DK155324B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af antisekretorisk virksomme heterocyklisk substituerede alfa-(3,4-dichlorphenyl)-methanoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af antisekretorisk virksomme heterocyklisk substituerede alfa-(3,4-dichlorphenyl)-methanoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK155324B DK155324B DK101980AA DK101980A DK155324B DK 155324 B DK155324 B DK 155324B DK 101980A A DK101980A A DK 101980AA DK 101980 A DK101980 A DK 101980A DK 155324 B DK155324 B DK 155324B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- methanol
- preparation
- antisecretorally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 155324 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocyclisk substituerede a-(3,4-dichlorphenyl)-methanoler, der er anti-secretorisk virksomme, og som har formlen 5
Cl OH (I) hvor R betegner 10 n_^ch3 · sN—<h3
' '-w—I ’ ‘csN_I
Η H
xN—\ 15 eller -C /
H
eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller de geometriske isomere eller de enkelte optiske isomere af 20 disse forbindelser.
De forbindelser, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er således a-(3,4-dichlorphenyl)-4-(eller 5)--methyl-2-imidazolin-2-methanol, a-(3,4-dichlorphenyl)-4,4--(eller 5,5)-dimethyl-2-imidazolin-2-methanol og a-(3,4-2 5 -dichlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-methanol med formlerne II, III og V, eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssaltssalte heraf.
C1 OH M ru Cl OH S_rHe
H
CH3 m CH3
Cl OH .. * Cl OH ”_L,u (111) 35 ci-Zy-CH-C^ 7—) Cl-f V-CH-C^ ' ·' .....—I ' V—' .......
H
DK 155324 B
2
°V\ 'H
C1-0_CH_GC j <v>
H
5
De punkterede linier i hetero-ringen gengiver, at dobbeltbindingen findes mellem 1- og 2-stillingen i formlerne Ila, Illa og Va nedenfor.
Syreadditionssaltene af forbindelserne i opløsning 10 og af selve forbindelserne under betingelserne for den terapeutiske anvendelse kan foreligge i tautomer form som illustreret ved formlerne Ila, Illa og Va. Mængden af hver tautomer form eller flytningen af ladningen mellem de to nitrogenatomer vil afhænge af forskellige faktorer som f.eks.
15 opløsningens pH-værdi.
Cl nu H anion ® (Ha) I s"—rCH3 ci-// Vch-c:© w —
20 H
Cl nu H anion ® w X’N-
25 H
Cl oh H anion Θ c 1-^H^h-c:£ø ) (Va)
H
30
Det er underforstået, at opfindelsen omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne i en hvilken som helst tautomer form.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbin- 35 delserne med formlerne I, II, III og V er ligeledes anvendelige som antisekretoriske midler. Egnede salte er f.eks.
DK 155324 B
3 salte af uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre og phosphorsyre, carboxylsyrer såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbin-5 syre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, dihydroxymaleinsyre, bénzoesyre, phenyleddikesyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxy-benzoesyre, anthranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, amino-salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre og mandelsyre, samt sulfonsyrer såsom methansulfonsyre, 2-hy-10 droxyethansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Af formlerne II, III og V fremgår det, at alle de her omhandlede forbindelser indeholder et asymmetrisk car-bonatom ved methanol-carbonatomet i forbindelserne, og ligeledes fremgår det, at forbindelsen med formlen II indeholder 15 et yderligere asymmetrisk carbonatom i den heterocycliske ring ved tilknytningspunktet for methylgruppen. Fremstillingen af de diastereomere af forbindelserne med formlen II, samt af de enkelte optiske isomere af forbindelserne med formlerne II, III og V er som nævnt også opfattet af opfin-20 delsen.
Den foretrukne af de her omhandlede forbindelser er forbindelsen med formlen II, dvs. a-(3,4-dichlorphenyl)-5--methyl-2-imidazolin-2-methanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af denne forbindelse.
25 Forbindelserne af formel I er som nævnt anvendelige som antisecretoriske midler og kan derfor anvendes til behandling af tilstande, der skyldes for stor mavesyresekretion, f.eks. peptiske ulcere, dvs. sår på tolvfingertarmen, i mavesækken og i spiserøret, og til behandling af Zollinger-Ellison's syndrom.
30 Disse forbindelser hæmmer mavesyrehypersekretion og kan derfor anvendes terapeutisk eller profylaktisk og er således anvendelige til forhindring af for stor mavesyresekretion og til behandling af derved fremkomne tilstande. Især er de enestående og anvendelige som antisecretoriske midler, der er i hovedsa-35 gen fri for α-adrenerg stimulering. Endvidere er disse forbindelser fri for enhver egenskab, der i kendelig grad påvirker 4
DK 15 5 3 2 4 B
centralnervesystemet såsom sedation og tør-følelse i munden, samt cardiovasculære virkninger såsom pressor-virkninger og antihypertensive virkninger.
Den mængde, hvori forbindelserne anvendes, kan være en 5 hvilken som helst antisecretorisk effektiv mængde og kan variere fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg legemsvægt om dagen. En fore-trukken effektiv mængde ligger på mellem ca. 4 mg og ca. 20 mg pr. kg legemsvægt om dagen, og en enhedsdosisform kan f.eks. indeholde ca. 150 mg af en forbindelse af formlen I og kan ind-10 gives f.eks. 1-4 gange daglig.
Forbindelserne af formlen I er anvendelige til mennesker og andre pattedyr, f.eks. rotter, katte, kaniner og aber.
Forbindelser af formlen I kan indgives alene eller, og fortrinsvis, i form af et farmaceutisk præparat, der kan være 15 i fast eller flydende form såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner, og de kan indgives oralt, parenteralt, f.eks. intraperitonealt, intramu-skulært, subcutant eller intravenøst, eller topisk, f.eks. i form af suppositorier. Den mængde, der udgør en effektiv mæng-20 de af forbindelsen af formlen I, givet i en enhedsdosis, samt arten og mængden af den farmaceutisk acceptable bærer vil variere efter præparatets type og patienten, der skal behandles.
I fast form kan præparatet være en kapsel, der kan være af den sædvanlige gelatine-type indeholdende den aktive forbin-25 delse og en bærer, f.eks. et smøremiddel og indifferente fyldstoffer såsom lactose, saccharose og majsstivelse. Til en anden præparat-form tabletteres forbindelserne med sædvanlige tablet-grundmasser såsom lactose, saccharose eller majsstivelse sammen med bindemidler såsom acacia, majsstivelse eller 30 gelatine, sønderdelingsmidler, f.eks. majsstivelse, kartoffelstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel, f.eks. stearinsyre eller magnesiumstearat. Til parenteral indgivning kan forbindelserne anvendes som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk accepta-35 belt fortyndingsmiddel sammen med en farmaceutisk bærer, der kan være en steril væske såsom vand eller en olie, med
DK 155324 B
5 eller uden tilsætning af en surfactant og andre farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Eksempler på olier, der kan anvendes i disse præparater, er mineralolier og olier af animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks.
5 jordnøddeolie og sojabønneolie. Almindeligvis er vand, saltopløsning, vandig dextrose og beslægtede opløsninger samt ethanoler og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylen-glycol de foretrukne flydende bærere, især til injicerbare opløsninger. De aktive forbindelser kan indgives i form af 10 en depot-injektion eller et implantationspræparat, der kan sammensættes således, at det tillader en forhalet frigørelse af den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel kan kompri-meres til pellets eller små cylindre og implanteres subcutant eller intramusculært som depot-injektioner eller implantater.
15 Til implantaterne kan anvendes indifferente materialer såsom bionedbrydelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. Silastic®, der er en silicon-kautsjuk fra Dow-Corning Corporation,
Nedenfor er anført eksempler på passende farmaceutiske 20 præparater indeholdende forbindelserne af formlen I.
Et eksempel på en blanding til tabletter er følgende:
Pr. tablet (al (3,4-dichlorphenyll-4-(eller 5)-methyl- 150,0 mg -2-imidazolin-2’-methanol-hydrochlorid 25 (bl hvedestivelse 15,0 mg (cl lactose 33,5 mg (c), magnesiums tear at 1,5 mg
En del af hvedestivelsen anvendes til fremstilling af en granuleret stivelsespasta, der sammen med den resterende 30 del af hvedestivelsen og lactosen granuleres, sigtes og blandes med den aktive bestanddel og magnesiumstearatet, hvorefter blandingen slås til tabletter, der hver vejer 200 mg.
Et eksempel på en blanding til parenteral injektion er følgende, hvor mængderne er på vægt/rumfang-basis; 35
DK 155324 B
6 Mængde (al a-(3,4-dichlorphenyl]-4,4-(eller 5,51-dimethyl- 150,0 mg -2-imidazolin-2 -methano 1-hydr ochlor id (b) jordnøddeolie 1,5 ml 5 Den aktive bestanddel suspenderes i olien, og til sus pensionen sættes en passende mængde af et konserveringsmiddel såsom methylparaben eller propylparaben.
Et eksempel på en blanding til hårde gelatine-kapsler er følgende 10 Mængde (al <x- (3,4-dichlorphenyl 1—4·=-(eller 51-*methyl-2- 200,0 mg - iraidaz olin- 2 -methanol^hydrochlor id (bl talkum , 35,0 mg
Præparatet fremstilles ved, at de tørre pulvere af de to 15 komponenter passeres gennem en finmasket sigte og derpå sammenblandes grundigt, hvorefter pulveret fyldes på hårde gelatinekapsler nr, O med en fyldning på 235 mg pr. kapsel.
Forbindelserne med formlen I eller saltene deraf fremstilles ved en fremgangsmåde, som ifølge opfindelsen 20 består i, at et syreadditionssalt af en lavere alkylester af a-hydroxy-3,4-dichlorbenzenacetimidsyre, f.eks. ethyl-ester-hydrochloridsaltet, omsættes med en alkandiamin valgt blandt 1,2-diaminopropan, 2-methyl-l,2-diaminopropan, og 1,3-diaminopropan, i en lavere alkohol, f.eks. methanol, 25 ved en temperatur mellem 0°C og tilbagesvalingstemperaturen, fortrinsvis ved ca. 25°C, i et tidsrum mellem ca. 10 minutter og ca. 20 timer, idet man ved den foretrukne udførelsesform sammenblander imidat-hydrochloridsaltet og diaminen i methanol i ca. 30 minuttere ved ca. 25°C hvorefter den op-30 nåede forbindelse, om ønsket spaltes i de enkelte isomere og/eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
En yderligere rensning af forbindelserne fås ved omdannelse af saltet til den frie base med f.eks. vandig 35 natriumhydroxid-opløsning. Den frie base filtreres, vaskes grundigt med vand og tørres, hvorpå den omdannes til saltet,
DK 155324 B
7 f.eks. hydrochloridsaltet, ved anvendelse af etherisk HC1/-methanol. Derpå fjernes opløsningsmidlet, og produktet omkrystalliseres, f.eks. med methanol/acetone.
De diastereomere af forbindelserne af formlerne II og IV 5 adskilles efter velkendte standardmetoder. Adskillelsesmetoden består i en standard-rensning, hvorved blandingen af diastereomere omkrystalliseres fra et hvilket som helst passende opløsningsmiddel, dvs. et polært opløsningsmiddel, der tillader adskillelse af de diastereomere. De enkelte optiske isomere 10 af forbindelserne adskilles ved opspaltning med en spaltningssyre, f.eks. med d- eller 1-binaphthylphosphorsyre eller di--p-toluoyl-d-(eller 1}-vinsyre efter velkendte metoder.
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15
Eksempel 1
En blanding af 14,2 g (0,05 moll ethyl-a-hydroxy-3,4·^* -dichlorbenzenacetimidat-hydrochlorid, 3,7 g (0,05 moll 1,2--diaminopropan og 150 ml ethanol omrøres i 15 timer ved ca.
20 25°C, hvorefter det fremkomne bundfald samles, vaskes med acetone og omkrystalliseres fra methanol/acetone, hvilket giver aH3,4-dichlorphenyl)-4-(eller 5)-methyl-2-imidazolin--2-methanol-hydrochlorid med smp, 209-212°C.
Ved anvendelse af en passende mængde 2-methyl-l,2-di-25 aminopropan, 2,3-diaminobutan eller 1,3-diaminopropan i stedet for 1,2-diaminopropan fås der henholdsvis a-(3,4--dichlorphenyl)-4,4-(eller 5,5)-dimethyl-2-imidazolin-2--methanol-hydrochlorid (smp. 226-228°C) og a-(3,4-dichlor-phenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-methanol-hydrochlorid 30 (smp. 262-264°C).
Eksempel 2
En foretrukken fremstillingsmåde for forbindelserne med formlen I er følgende: 35
En blanding af 14,2 g (0,05 mol) ethyl-a-hydroxy-3,4--dichlorbenzenacetimidat-hydrochlorid, 3,7 g (0,05 mol)
DK 155324 B
8 1,2-diaminopropan og 150 ml methanol omrøres i 30 minutter ved ca. 25°C, hvorefter den fremkomne opløsning inddampes, og den faste remanens samles, vaskes med diethylether og om-krystalliseres fra methanol/butanon, hvilket giver a-(3,4-di-5 chlorphenyl-4-(eller 5)-methyl-2-imidazolin-2rmethanol-hydro-chlorid med smp. 209^-212°C,
Biologisk forsøgsrapport
Shav rottetest - Standardfremgangsmåde, anvendt til 10 at screene antisekretoriske forbindelser eller potentielle antiulcerøse forbindelser (reference: H. Shay et al., Gastroenterology, 5, 43, 1945).
Fremgangsmåde: Sprague-Dawley hanrotter, der vejer fra 200 til 250 g, faster i 48 timer forud for forsøget, 15 men tillades adgang til en opløsning af 10% dextrose og 0,5% natriumchlorid under faste-perioden. Under let ether-anesthesi lægges der et snit i bugmidterlinien, og maven og tolvfingertarmen afdækkes. Der foretages en afsnøring rundt om tolvfingertarmen ved et sted, der ligger så tæt på mave-20 portens ringmuskel som muligt. Der injiceres derpå en prøveforbindelse, fremstillet i en 0,5%'s methylcelluloseopløs-ning, intraduodenalt (I.D.) under afsnøringen. Efter, at snittet er blevet lukket med sårklemmer, vender rotten tilbage til sit bur. Fire timer senere slås rotten ihjel, og 25 maven fjernes forsigtigt. Maveindholdet filtreres gennem fire 7 cm2 store gazelag til et centrifugerør (Sorvall GLC--1) og centrifugeres i 15 minutter (1500 opm). Mavesaft--rumfanget registreres derpå. 1 ml af mavevæsken titreres derpå med 0,IN NaOH til en slut-pH-værdi på 8,5 for total 30 syre. Syreindholdet af hver enkelt rotte udtrykkes som mækv. HC1/100 g legemsvægt. Syreproduktionen i den med lægemidler behandlede gruppe udtrykkes som procent i forhold til vehic-le-gruppen.
Isoleret kanin-aortestrimmel-test - Standardfrem-35 gangsmåde, anvendt til screening af prøveforbindelser for α-adrenergisk receptorstimulerende virkning.
DK 155324 B
9
Fremgangsmåde; New Zealand albinokaniner af begge køn, der vejer fra 1-2 kg, anvendes til dette forsøg. Efter, at kaninen er slået ihjel, fjernes thorax-aorta hurtigt og skæres i spiralformede strimler i overensstemmelse med frem-5 gangsmåden ifølge Furchgott and Bhadrakom (J. Pharmacol.
Exp. Ther. 108: 129, 1953). Hver strimmel, der er 4 mm bred og 3 cm lang, bindes i begge ender og spændes op i et 25 ml's organbad indeholdende Krebs-Henseleit-opløsning med den ene ende af vævet bundet til muskelholderen og den anden 10 ende bundet til en isometrisk kraftforskydnings-transducer (Grass Model FT03C). Krebs-Henseleit-opløsningen holdes ved 37°C og gennembobles uafbrudt med en blanding af 95% O2 og 5% C02. Sammensætningen af opløsningen i mM er som følger:
NaCl: 100; HC1: 4,8; CaCl2: 2,5; KH2P04: 1,2; MgS04: 1,2; 15 NaHC03: 25; dextrose: 11; og dinatrium-ethylendiamintetraed-dikesyre (Na2EDTA): 0,027. Muskelstrimlerne belastes indledningsvis med et træk på 4 g og tillades at ækvilibrere i 2 timer, før forsøget påbegyndes.
Prøveforbindelsen sættes kumulativt til organbadet 20 op til et maksimum på 10"3M i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. 142: 299, 1963) for at frembringe sammentrækningsreaktioner. Ved slutningen af hvert forsøg tilsættes der 10-4M noradrenalin til tilvejebringelse af den maksimale reaktion, der kan fås 25 med vævet. Reaktionen overfor en bestemt prøveforbindelse udtrykkes derpå som procent af den reaktion, der frembringes ved hjælp af noradrenalinet. Resultaterne udtrykkes som -log[ED30], som er koncentrationen af den prøveforbindelse, der frembringer 30% af noradrenalinreaktionen. Jo lavere 30 -log[ED30]-værdien er, jo svagere er prøveforbindelsen med hensyn til den α-adrenerge stimulerende egenskab, og igen, jo mindre sandsynligt er det, at prøveforbindelsen vil frembringe en pressorvirkning. En bestemt prøveforbindelse med en -log[ED30]-værdi på 3 eller mindre anses for at være 35 inaktiv.
De følgende forbindelser afprøves ved hjælp af de
DK 155324 B
10 ovennævnte fremgangsmåder: A. a-(3,4-Dichlorphenyl) -4(5) -methyl-2-imidazolin-2-methanol.
B. a-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4(5,5)-dimethyl-2-imidazolin-2--methanol.
5 C. a-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin--methanol.
Når de tre ovennævnte forbindelser afprøves ved hjælp af de fremgangsmåder, der er beskrevet ovenfor, viser det sig, at de har antisekretorisk virkning, idet den observerede 10 syreproduktion (procent i forhold til kontrolgruppen) er som følger:
Forbindelse A - 24%
Forbindelse B - 42%
Forbindelse C - 36%, 15 og at de er fri for α-adrenerge stimulerende egenskaber, idet resultaterne for forbindelserne A, B og C rapporteres som værende mindre end 3, hvilket medfører, at forbindelserne fremstillet ifølge den ovennævnte fremgangsmåde, anses for at være inaktive.
Claims (1)
15 H eller de geometriske isomere eller de optiske isomere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at et syreadditionssalt 20 af en lavere alkylester af a-hydroxy-3,4-dichlorbenzenacet-imidsyre omsættes med 1,2-diaminopropan, 2-methyl-l,2-di-aminopropan, eller 1,3-diaminopropan, i en lavere alkohol ved en temperatur mellem 0°C og tilbagesvalingstemperaturen i et tidsrum mellem ca. 10 minutter og ca. 20 timer, hvor-25 efter den opnåede forbindelse, om ønsket, spaltes i de enkelte isomere og/eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2392079 | 1979-03-26 | ||
| US06/023,920 US4260626A (en) | 1979-03-26 | 1979-03-26 | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK101980A DK101980A (da) | 1980-09-27 |
| DK155324B true DK155324B (da) | 1989-03-28 |
| DK155324C DK155324C (da) | 1989-09-11 |
Family
ID=21817931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK101980A DK155324C (da) | 1979-03-26 | 1980-03-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antisekretorisk virksomme heterocyklisk substituerede alfa-(3,4-dichlorphenyl)-methanoler |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4260626A (da) |
| JP (1) | JPS55130963A (da) |
| AT (1) | AT374186B (da) |
| AU (1) | AU528325B2 (da) |
| BE (1) | BE882420A (da) |
| CA (1) | CA1111038A (da) |
| CH (1) | CH644107A5 (da) |
| DE (1) | DE3004439A1 (da) |
| DK (1) | DK155324C (da) |
| ES (1) | ES8100273A1 (da) |
| FR (1) | FR2452486A1 (da) |
| GB (1) | GB2045240B (da) |
| IE (1) | IE49231B1 (da) |
| IL (1) | IL58934A (da) |
| IT (1) | IT1143009B (da) |
| NL (1) | NL7909348A (da) |
| NO (1) | NO152090C (da) |
| NZ (1) | NZ192405A (da) |
| PH (1) | PH15349A (da) |
| SE (1) | SE446983B (da) |
| ZA (1) | ZA796743B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| US5925368A (en) * | 1981-10-26 | 1999-07-20 | Battelle Memorial Institute | Protection of wooden objects in direct contact with soil from pest invasion |
| US6060076A (en) * | 1981-10-26 | 2000-05-09 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
| US6099850A (en) * | 1981-10-26 | 2000-08-08 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
| US6331308B1 (en) | 1981-10-26 | 2001-12-18 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
| US5272167A (en) * | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| US6319511B1 (en) | 1989-09-01 | 2001-11-20 | Battelle Memorial Institute | Termite and boring insect barrier for the protection of wooden structures |
| US6572872B2 (en) | 1989-09-01 | 2003-06-03 | Battelle Memorial Institute | Method and apparatus for providing long term protection from intrusion by insects and other cold blooded animals |
| US6852328B1 (en) | 1989-09-01 | 2005-02-08 | Battelle Memorial Institute K1-53 | Method and device for protection of wooden objects proximate soil from pest invasion |
| CA2027530C (en) * | 1989-10-20 | 2001-05-08 | Jules Freedman | W-phenoxy-heterocyclic compounds |
| US5134154A (en) * | 1989-10-20 | 1992-07-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Phenoxy-heterocyclic compounds |
| US5985304A (en) * | 1998-02-25 | 1999-11-16 | Battelle Memorial Institute | Barrier preventing wood pest access to wooden structures |
| US20020192259A1 (en) * | 1998-02-25 | 2002-12-19 | Voris Peter Van | Barrier preventing wood pest access to wooden structures |
| US20060201053A1 (en) * | 2000-12-03 | 2006-09-14 | Voris Peter V | Barrier preventing wood pest access to wooden structures |
| US8075910B2 (en) * | 2004-05-20 | 2011-12-13 | Pbm Pharmaceuticals, Inc. | Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2919274A (en) * | 1957-09-17 | 1959-12-29 | Sahyun Melville | Amidines |
| US3657229A (en) * | 1968-05-02 | 1972-04-18 | Sterling Drug Inc | 1 3-diaza-2 3-cycloalkene derivatives |
| US3897431A (en) * | 1969-04-24 | 1975-07-29 | Sterling Drug Inc | 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines |
| ZA718536B (en) * | 1971-01-11 | 1972-09-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US3965112A (en) * | 1971-01-11 | 1976-06-22 | John Wyeth & Brother Limited | Imidazoline derivatives |
| US3996207A (en) * | 1971-01-11 | 1976-12-07 | John Wyeth & Brother Limited | Derivatives of tetrahydro-1H-1,3-diazepine and hexahydro-1,3-diazocine |
| US3926994A (en) * | 1971-01-11 | 1975-12-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| CA1010448A (en) | 1971-01-11 | 1977-05-17 | John Wyeth And Brother Limited | Tetrahydropyrimidine, imidazoline and tetrahydro-1,3-diazepine derivatives |
| US3998842A (en) * | 1971-01-11 | 1976-12-21 | John Wyeth & Brother Limited | Diazepino[1,2-α]indoles |
| ZA727999B (en) * | 1971-12-06 | 1973-08-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of tetrahydropyrimidine,imidazoline and tetrahydro-1,3-diazepine |
| FR2207706B1 (da) * | 1972-11-24 | 1975-11-28 | Orsymonde | |
| GB1538097A (en) * | 1976-01-26 | 1979-01-10 | Lafon Labor | Substituted phenyl-amidines |
-
1979
- 1979-03-26 US US06/023,920 patent/US4260626A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-10 IE IE2387/79A patent/IE49231B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-12-12 IL IL58934A patent/IL58934A/xx unknown
- 1979-12-12 ZA ZA00796743A patent/ZA796743B/xx unknown
- 1979-12-14 NZ NZ192405A patent/NZ192405A/en unknown
- 1979-12-14 PH PH23420A patent/PH15349A/en unknown
- 1979-12-14 CA CA341,930A patent/CA1111038A/en not_active Expired
- 1979-12-28 NL NL7909348A patent/NL7909348A/nl not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-11 ES ES487629A patent/ES8100273A1/es not_active Expired
- 1980-01-18 AU AU54728/80A patent/AU528325B2/en not_active Ceased
- 1980-01-23 IT IT8047680A patent/IT1143009B/it active
- 1980-02-01 GB GB8003411A patent/GB2045240B/en not_active Expired
- 1980-02-07 DE DE19803004439 patent/DE3004439A1/de active Granted
- 1980-02-14 JP JP1611180A patent/JPS55130963A/ja active Granted
- 1980-02-25 CH CH148680A patent/CH644107A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 DK DK101980A patent/DK155324C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-17 AT AT0144780A patent/AT374186B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 FR FR8006391A patent/FR2452486A1/fr active Granted
- 1980-03-25 NO NO800857A patent/NO152090C/no unknown
- 1980-03-25 SE SE8002293A patent/SE446983B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 BE BE0/199940A patent/BE882420A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU528325B2 (en) | 1983-04-21 |
| CA1111038A (en) | 1981-10-20 |
| AT374186B (de) | 1984-03-26 |
| BE882420A (fr) | 1980-07-16 |
| ATA144780A (de) | 1983-08-15 |
| SE446983B (sv) | 1986-10-20 |
| GB2045240A (en) | 1980-10-29 |
| DE3004439C2 (da) | 1989-05-24 |
| PH15349A (en) | 1982-12-02 |
| NL7909348A (nl) | 1980-09-30 |
| IT8047680A0 (it) | 1980-01-23 |
| FR2452486A1 (fr) | 1980-10-24 |
| NZ192405A (en) | 1984-07-06 |
| DK101980A (da) | 1980-09-27 |
| NO152090B (no) | 1985-04-22 |
| US4260626A (en) | 1981-04-07 |
| CH644107A5 (de) | 1984-07-13 |
| NO152090C (no) | 1985-07-31 |
| JPS55130963A (en) | 1980-10-11 |
| GB2045240B (en) | 1982-12-22 |
| IE49231B1 (en) | 1985-09-04 |
| SE8002293L (sv) | 1980-09-27 |
| IT1143009B (it) | 1986-10-22 |
| DK155324C (da) | 1989-09-11 |
| ZA796743B (en) | 1980-11-26 |
| IE792387L (en) | 1980-09-26 |
| FR2452486B1 (da) | 1983-09-16 |
| ES487629A0 (es) | 1980-11-01 |
| IL58934A (en) | 1984-05-31 |
| JPH0212949B2 (da) | 1990-03-30 |
| DE3004439A1 (de) | 1980-12-11 |
| AU5472880A (en) | 1980-10-02 |
| ES8100273A1 (es) | 1980-11-01 |
| NO800857L (no) | 1980-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155324B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antisekretorisk virksomme heterocyklisk substituerede alfa-(3,4-dichlorphenyl)-methanoler | |
| DE3882771T2 (de) | Verfahren zur Behandlung von Multipler Sclerose mit Chalkonderivaten. | |
| JPS6335629B2 (da) | ||
| PL201889B1 (pl) | Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych | |
| JP3590589B2 (ja) | Ｃｎｓ障害の処置のための１−アレーンスルホニル−２−アリール−ピロリジン及びピペリジン誘導体 | |
| NO161855B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 4-(3-trifluor-metylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater. | |
| TWI520945B (zh) | 環丙基苯甲醯胺衍生物之新穎結晶形式 | |
| JP6313264B2 (ja) | ケイ皮酸アミド誘導体を含有する医薬 | |
| JPS61171466A (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| US4036976A (en) | Substituted imidazolinylamino-indazoles | |
| JP2002053577A (ja) | 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品 | |
| WO2014104272A1 (ja) | ケイ皮酸アミド誘導体 | |
| JP4146641B2 (ja) | ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US4912095A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants | |
| SU1158042A3 (ru) | Способ получени замещенных @ -иминометилпиперидина или их солей с кислотами | |
| DE3881712T2 (de) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazole. | |
| JPS6323191B2 (da) | ||
| AU679130B2 (en) | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4H-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers | |
| EP0221485A1 (en) | 5-Aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| HU201530B (en) | Process for producing triazoles and dopamin-beta-hydroxylase inhibiting compositions comprising same | |
| JPH0261474B2 (da) | ||
| EP0107293A2 (en) | Dihydropyridines | |
| CA1077941A (en) | Piperidine derivatives of indole | |
| US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| FI90076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |