DE69531956T2 - Imidazol derivate mit proteinkinase, insbesondere egf-r tyrosinkinase, inhibierender wirkung - Google Patents
Imidazol derivate mit proteinkinase, insbesondere egf-r tyrosinkinase, inhibierender wirkung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69531956T2 DE69531956T2 DE69531956T DE69531956T DE69531956T2 DE 69531956 T2 DE69531956 T2 DE 69531956T2 DE 69531956 T DE69531956 T DE 69531956T DE 69531956 T DE69531956 T DE 69531956T DE 69531956 T2 DE69531956 T2 DE 69531956T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- imidazol
- chlorophenyl
- compound
- pyridin
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 2,4,6-trimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IFIWNDROKONIBD-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenyl]methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=C(C)C=C(C)C(C=2NC(=C(N=2)C=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C IFIWNDROKONIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GFAFNVNPKLTMGT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-bromo-6-methylphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N1 GFAFNVNPKLTMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAOVPBOWCVXFDD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(N=C(N2)C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C=2C=CN=CC=2)=C1 OAOVPBOWCVXFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBFCZRDGPKVEIB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 NBFCZRDGPKVEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVSRHQVVAPDHRD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 FVSRHQVVAPDHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- IMOOOEWBWYZZJL-OYRHEFFESA-N (2r,6s)-4-[[3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenyl]methyl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CC1=C(C)C=C(C)C(C=2NC(=C(N=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1C IMOOOEWBWYZZJL-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 3
- RUOUIRGRCVQCAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 RUOUIRGRCVQCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VILSIKFHESSCPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 VILSIKFHESSCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PBKLWNGPYFDKQD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 PBKLWNGPYFDKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCSBGDOBXPWVFW-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenyl]methyl]morpholine Chemical compound CC1=C(CN2CCOCC2)C(C)=CC(C)=C1C(N1)=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PCSBGDOBXPWVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- DKNLVFMXTHDUPV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(C)C(C=2NC(=C(N=2)C=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C DKNLVFMXTHDUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MPAKSLFMGVKVPF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-bromo-6-methylphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 MPAKSLFMGVKVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PDDJHCPDURQCKG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 PDDJHCPDURQCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910021076 Pd—Pd Inorganic materials 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- MIZOEYGPBRSYKA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetramethyl-5-morpholin-4-ylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(C)C(C=O)=C(C)C(N2CCOCC2)=C1C MIZOEYGPBRSYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 6
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 6
- OPZKNMGYZNUDJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-pyridin-4-ylethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=NC=C1 OPZKNMGYZNUDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- ACXBUZADCUPLKE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=C1 ACXBUZADCUPLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGOIJJANJVWLQO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C=O VGOIJJANJVWLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- CCRYOPVKEDNITE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=C(C)C=C(C)C(C=2NC(=C(N=2)C=2C=CN=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C CCRYOPVKEDNITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUDATMQRVSHPJK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C=O UUDATMQRVSHPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPRXFXGRCWIWLV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 IPRXFXGRCWIWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIQYDASHBYSSTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-n-phenylmethanimine Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=NC1=CC=CC=C1 GIQYDASHBYSSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIOXOLWFONAKKD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=C(C)C=C(C)C(C=O)=C1C CIOXOLWFONAKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIKRJHFHGKZKRI-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(C=O)C(C)=C1 HIKRJHFHGKZKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFISEJDSZLVPS-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1C=O GZFISEJDSZLVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWSPQXOYAWEJMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C1OCCO1 XWSPQXOYAWEJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGLBTWCISWANRS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1C1OCCO1 BGLBTWCISWANRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEJTXRNNHUQLMB-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylaminomethyl)-2,4,6-trimethylbenzaldehyde Chemical compound CCN(CC)CC1=C(C)C=C(C)C(C=O)=C1C KEJTXRNNHUQLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYOLTQSXFYAPSG-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-2,4,6-trimethylbenzaldehyde Chemical compound CN(C)CC1=C(C)C=C(C)C(C=O)=C1C FYOLTQSXFYAPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXFNUEAIUFKIMD-OKILXGFUSA-N 3-[[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]methyl]-2,4,6-trimethylbenzaldehyde Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1CC1=C(C)C=C(C)C(C=O)=C1C BXFNUEAIUFKIMD-OKILXGFUSA-N 0.000 description 2
- ALSLMZLSIBDVQU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1C=O ALSLMZLSIBDVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCYOVNZPMYQFTF-UHFFFAOYSA-N 4-(isocyanomethyl)pyridine Chemical compound [C-]#[N+]CC1=CC=NC=C1 MCYOVNZPMYQFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSYHPQSBJXQFJE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chloro-6-methylphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CSYHPQSBJXQFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTALUFILIRVTCL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 OTALUFILIRVTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGPHPANURVMVHN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N1 RGPHPANURVMVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035409 positive regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxyprop Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCCC1 FEWLNYSYJNLUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXWXWQNFBPRAS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3,5-dinitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C(C)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O QZXWXWQNFBPRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C=O QOJQBWSZHCKOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEOQKWIURDCGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1Br QEOQKWIURDCGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCOHOSEBKQIQD-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O BVCOHOSEBKQIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZXZGWHTRCFPX-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O BKZXZGWHTRCFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYATULKSPPGQBR-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2,4,6-trimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=C(C=O)C(C)=C1CCl UYATULKSPPGQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVWUVFHKLQHHT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chloro-6-nitrophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2C=CN=CC=2)=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1 QXVWUVFHKLQHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002516 Poloxamer 331 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007380 fibre production Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940100460 peg-100 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
- Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate der allgemeinen Formelworin R1 C1-6-Alkyl oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Morpholino-C1-6-alkyl oder 4-Methylpiperazinyl-C1-6-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, R5 Amino oder C1-6-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
- Der hierin verwendete Begriff "C1-6-Alkyl" bedeutet einzeln oder in Kombination eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1–6 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Der Begriff "Halogen" oder "Halo" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
- Methyl und Isopropyl sind bevorzugte C1-6-Alkylgruppen. Chlor ist ein bevorzugtes Halogenatom.
- Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]-pyridin,
4-[5-(3-Methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin,
3-Chlor-2-[4-(5-chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-phenylamin,
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin,
3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoesäuremethylester,
4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]morpholin,
[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]dimethylamin,
1-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-4-methylpiperazin,
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)-imidazol-4-yl]pyridin,
3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenol und
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]-pyridin. - Die Verbindungen der Formel I, die saure Funktionen enthalten, können pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, wie Alkalimetallhydroxiden (beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxiden (beispielsweise Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid) und Ammoniumhydroxid und dergleichen, bilden. Die Verbindungen der Formel I, die basische Funktionen enthalten, können pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren bilden. Als solche Salze kommen nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, in Betracht, sondern auch Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und so weiter.
- Die vorliegende Erfindung betrifft folglich Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze an sich und deren Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und der Salze davon, Arzneimittel, die diese Verbindungen oder Salze enthalten und die Herstellung von diesen Arzneimitteln und die Verwendung der Verbindungen und deren Salze für die Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere hyperproliferative Störungen, wie Arteriosklerose, Psoriasis und Tumore, und für die Behandlung von Alopezie oder für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung solcher Störungen.
- Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf der Grundlage ihrer Wirkung auf Proteinkinaseinhibitoren und Inhibitoren von HaCaT-Zellproliferation bestimmt werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen selektive Inhibitoren von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF-R)-Tyrosinkinase.
- EGF-R spielt eine Rolle bei der Entwicklung und Metastatisierung von bestimmten humanen, malignen Erkrankungen, wie Brustkrebs, Leberkrebs und Prostatakrebs.
- Für alle bekannten Funktionen und Wirkungen von EGF-R ist eine Tyrosinkinasewirksamkeit ein bestimmender Faktor. Die Inhibierung dieser enzymatischen Aktivität durch die Verbindung der Formel I kann deshalb als ein Maß für die Wirksamkeit bei der therapeutischen Behandlung von EGF-R-vermittelten hyperproliferativen Erkrankungen, wie bestimmten Formen von Krebs uns Psoriasis, angesehen werden.
- Im Gegensatz zu der stimulierenden Rolle des EGF-Rezeptors bei der Keratinocytenproliferation zeigen in vitro- und in vivo-Studien, dass die Aktivierung dieses Rezeptors ein negativer Regulator für Haarfollikelaktivität ist. Somit inhibiert die Injektion von EGF Haarwuchs bei neugeborenen Mäusen (Moore et al., J. Endocrinol 88, 293 [1981]) und Schafen (Chapman & Hardy von J. Biol. Sci. 41, 261 [1988]) und die Behandlung von gezüchteten menschlichen Haarfollikeln mit EGF induziert einen catagenähnlichen Zustand (Philpott et al., J. Cell Sci. 97, 463 [1990]) unter Inhibierung der Haarfaserproduktion. Diese Erkenntnisse lassen vermuten, dass die Inhibierung von EGF-R Tyrosinkinase Haarwuchs stimuliert und die Dauer der Anagenphase des Haarzyklus in vivo verlängert.
- Relevanter Stand der Technik ist:
- (1) DE-A-22 21 5465
- (2) US-A-37 72 441
- (3) WO-A-93/14081
- (4) Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782 (1990)
- (5) Int. J. Biochem. 26, 1203 (1994)
- (6) EP-A-0 384 349
- (7) WO-A-94/03427
- (8) WO-A-95/03297
- (9) WO-A-95/07922
- (10) Curr. Opin. Biotechnol. 6, 657 (1995)
- (11) Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149 (1993)
- (12) WO-A-93/14082
- Besonders hervorzuheben sind die trisubstituierten Imidazole von WO 93/14081, die im Vergleich zu den erfindungsgemäßen trisubstituierten Triazolen andere Substitutionsmuster an dem 2-Phenyl aufweisen; die erfindungsgemäßen an dem 2-Phenyl sind mindestens 2,6-disubstituiert, ein Merkmal, das in den Imidazolen von WO 93/14081 nicht vorliegt.
- Die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in verschiedenen Testmodellen, die nachstehend beschrieben werden, getestet.
- Tyrosinproteinkinasen
- Inhibierung von EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase
- Die Aktivität der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase wird durch Messen der Übertragung von 32P-markiertem Phosphat aus 32P-γ-ATP (10 μM) an das Substrat RR-scr-Peptid* (0,75 mM) bestimmt. Eine Membranfraktion aus humanen A431-Zellen wird als das Enzym verwendet. Es wird gemäß Thom et al., Biochem. J. 168, 187 (1977) isoliert und bei –75°C gelagert. (4–6 mg Protein/ml). Die Verbindungen werden in 10%igem DMSO bei einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Die Inkubation wird bei 30°C für einen Zeitraum von 30 Minuten in Trispuffer (25 mM, pH 7,4) ausgeführt, welcher Magnesiumacetat (30 mM), Natriumvanadat (0,5 mM), 0,5% BSA und 0,05% Triton X-100 enthält. Die Membranen werden mit 2 μM EGF bei 4°C für 90 Minuten vorinkubiert. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms (2 μg Membranprotein) begonnen und durch Zugeben von eiskaltem KHP2O4 (1 M, pH 3,0) beendet. Nach Zentrifugierung wird das markierte Peptid von überschüssigem ATP in dem Überstand durch Umkehrphasen-HPLC getrennt. Die Peptidfraktion wird gesammelt und die Radioaktivität wird in einem Standard-β-Zähler oder online mit einem Radiometer (Berthold) gemessen. Die Inhibitorwirksamkeit der Testverbindung wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist (IC50 [μM]).
*RR-src-Peptid=[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly] - Inhibierung von p56Ick-Tyrosinkinase
- Die Wirksamkeit von p56Ick-Tyrosinkinase wird durch Messen der Übertragung von 32P-markiertem Phosphat aus 32P-γ ATP (10 μM) zu dem Substrat RR-src Peptid* (0,75 mM) bestimmt. Humanes rekombinantes p56Ick (exprimiert in E. coli) wird als das Enzym verwendet. Es wird aus der löslichen Fraktion mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gereinigt und bei –75°C gelagert. Die Verbindungen werden in 10%igem DMSO in einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Die Inkubation wird bei 30°C für einen Zeitraum von 30 Minuten in HEPES-Puffer (50 mM, pH 6,9) ausgeführt, welche Manganchlorid (11 mM) und 0,5% BSA enthält. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms gestartet und durch Zugeben von eiskaltem KHP2O4 (1 M, pH 3,0) beendet. Nach Zentrifigierung wird das radiomarkierte Peptid von überschüssigem ATP in dem Überstand durch Umkehrphasen-HPLC abgetrennt. Die Peptidfraktion wird gesammelt und die Radioaktivität wird in einem Standard-β-Zähler oder online mit einem Radiometer (Berthold) bestimmt. Die Inhibitorwirksamkeit der Testverbindung wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist. (IC50 [μM]).
- Serin/Threonin-Proteinkinasen
- Inhibierung von cAMP-abhängiger Proteinkinase (PKA)
- Die Wirksamkeit von PKA wird durch Messen der Übertragung von 32P-markiertem Phosphat von 32P-γ-ATP (10 μM) zu dem Substrat Histon H1 (333 μg/ml) unter Verwendung von teilweise gereinigtem PKA von Hausschweinhirn (DEAE-Chromatografie, gemäß U. Kikkawa et al., Methods Enzymol. 99, 288, 1983) gemessen. PKA wird durch 2 μM cAMP in Tris-HCl-Puffer (20 mM, pH 7,4) aktiviert. Die Verbindungen werden in DMSO/Puffer bei einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms begonnen, nimmt 2 Minuten bei 32°C in Anspruch und wird durch Zugeben von 20%iger Trichloressigsäure (enthaltend 1% SDS und 1% Natriumpyrophosphat) beendet. Das ausgefällte Protein, das das radiomarkierte Histon erhält, wird von überschüssigem ATP durch Filtration durch ein Nitrozellulosemembranfilter getrennt. Die Radioaktivität des Filters wird in einem Scintillationszähler bestimmt. Die Inhibitorwirkung der Testverbindungen wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist (IC50 [μM]).
- Inhibierung von Proteinkinase C (PKC)
- Die Wirksamkeit von PKC wird durch Messen der Übertragung von 32P-markiertem Phosphat von 32P-β-ATP (10 μM) zu dem Substrat Histon H1 (200 μg/ml) unter Verwendung von teilweise gereinigtem PKC von Hausschweinhirn (DEAE-Chromato grafie gemäß U. Kikkawa et al., Methods Enzymol. 99, 288, 1983) gemessen. PKC wird durch Phospholipidvesikel, hergestellt durch Beschallen eines Gemisches von 0,05 ml Phosphatidylserin (10 mg/ml) und 0,005 ml Diolein (10 mg/ml) in 5 ml Tris-HCl-Puffer (20 mM, pH 7,4), aktiviert. Die Verbindungen werden in DMSO/Puffer bei einer Konzentration von 0,001–100 μM getestet. Der Test wird durch Zugeben des Enzyms begonnen, nimmt 2 Minuten bei 32°C in Anspruch und wird durch Zugeben von 20%iger Trichloressigsäure (enthaltend 1% SDS und 1% Natriumpyrophosphat) beendet. Das ausgefällte Protein mit dem markierten Histon wird von überschüssigem ATP durch Filtration über ein Nitrozellulosemembranfilter getrennt. Die Radioaktivität auf dem Filter wird in einem Scintillationzähler gemessen. Die Inhibitorwirkung der Testverbindung wird als die mikromolare Konzentration ausgedrückt, die für 50% Inhibierung erforderlich ist (IC50 [μM]).
- Inhibierung von HaCaT-Zellproliferation
- HaCaT ist die spontan immortalisierte Human-Keratinoyctenzelllinie (Boukamp et al. 1988), die viele Male als ein Modellsystem für hyperproliferative Keratinoycten verwendet wurde. Der Einbau von [3H]-Thymidin wurde angewendet, um das Wachstum der Zellen in der S-Phase des Zellzyklus zu quantifizieren. Die Zellen wurden mit einem 3 : 1 Gemisch von DMEM/F12 Medium gezüchtet, das mit 5%igem FCS, EGF (10 μg/l), Hydrocortison (400 μg/l), Choleratoxin (8,5 μg/l), Insulin (5 μg/l), L-Glutamin (2 mM) und Penicillin/Streptomycin ergänzt wurde. 200 μl Medium wurden auf Mikrotiterplatten angeordnet, sodass jede Probe 5000 Zellen enthielt. Die Testverbindungen wurden in seriellen Verdünnungen im Bereich von 1 × 10–8 M bis 1 × 10–5 M am Beginn der Züchtung zugegeben. Die Zellen wurden bei 37°C für 48 Stunden inkubiert. Für die letzten 6 Stunden wurde [3H]-Thymidin zugegeben (1 mCi/Probe). Nach Verdau der Zellen mit Trypsin wurde die Menge an eingebauter Radioaktivität mit einem Flüssigszintillationzähler quantifiziert.
- Die Inhibierung von ausgewählten Proteinkinasen in vitro und die Inhibierung von Zellproliferation in HaCaT-Zellen durch diese Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle angeführt.
-
- Stimulation von Zellproliferation in gezüchteten Maushaarfollikeln
- Maushaarfollikel werden isoliert und gemäß dem Verfahren, beschrieben von Buhl et al., J. Invest. Dermatol. 92, 315 (1989) gezüchtet. Die Barthaarteile (Whisker) werden aus 4 Tage alten CD-1-Mäusen entfernt, und die Haarfollikel werden vorsichtig von dem umgebenden Gewebe unter dem Mikroskop entfernt. Haarfollikel werden in M199-Medium gezüchtet, das 20% FBS enthält, und die Zellproliferation wird aus dem Einbau von (3H]-Thymidin in DNA bestimmt. Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und in seriellen Verdünnungen im Bereich von 1 × 10–8 bis 1 × 10–6 M am Beginn der Züchtung zugesetzt. Nach 1 Tag werden 5 μCi/ml [3H]-Thymidin zu dem Kul turmedium gegeben und die Follikel werden für weitere 3 Tage inkubiert. Die Haarfollikel werden dann mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen, um die nicht eingebaute Radioaktivität zu entfernen und die DNA wird durch Inkubation mit Alkali über Nacht solubilisiert. Die durch die follikuläre DNA eingebaute Radioaktivität wird dann unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen.
- Die Inkubation von Maushaarfollikeln mit der Verbindung von Beispiel 1 ergibt eine Stimulierung der Zellproliferation mit einem maximalen DNA-Synthesewert von 211 ± 17% (verglichen mit Kontrollen) bei einer Konzentration von 0,3 μM. Die Konzentration, die sich in einem halben Maximum Stimulierung der DNA-Synthese ergibt (EC50 Wert), war 0,1 μM. Die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 in diesem Kultursystem überstieg jene von bekannten hypotrichotischen Mitteln. Beispielsweise stimuliert Minoxidil die Haarfollikel-DNA-Synthese auf 160 ± 15% (verglichen mit Kontrollen) und hat einen EC50-Wert von 200 μM.
- Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze durch Umsetzen eines Diketons der allgemeinen Formelworin R7 und R8 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formelworin R1, R2, R3 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und worin eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III in geschützter Form vorliegen kann, in Gegenwart von Ammoniak, Abspaltung einer Hydroxyschutzgruppe, die vorliegen kann, und, falls erwünscht, funktionelles Modifizieren von reaktiven Gruppen, die in einer erhaltenen Verbindung der Formel I vorliegen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz, hergestellt werden.
- Die Reaktion eines Diketons der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III und mit Ammoniak kann in einer an sich bekannten weise ausgeführt werden. Beispielsweise kann ein Diketon der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III und mit Ammoniumacetat (ein Reagenz, das Ammoniak freisetzt) in einer organischen Säure, wie Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise etwa 50 bis etwa 100°C umgesetzt werden.
- Eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III kann in der Reaktion gemäß der Erfindung in geschützter Form, beispielsweise als ein Benzylether vorliegen, der aus dem Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise, im Fall von Benzylether beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden kann.
- Die Diketone der Formel II und Aldehyde der Formel III sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, wie in den Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu, hergestellt werden.
- Funktionelle Modifizierung von reaktiven Gruppen kann beispielsweise die Verseifung von Estergruppen, die Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen und die Alkylierung von Aminogruppen umfassen. Diese funktionellen Modifizierungen können in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie in den Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu, ausgeführt werden.
- Saure Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Basen zu pharmazeutisch verwendbaren Salzen umgewandelt werden und basische Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Säuren zu pharmazeutisch verwendbaren Salzen umgewandelt werden. Solche Reaktionen können in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden.
- Die Arzneimittel können enteral, parenteral oder örtlich verabreicht werden. Arzneimittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien sind beispielsweise für die enterale Verabreichung geeignet. Arzneimittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen sind für die parenterale Verabreichung geeignet.
- Die Dosierungen, in denen die Zubereitungen verabreicht werden, können gemäß der Verwendungsart und dem Verwendungsweg sowie gemäß den Erfordernissen des Patienten variieren.
- Bei der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen im Fall von Erwachsenen Dosierungen von etwa 0,1–100 mg/kg, vorzugsweise 0,5–50 mg/kg, pro Tag in Betracht.
- Die Zubereitungen können in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Kapseln, die etwa 5–500 mg des Wirkbestandteils enthalten, umfassen eine bevorzugte Verabreichungsform.
- Die Zubereitungen können inerte oder pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate können beispielsweise eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form einer Mischlösung mit sterilem Wasser vorliegen. Kapseln können einen Füllstoff oder ein Verdickungsmittel zusätzlich zu dem Wirkbestandteil enthalten. Weiterhin können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie Substanzen, die gewöhnlich als Konservierungsmittel verwendet werden, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsmittel und Emulgatoren, sowie Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer und andere Zusätze vorliegen.
- Die vorstehend erwähnten Träger und Verdünnungsmittel können organische oder anorganische Substanzen, beispielsweise Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglycole und dergleichen, umfassen. Es ist erforderlich, dass alle in der Herstellung der Zubereitung verwendeten Hilfsmittel nicht toxisch sind.
- Zur örtlichen Anwendung werden die Wirkbestandteile geeigneterweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen, Gelen und dergleichen angewendet. Salben und Cremes sowie Lösungen sind bevorzugt. Diese Zubereitungen, die zur örtlichen Auftragung angepasst sind, können durch Vermischen der Verfahrensprodukte als Wirkbestandteile mit nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trägern, die zur örtlichen Behandlung geeignet sind und die üblicherweise in solchen Zubereitungen vorliegen, hergestellt werden.
- Zur örtlichen Auftragung gibt es zweckmäßigerweise geeigneterweise etwa 0,1–10%, vorzugsweise 0,3–2% Lösungen, sowie etwa 0,1–10%, vorzugsweise etwa 0,3–2%, Salben und Cremes.
- Falls erwünscht, kann ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin, sowie t-Butylhydroxyanisol oder t-Butyl-hydroxytoluol, mit den Zubereitungen angemischt werden.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer.
- Beispiel 1
- Ein Gemisch von 12,3 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethandion und 7,4 g 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd in 125 ml Essigsäure, die 40 g Ammoniumacetat enthält, wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Gemisch wurde in ein Gemisch von 300 ml Eiswasser und 200 ml konzentrierter Ammoniaklösung gegossen und das Gemisch wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) gereinigt und aus Essigsäureethylester kristallisiert, unter Gewinnung von 6,7 g 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 275°C.
- Beispiele 2–17
- Die nachstehenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt:
- 2. 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 252–254°C (Diethylether),
- 3. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)imidazol-4-yl]-pyridin, Fp. 290–292°C (Essigsäureethylester/Hexan),
- 4. 4-[5-(3-Methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 251–253°C (Diethylether),
- 5. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-chlor-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Aceton),
- 6. 4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Aceton/Hexan),
- 7. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Aceton/Hexan),
- 8. 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]pyridin, Fp. > 260°C (Dichlormethan),
- 9. 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoesäuremethylester, Fp. 228°C (Essigsäureethylester/Isopropylether),
- 10. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-imidazol-4-yl)pyridin, Fp. 295–298°C (Essigsäureethylester/Hexan),
- 11. 4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6,-trimethylbenzyl]morpholin, Fp. 239–240°C (Essigsäureethylester),
- 12. [3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]dimethylamin, Fp. 222°C (Acetonitril),
- 13. 1-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-4-methylpiperazin, Fp. 280°C (Essigsäureethylester),
- 14. 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4-dimethylphenol, Fp. > 300°C (Ethanol),
- 15. 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)imidazol-4-yl]pyridin, Fp. 295–299°C (Methanol/Essigsäuresäureethylester),
- 16. 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylphenol, Fp. > 300°C (Ethanol),
- 17. (2RS,6RS)- und (2R,6S)-4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-2,6-dimethylmorpholin, Fp. 163–170°C (Essigsäureethylester).
- Beispiel 18
- Eine Lösung von 0,2 g 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-chlor-6-nitrophenyl)imidazol-4-yl]pyridin in 20 ml Methanol wurde in Gegenwart von 0,1 g 10%igem Palladium/Aktivkohle 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 0,1 g 3-Chlor-2-[5-(4-chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]phenylamin, Fp. 220–222°C.
- Die Ausgangsmaterialien, die in Beispielen 1–18 verwendet wurden, deren Herstellung bis jetzt nicht beschrieben wurde, können wie nachstehend beschrieben oder in Analogie dazu hergestellt werden:
- A. Ethanonderivate (Verbindungen der Formel II) 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethandion
- (i) 19,4 g 4-Pyridylmethylisocyanid wurden tropfenweise bei –5°C unter Rühren zu einer Lösung von 37,8 g Ka lium-tert-butylat in 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde dann mit 23,1 g 4-Chlorbenzaldehyd behandelt und bei –5°C weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wurden 19,7 g Essigsäure tropfenweise bei 0°C unter Rühren zugegeben und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als das Elutionsmittel chromatografiert und aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. 25,0 g (E/Z)-N-[2-(4-Chlorphenyl)-1-pyridin-4-yl-vinyl]formamid, Fp. 155– 156°C wurden erhalten.
- (ii) Eine Lösung von 39, 0 g (E/Z)-N-[2-(4-Chlorphenyl)-1-pyridin-4-yl-vinyl]formamid in 430 ml Methanol wurde bei 0°C mit 112 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 32–34°C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren bei 0°C zu einer Lösung von 82,2 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. 25,0 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon, Fp. 85–86°C wurden erhalten.
- (iii) Eine Lösung von 25 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon in 285 ml Dioxan wurde mit 20 g Selendioxid behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 100°C gerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde drei Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die Lösung wurde über Kieselgel filtriert und eingedampft, unter Gewinnung von 23,7 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethandion, Fp. 119–120°C.
- B. Benzaldehydderivate (Verbindung der Formel III) 2-Brom-6-methylbenzaldehyd
- (i) Eine Lösung von 9,52 g (2-Brombenzyliden)phenylamin in 150 ml Essigsäure wurde mit 7, 9 g Palladium(II)acetat behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann in 150 ml Wasser gegossen und drei Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichloromethan/Methanol (99 : 1) als das Elutionsmittel chromatografiert und ergab 10,3 g Bis[acetato(3-brom-2-phenyliminomethyl-phenyl)palladium](Pd-Pd), Fp. 199–200°C.
- (ii) Eine Lösung von 10,3 g Bis[acetato(3-brom-2-phenyliminomethylphenyl)palladium](Pd-Pd) in 80 ml Dichlormethan und 80 ml Aceton wurde mit 90 ml gesättigter Natriumchloridlösung unter Rühren behandelt. Nach 10 Minuten wurde der Feststoff abfiltriert und ergab 6,1 g Bis[chloro(3-brom-2-phenyliminomethylphenyl)palladium](Pd-Pd), Fp. 280–282°C.
- (iii) Eine Lösung von 6,1 g Bis[chloro(3-brom-2-phenyliminomethylphenyl)palladium](Pd-Pd) in 225 ml absolutem Benzol wurde mit 7,9 g Triphenylphosphin unter Argon behandelt. Anschließend wurde das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 12,5 ml einer 1,6 M Lösung Methyllithium in Diethylether wurden tropfenweise bei 0°C unter Rühren zugegeben und das Gemisch wurde anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann bei 0°C mit 225 ml 1 N Salzsäure behandelt, filtriert und der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zwei Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester (98 : 2) als das Elutionsmittel chromatografiert und ergab 0,7 g 2-Brom-6-methylbenzaldehyd, Fp. 48–49°C.
- 2,6-Diisopropylbenzaldehyd
- 6,8 ml einer 1,6 M Lösung Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise bei –78°C unter Rühren zu einer Lösung von 2,6 g 2-Brom-1,3-diisopropylbenzol in 16 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und anschließend mit einer Lösung von 1,3 g N-Formylpiperdin in 1,5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Anschließend wurde das Gemisch innerhalb eines Zeitraums von 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit 12 ml 3 N Salzsäure behandelt. Die wässrige Lösung wurde vier Mal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatografiert und ergab 1,07 g 2,6-Diisopropylbenzaldehyd als ein Öl.
- 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzaldehyd
- 2 g 2,6-Dimethylbenzaldehyd wurden bei Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten zu einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Salpetersäure und 10 ml Essigsäure gegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt und auf Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, filtriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester als das Elutionsmittel chromatografiert und ergab 1,23 g 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzaldehyd, Fp. 54–57°C (aus Hexan) und 0,33 g 2,6-Dimethyl-3,5-dinitrobenzaldehyd, Fp. 119–122°C (aus Toluol/Hexan).
- 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd
- Eine Lösung von 0,98 g 3-Chlormethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd in 20 ml Acetonitril wurde mit 0,87 ml Morpholin behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Destillation des Rückstands ergab 1,05 g 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd, Sdp. 150°C/0,3 Torr.
- 3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd
- 3-Dimethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd, Sdp. 150°C/0,3 Torr wurde in Analogie zu dem vorstehend für die Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd beschriebenen Verfahren hergestellt.
- 2,4,6-Trimethyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)benzaldehyd
- 2,4,6-Trimethyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)benzaldehyd, Fp. 90°C (aus Acetonitril), wurde in Analogie zu der vorstehend für die Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd beschriebenen Weise hergestellt.
- 3-Hydroxy-2,6-dimethylbenzaldehyd
-
- i) Eine Lösung von 2,8 g 2,6-Dimethyl-3-nitrobenzaldehyd in 150 ml Toluol wurde mit 5 ml Ethylenglycol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser unter Verwendung eines Scheiders abgetrennt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. 3,0 g 2-(2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)-1,3-dioxolan, Fp. 69–71°C wurden erhalten.
- ii) Eine Lösung von 2,7 g 2-(2,6-Dimethyl-3-nitrophenyl)-1,3-dioxolan in 30 ml Essigsäureethylester wurde in Gegenwart von 0,2 g Platinoxid für 45 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde zu einem kristallinen Rückstand auf konzentriert. Umkristallisation aus Hexan ergab 2,35 g 2-(3-Amino-2,6-dimethylphenyl)-1,3-dioxolan, Fp. 100–103°C.
- iii) Eine Lösung von 0,73 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 2,0 g 2-(3-Amino-2,6-dimethylphenyl)-1,3-dioxolan in 1,9 ml of konzentrierter Schwefelsäure und 5,5 ml Wasser gegeben. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten bei 110°C zu einem Gemisch von 1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen, filtriert und mit Wasser gewaschen, unter Gewinnung von 1,55 g 3-Hydroxy-2,6-dimethylbenzaldehyd, Fp. 159–165°C (aus Isopropylether).
- 3-Diethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd
- 3-Diethylaminomethyl-2,4,6-trimethylbenzaldehyd, Sdp. 200°C/0,2 Torr, wurde in Analogie zu dem für die Synthese von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methylbenzaldehyd beschriebenen Verfahren hergestellt.
- (2RS,6RS)- und (2R,6S)-3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl-methyl)-2,4,6-trimethylbenzaldehyd
- (2RS,6RS)- und (2R,6S)-3-(2,6-Dimethylmorpholin-4-yl-methyl)-2,4,6-trimethylbenzaldehyd, Fp. 130°C (Hexan) wurde in Analogie zu dem vorstehend für die Synthese von 2,4,6-Trimethyl-3-morpholin-4-yl-methyl-benzaldehyd beschriebenen Verfahren hergestellt.
- Beispiele A–E erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
- Beispiel A
- Hartgelatinekapseln können wie nachstehend hergestellt werden:
Bestandteil mg/Kapsel 1. Sprühgetrocknetes Pulver, enthaltend 75% Verbindung I 20 2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2 3. Natriumcarboxymethylzellulose 4,8 4. Mikrokristalline Zellulose 86,0 5. Talkum 8,0 6. Magnesiumstearat 1,0 Gesamt 120 - Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Zellulose basierte, und das eine durchschnittliche Wirkbestandteil-Teilchengröße von < 1 μ (gemessen unter Verwendung von Autokorrelationsspektroskopie) aufwies, wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylzellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und verknetet. Die erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt und das erhaltene Granulat wird mit mikrokristalliner Zellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln Größe 0 gefüllt.
- Beispiel B
- Tabletten können wie nachstehend hergestellt werden:
Bestandteil mg/Tablette 1. Verbindung I als ein fein vermahlenes Pulver 20 2. Pulverförmige Laktose 100 3. Weiße Maisstärke 60 4. Povidon K30 8 5. Weiße Maisstärke 112 6. Talkum 16 7. Magnesiumstearat 4 Gesamt 320 - Die fein vermahlene Substanz wird mit Laktose und einem Teil der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung von Povidon K30 befeuchtet und verknetet und die erhaltene Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit der übrigen Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Größe verpresst.
- Beispiel C
- Weichgelatinekapseln können wie nachstehend hergestellt werden:
Bestandteil mg/Kapsel 1. Verbindung I 5 2. Triglycerid 450 Gesamt 455 - 10 g Verbindung I werden in 90 g Triglycerid mittlerer Kette unter Rühren und unter Inertbegasung und Schutz vor Licht gelöst. Diese Lösung wird als eine Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln, die 5 mg Wirkbestandteil enthalten, verarbeitet.
- Beispiel D
- Eine Creme kann in an sich bekannter Weise aus den nachstehend angeführten Bestandteilen hergestellt werden:
Gew.-% Verbindung der Formel I 0,1–5 Cetylalkohol 5,25–8,75 Arlacel 165 (Glyceryl/PEG 100-Stearat) 3,75–6,25 Miglyol 818 (Capryl/Caprin/ Linolsäuretriglycerid) 11,25–18,75 Sorbitlösung 3,75–6,25 Na2EDTA 0,075–0,125 Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0,15–0,25 Butyliertes Hydroxyanisol 0,0375–0,0625 Methylparaben 0,135–0,225 Propylparaben 0,0375–0,0625 NaOH (10%ige Lösung) 0,15–0,25 Wasser q.s. 100,00 - Beispiel E
- Ein Gel kann in an sich bekannter Weise aus den nachstehend angeführten Bestandteilen hergestellt werden:
Gew.-% Verbindung der Formel I 0,1–5 Pluronic L 101 (Poloxamer 331) 10,00 Aerosil 200 (Siliziumdioxid) 8,00 PCL liquid (Fettsäureester) 15,00 Cetiol V (Ölsäuredecylester) 20,00 Neobeeöl (Triglycerid mittlerer Kettenlänge) 15,00 Euhanol G (Octyldodecanol), q.s. 100,00 - Die physikalischen Eigenschaften der Zubereitungen können durch Ändern des Verhältnisses zwischen den Hilfsstoffen in Beispielen D und E geändert werden.
Claims (17)
- Imidazolderivate der allgemeinen Formelworin R1 C1-6-Alkyl oder Halogen bedeutet, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl, Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Morpholino-C1-6-alkyl oder 4-Methylpiperazinyl-C1-6-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, R5 Amino oder C1-6-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(3-Methylphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-Chlor-2-[5-(4-chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]phenylamin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzoesäuremethylester.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]morpholin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl)-2,4,6-trimethylbenzyl]dimethylamin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-4-methylpiperazin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethyl-3-nitrophenyl)imidazol-4-yl]-pyridin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl)-2,4,6-trimethylphenol.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)-imidazol-4-yl]-pyridin.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-(5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-chlor-6-methylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-brom-6-methylphenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)imidazol-4-yl]pyridin, 3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4-dimethylphenol oder (2RS,6RS)- und (2R,6S)-4-[3-[5-(4-Chlorphenyl)-4-pyridin-4-yl-imidazol-2-yl]-2,4,6-trimethylbenzyl]-2,6-dimethylmorpholin.
- Pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13 und übliche pharmazeutische Träger enthält.
- Verfahren zur Herstellung von in Anspruch 1 angeführten Verbindungen, wobei das Verfahren Umsetzen eines Diketons der allgemeinen Formelworin R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R3 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen und worin eine Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel III in geschützter Form vorliegen kann, in Gegenwart von Ammoniak, Abspaltung einer Hydroxyschutzgruppe, die vorliegen kann, und, falls erwünscht, funktionelles Modifizieren von reaktiven Gruppen, die in einer erhalte nen Verbindung der Formel I vorliegen, und, falls erwünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz, umfasst.
- Verbindungen nach Anspruch 1, insofern sie gemäß dem Verfahren nach Anspruch 15 oder einem ersichtlichen chemischen Äquivalent davon hergestellt werden.
- Verwendung der in Anspruch 1 angeführten Verbindungen als Arzneimittel.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH376894 | 1994-12-13 | ||
| CH376894 | 1994-12-13 | ||
| PCT/EP1995/004741 WO1996018626A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-12-01 | Imidazole derivatives as protein kinase inhibitors in particular egf-r tyrosine kinase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69531956D1 DE69531956D1 (de) | 2003-11-20 |
| DE69531956T2 true DE69531956T2 (de) | 2004-07-29 |
Family
ID=4263074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69531956T Expired - Fee Related DE69531956T2 (de) | 1994-12-13 | 1995-12-01 | Imidazol derivate mit proteinkinase, insbesondere egf-r tyrosinkinase, inhibierender wirkung |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959113A (de) |
| EP (1) | EP0797575B1 (de) |
| JP (1) | JPH10510281A (de) |
| CN (1) | CN1145623C (de) |
| AR (1) | AR003406A1 (de) |
| AT (1) | ATE252094T1 (de) |
| AU (1) | AU4301096A (de) |
| BR (1) | BR9509998A (de) |
| CA (1) | CA2207404C (de) |
| DE (1) | DE69531956T2 (de) |
| DK (1) | DK0797575T3 (de) |
| ES (1) | ES2208698T3 (de) |
| FI (1) | FI972492A0 (de) |
| PT (1) | PT797575E (de) |
| TR (1) | TR199501561A2 (de) |
| WO (1) | WO1996018626A1 (de) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083949A (en) * | 1995-10-06 | 2000-07-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| US5880139A (en) * | 1996-11-20 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists |
| JP2000514088A (ja) * | 1996-11-20 | 2000-10-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | グルカゴンアンタゴニストとしてのトリアリール置換イミダゾール |
| WO1998021957A1 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
| US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| WO1999064418A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Novartis Ag | Aryl pyridinyl thiazoles |
| WO2000001688A1 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-01-13 | Sankyo Company, Limited | Composes heteroaryle a cinq elements |
| JP3850596B2 (ja) | 1999-02-25 | 2006-11-29 | 本州化学工業株式会社 | 新規な部分保護トリスフェノール類とその製造方法 |
| WO2003024447A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 |
| US6790852B2 (en) * | 2002-04-18 | 2004-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles |
| CN101899006B (zh) | 2002-08-19 | 2013-11-06 | 劳洛斯治疗公司 | 2，4，5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途 |
| US7144889B2 (en) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Triarylimidazoles |
| CN100436450C (zh) * | 2003-10-16 | 2008-11-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 三芳基咪唑 |
| US7169781B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents |
| US8969372B2 (en) | 2003-11-14 | 2015-03-03 | Aptose Boisciences Inc. | Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents |
| JP4834545B2 (ja) * | 2005-02-18 | 2011-12-14 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光学活性なエポキシ化合物の製造方法、並びに該方法に用いる錯体及びその製造方法 |
| AU2006250809B2 (en) | 2005-05-25 | 2011-05-12 | Lorus Therapeutics Inc. | 2-indolyl imidazo(4,5-D)phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |
| JP5283872B2 (ja) * | 2006-09-27 | 2013-09-04 | シスメックス株式会社 | 腫瘍細胞に対する阻害剤の増殖抑制効果を評価する方法、及び腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物をスクリーニングする方法 |
| WO2008042216A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Follica, Inc. | Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair |
| CA2903866A1 (en) | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Aptose Biosciences Inc. | 2-substituted imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer |
| US20150104392A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-16 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer |
| EP3102194A1 (de) | 2014-02-03 | 2016-12-14 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituierte gamma-aminosäuren und analoga als chemotherapeutika |
| CA2938571C (en) | 2014-02-03 | 2020-12-22 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
| ES2926931T3 (es) * | 2014-02-07 | 2022-10-31 | Agency Science Tech & Res | Inhibidores de caseína quinasa 1 basados en azoles 2,4,5-tri-sustituidos como inductores de la cardiomiogénesis |
| EP3331851A1 (de) | 2015-08-03 | 2018-06-13 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituierte beta-aminosäuren und analoga als chemotherapeutische mittel und verwendungen davon |
| CN109212045A (zh) * | 2017-07-04 | 2019-01-15 | 万全万特制药（厦门）有限公司 | 草酸艾司西酞普兰残留溶剂和杂质的分离测定方法 |
| CA3081261A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Aptose Biosciences Inc. | Aryl imidazoles for the treatment of cancer |
| CN114262298B (zh) * | 2021-12-03 | 2023-09-26 | 郑州轻工业大学 | 2-溴-4-n,n-二甲氨基咪唑及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| CH561202A5 (de) * | 1971-05-10 | 1975-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| US3940486A (en) * | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| EP0624159B1 (de) * | 1992-01-13 | 1998-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl-substituierte imidazole |
| RU2155187C2 (ru) * | 1992-08-06 | 2000-08-27 | Варнер-Ламберт Компани | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. |
| ZA945363B (en) * | 1993-07-21 | 1995-03-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| DE69421624T2 (de) * | 1993-09-17 | 2000-07-20 | Smithkline Beecham Corp | Medikamente bindendes protein |
-
1995
- 1995-12-01 WO PCT/EP1995/004741 patent/WO1996018626A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-01 DE DE69531956T patent/DE69531956T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 AT AT95941646T patent/ATE252094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 CA CA002207404A patent/CA2207404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 AU AU43010/96A patent/AU4301096A/en not_active Abandoned
- 1995-12-01 DK DK95941646T patent/DK0797575T3/da active
- 1995-12-01 BR BR9509998A patent/BR9509998A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-01 PT PT95941646T patent/PT797575E/pt unknown
- 1995-12-01 JP JP8518206A patent/JPH10510281A/ja not_active Ceased
- 1995-12-01 CN CNB951976281A patent/CN1145623C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 ES ES95941646T patent/ES2208698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-01 US US08/860,750 patent/US5959113A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-01 EP EP95941646A patent/EP0797575B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-11 AR ARP950100495A patent/AR003406A1/es unknown
- 1995-12-12 TR TR95/01561A patent/TR199501561A2/xx unknown
-
1997
- 1997-06-12 FI FI972492A patent/FI972492A0/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996018626A1 (en) | 1996-06-20 |
| US5959113A (en) | 1999-09-28 |
| PT797575E (pt) | 2004-02-27 |
| EP0797575B1 (de) | 2003-10-15 |
| CN1145623C (zh) | 2004-04-14 |
| CA2207404A1 (en) | 1996-06-20 |
| CA2207404C (en) | 2004-06-29 |
| EP0797575A1 (de) | 1997-10-01 |
| AU4301096A (en) | 1996-07-03 |
| DK0797575T3 (da) | 2004-02-16 |
| FI972492A (fi) | 1997-06-12 |
| BR9509998A (pt) | 1997-12-30 |
| FI972492A0 (fi) | 1997-06-12 |
| MX9704263A (es) | 1997-09-30 |
| AR003406A1 (es) | 1998-08-05 |
| TR199501561A2 (tr) | 1996-07-21 |
| ES2208698T3 (es) | 2004-06-16 |
| ATE252094T1 (de) | 2003-11-15 |
| DE69531956D1 (de) | 2003-11-20 |
| CN1175252A (zh) | 1998-03-04 |
| JPH10510281A (ja) | 1998-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69531956T2 (de) | Imidazol derivate mit proteinkinase, insbesondere egf-r tyrosinkinase, inhibierender wirkung | |
| DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| EP0072932B1 (de) | Neue Piperazinone, ihre Herstellung und Verwendung | |
| LU81807A1 (de) | Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3336024A1 (de) | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0000220B1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| DD215542A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-pyridazinen | |
| EP0017976A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazolidinderivaten | |
| DD209828A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-(2-subst.-amino-4-imidazolyl)thiazolen | |
| EP0180115A2 (de) | 1,2,4-Triazolo-carbamate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| EP0289939A1 (de) | Neue 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate mit einem Aminosäurerest | |
| DE3037313A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP1317430B1 (de) | (2-azabicyclo [2.2.1]hept-7-yl)methanol-derivate als nikotinische acetylcholinrezeptor agonisten | |
| CH645368A5 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. | |
| EP0122488A1 (de) | Bis-(Piperazinyl- bzw. Homopiperazinyl)-Alkane | |
| DE2832309C2 (de) | ||
| EP0139993A2 (de) | Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1915230B2 (de) | Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis | |
| DE1906322A1 (de) | Neue alpha-Alkyl-5-hydroxytryptophanester | |
| DD148633A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hexahydro-1,4-oxazepinen | |
| EP0004529A2 (de) | Tantomere Arylaminoimidazolinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzzuständen | |
| EP0073931B1 (de) | Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| EP0338352A2 (de) | Salicylsäurederivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |