DE3004439C2

DE3004439C2 -

Info

Publication number: DE3004439C2
Application number: DE3004439A
Authority: DE
Inventors: Albert A. Carr; Hsien G. Cheng; Stephen W. Horgan; James K. Cincinnati Ohio Us Woodward
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1979-03-26
Filing date: 1980-02-07
Publication date: 1989-05-24
Also published as: IT8047680A0; AU5472880A; NZ192405A; IE49231B1; IE792387L; BE882420A; IT1143009B; SE446983B; US4260626A; AT374186B; JPH0212949B2; AU528325B2; ATA144780A; DK155324B; JPS55130963A; GB2045240A; GB2045240B; NO152090C; FR2452486B1; NO800857L

Description

Die Erfindung betrifft neue antisekretorische Verbindungen, ihre Herstellung und die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Formulierungen.

Verbindungen der folgenden Formel I und deren pharmazeutisch zulässige Salze, gegebenenfalls die geometrischen Isomeren und die einzelnen optischen Isomeren sind als antisekretorische Mittel wirksam:

worin R einen der Reste

oder

darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind: α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-methanol, α-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolin-2- methanol und α-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5-dimethyl-2-imidazolin-2-methanol und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

Die gestrichelten Linien in den Heteroringen zeigen an, daß die Doppelbindung sich auf die 1- und 2-Stellung der Formeln II bis IV verteilt.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung und die erfindungsgemäßen Verbindungen unter den Be dingungen der therapeutischen Verwendung können in tautomerer Form vorliegen, wie aus den Formeln II bis IV ersichtlich. Der Anteil jeder tautomeren Form oder die Delokalisierung der Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen hängt von ver schiedenen Faktoren wie zum Beispiel dem pH-Wert der Lösung ab:

Selbstverständlich umfaßt die Erfindung Verbindungen jeder tautomeren Form.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I die ebenfalls als antisektretorische Mittel brauchbar sind.

Geeignete Salze sind solche mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- und Phosphor säure, mit Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycol säure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernstein säure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxy maleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoe säure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, sowie Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und p-Toluol sulfonsäure.

Aus der allgemeinen Formel I ist zu entnehmen, daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymetrisches Kohlen stoffatom am Methanol-Kohlenstoff besitzen. Man entnimmt ferner, daß die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere zusätzliche asymetrisch Kohlenstoffatome im heterocyclischen Ring an der Stelle der Bindung der Methyl gruppe (n) haben. Die Diastereomeren der Verbindungen der Formel I und die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das α-(3,4-Dichlorphenyl)- 5-methyl-2-imidazolin-2-methanol und dessen pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als anti sekretorische Mittel und werden daher verwendet zur Behandlung von Magensäure-Hypersekretion, zum Beispiel bei peptischen Geschwüren, das heißt Zwölffingerdarm-, Magen- und Speise röhrengeschwüren und zur Behandlung des Zollinger-Ellison- Syndroms. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren eine Hypersekretion von Magensäure und können therapeutisch oder prophylaktisch angewandt werden. Sie sind somit brauch bar zur Verhütung der Hypersekretion von Magensäure und zur Behandlung von Krankheiten, die aus Magensäure-Hypersekretion resultieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind be sonders günstig und brauchbar als antisekretorische Mittel, da ihnen jegliche α-adrenergisch stimulierenden Eigenschaften fehlen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben keine spür baren Wirkungen auf das Zentralnervensystem wie Sedierung, Erzeugung von trockenem Mund und cardiovaskuläre Effekte, zum Beispiel Blutdruckwirkung und antihypertensive Wirkung.

Die zu verabreichende Menge kann jede beliebige, antisekre torisch wirksame Menge sein, die bei etwa 1 bis 50 mg/kg Körper gewicht/Tag betragen kann. Eine bevorzugte Wirkstoffmenge liegt bei etwa 4 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag. Eine Dosis einheit kann zum Beispiel etwa 150 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten und 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.

Als zu behandelnde Patienten kommen warmblütige Tiere wie Säugetiere, zum Beispiel Ratten, Hunde, Katzen, Kaninchen, und Primaten wie Affen und Menschen in Frage.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden oder vorzugsweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können fest oder flüssig sein und zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen darstellen, die oral, parenteral, zum Beispiel intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder intravenös oder topisch, zum Beispiel in Form eines Suppositoriums, verabreicht werden. Die Menge der erfindungsgemäßen neuen Verbindung in einer Dosiseinheit und Art und Menge des pharmazeutisch zulässigen Trägers variieren stark, je nach der jeweiligen Zubereitung und dem zu behandelnden Patienten.

Eine feste Zubereitungsform kann zum Beispiel aus einer Kapsel wie einer gewöhnlichen Gelatinekapsel bestehen, welche die neue erfindungsgemäße Verbindung und einen Träger, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke enthält. Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbin dungen mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke zusammen mit Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen in injizierbaren Dosen einer Lösung oder Suspension in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel mit einem pharma zeutischen Träger gegeben, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder Öl sein kann, mit oder ohne Zusatz eines ober flächenaktiven und anderer pharmazeutisch zulässiger Hilfs mittel. Beispiele für geeignete Öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen stellen Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextroselösung und ähnliche Lösungen, Ethanol und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbe sondere für injizierbare Lösungen, dar. Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder als Implantate verabreicht werden, die so formuliert werden, daß eine ver zögerte Abgabe des Wirkstoffs erfolgt. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern komprimiert und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat ge geben werden. Bei Implantaten können inerte Stoffe wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel "Silastic", ein Silikonkautschuk, verwendet werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren pharmazeutische Zube reitungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen:


a) α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-methanol-hydrochlorid\|150,0 mg
b) Weizenstärke	15,0 mg
c) Lactose	33,5 mg
d) Magnesiumstearat	1,5 mg

Einen Teil der Weizenstärke verwendet man zur Herstellung einer granulierten Stärkepaste, die zusammen mit dem Rest Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt wird. Das Gemisch wird zu Tabletten von 200 mg verpreßt.

Eine parenterale Injektionslösung setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:


Menge
a) α-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2-imidazolin-2-methanol-hydrochlorid\|150,0 mg
b) Erdnußöl	1,5 ml

Der Wirkstoff wird im Öl suspendiert und der Suspension wird eine entsprechende Menge eines Konservierungsmittels wie Methylparaben oder Propylparaben zugesetzt.

Eine Mischung, die als Inhalt für harte Gelatinekapseln dient, kann sich wie folgt zusammensetzen:


Menge
a) α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-methanol-hydrochlorid\|200,0 mg
b) Talkum	35,0 mg

Das Gemisch wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb siebt und gut vermischt. Das Pulver wird dann in harte Gelatinekapseln der Größe 0 in einer Menge von 235 mg/Kapsel eingefüllt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man 1 Äquivalent eines Säuresalzes eines niederen Alkylesters der α-Hydroxy-3,4-dichlorbenzolacetimidinsäure, zum Beispiel das Ethylester-hydrochlorid, mit 1,2-Diaminopropan, 2-Methyl- 1,2-diaminopropan oder 2,3-Diaminobutan in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei etwa 25°C, 10 min bis 20 Std. umsetzt. Gemäß der bevorzugten Ausführung wird das Imidat-hydrochlorid mit dem Diamin in Methanol etwa 30 min bei etwa 25°C vermischt.

Die Diastereomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach bekannten Verfahren getrennt. Das Trennungsver fahren besteht aus einer üblichen Reinigung, wobei das Gemisch der Diastereomeren aus geeignetem Lösungsmittel umkristalli siert wird, das heißt einem polaren Lösungsmittel, das die Trennung der Diastereomeren erlaubt. Die einzelnen optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit einer optisch aktiven Säure getrennt, zum Beispiel nach bekannten Verfahren mit d- oder l-Binaphthylphosphonsäure oder Di-p- toluoyl-d-(oder l)-weinsäure.

Beispiel 1 α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2- methanol-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 14,2 g (0,05 Mol) Ethyl-α-hydroxy-3,4-dichlor benzolacetat-hydrochlorid, 3,7 g (0,05 Mol) 1,2-Diaminopropan und 150 ml Ethanol wird 15 Std. bei etwa 25°C gerührt. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei man das α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2- methanol-hydrochlorid vom F. 209 bis 212°C erhält.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 1 das 1,2-Diaminopropan durch die entsprechende Menge 2-Methyl-1,2-diaminopropan oder 2,3 Diaminobutan, so erhält man folgende Verbindungen: α-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-(oder 5,5)-dimethyl-2- imidazolin-2-methanol-hydrochlorid, F. 226 bis 228°C und α-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5-dimethyl-2-imidazolin-2-methanol- hydrochlorid.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungs gemäßen Verbindungen illustriert das folgende Beispiel 2.

Beispiel 2 α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2- methanol-hydrochlorid

Ein Gemisch aus 14,2 g (0,05 Mol) Ethyl-α-hydroxy-3,4-dichlor benzolacetat-hydrochlorid, 3,7 g (0,05 Mol) 1,2-Diaminopropan und 150 ml Methanol wird 30 min bei etwa 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird gesammelt, mit Diethylether gewaschen und aus Methanol/Buta non umkristallisiert, wobei man das α-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(oder 5)-methyl-2-imidazolin-2-methanol-hydrochlorid vom F. 209 bis 212°C erhält.

Eine weitere Reinigung der Verbindungen kann erfolgen, indem man das Salz in die freie Base überführt, beispielsweise unter Verwendung einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Die freie Base wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und dann in das Salz überführt, zum Beispiel mit ätherischem HCl/Methanol in das Hydrochlorid. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt wird umkristallisiert, zum Beispiel aus Methanol/Aceton.

Claims

1. 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-hydroxymethyl]-imidazoline der allgemeinen Formel I worin R einen der Reste oder bedeutet,
und deren pharmazeutisch zulässige Salze, Diasteriomere und einzelne optische Isomere.

2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein saures Salz eines niederen Alkylesters der α-Hydroxy-3,4- dichlorbenzolacet-imidinsäure in an sich bekannter Weise mit 1,2-Diaminopropan, 2-Methyl-1,2-diaminopropan oder 2,3-Diaminobutan in einem niederen Alkohol etwa 10 Min. bis 20 Std. bei einer Temperatur von 0°C bis Rückflußtemperatur umsetzt.