DE2303245B2 - 1- [4-(p-Fluorphenyl) -3-butenyl] -piperidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1- [4-(p-Fluorphenyl) -3-butenyl] -piperidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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Description

in der R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine 2. Bindung zwischen den die Symbole R und R1 tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die geometrischen Isomeren dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
S X
40
OH
(CH2J2-CH2-CH
in der A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und B ein Wasserstoffatom bedeuten, oder A und B zusammen eine 2. Bindung zwischen den A und B tragenden Kohlenstoffatomen bilden, unter Verwendung einer Mineralsäure in einem polaren Lösungsmittel während 1 bis 120 Stunden bei einer Temperatur zwischen 50 und 1500C dehydratisiert und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.
Gegenstand der Erfindung sind l-[4-(p-Fluorphenyl)-3-butenyl]-piperidinderivate der allgemeinen Formel I
(D
(CH2)2 — CH = CH
in der R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder
zusammen eine 2. Bindung zwischen den die Symbole R und R1 tragenden Kohlenstoffatomen bedeuten, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die geometrischen Isomeren dieser Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen obiger allgemeiner Formel, sowie deren geometrische Isomere und die Salze hiervon. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Entsprechende anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwaiserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren. Zu den geeigneten organischen Säuren zählen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure oder Mandelsäure, ferner Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder jJ-HydroxyäthansuIfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Antihistaminika, Antiallergika und Bronchiendilatoren. Sie können allein oder zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in fester oder flüssiger Form verabreicht werden, beispielsweise in (II) Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Anwendungsformen F oder durch Applikation auf Schleimhäute, beispielsweise der Nase, des Halses, oder des Bronchialstamms, beispielsweise in Aerosol-Sprays, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge variiert in Abhängigkeit vom Patienten und der Art der Verabreichung innerhalb eines breiten Bereichs derart, daß mit einer Dosiseinheit von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Dosis der erwünschte Effekt erzielt wird.
Die festen Dosiseinheiten entsprechen den konventionellen Formen, d. h., es kann sich um gewöhnliche Gelatinekapseln handelt, die die Verbindung und einen Träger z. B. ein Gleitmittel sowie inerte Füllstoffe wie Lactose, Sucrose, Maisstärke und dgl. enthalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundmassen wie Lactose, Sucrose, Maisstärke und dgl. zusammen mit Bindemitteln, wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, oder Alginsäure und Gleitmitteln, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Lösungen oder Suspensionen in physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger, der aus einer sterilen Flüssigkeit wie Wasser oder Ölen besteht, gegebenenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln oder pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen, injiziert werden. Geeignete öle sind aus Erdöl, tierischen oder pflanzlichen oder synthetischen Quellen erhältliche öle, z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl und dgl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Äthanole und
Glykole wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol als flüssige Träger, insbesondere für Injektionslösungen, bevorzugt.
Zur Verwendung von Aerosolen werden die Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen mit den gasförmigen oder verflüssigten Treibmitteln wie Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlorfluoräthan, Kohlendioxid, Stickstoff, Propan u. dgl., zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln wie z. B. Co-Lösungsmitteln, und gegebenenfalls auch Netzmitteln abgefüllt Die Verbindungen können auch in nicht unter Druck stelenden Formulierungen in einem Vernebler verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch säurekatalysierte Dehydratisierung der entsprechenden hydroxylgruppenhaltigen Derivate, d. h. von
4-(Diphenylmethyl)-«-(p-fluorphenyl)-
1 -piperidinbut snol,
4-(a-Hydroxy-ct-phenylbenzyl)-«-(p-fluorphenyl)-
1-piperidinbutanol bzw.
4-(Diphenylmethylen)-«-(p-fluorphenyl)-
1-piperidinbutanol
erhalten.
Die Ausgangsmaterialien obiger Reaktion können dirfreie Basen oder die entsprechenden Säureadditionssalze sein. Zur Durchführung der Dehydratisierungsreaktion geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. Auch Essigsäure kann zusammen mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln wie Wasser, Methylisobutylketon, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, n-Butanol oder Essigsäure, während etwa 1 bis 180 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 15O0C. Im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur bei etwa 100° C.
Diese Ausgangsmaterialien können ihrerseits in der aus der DE-OS 23 03 306 bekannten Weise durch Reduktion der entsprechenden Piperidinoalkanone oder durch Alkylierung von
4-(tX-Hydroxy-<x-phenyl-benzyl)-piperidin,
4-(Diphenylmethyl)-piperidinoder
4-(Diphenylmethylen)-piperidinmit
1 -(p-Fluorphenyl)-4-halogenbutan-1 -öl
erhalten werden.
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
4-(Diphenylmethyl)-1 -[4-(p-fluorphenyl)-3-butenyl]-piperidin-hydrochlorid-hemihydrat
Ein Gemisch aus 24 g (0,057 Mol) 4-(Diphenylmethyl)- «-(p-fluorphenyl)-l-piperidinbutanol, 500 ml 37%iger Salzsäure, 100 ml Butanon und 200 ml Isopropylalkohol wurde in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt Dann wurden Lösungsmittel und überschüssige Säure im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Toluol gelöst Die Toluollösung wurde mit Äther versetzt, wobei man einen öligen Niederschlag erhielt. Toluol und Äther wurden abdekantiert, und der Niederschlag wurde aus Äthylacetat umkristallisiert Dabei erhielt man das gewünschte Produkt mit dem Schmelzpunkt 143—148° C.
Beispiel 2
4-Diphenylmethylen-l-[4-(p-fluorphenyl)-3-butenyl]-piperidin-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 15 g (0,034 Mol) «-(p-Fluorphenyl)-4-(«-hydroxy-«-phenylbenzyl)-1 -piperidinbutanol (hergestellt aus dem entsprechenden Keton durch Reduktion; vgl. Beispiel 3 der DE-OS 23 03 306), 400 ml konzentrierter Salzsäure und 1500 ml Isopropylalkohol wurde 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Isopropylalkohollösung wurde durch Erhitzen eingeengt, die zurückbleibende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Isopropylalkohol und Äthylacetat umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man das gewünschte Produkt vom F.= 166 - 168,5°C.
Beispiel 3
Eine intramuskulär injizierbare Suspension besteht aus 1 ml folgender Zusammensetzung:
(a) 4-(Diphenylmethyl)-1 -[4-(p-fluorphenyl)-3-butenyl]-piperidin-hydrochlorid (Teilchengröße < 10 μ)
(b) Polyvinylpyrrolidon
(Mol.-Gew.25 000)
(c) Lecitihn
(d) Wasser ad.
Gew.-«,
0,5
0,25
100,0
Die Komponenten (a) bis (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1-ml-Ampullen abgefüllt, die verschlossen und 20 Minuten bei 1210C im Autoklav behandelt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindung (a).
Die Antihistaminwirlcung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von dem bekannten Antihistaminikum 2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethyl-äthylamin als Vergleichssubstanz wurde an Meerschweinchen gemessen, wobei jede Verbindung 1 Stunde nach der zur Induktion einer Hautreizung intradermal verabreichten Menge von 1 g Histamin oral verabreicht wurde.
Die hierbei erhaltenen Versuchsergebnisse sowie die Toxizitäten sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Verbindung des Beispiels
ED50
(mg/kg; p.o.) (mg/kg; p.o.)
Therapeut.
Index
1 14,4 ca. 250 ca. 17,4
2 80,2 >2000 > 24,9
2-(Benzhydry loxy)-N ,N-di- 27,5 284 10,3
methyl-äthylamin (Vergl.)

Claims (1)

Patentansprüche:
1.1 -[4-(p-Fluorphenyl)-3-butenyl]-piperidinderivate der allgemeinen Formel I
(D
20
(CH2);,- CH = CH
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