EA020710B1 - Производные пиридазина в качестве ингибиторов smo - Google Patents

Производные пиридазина в качестве ингибиторов smo Download PDF

Info

Publication number
EA020710B1
EA020710B1 EA201100192A EA201100192A EA020710B1 EA 020710 B1 EA020710 B1 EA 020710B1 EA 201100192 A EA201100192 A EA 201100192A EA 201100192 A EA201100192 A EA 201100192A EA 020710 B1 EA020710 B1 EA 020710B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
methyl
benzyl
bipyrazinyl
Prior art date
Application number
EA201100192A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100192A1 (ru
Inventor
Фэн Хэ
Штефан Пойкерт
Карен Миллер-Мослин
Наим Юсуфф
Чжуолян Чэнь
Бхарат Лагу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41130287&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020710(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201100192A1 publication Critical patent/EA201100192A1/ru
Publication of EA020710B1 publication Critical patent/EA020710B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны новые соединения, применяющиеся при диагностике и лечении патологий, связанных с путем Hedgehog, включая, но не ограничиваясь только ими, образование опухоли, рак, неоплазию и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения. В изобретении описаны новые соединения, новые композиции, способы их применения и способы их получения, и такие соединения обычно являются фармакологически полезными в качестве средств для лечения, механизм действия которых включает подавление онкогенеза, роста опухоли и жизнедеятельности опухоли с помощью средств, которые ингибируют путь передачи сигнала Hedgehog и Smo.

Description

Уровень техники
Передача сигнала белком НебдеНод (НН) впервые обнаружена у дрозофил, как важный механизм регуляции формирования структуры эмбриона или процесс, с помощью которого клетки эмбриона образуют упорядоченные пространственные группировки дифференцированных тканей (№.1551еигУо1Нагб е1 а1. (1980) №Щ.ие 287, 795-801). В клетках млекопитающих идентифицированы три гена НебдеНод: §ошс НебдеНод (5НН). Ιη6ί;·ιη НебдеНод (1НН) и Оекеп НебдеНод (ЭНН). Гены НебдеНод кодируют секретированные белки, которые подвергаются посттрансляционным модификациям, включая аутокаталитическое расщепление, и модификацию липидов (пальмитоилирование) на Ν-конце, и модификацию холестерина на С-конце.
Модифицированный липидом Ν-концевой белок НебдеНод вызывает сигнальную активность на пути белка, и коммуникация между клетками возникает вследствие отправки растворимого белка НебдеНод от сигнализирующей клетки и его приема отвечающей клеткой. В отвечающих клетках содержащий 12 трансмембранных спиралей рецептор Ра1сНеб (Р1сН) действует в качестве негативного регулятора передачи сигнала НН и содержащий 7 трансмембранных спиралей белок §тоо!Непеб (§то) - в качестве позитивного регулятора передачи сигнала НН. В состоянии покоя свободный Р1сН (т.е. не связанный с НН) стехиометрически подавляет активность пути, индуцируемого 8то (Та1ра1е е1 а1. (2002) №-11иге 418: 892); однако на связывающем лиганд белке НН репрессия §то ослабляется и результирующий каскад сигналов приводит к активации и ядерной транслокации факторов транскрипции Ο1ί (ОН1, ОН2 и ОН3).
Расположенные в прямом направлении гены-мишени транскрипции передачи сигнала белком НН включают ХУнК ΤΟΡβ, Р1с и ОН1, которые являются элементами регуляторной петли положительной и отрицательной обратной связи. Генами-мишенями передачи сигнала посредством НН также являются несколько генов клеточного цикла и генов, регулирующих пролиферацию, такие как с-Мус, циклин Ό и Е.
Известно, что передача сигнала с помощью НН регулирует самые различные биологические процессы, такие как пролиферация и дифференциация клеток и образование органа тканеспецифическим и зависимым от дозы образом. При развитии нервных трубок §НН экспрессируется в вентральной пластинке нервной трубки и направляет дифференциацию специфических подтипов нейронов, включая моторные и допаминергические нейроны. Также известно, что НН регулирует пролиферацию клеток-предшественников нейронов, таких как невроциты-зерна мозжечка и нервные стволовые клетки. При развитии желудочнокишечного тракта для развития поджелудочной железы необходим низкий уровень передачи сигнала белком НН, тогда как высокий уровень передачи сигнала белком НН блокирует развитие поджелудочной железы. Также известно, что НН играет важную роль в пролиферации стволовых клеток и органогенезе кожи, предстательной железы, яичек и костного мозга.
Обычно передача сигнала с помощью НН точно регулируется во время пролиферации, дифференциации клеток и формирования структуры эмбриона. Однако аберрантная активация пути передачи сигнала НебдеНод вследствие мутаций, которые конститутивно активируют этот путь, например, может привести к патологическим последствиям. Например, мутации, ведущие к потере функции Ра1сНеб, обнаружены при синдроме Горлина (наследственный синдром, характеризующийся высоким риском раковых заболеваний кожи и головного мозга, также известный как синдром базально-клеточного невуса (ΒΟ'Νδ)); и мутации §то и ОН, ведущие к потере функции, связаны с базально-клеточной карциномой и глиобластомой. Базально-клеточная карцинома (ВСС) является самой распространенной формой рака кожи, ежегодно обнаруживающейся более чем у 90000 американцев. Обнаружено, что конститутивная активация НН стимулирует онкогенез при ВСС, медуллобластоме (самая распространенная опухоль головного мозга), рабдомиосаркоме, раке поджелудочной железы, мелкоклеточном раке легких, раке предстательной железы и раке молочной железы. Кроме участия в онкогенезе передача сигнала белком НН также участвует в метастазировании рака предстательной железы. Передача сигнала белком НН может участвовать во многих других типах опухолей, и такие взаимосвязи, видимо, будут еще обнаруживаться; такие исследования активно проводятся во многих центрах по изучению рака во всем мире.
Для пролиферации этих раковых клеток необходима активация пути НН, и блокирование путей передачи сигнала НН часто подавляет пролиферацию раковых клеток. В действительности, антагонист НН циклопамин и ОН1 δίΡΗΚ могут эффективно блокировать пролиферацию этих раковых клеток и могут уменьшить размер опухоли в моделях ксенотрансплантата, указывая на то, что новые антагонисты НН могут стать новыми химиотерапевтическими средствами лечения этих типов рака. На экспериментальных моделях на животных показано, что антагонист НН циклопамин подавляет метастазирование рака предстательной железы.
Кроме участия в раке передача сигнала с помощью НН также играет важную роль в нормальном гомеостазе и регенерации тканей. Путь НН активируется после повреждения сетчатки, желчного протока, легких, кости и предстательной железы на моделях мышей. Путь НН также всегда является активным в волосяных фолликулах, костном мозге и некоторых областях центральной нервной системы (ЦНС), и для доброкачественной гиперплазии предстательной железы и образования кровеносных сосудов при экссудативной дегенерации желтого пятна необходима активность пути НебдеНод. Процессы регенерации клеток можно блокировать антителами анти-§НН и циклопамином. Поэтому небольшие молекулыантагонисты пути передачи сигнала НН могут быть применимы для лечения нейрональных пролифера- 1 020710 тивных заболеваний, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, при экссудативной дегенерации желтого пятна, псориазе, пролиферативных заболеваниях костного мозга и лейкозах, остеопетрозе и выпадении волос.
Данные о том, что конститутивная активация Зто приводит к раку (например, ВСС) и что Зто может быть онкогенным при его высвобождении при ингибировании посредством Ρΐοΐι. указывают на применимость антагонистов 8то в качестве терапевтических средств для лечения таких нарушений (31опе с1 а1. (1996) Ыа1иге 384: 129). Поэтому молекулы, которые модулируют активность пути передачи сигнала Небдейод, например которые модулируют активность Зто, применимы в терапии.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
или их фармацевтически приемлемым солям, где
К.1 обозначает С6-С14-арильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О и Ν, каждая из которых может быть незамещенной или замещенной 1 или более заместителями, выбранными из С1-С8-алкила, С6-С14-арильной группы, С1-С8-алкоксигруппы, галогена, ΟΝ, СР3;
К2 и КЗ независимо обозначают С1-С8-алкил, С1-С8-алкил-ОН, или К2 и КЗ образуют С3-С8-циклоалкильную группу;
Ь обозначает связь, С1-С8-алкилен, С1-С8-алкил-ОН-, С1-С8-галогеналкил, -С(О)-, -ΝΗ- или -О-;
X и независимо обозначают N или СК5, и по меньшей мере один из X и обозначает Ν;
К7 обозначает С6-С14-арильную группу, 5-14-членную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом азота, или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом азота;
К4 обозначает метил, фенил, пиридинил, метоксигруппу, С1, Р, С(О)ОС1-С8-алкил, С(О)ОН, С(О)ННС6-С14-арил, С(О)- 5-14-членную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О или Ν, С(О)- 3-14-членную циклогетероалкильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О или Ν, СР3, СН2ОН, СН2СН2ОН, С(СНз)(СНз)ОН, С(О)СНз, С(О)С11;С1 Н 8О2С1 -С8-алкил, 8О2СР3, ЦО^С^-алкил-ОН, С(О)]МНС1-С8-алкил-СРз, 8О21МНС1-С8-алкил, ОСР3, ΝΙ 1С(О)С11; или СНОСОИНСЩ;
Ζ обозначает С1-С8-алкил; т равно 0-3; р равно 1, 2 или 3;
Υ обозначает связь;
К5 обозначает Н, галоген, ΟΝ, низший алкил, ОН; и где
К4 может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, выбранными из С1-С8алкила, С3-С14-циклоалкила, С6-С14-арильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, 3-14-членной циклогетероалкильной группы, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, С1-С8-алкил-ОН, ОН, оксогруппы, С1-С8-галогеналкила, карбокси-С1-С8-алкила или 8О2С1-С8-алкила, галогена, -ОСН3, -ОСР3, -ОН, -ΝΗ.
В предпочтительном варианте К7 обозначает
- 2 020710
В предпочтительном варианте К1 обозначает
В предпочтительном варианте К7 обозначает
или
и К1 обозначает
или
В предпочтительном варианте К1 может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, выбранными из метила, этила, изопропила, С1, Ρ, СЫ, метоксигруппы или СР3;
К4 обозначает С(О)СН3, С(О)ЫН-фенил, С(О)ОН, СР3, С(СН3)(СН3)ОН, С(О)ОСН3, С(О)ОСН2СН3; и р равно 1 или 2.
В предпочтительном варианте К4 обозначает
или
В предпочтительном варианте К2 и КЗ обозначают С]-Сх-алкил.
В предпочтительном варианте К2 и К3 обозначают СН3.
В предпочтительном варианте Ь обозначает -О-, -ЫН-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -СН2-, -СР2-, -СНР-, -С(ОН)- или связь.
В предпочтительном варианте Ь обозначает -СН2-.
В предпочтительном варианте оба, X и обозначают Ν, и Ζ обозначает СН3, и т равно 1.
В предпочтительном варианте К7 обозначает
и К4 обозначает С(О)СН3, С(О)ЫН-фенил, С(О)ОН, СР3, С(СН3)(СН3)ОН, С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (1а)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
- 3 020710
К11 обозначает С1-С8-алкил, С1-С8-алкенил, Ο(Θ)ΝΚ13Κ14, С(О)К13;
К12 обозначает Н;
К13 и К14 независимо обозначают Н, С1-С8-алкил, ОН, ОСН3, С3-С6-циклоалкил, 5- или 6-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома N или О; или
К13 и К14, присоединенные к одному атому азота, могут образовать 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий дополнительный атом азота; и
К11, К13 и К14 являются незамещенными или замещенными 1 или более заместителями, выбранными из С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, ОН, СР3, оксогруппы или -ОСН3.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая охарактеризованные выше соединение формулы (I) или соединение формулы (1а) в терапевтически эффективном количестве.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием §шоо1йепеб, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту охарактеризованных выше соединения формулы (I) или соединения формулы (1а) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
В предпочтительном варианте заболевание, нарушение или синдром у субъекта является гиперпролиферативным, выбранным из группы, включающей рак и воспаление, где субъектом является животное, в т.ч. человек.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является применение соединений согласно настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства, которое ингибирует путь передачи сигнала Небдейод и §то.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая соединение согласно настоящему изобетению и фармацевтически приемлемый носитель в форме, пригодной для перорального введения.
Предложенные в настоящем соединения формулы (I) предпочтительно выбирают из группы, включающей
2-[(К)-4-(4,5-диметил-6-феноксипиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил5 '-ил] пропан-2-ол;
2-[(К)-4-(6-гидроксифенилметил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2] бипиразинил-5'-ил] пропан-2 -ол;
- [(К) -4-(4,5 -диметил-6 -пиридин-4 -илметилпиридазин-3 -ил) -2-метил-3,4,5,6 -тетрагидро -2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
- [(К) -4-(4,5 -диметил-6 -пиридин-2 -илметилпиридазин-3 -ил) -2-метил-3,4,5,6 -тетрагидро -2Н[1,2'] бипиразинил-5 '-ил] пропан-2 -о л;
2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол;
2-[4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан2-ол;
2-[(§)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол;
2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-этил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол;
2-[4-(4-бензил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
2-[(К)-4-(4-бензил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
1- [(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]этанон и
2- [(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил] пропан-1,2-диол.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является соединение 2-[(К)-4-(6-бензил-4,5диметилпиридазин-3 -ил) -2 -метил-3,4,5,6 -тетрагидро -2Н-[1,2'] бипиразинил-5 '-ил]про пан-2 -ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая 2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является способ лечения медуллобластомы,
- 4 020710 базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы или мелкоклеточного рака легких, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту 2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ола или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является соединение 2-[(К)-4-(6-бензил-4,5диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая 2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним другим объектом настоящего изобретения является способ лечения медуллобластомы, базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы или мелкоклеточного рака легких, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту 2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ола в эффективном количестве.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании термин лечение включает профилактическое или предупредительное лечение, а также излечивающее или подавляющее заболевание лечение, включая лечение пациентов, подверженных риску возникновения нарушения, указанного в настоящем изобретении (например, нарушения, связанного с Небдейод (например, рака)), а также заболевших пациентов. Этот термин также включает лечение, предназначенное для задержки прогрессирования заболевания.
Подавлением и/или обращением, например, связанного с Небдейод нарушения (например, рака) заявители считают устранение указанного связанного с Небдейод нарушения (например, диабета) или его приведение в менее тяжелое состояние, чем до лечения или без проведения лечения.
Излечивание при использовании в настоящем изобретении означает обеспечиваемую путем лечения ремиссию связанного с Небдейод нарушения (например, рака) или его непрерывных приступов у пациента.
Термины профилактика или предупреждение означают блокирование возникновения или рецидива метаболических нарушений, например диабета.
Лечение означает терапию, предупреждение и профилактику и предпочтительно означает введение пациенту лекарственного средства или выполнение лечебных процедур для профилактики (предупреждения), или излечивания, или уменьшения степени проявления или вероятности возникновения нарушения, заболевания или патологического состояния или проявления, если пациент страдает заболеванием.
Диагностика означает постановку диагноза, прогноз, мониторинг, описание, подбор пациентов, включая участников клинических исследований, и выявление пациентов, подверженных риску возникновения нарушения или страдающих от конкретного нарушения или клинического проявления, и тех, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на конкретное лечение, или оценку, или мониторинг реакции пациента на конкретное лечение.
Субъект или пациент означает млекопитающего, предпочтительно человека, нуждающегося в лечении патологического состояния, нарушения или заболевания.
Соединение (соединения), предлагаемое в настоящем изобретении при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения формулы (I) (например, соединения формулы (I), включая все ее варианты). Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, включает соединения, специально перечисленные в настоящем изобретении, включая перечисленные в примерах, приведенных в настоящем изобретении.
Задержка прогрессирования при использовании в настоящем изобретении означает, что введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формулы (I)), пациентам на предварительной стадии или ранней стадии связанного с Небдейод нарушения (например, рака) предупреждает дальнейшее развитие или замедляет развитие заболевания по сравнению с развитием заболевания без введения активного соединения.
Усиление функции Небдейод означает аберрантную модификацию или мутацию гена Р1с, гена Небдейод или гена 8тоо1йепеб или изменение (например, уменьшение) степени экспрессирования такого гена, которое приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком Небдейод, например аберрантную активацию пути Небдейод. Усиление функции может включать утрату способности генного продукта Р1с регулировать степень экспрессирования генов СИ, например ОИ1, ОИ2 и ОИ3, или утрату способности регулировать процессинг, стабильность, локализацию или активность белков Ой, например ОЙ1, ОИ2 и ОИ3. Термин усиление функции Небдейод в настоящем изобретении также используется для указания любого сходного клеточного фенотипа (например, проявление чрезмерной пролиферации), который наблюдается вследствие происходящего где-либо изменения пути передачи сигнала Небдейод, включая, но не ограничиваясь только ими, модификацию или мутацию самого Небдейод. Например, опухолевая клетка с аномально высокой скоростью пролиферации вследствие активации пути передачи сигнала Небдейод будет обладать фенотипом усиление функции Небдейод, даже если в этой клетке Небдейод не подвергся мутации.
- 5 020710
Потеря функции Ра1сНеб означает аберрантную модификацию или мутацию гена Р1с или уменьшение степени экспрессирования такого гена, которое приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком НебдеНод. например аберрантную активацию пути НебдеНод. Потеря функции может включать утрату способности генного продукта Р1с регулировать степень экспрессирования, процессинг, стабильность, локализацию, регуляцию или активность генов и белков СН, например С1Н, СН2 и СН3.
Усиление функции СИ означает аберрантную модификацию или мутацию гена СИ или повышенную степень экспрессирования этого гена, что приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком НебдеНод, например аберрантную активацию пути НебдеНод.
Усиление функции 8тоо1Непеб означает аберрантную модификацию или мутацию гена 8то или повышенную степень экспрессирования этого гена, что приводит к фенотипу, который сходен с взаимодействием клетки с белком НебдеНод, например аберрантную активацию пути НебдеНод.
При использовании в настоящем изобретении небольшая органическая молекула означает органическое соединение (или органическое соединение, образовавшее комплекс с неорганическим соединением (например, металлом)), которое обладает молекулярной массой, равной менее 3 кДа, и предпочтительно менее 1,5 кДа.
При использовании в настоящем изобретении термин репортерный ген используется взаимозаменяемым образом с термином маркерный ген и означает нуклеиновую кислоту, которая легко обнаруживает и/или кодирует генный продукт, который легко обнаруживается, такой как люцифераза.
Транскрипционные и трансляционные контрольные последовательности представляют собой регуляторные последовательности ДНК, такие как промоторы, усилители, терминаторы и т.п., которые обеспечивают экспрессирование кодирующей последовательности в клетке-хозяине. В эукариотных клетках контрольными последовательностями являются сигналы полиаденилирования.
Промотирующая последовательность представляет собой регуляторный участок ДНК, способный связывать РНК-полимеразу в клетке и инициировать транскрипцию кодирующей последовательности в прямом направлении (в направлении 3'). Для определения настоящего изобретения промотирующая последовательность связана по своему 3 '-концу сайтом инициации транскрипции и располагается в обратном направлении (в направлении 5') с включением минимального количества оснований или элементов, необходимых для инициирования транскрипции в степени, отличимой от фона. В промотирующей последовательности обнаруживается сайт инициации транскрипции (обычно определяемый, например, путем картирования с нуклеазой 81), а также домены связывания белка (консенсусные последовательности), обеспечивающие связывание РНК-полимеразы.
Кодирующая последовательность находится под контролем транскрипционной и трансляционной контролирующих последовательностей в клетке, когда РНК-полимераза транскрибирует кодирующую последовательность в мРНК, которая затем подвергается сплайсингу посредством транс-РНК и транслируется в белок, кодируемый кодирующей последовательностью.
Выражение фармацевтически приемлемый означает соединения и композиции, которые при введении человеку являются физиологически переносимыми и обычно не приводят к аллергическим или аналогичным нежелательным реакциям, таким как расстройства желудка, головокружение и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый предпочтительно означает утвержденный регулятивным органом федерального правительства или правительства штата или указанный в Фармакопее США или другой общепризнанной Фармакопее как применимый для животных и более предпочтительно для человека.
Термин носитель означает разбавитель, вспомогательное вещество, инертный наполнитель или растворитель, вместе с которым вводят соединение. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода или масла, включая масла, полученные из нефти, и масла животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. В качестве носителей, в особенности для растворов, предназначенных для инъекций, предпочтительно использовать воду или водные физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина. Подходящие фармацевтические носители описаны в публикации Кеттд1оп'8 РНагтасеиНса1 8с1епсе§ Ьу Е.^. Майгп.
Выражение терапевтически эффективное количество используется в настоящем изобретении для указания количества, достаточного для составляющего по меньшей мере примерно 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 90% ослабления клинически значимого дефицита активности, функции и ответа реципиента, и наиболее предпочтительно его предупреждение. Альтернативно, терапевтически эффективное количество достаточно для обеспечения улучшения клинически значимого состояния/симптома у реципиента.
Средство означает все вещества, которые можно использовать для приготовления фармацевтических и диагностических композиций или которыми могут быть соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, фрагменты, изоформы, варианты или другие вещества, которые независимо можно использовать для таких целей, все в соответствии с настоящим изобретением.
Аналог при использовании в настоящем изобретении означает небольшое органическое соединение, нуклеотид, белок или полипептид, который обладает сходной или такой же активностью или функ- 6 020710 цией (функциями), как соединение, нуклеотид, белок или полипептид или соединение, обладающее необходимой активностью и терапевтическим воздействием в соответствии с настоящим изобретением (например, подавляет рост опухоли), но не обязательно включает последовательность или структуру, которая сходна или идентична с последовательностью или структурой предпочтительного варианта осуществления.
Производное означает соединение, белок или полипептид, который включает аминокислотную последовательность исходного белка или полипептида, которая изменена путем замещений, удалений или прибавлений аминокислотных остатков, или нуклеиновую кислоту или нуклеотид, который модифицирован путем введения или удалений, прибавлений или мутаций нуклеотидных заместителей. Производное нуклеиновой кислоты, нуклеотида, белка или полипептида выполняет сходную или такую же функцию, как исходный полипептид.
Ингибиторы или антагонисты означают ингибирующие молекулы, идентифицированные с помощью проводимых ίη νίίτο и ίη νίνο исследований функции пути НЬ, например антагонисты §то. Ингибиторы и антагонисты предпочтительно означают соединения или средства, которые ослабляют передачу сигналов для пути НЬ. Ингибиторы могут представлять собой соединения, которые ослабляют, блокируют или предупреждают передачу сигналов для этого пути.
Нарушение (нарушения), связанное с НейдеЬод при использовании в настоящем изобретении включает нарушения, связанные с разрушением или аберрацией пути НейдеЬод, а также нарушения, связанные с нормальными, но нежелательными состояниями роста, связанные с активацией пути НейдеЬод. Нарушение (нарушения), связанное с НейдеЬод включают, но не ограничиваются только ими, образование опухоли, рак, неоплазию, злокачественные гиперпролиферативные нарушения и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения. Нарушение (нарушения), связанное с НейдеЬод также включают доброкачественную гиперплазию предстательной железы, псориаз, экссудативную дегенерацию желтого пятна, остеопетроз и нежелательный рост волос.
При использовании в настоящем изобретении термин рак включает солидные опухоли млекопитающих, а также злокачественные заболевания крови. Солидные опухоли млекопитающих включают раковые заболевания головы и шеи, легких, мезотелиому, заболевания средостения, пищевода, желудка, поджелудочной железы, гепатобилиарной системы, тонкого кишечника, ободочной кишки, ободочной и прямой кишки, прямой кишки, ануса, почек, уретры, мочевого пузыря, предстательной железы, пениса, яичек, половых органов женщин, яичников, молочной железы, эндокринной системы, центральной нервной системы, включая головной мозг; саркомы мягких тканей и костей; и меланому кожного и внутриглазного происхождения. Термин злокачественные заболевания крови включает детские лейкозы и лимфомы, болезнь Ходжкина, лимфомы лимфоцитарного и кожного происхождения, острый и хронический лейкоз, плазмоклеточную неоплазию и раковые заболевания, связанные со СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита). Кроме того, можно лечить рак на любой стадии прогрессирования, такой как первичный, метастатический и рецидивирующий рак. Информация о многочисленных типах рака приведена, например, в публикациях Атепсап Сапсег 8ос1е1у или, например, ХУПзоп е1 а1. (1991) Натзоп'з Ргшс1р1ез о£ 1п1ета1 Мейюше, 12!Ь ЕйШоп, МсСга^-НШ, 1пс. В объем настоящего изобретения входит применение в медицине и ветеринарии.
Раковые заболевания, которые особенно хорошо поддаются лечению соединениями и способами, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, глиомы, медуллобластомы, примитивные нейроэктодермальные опухоли (ΡΝΕΤδ), базально-клеточную карциному (ВСС), мелкоклеточные раковые заболевания легких, крупноклеточные раковые заболевания легких, опухоли желудочно-кишечного тракта, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей, опухоли поджелудочной железы, опухоли мочевого пузыря и опухоли предстательной железы.
При использовании в настоящем изобретении термин злокачественное гиперпролиферативное нарушение (нарушения) включает, но не ограничивается только ими, раковые заболевания, нейрональные пролиферативные нарушения, пролиферативные заболевания костного мозга и лейкозы.
При использовании в настоящем изобретении термин незлокачественное гиперпролиферативное нарушение (нарушения) включает, но не ограничивается только ими, незлокачественные и ненеопластические пролиферативные нарушения, такие как гиперплазию гладких мышц в кровеносных сосудах, образование рубцов на коже и фиброз легких.
При использовании в настоящем изобретении галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
При использовании в настоящем изобретении алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью насыщенную углеводородную группу. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метильную (Ме), этильную (Εί), пропильные (например, н-пропильную и изопропильную), бутильные (например, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную), пентильные группы (например, н-пентильную, изопентильную, неопентильную) и т.п. Примеры низш. алкильных групп включают метильную, этильную, пропильные (например, н-пропильную и изопропильную) и бутильные группы (например, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную).
При использовании в настоящем изобретении алкенил означает обладающую линейной или раз- 7 020710 ветвленной цепью алкильную группу, содержащую 1 или более углерод-углеродных двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа может содержать от 2 до 10 атомов углерода (например, от 2 до 8 атомов углерода). Примеры алкенильных групп включают этинильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, бутадиенильную, пентадиенильную, гексадиенильную группы и т.п. Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (как в 2-бутене) или концевыми (как в 1-бутене).
При использовании в настоящем изобретении алкинил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую 1 или более углерод-углеродных тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа может содержать от 2 до 10 атомов углерода (например, от 2 до 8 атомов углерода). Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п. Одна или более углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (как в 2-бутине) или концевыми (как в 1-бутине).
При использовании в настоящем изобретении алкоксигруппа означает группу -О-алкил. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу), трет-бутоксигруппу и т.п.
При использовании в настоящем изобретении алкилтиогруппа означает группу -δ-алкил. Примеры алкилтиогрупп включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу (например, н-пропилтиогруппу и изопропилтиогруппу), трет-бутилтиогруппу и т.п.
Термин карбалкоксигруппа означает алкоксикарбонильную группу, в которой присоединение к главной цепи происходит через карбонильную группу (С(О)). Примеры включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу карбонил, этоксигруппу карбонил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении оксогруппа означает кислород, связанный двойной связью (т.е. =О). Также следует понимать, что обозначение С(О) означает группу -С=О, которая может входить в кетон, альдегид, кислоту или производное кислоты. Аналогичным образом, 8(О) означает группу -§=О.
При использовании в настоящем изобретении галогеналкил означает алкильную группу, содержащую 1 или более галогенидных заместителей. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода (например, от 1 до 8 атомов углерода). Примеры галогеналкильных групп включают СР3, С2Р5, СНР2, СН2Р, СС13, СНС12, СН2С1, С2С15 и т.п. Пергалогеналкильные группы, т.е. алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены на атомы галогенов (например, СР3 и С2Р5), включены в определение галогеналкила. Например, С1-С10-галогеналкильная группа может описываться формулой -СДи+^Х^ в которой X обозначает Р, С1, Вг или I, ί является целым числом в диапазоне от 1 до 10 и _) является целым числом в диапазоне от 0 до 21 при условии, что _) меньше или равно 2т+1.
В настоящем изобретении, когда после алкильной группы следует функциональная группа, например алкил-ОН, следует понимать, что это означает алкильную группу, содержащую 1 или более замещающих функциональных групп, которые могут находиться в любом положении алкильной цепи. Примеры групп С1-С8-алкил-ОН без наложения ограничений включают СН2ОН, СН2СН2ОН, С(СН3)(СН3)ОН, С(СН3)(СН2ОН)ОН и т.п.
При использовании в настоящем изобретении циклоалкил означает неароматическую карбоциклическую группу, включая циклизованную алкильную, алкенильную и алкинильную группы. Циклоалкильная группа может быть моноциклической (например, циклогексил) или полициклической (например, содержащей конденсированные, мостиковые и/или спирановые кольцевые системы), в которых атомы углерода находятся внутри кольцевой системы или снаружи. Циклоалкильная группа, как целое, может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов (например, от 3 до 8 атомов углерода в случае моноциклической циклоалкильной группы и от 7 до 14 атомов углерода в случае полициклической циклоалкильной группы). Любое подходящее положение циклоалкильной группы может быть ковалентно связано с определенной химической структурой. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклопентенильную, циклогексенильную, циклогексадиенильную, циклогептатриенильную, норборнильную, норпинильную, норкарильную, адамантильную и спиро[4,5]деканильную группы, а также их гомологи, изомеры и т.п.
При использовании в настоящем изобретении гетероатом означает атомы любого элемента, кроме углерода и водорода, и включает, например, азот, кислород, серу, фосфор и селен.
При использовании в настоящем изобретении циклогетероалкил означает неароматическую циклоалкильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 (например, 1, 2, 3, 4 или 5) кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и δ, и необязательно содержит 1 или более (например, 1, 2 или 3) двойных или тройных связей. Циклогетероалкильная группа, как целое, может содержать от 3 до 14 кольцевых атомов и содержать от 1 до 5 кольцевых гетероатомов (например, 3-6 кольцевых атомов в случае моноциклической циклогетероалкильной группы и от 7 до 14 кольцевых атомов в случае полициклической циклогетероалкильной группы). Циклогетероалкильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому (гетероатомам) или атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. Один или более атомов N или δ в циклогетероалкильном
- 8 020710 кольце может быть окислен (например, образовать морфолин-Ы-оксид, тиоморфолин-8-оксид, тиоморфолин-8,8-диоксид). Циклогетероалкильные группы также могут содержать 1 или более оксогрупп, например фталимидил, пиперидонил, оксазолидинонил, 2,4(1Н,3Н)-диоксопиримидинил, пиридин-2(1Н)онил и т.п. Примеры циклогетероалкильных групп, в частности, включают морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, пиперазинил и т.п.
При использовании в настоящем изобретении арил означает ароматическую моноциклическую углеводородную кольцевую систему или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим углеводородным кольцом и любые другие ароматические кольца кольцевой системы являются только углеводородными. В некоторых вариантах осуществления моноциклическая арильная группа может содержать от 6 до 14 атомов углерода и полициклическая арильная группа может содержать от 8 до 14 атомов углерода. Арильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому атому (атомам) углерода, что приводит к стабильной структуре. В некоторых вариантах осуществления арильная группа может содержать только ароматические карбоциклические кольца, например фенильная, 1-нафтильная, 2-нафтильная, антраценильная, фенантренильная группы и т.п. В других вариантах осуществления арильная группа может представлять собой полициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно ароматическое карбоциклическое кольцо является конденсированным, т.е. содержащим общую связь с одним или большим количеством циклоалкильных или циклогетероалкильных колец. Примеры таких арильных групп, в частности, включают бензопроизводные циклопентана (т.е. инданильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклоалкил/ароматическую кольцевую систему), циклогексан (т.е. тетрагидронафтильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую циклоалкил/ароматическую кольцевую систему), имидазолин (т.е. бензимидазолинильную группу, которая представляет собой 5,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему), и пиран (т.е. хроменильную группу, которая представляет собой 6,6-бициклическую циклогетероалкил/ароматическую кольцевую систему). Другие примеры арильных групп включают бензодиоксанильную, бензодиоксолильную, хроманильную, индолинильную группы и т.п.
При использовании в настоящем изобретении гетероарил означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и 8, или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец кольцевой системы является ароматическим и содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом. Гетероарильная группа, как целое, может содержать от 5 до 14 кольцевых атомов и содержать 1-5 кольцевых гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут включать моноциклические гетероарильные кольца, сконденсированные с одним или большим количеством ароматических карбоциклических колец, неароматических карбоциклических колец или неароматических циклогетероалкильных колец. Гетероарильная группа может быть ковалентно связана с определенной химической структурой по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Обычно гетероарильные кольца не содержат связи О-О, 8-8 или 8-0. Однако один или более атомов N или 8 в гетероарильной группе может быть окислен (например, образовать пиридин-Ы-оксид, тиофен-8-оксид, тиофен-8,8-диоксид). Примеры таких гетероарильных колец включают пирролильную, фурильную, тиенильную, пиридильную, пиримидильную, пиридазинильную, пиразинильную, триазолильную, тетразолильную, пиразолильную, имидазолильную, изотиазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изоксазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, индолильную, изоиндолильную, бензофурильную, бензотиенильную, хинолильную, 2-метилхинолильную, изохинолильную, хиноксалильную, хиназолильную, бензотриазолильную, бензимидазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, бензизоксазолильную, бензоксадиазолильную, бензоксазолильную, циннолинильную, 1Н-индазолильную, 2Н-индазолильную, индолизинильную, изобензофурильную, нафтиридинильную, фталазинильную, птеридинильную, пуринильную, оксазолопиридинильную, тиазолопиридинильную, имидазопиридинильную, фуропиридинильную, тиенопиридинильную, пиридипиримидинильную, пиридопиразинильную, пиридопиридазинильную, тиенотиазолильную, тиенооксазолильную, тиеноимидазолильную группы и т.п. Другие примеры гетероарильных групп включают 4,5,6,7-тетрагидроиндолильную, тетрагидрохинолинильную, бензотиенопиридинильную, бензофуропиридинильную группы и т.п.
Как определено в настоящем изобретении, термин низш. алкил при использовании по отдельности или в комбинации означает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Алкильная группа может обладать линейной или разветвленной цепью и является такой, как определено выше в настоящем изобретении.
Термин низш. алкенил означает алкенильную группу, которая содержит 2-6 атомов углерода. Алкенильная группа представляет собой гидрокарбильную группу, содержащую по меньшей мере 1 углерод-углеродную двойную связь. Как определено в настоящем изобретении, она может быть незамещенной или замещенной заместителями, описанными в настоящем изобретении. Углерод-углеродные двойные связи могут находиться между любыми двумя атомами углерода алкенильной группы. Предпочтительно, если она содержит 1 или 2 углерод-углеродные двойные связи и более предпочтительно 1 углерод-углеродную двойную связь. Алкенильная группа может обладать линейной или разветвленной це- 9 020710 15О и 13Ν, может быть полезно пью. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, этинил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1,3-бутадиенил и т.п.
Термин низш. алкинил при использовании в настоящем изобретении означает алкинильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода. Алкинильная группа представляет собой гидрокарбильную группу, содержащую по меньшей мере 1 углерод-углеродную тройную связь. Углерод-углеродная тройная связь может находиться между любыми двумя атомами углерода алкинильной группы. Предпочтительно, если алкинильная группа содержит 1 или 2 углерод-углеродные тройные связи и более предпочтительно 1 углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа может обладать линейной или разветвленной цепью. Примеры включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (I), в которой один или более атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как С1, фтора, такие как Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такие как Р, и серы, такие как 8.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно подходящими вследствие легкости их включения и простых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным.
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11 С, 18Р для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в прилагающихся примерах и разделах, посвященных синтезу, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента, вместо использовавшегося ранее немеченого реагента.
Фармацевтически приемлемые соли любых кислотных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, означают соли, образованные с основаниями, а именно соли катионов, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис-(гидроксиметил)метиламмония.
Аналогичным образом, соли присоединения с кислотами, такие как образованные с неорганическими кислотами, органическими карбоновыми кислотами и органическими сульфоновыми кислотами, например с хлористо-водородной кислотой, малеиновой кислотой и метансульфоновой кислотой, являются возможными, если частью структуры является основная группа, такая как аминогруппа или пиридильная группа.
Согласно изобретению было установлено, что пути передачи сигнала, регулируемые с помощью НЬ и/или 8то, можно модулировать соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Предлагаемые в настоящем изобретении соединения формулы (I) предназначены для ингибирования зависимого от 8то пути активации. Кроме того, предлагаемые в настоящем изобретении соединения формулы (I) предназначены для ингибирования независимого от НебдеЬод (лиганда) пути активации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для противодействия фенотипическим эффектам нежелательной активации пути НебдеЬод, таким как мутации, обусловленные усилением функции НебдеЬод, потерей функции Р1с или усилением функции 8тоо1ЬенеЬ. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и способ, предлагаемый в настоящем изобретении, могут включать взаимодействие клетки (ίη νίΙΐΌ или ίη νί\Ό) с антагонистом 8то, таким как соединение формулы (I) в количестве, достаточном для подавления зависимого от 8тоо1ЬенеЬ и/или независимого от НебдеЬод пути активации.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НЬ путем блокирования трехмерной структуры белка 8то в неактивной конформации или препятствования образованию активной конформации 8то. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НЬ путем предотвращения эндогенно активирующих лигандов 8то от связывания со 8то или от активации 8то (т.е. воздействия путем негативной кооперации с эндогенными агонистами). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НЬ путем усиления связывания эндогенно инактивирующих лигандов 8то со 8то или инактивации 8то (т.е. воздействия путем позитивной кооперации с эндогенным антагонистом).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НЬ путем предотвращения локализации 8то в плазматической мембране. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НЬ путем предотвращения передачи
- 10 020710 сигнала от Р1сН к 8то в присутствии или при отсутствии лиганда НН. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НН путем предотвращения стабилизации 8то. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НН путем предотвращения фосфорилирования 8то по активирующим центрам. В другом варианте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НН путем усиления фосфорилирования 8то по ингибирующим центрам.
Еще в одном варианте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НН путем предотвращения осуществляющейся с помощью 8то активации расположенных в прямом направлении мишеней, таких как фактор транскрипции СИ. В другом варианте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют передачу сигнала с помощью НН путем осуществления инактивации, секвестрации и/или разрушения 8то.
Предлагаемые в настоящем изобретении соединения можно использовать для регулирования пролиферации и/или дифференциации клеток ίη νίΙΐΌ и/или ίη У1уо, например, при образовании ткани из стволовых клеток или для предупреждения роста гиперпролиферативных клеток. В другом предпочтительном варианте взаимодействие клетки с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или его введение в клетку приводит к подавлению пролиферации клеток, подавлению роста и/или жизнедеятельности раковых/опухолевых клеток и/или подавлению онкогенеза. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в способах торможения и/или подавления пути НН путем использования в опухолевых клетках.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут применяться в виде фармацевтического препарата, включающего фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель, и указанные препараты можно вводить пациенту для лечения патологических состояний, включая нежелательную пролиферацию клеток, такую как раковые заболевания и/или опухоли (такие, как медуллобластома, базально-клеточная карцинома и т.п.) и незлокачественные гиперпролиферативные нарушения.
Предполагается, что соединения формулы I, которые препятствуют активности передачи сигналов для НН, Р1с или ЗтооШепек, также будут способны ингибировать пролиферацию (или другие биологические последствия) в нормальных клетках и/или клетках, обладающих фенотипом потери функции РаЮНек, фенитопом усиления функции НекдеНод, фенитопом усиления функции ЗтооШепек или фенитопом усиления функции СП. Таким образом, предполагается, что в некоторых вариантах осуществления эти соединения могут быть применимы для ингибирования активности НекдеНод в нормальных клетках, например в тех, которые не содержат генетических мутаций, которые активируют путь НекдеНод. В предпочтительных вариантах осуществления соединения способны ингибировать по меньшей мере часть биологических активностей белков НекдеНод, предпочтительно специфично в клетках-мишенях.
Таким образом, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают применение соединений формулы I, которые препятствуют ингибированию пути передачи сигнала НекдеНод с помощью Р1с, например, путем ингибирования активации ЗтооШепек или расположенных в прямом направлении компонентов пути передачи сигнала, путем регулирования репарации и/или функциональных характеристик самых различных клеток, тканей и органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а также те, которые обладают фенотипом потери функции Р1с, усиления функции НекдеНод, усиления функции ЗтооЮепек или усиления функции СП.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I может ингибировать активацию пути НекдеНод путем связывания со ЗтооШепек или с его расположенными в прямом направлении белками.
Лечение субъектов путем введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, соединения формулы I), может быть эффективным и для людей, и для животных. Животные, для которых применимо настоящее изобретение, включают и домашних животных, и домашний скот, которых держат в качестве домашних животных или для коммерческих целей. Примерами являются собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы и ламы.
Представители семейства сигнальных молекул НекдеНод опосредуют многие кратко- и долговременные процессы формирования структурной организации при развитии позвоночных. Формирование структурной организации представляет собой активность, при которой эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные структуры дифференцированных тканей. Физическая сложность высших организмов возникает во время эмбриогенеза вследствие взаимодействия между внутренней линией дифференцировки клеток и внешними сигналами, идущими к клетке. Индуктивные взаимодействия важны для формирования эмбриональной структурной организации при развитии позвоночных от раннего образования плана организма до образования системы органов и до образования разных типов клеток во время дифференциации ткани. Влияние взаимодействия клеток при развитии меняется: отвечающие клетки переходят от одного пути дифференциации клеток к другому путем индуцирования клеток, которые отличаются от отвечающих клеток и в индуцированных, и в неиндуцированных состояниях (индукции). Иногда клетки приводят к дифференциации соседних клеток, такой как собственная (гомогенетическая индукция); в других случаях клетка подавляет дифференциацию соседних клеток, такую как собственная. Взаимодействия клеток на ранней стадии развития могут быть последовательными, такими что начальная индукция между двумя типами клеток приводит к прогрессивной амплификации разнообра- 11 020710 зия. Кроме того, индуктивные взаимодействия происходят не только в эмбрионах, но и в зрелых клетках, и могут приводить к образованию и поддержанию морфологических характеристик, а также индуцировать дифференциацию.
Группа генов НеБдеНод позвоночных включает трех представителей, которые существуют у млекопитающих, известных как ЭезеВ (ЭНН). §отс (8ЬЬ) и Ιηάίαη (ΙΗΗ) НеБдеНодз, которые все кодируют секретированные белки. Эти разные белки НеБдеНод включают сигнальный пептид, высококонсервативный Ν-концевой участок и более дивергентный С-концевой домен. Биохимические исследования показали, что аутопротеолитическое расщепление предшественника белка НН протекает путем первоначального образования сложного тиоэфирного промежуточного продукта, который затем расщепляется при нуклеофильном замещении. Вероятно, что нуклеофильный реагент представляет собой небольшую липофильную молекулу, которая ковалентно связывается с С-концевым концом Ν-пептида, присоединяя его к поверхности клетки. Биологические проявления являются значительными. В результате присоединения на поверхности клеток, продуцирующих НеБдеНод, создается высокая локальная концентрация Ν-концевого пептида НеБдеНод. Это Ν-концевой пептид, который необходим и достаточен для кратко- и долговременной активности пути передачи сигнала НеБдеНод.
БтооШеиеб (8то) кодирует содержащий 1024 аминокислоты трансмембранный белок, который действует как приемник сигнала НеБдеНод (НН). Белок §то содержит 7 гидрофобных входящих в мембрану доменов, внеклеточную область с концевыми аминогруппами и внутриклеточную область с концевыми карбоксигруппами. §то обладает определенным сходством со связанными с белком О рецепторами и наиболее гомологичен семейству Рп//1е0 (Ρζ) серпентиновых белков (А1сеБо е( а1. (1996) Се11 86: 221).
Неактивным путь передачи сигнала НеБдеНод является тогда, когда трансмембранный белковый рецептор Ра(сНеБ (Р1с) ингибирует стабилизацию, фосфорилирование и активность 8тоо1Неией (§то). Фактор транскрипции ОБ, расположенный в прямом направлении компонент пути передачи сигнала НН, защищается от входа в ядро путем взаимодействия с цитоплазматическими белками, включая РизеБ и 8иррге55ог ГизеБ (διιΟι). Вследствие этого подавляется транскрипционная активация генов-мишеней НеБдеНод. Активация пути передачи сигнала инициируется путем связывания любого из трех лигандов млекопитающих (ЭНБ, §БН или 1НН) с Р1с. Связывание лигандов приводит к обращению подавления §то и тем самым активирует каскад, что приводит к перемещению активной формы фактора транскрипции на ядра. Ядерный ОБ активирует экспрессию гена-мишени, включая Р(с и сам ОБ.
Связывание лигандов с помощью НН меняет взаимодействие 8то и Р(с, обращая подавление 8то, после чего 8то перемещается от внутренних структур клетки к плазматической мембране. Локализация 8то на плазматической мембране инициирует гены-мишени активации пути передачи сигнала НН независимым от НН образом (Ζΐιιι е( а1. (2003) Оеиез Эеу. 17 (10): 1240). Каскад, активированный с помощью 8то, приводит к перемещению активной формы фактора транскрипции ОБ на ядра. Активация §то с помощью перемещенного ядерного ОБ активирует экспрессию гена-мишени пути передачи сигнала НН, включая ХУпК ТОР(А Р1с и сам ОБ.
Повышенные уровни передачи сигнала НеБдеНод достаточны для инициирования образования рака и необходимы для жизнеспособности опухоли. Эти раковые заболевания включают, но не ограничиваются только ими, рак предстательной железы (НеБдеНод 51диа1Бид ίη ргоз(а(е гедеиегаБои, иеор1аз1а аиБ те1аз1аз1з, КагНаБкаг δ.δ., Воуа СЯ.. АББаБаН Ν., ЭНага δ., ОагБиег Ό., МаБга А., 1заасз !Т., Вегтаи Ό.Μ., ВеасНу Р.А., №-11иге. 2004 Ос(. 7; 431 (7009): 707-12; ББиНиюи оГ ргоз(а(е саисег ргоБГегаБои Бу ш1егГегеисе \\БН δОNIС НЕПОЕНОО-ОЬП зхдиаБид, δаисБеζ Р., Не^ηаиБеζ А.М., δΐесса В., КаН1ег А.1, ЭеОиете А.М., ВаггеБ А., Веуиа М., ЭаБа М.^., ЭаБа δ., Ρπίζ ί АИаБа А., Ргос. №И АсаБ. δ^. ^А. 2004 Аид. 24; 101 (34): 12561-6), (СуЮЮ.хю еГГес(з шБисеБ Бу а сотБ1иаБои оГ сус1оратше аиБ деР1БшБ, (Не зе1ес(|уе НеБдеНод аиБ ер1Бегта1 дго\у(Н Гас(ог гесер(ог з1диа1шд тНиЬПогз, ш ргоз(а(е саисег се11з, МшеаиБ М., Мооге Е., Мотаих Ν., е( а1. (2006), Iиΐе^ηаБоηа1 1оита1 оГ Саисег; 118 (4): 1022-31), рак молочной железы (НеБдеНод зхдиаНид ра(Н\уау Ϊ5 а иете (НегареиНс (агде( Гог раНетз \\БН Бгеаз! саисег, КиБо М., №катига М., Тазак А., Уатанака Ν., ШказИнпа Н., №тига М., Кигок1 δ., Ка1аио М., Саисег Кез. 2004 δер. 1; 64 (17): 6071-4), (НеБдеНод зхдиаНид аиБ Вт1-1 геди1а(е зе1Г-геие\уа1 оГ иогта1 аиБ таБдиай Нитаи таттагу з(ет се11з, Ьш δ., Эотн О., МаиБе Ι.Ό., е( а1. (2006), Саисег Кез.; 66 (12): 6063-71), (СоизШиОуе асБуаБои оГ зтоо(НеиеБ ЯМО) ш таттагу д1аиБз оГ (гаиздетс тке 1еаБз (о шсгеазеБ ргоБГегаБои, аБегеБ ББРегеиБаБои аиБ Бис1а1 Бузр1аз1а, Могаез К.С., ΖБаид Х.М., Натидфи Ν., е( а1. (2007), ЭеуеЧртегК; 134 (6): 1231-42), медуллобластому (МеБн11оЬ1аз(ота дго\у(Н (и^БЛюи Бу БеБдеБод ра(Н\уау Б1оскаБе, Вегтаи Э.М., КагНаБкаг δ.δ., На11аНаи А.К., РгБсЬагБ II., ЕБегЬаБ С.О., \Уа(ктз Ό.Ν., СНеи ЬК., Соорег М.К., Та1ра1е 1., О1зои ЬМ., ВеасНу Р.А., δ^ιτ^. 2002 Аид. 30; 297 (5586): 1559-61), не являющийся меланомой рак кожи, т.е. плоскоклеточную карциному ^СС) и базально-клеточную карциному (ВСС) (МеиБйсаБои оГ а зта11 то1еси1е (иШБИог оГ (Не НеБдеНод з1дцаНид ра(Н\уау: еГГес(з ои База1 се11 сагстота-Бке кзюш, ^БНатз РА., ОтсНегН О.М., ΖаНа^^аи В.1., Хи Υ., СНа1 Ь., \Ую1иег1е Н., Кои С., ОаМНаНаи С., РоБег ЬА., КиБш Ь.Ь., ^аид Ρ.Υ., Ргос. №ι(1 АсаБ. δε. ^А. 2003 Арг. 15; 100 (8): 4616-21; АсОуаНид δтооΐНеиеБ тМаНош ш зрогаБю База1-се11 сагсшота, Х1е Ь, Мигоие М., ЬиоН δ/М., Куаи А., Ои Ц., ΖБаид С., ВотГаз ЬМ., Ьат С.^., Нуиез М., ОоББагБ А., Козеи(На1 А., Ерз(ет Е.Н. 1г., Бе δаиνаде Р.Ь, №Биге. 1998 1аи. 1; 391 (6662): 90-2), раковые заболевания поджелудочной железы, пищевода, желудка и печени (НеБдеНод 1з аи еаг1у аиБ 1а(е теБ1а(ог оГ раисгеаБс саисег Мтойдеиез1з,
- 12 020710
ТНауег 8.Р., 'ί МадНапо М.Р., Не1кег Ρ.Ά., №е1кеп С.М., КоЪегкк Ό.Ι., Еаиметк Ο.Υ., Οί Υ.Ρ, Оукш 8., Регпап'е/-'е1 СакН11о С., Уарик V., Апкоши В., МсМаНоп М., АаткНам Л.Ь., НеЪгок М., Ыакиге. 2003 Ос1. 23; 425 (6960): 851-6; А'екргеа' гесцигетеШ Гог Не'деНод Ндап' кк1ти1ак1оп ίη дгоМН оГ НдекОуе кгаск китоигк, Вегтап Э.М.. КагНа'каг 8.8., Ма1кга А., Мопкек Эе Оса К., ОегккепЬНкН М.К., Впддк К., Рагкег А.К., 8Ыта'а Υ., ЕкН1етап ЕК., Аакктк Ό.Ν., ВеасНу Р.А., Ыакиге. 2003 Оск. 23; 425 (6960): 846-51), (Ыис1еаг Гаског-сарра В сопкпЪикек ко Не'деНод ыдпаНпд ракНмау асНуаНоп кНгоидН котс Не'деНод ш'исНоп т рапсгеаНс сапсег, №-1как1пта Н., №катига М., УатадисЫ Н., ек а1. (2006), Сапсег КекеагсН; 66 (14): 7041-9), (В1оска'е оГ Не'деНод ыдпаНпд шЫЫкк рапсгеаНс сапсег шуаяоп ап' текаккакек: А пе\у рагаФдт Гог сотЫпаНоп кНегару 1п кок' сапсегк, Ре1'тапп О., ЭНага 8., Реп'НсН V., ек а1. (2007), Сапсег КекеагсН; 67 (5): 2187-96), (Опсодетс ККА8 кирргеккек ОП1 'едга'а'оп ап' асНуакек Не'деНод ыдпаНпд ракНмау ш рапсгеаНс сапсег се11к, Л Ζ., Ме1 Р.С., Х1е 1., ек а1. (2007), 1. Вю1. СНет.; 282 (19): 14048-55), и мелкоклеточный рак легких (Не'деНод ыдпаШпд м1кЫп аймау ер1кЬеНа1 ртодешкотк ап' ш кта11-се11 1ипд сапсег, АаН'пк Ό.Ν., Вегтап Э.М., ВигкНо1'ег 8.О., Аапд В., ВеасНу Р.А., ВауНп 8.В., Уинге. 2003 Маг. 20; 422 (6929): 313-7), (Не'деНод ыдпаНпд ш кта11-се11 1ипд сапсег: РгесщеШ ш у1уо Ъик а гаге еуепк ш У1кго, Vеκке^даа^' 1., Ре'егкеп М.А., Ре'егкеп Ν., ек а1. (2006), Ьипд Сапсег; 52 (3): 281-90).
Дополнительным типы рака, при которых наблюдаются повышенные уровни передачи сигнала Не'деНод, достаточные для инициирования развития рака и необходимые для выживания опухоли, включают, но не ограничиваются только ими, рак толстой кишки (8ошс Не'деНод-'ереп'епк ртоНГетакюп 1п а кепек оГ раНепкк м1кН со1огеска1 сапсег, Эопаг' К., Моикетеаи 8., Ретек Р., ек а1. (2006) 8игдегу; 139 (5): 665-70), (Не'деНод ыдпаШпд ш со1огеска1 китоиг се11к: 1п'исНоп оГ ароркоык МкН циклопамин кгеактепк, ОиаНгстдН Ό., Ви'а А., ОаГПе1' V., ек а1. (2004), 1пкегпакюпа1 1оигпа1 оГ Сапсег; 110 (6): 831-7), глиому, (Сус1оратте-те'1аке' Не'деНод ракНмау 1пН1ЪНюп 'ер1екек ккет-Нке сапсег се11к ш д1юЪ1аккота, Ваг Е.Е., СНаи'Нгу А., Ьт А., ек а1., №иго-Опсо1оду; 2007, 9 (4): 594), (НЕООЕНОО-ОЬП ыдпаНпд геди1акек Нитап дНота дгоМН, сапсег ккет се11 ке1Г-гепема1, ап' китопдетс1ку, С1етепк V., 8апсНе/ Р., 'е ТпЪо1ек Ν., ек а1., (2007), Сиггепк Вю1оду 17 (2): 165-72), (Ыдап'-'ереп'епк асНуаНоп оГ кНе Не'деНод ракНмау ш дНота ргодепког се11к, ЕНкекНап М., 8агапд1 А., Vа1а'еζ НО., ек а1. (2007), Опсодепе; МагсН 12, 2007, ЕриЪ. аНеа' оГ ргшк), меланому (Ме1апотак гесцНге НЕООЕНОО-ОЫ ыдпаНпд геаи1аке' Ъу шкегасНопк Ъекмееп ОЬ11 ап' кНе КА8-МЕК/АКТ ракНмаук, 8кесса В., Мак С., С1етепк V., ек а1. (2007), Ргосее'шдк оГ кНе У)Попа1 Аса'ету оГ 8с1епсек оГ кНе Итке' 8какек оГ Атепса; 104 (14): 5895-900), немелкоклеточный рак легких Щ8СЬС) (РгесщеШ гесцпгетет оГ Не'деНод ыдпаНпд ш поп-кта11 се11 1ипд сагсшота, Уиап Ζ., Оοекζ кА., 8шдН 8., ек а1. (2007), Опсодепе; 26 (7): 1046-55), яичников (Не'деНод ыдпа1 ракНмау 1к асНуаке' ш оуапап сагсшотак, согге1аНпд \\йН се11 ртоНГетаНоп: 1к'к шМЫНоп 1еа'к ко дгомкН кирргеккюп ап' ароркоык, СНеп X.!, Нотшс! А., КакисЫ Ν., ек а1., Сапсег 8с1епсе; (2007) 98 (1): 68-76), печени (АсНуаНоп оГ кНе Не'деНод ракНмау ш Нитап Неракосе11и1аг сагсшотак, Ниапд 8.Н., Не 1., ΖНаηд Х.Ь., ек а1. (2006), Сагстодепеак; 27 (7): 1334-40), (Эукгеди1а11оп оГ кНе Не'деНод ракНмау ш Нитап Неракосагстодепек1к, 8юкНск НК., Ы У.Х., Ндуагатап А., ек а1. (2006), Сатстодепеак; 27 (4): 748-57), почек (С1еаг се11 кагсота оГ кНе 1пеу: ир-геди1аНоп оГ пеига1 тагкегк м1кН асНуаНоп оГ кНе котс Не'деНод ап' Акк ракНмаук, СиксНГГе С., Кегкеу Ό., Ниапд С.С., ек а1. (2005), СНтса1 Сапсег КекеагсН; 11 (22): 7986-94), рабдомиосаркому (КНаЪ'отуокагсотак ап' гаНаНоп Нурегкепк1к1У1ку ш а тоике то'е1 оГ ОогНп куп'готе, НаНп Н., Ао|помкк| Ь., ΖΗηιικΓ А.М., ек а1. (1998), УНиге Ме'юше; 4 (5): 619-22), (Оегеди1аНоп оГ кНе Не'деНод НдпаЛтд ракНмау: а роМЫе го1е Гог кНе РТСН ап' 8ИРи депек ш Нитап гНаЪ'отуота ап' гНаЪ'отуокагсота 'еуе1ортепк, Токкаг и., Ма1т С.к, Ме1к-Кш'Ъ1от 1.М., ек а1. (2006), 1оигпа1 оГ РакНо1оду; 208 (1): 17-25) и хондросаркому (СопкНкиНуе Не'деНод ыдпаНпд ш сНоп'гокагсота ир-геди1акек китог се11 ртоНГетакюп, Т1ек Т.Э., Норуап 8., У)'екап Р., ек а1. (2006), Атепсап 1оитпа1 оГ РакНо1оду; 168 (1): 321-30).
Показано, что ингибиторы пути Не'деНод (например, циклопамин) применимы для лечения псориаза (Сус1ораште: шНЛИтд Не'деНод ш кНе кгеактепк оГ ркопайк СиНк, 2006, 78 (3): 185-8; Вг. 1. Оеттако1оду, 2006 Арг.; 154 (4): 619-23, РкоНаНс ккт ехргеккек кНе ПапкспрПоп Гаског ОН1: рокк1Ъ1е сопкНЪиНоп оГ 'есгеаке' пенгоПЬготт ехргеккюп, Еп'о Н., Мотока Υ., О1кама А., 8Н1пка1 Н.).
Злокачественная лимфома (МЬ) включает клетки лимфатической системы и занимает пятое место среди самых распространенных видов рака в США. МЬ включает болезнь Ходжкина, а также неходжкинские болезни, которые образуют гетерогенную группу лимфоидных пролиферативных заболеваний. Неходжкинские лимфомы составляют примерно 14% от всех случаев злокачественных лимфом. Неходжкинские лимфомы образуют разнородную группу злокачественных заболеваний преимущественно Вклеточного происхождения. Согласно рабочей классификации указанные лимфомы подразделяют на низко-, средне- и высокодифференцированные лимфомы в зависимости от течения болезни (см. ТНе №п-Но'дкш'к ЬутрНота РакНо1одю С1акк1йсаНоп Рго)еск, Сапсег 49: 2112-2135, 1982). Низкодифференцированные лимфомы развиваются медленно, средний срок выживания от 5 до 10 лет (Ногтпд и КокепЪегд, Ν. Епд1. 1. Ме'. 311: 1471-1475, 1984). Несмотря на то, что химиотерапия приводит к ремиссии в большинстве случаев медленно развивающихся лимфом, случаи излечения наблюдаются редко, и у большинства пациентов со временем снова развивается заболевание, в связи с этим возникает потребность в дальнейшем лечении. Средне- и высокодифференцированные лимфомы являются более агрессивными опухолями, но в большей степени поддаются лечению химиотерапевтическими средствами. Однако у
- 13 020710 значительной части пациентов со временем снова развивается заболевание и возникает потребность в дальнейшем лечении.
Множественная миелома (ММ) является злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток такого типа, которые обычно находятся в костном мозге. Эти злокачественные плазматические клетки накапливаются в костном мозге и обычно продуцируют моноклональные молекулы 1§С или 1дА. Злокачественные плазматические клетки возвращаются в костный мозг и размножаются в нем, вызывая анемию и подавление иммунитета вследствие нарушения нормального кроветворения. У индивидуумов, страдающих от множественной миеломы, часто наблюдается анемия, остеолитические повреждения, почечная недостаточность, гиперкальциемия и рецидивирующие бактериальные инфекции. ММ занимает второе место среди наиболее распространенных злокачественных заболеваний кроветворной системы.
Настоящее изобретение частично основано на открытии авторов изобретения, свидетельствующем о том, что развитие лимфомных и множественных миеломных заболеваний зависит от пути передачи сигнала Небдейод (Нй), как было установлено с использованием лимфомных и плазмоцитомных клеток, выделенных из тканей трансгенных мышей линии Εμ-Мус и мышей, лишенных Сбки2а. Полученные результаты свидетельствовали о том, что лиганды Небдейод опосредуют взаимодействие между стромальными и лимфомными клетками. Аналогичные результаты были получены с использованием клеток лимфомы и множественной миеломы из образцов клеток пациентов, выделенных из кости (множественная миелома) или лимфатических узлов, костного мозга или селезенок пациентов с диагнозом неходжкинской лимфомы (ХНЬ), а также из клеток при хроническом лимфоцитарном лейкозе (СЬЬ). Кроме того, было установлено, что подавление пути передачи сигнала Нй вызывает апоптоз стромозависимых лимфомных клеток и что сверхэкспрессия компонентов пути Небдейод подавляет вызванный циклопамином апоптоз лимфомных клеток ίη νίίτο. Кроме того, авторами было неожиданно установлено, что лечение мышей ингибиторами пути Небдейод предотвращает распространение лимфомы ίη νίνο. Наконец, авторами изобретения было неожиданно установлено, что экспрессия ОИ3 в В-клетках селезенки и в большинстве случаев циклопамин-чувствительных лимфом отсутствует, но является характерным признаком во всех случаях резистентных к циклопамину лимфом.
Эти данные показывают, что путь передачи сигнала Нй передает важный антиапоптотический сигнал на начальных стадиях трансформации под действием с-Мус и играет важную роль в поддержании лимфомы. Таким образом, прерывание пути передачи сигнала Нй является новым средством лечения лимфом (например, неходжкинской лимфомы), множественных миелом, СЬЬ и других злокачественных заболеваний кроветворной системы. Кроме того, экспрессия ОИ3 в лимфомах является фактором неблагоприятного прогноза для чувствительности к ингибированию Нй и важным показателем для стратификации пациентов.
В связи с этими открытиями настоящее изобретение относится к способу подавления роста опухолевых клеток, например лимфомных и миеломных клеток. Настоящее изобретение относится к способам и композициям, предназначенным для лечения лимфомы и миеломы у субъекта путем подавления роста опухолевых клеток. Эти способы также можно использовать для предупреждения онкогенеза у субъекта. Некоторые способы предназначены для лечения лимфом, при которых не наблюдается существенной экспрессии СЙ3 по сравнению с В-клетками селезенки. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, фармацевтической композиции, содержащей антагонистический агент пути передачи сигнала Нй (например, соединение формулы I). Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, снижает уровень в клетках или ингибирует биологическую активность компонента пути передачи сигнала Нй.
Настоящее изобретение относится к способам профилактики или лечения онкологических заболеваний крови и лимфатической системы, включая лимфомы, лейкозы и миеломы. В этих способах используют антагонист пути передачи сигнала Небдейод для подавления роста и пролиферации лимфомных клеток, лейкозных клеток или миеломных клеток. Лимфома является злокачественной опухолью лимфобластов, образующихся из лимфоцитов В.
Миелома является злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток такого типа, которые обычно находятся в костном мозге. Лейкоз является острым или хроническим заболеванием, затрагивающим кроветворные органы. Неходжкинские лимфомы характеризуются аномальным увеличением количества лейкоцитов в тканях организма, с соответствующим увеличением количества лейкоцитов в кровотоке или без него, и указанные лимфомы подразделяются на группы в зависимости от типа в наибольшей степени участвующих лейкоцитов.
Например, субъектов, страдающих от лимфомы или входящих в группу риска развития лимфомы (например, В-клеточной лимфомы, плазмобластомы, плазмоцитомы или СЬЬ), можно лечить способами, предлагаемыми в настоящем изобретении. Субъектом предпочтительно является человек. Способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I в эффективном количестве для ингибирования пути передачи сигнала Небдейод. Субъектом является пациент, у которого диагностирован лимфома, сопровождающаяся или не сопровождающаяся метастазированием на любой стадии заболевания (например, стадии от I до IV согласно системе классификации стадии заболевания Αηη Агйог δίαβίημ §у8ίет). Лимфомы, поддающиеся лечению способом, предлагаемым в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому. Болезнь Ходжкина является злокачественным нарушением лимфоидной ткани (лимфо- 14 020710 мой) человека, которое, видимо, сначала развивается в отдельном лимфатическом узле и постепенно распространяется в селезенке, печени и костном мозге. Оно развивается преимущественно у индивидуумов в возрасте от 15 до 35 лет и характеризуется прогрессивным, безболезненным увеличением лимфатических узлов, селезенки и основной лимфоидной ткани. Классическую болезнь Ходжкина подразделяют на четыре подтипа: (1) атеросклерозная болезнь Ходжкина, (2) болезнь Ходжкина со смешанным типом клеток, (3) болезнь Ходжкина, сопровождающаяся лимфопенией, и (4) классическая болезнь Ходжкина с повышенным содержанием лимфоцитов.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения способы можно использовать для лечения неходжкинской лимфомы. Неходжкинскую болезнь также называют лимфосаркомой и относят к группе лимфом, которые по важным признакам отличаются от болезни Ходжкина и классифицируются по внешнему виду раковых клеток под микроскопом. Неходжкинская лимфома включает, но не ограничивается только ими: (1) медленно развивающиеся лимфомы и лимфоидные лейкозы (например, хронический лимфоцитарный лейкоз, мелкоклеточный лимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитоидную лимфому, лимфому клеток центрального фолликула, мелкоклеточную лимфому с расщепленными ядрами, лимфому со смешанными клетками фолликула, В-клеточную лимфому краевой зоны, волосатоклеточный лейкоз, плазмоцитому, миелому, крупноклеточный гранулярный лейкоз, фунгоидный микоз, синдром Сезари); (2) лимфомы средней агрессивности и лимфоидные лейкозы (например, пролимфоцитарный лейкоз, лимфому клеток мантийной зоны, лимфому центра фолликула, лимфому фолликула мелкоклеточную с расщепленными ядрами, хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз, лимфангиому, ангиоиммунобластную лимфому), (3) агрессивные лимфомы (например, В-крупноклеточную лимфому, периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому кишечника, анаплазированную крупноклеточную лимфому), и (4) высокоагрессивные лимфомы и лимфоидные лейкозы (например, В-лимфобластомный лейкоз/лимфому предшественников В-клеток, лимфому Беркитта, высокодифференцированную В-клеточную лимфому, Т-клеточный лимфобластный лейкоз/ лимфому предшественников Т-клеток, подобные лимфоме Беркитта). Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения лимфом как взрослых, так и детей, а также на любой стадии лимфомы, например на стадии I, II, III или IV. Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для лечения других форм лейкоза, например острого лимфоцитарного лейкоза (ЛТЬ).
Некоторые способы лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, прежде всего, предназначены для лечения лимфом или миелом, при которых отсутствует экспрессия ОИ3. Как описано ниже в примерах, было установлено, что в то время, как Ο1ί1 и ОИ2 экспрессируются во всех типах лимфом, детектируемая экспрессия Ο1ί3 была выявлена преимущественно в лимфомах, нечувствительных к ингибированию пути НК циклопамином. Экспрессия Ο1ί3 не наблюдается в нормальных В-клетках селезенки в большинстве чувствительных к циклопамину лимфом. Следовательно, перед лечением антагонистами НК субъектов, страдающих от лимфом, сначала следует провести анализ на наличие экспрессии Ο1ί3 в образце лимфомных клеток, выделенных из ткани субъекта. Уровень экспрессии Ο1ί3 в образце сравнивают с уровнем экспрессии Ο1ί3 в нормальных В-клетках селезенки, выделенных из ткани субъекта. Уровни экспрессии Ο1ί3 в образцах лимфомы или миеломы, а также в контрольных клетках определяют стандартным методом анализа, например, как описано ниже в примерах. Сходную чувствительность к лечению антагонистами НК, описанными в настоящем изобретении, определяют по отсутствию детектируемой экспрессии Ο1ί3 в образцах лимфом или миелом, или если выявлен незначительный уровень экспрессии в образцах (например, не превышающий 25, 50 или 100%) по сравнению с уровнем экспрессии Ο1ί3 в нормальных В-клетках. Указанный предварительный анализ на отсутствие экспрессии Ο1ί3 не является дополнительной стадией способа лечения, предлагаемого в настоящем изобретении, и такой анализ можно независимо использовать для стратификации пациентов.
Описанные выше способы и композиции можно использовать для лечения не только лимфом, но и миелом. Множественная миелома является летальной опухолью и характеризуется накоплением клона плазматических клеток, которое в большинстве случаев сопровождается секрецией цепей Ц. Инвазия опухоли в костный мозг связана с анемией, гипогаммаглобулинемией и гранулоцитопенией с сопутствующими бактериальными инфекциями. Присутствие в среде аномальных цитокинов, а главным образом, повышенные уровни ББ-б и ББ-1 β, часто приводят к остеоклазии повышенной степени, вызывающей костные боли, переломы и гиперкальциемию. Несмотря на активную химиотерапию и трансплантацию, множественная миелома всегда является летальным плазматическим пролиферативным нарушением.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нарушений, связанных с путем Небдейод, таких как синдром базально-клеточного невуса (другое название синдром Горлина и/или невоидная базально-клеточная карцинома), редкий генетический аутосомно-доминантный онкологический синдром.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения базальноклеточной карциномы (ВСС или канкроид кожи), опухоли надпочечников, развивающейся в корковом или мозговом слое медуллы надпочечников и опухоли яичников.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нарушений, связанных с избыточным ростом костной ткани, включая, но не ограничиваясь только ими, акромегалию, макроцефалию, синдром Сотоса, прогрессирующую диафизарную дисплазию (ΡΌΌ или болезнь Камурати- 15 020710
Энгельманна), краниодиафизарную дисплазию и внутрикостный гиперостоз, включая болезнь Ван Бюхема (типы I и II) и рубцевание ткани.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нежелательного роста волос, например волосяного невуса и в косметических целях для предотвращения повторного роста волос после эпиляции.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения фиброза печени.
Таким образом, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые проявляют антагонистическую активность по отношению к подавлению Р1с пути передачи сигнала Небдейод, например, за счет ингибирования активации компонентов Зтоо1йепеб или компонентов следующего каскада пути передачи сигнала за счет регуляции регенерации и/или функциональной эффективности широкого спектра клеток, тканей или органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а также клетки, ткани и органы, характеризующиеся фенотипом с потерей функции Р1с, усилением функции Небдейод, усилением функции Зтоо1йепеб или усилением функции Ο1ί. Например, способ можно использовать для лечения и косметических процедур, включая регуляцию активности нервных тканей, формирование и регенерацию костной и хрящевой ткани, регуляцию сперматогенеза, регуляцию доброкачественной гиперплазии предстательной железы, регуляцию образования кровеносных сосудов при влажной форме дегенерации желтого пятна, псориаз, регуляцию гладкой мускулатуры, регуляцию легких, печени и других органов, развивающихся из архэнтерона, регуляцию кроветворной функции, регуляцию роста кожи и волос. Кроме того, способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать при обработке клеток, полученных в культуре (ίη уйго) или клеток из целого организма животного (ίη У1уо).
В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения любых описанных выше заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ включает введение указанному субъекту соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве (см. ниже раздел Введение и фармацевтические композиции). Для любого указанного выше применения требуемую дозировку изменяют в зависимости от способа введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.
Введение и фармацевтические композиции
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в состав фармацевтических композиций в терапевтически эффективных количествах по любому из обычных и применимых путей, известных в данной области техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств. Терапевтически эффективное количество может значительно меняться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности использующегося соединения и других факторов. Обычно указывают, что удовлетворительные результаты наблюдаются при системном введении в суточных дозах, составляющих примерно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Показанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 100 мг, и ее обычно вводят, например, в виде разделенных доз до 4 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Подходящие для перорального введения разовые дозированные формы содержат примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например в виде таблеток или капсул, или парентерально, например в виде растворов или суспензий для инъекций, местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме, или в форме суппозитория. К фармацевтическим композициям, включающим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем можно изготовить обычным образом по технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также со с) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости с б) веществами, обеспечивающими распадаемость, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями. Композиции для инъекций могут представлять собой водные изотонические раствор или суспензии, и суппозитории можно приготовить из эмульсий или суспензий жирных веществ.
Композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие или эмульгирующие агенты, способствующие растворению вещества, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут
- 16 020710 содержать другие терапевтически полезные вещества. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, предназначенные для содействия прохождению через кожу пациента. Например, чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую изнаночный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные чрескожные препараты. Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, предпочтительно представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств (фармацевтические комбинации). Например, синергетический эффект может проявляться при использовании иммуномодулирующих, противовоспалительных, других противоопухолевых терапевтических средств, химиотерапевтических средств, абляции или других терапевтических гормонов, противоопухолевых средств и/или моноклональных антител, применимых против лимфом или миелом. Некоторые из хорошо известных противораковых лекарственных средств описаны в данной области техники, например, Сапсег ТЬегареибск: Е.хрептеп1а1 апб СПшса1 ЛдепК ТеюЬег (Еб.), Нитапа Ргекк (Е1 еб., 1997); апб Сообтап апб Сбтап'к ТЬе РЬагтасо1од1са1 Вак1к оЕ ТЬегареибск, Нагбтап е1 а1. (Ебк.), МсСга^-НШ Рго1сккюпа1 (10* еб., 2001). Примеры подходящих противораковых лекарственных средств включают 5-фторурацил, винбластинсульфат, эстрамустинфосфат, сурамин и стронций-89. Примеры подходящих химиотерапевтических средств включают аспарагиназу, блеомицинсульфат, цисплатин, цитарабин, флударабинфосфат, митомицин и стрептозоцин.
Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят совместно с другими средствами, разумеется, дозы вводимых совместно соединений будут меняться в зависимости от типа используемого совместно лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергающегося лечению патологического состояния и т.п.
Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Типичные примеры синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например соединений формулы (I), приведены в настоящей заявке в разделе Примеры.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую соль присоединения с основанием соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно получить по реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
Альтернативно, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов.
Свободные кислоты или свободные основания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить из соответствующей молекулярной соли с основанием или кислотой, соответственно. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в виде соли присоединения с кислотой можно превратить в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в виде соли присоединения с основанием можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.).
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации §аи1шег е1 а1., (1994), Вюогдашс апб Мебюша1 СЬепикбу Ьебегк, Уо1. 4, р. 1985).
Содержащие защитные группы производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.^. Сгеепе, РгоТесбпд Сгоирк ш Огдашс СЬет1к1гу, 3гб ебЬюп, 1оЬп \УПеу апб 8опк, Ею.. 1999.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно легко получить или образовать при осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко получить путем перекристаллизации из водной/органической смеси растворителей с использованием таких органических растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде своих индивидуальных стереоизомеров по реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, с последующим разделением диасте- 17 020710 реоизомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров можно выполнять с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительными являются диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереоизомеры обладают неодинаковыми физическими характеристиками (например, температурами кипения, температурами плавления, растворимостями, реакционной способностью и т.п.), и их можно легко разделить с учетом этих различий. Диастереоизомеры можно разделить с помощью хроматографии или предпочтительно по методикам разделения/выделения, основанным на различии растворимостей. Затем выделяют оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом с помощью любой пригодной методики, не приводящей к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, приведено в публикации 1еап 1асцие5, Апбге Со11е1, 8атие1 Н. \УПеп, ЕпапНотегк, Касета1е8 и Ке8о1иНоп8, 1оНп \УПеу Апб 8опк, 1пс., 1981.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается приведенными ниже типичными примерами, которые предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие. Структуру конечных продуктов, описанных в настоящем изобретении, подтверждают с помощью стандартных аналитических методик, например с помощью спектрометрических и спектроскопических методик (например, МС и ЯМР). Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники. Очистку соединений проводят с помощью стандартных методик, например с помощью кристаллизации, флэш-хроматографии или ВЭЖХ с обращенной фазой.
В примерах используют следующие аббревиатуры: БИНАФ - (±)-(1,1'-бинафталин-2-2'диил)бис(дифенилфосфин); ДАТС - диэтиламинотрифторид серы; ЭеохоПиог - бис-(2-метоксиэтил)аминотрифторид серы; ДХМ - дихлорметан; Ди-'Ьи Х-РНок - 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил; ДИЭА - диэтиламин; ДИПЭА - диизопропилэтиламин; ДМФ - диметилформамид; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения; НАТи 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат; НВТи О-бензотриазол-1-ил-Х,Х,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат; НОВ! - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол; НМЭ8 - гексаметилдисилазан; МС - масс-спектрометрия; ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид; ΝΜΜ - Ν-метилморфолин; ΝΜΟ - ^метилморфолин-Ы-оксид; ΝΜΓ - Ν-метилпирролидин; ЯМР - ядерный магнитный резонанс; ДН - данных нет; НО - не определено; КТ - комнатная температура; 8ЕМ - 2-(триметилсилил)этоксиметил; ТФК - трифторуксусная кислота; ТГФ - тетрагидрофуран; Х-РНок - 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил.
Синтез соединений
Пиридазинариловые простые эфиры и анилины.
Как показано на схеме 1, соединения формулы 1а можно получить из промежуточных продуктов 111а (получение описано на схеме 6), которые можно ввести в реакцию с фенолом или анилином посредством прямого термического нуклеофильного замещения или катализируемого палладием нуклеофильного замещения. Соединения 1а можно превратить в другие соединения примеров путем преобразования функциональной группы К.
Синтез соединений примеров 1-5.
Пример 1. Метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-феноксипиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,2'] бипиразинил-5 '-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира (К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (соединение 54, 40 мг, 0,106 ммоля) в 2 мл толуола в колбе с двойными стенками с винтовой пробкой добавляют фенол (45 мг, 0,48 ммоля), фосфат калия (40,6 мг, 0,19 ммоля) и ди-Ьи-Х-РНок (5,3 мг, 0,014 ммоля). Колбу откачивают и продувают азотом, затем добавляют ацетат паладия(11) (2 мг, 0,01 ммоля). Реакционную смесь повторно продувают азотом и на- 18 020710 гревают при 100°С в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют и получают коричневое масло. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ при элюировании смесью 15-95% ацетонитрила в воде (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% η-РгОН) и получают искомый продукт в виде белого твердого вещества (9 мг, 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6 (диметилсульфоксид) δ = 8,69 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,19 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,84-4,82 (т, 1Н), 4,42-4,38 (т, 1Н), 3,81 (5, 3Н), 3,453,25 (т, 3Н), 3,02-2,99 (т, 1Н), 2,93-2,86 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 1,36 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 435,2157, рассчитано 435,2145.
Пример 2. 2-[(К)-4-(4,5-Диметил-6-феноксипиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5 '-ил] пропан-2-ол.
К раствору метилового эфира (К)-4-(4,5-диметил-6-феноксипиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (98 мг, 0,226 ммоля) в 2 мл безводного ТГФ в колбе с двойными стенками с мембраной при -78°С в атмосфере азота добавляют 3 М метилмагнийбромид (600 мкл, 1,8 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 ч и затем нагревают до 0°С и перемешивают в течение еще 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором ЫН4С1 при -78°С и разбавляют с помощью ДХМ. Органический раствор промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают неочищенное вещество. Полученное твердое вещество очищают с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании смесью 10-100% ацетонитрила в воде (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% η-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (58 мг, 59%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ = 8,33 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,41 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,20 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (ά, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,09 (5, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,16-4,13 (т, 1Н), 3,44-3,41 (т, 2Н), 3,02-2,99 (т, 1Н), 2,89-2,85 (т, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н), 1,41 (5, 6Н), 1,28 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 435,2508, рассчитано 435,2508.
Пример 3. Метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-фениламинопиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
Пример 4. Фениламин (К)-4-(4,5-диметил-6-фениламинопиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
О,
К метиловому эфиру (К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (соединение 54, 250 мг, 0,663 ммоля) в пробирке для микроволновой печи добавляют анилин (2,4 мл, 26,5 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 190°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь загружают в силикагель и очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 50-100% ЕЮЛс:гептан в количестве, равном 6 объемам колонки, затем с помощью 3-10% МеОН в ДХМ. Соединения примеров 3 и 4 собирают и концентрируют и получают белые твердые вещества.
Пример 3: 130 мг, 45%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 8,83 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,41-7,32 (т, 4Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 4,79-4,77 (т, 1Н), 4,39-4,35 (т, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 3,52-3,45 (т, 2Н), 3,35-3,42 (т, 1Н), 3,24-3,21 (т, 1Н), 3,12-3,07 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,44 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 434,4, рассчитано 434,2.
Пример 4: 30 мг, 9%.
МС (т/ζ, МН+) найдено 495,6, рассчитано 495,2.
Пример 5. 2-[(К)-4-(4,5-Диметил-6-фениламинопиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2'] бипиразинил-5 '-ил] пропан-2 -о л.
- 19 020710
К раствору метилового эфира (К)-4-(4,5-диметил-6-фениламинопиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (пример 3, 360 мг, 0,14 ммоля) в 2 мл безводного ТГФ в колбе с двойными стенками с мембраной при -78°С в атмосфере азота добавляют 3 М метилмагнийбромид (554 мкл, 1,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1,5 ч, затем нагревают до 0°С и перемешивают в течение еще 1 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором ИН4С1 при -78°С и разбавляют с помощью ДХМ. Органический раствор промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают неочищенное вещество. Полученное твердое вещество очищают с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании смесью 10-100% ацетонитрила в воде (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% п-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (25 мг, 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ = 8,25 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,49 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,02 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,59 (Ь, 1Н), 4,63-4,61 (т, 1Н), 4,16-4,12 (т, 1Н), 3,44-3,09 (т, 5Н), 2,36 (5, 3Н), 2,18 (5, 3Н), 1,56 (5, 6Н), 1,39 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,2667, рассчитано 434,2668.
Арилпиридазины.
Как показано на схеме 2, соединения формулы 1Ь можно получить, например, путем замещения хлора в 1,4-дихлорпиридазине II на пиперазин с получением промежуточных продуктов III, которые вводят в реакцию сочетания Судзуки с бороновой кислотой или эфиром, и получают соединения IV. Нуклеофильное ароматическое замещение, например, арилхлоридами в щелочной среде дает соединения примеров Ф (путь А). Альтернативно, промежуточные продукты II можно ввести в реакцию с замещенными аминами и получить соединения Ша, которые являются субстратами для реакций сочетания Судзуки с бороновыми кислотами или эфирами, с получением соединений примеров Ф (путь В, Χ=Ν, СН). Соединения Ф можно превратить в другие соединения примеров путем преобразования функциональной группы К, например путем гидролиза сложного эфира образования амида или присоединения реагента Гриньяра к сложноэфирным группам.
Синтез промежуточных продуктов.
3-(4-Фторфенил)-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (соединение 1).
В круглодонную колбу добавляют 3-хлор-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (500 мг, 2,07 ммоля), 4-фторфенилбороновую кислоту (580 мг, 4,15 ммоля), карбонат натрия (440 мг,
4,15 ммоля), толуол (16 мл) и воду (8 мл). Реакционную смесь продувают азотом в течение 20 мин. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (50 мг, 0,103 ммоля) и смесь нагревают при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и подвергают распределению между этилацетатом и водой. Ее дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Ее очищают с помощью колоночной хроматографии (0-25% метанол/метиленхлорид) и получают 480 мг 3-(4-фторфенил)-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазина (83%).
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ = 7,34-7,49 (т, 2Н), 7,07 (ΐ, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,84-3,13 (т, 4Н), 2,63 (άά, 1=12,0 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 2,20 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,67 (Ьг 5, 1Н), 1,05 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 301,1824, рассчитано 301,1829.
3-(4-Трифторметилфенил)-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (соединение 2).
- 20 020710
Соединение 2 получают аналогично получению соединения 1.
Ή ЯМР (400 МГц, ϋϋα3) δ = 7,69-7,80 (т, 2Н), 7,60-7,70 (т, 2Н), 3,38-3,52 (т, 3Н), 2,98-3,22 (т, 4Н), 2,69-2,83 (т, 1Н), 2,30 (δ, 3Н), 2,23 (δ, 3Н), 1,15 (б, ί=6,4 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 351,1806, рассчитано 351,1797.
-Хлор-4,5 -диметил-6-[4-(5 -трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин (соединение 3).
1-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин (10 г, 43,3 ммоля) объединяют с 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазином (14,4 г, 84,3 ммоля), триэтиламином (8,25 мл) и ΝΜΡ (40 мл). Реакционную смесь нагревают при 180°С в течение 25 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-8% МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (13,2 г, 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,48-8,41 (т, 1Н), 7,84 (бб, ί=9,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (б, ί=9,1 Гц, 1Н), 3,88-3,76 (т, 4Н), 3,28-3,20 (т, 4Н), 2,31 (δ, 6Н).
Метиловый эфир 2-[4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (соединение 4).
В круглодонную колбу добавляют 3-хлор-4,5-диметил-6-пиперазин-1-илпиридазин (1 г, 4,41 ммоля), метиловый эфир 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (2,12 г, 8,82 ммоля) и диизопропилэтиламин (2,3 мл, 13,23 ммоля) в растворе в диоксане (9 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и промывают водой и этилацетатом и получают
1.35 г метилового эфира 2-[4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (71%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 8,96 (δ, 1Н), 4,09-4,22 (т, 4Н), 3,93 (δ, 3Н), 3,35 (т, 4Н), 2,39 (δ, 3Н),
2.35 (δ, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 431,1206, рассчитано 431,1210.
Синтез соединений примеров 6-9 с помощью пути А.
Пример 6. Метиловый эфир (К)-4-[6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
В круглодонной колбе объединяют 3-(4-фторфенил)-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (522 мг, 1,73 ммоля), метиловый эфир 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (360 мг, 2,07 ммоля), диизопропилэтиламин (900 мкл, 5,19 ммоля) и диоксан (3 мл). Нагревают при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (0-100% этилацетат/гептан градиентный режим). Продукт растирают с ацетонитрилом и получают 480 мг метилового эфира (К)-4-[6-(4-фторфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (63%).
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ = 8,87 (δ, 1Н), 8,21 (δ, 1Н), 7,46-7,60 (т, 2Н), 7,19 (ΐ, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,84 (Ьг δ, 1Н), 4,43 (б, ί=13,0 Гц, 1Н), 3,99 (δ, 3Н), 3,68 (б, ί=12,5 Гц, 1Н), 3,49-3,63 (т, 2Н), 3,39 (бб, 1=12,8 Гц, 3,8 Гц, 1Н), 3,15-3,31 (т, 1Н), 2,41 (δ, 3Н), 2,29 (δ, 3Н), 1,50 (б, ί=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 437,2097, рассчитано 437,2101.
Пример 7. Метиловый эфир (К)-4-[6-(4-трифторметилфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
Соединение примера 7 получают аналогично получению соединения примера 6 из соединения примера 2. Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ = 8,87 (δ, 1Н), 8,21 (б, ί=1,3 Гц, 1Н), 7,72-7,82 (т, 2Н), 7,68 (б, ί=8,1 Гц,
2Н), 4,85 (Ьг δ, 1Н), 4,44 (б, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,00 (δ, 3Н), 3,70 (б, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,50-3,64 (т, 2Н), 3,41 (бб, 1=12,6 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 3,18-3,31 (т, 1Н), 2,42 (δ, 3Н), 2,29 (δ, 3Н), 1,50 (б, ί=6,7 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 487,2050, рассчитано 487,2069.
Пример 8. (К)-4-[6-(4-Трифторметилфенил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро- 21 020710
2Н-[1,2'] бипиразинил-5 '-карбоновая кислота.
К раствору соединения примера 7 (0,26 г, 0,53 ммоля) и метанола (10 мл) добавляют 50% водный раствор ЫОН (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют. Остаток растворяют в воде и подкисляют с помощью 3н. НС1 примерно до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Содержащий этилацетат слой концентрируют и получают искомое соединение (0,25 г, 98%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЫСГ) δ = 8,90 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,81 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,69 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 4,48 (й, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,66 (т, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 2,43 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 1,53 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 473,1900.
Пример 9. (К) -4-[6-(4 -Фторфенил) -4,5 -диметилпиридазин-3 -ил] -2-метил-3,4,5,6 -тетрагидро -2Н[1,2'] бипиразинил-5 '-карбоновая кислота.
К раствору соединения примера 6 (0,74 г, 1,31 ммоля) и метанола (10 мл) добавляют гидроксид натрия (100 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток растворяют в воде и подкисляют с помощью 3н. НС1 примерно до рН 7 и экстрагируют этилацетатом. Содержащий этилацетат слой концентрируют и получают искомое соединение (0,68 г, 96%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ-СП) δ = 8,90 (8, 1Н), 8,11 (8, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 4,67 (т, 1Н), 4,48 (й, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,65 (т, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 2,46 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 1,53 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 423,1941.
Синтез соединений примеров 10-40 с помощью пути В.
Общая методика сочетания по Судзуки бороновых кислот с получением пиридизинилхлоридов 111а.
Методика А.
В круглодонной колбе объединяют 3-хлорпиридазин (0,268 ммоля), бороновую кислоту (0,537 ммоля) и карбонат натрия (57 мг, 0,537 ммоля) в 1 мл воды и 1,8 мл ТГФ. Реакционную смесь продувают азотом в течение 20 мин, затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (10 мг) и нагревают при 110°С в течение 18 ч. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси 070% этилацетат/гептан в градиентном режиме. Продукты растирают с метанолом и ацетонитрилом для удаления примесей из искомых продуктов.
Методика В.
В круглодонной колбе объединяют 3-хлорпиридазин (0,268 ммоля), бороновую кислоту (0,536 ммоля) и карбонат цезия (175 мг, 0,536 ммоля) в 2 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь продувают азотом в течение 1 мин и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (30 мг, 0,026 ммоля). Нагревают при 115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Подвергают распределению между этилацетатом и водой, органический слой собирают. Повторно экстрагируют этилацетатом и собирают органические вещества. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Вещество растирают с ацетонитрилом, затем перекристаллизовывают из горячего ацетонитрила и получают искомые продукты.
Методика С.
В сосуде для микроволновой печи объединяют 3-хлорпиридазин (0,080 ммоля), бороновую кислоту (0,096 ммоля), фосфат калия (34 мг, 0,161 ммоля) и Х-РЬо8 (1,3 мг) в растворе в н-бутаноле (1,5 мл). Продувают азотом в течение 1 мин и добавляют ацетат палладия (1 мг), затем нагревают в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 150°С. Фильтруют и реакционную смесь концентрируют, затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил с добавлением 1% гидроксида аммония) и получают искомые продукты.
Методика Ό.
В сосуде для микроволновой печи объединяют 3-хлорпиридазин (0,268 ммоля), бороновую кислоту (0,322 ммоля), фосфат калия (110 мг, 0,537 ммоля) и Х-РЬо8 (5 мг) в растворе в н-бутаноле (2,5 мл). Продувают азотом в течение 1 мин и добавляют ацетат палладия (3,5 мг), затем нагревают в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 150°С. Фильтруют и реакционную смесь концентрируют. Подвергают распределению между этилацетатом и водой, органический слой собирают. Повторно экстрагируют и органические вещества собирают, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 0-100% этилацетат/гептан в градиентном режиме и получают искомые продукты.
Примеры 10-31.
- 22 020710
В приведенной ниже таблице (табл. 1) приведены примеры соединений, полученных с помощью пути В по общим методикам Л-Ό, описанным выше.
Таблица 1
Пример Структура МСВР [ш/ζ, ΜΗ+] найдено
10 Ρ ζ-Ν Ν-Ν /=ч А 482,1757 (рассчитано 482,1779)
11 А 414,1904 (рассчитано 414,1906)
12 А 432,1807 (рассчитано 432,1811)
13 Ρ ^—\ Ν·Ν /=\ р0<Л^О-О’°Ме В 444,2008 (рассчитано 444,2011)
14 Ρ л-Ν ,—ч Ν·Ν /=\ / В 456,2366 (рассчитано 456,2375)
15 В 448,1513 (рассчитано 448,1516)
16 С 415,1859 (рассчитано 415,1858)
17 р ζτΝ ^~\ Ν-Ν «У ζ х СИ ϋ 457,1746 (рассчитано 457,1764)
18 л-Ν Ν-Ν « Р3С С1 В 507,1503 (рассчитано 507,1523)
19 Μβ0,0^>Ν^-Ο-Ο-0Μβ Р3С О\ В 503,1996 (рассчитано 503,2018)
20 /“Ч Ν·Ν у»ч. МеОгС-<р-1^чДЦ-^г Р3С С1 В 525,1407 (рассчитано 525,1429)
21 ί-Ν NN /=, Βυ02θΛ>Ν_,Ν-ρ~Οι Р3С ϋ 530,2487 (рассчитано 530,2487)
22 ζρΝ Ν·Ν /“ч ϋ 530,2482 (рассчитано 530,2491)
23 ρΝ /-ч Ν-Ν /=\ Р3С ϋ 548,2383 (рассчитано 548,2397)
24 ОМе л-Ν Ν-Ν /=< ви°2С-О-М^-0-О Р3С Ό ϋ 546,2433 (рассчитано 546,2440)
25 χτΝ Ν-Ν лая, ВиО2сЛ>^н^_СчО-Р РаС Ό см ϋ 558,2236 (рассчитано 558,2241)
26 л-Ν /—ч Ν-Ν /=\ / ВиО2С -Ο-Ν^-^-ΟΛ ϋ 557,2830 (рассчитано 557,2852)
27 Β 471,1700 (рассчитано 471,1712)
28 Н>р5до-у Β 449,2304 (рассчитано 449,2304)
29 0/ и Β 471,1721 (рассчитано 471,1712)
30 Β 495,2520 (рассчитано 495,2508)
------ —
31 Жррцэ· ϋ 420,2498 (рассчитано 420,2512)
Синтез соединений примеров 32-34 путем присоединения реагента Гриньяра к сложным эфирам.
Общая методика присоединения реагента Гриньяра.
В круглодонную колбу, охлажденную до -78°С, содержащую раствор сложного эфира (1 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл), по каплям добавляют 3 М раствор метилмагнийбромида (8 ммолей) в диэтиловом эфире. Дают нагреться до 0°С и после 20 мин перемешивания реакцию останавливают насыщенным вод- 23 020710 ным раствором хлорида аммония. Дважды экстрагируют этилацетатом и собирают органические вещества. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси 0-100% этилацетат/гептан в градиентном режиме. Продукт растирают с ацетонитрилом и фильтруют и получают 2-пропанол.
Примеры 32-34.
В приведенной ниже таблице (табл. 2) приведены примеры соединений, полученных по общей методике, описанной выше.
Таблица 2
Пример Структура МСВР [ш/ζ, МН+] найдено
32 437,2453 (рассчитано 437,2465)
33 487,2430 (рассчитано 487,2433)
34 НО л-Ν \ Ν-Ν да 503,2406 (рассчитано 503,2382)
Синтез соединений примеров 35-40 путем образования амида.
Общая методика образования амида.
Смесь соединения примера 8 (40,0 мг, 0,08 ммоля), НАТи (64,0 мг, 0,17 ммоля), диизопропилэтиламина (44,0 мг, 0,34 ммоля), диметилацетамида (1,5 мл) и амина (0,13 ммоля) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (колонка С18, ацетонитрил/вода (3% пропанола), 30~100%) и получают соединения примеров 35-40 (74~82%).
Примеры 35-40.
В приведенной ниже таблице (табл. 3) приведены примеры соединений, полученных по общей методике, описанной выше.
Таблица 3
Пример Структура МСВР [т/ζ, МН+] найдено
35 /Ν у—\ Ν-Ν /^\ 604,2988
36 Л 542,2468
37 598,2762
38 РХ Ν Ζ-Ν NN .-- У? Ν-ί Э—4 УСТ, О Ν’7 у—' 2“\ 590,2831
39 А о '-Ν λ-Ν NN 583,2758
40 О, .О ъ л-Ν г~χ Ν'Ν 619,2410
Пиперидин-4-илпиридазины.
Как показано на схеме 3, соединения формулы К можно получить по реакциям Судзуки сочетания содержащих защитные группы 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновых кислот с пиридазинхлоридами V и получить промежуточные продукты VI, которые после удаления защитных групп и нуклеофильного замещения дают промежуточные продукты VII. Гидрирование дает соединения примеров Тс.
- 24 020710
Синтез промежуточных продуктов.
трет-Бутиловый эфир 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (соединение 5).
В круглодонной колбе к раствору 3-бензил-6-хлор-4,5-диметилпиридазина (800 мг, 3,44 ммоля) в 20 мл ДМФ добавляют трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат (1,3 г, 4,1 ммоля), затем карбонат калия (1,43 г, 10,3 ммоля) и Рк(РРН3)4 (397 мг, 0,344 ммоля). Колбу откачивают и продувают азотом. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют, и получают неочищенное вещество. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 3-15% МеОН:ДХМ. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают коричневое твердое вещество (1,0 г, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌ2α2) δ = 7,30-7,21 (т, 5Н), 5,84-5,82 (5, 1Н), 4,43 (5, 2Н), 4,13-4,11 (т, 2Н), 3,69 (1, 1=5,5 Гц, 1Н), 2,56-2,54 (т, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 1,49 (5, 9Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 380,7, рассчитано 380,23.
Метил-5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пиразин-2-карбоксилат (соединение 6).
К трет-бутиловому эфиру 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (170 мг, 0,358 ммоля) добавляют 50% ТФК в ДХМ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и концентрируют и получают 3-бензил-4,5-диметил-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)пиридазин в виде липкого желтого твердого вещества (125 мг, 100%). К раствору 3-бензил-4,5диметил-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазина (180 мг, 0,644 ммоля) в диоксане в пробирке для микроволновой печи добавляют метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилат (222 мг, 1,29 ммоля) и ТЭА (триэтиламин) (0,45 мл, 3,22 ммоля). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 160°С в течение 40 мин. Смесь концентрируют и получают коричневое масло и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании смесью 10-100% ацетонитрил:вода (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% п-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (80 мг, 30%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 416,5, рассчитано 416,2.
3-Бензил-4,5-диметил-6-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазин (соединение 7).
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридазина (70 мг, 0,175 ммоля) в 2 мл диоксана в пробирке для микроволновой печи добавляют 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин (64 мг, 0,35 ммоля) и ТЭА (0,122 мл, 0,88 ммоля). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 160°С в течение 40 мин. Смесь концентрируют и получают коричневое масло и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании смесью 10-100% ацетонитрил:вода (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% п-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (33 мг, 42%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ = 8,44 (5, 1Н), 7,83 (кк, 1=2,5 Гц, 9,1 Гц, 2Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,207,16 (т, 3Н), 6,99-6,97 (к, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,96-5,94 (т, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,27-4,26 (т, 2Н), 3,97 (1, 1=5,6 Гц,
- 25 020710
2Н), 2,60-2,58 (т, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,16 (5, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 425,1958, рассчитано 425,1953.
Синтез соединений примеров 41-44.
Пример 41. Метил-5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксилат.
К раствору метил-5 -(4-(6-бензил-4,5 -диметилпиридазин-3 -ил) -5,6-дигидропиридин-1 (2Н) -ил)пиразин2-карбоксилата (60 мг, 0,144 ммоля) в 20 мл ЕЮН добавляют 10% Ρά-С (77 мг, 72 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют, и получают желтое твердое вещество (60 мг, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ = 8,66 (5, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,28-7,26 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 3Н), 4,67-4,64 (т, 2Н), 4,27 (5, 2), 3,81 (5, 3Н), 3,43-3,39 (т, 1Н), 3,26-3,17 (т, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,92-1,86 (т, 4 Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 418,2247, рассчитано 418,2243.
Пример 42. 2-{5-[4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил]пиразин-2-ил}пропан-2-ол.
и
Пример 43. 3-Бензил-6-{1-[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиразин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4,5-диметилпиридазин.
К раствору метил-5-(4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксилата (30 мг, 0,07 ммоля) в 2 мл безводного ТГФ при -78°С в атмосфере азота добавляют 3 М СН3М§Бг (287 мкл, 0,862 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч и перемешивают при 0°С в течение еще 1 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония при -78°С и смесь подвергают распределению между ДХМ и рассолом. Органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают коричневое масло. Смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании смесью 10-100% ацетонитрил:вода (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% η-РгОН). Оба соединения примеров 42 и 43 собирают в виде белого твердого вещества.
Пример 42: 8 мг, 27%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ = 8,33 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,28-7,24 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 3Н), 5,08 (5, 3Н), 5,08 (5, 1Н), 4,45-4,41 (т, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 3,34-3,24 (т, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,92-1,83 (т, 4 Н), 1,42 (5, 6Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 418,2625, рассчитано 418,2607.
Пример 43: 6 мг, 20%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ = 8,30 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,28-7,25 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 3Н), 4,494,45 (т, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 3,34-3,26 (т, 1Н), 3,09-3,03 (т, 2Н), 3,05 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,911,84 (т, 4Н), 1,45 (5, 6Н).
МСВР (т/ζ, 2М+Н+) найдено 863,5453, рассчитано 863,5448.
Пример 44. 3-Бензил-6-{1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперидин-4-ил}-4,5-диметилпиридазин.
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)пиридазина (20 мг, 0,047 ммоля) в 8 мл ЕЮН добавляют 10% Ρά-С (25 мг, 19 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют, и получают почти белое твердое вещество. Смесь очищают с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании смесью 10-100% ацетонитрил:вода (обе подвижные фазы модифицируют путем добавления 3% η-РгОН). Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и сушат вымораживанием и получают белое твердое вещество (8 мг, 40%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 427,4, рассчитано 427,48.
Арилацил-, арилгидроксиметил- и арилметилпиридазины.
- 26 020710
Как показано на схеме 4, дихлорпиридазины II можно ввести в реакцию с арилзамещенным ацетонитрилом и после депротонирования и последующего окисления (например, воздухом) получить арилацилы VIII. Нуклеофильное замещение хлора аминами дает соединения примеров И, которые затем можно восстановить, например, посредством №-1ВН+ и получить соединения примеров Ф (путь А). Реакция промежуточных продуктов VIII с пиперазинами дает соединения IX, которые после восстановления по Вольфу-Кижнеру дают промежуточные продукты Χ, которые после реакции нуклеофильного замещения дают соединения примеров II (путь В). Дополнительные преобразования функциональной группы К могут дать дополнительные соединения. Соединения примеров И и Ф путем обмена кислород-фтор также можно превратить в другие соединения, содержащие мостики -СР2- и -СНР- между Аг и пиридазиновым фрагментом.
Схема 4
Синтез промежуточных продуктов.
Метиловый эфир (К)-2-метил-4-Ьос-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (соединение 8).
К (К)-1-Ьос-метилпиперазину (1 г, 5,0 ммоля) в ДМФ (20 мл) добавляют метиловый эфир 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (862 мг, 5,0 ммоля) и №2СО3 (2,1 г, 20,0 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 140°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до КТ и органический растворитель удаляют в вакууме и в качестве продукта получают коричневое твердое вещество (1,7 г, количественный выход).
МС (т/ζ, МН+) найдено 337.
Метиловый эфир (К)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (соединение 9).
/—\
Ν ΝΗ
К раствору метилового эфира (К)-2-метил-4-Ьос-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (2 г, 5,94 ммоля) в МеОН (17 мл) добавляют НС1 (4 М в диоксане, 4,5 мл, 18 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Раствор реакционной смеси концентрируют, растворяют в ДХМ и органический слой промывают с помощью №-ьСО3 до установления значения рН равным 8,0. Растворители удаляют при пониженном давлении и получают коричневое масло (1,2 г, 77%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ = 8,81 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,22 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,96 (5, 3Н), 3,21 (т, 2Н), 3,17 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 1,35 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 237.
2-((К)-2-Метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил)пропан-2-ол (соединение 10).
- 27 020710
К раствору метилового эфира (К)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (60 мг, 0,24 ммоля) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляют МеМдВг (3 М раствор в Εί2Ο 640 мкл, 1,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором МН4С1 (3 мл). Дополнительно добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс; органический слой промывают с помощью ЫаНСОз.Очистка неочищенного продукта с помощью ВЭЖХ с использованием ацетонитрила в воде (от 5 до 80% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде желтого масла (20 мг, 35%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ = 8,30 (5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 5,06 (5, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 1,40 (5, 6Н), 1,13 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 237.
(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)фенилметанон (соединение 11).
С1
3,6-Дихлор-4,5-диметилпиридазин (1,00 г, 5,65 ммоля) и фенилацетонитрил (652 мл, 5,65 ммоля) растворяют в толуоле (17,5 мл), охлаждают до 0°С и добавляют ЫаНМП§ (5,65 мл, 2М в ТГФ, 11,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, медленно нагревают от 0°С до КТ. Смесь энергично перемешивают на открытом воздухе в течение еще 24 ч. Реакцию останавливают путем добавления водного раствора №НСО3. слои разделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы концентрируют и получают искомое соединение в виде коричневого твердого вещества (1,4 г, количественный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ = 7,82 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 247,4.
(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиридин-4-илметанон (соединение 12).
По методике, описанной ниже, 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазин (1,00 г, 5,65 ммоля) и 4-пиридилацетонитрилгидрохлорид (1,05 г, 6,79 ммоля) дают искомое соединение в виде белого твердого вещества (822 мг, 59%).
(6-Хлор-4,5 -диметилпиридазин-3 -ил)пиридин-3 -илметанон (соединение 13).
3,6-Дихлор-4,5-диметилпиридазин (1,00 г, 5,65 ммоля) в атмосфере Ν2 добавляют в высушенную в печи круглодонную колбу объемом 250 мл, затем добавляют ТГФ (50 мл) и пиридин-3-илацетонитрил (800 мг, 7,68 ммоля). Реакционную смесь дегазируют потоком Ν2 в течение 30 мин. Добавляют NаНМ^§ (14,13 мл, 1,0 М, 14,13 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь переносят в стакан и энергично перемешивают на открытом воздухе в течение нескольких часов. Реакцию останавливают насыщенным раствором бикарбоната натрия и органические вещества экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-20% метанол в СН2С12) и получают искомое соединение (1,3 г, 93%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ = 8,97 (5, 1Н), 8,80 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,25 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н).
(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиридин-2-илметанон (соединение 14).
3,6-Дихлор-4,5-диметилпиридазин (1,00 г, 5,65 ммоля) в атмосфере Ν2 добавляют в высушенную в печи круглодонную колбу объемом 250 мл, затем добавляют ТГФ (50 мл) и пиридин-2-илацетонитрил
- 28 020710 (800 мг, 7,б8 ммоля). Реакционную смесь дегазируют в течение 30 мин. Добавляют ИаНМИЗ (1,0 М,
14,13 мл, 14,13 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь переносят в стакан и энергично перемешивают на открытом воздухе в течение нескольких часов. Реакцию останавливают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические вещества экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом и сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанол в СН2С12) и получают искомое соединение (б1б мг, 44%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ = 8,б8 (т, 1Н), 8,2б (т, 1Н), 8,1б (т, 1Н), 7,7б (т, 1Н), 2,45 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
[4,5-Диметил-б-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]пиридин-4-илметанон (соединение 15).
По методике, описанной ниже, (б-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиридин-4-илметанон (750 мг, 3,03 ммоля) и (К)-2-метилпиперазин (3б4 мг, 3,б3 ммоля) дают искомое соединение в виде бежевого твердого вещества (778 мг, 83%).
[4,5-Диметил-б-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]пиридин-3-илметанон (соединение 1б).
(б-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиридин-3-илметанон (1,2 г, 4,84 ммоля) и (К)-2-метилпиперазин (485 мг, 4,84 ммоля) добавляют в сосуд для микроволновой печи, затем добавляют ΝΜΡ (17 мл) и триэтиламин (2,01 мл, 14,49 ммоля). Сосуд герметизируют и облучают в микроволновой печи при 170°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество сразу очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанола в СН2С12). Полученное масло выпаривают вместе с СН2С12 и гептаном и получают искомое соединение в виде порошкообразного вещества (1350 мг, 90% ).
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ = 9,5б (Ьг 5, 1Н), 8,9б (5, 1Н), 8,84-8,8б (т, 1Н), 8,21-8,24 (т, 1Н), 7,б07,б3 (т, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,б9 (5, 1Н), 3,45-3,50 (т, 1Н), 3,2б-3,31 (т, 4Н), 2,30 (5, бН), 1,32 (а, 1=б,5 Гц, 3Н).
[4,5-Диметил-б-((К)-3 -метилпиперазин-1 -ил)пиридазин-3 -ил] пиридин-2 -илметанон (соединение 17).
(б-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиридин-2-илметанон (550 мг, 2,22 ммоля), (К)-2-метилпиперазин (320 мг, 3,20 ммоля) добавляют в сосуд для микроволновой печи, затем добавляют ΝΜΡ (б мл) и триэтиламин (0,92 мл, б,бб ммоля). Сосуд герметизируют и облучают в микроволновой печи при 180°С в течение 1 ч. Неочищенное вещество сразу очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (2070% метанола в СН2С12) и получают искомое соединение (б71 мг, 97%).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ = 9,57 (Ьг 5, 1Н), 8,бб (а, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,10-8,17 (т, 2Н), 7,б9-7,73 (т, 1Н), 3,б5 (т, 1Н), 3,б2 (т, 1Н), 3,45-3,50 (т, 1Н), 3,12-3,33 (т, 4Н), 2,29 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н), 1,32 (а, 1=б,5 Гц, 3Н).
4,5-Диметил-3-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)-б-пиридин-4-илметилпиридазин (соединение 18).
Ν-Ν
По методике, описанной ниже, [4,5-диметил-б-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]пиридин4-илметанон (550 мг, 1,77 ммоля), гидразинмоногидрат (0,43 мл, 8,84 ммоля) и гранулы КОН (495 мг, 8,82 ммоля) дают искомое соединение (372 мг, 71%).
4,5-Диметил-3-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)-б-пиридин-3-илметилпиридазин (соединение 19).
[4,5-Диметил-б-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]пиридин-3-илметанон (1300 мг, 4,17 ммоля), гидразинмоногидрат (1045 мг, 20,88 ммоля), гранулы КОН (1171,4 мг, 20,88 ммоля) и диэтиленгликоль (2б мл) добавляют в круглодонную колбу и реакционную смесь нагревают при 190°С в течение 4 ч. Ре- 29 020710 акционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и выливают в воду. Органические вещества экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (50/40/10 ΟΗ2012/ΜεΟΗ/ΝΗ4ΟΗ)) и получают искомое соединение (1,17 г, 94%).
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,47 (к, 1Η), 8,41-8,42 (т, 1Η), 7,54-7,56 (т, 1Н), 7,29-7,32 (т, 1Н), 4,25 (к, 2Η), 4,12 (Ьг к, 1Η), 3,17-3,22 (т, 3Н), 2,72-2,94 (т, 4Н), 2,17 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 0,99 (б, 1=6,0 Гц, 3Н).
Синтез соединений примеров 45-55.
Пример 45. Метиловый эфир (К)-4-(6-бензоил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,2'] бипиразинил-5 '-карбоновой кислоты.
К метиловому эфиру (К)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (100 мг, 0,403 ммоля) в ДМФ (5 мл) добавляют (6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)фенилметанон (100 мг, 0,402 ммоля) и карбонат натрия (170,7 мг, 1,61 ммоля) и реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 4 ч при 180°С. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (25 мл) и промывают с помощью ΝαΗ0Ο3 и водой. Органический растворитель экстрагируют и удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ с использованием ацетонитрила в воде (от 20 до 100% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, и собирают искомый продукт в виде почти белого твердого вещества (58 мг, 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,65 (к, 1Η), 8,35 (к, 1Η), 7,48-7,65 (т, 5Η), 4,39 (б, 1=13,1 Гц, 1Η), 3,54 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,29 (т, 2Η), 3,17 (т, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 1,30 (к, 3Н).
МСВР (т/ζ, ΜΗ+) найдено 446,5098, рассчитано 446,5104.
Пример 46. (6-{(К)-4-[4-( 1 -Гидрокси-1-метилэтил)фенил] -3 -метилпиперазин-1 -ил} -4,5-диметилпиридазин-3 -ил)фенилметанон.
К (6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)фенилметанону (50 мг, 0,20 ммоля) в ДМФ (3 мл) добавляют 2-[4-(К)-2-метилпиперазин-1-ил]фенилпропан-2-ол (47,4 мг, 0,20 ммоля) и карбонат натрия (86,2 мг, 0,81 ммоля), реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе в течение 4 ч при 180°С. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (15 мл) и промывают с помощью Ν;·ιΗί'Ό3 и водой. Органический растворитель экстрагируют и удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде (от 20 до 100% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием в УФ-области спектра при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде почти белого порошкообразного вещества (25 мг, 28%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,42 (к, 1Η), 8,23 (к, 1Η), 7,61-7,89 (т, 5Η), 4,77 (т, 1Н), 4,25 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,75 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,65 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,29 (т, 2Н), 3,11 (т, 1Н), 2,50 (к, 3Η), 2,32 (к, 3Η), 1,47 (к, 6Η), 1,35 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, ΜΗ+) найдено 444,2256, рассчитано 444,2651.
Пример 47. Метиловый эфир (К)-4-[6-(гидроксифенилметил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
К метиловому эфиру (К)-4-(6-бензоил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (8 мг, 0,017 ммоля) в ΜεΟΗ (2 мл) в течение 15 мин добавляют борогидрид натрия (170 мкг, 0,004 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью Ν;·ιΗί'Ό3 и водой. Органический растворитель отделяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде (от 10 до 100% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде почти белого порошкообразного вещества (6 мг, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,77 (к, 1Η), 8,47 (к, 1Η), 7,29-7,38 (т, 5Η), 6,15 (к, 1Η), 4,92 (т, 1Η), 4,50 (т, 1Н), 3,89 (к, 3Н), 3,49-3,61 (т, 3Н), 3,17-3,02 (т, 2Н), 2,30 (к, 3Н), 2,14 (к, 3Н), 1,43 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
МС (т/ζ, ΜΗ+) найдено 449.
- 30 020710
Пример 48. 2-{(К)-4-[6-(Гидроксифенилметил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиразинил-5'-ил}пропан-2-ол.
К метиловому эфиру (К)-4-[6-(гидроксифенилметил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,2]бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (15 мг, 0,032 ммоля) в ТГФ (2 мл) добавляют метилмагнийбромид (32 мкл, 0,095 ммоля) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью ΝΗΟ и водой. Органический растворитель отделяют, экстрагируют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде (от 10 до 100% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде почти белого порошкообразного вещества (11 мг, 77%).
11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,27 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,29-7,34 (т, 5Н), 5,88 (5, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,52-3,31 (т, 3Н), 3,19 (11, 1=3,5 Гц, 12,7 Гц, 1Н), 2,29 (5, 3Н), 2,05 (5, 3Н), 1,57 (5, 6Н), 1,40 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 449,2649, рассчитано 444,2665.
Пример 49. Метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-пиридин-4-илметилпиридазин-3-ил)-2-метил3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
По методике, описанной ниже для соединения примера 46, 4,5-диметил-3-((К)-3-метилпиперазин-1ил)-6-пиридин-4-илметилпиридазин (155 мг, 0,51 ммоля) и метиловый эфир 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (99 мг, 0,56 ммоля) дают искомое соединение в виде оранжевого масла (123 мг, 56%).
Пример 50. 2- [(К) -4-(4,5 - Диметил-6 -пиридин-4 -илметилпиридазин-3 -ил) -2 -метил-3,4,5,6-тетрагидро 2Н-[1,2'] бипиразинил-5 '-ил] пропан-2-ол.
По методике, описанной ниже, метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-пиридин-4-илметилпиридазин3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (110 мг, 0,25 ммоля) и МеМд (0,660 мл, 1,98 ммоля) дают искомое соединение в виде желтого порошкообразного вещества (40 мг, 37%).
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,47 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,21 (б, 1=5,5 Гц, 2Н), 5,15 (5, 1Н), 4,68 (Ьг 5, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 4,17 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,21-3,59 (т, 3Н), 3,07 (бб, 1=12,5 Гц, 3,5 Гц, 1Н), 2,89-3,00 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,42 (5, 6Н), 1,28 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,2650, рассчитано 434,2668.
Пример 51. Метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-пиридин-3-илметилпиридазин-3-ил)-2-метил3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
4,5-Диметил-3-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)-6-пиридин-3-илметилпиридазин (350 мг, 1,18 ммоля) и метиловый эфир 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (243,7 мг, 1,41 ммоля) добавляют в сосуд для микроволновой печи, затем добавляют ΝΜΡ (7 мл) и триэтиламин (0,49 мл, 3,54 ммоля). Сосуд герметизируют и облучают в микроволновой печи при 145°С в течение 30 мин. Неочищенное вещество сразу очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-20% метанола в СН2С12) и получают искомое соединение (30 мг, 6%).
11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,71 (5, 1Н), 8,52 (б, 1=6 Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,57 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,30-7,33 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,45 (б, 1=12 Гц, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 3,79 (5, 3Н), 3,41-3,55 (т, 3Н), 3,08 (т, 1Н), 2,93-2,99 (т, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 1,36 (б, 1=7 Гц, 3Н).
Пример 52. 2-[(К)-4-(4,5-Диметил-6-пиридин-3-илметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2'] бипиразинил-5 '-ил] пропан-2-ол.
- 31 020710
Метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-пиридин-3-илметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (25 мг, 0,058 ммоля) добавляют в высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере Ν2, затем добавляют ТГФ (0,6 мл). Затем реакционную смесь на 15 мин помещают в баню с твердым диоксидом углерода. По каплям добавляют МеМд1 (0,15 мл, 3,0 М, 0,461 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают до 0°С и перемешивают 30 мин или до обнаружения полного превращения. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония. Органические вещества экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (2% СН2С12, 98% (50/30/20 этилацетат/гептан/МеОН)) и получают искомое соединение (3,5 мг, 14%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,49 (к, 1Н), 8,42 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,36 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 7,57 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 5,13 (к, 1Н), 4,67 (к, Ьг, 1Н), 4,29 (к, 2Н), 4,17 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,51 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (т, 2Н), 3,07 (бб, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,93-2,97 (б!, 1=3,4 Гц, 12,5 Гц, 1Н), 2,28 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 1,43 (к, 6Н), 1,28 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,2663, рассчитано 434,2668.
Пример 53. Метиловый эфир (К)-4-(4,5-Диметил-6-пиридин-2-илметилпиридазин-3-ил)-2-метил3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Получение 2,4-диметил-3-пиридин-2-илметилпентан-3-ола (соединение 20).
2-Метилпиридин (1,86 г, 20 ммоля) растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -30°С. К раствору по каплям добавляют трет-бутиллитий (11,8 мл, 1,7 М в пентане, 20 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -30°С. Добавляют 2,4-диметилпентан-3-он (3,4 мл, 24 ммоля) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют Н2О (30 мл) и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан) и получают 2,4-диметил-3-пиридин-2-илметилпентан-3-ол (4,14 г, количественный выход).
Стадия 2. Метиловый эфир (К)-4-(4,5-диметил-6-пиридин-2-илметилпиридазин-3-ил)-2-метил3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (пример 53).
Метиловый эфир (К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (250 мг, 0,663 ммоля) объединяют с 2,4-диметил-3-пиридин-2-илметилпентан-3-олом (114,6 мг, 0,553 ммоля), карбонатом цезия (216,2 мг, 0,664 ммоля), трифлатом палладия (6,2 мг, 0,028 ммоля), трициклогексилфосфином (15,5 мг, 0,055) и толуолом (2 мл). Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 65 ч до степени превращения, равной 10%. Добавляют Н2О и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические вещества концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (13 мг, 5,4%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,71 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,46-8,43 (т, 1Н), 8,41 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,71 (!б, 1=7,7 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (т, 2Н), 4,86 (Ьг к, 1Н), 4,41 (к, 2Н), 4,48-4,38 (т, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 3,593,38 (т, 3Н), 3,08 (бб, 1=12,6 Гц, 3,7 Гц, 1Н), 2,95 (!б, 1=12,2 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 2,28 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 1,36 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,2236, рассчитано 434,2304.
Пример 54. 2- [(К) -4-(4,5 - Диметил-6 -пиридин-2 -илметилпиридазин-3 -ил) -2 -метил-3,4,5,6-тетрагидро 2Н-[1,2'] бипиразинил-5 '-ил] пропан-2-ол.
Соединение примера 54 получают из соединения примера 53 путем добавления МеМд1, как это
- 32 020710 описано для соединения примера 52.
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,2666, рассчитано 434,2668.
Пример 55. 2-{(К)-4-[6-(Дифторфенилметил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-5 '-ил}пропан-2-ол.
К раствору (6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)фенилметанона (300 мг, 1,22 ммоля) в ДХМ при 0°С в атмосфере азота добавляют 1,2-этандитиол (0,408 мл, 4,86 ммоля) и ΒΡ3·ΟΕί2 (0,154 мл, 1,216 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют ΒΡ3·ΟΕί2 (0,154 мл, 1,216 ммоля) и 1,2-этандитиол (0,408 мл, 4,86 ммоля) и нагревают при 40°С в течение 6 ч. Реакцию останавливают с насыщенным раствором NаНСΟ3 при 0°С и органическую фазу промывают рассолом. Органический слой сушат над №-ь8О+ фильтруют и концентрируют и получают желтое твердое вещество. Остаток загружают в силикагель и очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 20-80% ЕЮАс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают белое твердое вещество (280 мг, 73%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ = 7,54-7,53 (т, 2Н), 7,28-7,22 (т, 3Н), 3,46-3,34 (т, 4Н), 2,30 (8, 3Н),
1,94 (8, 3Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 323,0, рассчитано 322,88.
Стадия 2. 3-Хлор-6-(дифторфенилметил)-4,5-диметилпиридазин (соединение 22).
К раствору ΝΒδ (49,6 мг, 0,279 ммоля) в ДХМ (1 мл) добавляют ДАТС (0,147 мл, 1,115 ммоля). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и затем добавляют 3-хлор-4,5-диметил-6-(2-фенил-[1,3]дитиолан-2ил)пиридазин (90 мг, 0,279 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Добавляют еще 2 экв. ДАТС (73,7 мкл, 0,558 ммоля) и смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным раствором NаНСΟ3 при 0°С. Водный слой промывают с помощью ДХМ, и объединенные органические слои сушат над №2δΟ4 и концентрируют, и получают неочищенную смесь. Остаток загружают в силикагель и очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 15-45% ЕЮАс:гептан. Фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и концентрируют и получают желтое масло (15 мг, 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ = 7,54-7,52 (т, 2Н), 7,47-7,43 (т, 3Н), 2,42-2,41 (т, 6Н).
19Р ЯМР (400 МГц, СПС13) δ = -89,9.
МС (т/ζ, МН+) найдено 269,2, рассчитано 269,06.
Стадия 3. 2-{(К)-4-[6-(Дифторфенилметил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил}пропан-2-ол (пример 55).
Соединение примера 55 получают из соединений примеров 10 и 22, как это описано для соединения примера 46.
Пиперидин-1-илпиридазины.
Как показано на схеме 5, пиперидин-1-илпиридазины можно получить многими путями. С помощью пути А содержащие функциональные группы пиперидины можно ввести в реакцию с промежуточными продуктами V и получить соединения примеров 1д Соединения примеров 1Ь и Ιί можно получить с помощью пути В. Реакция V с эфиром 4-пиперидинил-карбоновой кислоты после гидролиза эфира дает промежуточные продукты Х1а, которые можно ввести в реакцию с имидазолзамещенными соединениями примеров 1Ь или можно сконденсировать с ортодианилинами, чтобы получить соединения примеров Ιί. С помощью пути С получают соединения примеров Щ по реакции промежуточных продуктов V с 4-цианопиперидином и последующей катализируемой Рй реакции Х1Ь с К-Вг. Другие имидазолзамещенные соединения примеров 1к можно получить из промежуточных продуктов Х1с (по реакции конденсации в присутствии аммиака и кето-альдегидного предшественника), которые можно получить по реакции 4гидроксиметилпиперидинов с V и с последующим окислением гидроксигруппы (путь Ό). С помощью пути Е получают кетоны Х1й, которые могут выступать в качестве электрофилов для металлоорганических реагентов, таких как К-Ы, и давать третичные спирты примеров II. Преобразование гидроксигруп- 33 020710 пы с помощью фторирующих реагентов, например ОеохоЛиог, дает дополнительные соединения примеров Ιη. Кетоны Х1б можно использовать в реакции восстановительного аминирования аминов, например, вместе с NаΒН(ОΑс)з в качестве восстановительного реагента и получить соединения примеров 1о.
Пример 56. 2-[1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол.
Стадия 1. 8-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (соединение 23).
Соединение 23 получают из 3-бензил-6-хлор-4,5-диметилпиридазина и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана по методике, аналогичной описанной для соединения 3.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 1,89 (4Н, т), 2,08 (3Н, δ), 2,17 (3Н, δ), 3,33 (4Н, т), 4,00 (4Н, δ), 4,29 (2Н, δ), 7,22 (5Н, т).
МС (т/ζ, МН+) найдено 340,4.
Стадия 2. 1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-он (соединение 24).
- 34 020710
К соединению примера 23 (917 мг, 2,46 ммоля) в ацетоне (50 мл) добавляют хлористо-водородную кислоту (1,2н., 20 мл). Смесь перемешивают в течение 46 ч, затем обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до слабощелочной реакции и экстрагируют этилацетатом (3х). Органические экстракты промывают рассолом, сушат и получают масло, которое после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (40% этилацетата в гептане) дает чистый 24 в виде густого масла (565 мг, 78%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ = 2,1 (3Н, 5), 2,2 (3Н, 5), 2,7 (4Н, т), 3,6 (4Н, т), 4,3 (2Н, 5), 7,3 (5Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 296,1763.
Стадия 3. 2-[1 -(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3 -ил)пиперидин-4-ил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндо л (пример 56).
К кетону 24 (43 мг, 0,15 ммоля) в безводном ТГФ/СН2С12 (1,5 мл/1,5 мл) добавляют изоиндолин (25 мкл, 0,22 ммоля), и ледяную уксусную кислоту (3 мкл), и триацетоксиборогидрид натрия (98 мг, 0,44 ммоля). Смесь перемешивают в течение 2 ч и реакцию останавливают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью СН2С12. Органическую фазу сушат, выпаривают в роторном испарителе и очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил-вода-0,1% ТФК) и получают искомое соединение в виде соли с ТФК (67 мг, 89%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ = 2,2 (4Н, т), 2,3 (3Н, 5), 2,4 (3Н, 5), 3,2 (2Н, т), 3,6 (1Н, т), 3,8 (2Н, т), 4,5 (4Н, Ь5), 5,1 (2Н, Ь5), 7,3 (9Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 399,2547.
Синтез соединений примеров 57-59 с помощью пути В.
Пример 57. 3-Бензил-6-[4-(5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-4,5-диметилпиридазин.
Стадия 1. Этиловый эфир 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 25).
К раствору 3-бензил-6-хлор-4,5-диметилпиридазина (1,0 г, 4,31 ммоля) в NМР (10 мл) добавляют этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 12,9 ммоля) и ДИПЭА (3,7 мл, 21,6 ммоля). Смесь нагревают в микроволновой печи при 210°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют при 80°С в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№/Н2О: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают этиловый эфир 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4карбоновой кислоты (0,94 г, 61%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ = 1,28 (3Н, ΐ), 1,90 (2Н, ф, 2,07 (2Н, ά), 2,23 (3Н, 5), 2,33 (3Н, 5), 2,54 (1Н, т), 3,03 (2Н, ΐ), 3,57 (2Н, ά), 4,17 (2Н, ф, 4,50 (2Н, 5), 7,19 (2Н, ά), 7,24 (1НД), 7,29 (2Н, ΐ).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 354,2179.
Стадия 2. 1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновая кислота (соединение 26).
К раствору этилового эфира 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,88 г, 2,5 ммоля) в ЕЮН (8 мл) добавляют раствор гидроксида натрия (0,8 г, 20,1 ммоля) в Н2О (8 мл). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч смесь концентрируют и экстрагируют с помощью СН2С12 (2х 10 мл) для удаления примесей. Водный слой подкисляют с помощью 1н. НС1 до рН ~5 и экстрагируют с помощью СН2С12 (6х20 мл). Объединенный органический раствор сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют и получают 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,68 г, 83%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ = 1,92 (2Н, ф, 2,08 (2Н, ά), 2,25 (3Н, 5), 2,35 (3Н, 5), 2,64 (1Н, т), 3,11 (2Н, ΐ), 3,60 (2Н, ά), 4,49 (2Н, 5), 7,20 (2Н, ά), 7,26 (1Н, ΐ), 7,31 (2Н, ΐ).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 326,1870.
Стадия 3. Цианометиламид 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 27).
К раствору 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (350 мг, 1,08 ммоля) в ДМФ (10 мл) добавляют ДИПЭА (0,94 мл, 5,4 ммоля) и НАТи (490 мг, 1,29 ммоля). После перемешивания при 25°С добавляют аминоацетонитрилгидрохлорид (119 мг, 1,29 ммоля). Смесь перемешивают в течение 2 ч, и разбавляют с помощью ЕЮАс (20 мл), и промывают с помощью Н2О (3х 10
- 35 020710 мл). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии (СН2С12/МеОН: 97%/3%) и получают цианометиламид 1-(6-бензил-4,5диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (280 мг, 72%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 1,97 (4Н, т), 2,25 (3Н, к), 2,36 (3Н, к), 2,58 (1Н, т), 3,07 (2Н, ΐ), 3,67 (2Н, б), 4,12 (2Н, б), 4,44 (2Н, к), 7,14 (2Н, б), 7,31 (3Н, т).
МС (т/ζ, МН+) найдено 364,3.
Стадия 4. 3-Бензил-6-[4-(5-хлор-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-4,5-диметилпиридазин (пример 57).
К раствору цианометиламида 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (20 мг, 0,055 ммоля) и трифенилфосфина в ацетонитриле (1 мл) при 25°С добавляют тетрахлорид углерода (42 мг, 0,28 ммоля). После перемешивания при 50°С в течение 3 ч смесь концентрируют, и разбавляют с помощью СН2С12 (10 мл), и промывают гидроксидом натрия (2 мл, 1н.) и Н2О (2 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№Ш2О: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают 3-бензил-6-[4-(5-хлор-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил]-4,5-диметилпиридазин (11,8 мг, 56%).
1Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ = 2,09 (2Н, т), 2,20 (2Н, б), 2,35 (3Н, к), 2,50 (3Н, к), 3,20 (3Н, т), 3,87 (2Н, б), 4,46 (2Н, к), 7,25 (2Н, б), 7,34 (1Н, ΐ), 7,35 (1Н, к), 7,39 (2Н, ΐ).
МСВР (т/ζ, МН+) рассчитано 382,1794.
Пример 58. 2-[1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
К раствору 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 26, 50 мг, 0,15 ммоля) и 2,3-диаминопиридина (33 мг, 0,30 ммоля) в СН2С12 (0,5 мл) добавляют полифосфорную кислоту (1 мл). Смесь концентрируют для удаления СН2С12. После перемешивания при 150°С в течение 1,5 ч смесь охлаждают до 25°С, разбавляют водой (10 мл) и 10% водным раствором гидроксида натрия, подщелачивают до рН ~8. Водный раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (5x15 мл). Объединенные органические слои концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№Ш2О: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают 2-[1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (33,8 мг, 55%).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ = 2,28 (2Н, цб), 2,36 (3Н, к), 2,38 (2Н, бб), 2,53 (3Н, к), 3,29 (2Н, ΐ), 3,56 (1Н, т), 3,93 (2Н, б), 4,48 (2Н, к), 7,25 (2Н, б), 7,32 (1Н, ΐ), 7,39 (2Н, ΐ), 7,70 (1Н, бб), 8,46 (1Н, б), 8,62 (1Н, б).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 399,2294.
Пример 59. 2-[1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-ил]- 1Н-имидазо[4,5с]пиридин.
Стадия 1. Этиловый эфир 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (соединение 28).
К раствору 3-бензил-6-хлор-4,5-диметилпиридазина (1,0 г, 4,3 ммоля) в NМР (10 мл) добавляют этиловый эфир 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 8,6 ммоля) и ДИПЭА (3,7 мл, 21,6 ммоля). Смесь нагревают в микроволновой печи при 210°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют при 80°С в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№Ш2О: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают этиловый эфир 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,64 г, 41%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 1,27 (3Н, к), 1,29 (3Н, ΐ), 1,62 (2Н, ΐ), 2,24 (3Н, к), 2,27 (2Н, б), 2,34 (3Н, к), 3,13 (2Н, ΐ), 3,47 (2Н, б), 4,20 (2Н, ф, 4,42 (2Н, к), 7,11 (2Н, б), 7,28 (3Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 368,2335.
Стадия 2. 1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота (соединение 29).
К раствору этилового эфира 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,60 г, 1,6 ммоля) в ЕЮН (5 мл) добавляют гидроксид натрия (0,5 г, 13,2 ммоля) в Н2О (5 мл). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч смесь концентрируют и экстрагируют с помощью СН2С12 (2x10 мл) для удаления примесей. Водный слой подкисляют с помощью 1н. НС1 до рН ~5 и экстрагируют с помощью СН2С12 (6x20 мл). Объединенный органический раствор сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют и получают 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновую
- 36 020710 кислоту (0,49 г, 89%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 1,33 (3Н, 5), 1,60 (2Н, ΐ), 2,13 (3Н, 5), 2,23 (3Н, 5), 2,31 (2Н, к), 3,17 (2Н, ΐ), 3,38 (2Н, к), 4,42 (2Н, 5), 7,21 (2Н, к), 7,27 (3Н, ΐ).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 340,2028.
Стадия 3. 2-[1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3 -ил)-4-метилпиперидин-4-ил]- 1Н-имидазо [4,5-с]пиридин (пример 59).
К раствору 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,15 ммоля) и 2,3-диаминопиридина (32 мг, 0,29 ммоля) в СН2С12 (0,5 мл) добавляют полифосфорную кислоту (1 мл). Смесь концентрируют для удаления СН2С12. После перемешивания при 150°С в течение 3,5 ч смесь охлаждают до 25°С, разбавляют водой (3 мл) и подщелачивают 10% водным раствором гидроксида натрия до рН ~8. Водный раствор экстрагируют с помощью СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3СЫ/Н2О: 15~40% с добавлением 0,1% ТФК) и получают 2-[1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-ил]-1Н-имидазо[4,5с]пиридин (21 мг, 27%).
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-к4) δ = 1,60 (3Н, 5), 2,15 (2Н, 1), 2,34 (3Н, 5), 2,49 (3Н, 5), 2,65 (2Н, к), 3,35 (2Н, к), 3,65 (2Н, к), 4,43 (2Н, 5), 7,22 (2Н, к), 7,31 (1Н, 1), 7,37 (2Н, 1), 8,12 (1Н, к), 8,56 (1Н, к), 9,23 (1Н, 5).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 413,2446.
Синтез соединения примера 60 с помощью пути С.
Пример 60. 1'-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2',3',5',6'-тетрагидро -1'Н-[2,4'] бипиридинил-4 '-карбо нитрил.
Соединение 30 получают из соединения 10 и пиперидин-4-карбонитрила по методике, аналогичной описанной для соединения 3.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ = 2,0-2,2 (4Н, т), 2,1 (3Н, 5), 2,2 (3Н, 5), 2,8 (1Н, т), 3,1 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 4,3 (2Н, 5), 7,2 (5Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 307,1930.
Стадия 2. 2-(6-Бромпиридин-3-ил)пропан-2-ол (соединение 31).
К 2-бром-5-йодпиридину (2,974 г, 10,2 ммоля) в смеси ТГФ (15 мл) и эфира (20 мл) при -78°С по каплям добавляют н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4 л, 10,2 ммоля). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляют ацетон (безводный, 0,749 мкл, 10,2 ммоля). Смесь медленно нагревают до -50°С в течение 1,5 ч и реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают в роторном испарителе. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10-20% этилацетата в гептан) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (1,40 г, 64%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ = 1,60 (6Н, 5), 1,96 (1Н, 5), 7,45 (1Н, к, 1=8 Гц), 7,70 (1Н, кк, 1=4,8 Гц), 8,47 (1Н, 5).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 216,0034.
Стадия 3. 1 '-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3 -ил)-5-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-2',3',5',6'-тетрагидро1'Н-[2,4']бипиридинил-4'-карбонитрил (пример 60).
- 37 020710
К смеси соединения примера 30 (122 мг, 0,398 ммоля) и соединения примера 31 (103 мг, 0,478 ммоля) в безводном толуоле (3 мл) добавляют Рб2(бЬа)3 (18 мг, 0,020 ммоля). Смесь продувают азотом в течение 7 мин и добавляют три-трет-бутилфосфин (1,0 М в толуоле, 40 мкл, 0,040 ммоля) и гексаметилдисилазид лития (1,0 М в толуоле, 0,995 мкл, 0,995 ммоля). Смесь перемешивают при КТ в течение 15 мин, затем при 60°С в течение 3 ч и охлаждают до КТ. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество Рб2(бЬа)3 (18 мг), три-трет-бутилфосфина (40 мкл) и гексаметилдисилазида лития (0,995 мкл). После перемешивания в течение 17 ч реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом и сушат, выпаривают в роторном испарителе и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил-вода-0,1% ТГФ) и получают искомое соединение в виде соли с ТФК (24 мг, 11%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 1,63 (6Н, δ), 2,23 (2Н, т), 2,27 (3Н, δ), 2,41 (3Н, δ), 2,58 (2Н, т), 3,57 (2Н, т), 3,81 (2Н, т), 4,52 (2Н, δ), 7,30 (5Н, т), 7,68 (1Н, б, ί=12 Гц), 7,96 (1Н, т), 8,79 (1Н, δ).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 442,2600.
Синтез соединения примера 61 с помощью пути Ό.
Синтез промежуточных продуктов.
(5'-Бензил-3',4'-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиридинил-4-ил)метанол (соединение 32).
К раствору пиперидин-4-илметанола (125 мг, 1,03 ммоля) в NМΡ (3 мл) добавляют 3-бензил-6-хлор4,5-диметилпиридазин (60 мг, 0,258 ммоля) и ТЭА. Реакционную смесь перемешивают при 210°С в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ (15 мл) и промывают с помощью NаНСО3 и водой. Органический растворитель отделяют и удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде (от 20 до 100% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде почти белого порошкообразного вещества (200 мг, 62%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 7,23-7,36 (т, 5Н), 4,55 (ΐ, ί=5,3 Гц, 1Н), 4,29 (δ, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,57 (δ, 1Н), 2,21 (δ, 3Н), 2,14 (δ, 3Н), 1,84 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,40 (т, 2Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 312,2069, рассчитано 312,2076.
1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбальдегид (соединение 33).
Ν = Ν
К 5'-бензил-3',4'-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиридинил-4-ил)метанолу (155 мг, 0,473 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляют реагент Десса-Мартина (257 мг, 0,59 ммоля), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью NаНСО3 и водой. Органическую фазу отделяют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде (от 20 до 95% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде почти белого порошкообразного вещества (120 мг, 78%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 310.
Пример 61. 3-Бензил-4,5-диметил-6-[4-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиридазин.
К раствору тригидрата ацетата натрия (50 мг, 0,615 ммоля) в воде (5 мл) добавляют 1,1-дибром3,3,3-трифторацетон (83,5 мг, 0,307 ммоля). Раствор нагревают 45 мин при температуре бани, равной 100°С, и затем охлаждают. Раствор добавляют к раствору 1-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-карбальдегида (100 мг, 0,31 ммоля) в МеОН (5 мл) и концентрированного водного раствора аммиака в МеОН (1,7 мл, 7 М, 12 ммоля). Реакционную смесь выдерживают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают полужидкое вещество, которое перекристаллизовывают из гептана, и получают неочищенный продукт. Очистка неочищенного продукта с помощью ВЭЖХ с использованием ацетонитрила в воде (от 10 до 100% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый продукт в виде почти белого порошкообразного вещества (28 мг, 22%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 7,72 (δ, 1Н), 7,23-7,36 (т, 5Н), 4,29 (δ, 2Н), 3,52 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 2,24 (δ, 3Н), 2,20-1,97 (т, 4Н), 2,14 (δ, 3Н).
- 38 020710
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 416,2050, рассчитано 416,2062.
Синтез соединений примеров 62-64 с помощью пути Е.
Пример 62. 2-[1-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Это соединение в виде соли с ТФК получают из соединения примера 24 и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина по методике, описанной в примере 56.
Ή-ЯМР (400 МГц, МеОН-ά^ δ = 2,1 (2Н, т), 2,3 (3Н, 5), 2,3 (2Н, т), 2,4 (3Н, 5), 3,1-3,9 (9Н, т), 4,4 (2Н, 5), 4,6 (2Н, 5), 7,3 (9Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 413,2689.
Пример 63. 1'-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2',3',5',6'-тетрагидро1'Н-[2,4'] бипиридинил-4 '-ол.
Стадия 1. 2-Бром-5-[1-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)этил]пиридин (соединение 34).
К соединению примера 31 (532 мг, 2,46 ммоля) в безводном ДМФ (5 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 138 мг, 3,45 ммоля). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и затем охлаждают до 0°С, добавляют 8ЕМС1 (0,564 мкл, 3,2 ммоля). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч, при 50°С в течение 1 ч, охлаждают до КТ и реакцию останавливают водой, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и выпаривают в роторном испарителе. Маслообразный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10-15% этилацетата в гептане) и получают искомое соединение в виде прозрачного масла (474 мг, 56%).
Ή-ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ = 0,0 (9Н, 5), 0,84 (2Н, т), 1,59 (6Н, 5), 3,60 (2Н, т), 4,60 (2Н, 5), 7,43 (1Н, ά, 1=8 Гц), 7,61 (1Н, т), 8,42 (1Н, 5).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 346,0822.
Стадия 2. 1'-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-5-[ 1 -метил-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметокси)этил]-2',3',5',6'-тетрагидро-1'Н-[2,4']бипиридинил-4'-ол (соединение 35).
К соединению примера 34 (272 мг, 0,786 ммоля) в ТГФ (6 мл) при -78°С добавляют трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 1,0 мл, 1,7 ммоля). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и при -78°С добавляют соединение 24 (209 мг, 0,707 ммоля) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают и медленно в течение 1 ч нагревают до -40°С, затем реакцию останавливают при -40°С насыщенным раствором хлорида аммония. ТГФ удаляют и остаток экстрагируют этилацетатом (3х). Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Ыа28О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (40-60% этилацетата в гептане) и получают оставшееся соединение 24 (103 мг, 49%) и искомое соединение 35 (106 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ = 0,0 (9Н, 5), 0,87 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 1,64 (6Н, 5), 1,74 (2Н, т), 2,10 (3Н, 5),
2,22 (3Н, 5), 2,28 (2Н, т), 3,57 (6Н, т), 4,31 (2Н, 5), 4,66 (2Н, 5), 4,95 (1Н, 5), 7,27 (5Н, т), 7,43 (1Н, т), 7,80 (1Н, т), 8,62 (1Н, т).
- 39 020710
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 563,3392.
Стадия 3. 1 '-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3 -ил)-5-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-2',3',5',6'-тетрагидро1'Н-[2,4']бипиридинил-4'-ол (пример 63).
К соединению 35 (44 мг, 0,078 моля) в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С добавляют ТФК (0,15 мкл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и реакцию останавливают 25% раствором ацетата аммония, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют и получают желтый остаток, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% метанола в СН2С12), и получают искомый продукт (17 мг, 50%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ = 1,62 (6Н, 5), 1,72 (2Н, т), 2,09 (3Н, 5), 2,21 (3Н, 5), 2,25 (2Н, т), 3,50 (4Н, т), 4,30 (2Н, 5), 7,20 (5Н, т), 7,42 (1Н, т), 7,86 (1Н, т), 8,66 (1Н, Ь.5).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 433,2590.
Пример 64. 2-[1'-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4'-фтор-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5 -ил] пропан-2-ол.
Стадия 1. 1'-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4'-фтор-5-[1-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)этил]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил (соединение 36).
К соединению 35 (39 мг, 0,069 ммоля) при 0°С добавляют холодный ЭеохоПног (50% в ТГФ, 665 мкл, 1,38 ммоля). Смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч, промывают насыщенным раствором №-1НСО3, экстрагируют с помощью СН2С12 (3х). Органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют и получают коричневое масло. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле дает искомое соединение (21 мг, 48%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ = 0,0 (9Н, 5), 0,9 (2Н, ί, .18 Гц), 1,6 (6Н, 5), 2,0 (2Н, т), 2,1 (3Н, 5), 2,2 (3Н, 5), 2,6 (2Н, т), 3,4 (4Н, т), 3,6 (2Н, ί, 1=8 Гц), 4,3 (2Н, 5), 4,7 (2Н, 5), 7,2 (5Н, т), 7,6 (1Н, т), 7,8 (1Н, т), 8,6 (1Н, Ь.5).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 565,3369.
Стадия 2. 2-[1'-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-4'-фтор-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинил-5-ил]пропан-2-ол (пример 64).
Соединение этого примера получают из соединения 36 примера и ТФК по методике, описанной для соединения примера 63.
Ή-ЯМР (600 МГц, СПС13) δ = 1,63 (6Н, 5), 2,05 (2Н, т), 2,19 (3Н, 5), 2,32 (3Н, 5), 2,55 (2Н, т), 3,94 (4Н, т), 4,53 (2Н, Ь.5), 7,25 (5Н, т), 7,59 (1Н, ά, 1=6 Гц), 7,90 (1Н, т), 8,71 (1Н, Ь.5).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 435,2554.
Пиперазинилпиридазины.
На схеме 6 приведена общая схема получения соединений формулы Σρ. Замещенные 1,4-дихлорпиридазины II можно ввести в реакцию с цинкорганическими реагентами при катализе палладием и получить промежуточные продукты XII. Замещение оставшегося хлора пиперазином в присутствии основания дает соединения XIII. В зависимости от положения заместителя (заместителей) Ζ для блокирования активности одного из пиперазиновых атомов азота может потребоваться введение защитной группы атома Ν. Промежуточные продукты XIII в зависимости от желательного мостика Υ могут взаимодействовать с К3-С1 по реакции нуклеофильного замещения в щелочной среде, с К-СНО при восстановительном аминировании с помощью, например, NаВН(ΟΑс)3, в реакциях ацилирования посредством К3-ОС(О)С1 или К3-ЫСО, К3-СОС1 в щелочной среде или с К3-СО2Н в сочетании амида, например, посредством НА- 40 020710
Ти в качестве реагента сочетания и дать соединения примеров 1р. Кроме того, замещение оставшегося хлора в промежуточном продукте XII содержащим функциональные группы пиперазином в присутствии основания может прямо дать соединения примеров 1р (путь А). Альтернативно, соединения примеров 1р можно получить с помощью путей В и С, когда сначала вводят пиперазиновый фрагмент с помощью реакций нуклеофильного замещения и затем проводят сочетание по Негиши.
Синтез промежуточных продуктов II и XII.
4,5-Диметил-1,2-дигидропиридазин-3,6-дион (соединение 36).
Гидразингидрохлорид (58 г, 552 ммоля) растворяют в горячей воде (300 мл), и порциями добавляют диметилмалеиновый ангидрид (58 г, 460 ммоля), и суспензию перемешивают в течение 16 ч при кипячении с обратным холодильником. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, и осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 40°С в вакууме, и получают 4,5-диметил-1,2-дигидропиридазин3,6-дион (36) (64 г, 99%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 11 (Ьг к, 2Н), 2,01 (к, 6Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 141,1.
4,5-Диметил-1,4-дихлорпиридазин (соединение 37).
С1
С1
4,5-Диметил-1,2-дигидропиридазин-3,6-дион (50 г, 357 ммоля) помещают в колбу объемом 1 л и медленно добавляют РОС13 (250 мл). Суспензию перемешивают и кипятят с обратным холодильником, и все исходное вещество растворяется. Примерно через 2 ч 150 мл РОС13 удаляют в вакууме. Вязкий коричневый раствор небольшими порциями при перемешивании медленно выливают на лед в стакан объемом 1,5 л. Оранжевую суспензию нейтрализуют 28% водным раствором аммиака при внешнем охлаждении. Продукт фильтруют через воронку Бюхнера, промывают водой и сушат при 40°С в вакууме и получают почти белое порошкообразное вещество (59 г, 93%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ = 2,44 (к, 6Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 177,1.
2,3,6,7-Тетрагидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1,4-дион (соединение 38).
о
- 41 020710
Раствор гидразингидрохлорида (2,4 г, 22,8 ммоля) и 1-циклопентен-1,2-дикарбонового ангидрида (3,0 г, 21,7 ммоля) в воде (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок собирают фильтрованием. Желтое твердое вещество смешивают с 15 мл 1н. №ЮН и перемешивают в течение 2 ч, фильтруют и сушат в вакууме и получают 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1,4-дион (38) (2,2 г, 67%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 153,1.
1,4-Дихлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин (соединение 39).
Соединение получают аналогично получению соединения 37 с использованием в качестве исходного вещества соединения 36.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 2,74-2,61 (т, 4Н), 2,00 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 188,9986.
2,3,5,6,7,8-Гексагидрофталазин-1,4-дион (соединение 40).
К раствору гидразина (392 мкл, 13,1 ммоля) в воде (6 мл) и НОАс (2 мл) добавляют 4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1,3-дион (2 г, 13,1 ммоля). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, и получают 2,3,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1,4-дион (40) (2,09 г, 96%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 167,05.
1,4-Дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 41).
Суспензию соединения 40 (2,09 г, 12,6 ммоля) в РОС13 (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием и сушат в вакуумном сушильном шкафу и получают 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (41) (2,23 г, 87%).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 203,0139.
3-Бензил-6-хлор-4,5-диметилпиридазин (соединение 42).
Смесь 4,5-диметил-1,4-дихлорпиридазина (10 г, 56,5 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (3,3 г, 2,80 ммоля) и ТГФ (200 мл) дегазируют и затем добавляют бензилбромид цинка (147 мл, 0,5 М в ТГФ, 73,40 ммоля). Раствор реакционной смеси нагревают при 65°С в течение ночи. Растворитель удаляют. Добавляют воду и водный слой экстрагируют с помощью Е1ОАс. Органический слой концентрируют и получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/гептан: 0~50%), и получают искомое соединение (9,5 г, 67%).
'Н ЯМР (400 МГц, СО-СЕ) δ = 7,27 (т, 5Н), 4,38 (5, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 233,0839.
3-Хлор-6-(4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин (соединение 43).
Аналогично получению соединения 42, описанному выше, 3-хлор-6-(4-фторбензил)-4,5-диметилпи- 42 020710 ридазин получают из 4,5-диметил-1,4-дихлорпиридазин и парафторбензилбромида цинка. МС (т/ζ, МН+) найдено 251,1.
1-Бензил-4-хлор-б,7-дигидро-5Н-циклопента[а]пиридазин (соединение 44).
К раствору 1,4-дихлор-б,7-дигидро-5Н-циклопента[а]пиридазина (соединение 39, 500 мг, 2,б4 ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляют Ра(РРК3)4 (383 мг, 0,33 ммоля). Смесь дегазируют и добавляют бензилбромид цинка (11 мл, 0,5 М в ТГФ, 5,б ммоля). Смесь нагревают при б0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, и добавляют насыщенный водный раствор ИаНСО3, и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Иа8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс/гептан 1030%) и получают соединение 44 (490 мг, 7б%).
' Н-ЯМР (400 МГц, С1УСР) δ = 7,30-7,21 (т, 5Н), 4,28 (5, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 245,0848.
1-Хлор-4-(4-фторбензил)-б,7-дигидро-5Н-циклопента[а]пиридазин (соединение 45).
Соединение 45 получают аналогично получению соединения 44 с использованием в качестве исходного вещества 1,4-дихлор-б,7-дигидро-5Н-циклопента[а]пиридазина (соединение 39) и парафторбензилбромида цинка.
1Н-ЯМР (400 МГц, СП4С14) δ = 7,23 (т, 2Н), б,99 (т, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 2,11 (т, 2Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 2б3,0752.
1-Хлор-4-(4-фторбензил)-5,б,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 4б).
К раствору 1,4-дихлор-5,б,7,8-тетрагидрофталазина (соединение 41, 0,50 г, 2,4б ммоля) в ТГФ (5 мл) добавляют 4-фторбензилхлорид цинка (0,5 М в ТГФ) (б,40 мл, 3,20 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,3б г, 0,31 ммоля). Смесь дегазируют и перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор ИаНСО3 и воду и смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №-ь8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии (ЕЮАс/гептан: 10~40%) и получают 1-хлор-4-(4-фторбензил)-5,б,7,8-тетрагидрофталазин (4б) (0,51 г, 30%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 277,11.
Синтез промежуточных продуктов XIII.
Общая методика аминирования хлоридов XII пиперазинами с получением соединений 48-53 (путь А).
К раствору XII (0,4 ммоля) в ИМР или смеси ДМФ/диоксан (2 мл) добавляют пиперазин (0,б ммоля). Реакционную смесь нагревают при 190°С в течение 4 ч в микроволновом реакторе. Ее охлаждают до КТ, разбавляют с помощью ДХМ, промывают водным раствором ИаНСО3, и органические слои удаляют, и получают неочищенный продукт. Флэш-хроматография неочищенного продукта с использованием смеси ЕЮАс/гептан (от 20 до 50%) и затем МеОН/ДХМ (от 5 до 20%) после удаления растворителей дает продукт в виде желтого твердого вещества (~50-70%).
3-Бензил-4,5-диметил-б-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (соединение 47).
- 43 020710
Синтез А.
3-Хлор-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (400 мг, 1,66 ммоля, 1 экв.) в сосуде для микроволновой печи добавляют к раствору бензилбромида цинка (12,3 мл, 0,5 М в ТГФ, 6,64 ммоля, 4 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,08 ммоля, 0,05 экв.). Сосуд герметизируют и облучают в микроволновой печи при 100°С (высокая интенсивность облучения) в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение (324 мг, 66%).
Синтез В.
К раствору 3-бензил-6-хлор-4,5-диметилпиридазина (100 мг, 0,41 ммоля) в ΝΜΡ (2 мл) добавляют
2-(К)-метилпиперазин (62 мг, 0,61 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 190°С в течение 4 ч в микроволновом реакторе. Ее охлаждают до КТ, разбавляют с помощью ДХМ, промывают водным раствором ΝηΗΕΌ’,. и органические слои удаляют, и получают неочищенный продукт. Флэш-хроматография неочищенного продукта с использованием смеси ЕЮАс/гептан (от 20 до 50%) и затем смеси ΜβΟΗ/ДХМ (от 5 до 20%) после удаления растворителей дает продукт в виде желтого твердого вещества (74 мг, 61%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 7,22-7,34 (т, 2 Н), 7,11-7,22 (т, 3Н), 4,22 (к, 2Н), 3,13-3,26 (т, 2Н), 2,81-2,99 (т, 3Н), 2,70-2,80 (т, 1Н), 2,38-2,48 (т, 1Н), 2,15 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н), 1,00 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, ΜΗ+) найдено 297,2089.
Соединения 46-53.
В приведенной ниже таблице (табл. 4) приведены соединения, полученные аминированием, описанным выше.
Таблица 4
- 44 020710
52 Н .Ν N рда 297,2088
н да] N
53 рм 311,5 (МС)
и
Получение промежуточных продуктов с помощью пути В.
3-Хлор-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (соединение 54).
Твердый К2СО3 (10 г, 72,4 ммоля, 1,8 экв.) добавляют к раствору (К)-2-метилпиперазина (4,00 г, 40 ммоля, 1 экв.) и 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина (8 г, 45,2 ммоля, 1,1 экв.) в ДМФ (50 мл) и полученный раствор перемешивают при 60°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют до ’/2 объема при пониженном давлении и добавляют минимальное количество воды (примерно 15 мл), необходимое для растворения твердых солей, затем добавляют дихлорметан (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-20% МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (4,7 г, 49%).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ = 3,08-3,21 (т, 2Н), 2,73-2,92 (т, 4Н,) 2,47 (άά, 1=12,4 Гц, 10,2 Гц, 1Н),
2,13 (5, 3Н), 2,07 (5, 3Н), 0,93 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 241,1218.
3-Хлор-4,5-диметил-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин (соединение 55).
Соединение 55 получают, как это описано выше, из пиперазина и 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина. МС (т/ζ, МН+) найдено 227.
Метиловый эфир (К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (соединение 56).
3-Хлор-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (1,20 г, 4,88 ммоля), метиловый эфир 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (946 мг, 5,37 ммоля), триэтиламин (3,40 мл, 24,4 ммоля) и 1,4-диоксан (10 мл) объединяют в круглодонной колбе объемом 100 мл, снабженной обратным холодильником, и нагревают при 80°С в течение 24 ч. Затем реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. За это время осаждается бежевое твердое вещество, которое выделяют фильтрованием, промывают с помощью Н2О. Осадок сушат в вакууме и получают искомое соединение (1,30 г, 71%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 377,3.
2-[(К)-4-(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол (соединение 57).
Метиловый эфир (К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (400 мг, 1,04 ммоля) суспендируют в ТГФ (12 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют метилмагниййодид (2,8 мл, 3 М в диэтиловом эфире, 8,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, нагревают до 0°С и перемешивают еще 30 мин. Для остановки реакции добавляют насыщенный водный раствор ΝΉ4Ο (10 мл), затем еще Н2О (40 мл). Органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮАс (3x50 мл), сушат и концентрируют и получают искомый
- 45 020710 продукт в виде бежевого порошкообразного вещества (415 мг, количественный выход).
МС (т/ζ, МН+) найдено 359,3.
Метиловый эфир 2-[(К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (соединение 58).
С1
Триэтиламин (2,0 мл, 14,4 ммоля, 2,9 экв.) добавляют к раствору метилового эфира 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,25 г, 5,0 ммоля, 1 экв.), 3-хлор-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазина (1,20 г, 5,0 ммоля, 1 экв.) в дихлорметане (40 мл) и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (25 мл), затем рассолом (25 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают белый остаток. Искомое соединение выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (10-75% ЕЮАс/гептан) в виде белого твердого вещества (1,83 г, 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ = 9,00 (5, 1Н), 4,92-5,15 (т, 1Н), 4,54-4,76 (т, 1Н), 3,84 (5, 3Н), 3,59 (ά, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,50 (ΐ, 1=12,8 Гц, 2Н), 3,08 (άά, 1=12,8 Гц, 3,3 Гц, 1Н), 2,89-2,99 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 1,39 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 445,1373.
Этиловый эфир 2-[(К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (соединение 59).
С1
По описанной выше методике этиловый эфир 2-хлор-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (400 мг, 1,57 ммоля, 1 экв.) и 3-хлор-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин (400 мг, 1,66 ммоля, 1 экв.) дают 700 мг искомого продукта в виде белого твердого вещества (97%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ = 8,94 (5, 1Н), 5,12-5,18 (т, 1Н), 4,70-4,85 (т, 1Н), 4,35 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,48-3,56 (т, 2Н), 3,40 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,21 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,02-3,14 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 1,44 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,37 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
3-Хлор-4,5-диметил-6-[(К)-3-метил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин (соединение 60).
В колбе объединяют 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазин (100 мг, 0,554 ммоля), (К)-2-метилпиперазин (85 мг, 0,831 ммоля), карбонат калия (383 мг, 2,77 ммоля) и ДМФ (1 мл). Нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 3,25 ч. Добавляют 2-хлор-5-трифторметилпиридин (181 мг, 0,997 ммоля) и нагревают при 180°С в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь сразу очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-40% ЕЮАс в гептанах) и получают искомое соединение в виде светло-желтого твердого вещества (78 мг, 37%).
МС (т/ζ, МН+) найдено 386,4.
Получение промежуточных продуктов с помощью пути С.
-Хлор-4,5 -диметил-6 -[4-(5 -трифторметилпиридин-2 -ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин (соединение 61).
1-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин (10 г, 43,3 ммоля) объединяют с 3,6-дихлор-4,5-диме- 46 020710 тилпиридазином (14,4 г, 84,3 ммоля), триэтиламином (8,25 мл) и ММР (40 мл). Реакционную смесь облучают при температуре, равной 180°С, в течение 25 мин и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-8% МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (13,2 г, 82%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 8,48-8,41 (т, 1Н), 7,84 (бб, 1=9,1 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,88-3,76 (т, 4Н), 3,28-3,20 (т, 4Н), 2,31 (к, 6Н).
1-Хлор-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин (соединение 62).
К раствору 4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазина (соединение 39, 500 мг, 2,64 ммоля) в ММР (5 мл) добавляют 1-[5-трифторметил)пирид-2-ил)пиперазин (581 мг, 2,51 ммоля), затем триэтиламин (1,1 мл, 7,9 ммоля). Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 170°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растирают с метанолом и получают искомое соединение (483 мг, 48%).
Ή ЯМР (СПА'Ь) δ = 8,41 (к, 1Н), 7,68 (бб, 1=8,9 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,73 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,80 (т, 4Н), 3,60 (т, 4Н), 3,04 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 384,1190.
1-Хлор-4-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин (соединение 63).
К раствору 1,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазина (соединение 25, 100 мг, 0,492 ммоля) в ЯМР (3 мл) добавляют 1-[5-трифторметил)пирид-2-ил)пиперазин (114 мг, 0,492 ммоля), затем триэтиламин (218 мкл, 1,57 ммоля). Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 140°С в течение 60 мин. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (ЕЮЛс/гептан от 10 до 70%) и получают 96 мг (49%) искомого соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЮСГ) δ = 8,41 (к, 1Н), 7,73 (бб, 1=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,79 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 3,40 (т, 4Н), 2,76-2,68 (т, 4Н), 1,93 (т, 2Н), 1,80 (т, 2Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 398,1359.
6-[4-(4-Хлор-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1-ил)пиперазин-1-ил]никотиновой кислоты этиловый эфир (соединение 64).
Соединение получают аналогично тому, как описано выше.
МС (т/ζ, МН+) найдено 402,2.
Метиловый эфир 6-[(8)-4-(4-хлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазин-1-ил)-3-метилпиперазин1-ил]никотиновой кислоты (соединение 65).
К раствору 1,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиридазина (150 мг, 0,79 ммоля) в ИМР (5 мл) добавляют этиловый эфир (8)-3-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (297 мг, 1,19 ммоля) и триэтиламин (332 мкл, 2,39 ммоля). Реакционную смесь нагревают в микроволновом реакторе при 195°С в течение 4 ч. Добавляют воду и ЕЮАс. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (ЕΐΟЛс/гептан от 10 до 70%) и получают 50 мг (16%) искомого соединения.
Метиловый эфир 4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил5'-карбоновой кислоты (соединение 66).
- 47 020710
К раствору метилового эфира 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2]бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (250 мг, 1,07 ммоля) в ЫМР (5 мл) добавляют 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазин (237 мг, 1,33 ммоля) и ТЭА (446 мкл, 3,21 ммоля), реакционную смесь перемешивают при 190°С в течение 60 мин. К смеси добавляют воду и экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода: 10~95% с добавлением 3% 1-пропанола) и получают белое порошкообразное вещество (165 мг, 43%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ = 8,69 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 3,92 (1, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,83 (5, 3Н), 3,27 (т, 4Н), 2,41 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 363.
Синтез соединений примеров 65-72.
Общая методика сочетания по Негиши пиридазинхлоридов Ша с арилбромидами цинка с получением соединений примеров 65-69 (путь В/С).
К раствору хлорпиридазина Ша (0,15 ммоля, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляют Рк(РРН3)4 (12,5 мол.%). Смесь дегазируют, и добавляют арилбромид цинка (0,225, 1,5 экв., например, в виде 0,5 М раствора в ТГФ), и смесь нагревают в микроволновом реакторе при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, добавляют воду и смесь экстрагируют с помощью Е1ОАс. Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием Е1ОАс/гептан в качестве элюента и получают соединения примеров ф.
В приведенной ниже таблице (табл. 5) приведены соединения, полученные сочетанием по Негиши, описанным выше.
Таблица 5
Пример Структура МСВР [т/ζ, МН+1 найдено
65 о, Ф 0 003 474,1670
сРО
- 48 020710
Пример 70. 2-(6-{(§)-4-[4-(2-Хлорбензил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[й]пиридазин-1-ил]-3-метилпиперазин-1-ил}пиридин-3-ил)пропан-2-ол.
К раствору этилового эфира (8)-4-[4-(2-хлорбензил)-6,7-дигидро-5Н-циклопента[й]пиридазин-1ил]-3-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (35 мг, 0,071 ммоля) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют метилйодид магния (3 М в эфире, 0,19 мл, 0,57 ммоля) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Добавляют насыщенный раствор №-1НСО3 и ЕЮАс. Слои разделяют и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% ТФК, от 10 до 50%). После обработки соли раствором №-ьСО3 продукт выделяют в виде свободного основания (11 мг, 32%).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 478,2367.
Пример 71. Этиловый эфир 2-{(К)-4-[6-(2,4-дифторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
- 49 020710
К раствору этилового эфира 2-[(К)-4-(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (229 мг, 0,50 ммоля, 1 экв.) и ТГФ (1,4 мл) в сосуде для микроволновой печи добавляют 2,4-дифторбензилбромид цинка (2,0 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 2,0 ммоля, 4 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (25 мг, 0,03 ммоля, 0,05 экв.). Сосуд герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 60°С (высокая интенсивность облучения) в течение 25 мин. Добавляют еще аликвоту 2,4-дифторбензилбромида цинка (1,0 мл, 0,5 М раствор в ТГФ, 1,0 ммоля, 2 экв.) и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 100°С (высокая интенсивность облучения) в течение 5 мин. Реакцию останавливают водой (10 мл) и затем экстрагируют с помощью ЕЮЛс (2х25 мл). Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (25-75% ЕЮЛс/гептан) и получают искомое соединение (225 мг, 81%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ = 8,86 (5, 1Н), 7,12 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,76-6,83 (т, 2Н), 4,99-5,07 (т, 1Н),
4,64-4,73 (т, 1Н), 4,28 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,35-3,46 (т, 2Н), 3,31 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,10 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,90-3,02 (т, 1Н), 2,25 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 1,36 (ά, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,29 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 72. 2-(2-{ (К) -4-[6-(2,4 -Дифторбензил) -4,5 -диметилпиридазин-3 -ил] -2 -метилпиперазин-1 ил}-4-трифторметилпиримидин-5-ил)пропан-2-ол.
К раствору этилового эфира 2-{(К)-4-[6-(2,4-дифторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3-ил]-2метилпиперазин-1-ил}-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (220 мг, 0,40 ммоля, 1 экв.) в ТГФ (1,0 мл), охлажденному в бане со льдом, добавляют раствор МеМдБг (2 мл, 3 М в эфире, 6 ммоля, 15 экв.). Раствору дают нагреваться до КТ в течение 30 мин. Реакцию останавливают путем осторожного добавления насыщенного раствора ЫН4С1, затем экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Органический слой сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют. Продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25-75% ЕЮЛс/гептан) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (27 мг, 13%).
Ή ЯМР (400 МГц, δ = 8,74 (5, 1Н), 7,21 (И, 1=8,3 Гц, 6,5 Гц, 1Н), 6,85-6,94 (т, 1Н), 4,95-5,05 (т,
1Н), 4,64 (άά, 1=12,5 Гц, 3,3 Гц, 1Н), 4,26 (5, 2Н), 3,49 (ά, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,36-3,44 (т, 2Н), 3,19 (άά, 1=12,5 Гц, 3,8 Гц, 1Н), 3,05 (ΐά, 1=12,0 Гц, 3,3 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 1,70 (5, 6Н), 1,42 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 537,2408.
Синтез соединений примеров 73-87.
Общая методика аминирования ароматических хлоридов аминами XIII с получением соединений примеров 74-86 (путь А).
К раствору амина XIII (0,5 ммоля, 1 экв.) и ароматического галогенида (1 ммоля, 2 экв.) в ЫМР (2,5 мл) добавляют триэтиламин (1,5 ммоля, 3 экв.). Смесь в течение 30 мин нагревают в микроволновом реакторе при температуре от 140 до 190°С (в зависимости от реакционной способности ароматического галогенида). После того как ЖХМС укажет на завершение реакции, добавляют воду и ЕЮЛс, и слои разделяют, и водный слой экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси ЕЮЛс/гептан в качестве элюента и полу- 50 020710 чают соединения примеров ф.
Пример 73. Метиловый эфир (К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н- [1,2'] бипиразинил-5 '-карбоновой кислоты.
Смесь соединения 47 (6,0 г, 20,27 ммоля), метилового эфира 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (5,3 г, 30,30 ммоля), Εΐ3Ν (6,2 г, 60,60 ммоля) и диоксана (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют. Добавляют насыщенный ΝΉ4Ο раствор и экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Органический слой концентрируют и получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан: 50~100%) и получают искомое соединение (6,6 г, 76%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЮСГ) δ = 8,81 (к, 1Н), 8,21 (к, 1Н), 7,29 (т, 5Н), 4,83 (т, 1Н), 4,43 (т, 1Н), 4,33 (к, 2Н), 3,94 (к, 3Н), 3,52 (т, 3Н), 3,27 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,31 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 1,49 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 433,2348.
Примеры 74-86.
В приведенной ниже таблице (табл. 6) приведены примеры соединений, полученных аминированием, описанным в общей методике.
Таблица 6
Пример Структура МСВР [т/г, МН+] найдено
74 0 ч Ν-Ν Ύ' Ύ Ν-(' ύ -° Н п 419 (МС)
75 О Λ-Ν ,—. Ν-Ν 433,2341
76 0 /Γ'Ν >—. Ν-Ν ьг нСк х -о Ν-0 447,6 (МС)
77 0 ,/^Ν >—. Ν-Ν 0 431 (МС)
78 κχ 445,2353
79 Η/ι γ 417,4825
80 о г-Ν ,-, Ν-Ν у-Г Л -° 00 513,2225
81 Р4С 0 Хм у—ν ν-ν Ν ХИ 0 Р 519,2140
82 0 ΧΝ у—у Ν-Ν ИХм ь ~° X X 0 501,2207
83 О, 1-Ν ,—, N N \ ХмСЮл - XX 0 515,2383
84 О /г N ,—, Ν-Ν Ν=/ X 0 0 Р 463 (МС)
85 512 (МС)
86 О л-Ν ,—У Ν-Ν У-( мХ' Р 530 (МС)
- 51 020710
Пример 87. 3-Бензил-4,5-диметил-6-[(К)-3-метил-4-(4-трифторметансульфонилфенил)пиперазин-1ил]пиридазин.
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-((К)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазина (80 мг, 0,257 ммоля) в диоксане (5 мл) добавляют 1-хлор-4-трифторметансульфонилбензол (95,2 мг, 0,385 ммоля), гранулы гидроксида калия (101 мг, 1,55 ммоля), нафтохинонимидазолин-2-илиден-Рб(0) (175 мг, 0,129 ммоля). Смесь нагревают в микроволновом реакторе при 100°С в течение 120 мин. К смеси добавляют воду и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода: 10~95% с добавлением 3% 1-пропанола) и получают светло-желтое порошкообразное вещество (55 мг, 89%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 7,81 (б, ί=9,1 Гц, 2Н), 7,17-7,30 (т, 7Н), 4,51 (т, 1Н), 4,26 (δ, 2Н), 3,97 (б, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,55 (б, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3,14 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,26 (δ, 3Н), 2,13 (δ, 3Н), (б, ί=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 505,1872, рассчитано 505,1885.
Синтез соединений примеров 88-115.
Общая методика проведения реакции Гриньяра со сложными эфирами.
К раствору сложного эфира (0,5 ммоля, 1 экв.) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляют алкилмагнийбромид или -йодид (4 ммоля, 8 экв., раствор в эфире). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью ΝΉ4Ο и водой. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде дает третичные спирты (основной продукт), затем небольшие количества соответствующих метилкетонов. Растворители удаляют с помощью лиофилизатора и получают продукты в виде белых порошкообразных веществ.
Пример 88. 2-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5 '-ил] пропан-2-ол.
К раствору метилового эфира (К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (840 мг, 1,85 ммоля) в ТГФ (12 мл) при -78°С добавляют метилмагнийбромид (5 мл, 15 ммоля, 3 М в эфире). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем разбавляют с помощью ДХМ и промывают с помощью ΝΉ4Ο и водой. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью ВЭЖХ неочищенного продукта с использованием ацетонитрила в воде (от 10 до 95% с добавлением 3% 1-пропанола) с детектированием при длине волны, равной 220 нм, дает искомый спирт (400 мг, 50%), затем небольшое количество соответствующего метилкетона (пример 95). Растворители удаляют с помощью лиофилизатора и получают продукты в виде белых порошкообразных веществ.
Ή ЯМР (400 МГц, СПЮЬ) δ = 8,28 (δ, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,25 (т, 5Н), 4,83 (т, 1Н), 4,33 (δ, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,78 (δ, 1Н), 3,57 (т, 1Н), 3,44 (т, 2Н), 3,29 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 2,31 (δ, 3Н), 2,16 (δ, 3Н), 1,56 (δ, 6Н), 1,40 (б, ί=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 433,2713, рассчитано 433,2716.
Примеры 89-111. В приведенной ниже таблице (табл. 7) приведены примеры соединений, полученных присоединением реагента Гриньяра, описанным выше.
- 52 020710
Таблица 7
Пример Структура МСВР [т/ζ; МН+1 найдено
89 но /ы« Ν-Ν рр 419,2546
90 ХУр- Ν-Ν рр 433,2716
91 нхур- Ν-Ν _// \\ рл 447,2865
92 НХУО Ν-Μ рр 421,2559
93 нХУр Ν-Ν ру 445,2710
94 ХУр- Ν-Ν рр 431,5 (МС)
95 ХУр- Ν-Ν рр 417,2395.
96 нХУр р,с / Ν-Ν рр 501,2599
97 ΗΟν /Л -У—У 4)-Ν N ^>=Ν X Р3С Ζ Ν-Ν рр Р 519,2485
98 НО ζ-Ν /—\ -А—( 4>-Ν N Р3С + Ν-Ν рр 513,2584
99 НО ,τ-Ν ,—ι -Л-Г ')-Ν N •А Р4С 7 Ν-Ν рр Р 531,2509
100 θ, ι—\ 7—? У-ν Ν- Π=Ν X РаС · Ν-Ν рр 485,2271
101 ХУр- РаС 7 Ν-Ν рр Р 503,2163
102 О, л—N ,—\ ХУр- РаС 7 Ν-Ν Рр 497,2258
103 ХУр- Р,С ' Ν-Ν Рр Р 515 (МС)
104 но Ζ-Ν ,—ч -КУО- Ν-Ν Рр Р 462,2679
105 н0, ζ-1! гя Μ-Ν _Л \\_ Рр Р 448,2250
106 НХУО- Ν-Ν _А Рр Р 436,2532
107 ХУр- Р3С ' Ν-Ν _// Рр 512 (МС)
108 ХУр- Р3С 7 М-Н рр 496 (МС)
109 ХУр- р,с ' Ν-Ν _/· У Рр Р 530,2543
НО /“Ν /—\ ХУр-4 Р,С 7 Ν-Ν Рр Р 514,2247
111 НО ζ^Ν у—ч Ν' ΝΧ_ N \ рЛ 461,3036
- 53 020710
Пример 112. 2-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]-2,2-диметоксиэтанол.
К раствору ΚΟΗ (33 мг, 0,38 ммоля) и метанола (5 мл) порциями при 0°С добавляют соединение примера 95 (20 мг, 0,048 ммоля) в метаноле (1 мл) и затем йодбензолдиацетат (23 мг, 0,072 ммоля). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель удаляют и получают неочищенный продукт, который очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода (1% ΝΗ4ΟΗ), 30~100%) и получают искомое соединение (12 мг, 52%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СП2С12) δ = 8,42 (к, 1Н), 8,18 (к, 1Η), 7,29 (т, 5Η), 4,72 (т, 1Η), 4,32 (к, 2Η), 4,30 (т, 1Η), 3,94 (б, 1=6,0 Гц, 2Η), 3,58 (т, 1Η), 3,47 (т, 2Η), 3,28 (т, 1Η), 3,26 (к, 6Η), 3,13 (т, 1Η), 2,31 (к, 3Η), 2,16 (к, 3Η), 1,44 (б, 1=6,5 Гц, 3Η).
Пример 113. 1-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5 '-ил] этанол.
К раствору соединения примера 95 (50 мг, 0,12 ммоля) и ΜβΟΗ (3 мл) при 0°С добавляют ΝαΒΗ.4 (10 мг, 0,24 ммоля), затем реакционную смесь перемешивают при КТ в течение еще 0,5 ч. Растворитель удаляют и добавляют воду, затем экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой концентрируют и получают искомое соединение (38 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО-СЕ) δ = 8,04 (к, 1Н), 8,01 (к, 1Η), 7,15 (т, 5Η), 4,73 (т, 1Η), 4,57 (т, 1Η), 4,21 (к, 2Η), 4,07 (т, 1Η), 3,46 (т, 1Η), 3,33 (т, 2Η), 3,15 (т, 1Η), 3,01 (т, 2Η), 2,19 (к, 3Η), 2,05 (к, 3Η), 1,39 (б, 1=6,5 Гц, 3Н), 1,30 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, ΜΗ+) найдено 419,2543.
Пример 114. 1-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]-2-гидроксиэтанон.
К раствору ΚΟΗ (224 мг, 4,0 ммоля) и СН3ОН (10 мл) порциями при 0°С добавляют 1-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]этанон (400 мг, 1,0 ммоля) в СН3ОН (10 мл) и затем йодбензолдиацетат (464 мг, 1,5 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют и затем экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой промывают водным раствором ΝΗ40 и затем концентрируют и получают неочищенное соединение примера 112. Это вещество растворяют в воде и затем добавляют 6н. Η0 (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее подщелачивают с помощью Ν;·ιΗί'.Ό3, и экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой концентрируют и получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан: 50~100%), и получают искомое соединение (240 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО-СЕ) δ = 8,82 (к, 1Η), 8,15 (к, 1Η), 7,27 (т, 5Η), 4,91 (к, 2Η), 4,86 (т, 1Η), 4,48 (т, 1Η), 4,33 (к, 2Η), 3,57 (т, 2Η), 3,46 (т, 1Η), 3,30 (т, 2Η), 3,14 (т, 1Η), 2,31 (к, 3Η), 2,17 (к, 3Η), 1,50 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, ΜΗ+) найдено 433,2340.
Пример 115. 1-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']би-
К раствору 1-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]-2-гидроксиэтанона (пример 114, 110 мг, 0,25 ммоля) и ΕΐΟΗ (20 мл) при 0°С добавляют ΝαΒΗ4 (14 мг, 0,38 ммоля). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Раствор реакционной смеси подкисляют с помощью 3н. Η0 до ρΗ ~7 и органический растворитель удаляют. Остаток растворяют в насыщенном растворе Ν;·ιΗί'.Ό3 и экстрагируют с помощью ДХМ. Органический
- 54 020710 слой концентрируют и получают искомое соединение (96 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СО-СП) δ = 8,09 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 7,18 (т, 5Н), 4,64 (т, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 4,26 (8, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,18 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,21 (8, 3Н), 2,06 (8, 3Н), 1,30 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 435,2511.
Синтез соединений примеров 116 и 117.
Пример 116. (К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']би-
Метиловый эфир (К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (1,8 г, 4,16 ммоля) объединяют с ЫОН (998 мг, 42 ммоля), Н2О (20 мл), ТГФ (20 мл) и МеОН (10 мл). Объединенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Ее концентрируют для удаления органических растворителей в вакууме. Дополнительно добавляют воду и значение рН доводят до 4,0 с помощью НС1 или фосфатного буфера. Раствор экстрагируют с помощью ЕЮАс и объединенные органические экстракты промывают рассолом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и фильтруют для удаления осушающего реагента. Фильтрат концентрируют и получают искомое соединение (1,46 г, 84%).
Ή ЯМР (400 МГц, СО-СП) δ = 8,89 (8, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,27 (т, 5Н), 4,84 (т, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,34 (8, 2Н), 3,58 (т, 3Н), 3,31 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 1,50 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 419,2200.
Пример 117. 2-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновая кислота.
К раствору метил-2-[(К)-4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоксилата (500 мг, 1,0 ммоля, 1,0 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляют водный раствор ЬЮН (1 М, 2,0 мл, 2,0 ммоля, 2,0 экв.) и полученный раствор нагревают при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывают водой (3x15 мл). Значение рН объединенных водных промывочных растворов доводят до 6 водным раствором НС1 (1 М), затем экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают искомый продукт в виде белого твердого вещества (470 мг, 96%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ = 8,97 (8, 1Н), 7,23-7,30 (т, 2Н), 7,10-7,22 (т, 3Н), 5,11-5,23 (т, 1Н), 4,77-4,86 (т, 1Н), 4,31 (8, 2Н), 3,52-3,64 (т, 2Н), 3,50 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,17 (йй, 1=12,5 Гц, 3,5 Гц, 1Н), 2,97-3,09 (т, 1Н), 2,37 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н), 1,47 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 487,2088.
Синтез соединений примеров 118-144.
Общая методика образования амида с помощью кислоты примера 116 и получение дополнительных соединений примеров 118-140.
Методика А.
Смесь соединения примера 116 (40 мг, 0,10 ммоля) и §ОС12 (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем растворитель удаляют. Остаток растворяют в ДХМ (2 мл) и переносят в раствор амина (0,14 ммоля) и ДХМ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Добавляют воду (10 мл) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (3x20 мл). Органический слой концентрируют и получают неочищенный продукт, который очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода (1% NН4ΟН), 30~100 %), и получают продукт (соединения примеров 118-132, 20~84%).
Методика В.
Смесь соединения примера 116 (40 мг, 0,10 ммоля), НАТи (73 мг, 0,14 ммоля), диизопропилэтиламина (37 мг, 0,29 ммоля), диметилацетамида (1,5 мл) и амина (0,14 ммоля) перемешивают при КТ в течение 10 ч. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ (ацетонитрил/вода (3% пропанола), 30~100%) и получают продукт (соединения примеров 133-140, 37~55%).
Примеры 118-140.
В приведенной ниже таблице (табл. 8) приведены примеры соединений, полученных путем образования амида, описанного выше.
- 55 020710
Таблица 8
Пример Структура МСВР [ш/ζ, МН+] найдено
118 /—к Ν-Ν ЛГлОл ν-χ Ν=/ / Κ л °л 516,3076
119 о ΐ-Ν ί—ч Ν-Ν ЛВ Ν=/ л л 0 460,2810
120 0, ζ-Ν /—, Ν-Ν 'Лл' .-Ν А ?—\ Ν=/ Ν—’ ^=/ / 501,3091
121 уЛ.„л,.лу. 486,2969
122 0 Л-Ν /—\ Ν-Ν сЛ'ЛЛ л 529,3404
123 0 <-Ν ,—. Ν-Ν гСЛЛ у, _Лй “?Н / X ОН Л=/ 476,2772
124 0 Ζ-Ν /—X Ν-Ν НУХь Л_Лй л Г И 515,3204
125 ЛЛ/Л-Л), Р ‘ г Л) но 530,3240
126 0 /г-Ν ,—ν Ν-Ν лЛ лОл л. н »-у Л К Л, О—7 \=/ 488,2773
127 Улулуу ^_й „_0 лОл НО он ^=7 492,2732
128 улУллу М ЛЛ'л. 458,2668
129 0 с— N /—у Ν-Ν ι—\ лЛл* мл )—, н0 ЛлЯ Ν=/ Л7 л <Н> 502,2933
130 МЛЛ 'Л Лл но-О / ΓΛ θ 490,2907
131 И>О-( Уд о=А) 00 Ν—7 \=/ Н 501,2723
132 улу„луу нол-\ 476,2763
133 θ Λ“Ν /—\ Ν-Ν К Ν-* V. 0Й Ν V 474,2962
134 рс УлУлЛ'У Л >0^ 500,2369
135 /“Ν /—д NN .лЛ-ллу 490,2918
136 0, Л~М /-\ ΝΝ у-< ^У н / / \ ΛΛ но 476,2776
137 Улуллу <ув Н)з 531,3190
138 !''ν ί «=лу лПу 523,2917
139 Улулуу -лл» л Нг λ! \= 544,3489
140 0, /“Ν У—ч Ν-Ν Л? И о л, 0ЛЙ “/ Ку 515,3224
- 56 020710
Пример 141. (2-Гидроксиэтил)метиламид 2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
К раствору 2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метилпиперазин-1-ил]-4-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (45 мг, 0,1 ммоля, 1 экв.) в ТГФ (2 мл) добавляют избыток оксалилхлорида (100 мкл, 1,2 ммоля, 12 экв.) и каталитическое количество ДМФ, и полученный раствор перемешивают при КТ в течение 45 мин, и затем добавляют И-2-гидроксиэтил,И-метиламин (200 мкл, 2,5 ммоля, 25 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывают водой (2x10 мл), затем рассолом (2x10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и получают белый остаток. Искомое соединение выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (СН2С12 - 20% МеОН/СН2С12) в виде белого твердого вещества (43 мг, 79%).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4) δ = 8,55 (а, 1=2,б Гц, 1Н), 7,22-7,29 (т, 2Н), 7,11-7,20 (т, 3Н), 5,05-5,15 (т, 1Н), 4,б9-4,79 (т, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 3,80 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,бб (ΐ, 1=5,б Гц, 2Н), 3,50-3,б0 (т, 2Н), 3,433,50 (т, 2Н), 3,15 (а!, 1=12,б Гц, 4,2 Гц, 1Н), 2,97-3,07 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,1б (5, 3Н), 1,45 (а, 1=8,3 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 544,2б47.
Пример 142. Метоксиметиламид (К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,бтетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты.
(К)-4-(б-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-карбоновую кислоту (50 мг, 0,120 ммоля) растворяют в СН2С12 (300 мкл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют оксалилхлорид (32 мкл, 0,358 ммоля), затем ДМФ (3 капли). При перемешивании реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч. По каплям добавляют диизопропилэтиламин (209 мкл, 1,2 ммоля), затем добавляют И,О-диметилгидроксиламингидрохлорид (14 мг, 0,144 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 1б ч. Неочищенную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (42 мг, 7б%).
Альтернативный путь получения соединения примера 95.
Пример 95. 1-[(К)-4-(б-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5 '-ил] этанон.
Метоксиметиламид (К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-карбоновой кислоты (пример 142, 450 мг, 0,975 ммоля) растворяют в ТГФ (1 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют метилйодид магния (325 мкл, 0,975 ммоля). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 1б ч. Добавляют Н2О (1 каплю) и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (б0-100% ЕЮАс/гептан и 0-8% МеОН/ЕЮАс) и получают искомое соединение (350 мг, 8б%).
Пример 143. (К)-4-(б-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-5'-изопропинил-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н- [1,2'] бипиразинил.
Метилтрифенилфосфониййодид (410 мг, 1,010 ммоля) добавляют к ТГФ (5,5 мл) и охлаждают до 5°С. По каплям добавляют трет-бутоксид калия (1,1 мл, 1 М в ТГФ, 1,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют 1-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]этанон (350 мг, 0,841 ммоля) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5°С и затем баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1б ч при комнатной температуре. ТГФ удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (б0-90% ЕЮАс/гептан) и получают искомое соединение (130 мг, 37%).
- 57 020710
Пример 144. 2-[(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5 '-ил] пропан-1,2-диол.
(К)-4-(6-Бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-5'-изопропинил-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил (пример 143, 120 мг, 0,290 ммоля) суспендируют в ацетоне (2 мл), трет-бутаноле (1 мл) и Н2О (1 мл). К этой суспензии добавляют К2О5О4 (9,6 мг, 0,029 ммоля) и NМО (37,4 мг, 0,319 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрируют в вакууме. Добавляют Н2О и экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывают рассолом и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (49,2 мг, 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ = 8,32 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,27-8,16 (т, 1Н), 7,33-7,23 (т, 2Н), 7,22-7,13 (т, 3Н), 4,98 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,74-4,62 (т, 1Н), 4,58 (ΐά, 1=6,2 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 4,18 (бт, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,55-3,46 (т, 1Н), 3,49 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,40 (дт, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,29 (ΐά, 1=12,5 Гц, 3,2 Гц, 1Н), 3,07 (άά, 1=12,3 Гц, 3,5 Гц, 1Н), 2,95 (ΐά, 1=12,3, 3,2 Гц, 1Н), 2,26 (5, 3Н), 2,12 (5, 3Н), 1,36 (5, 3Н), 1,28 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 449,2667, рассчитано 449,2665.
Синтез соединений примеров 145-158.
Общая методика аминирования пиридазинхлоридов XII аминами с получением соединений примеров 145-154 (путь А).
К раствору пиридазинхлоридов XII (0,34 ммоля) в NМР или смеси диоксан/ДМФ (3 мл) добавляют замещенный пиперазин (0,49 ммоля) и ТЭА (0,15 мл, 1,08 ммоля). Смесь нагревают в микроволновом синтезаторе при 210°С в течение 60 мин. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом, сушат над №-ь8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексан: 10~70%) и получают соединения примеров Σρ.
Примеры 145-154.
В приведенной ниже таблице (табл. 9) приведены примеры соединений, полученных аминированием, описанным выше.
Таблица 9
Пример Структура МСВР [т/ζ, МН+1 найдено
145 $ Л N Л 433,2760
146 N 459,2924
147 0 ф Χ,Ν 428,2062
148 СР, ф 0 /-Л 440,2065
- 58 020710
Пример 155. Фениловый эфир 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-пиперазин-1-илпиридазина (60 мг, 0,21 ммоля) и фенилхлорформиата (40 мг, 0,26 ммоля) в СН2С12 (3 мл) при 25°С добавляют Ν-метилморфолин (0,07 мл, 0,60 ммоля). После перемешивания при 25 °С в течение 3 ч смесь разбавляют с помощью СН2С12 (10 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 мл) и водой (2x5 мл). Органический слой концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№ЩО: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают фениловый эфир 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (69 мг, 81%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ = 2,28 (3Н, 5), 2,41 (3Н, 5), 3,40 (4Н, к), 3,81 (4Н, к), 4,50 (2Н, 5), 7,13 (2Н, к), 7,20 (2Н, к), 7,27 (2Н, т), 7,33 (2Н, т), 7,38 (2Н, т).
- 59 020710
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 403,2115.
Пример 156. Фениламид 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-пиперазин-1-илпиридазина (60 мг, 0,21 ммоля) в СН2С12 (5 мл) при 25°С добавляют фенилизоцианат (33 мг, 0,28 ммоля). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№ЩО: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают фениламид 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (49 мг, 58%).
'ίί-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ = 2,12 (3Н, з), 2,21 (3Н, з), 3,27 (4Н, ΐ), 3,67 (4Н, ΐ), 4,30 (2Н, з), 7,01 (1Н, ΐ), 7,19 (3Н, т), 7,25 (4Н, т), 7,39 (2Н, Б).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 402,2279.
Пример 157. Бензиламид 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-пиперазин-1-илпиридазина (60 мг, 0,21 ммоля)) в СН2С12 (5 мл) при 25°С добавляют бензилизоцианат (37 мг, 0,28 ммоля). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№ЩО: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают бензиламид 4-(6-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (46 мг, 60%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ = 2,24 (3Н, з), 2,34 (3Н, з), 3,33 (4Н, ΐ), 3,58 (4Н, ΐ), 4,44 (2Н, з), 4,49 (2Н, з), 7,19 (2Н, Б), 7,26 (2Н, т), 7,30 (2Н, т), 7,32 (4Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 416,2437.
Пример 158. 3-Бензил-6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-4,5-диметилпиридазин.
К раствору 3-бензил-4,5-диметил-6-пиперазин-1-илпиридазина (40 мг, 0,14 ммоля) в СН2С12 (1,6 мл) и ТГФ (1,6 мл) при 25°С добавляют бензальдегид (23 мг, 0,21 ммоля), уксусную кислоту (2 капли) и триацетоксиборогидрид натрия (90 мг, 0,43 ммоля). После перемешивания при 25°С в течение 2 ч смесь разбавляют с помощью СН2С12 (10 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл) и водой (5 мл). Органический слой концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№ЩО: 22~45% с добавлением 0,1% ТФК) и получают 3-бензил-6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-4,5-диметилпиридазин (20 мг, 37%).
'ίί-ЯМР (400 МГц, МеОН-Б4) δ = 2,00 (3Н, з), 2,11 (3Н, з), 2,56 (4Н, ΐ), 3,12 (4Н, ΐ), 3,51 (2Н, з), 4,16 (2Н, з), 7,05 (3Н, т), 7,15 (3Н, т), 7,25 (4Н, т).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 373,2378.
5-Членные арилметилпиридазины.
На схеме 7 приведена общая схема синтеза для получения соединений формулы 1с.]-1з. Замещенные хлорпиридазины 111а можно ввести в реакцию с ацетонитрилом при обработке сильным основанием (например, ^^НΜ^δ) с получением промежуточных продуктов Х1Уа. Гидролиз цианогруппы дает промежуточные кислоты Х1УБ, и последующее сочетание с гидразидами кислот с образованием амидов дает промежуточные продукты Х1Ус. Промежуточные продукты Х1Уа можно ввести в реакцию с гидроксилами- 60 020710 ном и диметилацеталем Ν,Ν-диметилформамида и получить соединения примеров к| или можно получить тетразолы примеров Στ по реакции с азидом натрия с последующим алкилированием (например, бромидами или йодидами). Промежуточные продукты Х!Ус можно сконденсировать, например, с трифенилфосфином и получить соединения примеров К
Синтез промежуточных продуктов XIV.
4,5-Диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-илацетонитрил (соединение 67).
3-Хлор-4,5-диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин (1,0 г, 2,64 ммоля), ацетонитрил (0,225 мл, 4,22 ммоля) и толуол (5 мл) объединяют и охлаждают до 0°С. В течение 5 мин по каплям добавляют ЫНМП8 (8,4 мл, 1,0 М, 8,4 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 16 ч. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного водного раствора ЫН4С1 и органические вещества экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушат над М§8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% ЕЮЛс в гептанах) и получают искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества (500 мг, 50%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ = 8,36 (5, 1Н), 7,60 (άά, Σ=9,0 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (ά, Σ=9,0 Гц, 1Н), 3,96 (5, 2Н), 3,72-3,78 (т, 4Н), 3,26-3,37 (т, 4Н), 2,26 (ά, 1=13,1 Гц, 6Н).
МС (т/ζ, МН+) найдено 377,2.
{4,5-Диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил}уксусная кислота (соединение 68).
о
{4,5-Диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил}ацетонитрил (210 мг, 0,56 ммоля) и 6 М НС1 (1,0 мл) добавляют в герметизированную пробирку и затем нагревают при 100°С в течение 16 ч. Органические вещества экстрагируют с помощью СН2С12. Водную порцию нейтрализуют до рН ~7 раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Искомое соединение остается в водном слое. Этот слой концентрируют при пониженном давлении, и остаток несколько раз растирают с МеОН и затем сушат в вакууме, и получают искомое соединение (280 мг, количественный выход).
Ы'-(2-{4,5-Диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил}ацетил) гидразид уксусной кислоты (соединение 69).
- 61 020710
Гидразид уксусной кислоты (20,6 мг, 0,28 ммоля) помещают в круглодонную колбу в атмосфере Ν2, затем добавляют ДМФ (5 мл). Добавляют диизопропилэтиламин (0,25 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют {4,5-диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]пиридазин-3-ил}уксусную кислоту (110 мг, 0,28 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют НОВТ (42 мг, 0,311 ммоля) и НВТи (116,8 мг, 0,31 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% метанола в дихлорметане) и получают искомое соединение (114 мг, 90%).
Синтез соединений примеров 159-162.
Пример 159. 4,5-Диметил-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-6-[4-(5-трифторметилпиридин2-ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин.
4,5 - Диметил-6 -[4-(5 -трифторметилпиридин-2 -ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин-3 -илацетонитрил (120 мг, 0,32 ммоля) объединяют с гидроксиламином (63 мг, 0,96 ммоля) и ТГФ (2 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток повторно растворяют в диметилацетале диметилацетамида (500 мкл). Этот раствор в течение 16 ч кипятят с обратным холодильником. Полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (МеОН/СН2С12) и получают искомое соединение (62,3 мг, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ = 8,44 (к, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (кк, 1=9,1 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 7,03 (к, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 3,86-3,76 (т, 4Н), 3,26-3,18 (т, 4Н), 2,54 (5, 3Н), 2,27 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,1913, рассчитано 434,1916.
Примеры 160 и 161. 4,5-Диметил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-6-[4-(5-трифторметилпиридин2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин и 4,5-диметил-3-(2-метил-2Н-тетразол-5-илметил)-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин.
4,5 - Диметил-6-[4-(5 -трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин-3 -илацетонитрил (120 мг, 0,32 ммоля) объединяют с хлоридом цинка(П) (43,5 мг, 0,32 ммоля) и азидом натрия (25 мг, 0,38 ммоля) в Н2О (5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Свободный тетразол выделяют фильтрованием, растворяют в ДМФ (4,2 мл) и используют без дополнительной очистки. Добавляют карбонат цезия (128,5 мг, 0,395 ммоля) и реакционную смесь охлаждают до 0°С. По каплям добавляют метилйодид (16 мкл, 0,263 ммоля), и реакционную смесь перемешивают, и ей дают нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Повторно охлаждают до 0°С и добавляют дополнительное количество метилйодида (24 мкл, 0,395 ммоля). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и твердые вещества отфильтровывают. Промывают с помощью МеОН. Оставшееся твердое вещество растворяют в Н2О и ТФК и очищают с помощью ВЭЖХ (СН3С№ЩО) и получают искомые соединения в виде смеси региоизомеров состава 57:43 (22,2 мг, 20%).
Ή ЯМР (смесь соединений, 600 МГц, ДМСО-к6) δ = 8,44 (5, 1Н), 7,83 (к, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,07-6,99 (т, 1Н), 4,62 (5, 1,1Н), 4,50 (5, 0,9Н), 4,30 (5, 1,3Н), 4,00 (5, 1,7Н), 3,85-3,76 (т, 4 Н), 3,24-3,16 (т, 4Н), 2,29 (5, 1,7Н), 2,26 (5, 3Н), 2,21 (5, 1,3Н).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,2035, рассчитано 434,2029.
Пример 162. 4,5-Диметил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-6-[4-(5-трифторметилпиридин2-ил)пиперазин-1 -ил] пиридазин.
№-(2-{4,5-Диметил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил}ацетил)гидразид уксусной кислоты (114 мг, 0,248 ммоля) помещают в круглодонную колбу в атмосфере Ν2, затем добавляют ацетонитрил (3 мл), диизопропилэтиламин (0,27 мл, 1,43 ммоля) и трифенилфосфин (115,5 мг,
- 62 020710
0,44 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют гексахлорэтан (77,5 мг, 0,329 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Неочищенную смесь очищают с помощью ВЭЖХ (гидроксид аммония в качестве модификатора) и получают искомое соединение (8 мг, 7%).
МСВР (т/ζ, МН+) найдено 434,1934, рассчитано 434,1916.
Синтез соединений примеров 163 и 164.
Соединения примеров 163 и 164 получают путем инкубации 200 мг соединения примера 88 с рекомбинантным Сур3А4 человека и после выделения и очистки получают соединения, указанные ниже, в виде белых твердых веществ.
Пример 163. 2-[(К)-4-(6-Бензил-5-гидроксиметил-4-метилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол.
Выход: 6,5 мг.
Пример 164. 2-[(К)-4-(6-Бензил-4-гидроксиметил-5-метилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол.
Выход: 8,2 мг.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются представителями группы соединений, приведенных в предварительной заявке И860/89499. Приведенные ниже сравнительные данные демонстрируют повышение активности и растворимости примеров соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по сравнению с наиболее близкими примерами, например соединениями №№ 92, 93, 93а, Ь, с, приведенными в заявке И860/89499.
Заявка И860/89499
Пример К.ОА (1 нм агониста 5то) 1С5о [нМ] К.ОА (25 нм агониста 8то) 1С50 [нМ] Связывание Ьто мыши, 1С5о [нМ] Связывание Ьто человека, 1С50 [нМ] Равновесная растворимость при рН6,8 [мкМ]
92 266 7558 197 247 < 5
93 367 42 < 5
93а 211 356 61 < 5
93Ь 168 529 139 204 <5
93с 22 236 62 101 <5
Соединения примеров, предлагаемые в настоящем изобретении
Пример КОА (1 нм агониста 5то) 1С50 [нМ] КОА (25 нм агониста 8шо) 1С50 [нМ] Связывание Зшо мыши, 1С50 [нМ] Связывание 8тпо человека, 1С50 [нМ] Равновесная растворимость при рН6,8 [мкМ]
2 2 23 8 4
48 2 25 8 5 425
50 6 114 32 29 > 1000
54 7 83 30 22 619
88 1 14 3 9 44
89 2 60 15 11 11
90 1 34 7 6 18
91 5 57 8 8
92 4 58 10 10
93 1 14 3 1 20
95 8 по 9 8
96 6 62 4 3
97 3 35 2 2
98 11 69 6 6
99 5 72 3 2
104 5 70 9 14
105 3 35 6 7
106 5 76 5 7
107 2 23 3 3
108 4 33
109 3 38 2 2
111 1 18 2 1
144 5 83 19 24 270
- 63 020710
Биологическая активность
Активность соединений определяли с использованием исследования репортерного гена (КОА) в клетках ТМНЬ12. Значения ГС50 для подавления активности ОЬ-люциферазы определяли при увеличивающихся концентрациях небольшой молекулы-агониста, которая связывается со 8то с равным 1 нМ сродством и активирует путь передачи сигнала НЬ (Ргапк-Катепе1зку е! а1. 2002, 1оита1 о£ Бю1оду 1, 10.1-10.19). Исследованные антагонисты, для которых обнаружено увеличение значения ΚΕ,, для ОЬ-1ис при увеличении дозы агониста, могут непосредственно взаимодействовать со 8то (путем конкуренции за один и тот же сайт связывания в 8то или путем конкуренции между активным конформационным состоянием 8то, которое индуцировано исследуемым агонистом, и неактивным состоянием, которое индуцировано исследуемым антагонистом). В проверочных исследованиях множество небольших молекул-антагонистов 8то демонстрируют смещение Ю50.
В табл. 10 приведены значения Ю5о для антагонистов, определенные при различных (1 и 25 нМ) концентрациях небольшой молекулы-агониста 8тоо1ЬепеЬ (Ргаик-Катепе18ку е! а1. 2002, 1оита1 о£ Вю1оцу 1, 10.1-10.19).
Исследование связывания 8то проведены с использованием снабженного радиоактивной меткой агониста 8тоо1ЬепеЬ при конкуренции с соединением. В табл. 10 приведены значения ГС50 для замещения небольшой молекулы-агониста 8тоо1ЬепеЬ, определенные с использованием связывания с фильтром для рецептора 8тоо1ЬепеЬ мышей и человека.
Таблица 10
Пример КОА (1 нм агониста Зто) 1С50 [мкМ] КОА (25 нм агониста Зто) 1С50 |мкМ1 Связывание Зто мыши, 1С50 [мкМ] Связывание Зто человека, 1С50 [мкМ]
2 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
3 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
4 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
5 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
6 1-10 1-25 <0,1 <0,1
7 1-10 1-25 <0,1 <0,1
§ 1-10 1-25 0,1-1 0,1-1
9 1-10 1-25 1-10 МО
10 <0,1 <0,1 <0,1
11 <0,1 1-10 <0,1
12 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
13 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
14 1-10 1-25 0,1-1 МО
15 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
16 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
17 0,1-1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
18 0,1-1 1-10 <0,1 <0,1
19 0,1-1 0,1-1 <0,1 <0,1
20 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
21 0,1-1 1-10 <0,1 <0,1
22 0,1-1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
23 0,1-1 0,1-1 <0,1 0,1-1
24 0,1-1 0,1-1
25 0,1-1 1-10 <0,1 <0,1
26 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
27 1-10 1-10 0,1-1 0,1-1
28 1-10 1-10 <0,1 <0,1
29 1-10 1-10 <0,1 <0,1
30 1-10 1-10 1-10 МО
31 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
32 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
33 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
34 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
35 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
36 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
37 <0,1 0,1-1 0,1-1 <0,1
38 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
39 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
40 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
41 0,1-1 1-25 <0,1 0,1-1
42 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
43 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
44 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
45 0,1-1 0,1-1 <0,1 <0,1
46 <0,1 <0,1 <0,1 0,1-1
47 <0,1 <0,1
48 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
49 <0,1 1-10 0,1-1 0,1-1
50 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
51
52 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
53 <0,1 1-10 0,1-1 <0,1
54 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
55
56 0,1-1 1-10 МО МО
57 0,1-1 1-25 1-10 1-10
58 0,1-1 МО 0,1-1 0,1-1
59 1-10 1-25 1-25 МО
60 0,1-1 1-10 0,1-1 1-10
61 0,1-1 1-10 МО 1-10
62 0,1-1 1-25 МО 1-10
63 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
64 <0,3 0,1-1
65 0,1-1 0,1-1 <0,1 0,1-1
66 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
67 0,1-1 1-10 <0,1 0,1-10
- 64 020710
68 0,1-1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
69
70 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
72 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
73 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
75 0,1-1 1-10 <0,1 <0,1
78 <0,1 1-10 <0,1 <0,1
79 0,1-1 1-10 1-10 1-25
80 0,1-1 0,1-1 <0,1 <0,1
81 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
83 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
87 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
88 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
89 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
90 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
91 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
92 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
93 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
94 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
95 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
96 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
97 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
98 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
99 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
100 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
101 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
102 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
104 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
105 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
106 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
107 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
108 <0,1 <0,1
109 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
110 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
111 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
112 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
113 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
114 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
115 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
116 1-10 1-25 1-25 0,1-1
117 1-10 1-25 1-10 1-10
118 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
119 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
120 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
121 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
122 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
123 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
125 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
126 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
127 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
128 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
129 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
130 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
131 0,1-1 1-10 0,1-1 0,1-1
132 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
133 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
134 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
135 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
136 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
137 0,1-1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
138 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
139 0,1-1 1-10 1-10 1-10
140 <0,1 1-10 0,1-1 0,1-1
141 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
143 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
144 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
145 0,1-1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
146 <0,1 <0,1 0,1-1 0,1-1
147 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
148 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
149 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
150 <0,1 0,1-1 <0,1 <0,1
151 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
153 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
154 0,1-1 1-10 <0,1 <0,1
155 <0,1 0,1-1 0,1-1 0,1-1
156 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
157 <0,1 0,1-1 <0,1 0,1-1
158 1-10 1-25 1-10 1-10
159 0,1-1 1-10 1-10 1-10
160/161 1-10 1-25 1-10 1-10
162 0,1-1 1-25 1-25 1-25
163 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
164 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
Хотя мы описали то, что в настоящее время считаем предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения, специалисты в данной области техники должны понимать, что без отклонения от сущности настоящего изобретения в него могут быть внесены изменения и модификации и подразумевается, что все такие изменения и модификации входят в объем настоящего изобретения.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
    К1 обозначает С6-С!4-арильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О и Ν, каждая из которых может быть незамещенной или замещенной 1 или более заместителями, выбранными из С1-С8-алкила, С6-С34-арильной группы, С1-С8-алкоксигруппы, галогена, С№, СР3;
    К2 и К3 независимо обозначают 0-С8-алкил, С1-С8-алкил-ΟΗ, или К2 и К3 образуют С3-С8циклоалкильную группу;
    Ь обозначает связь, 0-С8-алкилен, С1-С8-алкил-ΟΗ-, С1-С8-галогеналкил, -СЮ)-, -ΝΗ- или -Ο-;
    X и Ч независимо обозначают N или СК5, и по меньшей мере один из X и Ч обозначает Ν;
    К7 обозначает С6-С!4-арильную группу, 5-14-членную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом азота, или 3-14-членную циклогетероалкильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом азота;
    К4 обозначает метил, фенил, пиридинил, метоксигруппу, С1, Р, С(Ο)ΟС1-С8-алкил, ί'.’(Ο)ΟΗ. С(Ο)NΗС6-С14-арил, 0Ο)- 5-14-членную гетероарильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О или Ν, 0Ο)- 3-14-членную циклогетероалкильную группу, которая содержит по меньшей мере 1 кольцевой гетероатом, выбранный из О или Ν, СР3, ΟΗ2ΟΗ, ϋΗζϋΗΟΗ, ^Η3)^Η3)ΟΗ, ϋ(Ο)€Η3, δΟ2С1-С8-алкил, δΟ2СР3, С(Ο)NΗС1-С8-алкил-ΟΗ,
    С^^^^-алкил-СРэ, δΟ2NΗС1-С8-алкил, ΟСР3, ΝΗε^ϋΗ или СΗ2ΟС(Ο)NΗСΗ3;
    Ζ обозначает 0-С8-алкил; т равно 0-3; р равно 1, 2 или 3;
    Υ обозначает связь;
    К5 обозначает Η, галоген, ίΝ, низший алкил, ΟΗ и где
    К4 может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, выбранными из С1-С8алкила, С3-С14-циклоалкила, С6-С!4-арильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, 3-14-членной циклогетероалкильной группы, которая содержит в качестве гетероатома атом кислорода, С1-С8-алкил-ΟΗ, ΟΗ, оксогруппы, С1-С8галогеналкила, карбокси-С1-С8-алкила или §Ο2С1-С8-алкила, галогена, -ОСН3, ЮСР^ -ΟΗ, -ΝΗ2.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где К7 обозначает или
  3. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1, 2, где К1 обозначает или
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где К7 обозначает
    - 66 020710 или и К1 обозначает или
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, где
    К1 может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, выбранными из метила, этила, изопропила, С1, Р, СЫ, метоксигруппы или СР3;
    К4 обозначает С(О)СН3, С(О)ЫН-фенил, С(О)ОН, СР3, С(СН3)(СН3)ОН, С(О)ОСН3, С(О)ОСН2СН3 и р равно 1 или 2.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где К4 обозначает о о или
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, где К2 и К3 обозначают С4-С8-алкил.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, где К2 и К3 обозначают СН3.
  9. 9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, где Ь обозначает -О-, -ЫН-, -С(О)-, -СН(ОН)-, СН2-, -СР2-, -СНР-, -С(ОН)- или связь.
  10. 10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, где Ь обозначает -СН2-.
  11. 11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, где оба, X и обозначают N и Ζ обозначает СН3, и т равно 1.
  12. 12. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10, где К7 обозначает или и К4 обозначает С(О)СН3, С(О)ЫН-фенил, С(О)ОН, СР3, С(СН3)(СН3)ОН, С(О)ОСН3 или С(О)ОСН2СН3.
  13. 13. Соединение формулы ^а) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
    К11 обозначает С4-С8-алкил, С4-С8-алкенил, С(О)ЫК13К14, С(О)К13;
    К12 обозначает Н;
    К13 и К14 независимо обозначают Н, С4-С8-алкил, ОН, ОСН3, С3-С6-циклоалкил, 5- или 6-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, включающий 1 или 2 гетероатома N или О; или
    К13 и К14, присоединенные к одному атому азота, могут образовать 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно включающий дополнительный атом азота; и
    К11, К13 и К14 являются незамещенными или замещенными 1 или более заместителями, выбранными из С1-С4-алкила, С4-С4-алкокси, ОН, СР3, оксогруппы или -ОСН3.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая
    - 67 020710 соединение формулы (I) или 0а) по пп.1 и 13 в терапевтически эффективном количестве.
  15. 15. Способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, связанного с ингибированием διηοοίΐιепеа, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы (I) или 0а) по любому из пп.1-13 или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.
  16. 16. Способ лечения по п.15, в котором заболевание, нарушение или синдром у субъекта является гиперпролиферативным, выбранным из группы, включающей рак и воспаление, где субъектом является животное, в том числе человек.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного средства, которое ингибирует путь передачи сигнала НеадеКод и Зто.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель в форме, пригодной для перорального введения.
  20. 20. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей
    2-[(К)-4-(4,5-диметил-б-феноксипиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил5'-ил]пропан-2-ол;
    2-[(К)-4-(б-гидроксифенилметил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2] бипиразинил-5'-ил] пропан-2 -ол;
    2 - [(К) -4-(4,5 -диметил-б -пиридин-4 -илметилпиридазин-3 -ил) -2 -метил-3,4,5,б -тетрагидро -2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
    2 - [(К) -4-(4,5 -диметил-б -пиридин-2 -илметилпиридазин-3 -ил) -2 -метил-3,4,5,б -тетрагидро -2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
    2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол;
    2-[4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан2-ол;
    2-[(§)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол;
    2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-этил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол;
    2-[4-(4-бензил-б,7-дигидро-5Н-циклопента[а]пиридазин-1-ил)-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
    2-[(К)-4-(4-бензил-б,7-дигидро-5Н-циклопента[а]пиридазин-1-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол;
    1- [(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]этанон и
    2- [(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил] пропан-1,2-диол.
  21. 21. Соединение 2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая 2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Способ лечения медуллобластомы, базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы или мелкоклеточного рака легких, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту 2-[(К)-4-(ббензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ола или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
  24. 24. Соединение 2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ол.
  25. 25. Фармацевтическая композиция для подавления возникновения и развития опухоли, содержащая 2-[(К)-4-(б-бензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'ил]пропан-2-ол и фармацевтически приемлемый носитель.
  26. 26. Способ лечения медуллобластомы, базально-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы или мелкоклеточного рака легких, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту 2-[(К)-4-(ббензил-4,5-диметилпиридазин-3-ил)-2-метил-3,4,5,б-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-5'-ил]пропан-2-ола в эффективном количестве.
EA201100192A 2008-07-18 2009-07-16 Производные пиридазина в качестве ингибиторов smo EA020710B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8190008P 2008-07-18 2008-07-18
PCT/EP2009/059138 WO2010007120A1 (en) 2008-07-18 2009-07-16 Pyridazine derivatives as smo inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100192A1 EA201100192A1 (ru) 2011-08-30
EA020710B1 true EA020710B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=41130287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100192A EA020710B1 (ru) 2008-07-18 2009-07-16 Производные пиридазина в качестве ингибиторов smo

Country Status (44)

Country Link
US (3) US20100041663A1 (ru)
EP (1) EP2318389B1 (ru)
JP (1) JP5492202B2 (ru)
KR (1) KR101312122B1 (ru)
CN (1) CN102143958B (ru)
AR (1) AR072816A1 (ru)
AU (1) AU2009272719B2 (ru)
BR (1) BRPI0916375A2 (ru)
CA (1) CA2731130C (ru)
CL (1) CL2011000101A1 (ru)
CO (1) CO6351727A2 (ru)
CR (1) CR20110014A (ru)
CU (1) CU24027B1 (ru)
CY (1) CY1114478T1 (ru)
DK (1) DK2318389T3 (ru)
DO (1) DOP2011000020A (ru)
EA (1) EA020710B1 (ru)
EC (1) ECSP11010764A (ru)
ES (1) ES2428100T3 (ru)
GE (1) GEP20125624B (ru)
GT (1) GT201100017A (ru)
HK (1) HK1155736A1 (ru)
HN (1) HN2011000193A (ru)
HR (1) HRP20130843T1 (ru)
IL (1) IL210494A (ru)
JO (1) JO2843B1 (ru)
MA (1) MA32485B1 (ru)
ME (1) ME01290B (ru)
MX (1) MX2011000721A (ru)
MY (1) MY149716A (ru)
NI (1) NI201100022A (ru)
NZ (1) NZ590483A (ru)
PE (1) PE20110153A1 (ru)
PL (1) PL2318389T3 (ru)
PT (1) PT2318389E (ru)
RS (1) RS52934B (ru)
SI (1) SI2318389T1 (ru)
SM (1) SMT201300114T1 (ru)
SV (1) SV2011003812A (ru)
TW (1) TWI431001B (ru)
UA (1) UA105181C2 (ru)
UY (1) UY31991A (ru)
WO (1) WO2010007120A1 (ru)
ZA (1) ZA201100205B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
NZ588001A (en) 2008-04-29 2012-06-29 Lilly Co Eli Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8536176B2 (en) * 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
EP2346499A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-27 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
PT2364185E (pt) 2008-11-03 2013-07-24 Lilly Co Eli Ftalazina dissubstituída antagonista da via hedgehog
EP2358698B1 (en) 2008-11-17 2012-09-05 Eli Lilly and Company Tetrasubstituted pyridazine as hedgehog pathway antagonists
WO2010056620A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Eli Lilly And Company Tetrasubstituted pyridazines hedgehog pathway antagonists
AR077014A1 (es) 2009-06-19 2011-07-27 Lilly Co Eli Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer
KR20120107962A (ko) * 2009-11-18 2012-10-04 노파르티스 아게 고형 종양 및 다른 악성종양의 치료를 위한 방법 및 조성물
CA2784710A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-23 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity
AR080908A1 (es) 2010-04-16 2012-05-16 Novartis Ag Formulaciones de un piridazin -bipirazinilo
EA201291236A1 (ru) 2010-05-13 2013-11-29 Эмджен Инк. Азотные гетероциклические соединения, применимые в качестве ингибиторов pde10
EP2511273B8 (en) * 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
KR20140026537A (ko) 2011-06-02 2014-03-05 노파르티스 아게 헤지호그 억제제 요법을 위한 바이오마커
SG11201502137YA (en) * 2012-09-21 2015-04-29 Agency Science Tech & Res A method for treating a disease or disorder of the lung by inhibition of the hedgehog pathway
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2015101957A2 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel glutaminase inhibitors
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AU2015229103C9 (en) 2014-03-14 2020-11-26 Immutep S.A.S Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
EP3302428A1 (en) 2015-06-04 2018-04-11 Pellepharm Inc. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
JP2019500893A (ja) 2015-11-03 2019-01-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｄ−１及びｔｉｍ−３に特異的に結合する抗体及びそれらの使用
US20180371093A1 (en) 2015-12-17 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2017281907B2 (en) * 2016-06-23 2021-10-21 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Small molecule modulators of pantothenate kinases
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10548908B2 (en) 2016-09-15 2020-02-04 Nostopharma, LLC Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
CN106831718B (zh) * 2016-12-30 2019-05-07 上海科技大学 平滑受体配体及其应用
EP3606915A1 (de) * 2017-04-05 2020-02-12 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-amino-5-oxyalkyl-pyrimidinderivate und deren verwendung zur bekämpfung unerwünschten pflanzenwachstums
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019133632A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 St. Jude Children's Research Hospital Methods of treating disorders associated with castor
WO2019133635A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 St. Jude Children's Research Hospital Small molecule modulators of pantothenate kinases
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
CN109706421B (zh) * 2019-03-07 2020-08-18 苏州微创关节医疗科技有限公司 制备锆及锆合金表面氧化陶瓷层的方法及应用
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN114042069B (zh) * 2021-10-22 2024-07-19 陕西国际商贸学院 一种5-取代哒嗪-4-胺衍生物、制备方法和用途
WO2023101438A1 (ko) * 2021-11-30 2023-06-08 주식회사 헤지호그 Smo 인간 항체

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0055583A1 (en) * 1980-12-29 1982-07-07 Pfizer Limited Antihypertensives
WO2007059157A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
WO2007127475A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007127448A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
WO2008110611A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses
WO2009035568A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1293565A (en) 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3668207A (en) * 1970-01-22 1972-06-06 Ciba Geigy Corp 2-amino-4-aryl-quinolines
DE2643753A1 (de) 1976-09-29 1978-04-06 Thomae Gmbh Dr K Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine
FR2421900A1 (fr) 1977-03-17 1979-11-02 Sauba Lab Piperazino-3-indoles, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4569934A (en) * 1984-10-09 1986-02-11 American Cyanamid Company Imidazo[1,2-b]pyridazines
US4734418A (en) * 1984-12-14 1988-03-29 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Quinazoline compounds and antihypertensives
US4760064A (en) * 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JP2544939B2 (ja) 1987-09-01 1996-10-16 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環誘導体
JPH0531271Y2 (ru) 1987-10-14 1993-08-11
JPH02193992A (ja) 1989-01-23 1990-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
JPH03106875A (ja) 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
NZ290952A (en) 1994-08-09 1998-05-27 Eisai Co Ltd Phthalazine derivatives optionally substituted in position-1 by (generally benzyl) amino groups
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1082308B1 (de) 1998-04-20 2009-04-01 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer
CA2336000C (en) 1998-06-30 2006-10-10 Schering Corporation N-substituted piperazines and 1,4-disubstituted piperidines
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
BR9916618A (pt) 1999-01-28 2001-10-23 Bristol Myers Squibb Co Compostos heterocìclicos antidepressivos
JP2000281660A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
ATE299865T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Schering Corp Piperazinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2233383T3 (es) 1999-06-08 2005-06-16 Lorantis Limited Utilizacion terapeutica de un ihibidor de la via de señalizacion hedgehog.
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK1277754T3 (da) 2000-04-27 2005-11-14 Astellas Pharma Inc Imidazopyridinderivater
DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
SE0103754L (sv) 2001-04-05 2002-10-06 Forskarpatent I Syd Ab Peptider från apolipoprotein B, användning därav immunisering, diagnosmetod eller terapeutisk behandling av ischemiska kardiovaskulära sjukdomar, samt farmaceutisk komposition och vaccin innehållande sådan peptid
EP1401469A2 (en) 2001-04-09 2004-03-31 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
JP4929547B2 (ja) 2001-09-03 2012-05-09 コニカミノルタホールディングス株式会社 アゾメチン化合物、アゾメチン化合物と金属イオン含有化合物との混合物、感熱転写記録材料、カラートナー
JP4637481B2 (ja) 2001-10-19 2011-02-23 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド Ｃｄｓ１／ｃｈｋ２阻害剤および癌治療における化学療法または放射線療法の補助剤としての２−フェニルベンズイミダゾールおよびイミダゾ−［４，５］−ピリジン
JP4455064B2 (ja) * 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
DE60322869D1 (de) 2002-04-22 2008-09-25 Univ Johns Hopkins Modulatoren von hedgehog signalpfaden, zusammensetzungen und verwandte verwendungen
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
AU2004261249B2 (en) * 2003-07-30 2008-09-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
EP1663962A4 (en) 2003-08-22 2007-08-22 Dendreon Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING A DISEASE ASSOCIATED WITH TRP-P8 EXPRESSION
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
AU2005249380C1 (en) 2004-04-23 2012-09-20 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
CN102964294A (zh) 2004-09-02 2013-03-13 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
GB0422263D0 (en) * 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
DE102005023943A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Pentafluorsulfanyl-substituierte Verbindung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JP5118029B2 (ja) * 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US8364148B2 (en) * 2005-07-07 2013-01-29 Qualcomm Incorporated Methods and devices for interworking of wireless wide area networks and wireless local area networks or wireless personal area networks
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
CA2630884A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
US8541406B2 (en) * 2006-02-07 2013-09-24 Nv Remynd Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
BRPI0709035A2 (pt) 2006-03-21 2011-06-21 Schering Corp compostos de piridina substituìda heterocìclica com atividade antagonista de cxcr3
BRPI0710938A2 (pt) 2006-04-28 2012-06-26 Univ Northwestern formulações contendo compostos de piridazina para o tratamento de doenças neuroinflamatórias
EP1849781A1 (en) * 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
CA2658417A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazine compounds with cxcr3 antagonist activity
GB0623258D0 (en) * 2006-11-22 2007-01-03 Remynd Nv Thiadiazole derivatives for the treatment of neuro-degenerative diseases
US8680012B2 (en) 2006-12-14 2014-03-25 Syngenta Crop Protection Llc 4-phenyl-pyrane-3,5-diones,4-phenyl-thiopyrane-3,6-diones and cyclohexanetriones as novel herbicides
JP2010513520A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
EP2121579B1 (en) 2007-03-15 2011-04-20 F. Hoffmann-La Roche AG Malonamides as orexin antagonists
JP5147866B2 (ja) 2007-03-15 2013-02-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体
GB0808888D0 (en) * 2008-05-15 2008-06-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US8530474B2 (en) 2008-07-03 2013-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists
US20100029655A1 (en) * 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CA2730959A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-21 Sanofi-Aventis Nouveaux derives triazolo[4,3-a]pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
JP2011528341A (ja) 2008-07-18 2011-11-17 武田薬品工業株式会社 ベンズアゼピン誘導体及びそれらのヒスタミンｈ３拮抗薬としての使用
FR2933982A1 (fr) 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
US8216547B2 (en) 2008-07-18 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled TRP M8 receptor ligands
JP2011528338A (ja) 2008-07-18 2011-11-17 サノフイ−アベンテイス 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、この調製方法、この医薬としての使用、医薬組成物、および新規用途、特にＭＥＴ阻害剤としての用途
WO2010017240A2 (en) * 2008-08-04 2010-02-11 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
EP2346499A1 (en) 2008-10-01 2011-07-27 Novartis AG Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
PT2364185E (pt) * 2008-11-03 2013-07-24 Lilly Co Eli Ftalazina dissubstituída antagonista da via hedgehog
US7968128B2 (en) * 2008-11-03 2011-06-28 Viva Pharmaceutical Inc. Plant extract compositions for affecting sleep
WO2010056620A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Eli Lilly And Company Tetrasubstituted pyridazines hedgehog pathway antagonists
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0055583A1 (en) * 1980-12-29 1982-07-07 Pfizer Limited Antihypertensives
WO2007059157A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
WO2007127475A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007127448A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
WO2008110611A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Novartis Ag Organic compounds and their uses
WO2009035568A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-19 Amgen Inc. Annelated pyridazines for the treatment of tumors driven by inappropriate hedgehog signalling

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. MILLER-MOSLIN ET AL.: "1-Amino-4-benzylphthalazines as Orally Available Smoothened Antagonists with Antitumor Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, 2009, pages 3954-3968, XP002549293, tables 1-3 *
W. HU ET AL.: "Development of a novel therapeutic suppressor of brain proinflammatory cytokine up-regulation that attenuates synaptic dysfunction and behavioural deficits", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, no. 2, 2007, pages 414-418, XP002549292, page 416, column 1, paragraph 2-column 2, paragraph 1; table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010007120A1 (en) 2010-01-21
US8481542B2 (en) 2013-07-09
EP2318389A1 (en) 2011-05-11
CU20110011A7 (es) 2011-12-28
US20120289507A1 (en) 2012-11-15
CY1114478T1 (el) 2016-10-05
IL210494A (en) 2015-08-31
US20130261299A1 (en) 2013-10-03
PL2318389T3 (pl) 2013-11-29
JP2011528329A (ja) 2011-11-17
TWI431001B (zh) 2014-03-21
AU2009272719A1 (en) 2010-01-21
UY31991A (es) 2010-02-26
GEP20125624B (en) 2012-08-27
HK1155736A1 (en) 2012-05-25
CR20110014A (es) 2011-08-26
HRP20130843T1 (en) 2013-10-11
CO6351727A2 (es) 2011-12-20
BRPI0916375A2 (pt) 2018-02-06
EA201100192A1 (ru) 2011-08-30
ECSP11010764A (es) 2011-02-28
SV2011003812A (es) 2011-07-05
MY149716A (en) 2013-10-14
RS52934B (en) 2014-02-28
AR072816A1 (es) 2010-09-22
DOP2011000020A (es) 2011-02-15
UA105181C2 (ru) 2014-04-25
CA2731130C (en) 2016-03-29
ME01290B (me) 2013-06-20
GT201100017A (es) 2013-08-29
IL210494A0 (en) 2011-03-31
EP2318389B1 (en) 2013-06-19
ZA201100205B (en) 2011-10-26
PE20110153A1 (es) 2011-03-14
NI201100022A (es) 2011-08-05
CN102143958A (zh) 2011-08-03
CU24027B1 (es) 2014-08-28
CN102143958B (zh) 2013-12-18
US20100041663A1 (en) 2010-02-18
HN2011000193A (es) 2014-06-09
CA2731130A1 (en) 2010-01-21
ES2428100T3 (es) 2013-11-05
MX2011000721A (es) 2011-02-24
KR101312122B1 (ko) 2013-09-26
KR20110036620A (ko) 2011-04-07
JP5492202B2 (ja) 2014-05-14
AU2009272719B2 (en) 2012-06-28
JO2843B1 (en) 2014-09-15
MA32485B1 (fr) 2011-07-03
US9409871B2 (en) 2016-08-09
PT2318389E (pt) 2013-09-20
TW201008929A (en) 2010-03-01
NZ590483A (en) 2012-07-27
CL2011000101A1 (es) 2011-07-01
SMT201300114T1 (it) 2013-11-08
SI2318389T1 (sl) 2013-10-30
DK2318389T3 (da) 2013-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020710B1 (ru) Производные пиридазина в качестве ингибиторов smo
AU2017268536B2 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
DK2497470T3 (en) Imidazotriaziner and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US9738630B2 (en) Inhibitors of lysine methyl transferase
TW200848414A (en) Organic compounds and their uses
JP2010500365A (ja) キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU