JP2011528329A - Smo阻害剤としてのピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達は、最初にショウジョウバエにおいて、胚パターン形成、または胚細胞が分化した組織の秩序立てられた空間配置を形成する過程の重要な制御機構として同定された(Nusslein-Volhard et al. (1980) Nature 287, 795-801)。哺乳動物細胞では、3種のヘッジホッグ遺伝子、ソニックヘッジホッグ(Shh)、インディアンヘッジホッグ(Ihh)およびデザートヘッジホッグ(Dhh)が同定されている。ヘッジホッグ遺伝子は、N末端の自己触媒的開裂および脂質修飾(パルミトイル化)およびC末端のコレステロール修飾を含む翻訳後修飾を受ける、分泌型タンパク質をコードする。
本発明は、一般に、腫瘍形成、癌、新生組織形成、および非悪性過増殖性障害を含み、これに限定されないヘッジホッグ経路に関する病因の診断および処置に関し、新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、その使用方法およびその製造方法に関し、ここで、かかる化合物は一般に治療における薬剤として薬理学的に有用であり、その作用機序が、ヘッジホッグおよびSmoシグナル伝達経路を阻害する薬剤を使用する、腫瘍形成、腫瘍増殖および腫瘍生存の阻害方法である場合を含む。本発明の化合物および方法(例えば、式(I)の化合物)は、例えば、Ptc機能損失型、ヘッジホッグ機能獲得型、Smoothened機能獲得型またはGli機能獲得型のような表現型に起因する異常増殖状態を阻止することによりヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化を阻止することに関し、そして、細胞と本発明の化合物(例えば、式(I)の化合物)を、正常Ptc活性を作動させ、正常ヘッジホッグ活性に拮抗し、またはSmoothened活性に拮抗するのに(例えば、異常増殖状態を回復または制御するために)十分な量で接触させることを含む。
R1はC6−14アリール基、または5−14員ヘテロアリール基であり、これらは、非置換であるか、または1個以上のC1−8アルキル、C6−14アリール基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2R6、またはSO2NR6R8で置換されていてよく;
R2およびR3は独立してC1−8アルキル、またはC1−8アルキルOHであるか、またはR2およびR3は、縮合C3−14シクロアルキル基を形成し;
Lは結合、C1−8アルキレン、−C(O)O−、−C(O)NR9−、−C1−8アルキルOH−、−C1−8ハロアルキル−、−C(O)−、−NH−または−O−であり;
XおよびWは独立してNまたはCR5であり、そして、XまたはWの少なくとも1個がNであり;
R7はC6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、または3−14員シクロヘテロアルキル基であり;
R4はC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルコキシ、ハロ、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1−8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1−8アルキルOH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NHC1−8アルキルR6、NR6R8、SO2NR6R8、OCF3、NHC(O)R6、CH2OC(O)NR6R8、CH2NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2NHSO2R6、CH2NHC(O)OR6、OC(O)R6、またはNHC(O)R6であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく;
ZはC1−8アルキル、CN、OH、またはハロゲンであり;
mおよびpは独立して0−3であり;
Yは結合、C1−8アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−、−CH(OH)−、または−C(O)NR10であり;
R5はH、ハロゲン、CN、低級アルキル、OH、OCH3またはOCF3であり;
R9およびR10は独立してC1−8アルキルまたはHであり;
R6およびR8は独立してH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C1−8アルコキシであるか、または一原子上にある2個のR6が、または1個のR6と1個のR8はヘテロ原子含有環を形成してよく;そして
ここで、R4、R6、およびR8は、非置換であるか、または1個以上のC1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルキルOH、OH、オキソ、C1−8ハロアルキル、カルボキシ(carbox)C1−8アルキル、またはSO2C1−8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
式(I)の化合物を含む。
R11はC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルコキシ、ハロ、NR13R14、C(O)OR13、C(O)NR13R14、C1−8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1−8アルキルOH、C(O)R13、SO2R13、C(O)NHC1−8アルキルR13、NR13R14、SO2NR13R14、OCF3、NHC(O)R13、CH2OC(O)NR13R14、CH2NR13R14、NHC(O)OR13、NHC(O)NR13R14、CH2NHSO2R13、CH2NHC(O)OR13、OC(O)R13、またはNHC(O)R13であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく;
R12はH、C1−8アルキル、C6−14アリール基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR13R14、C(O)R13、NR13R14、NHC(O)R13、SO2R13、またはSO2NR13R14であり;
R13およびR14は独立してH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C1−8アルコキシであるか、または一原子上のR13とR14はヘテロ原子含有環を形成でき;そして
ここで、R11、R13、およびR14は、非置換であるか、または1個以上のC1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルキルOH、OH、オキソ、C1−8ハロアルキル、カルボキシ(carbox)C1−8アルキル、またはSO2C1−8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
2−[(R)−4−(4,5−ジメチル−6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラ−ヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−{(R)−4−[6−(ヒドロキシル(Hyrdoxyl)−フェニル−メチル0−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(4,5−ジメチル−6−ピリジン−4−イルメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(4,5−ジメチル−6−ピリジン−2−イルメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
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2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[4−(4−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(4−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
1−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−エタノン;および
2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−1,2−ジオール。
他の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)または(Ia)の化合物を含む、医薬組成物を含む。他の態様において、本発明は、ヘッジホッグ経路に関連する病態を有する哺乳動物の処置方法であって、処置を必要とする該哺乳動物に治療有効量の式(I)または(Ia)の化合物を投与することを含む、方法を含む。
本発明の化合物は、肝臓線維症の処置に有用である。
本発明は、ヘッジホッグ関連障害の治療的(そして本発明の広い面では、予防的)処置における、式(I)の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物の代表的合成例は、本明細書の実施例部分に見ることができる。
本発明を、本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない以下の説明的実施例によりさらに例示する。最終生成物の構造は標準分析法、例えば、分光測定および分光法(例えばMS、NMR)により確認できる。使用する略語は当分野で一般的なものである。化合物は標準法、例えば結晶化、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相HPLCにより精製する。
ピリダジン−アリールエーテル類および−アニリン類
スキーム1に記載する通り、式Iaの化合物は、フェノールまたはアニリンのいずれかを、直接熱的求核性置換またはパラジウム触媒求核性置換のいずれかにより反応させ得る中間体IIIa(スキーム6に製造を記載)から製造できる。化合物Iaを、R”の官能基操作により別の実施例化合物に変え得る。
実施例1:(R)−4−(4,5−ジメチル−6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.5Hz, 2H) 7.19 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.6Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値435.2157, 計算値435.2145。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 2H) 7.20 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値435.2508, 計算値435.2508。
実施例4:(R)−4−(4,5−ジメチル−6−フェニルアミノ−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラ−ヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸フェニル(penyl)アミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) 3.52-3.45 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.7 Hz, 3H)。
MS (m/z, MH+)測定値434.4, 計算値434.2。
実施例4:30mg、9%。
MS (m/z, MH+)測定値495.6, 計算値495.2。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.5Hz, 2H), 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.59 (b, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.44-3.09 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.39 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値434.2667, 計算値434.2668。
スキーム2に記載する通り、式Ibの化合物を、例えば1,4−ジクロロピリダジンIIからピペラジンでのクロライド置換により中間体IIIを得て、それをボロン酸またはエステルと鈴木カップリングで反応させて、化合物IVを得ることにより製造できる。例えば塩基性条件下のアリールクロライドでの求核性芳香族性置換により、実施例Ibを得る(経路A)。あるいは、中間体IIを置換アミン類と反応させて化合物IIIaを得て、それを基質としてボロン酸またはエステル類と鈴木カップリング反応させて、実施例Ibを得ることができる(経路B、X=N、CH)。化合物Ibを、R”の、例えばエステル加水分解およびアミド(amid)形成またはエステル官能基へのグリニャール付加の官能基操作により、別の実施例化合物に変換できる。
3−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジメチル−6−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン(化合物1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 - 7.49 (m, 2H) 7.07 (t, J=8.8Hz, 2H) 3.35 (m, 2H) 2.84 - 3.13 (m, 4H) 2.63 (dd, J=12.0Hz, 10.0Hz, 1H) 2.20 (s, 3H) 2.14 (s, 3 H) 1.67 (br s, 1H) 1.05 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値301.1824, 計算値301.1829。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.69 - 7.80 (m, 2H) 7.60 - 7.70 (m, 2H) 3.38 - 3.52 (m, 3 H) 2.98 - 3.22 (m, 4H) 2.69 - 2.83 (m, 1H) 2.30 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値351.1806, 計算値351.1797。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 - 8.41 (m, 1H) 7.84 (dd, J=9.1Hz, 2.4Hz, 1H) 7.03 (d, J=9.1Hz, 1H) 3.88 - 3.76 (m, 4H) 3.28 - 3.20 (m, 4H) 2.31 (s, 6H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.96 (s, 1H), 4.09 - 4.22 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値431.1206, 計算値431.1210。
実施例6:(R)−4−[6−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル]−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.87 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 7.46 - 7.60 (m, 2H) 7.19 (t, J=8.5Hz, 2H) 4.84 (br s, 1H) 4.43 (d, J=13.0Hz, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.68 (d, J=12.5Hz, 1H) 3.49 - 3.63 (m, 2H) 3.39 (dd, J=12.8Hz, 3.8Hz, 1H) 3.15 - 3.31 (m, 1H) 2.41 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 1.50 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値437.2097, 計算値437.2101。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.44 (d, J=13.3Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 3.41 (dd, J=12.6Hz, 3.6Hz, 1H), 3.18 - 3.31 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.7Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値487.2050, 計算値487.2069。
1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ = 8.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.48 (d, J=13.0Hz, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値473.1900。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.48 (d, J=12.0Hz, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値423.1941。
ボロン酸のピリダジニルクロライド類IIIaへの鈴木カップリングの一般的方法。
方法A
丸底フラスコで、3−クロロ−ピリダジン(0.268mmol)、ボロン酸(0.537mmol)および炭酸ナトリウム(57mg、0.537mmol)を1mLの水および1.8mLのTHF中で合わせる。反応混合物を20分間窒素でパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)を添加し、110℃で18時間加熱する。0%−70%酢酸エチル/ヘプタン勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物をメタノールおよびアセトニトリルで摩砕して、他の不純物を除去して、所望の生成物を得る。
丸底フラスコで、3−クロロ−ピリダジン(0.268mmol)、ボロン酸(0.536mmol)および炭酸セシウム(175mg、0.536mmol)を2mLの1,4−ジオキサン中で合わせる。反応混合物を1分間窒素でパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg、0.026mmol)を添加する。115℃で18時間加熱する。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮する。酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を回収する。再び酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせる。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。物質をアセトニトリルで摩砕し、熱アセトニトリルから再結晶して、所望の生成物を得る。
マイクロ波バイアル中、3−クロロ−ピリダジン(0.080mmol)、ボロン酸(0.096mmol)、リン酸カリウム(34mg、0.161mmol)およびX−Phos(1.3mg)をn−ブタノール溶液(1.5mL)中で合わせる。1分間窒素でパージし、酢酸パラジウム(1mg)を添加し、マイクロ波リアクターで45分間、150℃で加熱する。濾過し、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(水/アセトニトリルと1%水酸化アンモニウム)で精製して、所望の生成物を得る。
マイクロ波バイアル中、3−クロロ−ピリダジン(0.268mmol)、ボロン酸(0.322mmol)、リン酸カリウム(110mg、0.537mmol)およびX−Phos(5mg)をn−ブタノール溶液(2.5mL)中で合わせる。1分間窒素でパージし、酢酸パラジウム(3.5mg)を添加し、マイクロ波リアクターで45分間、150℃で加熱する。濾過し、反応混合物を濃縮する。酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を回収する。再び抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。0−100%酢酸エチル/ヘプタン勾配のカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得る。
グリニャール付加の一般的方法
エステル(1mmol)の無水THF(4mL)を含む−78℃に冷却した丸底フラスコに、ジエチルエーテル3M溶液の臭化メチルマグネシウム(8mmol)を滴下する。0℃に温め、20分間撹拌し、水性塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチする。酢酸エチルで2回抽出し、有機物を回収する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。0−100%酢酸エチル/ヘプタン勾配のカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物をアセトニトリルで摩砕し、濾過して、2−プロパン−オールを得る。
アミド形成の一般的方法
実施例8(40.0mg、0.08mmol)、HATU(64.0mg、0.17mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(44.0mg、0.34mmol)、ジメチルアセトアミド(1.5mL)およびアミン(0.13mmol)の混合物を室温で10時間撹拌する。粗生成物をHPLC(C18カラム、アセトニトリル/水(3%プロパノール)、30%〜100%)で精製して、実施例35〜40を得る(74%〜82%)。
スキーム3に記載する通り、式Icの化合物は、保護された1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−ボロン酸とピリダジンクロライド類Vを鈴木カップリングして中間体VIを製造し、保護基を除去し、求核性置換して、中間体VIIを得ることにより製造する。水素化により実施例Icを得る。
4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物5)
1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ = 7.30-7.21 (m, 5H), 5.84-5.82 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.69 (t, J=5.5Hz, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
MS (m/z, MH+)測定値380.7, 計算値380.23。
MS (m/z, MH+)測定値416.5, 計算値416.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 7.83 (dd, J=2.5Hz, 9.1Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.99-6.97 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値425.1958, 計算値425.1953。
実施例41:メチル5−(4−(6−ベンジル−4,5−ジメチルピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.27 (s, 2), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 4 H)。
HR MS (m/z, MH+)測定値418.2247, 計算値418.2243。
実施例43:3−ベンジル−6−{1−[5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−ピラジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル}−4,5−ジメチル−ピリダジン
HR MS (m/z, MH+)測定値418.2625, 計算値418.2607。
実施例43 (6mg、20%):1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 4 H), 1.45 (s, 6H)。
HR MS (m/z, 2M+H+)測定値863.5453, 計算値863.5448。
MS (m/z, MH+)測定値427.4, 計算値427.48。
スキーム4に記載する通り、ジクロロ−ピリダジン類IIを、脱プロトン化および続く酸化(例えば空気)の後、アリール置換アセトニトリルと反応させて、アリールアシル化合物VIIIを得ることができる。塩素とアミン類の求核性置換により、実施例Idを得て、それをさらに例えばNaBH4で実施例Ieの化合物に還元できる(経路A)。中間体VIIIとピペラジン類の反応により化合物IXを得て、ウォルフ・キッシュナー還元により中間体Xを得て、求核性置換反応により実施例Ifを得る(経路B)。さらに、R”での官能基変換により別の実施例化合物を得ることができる。実施例IdおよびIeをまた、酸素−フルオロ交換によりArとピリダジン部分の間に−CF2−および−CHF−リンカーを有する実施例化合物に変換もできる。
(R)−2−メチル−4−boc−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル(化合物8)
MS (m/z, MH+)測定値337。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.81 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.22 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.5Hz, 3H)。
MS (m/z, MH+)測定値237。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.13 (d, J=6.6Hz, 3H)。
MS (m/z, MH+)測定値237。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
MS(m/z, MH+)測定値247.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.97 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.68 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 2.45 ( s, 3H), 2.21( s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.32 (d, J=6.5Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br s, 1H), 8.66 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.12-3.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15( s, 3H), 1.32 (d, J=6.5Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (s, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.17-3.22 (m, 3H), 2.72-2.94 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.13( s, 3H), 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H)。
実施例45:(R)−4−(6−ベンゾイル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 5H), 4.39 (d, J=13.1Hz, 1H), 3.54 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.17 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値446.5098, 計算値446.5104。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61-7.89 (m, 5H), 4.77 (m, 1H), 4.25 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.65 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.35 (d, J=6.6Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値444.2256, 計算値444.2651。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H), 6.15 (s,1H), 4.92 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.6Hz, 3H)。
MS(m/z, MH+)測定値449。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 5.88 (s,1H), 4.67 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52-3.31 (m, 3H), 3.19 (tt, J=3.5Hz, 12.7Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値449.2649, 計算値444.2665。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.47 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.21 (d, J=5.5Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.21 - 3.59 (m, 3H), 3.07 (dd, J=12.5Hz, 3.5Hz, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.28 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値434.2650, 計算値434.2668。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J=6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 ( s, 1H), 7.57 (d, J= 8Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12Hz, 1H), 4.29 ( s, 2H), 3.79 ( s, 3H), 3.41-3.55 ( m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.28 ( s, 3H), 2.17 ( s, 3H), 1.36 (d, J=7Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J= 6.7Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.67 (s, br, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (d, J= 12.5Hz, 1H), 3.51 (d, J= 12.5Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 2 H), 3.07 (dd, J= 12.1Hz, 1H), 2.93-2.97 (dt, J=3.4 Hz, 12.5Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.28 (d, J= 6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値434.2663, 計算値434.2668。
(R)−4−(6−クロロ−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸メチルエステル(250mg、0.663mmol)を2,4−ジメチル−3−ピリジン−2−イルメチル−ペンタン−3−オール(114.6mg、0.553mmol)、炭酸セシウム(216.2mg、0.664mmol)、パラジウムトリフレート(6.2mg、0.028mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(15.5mg、0.055)、およびトルエン(2mL)と合わせる。反応混合物を110℃で65時間加熱し、10%変換に到達させる。H2Oを添加し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を真空で濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)で精製して、表題化合物を得る(13mg、5.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.71 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.41 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.71 (td, J=7.7Hz, 1.8Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 - 3.38 (m, 3H), 3.08 (dd, J=12.6Hz, 3.7Hz, 1H), 2.95 (td, J=12.2Hz, 3.2Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.36 (d, J=6.6Hz, 3 H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値434.2236, 計算値434.2304 。
HR MS(m/z, MH+)測定値434.2666, 計算値434.2668。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54-7.53 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
MS(m/z, MH+)測定値323.0, 計算値322.88。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54-7.52 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 2.42-2.41 (m, 6H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ = -89.9。
MS(m/z, MH+)測定値269.2, 計算値269.06
実施例55を、実施例46に記載の通りに化合物10および22から製造する。
スキーム5に記載する通り、ピペリジン−1−イル−ピリダジン類は多数の経路により製造できる。経路Aによると、官能化ピペリジン類を中間体Vと反応して、実施例Igを得ることができる。実施例IhおよびIiを経路Bにより製造できる。Vと4−ピペリジニル−カルボン酸エステルの反応により、エステル加水分解後に、中間体XIaを得て、それをイミダゾール置換実施例Ihと反応するか、またはオルト−ジアニリン類と縮合して、実施例Iiを得てよい。経路Cは、中間体Vと4−シアノピペリジンを反応させ、XIbとR”−BrのPd触媒反応により実施例Ijをもたらす。さらにイミダゾール置換実施例Ikを、中間体XIc(アンモニアおよびケト−アルデヒド前駆体存在下の縮合反応により)と反応させることにより製造でき、それを4−ヒドロキシメチル−ピペリジン類とVの反応と続くアルコール官能基の酸化に利用できる(経路D)。経路Eは、ケトン類XIdを提供し、それはR”−Liのようなメタロ−有機試薬の親電子物質として作用し、第三級アルコール実施例Ilを提供できる。ヒドロキシル基のフッ素化試薬、例えばDeoxofluorでの変換により、別の実施例Inを得る。ケトン類XIdは、アミン類および例えば還元剤としてのNaBH(OAc)3を用いる還元的アミノ化反応に使用し、実施例Ioを得ることができる。
実施例56:2−[1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−2,3ジヒドロ−1H−イソインドール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.89 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.33 (4H, m), 4.00 (4H, s), 4.29 (2H, s), 7.22 (5H, m)。
MS(m/z, MH+)測定値340.4。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.1 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.7 (4H, m), 3.6 (4H, m), 4.3 (2H, s), 7.3 (5H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値296.1763。
ケトン24(43mg、0.15mmol)の無水THF/CH2Cl2(1.5ml/1.5mL)に、イソインドリン(25μL、0.22mmol)および氷酢酸(acidic acid)(3μL)およびトリアセトキシル水素化ホウ素ナトリウム(98mg、0.44mmol)を添加する。混合物を2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出する。有機相を乾燥させ、回転蒸発させ、HPLC精製(アセト(aeto)ニトリル−水−0.1%TFA)して、表題化合物をTFA塩として得た(67mg、89%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.2 (4H, m), 2.3 (3H, s), 2.4 (3H, s), 3.2 (2H, m), 3.6 (1H, m), 3.8 (2H, m), 4.5 (4H, bs), 5.1 (2H, bs), 7.3 (9H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値399.2547。
実施例57:3−ベンジル−6−[4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−4,5−ジメチル−ピリダジン
3−ベンジル−6−クロロ−4,5−ジメチル−ピリダジン(1.0g、4.31mmol)のNMP(10mL)溶液に、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、12.9mmol)およびDIPEA(3.7mL、21.6mmol)を添加する。混合物をマイクロ波で210℃で1.5時間加熱する。混合物を80℃で回転蒸発により濃縮する。粗生成物をHPLC(CH3CN/H2O:22%〜45%と0.1%TFA)で精製して、1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを得る(0.94g、61%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.28 (3H, t), 1.90 (2H, q), 2.07 (2H, d), 2.23 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.54 (1H, m), 3.03 (2H, t), 3.57 (2H, d), 4.17 (2H, q), 4.50 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.29 (2H, t)。
HR MS(m/z, MH+)測定値354.2179。
1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.88g、2.5mmol)のEtOH(8mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.8g、20.1mmol)のH2O(8mL)溶液を添加する。25℃で2時間撹拌後、混合物を濃縮し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出して、不純物を除去する。水性層を1N HClでpH〜5に酸性化し、CH2Cl2(6×20mL)で抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸を得る(0.68g、83%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.92 (2H, q), 2.08 (2H, d), 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (1H, m), 3.11 (2H, t), 3.60 (2H, d), 4.49 (2H, s), 7.20 (2H, d), 7.26 (1H, t), 7.31 (2H, t)。
HR MS(m/z, MH+)測定値326.1870。
1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸(350mg、1.08mmol)のDMF(10mL)溶液に、DIPEA(0.94mL、5.4mmol)およびHATU(490mg、1.29mmol)を添加する。25℃で撹拌後、アミノアセトニトリルヒドロクロライド(119mg、1.29mmol)を添加する。混合物を2時間撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(3×10mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:97%/3%)で精製して、1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸シアノメチル−アミドを得る(280mg、72%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.97 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (1H, m), 3.07 (2H, t), 3.67 (2H, d), 4.12 (2H, d), 4.44 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.31 (3H, m)。
MS(m/z, MH+)測定値364.3。
1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸シアノメチル−アミド(20mg、0.055mmol)およびトリフェニルホスフィンのアセトニトリル(1mL)溶液に、25℃で四塩化炭素(42mg、0.28mmol)を添加する。50℃で3時間撹拌後、混合物を濃縮し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(2mL、1N)およびH2O(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をHPLC(CH3CN/H2O:22%〜45%と0.1%TFA)で精製して、3−ベンジル−6−[4−(5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン−1−イル]−4,5−ジメチル−ピリダジンを得る(11.8mg、56%)。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.09 (2H, m), 2.20 (2H, d), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.20 (3H, m), 3.87 (2H, d), 4.46 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.34 (1H, t), 7.35 (1H, s), 7.39 (2H, t)。
HR MS(m/z, MH+) 計算値382.1794。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.28 (2H, qd), 2.36 (3H, s), 2.38 (2H, dd), 2.53 (3H, s), 3.29 (2H, t), 3.56 (1H, m), 3.93 (2H, d), 4.48 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.32 (1H, t), 7.39 (2H, t), 7.70 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 8.62 (1H, d)。
HR MS(m/z, MH+)測定値399.2294。
3−ベンジル−6−クロロ−4,5−ジメチル−ピリダジン(1.0g、4.3mmol)のNMP(10mL)溶液に、4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.0g、8.6mmol)およびDIPEA(3.7mL、21.6mmol)を添加する。混合物をマイクロ波で210℃で1.5時間加熱する。混合物を80℃で回転蒸発により濃縮する。粗生成物をHPLC(CH3CN/H2O:22%〜45%と0.1%TFA)で精製して、1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを得る(0.64g、41%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.27 (3H, s), 1.29 (3H, t), 1.62 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.27 (2H, d), 2.34 (3H, s), 3.13 (2H, t), 3.47 (2H, d), 4.20 (2H, q), 4.42 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.28 (3H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値368.2335。
1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.60g、1.6mmol)のEtOH(5mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.5g、13.2mmol)のH2O(5mL)溶液を添加する。25℃で2時間撹拌後、混合物を濃縮し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出して、不純物を除去する。水性層を1N HClでpH〜5に酸性化し、CH2Cl2(6×20mL)で抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸を得る(0.49g、89%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.33 (3H, s), 1.60 (2H, t), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (2H, d), 3.17 (2H, t), 3.38 (2H, d), 4.42 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.27 (3H, t)。
HR MS(m/z, MH+)測定値340.2028。
1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸(50mg、0.15mmol)および2,3−ジアミノピリジン(32mg、0.29mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、ポリリン酸(1mL)を添加する。混合物を濃縮して、CH2Cl2を除去する。150℃で3.5時間撹拌後、混合物を25℃に冷却し、水(3mL)で希釈し、水酸化ナトリウムの10%水性溶液でpH〜8に塩基性化する。水性is CH2Cl2(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層を濃縮し、HPLC(CH3CN/H2O:15%〜40%と0.1%TFA)で精製して、2−[1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−4−メチル−ピペリジン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る(21mg, 27%)。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 1.60 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, d), 3.35 (2H, d), 3.65 (2H, d), 4.43 (2H, s), 7.22 (2H, d), 7.31 (1H, t), 7.37 (2H, t), 8.12 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.23 (1H, s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値413.2446。
実施例60:1’−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−[2,4’]ビピリジニル−4’−カルボニトリル
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.0-2.2 (4H, m), 2.1 (3H,s), 2.2 (3H,s), 2.8 (1H, m), 3.1 (2H, m), 3.4 (2H, m), 4.3 (2H, s), 7.2 (5H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値307.1930。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.60 (6H, s), 1.96 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 8.47 (1H, s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値216.0034。
化合物30(122mg、0.398mmol)および化合物31(103mg、0.478mmol)の無水トルエン(3mL)中の混合物に、Pd2(dba)3(18mg、0.020mmol)を添加する。混合物を窒素で7分間泡立たせ、それにトリ−t−ブチルホスフィン(トルエン中1.0M、40μL、0.040mmol)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中1.0M、0.995μL、0.995mmol)を添加する。混合物をrtで15分間、60℃で3時間撹拌し、rtに冷却する。さらにPd2(dba)3(18mg)、トリ−t−ブチルホスフィン(40μL)およびリチウムヘキサメチルジシラジド(0.995μL)を反応混合物に添加する。17時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、回転蒸発させ、分取HPLC(アセトニトリル−水−0.1%THF)で精製して、表題化合物をTFA塩として得た(24mg、11%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (6H,s), 2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.52 (2H, s), 7.30 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 12 Hz), 7.96 (1H, m), 8.79 (1H, s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値442.2600。
中間体の合成:
(5’−ベンジル−3’,4’−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2]ビピリジニル−4−イル)−メタノール(化合物32)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.23-7.36 (m, 5H), 4.55 (t, J=5.3Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値312.2069, 計算値312.2076。
MS(m/z, MH+)測定値310。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.72 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 5H), 4.29 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.97 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値416.2050, 計算値416.2062。
実施例62:2−[1−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.3 (2H, m), 2.4 (3H, s), 3.1-3.9 (9H, m), 4.4 (2H, s), 4.6 (2H, s), 7.3 (9H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値413.2689。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.0 (9H, s), 0.84 (2H, m), 1.59 (6H, s), 3.60 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.43(1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, m), 8.42 (1H, s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値346.0822。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.0 (9H, s), 0.87 (2H, t, J = 8 Hz), 1.64 (6H, s), 1.74 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.28 (2H, m), 3.57 (6H, m), 4.31 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.95 (1H, s), 7.27 (5H, m), 7.43 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.62 (1H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値563.3392。
化合物35(44mg、0.078mol)のCH2Cl2(1.5mL)に、0℃で、TFA(0.15μL)を添加する。混合物を0℃で2時間撹拌し、25%酢酸アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(0−5%メタノールのCH2Cl2溶液)で精製して、所望の生成物を得る(17mg、50%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.62 (6H, s), 1.72 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (2H, m), 3.50 (4H, m), 4.30 (2H, s), 7.20 (5H, m), 7.42 (1H, m), 7.86 (1H, m), 8.66 (1H, b.s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値433.2590。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.0 (9H, s), 0.9 (2H, t, J = 8 Hz), 1.6 (6H, s), 2.0 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.6 (2H, m), 3.4 (4H, m), 3.6 (2H, t, J = 8 Hz), 4.3 (2H, s), 4.7 (2H, s), 7.2 (5H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.6 (1H, b.s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値565.3369。
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (6H, s), 2.05 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.55 (2H, m), 3.94 (4H, m), 4.53 (2H, b.s), 7.25 (5H, m), 7.59(1H, d, J = 6Hz), 7.90 (1H, m), 8.71 (1H, b.s)。
HR MS(m/z, MH+)測定値435.2554。
スキーム6は、式Ipの化合物の製造の一般的合成スキームを示す。置換1,4−ジクロロピリダジン類IIを有機−亜鉛試薬とパラジウム触媒下に反応させて、中間体XIIを得ることができる。残った塩素の、ピペラジンでの塩基存在下の置換により、化合物XIIIを得る。置換基Zの一に依存して、N保護基の使用が、ピペラジン窒素の一つの反応性を遮断ために必要であるはずである。中間体XIIIを、所望のリンカーYに依存して、R3−Clと求核性置換反応塩基性条件下反応させるか、R−CHOと例えばNaBH(OAc)3での還元的アミノ化により反応させるか、R3−OC(O)ClまたはR3−NCOとのアシル化反応で反応させるか、R3−COClと塩基性条件下反応させるか、またはR3−CO2Hとカップリング剤としての例えばHATUアミドのアミドカップリングにより反応させて、実施例Ipを得る。さらに、中間体XIIの残った塩素の官能化ピペラジンでの塩基存在下の置換により直接実施例Ipを得ることができる(経路A)。あるいは、実施例Ipを、ピペラジン部分を最初に求核性置換反応により導入し、根岸カップリングを行う経路BおよびCを使用して製造できる。
4,5−ジメチル−1,2−ジヒドロ−ピリダジン−3,6−ジオン(化合物36)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11 (br s, 2H), 2.01 (s, 6H)。
MS(m/z, MH+)測定値141.1。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.44 (s, 6H)。
MS(m/z, MH+)測定値177.1。
MS(m/z, MH+)測定値153.1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.74-2.61 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値188.9986。
MS(m/z, MH+)測定値167.05。
HR MS(m/z, MH+)測定値203.0139。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.27 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値233.0839。
MS(m/z, MH+)測定値251.1。
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.30-7.21 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.09 (m, 2H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値245.0848。
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.11 (m, 2H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値263.0752。
MS(m/z, MH+)測定値277.11。
化合物48−53を製造するためのクロライド類XIIのピペラジン類でのアミノ化の一般的方法(経路A)
XII(0.4mmol)のNMPまたはDMF/ジオキサン(2mL)溶液に、ピペラジン(0.6mmol)添加する。反応混合物を190℃で4時間、マイクロ波リアクターで加熱する。rtに冷却し、DCMで希釈し、水性NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を除去して、粗生成物を得る。粗生成物のEtOAc/ヘプタン(20%〜50%)MeOH/DCM(5%〜20%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶媒除去後、生成物を黄色固体として得る(〜50%−70%)
3−クロロ−4,5−ジメチル−6−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン(400mg、1.66mmol、1当量)を、ベンジル亜鉛ブロマイド(12.3mL THF中0.5M、6.64mmol、4当量)溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg、0.08mmol、0.05当量)にマイクロ波バイアルで添加する。バイアルを密閉し、マイクロ波で100℃(高吸収設定)で40分間加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5−20%EtOAc/ヘプタン)で精製して、所望の化合物を得る(324mg、66%)。
3−ベンジル−6−クロロ−4,5−ジメチル−ピリダジン(100mg、0.41mmol)のNMP(2mL)溶液に、2−(R)−メチル−ピペラジン(62mg、0.61mmol)添加する。反応混合物を190℃で4時間、マイクロ波リアクターで加熱する。rtに冷却し、DCMで希釈し、水性NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を除去して、粗生成物を得る。粗生成物のEtOAc/ヘプタン(20%〜50%)MeOH/DCM(5%〜20%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶媒除去後、生成物を黄色固体として得る(74mg、61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 2.81 - 2.99 (m, 3 H), 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.00 (d, J=6.5Hz, 3 H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値297.2089。
3−クロロ−4,5−ジメチル−6−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン(化合物54)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.08-3.21 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 4H,) 2.47 (dd, J=12.4Hz, 10.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.3Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+):測定値241.1218。
MS(m/z, MH+)測定値227。
MS(m/z, MH+)測定値377.3。
MS(m/z, MH+)測定値359.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.00 (s, 1H), 4.92 - 5.15 (m, 1H), 4.54 - 4.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (d, J=14.0Hz, 1H), 3.50 (t, J=12.8Hz, 2H), 3.08 (dd, J=12.8Hz, 3.3Hz, 1H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, J=7.0Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+):測定値445.1373。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.94 (s, 1 H), 5.12 - 5.18 (m, 1H), 4.70 - 4.85 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 3.40 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.5Hz, 1H), 3.02 - 3.14 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.0Hz, 3H)。
MS(m/z, MH+)測定値386.4
3−クロロ−4,5−ジメチル−6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン(化合物61)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.48 - 8.41 (m, 1H), 7.84 (dd, J=9.1Hz, 2.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 2.31 (s, 6H)。
1H NMR (CD2Cl2) δ = 8.41 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.16 (m, 2H)。
HR MS(m/z, MH+):測定値384.1190。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.41 (s, 1H), 7.73 (dd, J=9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値398.1359。
MS(m/z, MH+)測定値402.2
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.92 (t, J=5.0Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
MS(m/z, MH+)測定値363。
実施例65−69を製造するためのピリダジンクロライド類IIIAとアリール亜鉛ブロマイド類の根岸カップリングの一般的方法(経路B/C)
クロロピリダジンIIIa(0.15mmol、1当量)のTHF(5ml)溶液に、Pd(PPh3)4(12.5mol%)を添加する。混合物を脱気し、アリール亜鉛ブロマイド(0.225、1.5当量、例えばTHF中0.5M溶液として)を添加し、混合物をマイクロ波リアクターで80℃で30分間加熱する。反応混合物をrtに冷却し、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を溶離剤としてEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、実施例Ipを得る。
HR MS(m/z, MH+)測定値478.2367。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.86 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 4.99 - 5.07 (m, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.28 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.10 (d, J=10.5Hz, 1H), 2.90 - 3.02 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.0Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 7.21 (tt, J=8.3Hz, 6.5Hz, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 4.64 (dd, J=12.5Hz, 3.3Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.49 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (dd, J=12.5Hz, 3.8Hz, 1H), 3.05 (td, J=12.0Hz, 3.3Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.42 (d, J=6.7Hz, 3 H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値537.2408。
実施例74−86を製造するための、芳香族性クロライド類のアミン類XIIIでのアミノ化の一般的方法(経路A)
アミンXIII(0.5mmol、1当量)および芳香族性ハライド(1mmol、2当量)のNMP(2.5ml)溶液に、トリエチルアミン(1.5mmol、3当量)を添加する。混合物をマイクロ波リアクターで140℃〜190℃(芳香族性ハライドの反応性による)の温度で30分間加熱する。LC MSが反応の完了を示した後、水およびEtOAcを添加し、層を分離し、水性層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を溶離剤としてEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、実施例Ipを得た。
1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), ), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z. MH+)測定値433.2348。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 7H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.97 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.55 (d, J=12.2Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31(d, J=6.5 Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値505.1872 計算値505.1885。
エステル類とのグリニャール反応の一般的方法
エステル(0.5mmol、1当量)のTHF(3mL)溶液に、アルキルマグネシウムブロマイドまたはアイオダイド(4mmol、8当量、エーテル溶液)を−78℃で添加する。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、DCMで希釈し、NH4Clおよび水で洗浄する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物のアセトニトリルの水を用いるHPLCでの精製により、少量の対応するメチルケトン類に続いて第三級アルコール類(主生成物)が得られる。溶媒を凍結乾燥により除去して、生成物を白色粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 4.72 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.26 (s, 6H), 3.13 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.5Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値419.2543。
1H NMR(400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値433.2340。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 4.64 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値435.2511。
実施例116:(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ = 8.89 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.84 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値419.2200。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.97 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 3H), 5.11 - 5.23 (m, 1H), 4.77 - 4.86 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (d, J=12.5Hz, 1H), 3.17 (dd, J=12.5Hz, 3.5Hz, 1H), 2.97 - 3.09 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.5Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値487.2088。
さらに実施例118−140を製造するための酸実施例116を用いたアミド形成の一般的方法
方法A:
実施例116(40mg、0.10mmol)およびSOCl2(10mL)の混合物を1時間加熱還流し、溶媒を除去する。残留物をDCM(2mL)に溶解し、アミン(0.14mmole)およびDCM(3mL)の溶液に移す。反応混合物をrtで2時間撹拌する。水(10mL)を添加し、混合物をDCM(3×20mL)で抽出する。有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それをHPLC[アセトニトリル/水(1%NH4OH)、30%〜100%]で精製して、生成物を得る(実施例118〜132、20%〜84%)。
実施例116(40mg、0.10mmol)、HATU(73mg、0.14mmole)、ジイソプロピルエチルアミン(37mg、0.29mmol)、ジメチルアセトアミド(1.5ml)およびアミン(0.14mmole)の混合物をrtで10時間撹拌する。粗生成物をHPLC(アセトニトリル/水(3%プロパノール)、30%〜100%)で精製して、生成物を得る(実施例133−140、37%〜55%)。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 8.55 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.80 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.66 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.50 (m, 2H), 3.15 (dt, J=12.6Hz, 4.2Hz, 1H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (d, J=8.3Hz, 3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値544.2647。
実施例95:1−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−エタノン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.32 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 4.98 (d, J=1.0Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.58 (td, J=6.2Hz, 1.0Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (dm, J=12.9Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.49 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.40 (dm, J=12.4Hz, 1H), 3.29 (td, J=12.5Hz, 3.2Hz, 1H), 3.07 (dd, J=12.3Hz, 3.5Hz, 1H), 2.95 (td, J=12.3, 3.2Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.4Hz, 3 H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値449.2667, 計算値449.2665。
実施例145−154を製造するための、ピリダジンクロライド類XIIのアミン類でのアミノ化の一般的方法(経路A)
ピリダジンクロライド類XII(0.34mmol)のNMPまたはジオキサン/DMF(3mL)溶液に、置換ピペラジン(0.49mmol)およびTEA(0.15mL、1.08mmol)を添加する。混合物をマイクロ波合成装置で210℃で60分間加熱する。水を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:10%〜70%)で精製して、実施例Ipを得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.40 (4H, d), 3.81 (4H, d), 4.50 (2H, s), 7.13 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.27 (2H, m), 7.33 (2H, m), 7.38 (2H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値403.2115。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.12 (2H, s), 2.21 (3H, s), 3.27 (4H, t), 3.67 (4H, t), 4.30 (2H, s), 7.01 (1H, t), 7.19 (3H, m), 7.25 (4H, m), 7.39 (2H, d)。
HR MS(m/z, MH+)測定値402.2279。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.33 (4H, t), 3.58 (4H, t), 4.44 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.19 (2H, d), 7.26 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.32 (4H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値416.2437。
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ = 2.00 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.56 (4H, t), 3.12 (4H, t), 3.51 (2H, s), 4.16 (2H, s), 7.05 (3H, m), 7.15 (3H, m), 7.25 (4H, m)。
HR MS(m/z, MH+)測定値373.2378。
スキーム7は、式IqからIsの化合物の製造のための一般的スキームを記載する。置換クロロピリダジン類IIIaをアセトニトリルと強塩基(例えばLiHMDS)の処理下に反応させて、中間体XIVaを得ることができる。ニトリル官能基の加水分解により酸中間体XIVbを得て、続く酸ヒドラジド類とのカップリングにより中間体XIVcを得る。中間体XIVaをヒドロキシルアミンおよびN,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させて実施例Iqを得ることができ、またはナトリウムアジドとの反応と続くアルキル化(例えばブロマイド類またはアイオダイド類)によりテトラゾール実施例Irを得ることができる。中間体XIVcを、例えばトリフェニルホスフィンと縮合して、実施例Isを得ることができる。
4,5−ジメチル−6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル−アセトニトリル(化合物67)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (s, 1H), 7.60 (dd, J=9.0Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 3.26 - 3.37 (m, 4H), 2.26 (d, J=13.1Hz, 6H)。
MS(m/z, MH+)測定値377.2。
実施例159:4,5−ジメチル−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−メチル)−6−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−ピリダジン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.83 (dd, J=9.1Hz, 2.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
HR MS(m/z, MH+):測定値434.1913 計算値434.1916。
1H NMR (化合物の混合物, 600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 4.62 (s, 1.1H), 4.50 (s, 0.9H), 4.30 (s, 1.3H), 4.00 (s, 1.7H), 3.85 - 3.76 (m, 4 H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.29 (s, 1.7H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 1.3H)。
HR MS(m/z, MH+)測定値434.2035, 計算値434.2029。
HR MS(m/z, MH+)測定値434.1934, 計算値434.1916。
実施例163および164は、200mgの実施例88を組み換えヒトCyp3A4とインキュベーションすることにより製造し、単離および精製後、以下に記載する化合物を白色固体として得る。
出願60/89499
化合物の活性を、TMHh12細胞でのレポーター遺伝子アッセイ(RGA)を使用して評価した。Gli−ルシフェラーゼ活性のアンタゴニズムに対するIC50を、1nMの親和性でSmoに結合し、Hh経路を活性化させる小分子アゴニストの漸増濃度の存在下で試験した(Frank-Kamenetsky et al 2002, Journal of Biology 1, 10.1-10.19)。アゴニスト投与量を増加させるにつれて増加するGli−lucに対するIC50を示すスクリーニングからのアンタゴニスト化合物は、直接Smoと相互作用し得る(Smoの同じ結合部位に対する競合を介して、またはアゴニストにより誘導されるSmoの活性化立体配座状態と試験アンタゴニストにより誘発される不活性状態の間の競合を介して)。確認試験において、Smoの種々の小分子アンタゴニストは、“IC50シフト”行動を証明する。
Smo結合アッセイは、化合物の競合のための放射標識Smoothenedアゴニストを使用して進展させた。表10は、マウスおよびヒトSmoothened受容体に対して、フィルター結合形式で決定したSmoothenedの小分子アゴニストの置き換えに対するIC50を記載する。
Claims (23)
- 式(I):
R1はC6−14アリール基、または5−14員ヘテロアリール基であり、これらは、非置換であるか、または1個以上のC1−8アルキル、C6−14アリール基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO2R6、SO2NR6R8で置換されていてよく;
R2およびR3は独立してC1−8アルキル、またはC1−8アルキルOHであるか、またはR2およびR3はC3−14シクロアルキル基を形成し;
Lは結合、C1−8アルキレン、−C(O)O−、−CONR9−、−C1−8アルキルOH−、C1−8ハロアルキル、−C(O)−、−NH−または−O−であり;
XおよびWは独立してN、またはCR5であり、そして、XまたはWの少なくとも1個がNであり;
R7はC6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、または3−14員シクロヘテロアルキル基であり;
R4はC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルコキシ、ハロ、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1−8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1−8アルキルOH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NHC1−8アルキルR6、NR6R8、SO2NR6R8、OCF3、NHC(O)R6、CH2OC(O)NR6R8、CH2NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH2NHSO2R6、CH2NHC(O)OR6、OC(O)R6、またはNHC(O)R6であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく;
ZはC1−8アルキル、CN、OH、またはハロゲンであり;
mおよびpは独立して0−3であり;
Yは結合、C1−8アルキレン、−C(O)−、−C(O)O−、−CH(OH)−、または−C(O)N(R10)−であり;
R5はH、ハロゲン、CN、低級アルキル、OH、OCH3またはOCF3であり;
R9およびR10は独立してC1−8アルキルまたはHであり;
R6およびR8は独立してH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C1−8アルコキシであるか、または一原子上にあるR6およびR8はヘテロ原子含有環を形成でき;そして
ここで、R4、R6、およびR8は、非置換であるか、または1個以上のC1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルキルOH、OH、オキソ、C1−8ハロアルキル、カルボキシ(carbox)C1−8アルキル、またはSO2C1−8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4がC(O)OC1−8アルキル、CF3、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C(O)R6、SO2R6、C(O)NHC1−8アルキルR6、C(CH3)(CH3)(OH)、C(O)CH3、CH2−CH2−CH3、またはC(CH3)(CH2OH)OHであり;そして
R6およびR8が独立してH、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、または3−14員シクロヘテロアルキル基である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が置換されていなくても1個以上のメチル、エチル、イソプロピル、Cl、F、CN、メトキシ、またはCF3で置換されていてもよく;
R4が、場合によりピペラジニル、モルホリニル、またはピリジニルで置換されていてよいC(O)CH3、C(O)NH−フェニル、C(O)OH、CF3、C(CH3)(CH3)OH、C(O)OCH3、CF3、C(O)OCH2CH3、またはC(O)NCH2CH3であり;そして
pが0、1、または2である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R4がメチル、フェニル、ピリジニル、メトキシ、Cl、F、C(O)OC1−8アルキル、C(O)OH、C(O)NHC6−14アリール、C(O)NC6−14アリールC1−8アルキル、C(O)−5−14員ヘテロアリール基、C(O)−3−14員シクロヘテロアルキル基、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)(CH3)OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、SO2C1−8アルキル、SO2CF3、C(O)NHC1−8アルキルOH、C(O)NHC1−8アルキルCF3、SO2NHC1−8アルキル、OCF3、NHC(O)CH3、またはCH2OC(O)NHCH3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3がC1−8アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3がCH3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが−O−、−NH−、−C(O)−、−CH(OH)−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(OH)−、または結合である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが−CH2−である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- XおよびWの両方ともNであり、そしてZがCH3であり、そしてmが1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Ia):
R11はC1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルコキシ、ハロ、NR13R14、C(O)OR13、C(O)NR13R14、C1−8ハロアルキル、ホルミル、カルバルコキシ、C1−8アルキルOH、C(O)R13、SO2R13、C(O)NHC1−8アルキルR13、NR13R14、SO2NR13R14、OCF3、NHC(O)R13、CH2OC(O)NR13R14、CH2NR13R14、NHC(O)OR13、NHC(O)NR13R14、CH2NHSO2R13、CH2NHC(O)OR13、OC(O)R13、またはNHC(O)R13であり、これは、置換されているかまたは非置換であってよく;
R12はH、C1−8アルキル、C6−14アリール基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR13R14、C(O)R13、NR13R14、NHC(O)R13、SO2R13、またはSO2NR13R14であり;
R13およびR14は独立してH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8ハロアルキル、C1−8アルキルOH、C1−8アルコキシであるか、または一原子上のR13とR14はヘテロ原子含有環を形成でき;そして
ここで、R11、R13、およびR14は、非置換であるか、または1個以上のC1−8アルキル、C3−14シクロアルキル、C6−14アリール基、5−14員ヘテロアリール基、3−14員シクロヘテロアルキル基、C1−8アルキルOH、OH、オキソ、C1−8ハロアルキル、カルボキシ(carbox)C1−8アルキル、またはSO2C1−8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、−OH、−NH2で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1または15に記載の治療有効量の式(I)または(Ia)の化合物を含む、医薬組成物。
- Smoothened阻害に関連する疾患、障害または症候群の処置方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜15のいずれか1項に記載の式(I)または(Ia)の化合物またはそのプロドラッグまたは式(I)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 疾患、障害または症候群が、ヒトを含む動物である対象における癌および炎症から成る群から選択される過増殖である、請求項17に記載の方法。
- ここに記載する疾患状態の予防または処置に使用するための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- ここに記載する任意の1種以上の使用のための医薬の製造のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 経口投与に適する形態の、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 次のものから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
2−[(R)−4−(4,5−ジメチル−6−フェノキシ−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラ−ヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−{(R)−4−[6−(ヒドロキシル(Hyrdoxyl)−フェニル−メチル0−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(4,5−ジメチル−6−ピリジン−4−イルメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(4,5−ジメチル−6−ピリジン−2−イルメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(S)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[4−(4−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−イル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
2−[(R)−4−(4−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オール;
1−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−エタノン;および
2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−1,2−ジオール。
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