DE2515883A1 - 5-(3-) substituierte 10,11-dihydro- 5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

5-(3-) substituierte 10,11-dihydro- 5h-dibenz eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2515883A1
DE2515883A1 DE19752515883 DE2515883A DE2515883A1 DE 2515883 A1 DE2515883 A1 DE 2515883A1 DE 19752515883 DE19752515883 DE 19752515883 DE 2515883 A DE2515883 A DE 2515883A DE 2515883 A1 DE2515883 A1 DE 2515883A1
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Description

DR. BERG Γ-IPL -ING. STAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02
Dr Berg Dipi.-Ing. Stapfund Parmer, 8 München 86, P.O. Box 860245
Ihr Zeichen
Your ref.
Unser Zeichen 25
Our ret
8 MÜNCHEN 80 J -i /.pr> .,--p.
Mauerkircherstraße45 I '* i'-i i\. l'3l\j
Anwaltsakte-Nr.: 25
A. H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED Richmond, Virginia 23220 / USA
"5-(3-)Substituierte 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"
Die vorliegende Erfindung betrifft 10,ll-Dihydro-5H-dibenz-[b,f!azepine und insbesondere 5-(3-)substituierte 10, H-Dihydro-5H-dibenzlrb,f]azepine, Zubereitungen, welche diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
... AHR-306 r X/R
(089j 988272 987043 983310
509845/09 9
Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Banken! Bayerische Vereinsbank München 453100
TELEX: 0524560 BERG d Hypo-Bank München 3892623
Postscheck München 65343-808
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Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die allgemeine Formel I
in welcher der Rest R Wasserstoff, Brom, Chlor, Methoxy,
Trifluormethyl, Sulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl, der Rest R Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht von
niedriger als 80 bedeutet, der Index η den Wert 2, 3 oder 4 besitzt, und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche
Säureadditxonssalze dieser Verbindungen.
Wie aus der allgemeinen Formel I und den entsprechenden Wer-
ten für die Symbole R, R und η entnommen werden kann,
schließt die vorliegende Erfindung zahlreiche Verbindungen ein.
Bei einer Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung kann der Wert für den Index η 2, 3 und 4 sein und R Wasserstoff bedeuten, während in einer anderen Ausführungsform der Index η den Wert 3 oder 4 besitzen kann und R Chlor, Brom oder
Fluor bedeutet.
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Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung faßt Verbindungen ins Auge, in denen der Index η den Wert aufweist, der Substituent R Chlors Brom oder Fluor ist und der Benzoylteil in 3~ oder 4-Stellung des Piperidinkerns steht.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung, in welcher der Index η den Wert 3 besitzt, der Substituent R Fluor ist und der Benzoylteil in 4-Stellung des Piperidinrings steht.
Das antidepressive Profil wird wie folgt begründet:
(a) Intraperitoneale Verabreichung der Verbindungen an Mäuse in Schwellendosen von 10, 20 und 40 mg/kg, mit nachfolgender Verabreichung (i.p.) von 300 mg/kg 1-Dopa [3"(331J-Dihydroxyphenyl)-6-alanin], und zwar 60 Minuten nach der zu untersuchenden Verbindung. Das Verhältnis der Anzahl der toten Mäuse zu der Zahl der eingesetzten Mäuse (24 Stunden) gibt einen Hinweis auf die Aktivität der zu untersuchenden Verbindung als antidepressives Mittel. Der Versuch wird durch Verwendung der als antidepressives Mittel bekannten Verbindung AmitTiptylin kontrolliert.
(b) Intraperitoneale Verabreichung der Verbindungen (mg/kg) an muricide Ratten. Mäuse werden in die Rattenkäfige placiert und das Verhältnis der Muricidzahl zu der eingesetzten Anzahl
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mißt die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindungen ' als Antidepressivum. Der größte Teil der Tranquilizer ist bezüglich einer Hemmwirkung bei muriciden Ratten unwirksam.
Für die Verbindung 5-{3-[i|-(4-Pluorbenzoyl)piperidinyl3propyl}-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wurde gezeigt, daß sie aufgrund der vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen antidepressive Eigenschaften besitzt.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 5-i3~)substituierte 10,li-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue 5-(3-)substituierte 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine mit antidepressiver Aktivität zu schaffen. Ferner besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neue Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen als aktive Beetandteile enthalten» und Verfahren zur Verwendung derselben, zu schaffen» Weitere Aufgaben ergeben sich schließlich noch für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung.
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt geradkettig· und verzweigtkettige Reste von bis zu 8 Kohlenstoffatomen einschließlich. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl,j- \ i;;i
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Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes-Alkyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in Form eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes angewandt. Derartige Salze haben eine verbesserte Wasserlöslichkeit gegenüber der freien Base. Obwohl die nichttoxischen Salze bevorzugt werden, kann irgendein beliebiges Salz für eine Verwendung als chemisches Zwischenprodukt hergestellt werden, wie bei der Herstellung eines anderen Säureadditionssalzes, das für eine Verabreichung an einem tierischen Körper zur Erzielung der gewünschten physiologischen Wirkung an diesem geeignet ist. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie zum Beispiel von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und von organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Weinsäure.
Die bevorzugten Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, das Maleat, das Fumarat und das Oxalat. Die Säureadditions-
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salze der Produktverbindungen werden gewöhnlich durch Reaktion der basischen Verbindungen mit der Säure hergestellt, wobei einer der Reaktionsteilnehmer oder beide in Form von Äther-, Alkohol- oder Acetonlösungen vorliegen können.
Die zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzten Ausgangsmaterialien sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II, nämlich 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine und die 3-substituierten Derivate davon, die kommerziell verfügbar sind oder die nach bekannten, in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
(II)
Die für die Herstellung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzten Benzoylpiperidine sind gleichfalls bekannte Verbindungen oder können leicht nach den in der US-Patentschrift 3 576 810 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der neuen 5-(3-)substituierten 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]asüp±ne kann durch Mischen und Umsetzen eines
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ausgewählten 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine (II) mit einem α,ω-Dihalogenalkan (III), vorzugsweise einem ct-Chlor-ω-bromalkan unter Bildung eines 5-(3-)(ω-HalogenalkanyD-lO, ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepins (IV) erfolgen, das dann mit einem ausgewählten Benzoylpiperidin (V) umgesetzt wird. Der Reaktionsablauf ist folgender:
X(CHa)nX III
II
(CHa)n-N "Y
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In den vorstehenden Formeln haben die Reste R, R und der Index η die oben angegebenen Werte, und der Rest X stellt ein Halogen dar, vorzugsweise Brom oder Chlor.
Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist folgendes.
Eine gerührte Suspension von Lithiumalkyl, oder von einem Alkalimetallamid, wie beispielsweise Butyllithium oder Natriumamid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, wird mit einem ausgewählten 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (II) 4 bis 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann ein α,ω-Dihalogenalkan (III) zugegeben und das Erhitzen am Rückfluß über einen Zeitraum von etwa 8 bis etwa 16 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann durch Säure-Base-Extraktion aufgearbeitet und das 5-(ü>-Halogenalkyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin (IV) mit üblichen Verfahren, wie beispielsweise Kristallation oder Chromatographie, vorzugsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, isoliert. Eine gerührte Mischung des 5-(a>-Halogenaikyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepins (IV), ein ausgewähltes Benzoylpiperidin (V) und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Butanol oder Dimethylformamid, wird etwa 14 bis etwa 20 Stunden lang auf eine Temperatur im
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Bereich von etwa 80° C bis etwa 110° C, vorzugsweise von etwa 90° C bis etwa 100° C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird zur Abtrennung von Peststoffen filtriert, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, das rückständige Material in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, gelöst, die Lösung filtriert und das 5-[w-(Benzoylpiperidinyl)alkyl]-10,ll-dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin (I) mittels eines geeigneten Verfahrens, wie beispielsweise durch Destillation, Chromatographie, Kristallisation oder Umwandlung in ein geeignetes Säureadditionssalz, isoliert.
In 3~Stellung substituierte 10,ll-Dihydro-5H~dibenz[b,f]azepine, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen die nachfolgenden Verbindungen ein: 3-Brom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 3-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 3-Methoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 3-Trifluormethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 3-Sulfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, und 3-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-10,ll-dahydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
Benzoy!piperidine, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen die folgenden Verbindungen ein:
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3-Benzoylpiperidin, 4-Benzoy!piperidin, 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin, 4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin, 4-(4-Brombenzoyl)piperidin, 4-(3-TrifluormethyIbenzoyl)piperidin, 3-(4~Fluorbenzoyl)piperidin, 3-(4-Chlorbenzoyl)piperidin, 3-(3-Trifluormethylbenzoyl)piperidin, 4-(4-Methylbenzoyl)piperidin, 4-(4-Methoxybenzoyl)piperidin, 3~(4-Äthylbenzoyl)piperidin, 3-(4-Methoxybenzoyl)piperidin, und 4-(4-Brombenzoyl)piperidin.
Herstellung von 5-(3-Chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin
Zu einer Lösung von Butyllithium (7,7 g, 0,12 Mol) in Hexan wurde eine Lösung von 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin C19., 5 g, D, la IäoI) in trockenem Äther zugegeben. Die gerührte Lösung wurde annähernd 1 Stunde lang erwärmt und dann Brompropylchlorid (3I3O g, 0,20 Mol) in Äther zugefügt und die erhaltene Mischung am Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Die Analyse eines aliquoten Teils der Mischung zeigte, daß keine Reaktion stattgefunden hatte. Es wurde zu der Reaktionsmi-
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- Ii -
schung annähernd 1 Liter Toluol zugesetzt, die niedriger siedenden Lösungsmittel durch Destillation entfernt und die Reaktionsmischung am Rückfluß unter Rühren 12 Stunden lang erhitzt. Beim Aufarbeiten der Reaktionsmischung erhielt man 5-(3-Chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b9f]azepin (7,0 g), das bei 150 bis 153° C/0,03 mm destillierte. Es wurde noch eine zusätzliche Menge von 6,0 g an unreinem Material erhalten, das annähernd 15 % nichtumgesetztes 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin enthielt und das bei bis 150° C/0,03 mm destillierte.
Beispiel 1
5"{3~[^"(^-Fluorbenzoyl)piperidinyl]propyl}-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
Eine gerührte Mischung aus 5-(3-Chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (4,5 g, 0,017 Mol), 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin (3,4 g, 0,017 Mol), Kaliumcarbonat (10,0 g) und Dimethylformamid (75 ml) wurde 16 Stunden lang auf 90 bis 100° C erhitzt. Die gekühlte Suspension wurde filtriert, das Lösungsmittel bei vermirdertem Druck entfernt und das zurückbleibende öl in Äther aufgenommen und zur Entfernung von unlöslichen Materialien filtriert. Das klare Piltrat wurde mit einer Lösung von Oxalsäure.Dihydrat (2,1 g, 0,017 Mol) in Isopropanol behandelt. Das beim Abkühlen sich ausscheidende Oxalat wurde durch Filtration gesammelt. Die
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Ausbeute betrug 32 % (2,9 g). Das Salz hatte einen Schmelzpunkt von 150 bis 155 C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol war der Schmelzpunkt I56 bis 159°C. Analyse für C H N3O P:
Berechnet: C 69,91 %, H 6,24 %9 N 5,26 %; Gefunden: C 70,03 %t H 6,30 %, N 5,31 %.
Beispiel 2 S-Chlorearbonyl-lO^l-dihydro-SH-dibenz fb ^f 1 azepin.
In eine gerührte und unter Rückflußbedingungen stehende Lösung aus 20g (0,103 Mol) 10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin in 400ml trockenem Benzol wurde während einer Stunde gasförmiges Phosgen eingeleitet. Nachdem über Nacht unter Rückfluß gehalten wurde, wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und ergab einen festen grünen Rückstand der aus Cyclohexan auskristallisiert 22,5g des Produktes (85,^% Ausbeute) ergab, das einen Schmelzpunkt bei 119 bis 121°C hatte.
Beispiel 3
5-(3-Chlorpropoxycarbonyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f1 azepin.
Zu einer gerührten Lösung aus 2,6g (0,01 Mol) 5-chlorcarbonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f ] azepin und 1,0g (0,01 Mol)
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3-chlorpropanol in 25 ml Benzol wurden tropfenweise 25»8 ml einer 50?igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Nach Zugabe der basischen Lösung wurde das Reaktionsgemisch während etwa 0,5 Stunden kräftig gerührt und anschließend die Benzollösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ergab nach Konzentrierung 2,5g (79$ Ausbeute) des Produktes. Das KMR-Spektrum und das Massenspektrum des Produktes waren mit der Struktur in Übereinstimmung.
Beispiel k
5-^3- [^-(p-gluorbenzoyl)piperidinyl^ propoxycarbony13-10,11-dihydro-5H-dibenz [J), f] azepinhydrochlorid«
Eine gerührte Lösung von 1,5g (0,005 Mol) von 5-(3-Chlorpropoxycarbonyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, 1,2g (0,005 Mol) 4-p-Fluorbenzoylpiperidinhydrochlorid und 0,84g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat und 25ml n-Butanol wurden während 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde abfiltriert, das Piltrat konzentriert und das rückständige öl unter Verwendung von HCl/Äther in das Hydrochlorid überführt.
Beispiel 5
5-^.3- j.4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinyl]propylj-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f^azepin.
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Die Verbindung wurde durch Decarboxylierung ihrer Vorstufe 5—£3—[4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinyljpropoxycarbonyl^-10,11-dihydro-5H-dibenz fbjfiazepin durch Erhitzen in einem Molekulardestillationsapparat bei 23O bis 25O0C hergestellt.
Beispiel 6 2- (3-Chlorpropoxy) tetrahydropyran.
Zu 8,4g (0,1 MOl) Dihydropyran wurden unter Rühren 9»5g (0,1 Mol) 3-Chlorpropanol zugegeben, wobei dem Dihydropyran als Katalysator ein Tropfen HCl in Äther zugegeben wurde. Die Reaktion verlief exotherm. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden das Gemisch in Petroläther aufgelöst und mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die getrocknete Petrolätherlösung wurde konzentriet und ergab l4g {!%% Ausbeute) des Produkts.
Beispiel 7 5- [3-(2-Pyranyloxy)propyll-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f1azepin.
Eine Lösung aus 4,0g (0,02 Mol) 10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin in 20ml Dimethylformamid wurden tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus Natriumhydrid und 50ml Dimethylformamid, die bei 50 bis 60 C gehalten wurde, zugegeben. Nach weiterem
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2-stündigem Rühren bei erhöhter Temperatur wurden tropfenweise 4,5g (0,025 Mol) 2-(3-Chlorpropoxy)pyran in 20ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während weiteren 4 Stunden bei 50 - 600C und anschließend während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem großen Überschuß an Wasser verdünnt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung des Chloroformextraktes ergab rohes 5- £3-(2-Pyranyloxy)propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,fj azepin (25 - 30? Ausbeute).
Das Verfahren wurde mit folgenden Abwandlungen wiederholt:
A. 10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin (4,0g; 0,02 Mol) in 20 ml trockenem Dimethylformamid wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1,3g (0,03 Mol) Natriumhydrid in 30ml trockenem Dimethylformamid bei 500C unter einer Stickstoffdecke zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 500C wurden 4,5g (0,025 Mol) 2-(3-Chlorpropoxy)pyran in 10ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das Rühren während weiterer 16 Stunden.bei 50°C fortgesetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit einem Überschuß an Wasser behandelt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrake wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung konzentriert, wobei ein
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Rohprodukt erhalten wurde, das ein 1/1-Gemisch des gewünschten Produkts und des als Ausgangsmaterial verwendeten Azepins war.
B. Das Verfahren gemäß A wurde wiederholt, wobei trockenes Toluol anstelle von trockenem Dimethylformamid verwendet wurde. Das KMR-Spektrum erwies das isolierte Produkt als das gewünschte Material. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 91%.
C. Das Verfahren gemäß B wurde wiederholt, wobei n-Butyllithium als Kondensationsmittel anstelle von Natriumhydrid verwendet wurde. Beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erwies sich das restliche Material als 1/1-Gemisch des gewünschten Produktes und des als Ausgangsmaterial verwendeten Azepins.
Beispiel 8 5-(3-Chlorprop.yl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b»fl azepln.
5-[3-(2-Pyranyloxy)propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin (1,0g; 0,0027 Mol) und 0,7g (0,0051I Mol) Thionylchlorid in 50ml trocknenem Chloroform wurden während 8 Stunden gerührt. Das Chloroformreaktionsgemisch wurde mit 3N wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die trockene Lösung konzentriert, wobei 30$ des Produktes erhalten wurden.
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Beispiel 9
5-(3-Hydroxypropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f[ azepin.
5_r3_(2-Pyranyloxy)propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (5,8g; 0,0172 Mol) wurden mit 50ml 3N HCl und 50ml Äthanol vermischt und die erhaltene Lösung während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rückständige Öl erwies sich durch KMR-Spektrum und Massenspektrum als 5-(3-Hydroxypropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin.
Das Verfahren wurde wiederholt, wobei 5,8g (0,0172 Mol) 5-^3-(2-Pyranyloxy )propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, 50ml Äthanol und 25ml 6N HCl verwendet und während 6 Stunden unter Bückfluß gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde wie oben aufgearbeitet und ergab 4,6g (theoretische Ausbeute) des Produktes.
Beispiel 10 5-(3-Chlorpropy1)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f ] azepin.
5-(3-Hydroxypropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin (2,0g; 0,008 Mol) und 1,9g (0,016 Mol) Thionylchlorid in 50ml Chloro-
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form wurden während 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch unter Verwendung von verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung konzentriert, wobei 2,4g des rohen Produktes erhalten wurden. Das rohe Material wurde über eine Magnesiumsilikat-Säule unter Verwendung von 50/50-Benzolpetroläther chromatographiert und ergab 0,5g des Produktes.
Beispiel 11
5-<i3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinyl]propyl3-10,ll,dih.ydro-5H-dibenz [b,f] azepin.
Ein Gemisch aus 3,8g (0,014 Mol) 5-(3-Chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin, das wie in den Beispielen 7 und 9 hergestellt wurde, 3,7g (0,015 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid, 4,2g (0,05 Mol) Natriumbicarbonat und 50ml Dimethylformamid wurden bei 95 bis 100 C während l6 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 300ml Wasser eingegossen und die wäßrige Lösung mit Äther (3 x 200ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung ergab 4,8g des rohen Produktes.
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Beispiel 12 5-Chlorpropyl-l-mesylat
Eine gerührte Lösung von 11,4g (0,1 Mol) Methansulfonylchlorid in 100ml Pyridin, wurde auf O0C abgekühlt, mit einer Stickstoff-Decke abgedeckt und tropfenweise mit 9,4g (0,1MoI) 3-Chlorpropanol versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgefäß verschlossen und während 18 Stunden gekühlt. Das als Nebenprodukt erhaltene Pyridinhydrochlorid wurde durch Filtrieren entfernt, das Piltrat bei vermindertem Druck konzentriert und das rückständige Öl mit einem Gemisch aus 50ml Wasser, 50ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 50ml Chloroform behandelt. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde nacheinander mit 50nal 3N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Produkt konzentriert, wobei 5,8g (33,8$ Ausbeute) 3-Chlorpropyl-l-mesylat erhalten wurden.
Beispiel 13 5-(3-Chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz fb, t[ azepin.
Eine gerührte Lösung aus 1,0g (0,005 Mol) 10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin in 20ml wasserfreiem Äther wurde mit 3,8ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium unter einer Stick-
- 20 509845/0994
stoffdecke behandelt. Das Reaktioisgemisch stieg auf Rückflußtemperatur während der Zugabe der n-Butyllithiumlösung. Anschließend an diese Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise 1,04g (0,006 Mol) 3-Chlorpropyl-l-mesylat in 10ml wasserfreiem Äther zugegeben. Nach weiterem Rühren während einer Stunde wurde das Gemisch mit Wasser zur Zersetzung von überschüssigem n-butyllithium behandelt, die Ätherschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Es wurde ein Öl erhalten, für das das KMR-Spektrum ergab, daß es das gewünschte Produkt enthielt.
Beispiel 14 4- (p-rFluorbenzoyl )piperidinopropanol.
Ein gerührtes Gemisch aus 24,3g (0,1 Mol) p-Fluorbenzoylpiperidinhydrochlorid, 12,5g (0,125 Mol) 3-Chlorpropanol, 42g (0,5 Mol) Natriumbicarbonat und 500ml n- Butanol wurden während 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Weitere 3,0g (0,025 Mol) 3-Chlorpropanol wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das während weiteren 3 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde, nachdem die Dünnschicht-Chromatographie ergeben hatte', daß Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung anorganischer Salze filtriert, das Filtrat
- 21 -
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unter vermindertem Druck konzentriert und ergab als Rückstand ein Öl, das nach Zusatz von Isopropyläther kristallisierte. Die feste Substanz hatte ein Gewicht von 23,Og (87% Ausbeute) und einen Schmelzpunkt von 107-109 C. Nach Umkristallisation aus Benzol/Isooctan lag der Schmelzpunkt des festen Produktes bei 111-112°C.
Beispiel 15 ^-(p-Fluorbenzoyl)piperidinopropylchlorid.
Eine Lösung aus 6,6g (0,055 Mol) Thionylchlorid in 15ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidinopropylalkohol in 50ml Chloroform zugesetzt und das Rühren während weiteren 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung unter Kühlen behandelt, die Chloroformschicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 10g eines öligen Rückstands erhalten wurden. Das öl wurde mit Isopropyläther verrieben und der abgeschiedene Peststoff aufgenommen. Das Isopropylätherfiltrat wurde konzentriert und ergab 5»5g (70$ Ausbeute) eines Öls, das nach Kühlen rasch kristallisierte, Die Dünnschicht-Chromatographie erwies den Feststoff als im wesentlichen ein Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 6l - 63°C lag. Durch Umkristallisation aus Isooctan wurde der Schmelz-
- 22 -
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punkt auf 64 bis 66°C erhöht.
Beispiel 16
5-f3-L4-Fluorbenzoyl)piperidinylJpropylJ-10,ll-dihydro-5H- dlbenz [b, fj azepin,
Eine gerührte Lösung aus 1,0g (0,005 Mol) 10,ll-dihydro-5H-dibenz fb,f] azepin in 20ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffdecke tropfenweise mit 3,8ml einer 1,6 molaren Lösung n-Butyllithium behandelt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Metallierung des Azepins unter Rückfluß erhitzt. Zu der unter Rückfluß gehaltenen Lösung wurde eine Lösung aus 1,4g (0,005 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinopropylchlorid in 5ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das gerührte Reakfeionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten. Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch wurde überschüssiges Wasser zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Chloroformextrakte wurden bei vermindertem Druck konzentriert, dessen KMR-Spektrum ergab, daß es 20$ 5- ^3- [4-Fluorbenzoyl)piperidinylJ propyl3-10,ll-dihydro-5H-dibenz |b,fj azepin enthielt.
- 23 -
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Es können wirksame Mengen von beliebigen, der vorerwähnten pharmakologisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I an den lebenden Tierkörper für therapeutische Zwecke auf üblichen Verabreichungswegen und in üblichen Formen verabreicht werden, wie beispielsweise oral in Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln in pharmazeutisch verträglichen Trägern und parenteral 3n Form von sterilen Lösungen.
Für die parenterale Verabreichung kann der Träger oder der Excipient eine sterile, parenteral verträgliche Flüssigkeit sein, z.B. Wasser oder ein parenteral verträgliches Öl, z.B. Arachisöl in Ampullen.
Obwohl sehr kleine Mengen der aktiven Materialien gemäß Erfindung wirksam sind, wenn eine Behandlung von geringerer Bedeutung angestrebt wird, oder in Fällen der Verabreichung an Subjekte mit einem relativ niedrigen Körpergewicht, betragen
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die Einheitsdosen gewöhnlich von 5 mg oder darüber und vorzugsweise 25 a 50 oder 100 mg oder sogar mehr, selbstverständlich je nach der Situationslage und dem besonderen gewünschten Ergebnis. Ein Optimum scheinen 5 bis 50 mg pro Einheitsdosis oder übliche breitere Bereiche solche von 1 bis 500 mg pro Einheitsdosis zu sein. Die Tagesdosen sollten vorzugsweise im Bereich von 10 mg bis 100 mg liegen. Wie bereits weiter oben erwähnt, können die aktiven Bestandteile gemäß Erfindung mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln kombiniert werden. Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge ausmacht, d.h. eine solche Menge, daß eine geeignete effektive Dosis erhalten wird, die mit der angewandten Dosierungsform verträglich ist. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosis-Formen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die genauen individuellen Dosierungen als auch die Tagesdosen werden selbstverständlich nach medizinischen Standardgrundsätzen unter der Leitung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt.
Die folgenden Formulierungen sind für alle pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung repräsentativ.
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Formulierungen
(1) Kapseln
Es werden Kapseln mit 5 mg, 10 mg, 25 mg und 50 mg an aktivem Bestandteil pro Kapsel hergestellt. Mit steigenden Mengen an aktivem Bestandteil kann die Menge an Lactose herabgesetzt werden.
Typische Mischung für eine Kapsel Pro Kapsel
(mg)
Aktiver Bestandteil, als Salz 5
Lactose 259
Stärke 126
Magnesiumstearat 4
Insgesamt 394
Zusätzliche Kapsel-Formulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis an aktivem Bestandteil und haben die folgende Zusammensetzung:
Bestandteile 100 mg pro
Kapsel		 250 mg pro
Kapsel		 500 mg pro
Kapsel
Aktiver Bestandteil,
als Salz		 100 250 500
Lactose 214 163 95
Stärke 87 81 47
Magnesiumstearat 4 6 8
Insgesamt 500 6_5O_
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In jedem Pall muß der ausgewählte aktive Bestandteil mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichmäßig gemischt und die Mischung in Kapselform gebracht werden.
(2) Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,0 mg an aktivem Bestandteil pro Tablette ist nachfolgend angegeben. Die Formulierung kann für andere Gehalte an aktivem Bestandteil durch Einstellung des Gewichtes des Dicalcxumphosphates angewandt werden.
Pro Tablette (mg)
1. Aktiver Bestandteil 5,0
2. Maisstärke 15,0
3. Maisstärke (Paste) 12,0
4. Lactose 35,0
5· Dicalciumphosphat 132,0
6. Calciumstearat 2,0
Insgesamt 201,0
Die unter 1, 2, 4 und 5 angeführten Bestandteile werden gleichmäßig gemischt. Der unter 3 angeführte Bestandteil wird als eine lO^ige Paste in Wasser hergestellt. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte
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Masse durch ein Sieb von 8 mesh (2,362 mm) durchgepreßt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb von 12 mesh (1,397 mm) klassiert. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gemischt und verpreßt.
(3) Injizierbare, 2%ige sterile Lösung Pro ml Aktiver Bestandteil mg 20
Konservierungsmittel, z.B.
Chlorbutanol, Gew./VoI Prozent 0,5
Wasser für die .Injektionslösung q.s.
Die Lösung wird hergestellt, durch Filtration geklärt, in Phiolen abgefüllt, verschlossen und im Autoklav behandelt.
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    (ly 5-(3~)Substituierte 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I
    (D
    in welcher der Rest R Wasserstoff, Brom, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Sulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl, der Rest R1 Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht von niedriger als 80 bedeutet, der Index η den Wert 2, 3 oder 4 besitzt, und nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. 5-{3-[4-(4-Pluorbenzoyl)piperidinyl]propyl}-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.
  3. 3. Pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz der Verbindung gemäß Anspruch 2.
  4. 4.. 5-{3-C4-(4-Pluorbenzoyl)piperidinyl]propyl}-10>ll-di-
    - 29 509845/0994
    hydro-5H-dibenz[b,f ]azepin.Oxalat.
  5. 5· Pharmazeutische Zubereitung mit antidepressiver Wirkung, enthaltend
    (a) ein 5~(3~)substituiertes 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin gemäß Anspruch I3 und
    (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  6. 6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegt.
  7. 7· Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in einer Menge im Bereich von 5 bis 5OO mg vorhanden ist.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinyl]propyl}-10,ll-dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin.Oxalat ist.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von 5-(3-)substituierten 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen der allgemeinen Formel I
    -3O -5098A5/099A
    v_/
    (D,
    in der R Wasserstoff, Brom, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Sulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl, R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht von weniger als 80 bedeutet, η den Wert 2, 3 oder 4 besitzt, und deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Benzöylpiperidin mit einem iö-Halogenalkanol unter Bildung eines Benzoylpiperidinalkanolsder Formel II χ
    OH
    V—\
    Q* N-(CH2Jn-
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt,
    b) eine Verbindung der Formel II mit Thionylchlorid unter Bil dung eines Benzoylpiperidinoalky!chlorides der Formel III*
    - 31 -
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    N-(CHg)nCl !
    I du),
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und daß man
    c) ein 3-R-10,ll-Dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R, R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III zur Umsetzung bringt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 5-(3-)-substituierten 10,11· Dihydro-5H-dibenz fb,f"jazepinen der allgemeinen Formel I
    (I)
    in der R Wasserstoff, Brom, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Sulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl, R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Halogen mit einem · Atomgewicht von weniger als 80, η den Wert 2, 3 oder 4 bedeutet und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
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    a) ein cu-Halogenalkanol mit Dihydropyran unter Bildung eines 2-(uj-Halogenalkoxy)pyrans der allgemeinen Formel II
    (H)
    zur Umsetzung bringt, worin η die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet,
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem 3-R-10,ll-Dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, unter Bildung eines 5_J^iO-(2-Pyranyloxy)alkyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,fj azepine der allgemeinen Formel III
    worin R und-η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt,
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III in wäßrig saurem Medium unter Bildung eine 3-R-5-(cw-Hydroxyalkyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepins der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    i- 33 -
    509845/0994
    In der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt,
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Thinoyl-Chlorid unter Bildung eines 3-R-5-(&u-Chloralkyl)-10,lldihydro-5H-dibenz [bjfjazepins der allgemeinen Formel V
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt,
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Benzoylpiperidin unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 5-(3-)-substituierten 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen der allgemeinen Formel I
    (X)
    in der R Wasserstoff, Brom, Chlor. Methoxy, Trifluormethyl, Sulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl, R Wasserstoff, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Trifluormethyl oder Halogen mit
    - 34 509845/0994
    einem Atomgewicht von weniger als 80, η den Wert 2, 3 oder 4 bedeutet und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein 10,ll-Dihydro-5H-dibenz £b,f]azepin der allgemeinen Formel II
    in der Rdie oben angegebene Bedeutung hat, mit Phosgen unter Bildung eines3-R-5-Chlorcarbonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz ,f] azepins der.,allgemeinen Formel III
    C(O)-Cl !
    in der R die oben angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt,
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem w-Chloralkanol unter Bildung eines 3-R-5-(w-Chloralkoxycarbonyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepins der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    C(O)-O-(CSa)n-Cl
    - 35 -
    5 0 9845/0994
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt,
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Benzoylpiperidin unter Bildung eines 3-R-5-(w-Benzoylpiperidiny1)-alkoxycarbonyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f ] azepins der allgemeinen Formel V
    C(O)-O-(CHa)n-N O
    v_y
    in der R, R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt 'und daß man
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V bei einer zur Decarboxylierung und Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, R und η die oben angegebene Bedeutung haben, ausreichenden Temperatur erhitzt.
    509845/0994
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