CN117062608A - Parp抑制剂的口服胶囊及其制备方法 - Google Patents

Parp抑制剂的口服胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供PARP抑制剂的口服胶囊制剂及其制备方法。所述口服胶囊制剂含有活性成分5‑氟‑1‑(4‑氟‑3‑(4‑(嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑羰基)苄基)喹唑啉‑2,4(1H,3H)‑二酮的固体分散体粉末、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂；其中，所述固体分散体粉末中，少于10重量％的活性成分为结晶形式。采用本发明的配方，克服该固体分散体粉末的粉末流动性差，有引湿性且具有一定的粘结性，导致无法实现批量化生产的问题，因此可实现商业化规模生产，且制备的胶囊具备适当的溶出度及优异的存储稳定性，同时，生产成本合理。

Description

PARP抑制剂的口服胶囊及其制备方法
技术领域
本公开涉及PARP抑制剂的口服胶囊及其制备方法。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)催化由NAD+向目标蛋白分子上添加聚(ADP-核糖)，是修复DNA过程的重要组成部分。这个过程对保持DNA及染色体的完整和稳定至关重要，是哺乳动物细胞存活的重要保障。PARP催化细胞内的绝大多数ADP-核糖聚合反应。临床二期试验数据显示PARP抑制剂Olaparib(AZD2281)用于治疗有BRCA突变的乳腺癌是有效的。Olaparib(Lynparza，利普卓)已在2014年12月获得EMEA和FDA批准用于治疗BRCA突变卵巢癌。用PARP抑制剂来治疗癌症主要基于两种机制。其一，对有DNA修复缺陷的癌细胞，例如BRCAl或BRCA2缺失的三重阴性乳腺癌细胞等，PARP抑制剂能独立地作为抗癌药物，通过合成致死机制直接杀死这些细胞。据统计大约10％～15％的乳腺癌患者有遗传因素家族史，其中由于BRCAl或BRCA2基因突变而引起的乳腺癌占所有遗传性乳腺癌的15％～20％。其二，由于癌细胞的快速生长，癌细胞中的DNA复制远远高于正常细胞。导致DNA损伤的药物能有选择地造成癌细胞的死亡。但由于DNA修复酶如PARP的存在，这类药物的治疗效果不能充分发挥。由于抑制DNA修复的机制，PARP抑制剂与常用的DNA损伤类化疗抗癌药物(例如莫唑胺(temozolamide))组合使用可以产生协同效应，极大地增强DNA损伤类抗癌药物的抗癌效果。另外，PARP抑制剂也可用于治疗因细胞过度死亡引起的疾病，包括诸如中风和神经退行性疾病等的中枢神经系统疾病(Akinori Iwashita等人,2004,J.Pharmacol.Exp.Thera.310:425)。
WO2012130166公开了作为PARP抑制剂的1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮化合物及其合成方法，其中包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及其合成方法。
WO2017167251提供了一种1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备工艺，其中包括5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的制备方法。
5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮化学结构如下：
WO2016155655公开了一种5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的固体分散体粉末及其制备方法，其中包含无定型5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和聚合物。相比于结晶性5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，将其制备为无定型固体分散体粉末，并控制在较小的粒径，可增加该化合物的溶解速率和溶解度，从而提高其生物利用度。
较小粒度的无定型固体分散体粉末流动性差，有引湿性且具有一定的粘结性。将固体分散体粉末直接填充于胶囊壳中需要特殊的填充设备，且无法实现放大生产。此外，对固体分散体制剂来说，在储存中存在老化和稳定性下降的趋势。正因如此，固体分散体制剂的有效期一般相较普通制剂短，也大大增加了药物的成本。
本公开中使用的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末粒度较小，具有较快的溶解速率以及较高的溶解度和口服生物利用度。虽然可将固体分散体粉末直接填充于胶囊壳中用于临床实验，但无法解决固体分散体粉末流动性差，有引湿性且具有一定的粘结性，和无法实现批量化生产的问题。通常来说，基于本品固体分散体在理化性质方面的不足，可以考虑采用直混灌装胶囊工艺，但容易出现物料分层、混合均匀性差、阻塞填充设备而不易顺利填充胶囊的问题。若考虑增加制粒步骤，虽然理论上可作为一个可改善上述问题的方向，但同时也很可能对药物溶出和体内吸收产生负面影响，以及增加生产成本。
因此，本领域仍然需要可以解决上述问题，并可以顺利实现胶囊商业化规模生产的可应用的胶囊制造工艺，且制备的胶囊具备适当的溶出速度及优异的存储稳定性，与此同时，生产成本合理。
发明内容
为了克服5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的粉末流动性差，有引湿性且具有一定的粘结性，导致无法实现胶囊放大生产的问题，本发明提供了一种新型胶囊剂配方和一种采用粉末直接混合后灌装胶囊的方法。采用本发明方法能够实现商业化大批量生产，且制备的胶囊剂具备适当的溶出速率及优异的存储稳定性，生产成本合理。
在第一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物含有活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的固体分散体粉末、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂；其中，所述固体分散体粉末中，少于10％重量、优选少于5％重量、更优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式。
在第二方面，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂为口服胶囊，含有本公开任一实施方案所述的药物组合物和胶囊壳；优选地，所述胶囊壳选自植物胶囊壳和明胶胶囊壳，更优选地，所述胶囊壳为明胶胶囊壳。
在第三方面，本公开提供了一种制备含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的方法，其中，所述方法包括：
(1)将活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂进行预混以得到预混合物；
(2)将步骤(1)中获得的预混合物过筛，然后再混合以得到第一混合物；
(3)将润滑剂过筛并加入到步骤(2)中获得的第一混合物中，然后进行混合，以得到最终混合物；以及
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳中，以获得所述口服胶囊。
在第四方面，本公开提供了本公开任一实施方案所述的药物组合物在制备用于治疗或预防PARP介导的疾病的药物制剂中的用途。
本公开各方面的详细实施方式如下文所述。
具体实施方式
应理解，在本公开范围中，本公开的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语具有本公开所属技术领域人员通常理解的相同含义。
本发明所使用的术语“包含”、“包括”或其语法变型表示所述组合物和方法包括所列举的要素且不排除其他。
除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在其间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的任何值。此外，应理解的是，本文公开的药物组合物中的所有组分的重量百分比之和应等于100％。
本公开所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。
本文所述的“任选地(的)”表示可以选择或不选择所修饰的对象。例如，任选的填充剂表示含有填充剂或不含有填充剂。
本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物含有活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的固体分散体粉末、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
如本文中所使用的，所述5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的固体分散体粉末优选是PCT/CN2016/078262中披露的固体分散体，所述文献的全部内容以引用的方式纳入本文。优选地，所述固体分散体粉末含有活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。优选地，所述固体分散体粉末中，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯占固体分散体粉末总重量的65-77％，更优选73-77％；所述活性成分占固体分散体粉末总重量的25-33％。在优选的实施方案中，所述固体分散体粉末由重量比为1:2到1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成。在特别优选的实施方案中，所述固体分散体粉末由重量比为1:2到1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，优选由重量比为1:2或1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成。
在其它一些实施方案中，所述固体分散体粉末还含有表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂为泊洛沙姆。优选地，以固体分散体粉末总重量计，表面活性剂的含量为2-5％。在优选的实施方案中，所述固体分散体粉末由重量比为1:2.8:0.2的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和泊洛沙姆组成。
优选地，在本文所使用的固体分散体粉末中，少于10％重量、优选少于5％重量、更优选少于1％重量、最优选0重量％的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮中为结晶形式。
本申请中，所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯为符合《中国药典》中所述标准的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。更具体而言，按干燥品计算，所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的甲氧基含量为12.0％～28.0％，2-羟丙氧基含量为4.0％～23.0％，乙酰基含量为2.0％～16.0％，琥珀酰基含量为4.0％～28.0％。
在优选的实施方案中，以药物组合物总重量计，所述药物组合物中的固体分散体粉末的含量为15％～30％，优选15～22％，更优选16％～20％。
在优选的实施方案中，所述药物组合物中，以药物组合物总重量计，活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的含量为3.5％～5.0％，优选4.0％～5.0％。
如本文中所使用的，药物组合物中的填充剂可选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糖、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素及其任何组合。以药物组合物的总重量计，填充剂的含量可在60％～85％的范围内，优选在70％～82％的范围内，更优选在75％～82％的范围内。
优选地，所述填充剂包括微晶纤维素。优选地，所述微晶纤维素的粒度分布D90为170～480μm。一些实施方案中，所述微晶纤维素的D90为170-283μm。在另外一些实施方案中，所述微晶纤维素的D90为275～480μm。所述D90采用Malvern Mastersizer 2000激光粒度分析仪，按照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015年版四部通则0982)，以测试样品的折射率为1.45测定。
优选地，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为10％～60％。在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为10％～30％，优选15％～28％。在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为24％～28％；在另外一些实施方案中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为12％～18％；在另外一些实施方案中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为20％～60％，优选25％～60％，更优选35％～60％，更优选38％～55％。
优选地，所述填充剂还包括甘露醇。优选地，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于80％。在特别优选的实施方案中，本发明人发现，当所使用的甘露醇颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于90％时，填充剂的粒径较颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％的情况增加了近一倍，进一步改善了物料的流动性和全自动设备上胶囊灌装适应性。同时令人惊奇地发现，辅料粒径的增大并不会导致物料在混合和胶囊填充过程中出现分层和混合不均匀现象。放大试制结果显示，配方物料的混合均一性较好，胶囊成品的含量均匀度较好，可以很好地克服固体分散体粉末理化性质上的缺陷，在满足直接混合和胶囊填充工艺需求的同时，达到了所需的溶出特性。因此，在特别优选的实施方案中，所述甘露醇颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于90％。所述粒度分布采用激光粒度仪进行测定；其中，振动进样速度为15～30％，Auger速度为30～45％，遮光度范围为4～12％。
优选地，以药物组合物总重量计，甘露醇的含量为25％～70％。在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，甘露醇的含量为50％～70％，优选50％～68％，更优选50％～65％。在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，甘露醇的含量为50％～55％；在另外一些实施方案中，甘露醇的含量为58％～63％。在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，甘露醇的含量为25％～55％。在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，甘露醇的含量为25％～45％。
在优选的实施方案中，本公开的药物组合物中的填充剂为微晶纤维素和甘露醇，其中，微晶纤维素的粒度分布D90为170～480μm、更优选275～480μm，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％、优选不小于80％、更优选不小于90％。
在一些实施方案中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为10％～28％，优选15％～28％、24％～28％或12％～18％；甘露醇的含量为50％～70％、50％～68％、50％～65％、50％～55％或58％～63％。在另外一些实施方案中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为25％～55％，35％～55％，优选38％～55％，甘露醇的含量为25％～55％，优选25％～43％。优选地，以药物组合物总重量计，所述微晶纤维素和甘露醇的总重量占60％～85％，优选70％～82％，更优选70％～80％，或75％～80％或76％～81％。
优选地，本公开的药物组合物中，所述填充剂为甘露醇与微晶纤维素时，甘露醇的量为微晶纤维素的量(以重量计)的0.5倍到7倍，如0.5～1倍，或2～7倍。
如本文中中所使用的，药物组合物中的崩解剂可选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合。优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。通常，以药物组合物总重量计，药物组合物中崩解剂的含量可为0.1％～10％，优选为0.5％～3％。在优选的实施方案中，崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠，以药物组合物总重量计，交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠的含量为0.5％～3％。在一些实施方案中，交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
如本文中所使用的，助流剂可选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉以及它们的任意组合。优选的助流剂是胶态二氧化硅。以药物组合物总重量计，助流剂的含量可为0.1％～10％，优选为0.5％～3％，更优选为1％～3％。
如本文中所使用的，润滑剂可选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及它们的任意组合。优选的润滑剂为硬脂酸镁。以药物组合物总重量计，润滑剂的含量可为0.1％～3％，优选为0.3％～1％，如0.5±0.1％。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物还可含有粘合剂和/或增溶剂。
应理解，药物组合物中所含的各种辅料，如表面活性剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂以及增溶剂，均为本领域常规使用的药学上可接受的载体，符合各国药典的要求。
在特别优选的实施方案中，以药物组合物总重量计，本申请的药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5重量％，优选少于1重量％的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
10％～28％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的粒度分布D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
50％～70％的甘露醇，其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，例如0.5±0.2％或0.5±0.1％的硬脂酸镁。
在其他一些特别优选的实施方案中，以药物组合物总重量计，本申请的药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、更优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
25％～55％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的粒度分布D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
25％～55％的甘露醇，其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，例如0.5±0.2％或0.5±0.1％的硬脂酸镁。
优选的，所述药物组合物含15mg/剂或更多的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，以药物组合物总重量计，微晶纤维素含量可以在10％～28％的范围内，甘露醇含量可以在50％～68％的范围内。而对于所述药物组合物含有少于15mg/剂的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，以药物组合物总重量计，微晶纤维素含量可以在25％～55％的范围内，甘露醇含量在25％～55％的范围内。
另一方面，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂为口服胶囊，含有本公开任一实施方案所述的药物组合物和胶囊壳。优选地，所述胶囊壳选自植物胶囊壳和明胶胶囊壳，更优选地，所述胶囊壳为明胶胶囊壳。在优选的实施方案中，所述胶囊的每个胶囊包含10mg到20mg的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
在一特别优选的实施方案中，所述胶囊的每个胶囊包含10mg的活性成分，并且所述胶囊中的药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
23％～28％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的粒度分布D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
50％～55％的甘露醇，其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于80％，更优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，例如0.5±0.1％的硬脂酸镁。
在另一特别优选的实施方案中，所述胶囊是每个胶囊包含20mg活性成分的胶囊，所述胶囊中的药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，；其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
10％～28％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
50％～70％的甘露醇，其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于90％；
0.5％～3％交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，例如0.5±0.1％的硬脂酸镁。
本公开的胶囊的中间体流动性好，适于直接混合后填充胶囊。无需制粒，简化了整体工艺步骤和降低了制剂工艺对产品生物利用度的影响。上述胶囊制剂用组合物能够使得到的药物产品获得令人满意的稳定性，满足生物利用度要求的溶出度属性，以及合理的生产成本。
在另一个方面中，本公开提供了一种制备含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的方法，其中，所述方法包括：
(1)将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂进行预混以得到预混合物；
(2)将步骤(1)中获得的预混合物过筛，然后再混合以得到第一混合物；
(3)将润滑剂过筛并加入到步骤(2)中获得的第1混合物中，然后进行混合，以得到最终混合物；以及
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳中，以获得所述口服胶囊。
优选地，步骤(1)中所述预混是在3rpm至40rpm的转速下进行2分钟至20分钟。在一些实施方案中，步骤(1)中所述预混是在3rpm至20rpm、优选3-8rpm的转速下进行2分钟至8分钟、优选3-5分钟。
优选地，步骤(2)使用真空负压筛进行所述过筛，过筛使用的筛网规格为20目至40目，优选30目。
优选地，步骤(2)中所述第一混合物由所述预混物在3rpm至40rpm的转速下进行3分钟至20分钟混合得到。在一些实施方案中，步骤(2)中所述第1混合物由所述预混物在3rpm至20rpm、优选3rpm至8rpm的转速下进行3分钟至15分钟、优选6分钟到10分钟混合得到。
优选地，步骤(3)中所述过筛使用的筛网规格为20目至40目，优选30目。
优选地，步骤(3)中所述混合是在3rpm至40rpm的转速下进行2分钟至20分钟。在一些实施方案中，步骤(3)中所述混合是在3rpm至20rpm、优选3rpm至8rpm的转速下进行2分钟至20分钟、优选6分钟到10分钟。
在制备口服胶囊的方法中，当步骤(1)至(3)中的混合不充分时，则会造成5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末在混合粉末中分布不均匀；而当步骤(1)至(3)中混合过度时，则会造成5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末和辅料的分层，从而影响产品的质量。
优选地，本文所述的制备含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的方法包括：
(1)将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂在6rpm的转速下预混3分钟以得到预混合物；
(2)使用手动过筛，其中使用的筛网孔径规格为30目；将过筛预混物在6rpm的转速下混合10分钟，以得到第一混合物；
(3)将润滑剂进行过30目筛并加入到步骤(2)中的第一混合物中，然后在6rpm的转速下混合15分钟，以得到最终混合物；
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳，以获得所述口服胶囊。
优选地，本文所述的制备含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的方法包括：
(1)将活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂在6rpm的转速下预混合3分钟以得到预混合物；
(2)使用真空负压筛过筛，其中使用的筛网孔径规格为30目；将过筛预混物在6rpm的转速下混合10分钟，以得到第一混合物；
(3)将润滑剂进行过30目筛并加入到步骤(2)中的第一混合物中，并且在6rpm的转速下混合3分钟，以得到最终混合物；
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳，以获得所述口服胶囊。
本文的上述胶囊制备方法涉及直接混合和填充胶囊的步骤，因此该方法为无制粒过程，可简化整体工艺步骤并降低制剂工艺对产品生物利用度的影响，且5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的药物晶型(无定型态)在工艺过程中不发生改变。
根据上文所述方法，将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与辅料预混，有效解决了固体分散体粉末流动性欠佳，存储过程中容易结块，且不易单独过筛的问题，同时预混后过筛能够粉碎固体分散体粉末的团块，最终保证药品含量的均匀度。更进一步地，将固体分散体粉末与辅料分批混合均匀能够提高产品含量和含量均匀度。同时，合理的制剂工艺参数，如只有非过度的润滑剂混合条件才能够保证产品溶出度。
在另一方面，本公开还提供了本公开任一实施方案所述的药物组合物在制备治疗或预防PARP介导的疾病的药物制剂中的用途。优选地，所述药物制剂为口服胶囊。还提供的是用于治疗或预防PARP介导的疾病的本文任一实施方案所述的药物组合物。
优选地，所述PARP介导的疾病为癌症。示例性的癌症包括实体瘤和血肿瘤，如肝癌、黑素瘤、霍奇金(Hodgkin)病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯(Wilms)瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西(Kaposi)肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
在一些实施方案中，所述药物制剂是药物的组合，该药物制剂包括本公开任一实施方案所述的药物组合物和至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的药学上可接受的盐。所述药物组合物与所述至少一种已知的抗癌药物或其药学上可接受的盐可被制备成独立的药品的形式或者，也可制备成两者的混合物的形式。优选地，所述已知的抗癌药物可选自以下抗癌药物中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊甙、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、阿仑单抗(campatii)、帕尼单抗、奥法木单抗、贝伐珠单抗、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
在一些实施方案中，本公开任一实施方案所述的药物组合物或药物制剂可与与放射治疗联用。
本文还提供的是一种PARP介导的疾病的治疗或预防方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量或预防有效量的本公开任一实施方案所述的药物组合物或药物制剂。
本文中，“预防”、“预防的”和“预防性”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性；该术语也包括：预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时。“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：(i)抑制疾病或病症，即，遏制其发展；(ii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症消退；或者(iii)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文中，“给予/给药”指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。本领域周知的给予/给药方法均可用于本公开。本文中，优选的给予/给药途径为口服给予/给药。
本文中，所述治疗有效量和预防有效量指本申请的药物组合物或药物制剂给予对象时，有效预防或改善一种或多种疾病或病况的症状或该疾病或病况的发展的量。具体有效量需取决于各种因素，例如待治疗的具体疾病，患者的身理状况，如体重、年龄和性别，治疗的持续时间，共同给予/给药的治疗(如果有的话)，以及使用的具体配方。
在一些实施方案中，所述治疗或预防方法还包括同时或序贯给予需要的对象至少一种本文所述的已知的抗癌药物或其药学上可接受的盐，和/或放射疗法。
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本公开，但不旨在以任何方式限制本公开。所述辅料均可市售获得。
实施例1：5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的制备
固体分散体的处方如下所示：
制备方法：
将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶于四氢呋喃和甲醇(7:3，v/v)的混合溶液中，然后将该溶液用喷雾干燥器进行喷雾干燥，将收集的喷雾干燥颗粒在真空干燥器中干燥，得到5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末。经检测，该固体分散体粉末中，小于1％的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式。
实施例2：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg 5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
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*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：170～283μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不小于70％。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠以及胶态二氧化硅加入至万向混合器中，在40rpm转速下混合5分钟。然后使用40目筛网过筛；将过筛后的物料在40rpm转速下混合8分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到万向混合器中，然后在40rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊剂。
实施例3：犬PK研究
将实施例2制备得到的胶囊与5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末直灌胶囊(固体分散体粉末配方和制备方法如实施例1所述)进行犬体内双交叉PK实验研究，第一期的第一组实验犬口服给予实施例2的胶囊，第二组给予固体分散体粉末直接填充的胶囊；7天休药期后，进行第二期，其中第一组给予固体分散体粉末直接填充的胶囊，第二组给予实施例2的胶囊。每组3只雄性比格犬；所有实验动物均禁食，给予后4小时喂食。给予剂量0.8mg/kg。实验结果见表1。经T检验分析，实施例2制备的胶囊与固体分散体粉末直接填充的胶囊在犬体内的Cmax，Tmax和AUC0-last无显著性差异(p>0.05)，显示实施例2的处方工艺对药物的吸收无明显影响。
表1：双交叉PK试验结果
实施例4：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：170～283μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不小于70％。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例5：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：170～283μm。
**：甘露醇的粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不小于70％。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例6：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：170～283μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于70％。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例7：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
/>
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：170～283μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于70％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例8：混合粉末的性质检测
对实施例4-7中的混粉以及5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末进行粉体性质检测，休止角、水分、堆密度/振实密度及卡尔指数等结果见表2。
表2：实施例4-7的混粉和固体分散体粉末粉体性质检测结果
从表2中结果可以看出，实施例4-7的混粉和固体分散体粉末比较，松密度明显增大，卡尔指数明显降低，物料流动性明显改善。
实施例4-7处方中的填充剂(微晶纤维素)粒径控制范围为D90：170～283μm，甘露醇的粒径控制范围为大于75μm(200目)的粒度分布不小于70％，有效的改善了物料的流动性，满足灌装要求。
实施例9：溶出度检测
对实施例4-7制备的胶囊和5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末直接填充的胶囊(固体分散体粉末处方和制备方法如实施例1所述)进行溶出度检测，检测方法如下：体外溶出实验通过自动取样溶出仪测定，选用桨法，设定自动取样溶出仪水浴温度37±0.5℃，选用含有2.0％SDS的pH6.8缓冲溶液作为溶出介质，其体积为900mL。分别于10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟取样，之后再极限转速(每分钟250转)下旋转30分钟取样，将所有样品过尼龙针式过滤器，按样品溶出度测定方法分析。结果见表3-1和3-2。
表3-1：实施例4-7制备胶囊和固体分散体粉末直灌胶囊的溶出度数据
表3-2
表3-1和3-2中结果显示，实施例4-7制备的胶囊和固体分散体粉末直接填充的胶囊相比，溶出度没有明显降低，它们均可满足产品质量控制的需求。
实施例10：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至料斗混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例11：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例12：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例13：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在6rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在6rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在6rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例14：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
/>
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90到270～385μm。
制备方法：
将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在6rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在6rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在6rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例15：混粉粉体性质检测
对实施例10-14中的混粉以及5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末进行粉体性质检测，休止角、水分、堆密度/振实密度及卡尔指数等结果见表4。
表4：实施例10-14中混粉及固体分散体粉末粉体学性质检测结果
从表4中结果可以看出，实施例10-14中的混合粉末和固体分散体粉末比较，堆密度明显增大，卡尔指数明显降低，物料流动性得到了明显改善。
实施例16：胶囊填充测试
采用实验室规模的自动胶囊填充机对实施例10-14制备的混合粉末进行胶囊填充，调试机器达到目标填充重量后，正式填充并检测胶囊的重量，检测结果见表5-8。
表5：实施例10制备的混合粉末在填充过程中的胶囊称重结果
表6：实施例11制备的混合粉末在填充过程中的胶囊称重结果
表7：实施例12制备的混合粉末在填充过程中的胶囊称重结果
表8：实施例13-14制备的混合粉末在填充过程中的胶囊称重结果
/>
实施例10-14均每10分钟进行胶囊填充过程的胶囊称重过程控制。表5-8的结果显示，在实施例10-12的70分钟胶囊填充(实施例13-14的30分钟胶囊填充)的过程中，所有的胶囊重量均在限度范围内，而且相对标准偏差小。结果证明实施例10-14中的辅料型号和比例有效地改善了物料的流动性，并因此可以满足设备胶囊填充要求。
实施例17：溶出度检测
对实施例10-14制备的胶囊和5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末直接填充的胶囊(固体分散体粉末处方和制备方法如实施例1所述)进行溶出度检测，检测方法如下：体外溶出实验通过用自动取样溶出测试仪检测，选用《中国药典》0931“溶出度”部分中的桨法，设定自动取样溶出测试仪的水浴温度为37±0.5℃，选用含有2.0％SDS的pH6.8缓冲溶液作为溶出介质，其体积为900mL。分别于10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟取样，之后在极限转速(每分钟250转)下旋转30分钟后取样，将所有样品过尼龙针式滤膜，按样品溶出度测定方法测定分析。结果见表9。
表9：实施例10-14制备的胶囊和固体分散体粉末直接填充的胶囊的溶出度
表9中结果显示，实施例10-14制备的胶囊和固体分散体粉末直灌胶囊比较，溶出速度没有明显降低。
实施例18：含量均匀度检测
对实施例10-12制备的胶囊的含量均匀度进行检测，结果见表10。
表10：实施例10-12制备胶囊的含量均匀度检测结果
表10的结果显示，实施例10-12胶囊的含量均匀度均符合规定。
实施例10-14处方中的填充剂(微晶纤维素)的粒径为D90：275～480μm，甘露醇的粒径控制范围为大于75μm(200目)的粒度分布不小于90％，填充剂的粒径较实施例2-6中增加了近一倍，进一步改善了物料的流动性和全自动设备上胶囊灌装适应性。同时令人惊奇地发现，辅料粒径的增大并不会导致物料在混合和灌装过程中出现分层、混合不均匀等现象。经放大试制，配方物料的混合均一性较好，胶囊成品的含量均匀度较好，表明所述配方可以很好地改善固体分散体粉末理化性质上的不足，在满足直混灌装胶囊工艺需求的同时，具备所需的溶出特性。
实施例19：犬PK研究
将实施例10制备的胶囊与5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的直接填充的胶囊(固体分散体粉末处方和制备方法如实施例1所述)进行犬体内PK实验研究。所有实验动物均禁食，给药后4小时喂食。给药剂量0.8mpk。试验结果见表11。
表11：实施例10制备的胶囊与固体分散体粉末直接填充的胶囊的PK试验结果
*ND表示由于少于2个数据而无法确定。
对表11中的数据进行分析，实施例10胶囊和固体分散体粉末直灌胶囊相比，药物的Cmax和AUC0-last无显著性差异。
实施例20
使用实施例10的处方进行了多批次放大生产，直至商业化批量(100万粒)，本文中将所生产的代表性批次概述于表12中。
表12：实施例10中的放大代表性批量的信息
批号 批量
A 275000粒
B 400000粒
C 1000000粒
制备方法：将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至料斗混合机中，在6rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在6rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到料斗混合机中，然后在6rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例20中各批次的混合粉具有良好的混合均匀性和流动性，因此可实现胶囊的顺利填充。混合均匀度、堆密度/振实密度及卡尔指数的结果见表13。
表13：实施例20的混合粉末的混合均匀度、堆密度、振实密度及卡尔指数
/>
考察实施例20中的口服胶囊批次的溶出度，结果显示，在60分钟的溶出度均大于75％，因此胶囊可满足质量控制的要求。
采用高密度聚乙烯瓶包装含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊，密封，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下考察稳定性，检测项包括含量、有关物质和晶型等。结果显示，本品在24个月内保持稳定。
实施例21：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含20mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例22：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含20mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例23：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含20mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将富马酸钠过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
实施例24：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备
每个胶囊包含20mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
*：微晶纤维素的粒径控制范围为D90：275～480μm。
**：甘露醇粒径控制：大于75μm(200目)的粒度分布不得小于90％。
***：交联聚维酮的粒径控制范围为D90：270～385μm。
制备方法：
将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮以及胶态二氧化硅加入至混合机中，在15rpm转速条件下混合3分钟。然后使用30目筛网过筛；将过筛后的物料在15rpm转速下混合10分钟。将硬脂酸镁过30目筛并加入到混合机中，然后在15rpm转速下混合3分钟。将所获得的混粉装入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
采用前文所述的方法检测发现，实施例21-24制备的混合粉末具有良好的混合均匀性和流动性，因此可实现胶囊的顺利填充。
对实施例21-24制备的胶囊进行溶出度检测，结果显示其60分钟溶出度均大于75％，可满足相应的质量控制要求。
对比例1：含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的制备。
每个胶囊包含10mg的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的胶囊的处方如下所示：
批次A的制备方法：将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇以及交联羧甲基纤维素钠加入湿法制粒机中，在400rpm搅拌转速和1500rpm切割刀转速下混合5分钟，再加入适量的纯化水进行湿法制粒。将制备的湿颗粒进行湿整粒和干燥，然后将干燥后所得颗粒和外加的胶态二氧化硅在15rpm转速下混合10分钟，加入过60目筛的硬脂酸镁，然后在15rpm转速下混合3分钟，最后将所获得的混合颗粒填充入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
批次B的制备方法：将实施例1制备得到的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末与微晶纤维素、甘露醇以及交联羧甲基纤维素钠加入到万向混合器中混合，再将所得混合物料进行干法制粒，然后将干法制粒后所得颗粒和外加的胶态二氧化硅在最低转速下混合5分钟，加入过60目筛的硬脂酸镁，在最低转速条件下混合5分钟。最后将所获得的混合颗粒填充入明胶空心胶囊壳中得到口服胶囊。
批次A采用湿法制粒工艺，制备所得混合颗粒在胶囊填充的过程中的流动性好，质量稳定，重量差异小。但样品XRPD检测图谱显示，湿法制粒所得混合颗粒的XRPD图谱相较于全空白辅料的XRPD图谱有变化，结合原辅料相容性研究结果，推测该变化主要是由于固体分散体中的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在高温高湿条件下发生降解所致。
批次B采用干法制粒工艺，在制粒过程中，物料大量粘轮，主要是由于固体分散体具有引湿性和一定的粘性所致。
虽然已经充分地描述了本公开，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本公开范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都通过引用全文引入本文。

Claims (15)

1.一种药物组合物，该药物组合物含有5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的固体分散体粉末、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂；其中，所述固体分散体粉末中，少于10重量％、优选少于5重量％、更优选少于1重量％的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述固体分散体粉末含有活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和任选的表面活性剂泊洛沙姆；
优选地，所述固体分散体粉末中，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯占固体分散体粉末总重量的65-77％，更优选73-77％；所述活性成分占固体分散体粉末总重量的25-33％；任选地，所述表面活性剂占固体分散体粉末的2-5％；
优选地，所述固体分散体粉末由重量比为1:2到1:3的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成；更优选地，所述固体分散体粉末由重量比为1:2或1:3的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，或由重量比为1:2.8:0.2的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和泊洛沙姆组成。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，按干燥品计算，所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的甲氧基含量为12.0％～28.0％，2-羟丙氧基含量为4.0％～23.0％，乙酰基含量为2.0％～16.0％，琥珀酰基含量为4.0％～28.0％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，
所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糖、环糊精、纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种；优选的填充剂为微晶纤维素和/或甘露醇；更优选地，填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物；优选地，微晶纤维素的粒度分布D90为170～480μm、优选170-283μm或275～480μm；优选地，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％、优选不小于80％、更优选不小于90％。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合；优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及它们的任意组合；
所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石以及它们的任意组合；优选的助流剂是胶态二氧化硅；
所述润滑剂选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及它们的任意组合；优选的润滑剂为硬脂酸镁；和
所述药物组合物还任选地含有粘合剂和/或增溶剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，以药物组合物总重量计，
固体分散体粉末的含量为15％～30％，优选15～22％，更优选16％～20％；
填充剂的含量为60％～85％，优选70％～82％，更优选75％～82％；优选地，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇，其中，以药物组合物总重量计，微晶纤维素的含量为10％～60％，如25％～60％,优选为25％～55％，或10％～30％，优选为15％～28％。甘露醇的含量为25％～70％，如50％～70％，优选为50％～68％或50％～65％，或25％～55％，优选为25％～45％；
崩解剂的含量为0.1％～10％，优选为0.5％～3％；
助流剂的含量为0.1％～10％，优选为0.5％～3％，更优选为1％～3％；并且
润滑剂的含量为0.1％～3％，优选为0.3％～1％，如0.5±0.2％或0.5±0.1％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以药物组合物总重量计，所述药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
10％～28％，优选15％～28％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的粒度分布D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
50％-70％，优选50％～65％的甘露醇，其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，如0.5±0.2％或0.5±0.1％的硬脂酸镁；或
基于药物组合物的总重量计，所述药物组合物包含：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
25％～55％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
25％～55％的甘露醇；其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，如0.5±0.2％或0.5±0.1％的硬脂酸镁。
7.一种药物制剂，该药物制剂为胶囊制剂，其含有权利要求1-6中任一项所述的药物组合物和胶囊壳；优选地，所述胶囊壳选自植物胶囊壳和明胶胶囊壳，更优选地为明胶胶囊壳。
8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述胶囊制剂是每个胶囊包含10mg活性成分的胶囊，所述胶囊中的药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
23％～28％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的粒度分布D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
50％～55％的甘露醇，；其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，优选不小于80％，更优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，如0.5±0.1％的硬脂酸镁；
或所述胶囊制剂为每个胶囊包含20mg活性成分的胶囊，所述胶囊中的药物组合物含有：
16％～20％的固体分散体粉末，其中，所述固体分散体粉末由重量比为1:3的活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯组成，且少于5％重量、优选少于1％重量的5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮为结晶形式；
12％～18％的微晶纤维素，其中，所述微晶纤维素的粒度分布D90在170～480μm的范围内，优选275～480μm；
58％～63％的甘露醇，其中，所述甘露醇中，颗粒尺寸>75μm的粒度分布不小于70％，更优选不小于90％；
0.5％～3％的交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；
1％～3％的胶态二氧化硅；和
0.3％～1％，如0.5±0.1％的硬脂酸镁。
9.一种制备含5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末的口服胶囊的方法，包括：
(1)将5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂进行预混以得到预混合物；
(2)将步骤(1)中获得的预混合物过筛，然后再混合以得到第一混合物；
(3)将润滑剂过筛并加入到步骤(2)中获得的第一混合物中，然后进行混合，以得到最终混合物；以及
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳，以获得所述口服胶囊。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法具有以下一项或多项特征：
步骤(1)中所述预混是在3rpm至40rpm的转速下进行2分钟至20分钟；优选地，步骤(1)中所述预混合在3rpm至20rpm、优选3-8rpm的转速下进行2分钟至8分钟、优选3-5分钟；
步骤(2)使用真空负压筛进行所述过筛，过筛使用的筛网规格为20目至40目，优选30目；
步骤(2)中所述第一混合物由所述预混合物在3rpm至40rpm的转速下进行3分钟至20分钟混合得到；优选地，步骤(2)中所述第一混合物由所述预混合物在3rpm至20rpm、优选3rpm至8rpm的转速下进行3分钟至15分钟、优选6分钟到10分钟混合得到；
步骤(3)中所述过筛使用的筛网规格为20目至40目，优选30目；
步骤(3)中所述混合是在3rpm至40rpm的转速下进行2分钟至20分钟；优选地，步骤(3)中所述混合是在3rpm至20rpm、优选3rpm至8rpm的转速下进行2分钟至20分钟、优选6分钟到10分钟。
11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂在6rpm的转速下预混3分钟以得到预混合物；
(2)使用手动过筛，其中使用的筛网孔径规格为30目；将过筛预混合物在6rpm的转速下混合10分钟，以得到第一混合物；
(3)将润滑剂进行过30目筛并加入到步骤(2)中的第一混合物中，在6rpm的转速下混合15分钟，以得到最终混合物；
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳，以获得所述口服胶囊；
或所述方法包括以下步骤：
(1)将活性成分5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮固体分散体粉末、填充剂、崩解剂和助流剂在6rpm的转速下预混3分钟以得到预混合物；
(2)使用真空负压筛过筛，其中使用的筛网孔径规格为30目；将过筛预混物在6rpm的转速下混合10分钟，以得到第一混合物；
(3)将润滑剂进行过30目筛并加入到步骤(2)中的第一混合物中，然后在6rpm的转速下混合3分钟，以得到最终混合物；
(4)将步骤(3)中获得的最终混合物填充入胶囊壳，以获得所述口服胶囊。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)的所述最终混合物为权利要求1-9中任一项所述的药物组合物。
13.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备治疗或预防PARP介导的疾病的药物制剂中的用途；优选地，所述药物制剂为胶囊。
14.如权利要求12或13所述的用途，其特征在于，所述PARP介导的疾病为癌症，优选选自：肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的药物制剂还含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述已知的抗癌药物选自以下抗癌药中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、依托泊甙、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、阿拉诺新、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、阿仑单抗(campatii)、帕尼单抗、奥法木单抗、贝伐珠单抗、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪酯肽、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、萨力多胺或来那度胺。
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