KR20110036620A - Ｓｍｏ 억제제로서의 피리다진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 종양 형성, 암, 신생물 및 비-악성 과다증식성 장애를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 헷지호그 경로와 관련된 병리의 진단 및 치료와 관련된 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규 화합물, 신규 조성물, 그의 사용 방법 및 그의 제조 방법을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 일반적으로, 작용 메카니즘이 헷지호그 및 Smo 신호전달 경로를 억제하는 작용제를 사용한 종양발생, 종양 성장 및 종양 생존을 억제하는 방법과 관련된 요법에서의 작용제로서 약리학적으로 유용하다.

Description

ＳＭＯ 억제제로서의 피리다진 유도체 {PYRIDAZINE DERIVATIVES AS SMO INHIBITORS}
헷지호그 (Hedgehog) (Hh) 신호전달은 초파리에서 배아 패턴 형성에 중요한 조절 기전으로서, 또는 배아 세포가 분화된 조직의 규칙 공간 정렬을 형성하는 과정으로서 최초로 확인되었다 (문헌 [Nusslein-Volhard et al. (1980) Nature 287, 795-801]). 포유동물 세포에서, 3가지 헷지호그 유전자인 소닉 헷지호그 (Shh), 인디안 헷지호그 (Ihh) 및 데저트 헷지호그 (Dhh)가 확인되었다. 헷지호그 유전자는 분비된 단백질을 암호화하며, 이는 N-말단에서의 자가촉매 분할 및 지질 수식 (팔미토일화) 그리고, C-말단의 콜레스테롤 수식을 비롯한 번역후 수식을 겪는다.
지질-수식된 N-말단 헷지호그 단백질은 단백질 경로의 신호전달 활성을 개시하며, 세포 대 세포 소통은 신호전달 세포로부터의 가용성 헷지호그 단백질의 급송 및 반응하는 세포의 수용에 의하여 발생된다. 반응하는 세포에서, 12-통과 막 통과 수용체 패치드 (Patched) (Ptch)는 Hh 신호전달의 음성 조절자로서 작용하며, 7-통과 막 통과 단백질 스무슨드 (Smoothened) (Smo)는 Hh 신호전달의 양성 조절자로서 작용한다. 휴지 상태에서, 유리 Ptch (즉, Hh에 의해 결합되지 않은)는 Smo에 의하여 유도되는 경로 활성을 화학량론 미만으로 억제하지만 (문헌 [Taipale et al. (2002) Nature 418:892]); 리간드 Hh 단백질의 결합시, Smo의 억제는 완화되며, 생성된 신호전달 캐스케이드는 Gli 전사 인자 (Gli1, Gli2 및 Gli3)의 활성화 및 핵 전위를 초래한다.
Hh 신호전달 전사의 하류 표적 유전자는 양성 및 음성 조절 피드백 루프의 요소인 Wnts, TGFβ, 및 Ptc 및 Gli1을 포함한다. 여러 가지 세포-주기 및 증식 조절 유전자, 예컨대 c-myc, 사이클린 D 및 E는 또한 Hh 신호전달의 표적 유전자에 속한다.
Hh 신호전달은 조직 특이성 및 용량 의존성 방식으로 다양한 범위의 생물학적 과정, 예컨대 세포성 증식, 분화 및 기관 형성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 신경관의 발생에서, Shh는 바닥판 (floorplate)에서 발현되며, 운동 및 도파민성 신경을 비롯한 신경의 특이적 아형의 분화를 지시한다. 또한, Hh는 신경원성 기원 세포, 예컨대 소뇌 과립 세포 및 신경 줄기 세포의 증식을 조절하는 것으로 알려져 있다. 장관 발생에서, 낮은 수준의 Hh 신호가 췌장 발생에 필요한 반면, 높은 수준의 Hh 신호는 췌장 기관발생을 차단한다. 또한, Hh는 피부, 전립선, 고환 및 골수에서의 줄기 세포 증식 및 기관발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
통상적으로, Hh 신호는 세포성 증식, 분화 및 배아 패턴 형성 중에 엄격하게 조절된다. 그러나, 예를 들어 경로를 구성적으로 활성화시키는 돌연변이로 인한 헷지호그 신호전달 경로의 이상 활성은 병리학적 결과를 가질 수 있다. 예를 들어, 패치드의 기능 손실 돌연변이는 고르린 증후군 (기저 세포 모반 증후군 (BCNS)으로도 공지된, 피부 및 뇌 암의 위험이 큰 유전성 증후군)에서 발견되며; Smo 및 Gli의 기능 획득 돌연변이는 기저 세포 암종 및 교모세포종과 관련되어 있다. 기저 세포 암종 (BCC)은 피부 암의 가장 흔한 형태이며, 매년 90,000 명이 넘는 미국인이 걸린다. Hh의 구성 활성화는 BCC, 수모세포종 (가장 흔한 소아 뇌 종양), 횡문근육종, 췌장암, 소세포 폐암, 전립선암 및 유방암에서 종양발생을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 종양발생에서의 역할 이외에, Hh 신호는 또한 전립선암의 전이와 관련되어 있다. Hh 신호는 다수의 추가 유형의 종양에 관여될 수 있고, 이러한 관련은 지속적으로 발견될 것으로 예상되며; 이는 전세계 다수의 암 센터에서 활발한 연구 분야가 되고 있다.
이와 같은 암 세포의 증식은 Hh 경로 활성화를 필요로 하며, Hh 신호전달 경로를 차단하는 것은 종종 암 세포 증식을 억제한다. 실제로, Hh 길항제 사이클로파민 및 Gli1 siRNA는 이들 암 세포의 증식을 효과적으로 차단할 수 있으며, 이종이식 모델에서의 종양 크기를 감소시킬 수 있는데, 이는 신규한 Hh 길항제가 이들 암의 치료에 대한 신규 화학요법제를 제공할 수 있다는 것을 시사한다. Hh 길항제 사이클로파민은 동물 모델에서 전립선암의 전이를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
암과 관련된 것 이외에, Hh 신호는 정상적인 조직 항상성 및 재생에서 중요한 역할을 한다. Hh 경로는 마우스 모델에서 망막, 담관, 폐, 골 및 전립선의 손상후 활성화된다. 또한, Hh 경로는 모낭, 골수 및, 중추신경계 (CNS)의 특정 부위에서 일정하게 활성을 띠며, 양성 전립선 비대 및 습성 황반 변성에서의 혈관 형성은 헷지호그 경로 활성을 필요로 한다. 세포성 재생 과정은 항-Shh 항체 및 사이클로파민에 의하여 차단될 수 있다. 따라서, Hh 신호전달 경로의 소분자 길항제는 신경원성 증식성 질환, 양성 전립선 비대, 습성 황반 변성, 건선, 골수 증식성 질환 및 백혈병, 골화석증 및 제모의 치료에 유용할 것이다.
Smo의 구성적 활성화가 암 (예컨대, BCC)을 초래하고, Smo가 Ptch에 의한 억제로부터 풀려날 때 발암성이 될 수 있다는 증거는 이와 같은 장애의 치료에서의 치료제로서 Smo 길항제의 유용성을 시사한다 (문헌 [Stone et al. (1996) Nature 384: 129]). 따라서, 헷지호그 신호전달 경로의 활성을 조절하는, 예를 들어 Smo 활성을 조절하는 분자는 치료적으로 유용하다.
본 발명은 일반적으로 종양 형성, 암, 신생물 및 비-악성 과다증식성 장애를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 헷지호그 경로와 관련된 병리의 진단 및 치료와 관련된 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규 화합물, 신규 조성물, 그의 사용 방법 및 그의 제조 방법을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 일반적으로, 작용 메카니즘이 헷지호그 및 Smo 신호전달 경로를 억제하는 작용제를 사용한 종양발생, 종양 성장 및 종양 생존을 억제하는 방법과 관련된 요법에서의 작용제로서 약리적으로 유용하다. 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물) 및 방법은, 예를 들어 표현형, 예컨대 Ptc 기능 손실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득으로부터 생성된 이상 성장 상태를 억제하여 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하는 것에 관한 것이며, 세포를 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)과, 정상의 Ptc 활성을 효능화시키거나, 정상의 헷지호그 활성을 길항화시키거나, 또는 스무슨드 활성을 길항화시키는데 (예컨대, 이상 성장 상태를 역전시키거나, 또는 조절하기 위하여) 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1 - 8알킬, C6 - 14아릴기, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6 또는 SO2NR6R8 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있는 C6 - 14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8알킬OH이거나, 또는 R2 및 R3은 융합 C3-14시클로알킬기를 형성하고;
L은 결합, C1 - 8알킬렌, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -C1 - 8알킬OH-, -C1 - 8할로알킬-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;
X 및 W는 독립적으로 N 또는 CR5이고, X 또는 W 중 적어도 하나는 N이고;
R7은 C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기이고;
R4는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알콕시, 할로, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1 - 8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1 - 8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1- 8알킬R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고;
Z는 C1 - 8알킬, CN, OH 또는 할로겐이고;
m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;
Y는 결합, C1 - 8알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)- 또는 -C(O)N(R10)이고;
R5는 H, 할로겐, CN, 저급 알킬, OH, OCH3 또는 OCF3이고;
R9 및 R10은 독립적으로 C1 - 8알킬 또는 H이고;
R6 및 R8은 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8할로알킬, C1 -8알킬OH, C1 - 8알콕시이거나, 또는 2개의 R6 또는 하나의 원자 상의 R6 및 R8은 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R4, R6 및 R8은 C1 - 8알킬, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알킬OH, OH, 옥소, C1 - 8할로알킬, 카르복스C1 - 8알킬 또는 SO2C1 - 8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명은 R7이
Figure pct00002
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이
Figure pct00003
인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R7이
Figure pct00004
이고,
R1이
Figure pct00005
인
화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C(O)OC1- 8알킬, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1- 8알킬R6, C(CH3)(CH3)(OH), C(O)CH3, C(CH2)CH3 또는 C(CH3)(CH2OH)OH이고; R6 및 R8이 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C1 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R7이
Figure pct00006
이고,
R4가 C1 - 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸; C2 - 8알케닐, 예컨대 에테닐 또는 프로페닐; C3 - 14시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C6 - 14아릴기, 예컨대 페닐; 5 내지 14원 헤테로아릴기, 예컨대 피리디닐 또는 이미다졸릴, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐; C1 - 8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시; 할로, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I; NR6R8, 예컨대 NHC1 - 8알킬; C(O)OR6, 예컨대 C(O)OC1- 8알킬 또는 C(O)OH; C(O)NR6R8, 예컨대 C(O)NHC6- 14아릴, C(O)NC6-14아릴C1 - 8알킬, 또는 C(O)-5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 C(O)-3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8할로알킬, 예컨대 CF3; 포르밀, 카르브알콕시, C1 - 8알킬OH, 예컨대 CH2OH, 임의의 위치에서 OH로 치환된 에틸, 임의의 위치에서 OH로 치환된 프로필 또는 임의의 위치에서 OH로 치환된 부틸; C(O)R6, 예컨대 C(O)C1- 8알킬; SO2R6, 예컨대 SO2C1 - 8알킬 또는 SO2CF3; C(O)NHC1- 8알킬R6, 예컨대 C(O)NHC1- 8알킬OH 또는 C(O)NHC1- 8알킬CF3; SO2NR6R8, 예컨대 SO2NHC1 - 8알킬; OCF3, NHC(O)R6, 예컨대 NHC(O)C1-8알킬; CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고, 여기서, R4가 비치환된 또는 치환될 수 있고;
p가 0, 1 또는 2인
화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, R6 및 R8이 독립적으로 H, C1 - 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸; C2 - 8알케닐, 예컨대 알케닐, 프로페닐; C3 - 14시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C6 - 14아릴기, 예컨대 페닐; 5 내지 14원 헤테로아릴기, 예컨대 피리디닐 또는 피리미디닐; 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 예컨대 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐; C1 - 8할로알킬, 예컨대 CF3; C1 - 8알킬OH, C1 - 8알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시이거나; 또는 2개의 R6, 또는 하나의 원자 상의 R6 및 R8이 헤테로원자를 함유하는 고리, 예컨대 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R4가 C1 - 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸; C3 - 14시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C6 - 14아릴기, 예컨대 페닐; 5 내지 14원 헤테로아릴기, 예컨대 피리디닐 또는 피리미디닐; 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 예컨대 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐; C1 - 8알킬OH, 예컨대 CH3OH; OH, 옥소, C1 - 8할로알킬, 예컨대 CF3; 카르복시C1- 8알킬, 또는 SO2C1 - 8알킬, 할로, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I; -OCH3, -OCF3 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R4가 각각 비치환 또는 치환될 수 있는 메틸, 페닐, 피리디닐, 메톡시, Cl, F, C(O)OC1- 8알킬, C(O)OH, C(O)NHC6- 14아릴, C(O)NC6- 14아릴C1- 8알킬, C(O)-5 내지 14원 헤테로아릴기, C(O)-3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, CF3; CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)(CH3)OH, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, SO2C1 - 8알킬, SO2CF3, C(O)NHC1-8알킬OH, C(O)NHC1- 8알킬CF3, SO2NHC1 - 8알킬, OCF3, NHC(O)CH3 또는 CH2OC(O)NHCH3이고; p가 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, R4가 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐로 임의로 치환된 C(O)CH3, C(O)NH-페닐, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3, C(O)OCH2CH3 또는 C(O)NCH2CH3이다.
바람직한 실시양태에서,
R7이
Figure pct00007
이고,
R4가 C(O)CH3, C(O)NH-페닐, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3 또는 C(O)OCH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 각각 C1 - 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, 이소프로필), 부틸, 펜틸 또는 헥실; C6 - 14아릴기, 예컨대 페닐; C1 - 8할로알킬, 예컨대 CF3; C1 -8알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시; 할로, 예컨대 Cl, F, Br 또는 I; NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6 또는 SO2NR6R8 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있는
Figure pct00008
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, R1이 각각 메틸, 에틸, CF3, 메톡시, Cl, F, NH2, CN, OCF3 또는 OH 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있는
Figure pct00009
이다. 또 다른 실시양태에서, R1이 CH3, Cl, F, 메톡시 또는 CH로 치환 또는 비치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R7이
Figure pct00010
이고,
R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, Cl, F, CN, 메톡시 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있는
Figure pct00011
인
화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C(O)OC1- 8알킬, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1- 8알킬R6, C(CH3)(CH3)(OH), C(O)CH3, CH2-CH2-CH3 또는 C(CH3)(CH2OH)OH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
실시양태에서, R6 및 R8이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐, CF3, 메톡시이거나, 또는 2개의 R6, 또는 하나의 원자 상의 R6 및 R8이 헤테로원자를 함유하는 고리, 예컨대 5 내지 14원 헤테로아릴기, 예컨대 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, 예컨대 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 비치환 또는 치환될 수 있는
Figure pct00012
인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 C1 - 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C4 - 7시클로알킬기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, R2 및 R3이 각각 메틸이거나, 또는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기를 형성한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 CH3인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -O-, -NH-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(OH)- 또는 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 L이 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X 및 W가 둘 다 N이고, Z가 CH3이고, m이 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, p가 0, 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, p가 0 또는 1이다. 또 다른 실시양태에서, p가 1이다.
또 다른 실시양태에서, Y가 결합, C1 - 8알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)- 또는 -C(O)NR10이고, 여기서 R10이 C1 - 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 또는 H이다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합, 메틸렌, -C(O)O- 또는 C(O)NH이다. 또 다른 실시양태에서, Y가 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00013
상기 식에서,
R11은 치환 또는 비치환될 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 -14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알콕시, 할로, NR13R14, C(O)OR13, C(O)NR13R14, C1 - 8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1-8알킬OH, C(O)R13, SO2R13, C(O)NHC1- 8알킬R13, NR13R14, SO2NR13R14, OCF3, NHC(O)R13, CH2OC(O)NR13R14, CH2NR13R14, NHC(O)OR13, NHC(O)NR13R14, CH2NHSO2R13, CH2NHC(O)OR13, OC(O)R13 또는 NHC(O)R13이고;
R12는 H, C1 - 8알킬, C6 - 14아릴기, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR13R14, C(O)R13, NR13R14, NHC(O)R13, SO2R13, SO2NR13R14이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8할로알킬, C1-8알킬OH, C1 - 8알콕시이거나, 또는 하나의 원자 상의 R13 및 R14는 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R11, R13 및 R14는 C1 - 8알킬, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알킬OH, OH, 옥소, C1 -8할로알킬, 카르복스C1 - 8알킬, 또는 SO2C1 - 8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-{(R)-4-[6-(히드록실-페닐-메틸0-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[(S)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[4-(4-벤질-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
2-[(R)-4-(4-벤질-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-에타논; 및
2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-1,2-디올
로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 Smo-의존성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물의 사용 방법을 이용 가능하게 한다. 본 발명의 또 다른 측면은 헷지호그 (리간드)-독립성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물의 사용 방법을 이용 가능하게 한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 예컨대 헷지호그 기능 획득, Ptc 기능 손실 또는 스무슨드 기능 획득 돌연변이로부터 생성된 헷지호그 경로의 원치 않는 활성화의 표현형 효과에 대항하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 세포 (시험관내 또는 생체내)를 Smo 길항제, 예컨대 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물) 또는 기타의 소분자와, 스무슨드-의존성 및/또는 헷지호그 독립성 활성화 경로를 길항화시키는데 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은, 예를 들어 줄기 세포로부터의 조직 형성에서 세포의 증식 및/또는 분화를 시험관내 및/또는 생체내 조절하거나, 또는 과다증식성 세포의 성장을 방지하는데 사용될 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 세포와 접촉시키는 것, 또는 세포내에 도입하는 것은 세포성 증식의 억제, 종양 세포 성장 및/또는 생존의 억제, 및/또는 종양발생의 억제를 초래한다. 따라서, 또 다른 특정 실시양태는 종양 세포에서 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 사용하여 Hh 경로를 억제 및/또는 길항화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 제제로 제제화된 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 사용할 수 있으며, 상기 제제는 원치 않는 세포 증식, 예컨대 암 및/또는 종양 (예컨대, 수모세포종, 기저 세포 암종 등), 및 비-악성 과다증식성 장애를 비롯한 상태을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 세포와 접촉시키거나, 또는 상기 세포내에 도입하는 것을 포함하는, 세포에서의 Smo 단백질의 합성, 발현, 생성, 안정화, 인산화, 세포내 재배치 및/또는 활성을 시험관내 또는 생체내 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Smo 유전자 또는 유전자 생성물 (예컨대, Smo 단백질)의 존재 및/또는 발현을 특징으로 하는, 포유동물에서의 세포성 쇠약, 장애 및/또는 기능장애; 과형성성, 과다증식성 및/또는 암성 질환 상태; 및/또는 종양 세포의 전이의 진단, 예방 및/또는 치료 화합물 및 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 헷지호그 경로와 관련된 병리를 앓고 있는 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 헷지호그 경로와 관련된 병리를 앓고 있는 포유동물의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 설명에서, 용어 "치료"는 본 발명의 장애 (예를 들어, 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암))에 대한 위험이 있는 환자 및 장애를 앓는 환자의 치료를 비롯한, 예방적 또는 방지적 치료 뿐만 아니라 치유적 또는 질환 억제적 치료 모두를 포함한다. 추가로, 상기 용어는 질환의 진행의 지연을 위한 치료를 포함한다.
예를 들어, 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암)를 "억제하다 및/또는 역전시키다"에 대해, 본 출원인은 상기 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 당뇨병)를 방해하거나, 또는 치료가 없는 상태 또는 치료 이전의 상태보다 상기 상태가 덜 심각하도록 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치유하다"는 치료를 통하여 환자의 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암) 또는 그의 진행중인 증상 발현의 완화를 초래하는 것을 의미한다.
용어 "예방" 또는 "방지"는 대사 장애, 예컨대 당뇨병의 발병 또는 재발을 지연시키는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 요법, 방지 및 예방을 지칭하며, 구체적으로는 쇠약, 병 또는 상태, 또는 환자가 앓는 경우의 사건의 발생의 정도 또는 가능성을 예방 (방지), 치료 또는 감소시키기 위하여, 환자에 대한 의학적 시술의 실시 또는 의약의 투여를 지칭한다.
"진단"은 임상 시험 참가자를 비롯한 환자를 진단, 예후, 모니터링, 특성화, 선택하는 것, 및 특정 장애 또는 임상적 사건의 위험이 있거나 이를 지니고 있는 환자, 또는 특정 치유적 치료에 가장 많이 반응할 것 같은 환자를 확인하거나, 또는 특정 치유적 치료에 대한 환자의 반응을 평가 또는 모니터링하기 위한 것을 지칭한다.
"대상체" 또는 "환자"는 상태, 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "본 발명의 화합물(들)"에는 화학식 I의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 변이체)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물에는 본 출원의 실시예에 기재된 화합물을 비롯한, 본원에 구체적으로 기재된 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 "진행의 지연"은 헷지호그-관련 장애 (예컨대, 암)의 예비 단계 또는 초기 단계인 환자에게 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것이 활성 화합물을 투여하지 않은 질환의 전개에 비하여 질환이 추가로 진행되는 것을 방지하거나, 또는 질환의 전개를 느리게 하는 것을 의미한다.
"헷지호그 기능 획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Ptc 유전자, 헷지호그 유전자 또는 스무슨드 유전자의 이상 수식 또는 돌연변이, 또는 이러한 유전자의 발현 수준의 변화 (예컨대, 감소), 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 지칭한다. 기능 획득은 Gli 유전자, 예컨대 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현 수준을 조절하기 위한 Ptc 유전자 생성물의 능력의 상실, 또는 Gli 단백질, 예컨대 Gli1, Gli2 및 Gli3의 처리, 안정화, 국소화 또는 활성을 조절하는 능력의 상실을 포함할 수 있다. 또한, 용어 "헷지호그 기능 획득"은 본원에서 헷지호그 그 자체의 수식 또는 돌연변이를 비롯하여 (이에 한정되지 않음), 헷지호그 신호전달 경로에서 임의의 부위에서의 변경으로 인하여 발생하는 임의의 유사한 세포 표현형 (예컨대, 과도한 증식을 나타내는 표현형)을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 헷지호그 신호전달 경로의 활성화로 인하여 비정상적으로 높은 증식률을 갖는 종양 세포는 헷지호그가 상기 세포에서 돌연변이되지 않더라도 "헷지호그 기능 획득" 표현형을 갖는다.
"패치드 기능 손실"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Ptc 유전자의 이상 수식 또는 돌연변이, 또는 유전자의 감소된 수준의 발현, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 지칭한다. 기능 손실은 Gli 유전자 및 단백질, 예를 들어 Gli1, Gli2 및 Gli3의 발현, 처리, 안정화, 국소화, 조절 또는 활성의 수준을 조절하는 Ptc 유전자 생성물의 능력의 손실을 포함할 수 있다.
"Gli 기능 획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Gli 유전자의 이상 수식 또는 돌연변이, 또는 유전자의 증가된 수준의 발현, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 지칭한다.
"스무슨드 기능 획득"은 세포를 헷지호그 단백질과 접촉시키는 것을 모사하는 표현형을 초래하는, Smo 유전자의 이상 수식 또는 돌연변이, 또는 유전자의 증가된 수준의 발현, 예를 들어 헷지호그 경로의 이상 활성화를 지칭한다.
본원에 사용된 "유기 소분자"는 분자량이 3 kD 미만, 바람직하게는 1.5 kD 미만인 유기 화합물 (또는 무기 화합물 (예컨대, 금속)과 착체를 형성한 유기 화합물)이다.
본원에 사용된 "리포터" 유전자는 용어 "마커 유전자"와 혼용하여 사용되며, 이는 검출이 용이하고/거나, 검출이 용이한 유전자 생성물, 예컨대 루시페라제를 암호화하는 핵산이다.
전사 및 번역 제어 서열은 숙주 세포에서의 암호화 서열의 발현을 제공하는, DNA 조절 서열, 예컨대 프로모터, 인핸서, 터미네이터 등이다. 진핵 세포에서는, 폴리아데닐화 신호가 제어 서열이 된다.
"프로모터 서열"은 세포에서 RNA 폴리머라제를 결합시키고, 하류 (3' 방향) 암호화 서열의 전사를 개시할 수 있는 DNA 조절 부위이다. 본 발명의 정의의 목적상, 프로모터 서열은 전사 개시 부위 근처의 그의 3' 말단에서 결합되며, 상류 (5' 방향) 연장되어, 배경값을 초과하는 검출 가능한 수준의 전사를 개시하는데 필요한 최소한의 수의 염기 또는 요소를 포함한다. 프로모터 서열내에는 전사 개시 부위 (예컨대, 뉴클레아제 S1로 맵핑시켜 간편하게 정의됨), 뿐만 아니라 RNA 폴리머라제의 결합에 관계하는 단백질 결합 도메인 (공통 서열)이 존재할 것이다.
코딩 서열은 RNA 폴리머라제가 코딩 서열을 mRNA로 전사시킨 후, 트랜스-RNA 스플라이싱 처리하고, 코딩 서열에 의하여 암호화된 단백질로 번역할 경우 세포중의 전사 및 번역 조절 서열의 "조절하에" 있게 된다.
어구 "제약상 허용되는"은 인간에게 투여시 생리적으로 견딜 수 있으며, 알러지 또는 유사한 부작용, 예컨대 급성 위연동 이상 항진, 어지러움증 등을 통상적으로 생성하지 않는 분자 단위 및 조성물을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 감독 기관에 의하여 승인되거나, 또는 미국 약전, 또는 동물 및 보다 특히 인간에게 사용하기 위해 여타 일반적으로 인정된 다른 약전에 기재된 것을 의미한다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약적 담체는 무균액, 예컨대 물, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 비롯한 오일이 될 수 있다. 바람직하게는, 물 또는 수용액 염수 용액, 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 담체, 특히 주사용 용액으로서 사용된다. 적합한 제약적 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 약 15 ％ 이상, 바람직하게는 50 ％ 이상, 보다 바람직하게는 90 ％ 이상 감소시키기에 충분한 양, 가장 바람직하게는 숙주의 활성, 기능 및 반응에서의 임상적으로 유의한 결핍을 방지하기에 충분한 양을 의미한다. 다르게는, 치료 유효량은 숙주의 임상적으로 유의한 상태/징후에서의 개선을 야기하기에 충분하다.
"작용제"는 제약 조성물 및 진단 조성물을 제조하는데 사용될 수 있거나, 또는 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단편, 이소형, 변이체, 또는 상기 목적을 위해 독립적으로 사용될 수 있는 여타 물질이 될 수 있는, 본 발명에 따른 모든 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 "유사체"는 본 발명의 바람직한 활성 및 치료 효과 (예컨대, 종양 성장의 억제)를 갖는 화합물, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드 또는 화합물과 유사하거나 동일한 활성 또는 기능(들)을 갖지만, 바람직한 실시양태의 서열 또는 구조와 유사하거나 동일한 서열 또는 구조를 반드시 포함할 필요는 없는 유기 소분자 화합물, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
"유도체"는 뉴클레오티드 치환 또는 결실, 첨가 또는 돌연변이의 도입에 의해 변형된 핵산 또는 뉴클레오티드, 또는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 첨가의 도입에 의해 변경된 모 단백질 또는 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는 화합물, 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. 유도체 핵산, 뉴클레오티드, 단백질 또는 폴리펩티드는 모 폴리펩티드와 유사하거나 동일한 기능을 갖는다.
"억제제" 또는 "길항제"는, Hh 경로 작용에 대한 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 확인된 억제 분자, 예컨대 Smo 길항제를 지칭한다. 특히, 억제제 및 길항제는 Hh 경로를 통해 발생하는 신호를 감소시키는 화합물 또는 작용제를 지칭한다. 억제제는 이러한 경로를 통해 신호를 감소, 차단 또는 방지하는 화합물이 될 수 있다.
본원에 사용된 "헷지호그 관련 장애(들)"에는 헷지호그 경로의 파열 또는 이상과 관련된 장애, 뿐만 아니라 헷지호그 경로의 활성화와 관련된 정상적이기는 하나 원치 않는 성장 상태와 관련된 장애가 포함된다. "헷지호그-관련 장애(들)"에는 종양 형성, 암, 신생물, 악성 과다증식성 장애 및 비-악성 과다증식성 장애가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 또한, "헷지호그 관련 장애(들)"에는 양성 전립선 비대, 건선, 습성 황반 변성, 골화석증 및 원치 않는 모발 성장이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "암"에는 충실성 포유동물 종양 뿐만 아니라 혈액 양성종양이 포함된다. "충실성 포유동물 종양"에는 두경부, 폐, 중피종, 종격, 식도, 위, 췌장, 간담즙계, 소장, 결장, 결장직장, 직장, 항문, 신장, 요도, 방광, 전립선, 요도, 음경, 고환, 부인과 기관, 난소, 유방, 내분비계, 피부, 뇌를 비롯한 중추신경계의 암; 연조직 및 골의 육종; 및 피부 및 안내 기원의 흑색종이 포함된다. 용어 "혈액 양성종양"에는 소아 백혈병 및 림프종, 호지킨병, 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 신생물 및 에이즈 (AIDS) 관련 암이 포함된다. 또한, 임의의 진행 단계에서의 암, 예컨대 원발성, 전이성 및 재발성 암이 치료될 수 있다. 각종 유형의 암에 관한 정보는, 예컨대 문헌 [American Cancer Society]로부터, 또는 예컨대 문헌 [Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc]으로부터 찾아볼 수 있다. 인간 및 수의학적 용도 모두를 고려한다.
특히, 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암에는 신경교종, 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양 (PNETS), 기저 세포 암종 (BCC), 소세포 폐암, 대세포 폐암, 위장관의 종양, 횡문근육종, 연조직 육종, 췌장 종양, 방광 종양 및 전립선 종양이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "악성 과다증식성 장애(들)"에는 암, 신경원성 증식성 장애, 골수 증식성 질환 및 백혈병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비-악성 과다증식성 장애(들)"에는 비-악성 및 비-신생물성 증식성 장애, 예컨대 혈관에서의 평활근 비대, 피부 반흔형성 및 폐 섬유증이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
본원에 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 기 등이 포함된다. 저급 알킬기는 전형적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 저급 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필) 및 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸) 기가 포함된다.
본원에 사용된 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 8개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알케닐기의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 기 등이 포함된다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에 있거나 (예컨대, 2-부텐), 말단에 있을 수 있다 (예컨대, 1-부텐).
본원에 사용된 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 8개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함된다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에 있거나 (예컨대, 2-부틴) 또는 말단에 있을 수 있다 (예컨대, 1-부틴).
본원에 사용된 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 기 등이 포함된다. 본원에 사용된 "알킬티오"는 -S-알킬기를 지칭한다. 알킬티오기의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 (예를 들어, n-프로필티오 및 이소프로필티오), t-부틸티오 기 등이 포함된다.
용어 "카르브알콕시"는 카르보닐기 (C(O))를 통해 주쇄에 부착된 알콕시카르보닐기를 지칭한다. 그 예에는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "옥소"는 이중-결합된 산소 (즉, =O)를 지칭한다. 또한, 용어 C(O)가 케톤, 알데히드, 또는 산 또는 산 유도체이든 -C=O 기를 지칭하는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, S(O)는 -S=O 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 가진 알킬기를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 할로알킬기의 예에는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, C2Cl5 등이 포함된다. 퍼할로알킬기, 즉 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기 (예를 들어, CF3 및 C2F5)는 "할로알킬"의 정의 내에 포함된다. 예를 들어, C1 - 10할로알킬기는 화학식 -CiH2i +1- jXj (여기서, X는 F, Cl, Br 또는 I이고, i는 1 내지 10 범위의 정수이고, j는 0 내지 21 범위의 정수이며, 단 j는 2i+1 이하임)을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 알킬기에 관능기가 이어지는 경우 (예컨대, 알킬OH), 이는 알킬쇄 상의 임의의 위치에 위치할 수 있는 하나 이상의 관능기 치환기를 갖는 알킬기를 지칭하는 것으로 인지된다. C1 - 8알킬OH 기의 예에는 CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)(CH3)OH, C(CH3)(CH2OH)OH 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 환형 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 비롯한 비-방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 융합된, 가교된, 및/또는 스피로 고리계를 함유함)일 수 있으며, 여기서 탄소 원자는 고리계의 내부에 또는 외부에 위치한다. 시클로알킬기는 전체적으로 3 내지 14개의 고리 원자 (예를 들어, 모노시클릭 시클로알킬기의 경우 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 폴리시클릭 시클로알킬기의 경우 7 내지 14개의 탄소 원자)를 가질 수 있다. 시클로알킬기의 임의의 적합한 고리 위치는 정의된 화학 구조체에 공유 연결될 수 있다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카릴, 아다만틸 및 스피로[4.5]데카닐 기 뿐만 아니라, 그의 동족체, 이성질체 등이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원소의 원자를 지칭하며, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄을 포함한다.
본원에 사용된 "시클로헤테로알킬"은 O, N 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 이중 또는 삼중 결합을 함유하는, 비-방향족 시클로알킬기를 지칭한다. 시클로헤테로알킬기는 전체적으로 3 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다 (예를 들어, 모노시클릭 시클로헤테로알킬기의 경우 3 내지 6개의 고리 원자, 및 폴리시클릭 시클로헤테로알킬기의 경우 7 내지 14개의 고리 원자). 시클로헤테로알킬기는 안정한 구조체를 생성하는 임의의 헤테로원자(들) 또는 탄소 원자(들)에서 정의된 화학 구조체에 공유 부착될 수 있다. 시클로헤테로알킬 고리에서 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, 모르폴린 N-옥시드, 티오모르폴린 S-옥시드, 티오모르폴린 S,S-디옥시드). 시클로헤테로알킬기는 또한 하나 이상의 옥소기를 함유할 수 있으며, 예컨대 프탈리미딜, 피페리도닐, 옥사졸리디노닐, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미디닐, 피리딘-2(1H)-오닐 등이 있다. 시클로헤테로알킬기의 예에는 특히 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 모노시클릭 탄화수소 고리계 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭하며, 상기 고리계에서 적어도 하나의 고리는 방향족 탄화수소 고리이고, 상기 고리계에서 다른 방향족 고리는 탄화수소만을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 모노시클릭 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 폴리시클릭 아릴기는 8 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴기는 안정한 구조체를 생성하는 임의의 탄소 원자(들)에서 정의된 화학 구조체에 공유 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 아릴기는 방향족 카르보시클릭 고리, 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 기 등만을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 아릴기는 적어도 하나의 방향족 카르보시클릭 고리가 하나 이상의 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 (즉, 그와 공통된 결합을 갖는) 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 이러한 아릴기의 예에는 특히 시클로펜탄의 벤조 유도체 (즉, 5,6-비시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 인다닐기), 시클로헥산의 벤조 유도체 (즉, 6,6-비시클릭 시클로알킬/방향족 고리계인 테트라히드로나프틸기), 이미다졸린의 벤조 유도체 (즉, 5,6-비시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 벤즈이미다졸리닐기), 및 피란의 벤조 유도체 (즉, 6,6-비시클릭 시클로헤테로알킬/방향족 고리계인 크로메닐기)가 포함된다. 아릴기의 다른 예에는 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 인돌리닐 기 등이 포함된다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리계, 또는 고리계에서 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴기는 전체적으로 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기에는 하나 이상의 방향족 카르보시클릭 고리, 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 비-방향족 시클로헤테로알킬 고리에 융합된 모노시클릭 헤테로아릴 고리가 포함될 수 있다. 헤테로아릴기는 안정한 구조체를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 정의된 화학 구조체에 공유 부착될 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S 또는 S-O 결합을 함유하지 않는다. 그러나, 헤테로아릴기 중의 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다 (예를 들어, 피리딘 N-옥시드, 티오펜 S-옥시드, 티오펜 S,S-디옥시드). 이러한 헤테로아릴 고리의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 2-메틸퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 신놀리닐, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸일, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 티에노티아졸릴, 티에녹사졸릴, 티에노이미다졸릴기 등이 포함된다. 헤테로아릴기의 추가의 예에는 4,5,6,7-테트라히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 벤조티에노피리디닐, 벤조푸로피리디닐 기 등이 포함된다.
본원에 정의된 용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 조합되어 사용되는 경우, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 알킬기는 분지형 또는 직쇄일 수 있고, 이는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 히드로카르빌기이다. 본원에 정의된 바와 같이, 이는 본원에 기재된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합은 알케닐기의 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 알케닐기가 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합, 보다 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것이 바람직하다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 그 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "저급 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 지칭한다. 알키닐기는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 히드로카르빌기이다. 탄소-탄소 삼중 결합은 알키닐기의 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 실시양태에서, 알키닐기는 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합, 보다 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 그 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인해 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 표지되지 않는 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
임의의 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 염기와 함께 형성된 염, 즉 양이온성 염, 예를 들어 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염, 예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸암모늄 염이다.
유사하게, 산 부가염, 예컨대 미네랄산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 예를 들어 염산, 메탄술폰산, 말레산의 염은, 염기성 기, 예컨대 아미노 또는 피리딜이 구조의 일부를 구성한다면 가능하다.
본 발명은 Hh 및/또는 Smo에 의하여 조절되는 신호전달 경로가 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있다는 발견에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 Smo-의존성 경로 활성화를 억제하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 헷지호그(리간드)-독립성 경로 활성화를 억제하기 위한 화합물 및 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 방법은, 예컨대 헷지호그 기능 획득, Ptc 기능 손실 또는 스무슨드 기능 획득 돌연변이로부터 생성된 헷지호그 경로의 원치 않는 활성화의 표현형 효과에 대항하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 방법은 세포를 (시험관내 또는 생체내에서) Smo 길항제, 예컨대 화학식 I의 화합물과, 스무슨드-의존성 및/또는 헷지호그 독립성 활성화 경로를 길항화시키기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 불활성 입체형태로 Smo 단백질의 3차원 구조를 고정시키거나, 또는 Smo가 활성 입체형태를 취하는 것을 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Smo에 대한 내인성 활성화 리간드가 Smo에 결합되는 것을 방해하거나, 또는 Smo를 활성화시키는 것 (즉, 내인성 효능제와의 음성 협동성을 통하여 작용하는 것)을 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Smo에 대한 내인성 불활성화 리간드가 Smo에 결합되는 것을 증가시키거나, 또는 Smo를 불활성화시키는 것 (즉, 내인성 길항제와 양성 협동성을 통하여 작용하는 것)을 증가시켜 Hh 신호를 억제한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Smo가 형질막으로 국소화되는 것을 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Hh 리간드의 존재 또는 부재하에 Ptch로부터 Smo로의 신호를 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Smo의 안정화를 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 활성화 부위에서 Smo의 포스포릴화를 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 억제 부위에서 Smo의 인산화를 증가시켜 Hh 신호를 억제한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Smo가 하류 표적, 예컨대 전사 인자 Gli를 활성화시키는 것을 방해하여 Hh 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)은 Smo의 불활성화, 격리 및/또는 분해를 수행하여 Hh 신호를 억제한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 예를 들어 줄기 세포로부터의 조직 형성에서 세포의 증식 및/또는 분화를 시험관내 및/또는 생체내에서 조절하거나, 또는 과다증식성 세포의 성장을 방해하기 위하여 이용될 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 세포와 접촉시키는 것, 또는 세포내에 도입하는 것은 세포성 증식의 억제, 암/종양 세포 성장 및/또는 생존의 억제, 및/또는 종양발생의 억제를 초래한다. 따라서, 또 다른 특정 실시양태는 종양 세포에서 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 사용하여 Hh 경로를 억제 및/또는 길항화시키는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 제제로서 제제화된 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 사용하며, 상기 제제는 원치 않는 세포 증식, 예컨대 암 및/또는 종양 (예컨대, 수모세포종, 기저 세포 암종 등) 및 비-악성 과다증식성 장애를 비롯한 상태를 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)을 세포와 접촉시키거나, 또는 세포내에 도입하는 것을 포함하는, 세포 중의 Smo 단백질의 합성, 발현, 생성 및/또는 활성을 시험관내 또는 생체내에서 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 포유동물에게 본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)의 합성 및/또는 발현 및/또는 활성을 억제 또는 길항화시키는, 치료 유효량의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, Smo 유전자 또는 유전자 생성물 (예컨대, Smo 단백질)의 존재 및/또는 발현을 특징으로 하는, 포유동물에서의 세포 쇠약, 장애 및/또는 기능장애; 과형성성, 과다증식성 및/또는 암성 질환 상태; 및/또는 종양 세포의 전이를 진단, 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 구체적으로는 Hh, Ptc 또는 스무슨드 신호전달 활성의 양상을 방해하는 화학식 I의 화합물이 마찬가지로 정상 세포, 및/또는 패치드 기능 손실 표현형, 헷지호그 기능 획득 표현형, 스무슨드 기능 획득 표현형 또는 Gli 기능 획득 표현형을 갖는 세포에서의 증식 (또는 기타의 생물학적 예후)을 억제할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 이들 화합물이, 예를 들어 헷지호그 경로를 활성화시키는 유전 돌연변이를 갖지 않는 정상 세포에서의 헷지호그 활성을 억제하는데 유용할 수 있을 것으로 예상된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 바람직하게는 구체적으로 표적 세포에서 헷지호그 단백질의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은, 예컨대 Ptc 기능 손실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득의 표현형을 갖는 세포, 조직 및 기관, 뿐만 아니라 정상 세포, 조직 및 기관을 비롯한 넓은 범위의 세포, 조직 및 기관의 복구 및/또는 기능 수행의 조절에서 신호전달 경로의 스무슨드 또는 하류 성분의 활성화를 억제하여 헷지호그 신호의 Ptc 억제를 효능화하는 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 신경 조직의 조절, 골 및 연골 형성 및 복구, 정자형성의 조절, 양성 전립선 비대의 조절, 건선, 습성 황반 변성에서의 혈관 형성의 조절, 평활근의 조절, 폐, 간 및 원시 장관으로부터 유래하는 기타의 기관의 조절, 조혈 작용의 조절, 피부 및 모발 성장의 조절 등의 치료적 및 미용적 적용 범위를 갖는다. 또한, 본 발명의 방법은 배양물에 제공된 세포 (시험관내) 또는 전체 동물에서의 세포 (생체내) 상에서 수행될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 스무슨드 또는 그의 하류 단백질에 결합되어 헷지호그 경로의 활성화를 억제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 생체내에서 Ptc 기능 손실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득의 증식 또는 기타의 생물학적 예후를 억제하기에 충분한 양으로 제제화된 헷지호그 신호전달 조정자, 예컨대 화학식 I의 화합물, 예컨대 본원에 기재된 스무슨드 길항제를 포함하는 제약 제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물 (예컨대, 화학식 I의 화합물)의 투여에 의한 대상체의 치료는 인간 및 동물 대상체 모두에 대하여 효과적일 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 동물 대상체는 애완동물로서 또는 상업적 목적을 위해 기르는 가축 (domestic animal) 및 축류 (livestock) 모두로 확대된다. 그 예로는 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소 및 라마 등이 있다.
또한, 본 발명은 세포를 화학식 I의 화합물과, 스무슨드 활성을 길항화시키거나, 또는 Gli 활성을 길항화시키기에, 예를 들어 정상의 성장 상태를 역전 또는 조절하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 정상이기는 하나 원치 않는 성장 상태, 예컨대 헷지호그 신호전달 경로의 생리적 활성화로부터 초래된, 양성 전립선 비대 또는 습성 황반 변성에서의 혈관 형성을 억제하기 위하여 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하기 위한 방법 및 화합물을 이용 가능하게 한다.
본 발명은, 세포를, 예를 들어 이상 성장 상태를 역전 또는 조절하기 위하여 정상의 Ptc 활성을 효능화시키거나, 정상의 헷지호그 활성을 길항화시키거나, 스무슨드 활성을 길항화시키거나, 또는 Gli 활성을 길항화시키기에 충분한 양으로 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 Ptc 기능 손실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득과 같은 표현형으로부터 초래된 이상 성장 상태를 억제하기 위하여 헷지호그 신호전달 경로의 활성화를 억제하기 위한 방법 및 화합물을 이용 가능하게 한다.
신호전달 분자의 헷지호그 패밀리 구성원은 척추동물 발달 중에 다수의 중요한 짧은 범위 패턴 형성 및 긴 범위 패턴 형성 과정을 매개한다. 패턴 형성은 배아 세포가 분화된 조직의 규칙 공간 배열을 형성하게 되는 활동이다. 고등 유기체의 신체적 복잡성은 세포-내인성 계통 (lineage) 및 세포-외인성 신호전달의 상호작용을 통한 배아형성중에 발생한다. 유도 상호작용은 체제 (body plan)의 가장 초기 설정으로부터의 척추동물 발생에서의 배아 패턴 형성, 기관계의 패턴 형성, 조직 분화중의 다양한 세포 유형의 생성에 대하여 필수적이다. 발달 세포 상호작용의 효과는 다양하며: 반응하는 세포는, 반응하는 세포 (유도)의 비유도 및 유도된 상태 모두와 상이한 세포를 유도하여 세포 분화의 하나의 경로로부터 또 다른 경로로 전환된다. 때때로, 세포는 이의 이웃이 자신과 마찬가지로 분화되도록 유도하며 (상동발생원 유도); 기타의 경우에서, 세포는 그 이웃이 그 자신과 같이 분화되는 것을 억제한다. 초기 발달에서의 세포 상호작용은 순차적일 수 있어서, 2가지 세포 유형 사이의 초기 유도는 다양성의 점진적인 증폭을 초래한다. 게다가, 유도성 상호작용은 배아에서 뿐 아니라, 성체 세포에서도 발생하며, 형태형성 패턴을 형성 및 유지할 뿐 아니라, 분화를 유도하는 작용을 할 수 있다.
헷지호그 유전자의 척추동물 패밀리는 포유동물에 존재하며, 데저트 (Dhh), 소닉 (Shh) 및 인디안 (Ihh) 헷지호그로 공지된 3가지 구성원을 포함하고, 이들 모두는 분비된 단백질을 암호화한다. 이들 각종 헷지호그 단백질은 신호 펩티드, 크게 보존된 N-말단 부위 및 더 많이 분지된 C-말단 도메인으로 이루어진다. 생화학적 연구에 의하면, Hh 전구체 단백질의 자가단백질분해 분할이 내부 티오에스테르 중간체를 통하여 진행되며, 차후에 친핵성 치환에서 분해되는 것으로 밝혀졌다. 친핵체는 친유성 소분자이며, 이는 N-펩티드의 C-말단 단부에 공유 결합되고, 이를 세포 표면에 구속할 것 같다. 생물학적 결과는 심오하다. 상기 구속의 결과로서, 높은 국소 농도의 N-말단 헷지호그 펩티드는 헷지호그 생성 세포의 표면에서 생성된다. 이와 같은 N-말단 펩티드는 짧은 범위 및 긴 범위의 헷지호그 신호 활성에 필수적이며, 또한 충분하다.
스무슨드 (Smo)는 헷지호그 (Hh) 신호의 변환기로서 작용하는 1024 아미노산 막 통과 단백질을 암호화한다. Smo 단백질은 7개의 소수성 막-스패닝 도메인, 세포외 아미노-말단 부위 및 세포내 카르복시-말단 부위를 갖는다. Smo는 G 단백질-결합된 수용체에 대하여 약간의 유사성을 지니며, 사행성 단백질의 프리즐드 (Frizzled) (Fz) 패밀리에 대하여 상동성이 가장 크다 (문헌 [Alcedo et al. (1996) Cell 86: 221]).
불활성 헷지호그 신호전달 경로는 막 통과 단백질 수용체 패치드 (Ptc)가 스무슨드 (Smo), 7개의 막 통과 단백질의 활성을 억제하는 부위이다. Hh 신호의 하류 성분인 전사 인자 Gli는 퓨즈드 (Fused) 및 퓨즈드의 억제인자 (Sufu)를 비롯한 세포질 단백질과의 상호작용을 통하여 핵에 투입되는 것을 방지한다. 그 결과, 헷지호그 표적 유전자의 전사 활성화를 억제한다. 경로의 활성화는 Ptc에 대한 3 가지 포유동물 리간드 (Dhh, Shh 또는 Ihh) 중 임의의 것의 결합을 통하여 개시된다. 리간드 결합은 Smo 저해를 반전시키고, 이에 따라 전사 인자 Gli의 활성 형태가 핵으로 전좌되는 캐스케이드가 활성화된다. 핵 내의 Gli는 Ptc 및 Gli 그 자체를 비롯한 표적 유전자 발현을 활성화시킨다.
Hh에 의한 리간드 결합은 Smo 및 Ptc의 상호작용을 변경시키고, Smo의 억제를 역전시키며, 이에 따라 Smo는 세포내의 내부 구조체로부터 형질막으로 이동된다. 형질막으로의 Smo의 국소화는 Hh-독립적 방식으로 Hh 경로 표적 유전자의 활성화를 유발한다 (문헌 [Zhu et al. (2003) Genes Dev. 17(10):1240]). Smo에 의하여 활성화된 캐스케이드는 전사 인자 Gli의 활성 형태를 핵으로 전위시키게 된다. 전위된 핵 Gli를 통한 Smo의 활성화는 Wnts, TGFβ 및 Ptc 및 Gli 그 자신을 비롯한 Hh 경로 표적 유전자 발현을 활성화시킨다.
증가된 수준의 헷지호그 신호전달은 암 형성을 개시하기에 충분하고, 종양 생존에 요구된다. 이들 암에는 전립선암 (문헌 ["Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 2004 Oct 7;431(7009):707-12]; ["Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Aug 24;101(34):12561-6], ["Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells," Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al. (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022-31]); 유방암 (문헌 ["Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071-4], ["Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al. (2006) Cancer Res; 66 (12):6063-71], ["Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia," Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al. (2007), Development; 134 (6):1231-42]); 수모세포종 (문헌 ["Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 2002 Aug 30;297(5586):1559-61]); 비-흑색종 피부암, 즉 편평 세포 암종 (SCC) 및 기저 세포 암종 (BCC) (문헌 ["Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 15;100(8):4616-21]; ["Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1;391(6662):90-2]), 췌장암, 식도암, 위암 및 담도암 (문헌 ["Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):851-6]; ["Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 2003 Oct 23;425(6960):846-51], ["Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway activation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer," Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H, et al. (2006), Cancer Research; 66 (14):7041-9], ["Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combination therapy in solid cancers," Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, et al. (2007) Cancer Research; 67 (5):2187-96], ["Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells," Ji Z, Mei FC, Xie J, et al. (2007), J Biol Chem; 282 (19):14048-55]); 및 소-세포 폐암 (문헌 ["Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 2003 Mar 20;422(6929):313-7], ["Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro," Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N, et al. (2006), Lung Cancer; 52 (3):281-90])이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헷지호그 신호전달의 증가된 수준이 암 형성을 개시하기에 충분하고 종양 생존에 요구되는 추가적인 암에는 결장암 (문헌 ["Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer," Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al. (2006) Surgery; 139 (5):665-70], ["Hedgehog signalling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al. (2004), International Journal of Cancer; 110 (6):831-7]), 신경교종 (문헌 ["Cyclopamine-mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma," Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al., Neuro-Oncology; 2007, 9 (4):594], ["HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity," Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al., (2007) Current Biology 17 (2):165-72], ["Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al. (2007) Oncogene; March12, 2007, Epub ahead of print]), 흑색종 (문헌 ["Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling reaulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways," Stecca B, Mas C, Clement V, et al. (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14):5895-900]), 비-소세포 폐암 (NSCLC) (문헌 ["Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al. (2007), Oncogene; 26 (7):1046-55]), 난소암 (문헌 ["Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, et al., Cancer Science; (2007) 98 (1):68-76]), 간암 (문헌 ["Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas," Huang SH, He J, Zhang XL, et al. (2006), Carcinogenesis; 27 (7):1334-40], ["Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis," Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al. (2006), Carcinogenesis; 27 (4):748-57]), 신장암 (문헌 ["Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways," Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al. (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22):7986-94]), 횡문근육종 (문헌 ["Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome," Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM, et al. (1998), Nature Medicine; 4 (5):619-22], ["Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development," Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al. (2006), Journal of Pathology; 208 (1):17-25]), 및 연골육종 (문헌 ["Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation," Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al. (2006), American Journal of Pathology; 168 (1):321-30])이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
헷지호그 경로 억제제 (예컨대 시클로파민)는 건선의 치료에 유용하다고 나타나 있다 (문헌 ["Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology, 2006 Apr;154(4):619-23, "Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.]).
악성 림프종 (ML)은 림프계의 세포와 관련되고, 미국에서 5번째로 흔한 암이다. ML에는 림프양 증식성 질환의 이질성 군인 호지킨병 및 비-호지킨병이 포함된다. 호지킨병은 전체 악성 림프종의 대략 14％를 차지한다. 비-호지킨 림프종은 대체로 B-세포 기원인 다른 군의 악성종양이다. 실용 공식 (Working formulation) 분류 도식에서, 이들 림프종은 그들 본래의 병력에 따라 저급, 중급 및 고급 카테고리로 분류되어 있다 (문헌 ["The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project," Cancer 49:2112-2135, 1982] 참조). 저급 림프종은 중간 생존율이 5 내지 10년으로서 무통성이다 (문헌 [Horning and Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471-1475, 1984]). 화학요법제가 대다수의 무통성 림프종에서 완화를 유도할 수 있지만, 치유는 희귀하고, 대부분의 환자는 결과적으로 재발되어 추가의 치료를 필요로 한다. 중급 및 고급 림프종은 보다 공격성인 종양이지만, 화학요법을 이용한 치유에 대해 보다 큰 기회를 갖는다. 그러나, 이들 환자 중 상당 비율은 재발되어 추가의 치료를 필요로 할 것이다.
다발성 골수종 (MM)은 보통 골수에서 발견되는 유형의 혈장 세포로 이루어진 악성 종양이다. 이들 악성 혈장 세포는 골수에 축적되어, 전형적으로는 모노클로날 IgG 또는 IgA 분자를 생산한다. 악성 혈장 세포는 골수로 돌아가고 골수에서 팽창하여 정상적 조혈의 손실로 인한 빈혈 및 면역억제를 일으킨다. 다발성 골수종을 앓는 개체는 종종 빈혈, 골용해성 병변, 신부전증, 고칼슘혈증 및 재발성 세균 감염을 경험한다. MM은 두번째로 흔한 조혈성 악성종양이다.
본 발명은 림프종 및 다발성 골수종 질환이 트랜스제닉 Eμ-Myc 마우스 및 Cdkn2a 녹아웃 마우스로부터 단리된 림프종 및 형질세포종 세포의 이용시 헷지호그 (Hh) 신호전달 경로에 의존한다는 본 발명자들의 발견, 및 헷지호그 리간드가 기질과 림프종 세포 사이의 상호작용을 매개한다는 발견에 부분적으로 기초한다. 동일한 사실이 비-호지킨성 림프종 (NHL) 환자로부터 얻은 림프절, 골수 또는 비장, 또는 뼈 (다발성 골수종)로부터의 환자 샘플에서 단리된 림프종 및 다발성 골수종 샘플에 대해서도 발견되었고, 만성 림프구 백혈병 (CLL) 샘플에 대해서도 발견되었다. 또한, Hh 신호전달 경로의 억제가 기질 의존성 림프종 세포의 아폽토시스를 유도하며, 헷지호그 경로 구성원의 과다발현이 시험관내 림프종 세포의 시클로파민 유도성 아폽토시스를 억제한다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명자는 생체내에서 마우스를 헷지호그 경로 억제제로 처치하는 것이 림프종 확장을 막는다는 것을 발견하였다. 마지막으로, 본 발명자는 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 존재하지 않지만, 모든 시클로파민 내성 림프종에서는 우세한 발현이 존재한다는 것을 발견하였다.
이들 자료는, Hh 신호전달이 c-Myc에 의한 형질전환의 초기 단계에 중요한 항-아폽토시스 신호를 제공하며 림프종 유지에 중요한 역할을 함을 나타낸다. 따라서, Hh 신호전달 경로의 붕괴는 림프종 (예컨대 NHL), 다발성 골수종, CLL 및 기타 조혈 악성종양을 치료하기 위한 신규 수단을 제공한다. 또한, 림프종에서의 Gli3 발현은 Hh 억제에 대한 반응성의 음성 예측 인자 및 환자 계층화를 위한 중요한 수단을 제공한다.
상기 발견에 따라, 본 발명은 종양 세포, 예컨대 림프종 및 골수종 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 종양 세포의 성장을 억제함으로써 대상체에서 림프종 또는 골수종을 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 또한 대상체에서의 종양생성을 억제하는 데에 유용하다. 상기 방법 중 일부는 비장 B 세포에 비해 Gli3의 발현이 유의하지 않는 림프종의 치료에 관한 것이다. 상기 방법은 Hh 신호전달의 길항제 (예컨대 화학식 I의 화합물)를 함유하는 제약 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 Hh 신호전달 경로 구성원의 세포 수준을 하향조절하거나 그의 생물학적 활성을 억제한다.
본 발명은 림프종, 백혈병 및 골수종을 비롯한 혈액 및 림프계 암의 예방학적 또는 치료학적 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 림프종 세포, 백혈병 세포 또는 골수종 세포의 성장 및 증식을 억제하기 위하여 헷지호그 신호전달 경로의 길항제를 사용한다. 림프종은 B 림프구로부터 유래된 림프모구 악성 종양이다. 골수종은 골수에서 보통 발견되는 유형의 혈장 세포로 이루어진 악성 종양이다. 백혈병은 혈액 형성 기관과 관련된 급성 또는 만성 질환이다. NHL은 순환 혈액에서의 백혈구 수의 상응하는 증가와 함께 또는 이러한 증가 없이 신체 조직에서 백혈구의 수가 비정상적으로 증가하는 것을 특징으로 하며, 가장 우세하게 관련된 백혈구의 유형에 따라 분류된다.
예를 들어, 림프종 (예컨대 B-세포 림프종, 형질모세포종, 형질세포종 또는 CLL)을 앓고 있거나 이것이 발생할 위험이 있는 대상체를 본 발명의 방법으로 치료할 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 상기 방법은 헷지호그 신호전달 경로를 억제하기 위한 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 임의의 질환 단계 (예컨대 I상 내지 IV상, Ann Arbor Staging System)에서 전이를 동반한 또는 동반하지 않는 림프종으로 진단된 사람일 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 림프종으로는 호지킨병 및 비-호지킨병이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 호지킨병은 특정 림프절에서 기원하여 나중에는 비장, 간 및 골수로 퍼지는 것으로 보이는 인간의 림프 조직 악성 장애 (림프종)이다. 이는 15세 내지 35세의 개체에서 주로 발생한다. 이는 림프절, 비장 및 일반적 림프 조직의 진행성 무통 비대를 특징으로 한다. 전형적인 호지킨병은 하기 4개의 아형으로 분류된다: (1) 결절 경화성 호지킨병 (NSHD); (2) 혼합 세포형 호지킨병 (MCHD); (3) 림프구 고갈 호지킨병 (LDHD); 및 (4) 림프구-풍부 전형적 호지킨병 (cLRHD).
몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 방법은 비-호지킨성 림프종 (NHL)을 치료하기 위해 사용된다. 비-호지킨병은 림프육종으로도 불리우고, 중요한 진로에 있어 호지킨병과 상이한 림프종의 군을 지칭하며, 암 세포의 현미경 외관에 따라 분류된다. 비-호지킨 림프종으로는 (1) 저속-성장 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대 만성 림프구 백혈병, 소 림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포성 혼합 세포, 가장자리 구역 B-세포 림프종, 모발 세포 백혈병, 형질세포종, 골수종, 거대 과립 림프구 백혈병, 균상 식육종, 세자리(sezary) 증후군); (2) 중등 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대 전림프구 백혈병, 외투 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 여포성 소 분할 세포, 여포 중심 림프종, 만성 림프구 백혈병/전림프구 백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포성 림프종); (3) 공격성 림프종 (예컨대 거대 B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 장 T-세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종); 및 (4) 고도 공격성 림프종 및 림프구성 백혈병 (예컨대 B-세포 전구체 B-림프모구성 백혈병/림프종, 버킷 림프종, 고등급 B-세포 림프종, 버킷-유사 T-세포 전구체 T-림프모구성 백혈병/림프종)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법은 성인 또는 소아의 림프종 형태 뿐만 아니라 임의의 상, 예컨대 I, II, III 또는 IV상의 림프종에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 다른 형태의 백혈병, 예컨대 급성 림프구 백혈병 (ALL)을 치료하기 위해 사용할 수도 있다.
본 발명의 치료 방법 중 몇몇은 특히 Gli3을 발현하지 않는 림프종 또는 골수종 치료에 관한 것이다. 하기 실시예에 개시한 바와 같이, Gli1 및 Gli2가 모든 림프종에서 발현되었지만, 검출가능한 Gli3 발현은 시클로파민에 의한 Hh 경로 억제에 내성인 림프종에서 주로 존재하였음이 관찰되었다. 정상 비장 B-세포 및 대다수의 시클로파민 반응성 림프종에서는 Gli3의 발현이 없다. 따라서, Hh 길항제로 처리하기 전, 림프종이 있는 대상체를 대상체로부터 얻은 림프종 세포 샘플에서의 Gli3 발현에 대해 먼저 조사할 수 있다. 상기 샘플 중 Gli3 발현 수준은 대상체로부터 얻은 정상 비장 B 세포에서의 Gli3 발현 수준에 필적할 수 있다. 림프종 또는 골수종 샘플 및 대조군 세포에서의 Gli3 발현 수준은 당업계에 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여, 예컨대 하기 실시예에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 본원에 기재된 Hh 길항제로의 처리에 알맞은 반응성은 림프종 또는 골수종 샘플에서의 검출가능한 Gli3 발현 없음 또는 정상 B 세포에서의 Gli3 발현 수준보다 현저히 높지 않은 (예컨대 25％, 50％, 또는 100％보다 더 높지는 않은) 발현 수준으로 나타내어진다. 본 발명의 치료 방법의 추가의 단계 이외에, Gli3 발현 없음을 미리 스크리닝하는 것이 환자 계층화의 한 방법으로서 독립적으로 사용될 수 있다.
림프종 이외에, 상기 기재된 방법 및 조성물은 골수종의 치료에도 또한 적합하다. 다발성 골수종은 주로 Ig 쇄의 분비를 동반하는, 혈장 세포 클론의 축적을 특징으로 하는 치명적 신생물이다. 종양에 의한 골수 침범은 동시적 박테리아 감염과 함께 빈혈, 저감마글로불린혈증 및 과립백혈구감소증과 관련된다. 비정상적 시토카인 환경, 원칙적으로는 상승된 IL-6 및 IL-1β 수준은 종종 외과골절술 증가를 유발하며, 이는 뼈 통증, 골절 및 고칼슘혈증을 야기한다. 공격성 화학요법 및 이식에도 불구하고, 다발성 골수종은 보편적으로 치명적인 혈장 증식 장애이다.
본 발명의 화합물은 헷지호그 관련 장애, 예컨대 기저 세포 모반 증후군 (골린(Gorlin) 증후군 및/또는 모반양 기저 세포 암종으로도 칭함), 희귀성 상염색체 우성 암 유전 증후군의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 기저 세포 암종 (BCC 또는 잠식성 궤양), 부신 수질의 피질부 또는 수질부로부터의 부신 종양, 및 난소 종양의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 말단비대증, 대두증, 소토스(Sotos) 증후군, 진행성 골간성 이형성증 (PDD 또는 카무라티-엔겔만(Camurati-Engelmann) 질환), 두개골-골간 이성형증, 및 반 부헴(Van Buchem) 질환 (제I형 및 제II형) 및 경화협착증(sclerosteosis)을 비롯한 내골성 골비대증 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 골 과다성장 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 원치않는 모발 성장, 예를 들어 모발상 기태(hairy mole)의 치료, 및 제모 후 모발 재성장의 미용적 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 간 섬유증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 방법은 Ptc 기능 손실, 헷지호그 기능 획득, 스무슨드 기능 획득 또는 Gli 기능 획득의 표현형을 갖는 세포, 조직 및 기관, 뿐만 아니라 정상 세포, 조직 및 기관을 비롯한 광범위한 세포, 조직 및 기관의 복구 및/또는 기능 수행의 조절에서 신호전달 경로의 스무슨드 또는 하류 성분의 활성화를 억제하여 헷지호그 신호의 Ptc 억제를 효능화하는 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 신경 조직의 조절, 골 및 연골 형성 및 복구, 정자형성의 조절, 양성 전립선 비대의 조절, 습성 황반 변성에서의 혈관 형성의 조절, 건선, 평활근의 조절, 폐, 간 및 원시 장관으로부터 유래하는 기타의 기관의 조절, 조혈 작용의 조절, 피부 및 모발 성장의 조절 등의 치료적 및 미용적 적용 범위를 갖는다. 또한, 본 발명의 방법은 배양물에 제공된 세포 (시험관내) 또는 전체 동물에서의 세포 (생체내) 상에서 수행될 수 있다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한, 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물:
본 발명은 헷지호그 관련 장애(들)의 치료학적 (및 본 발명의 더 넓은 측면에서는 예방학적) 치료에서의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께, 당업계에 공지된 임의의 통상적 방식 및 허용되는 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용한 화합물의 효능 및 기타의 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 25 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로로, 구체적으로는 장관내로, 예를 들어 경구로 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태로), 또는 비경구로 (예컨대, 주사 용액 또는 현탁액의 형태로), 국소적으로 (예컨대, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로) 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우 c) 결합제, 예컨대 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 비등 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미료 및 감미료와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 생성될 수 있다.
조성물은 살균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 프로모터, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 기타의 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위하여 흡수 가능한 제약상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 이면 부재 (backing member), 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 조절 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 조절 배리어 (barrier), 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 밴드 (bandage)의 형태이다. 또한, 기질 경피 제제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적절한 제제는 당업계에 널리 공지된 수성 용액, 연고, 크림 또는 겔이 바람직하다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 림프종 또는 골수종에 대해 유용한 면역조절 성분 또는 항염증 성분, 다른 항-종양 치료제, 화학요법제, 절제 또는 기타 치료 호르몬, 항신생물제 및/또는 모노클로날 항체를 사용함으로써 상승 효과가 발생할 수 있다. 널리 공지된 항암 약물 중 일부는 당업계에, 예를 들어 문헌 [Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1st ed., 1997)]; 및 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10th ed., 2001)]에 기재되어 있다. 적합한 항암 약물의 예로는 5-플루오로우라실, 빈블라스틴 술페이트, 에스트라무스틴 포스페이트, 수라민 및 스트론튬-89가 포함된다. 적합한 화학요법제의 예로는 아스파라기나제, 블레오마이신 술페이트, 시스플라틴, 시타라빈, 플루다라빈 포스페이트, 미토마이신 및 스트렙토조신이 포함된다.
본 발명의 화합물이 다른 요법제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 이용하는 공동-약물의 유형, 이용하는 특정 약물, 치료할 상태 등에 따라 물론 달라질 것이다.
본 발명의 Hh 억제제는 특히 암의 치료에서 또 다른 약리학적으로 활성인 화합물과, 또는 두 가지 이상의 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학요법제, 예를 들어 유사분열 억제제, 예컨대 탁산, 빈카 알칼로이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈플루닌, 및 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로-2-4(1H,3H)-피리미딘디온 (5FU), 플루타미드 또는 겜시타빈으로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 함께 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
이러한 조합물은 요법에서 상승작용 활성을 비롯하여 유의한 이점을 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 함께 유익하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물에는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사산물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성의 표적화/감소 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양유전자 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노-겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), 콘포르마 테라퓨틱스 (Conforma Therapeutics)로부터의 IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010; 테모졸로마이드 (TEMODAL); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비네이톡스 (CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; PI3K 억제제; RAF 억제제; EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 별법으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 함께 사용될 수 있거나, 또는 이들이 방사선감작물질로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장성 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합 또한 가능하다.
또한, 본 발명은 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 하나 이상의 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예컨대 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 의미하고, 작용제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 요법을 포함하는 것을 의도이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정 조합 및 비-고정 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 단일 개체 또는 용량의 형태로 동시에 환자에게 모두 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제를 별도의 개체로서 동시에, 함께, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로환자에게 모두 투여되는 것을 의미하며, 상기 투여는 환자 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물 합성의 대표적인 예는 본 출원의 실시예에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로 제조할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예컨대, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용될 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 방법중에 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 각각의 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행할 수 있기는 하나, 분해 가능한 복합체 (예컨대, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 특징적인 물리적 특성 (예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들의 차이를 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하여 분리할 수 있거나, 또는 바람직하게는, 용해도차에 기초한 분리/분해 기술로 분리할 수 있다. 그 후, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 분해제와 함께 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실제적인 방법에 의해 회수한다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분해하는 것에 적용 가능한 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
실시예
본 발명은 하기의 대표적인 실시예에 의하여 추가로 예시되나, 이로써 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 이는 본 발명을 예시하는 의도이며, 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 기재된 최종 생성물의 구조는 표준의 분석 방법, 예를 들어 분광술 및 분광법 (예컨대, MS, NMR)에 의해 확인될 수 있다. 사용한 약어는 당업계에서 통상적인 것이다. 화합물은 표준 방법, 예를 들어 결정화, 플래시 크로마토그래피 또는 역상 HPLC에 의하여 정제된다.
하기 약어가 실시예 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
약어 목록
BINAP (±)-(1,1'-비나프탈렌-2-2'디일)비스(디페닐포스핀)
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
데옥소플루오르 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
디-tbu X-Phos 2-(디-tert. 부틸포스피노) 2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐
DIEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HR MS 고해상도 질량 분석법
HATU 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시-1H-벤조트리아졸
HMDS 헥사메틸디실라잔
MS 질량 분광측정법
NBS N-브롬 숙신이미드
NMM N-메틸모르폴린
NMO N-메틸모르폴린-N-옥시드
NMP N-메틸피롤리딘
NMR 핵 자기 공명
n.a. 이용가능하지 않음
n.d. 측정되지 않음
RT, rt 실온
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
X-Phos 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐
화합물 합성
피리다진-아릴에테르 및 -아닐린
반응식 1에 도시한 바와 같이, 화학식 Ia의 화합물을 중간체 IIIa (반응식 6에 기재된 제조)로부터 제조할 수 있었고, 이를 직접적 열 친핵성 치환 또는 팔라듐-촉매된 친핵성 치환에 의해 페놀 또는 아닐린과 반응시킬 수 있었다. 화합물 Ia를 R"의 관능기 조작법에 의해 추가 실시예로 전환시킬 수 있었다.
<반응식 1>
Figure pct00014
실시예 1 내지 5의 합성
실시예 1: (R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실 메틸 에스테르
Figure pct00015
2 드럼 (drum) 스크류-탑 (screw-top) 바이알에서, 톨루엔 2 mL 중 (R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 54, 40 mg, 0.106 mmol)의 용액에 페놀 (45 mg, 0.48 mmol), 인산칼륨 (40.6 mg, 0.19 mmol) 및 디-tbu X-Phos (5.3 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 질소로 플러싱한 후, 팔라듐 (II) 아세테이트 (2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 플러싱하고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 15→95％ 아세토니트릴 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하여, 목적 생성물을 백색 고체 (9 mg, 22％)로서 수득하였다.
Figure pct00016
실시예 2: 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00017
2 드럼 격막-탑 바이알에서, 무수 THF 2 mL 중 (R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (98 mg, 0.226 mmol)의 용액에 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (600 ㎕, 1.8 mmmol)를 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 생성된 고체를 정제용 HPLC [물 중 10％ → 100％ 아세토니트릴 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 백색 고체 (58 mg, 59％)를 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 3: (R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00019
및
실시예 4: (R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 페닐아미드
Figure pct00020
마이크로파 튜브에서 (R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 54, 250 mg, 0.663 mmol)에 아닐린 (2.4 mL, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 [6 컬럼 부피에 대해 50％→100％ EtOAc:헵탄, 이어서 DCM 중 3％→10％ MeOH로 용출]로 정제하였다. 실시예 3 및 4를 둘 다 수집하고, 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 5: 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00022
2 드럼 격막-탑 바이알에서, 무수 THF 2 mL 중 (R)-4-(4,5-디메틸-6-페닐아미노-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 3, 360 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3 M 메틸마그네슘 브로마이드 (554 ㎕, 1.7 mmmol)를 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 생성된 고체를 정제용 HPLC [물 중 10％ →100％ 아세토니트릴 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 백색 고체 (25 mg, 42％)를 수득하였다.
Figure pct00023
아릴-피리다진
반응식 2에 도시한 바와 같이, 화학식 Ib의 화합물을, 예를 들어 1,4-디클로로피리다진 II로부터 피페라진을 사용하여 클로라이드 치환함으로써 중간체 III을 수득하고, 이를 스즈끼 (Suzuki) 커플링에서 보론산 또는 에스테르와 반응시켜, 화합물 IV를 수득함으로써 제조할 수 있었다. 염기성 조건 하에, 예를 들어 아릴클로라이드를 사용하여 친핵성 방향족 치환함으로써, 실시예 Ib를 수득하였다 (경로 A). 별법으로, 중간체 II를 치환된 아민과 반응시켜 화합물 IIIa (보론산 또는 에스테르와의 스즈끼 커플링 반응을 위한 기질)를 얻음으로써, 실시예 Ib를 수득할 수 있었다 (경로 B, X = N, CH). 화합물 Ib를 R"의 관능기 조작법에 의해, 예를 들어 에스테르 가수분해, 및 에스테르 관능기로의 아미드 형성 또는 그리냐르 (Grignard) 부가에 의해 추가 실시예로 전환시킬 수 있었다.
<반응식 2>
Figure pct00024
중간체의 합성:
3-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (화합물 1)
Figure pct00025
둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (500 mg, 2.07 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (580 mg, 4.15 mmol) 탄산나트륨 (440 mg, 4.15 mmol), 톨루엔 (16 mL) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징하였다. 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (50 mg, 0.103 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 이를 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (0→25％ 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여, 3-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 480 mg (83％)을 수득하였다.
Figure pct00026
3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (화합물 2)
Figure pct00027
화합물 2를 화합물 1과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00028
3-클로로-4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진 (화합물 3)
Figure pct00029
1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (10 g, 43.3 mmol)을 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (14.4 g, 84.3 mmol), 트리에틸아민 (8.25 mL) 및 NMP (40 mL)와 합하였다. 반응 혼합물을 180℃의 온도로 25분 동안 가열한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0→8％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (13.2 g, 82％)을 수득하였다.
Figure pct00030
2-[4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 4)
Figure pct00031
둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (9 mL) 중 3-클로로-4,5-디메틸-6-피페라진-1-일-피리다진 (1 g, 4.41 mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (2.12 g, 8.82 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13.23 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물 및 에틸아세테이트로 세정하여, 2-[4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 1.35 g (71％)을 수득하였다.
Figure pct00032
경로 A를 통한 실시예 6 내지 9의 합성.
실시예 6: (R)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00033
둥근 바닥 플라스크에서 3-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (522 mg, 1.73 mmol), 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (360 mg, 2.07 mmol), 디이소프로필에틸아민 (900 ㎕, 5.19 mmol) 및 디옥산 (3 mL)을 합하였다. 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0→100％ 에틸아세테이트/헵탄 구배)로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴로 연화처리하여, (R)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 480 mg (63％)을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 7: (R)-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00035
실시예 7을 실시예 6과 유사한 방식으로 화합물 2로부터 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 8: (R)-4-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-5'-카르복실산
Figure pct00037
실시예 7 (0.26 g, 0.53 mmol) 및 메탄올 (10 mL)의 용액에 50％ 수성 LiOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축시켜, 표제 화합물 (0.25 g, 98％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 9: (R)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2'] 비피라지닐-5'-카르복실산
Figure pct00039
실시예 6 (0.74 g, 1.31 mmol) 및 메탄올 (10 mL)의 용액에 수산화나트륨 (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 3 N HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축시켜, 표제 화합물 (0.68 g, 96％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
경로 B를 통한 실시예 10 내지 40의 합성.
보론산의 피리다지닐 클로라이드 IIIa로의 스즈끼 커플링에 대한 일반 프로토콜.
방법 A
둥근 바닥 플라스크에서, 물 1 mL 및 THF 1.8 mL 중에 3-클로로-피리다진 (0.268 mmol), 보론산 (0.537 mmol) 및 탄산나트륨 (57 mg, 0.537 mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 질소로 퍼징한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (10 mg)을 첨가하고, 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 [0％→70％ 에틸아세테이트/헵탄 구배]로 정제하였다. 생성물을 메탄올 및 아세토니트릴로 연화처리하여 다른 불순물을 제거하고 목적 생성물을 수득하였다.
방법 B
둥근 바닥 플라스크에서, 1,4-디옥산 2 mL 중에 3-클로로-피리다진 (0.268 mmol), 보론산 (0.536 mmol) 및 탄산세슘 (175 mg, 0.536 mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 퍼징하고, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (30 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 115℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하였다. 다시 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 아세토니트릴로 연화처리한 후, 뜨거운 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 목적 생성물을 수득하였다.
방법 C
마이크로파 바이알에서, n-부탄올 용액 (1.5 mL) 중에 3-클로로-피리다진 (0.080 mmol), 보론산 (0.096 mmol), 인산칼륨 (34 mg, 0.161 mmol) 및 X-Phos (1.3 mg)를 합하였다. 질소로 1분 동안 퍼징하고, 팔라듐 아세테이트 (1 mg)를 첨가한 후, 150℃에서 45분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 여과하고, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 정제용 HPLC [물/아세토니트릴 (1％ 수산화암모늄 함유)] 상에서 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
방법 D
마이크로파 바이알에서, n-부탄올 용액 (2.5 mL) 중에 3-클로로-피리다진 (0.268 mmol), 보론산 (0.322 mmol), 인산칼륨 (110 mg, 0.537 mmol) 및 X-Phos (5 mg)를 합하였다. 질소로 1분 동안 퍼징하고, 팔라듐 아세테이트 (3.5 mg)를 첨가한 후, 150℃에서 45분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 여과하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하였다. 다시 추출하고, 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0→100％ 에틸아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 10 내지 31: 하기 표 (표 1)에 상기 기재된 일반적 방법 A 내지 D를 이용하여 경로 B에 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
에스테르로의 그리냐르 부가를 통한 실시예 32 내지 34의 합성
그리냐르 부가에 대한 일반 프로토콜
무수 THF (4 mL) 중 에스테르 (1 mmol)의 용액을 함유하는 -78℃로 냉각시킨 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘브로마이드 (8 mmol)의 3 M 용액을 적가하였다. 0℃로 가온하고, 20분 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하였다. 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기물을 수집하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0→100％ 에틸아세테이트/헵탄 구배)로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하여, 2-프로판-올을 수득하였다.
실시예 32 내지 34: 하기 표 (표 2)에 상기 기재된 일반 절차에 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00043
아미드 형성을 통한 실시예 35 내지 40의 합성
아미드 형성에 대한 일반 프로토콜
실시예 8 (40.0 mg, 0.08 mmol), HATU (64.0 mg, 0.17 mmol), 디이소프로필에틸 아민 (44.0 mg, 0.34 mmol), 디메틸아세트아미드 (1.5 mL) 및 아민 (0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 HPLC (C18 컬럼, 아세토니트릴/물 (3％ 프로판올), 30％ → 100 ％)로 정제하여, 실시예 35 내지 40 (74％ 내지 82％)을 수득하였다.
실시예 35 내지 40: 하기 표 (표 3)에 상기 기재된 일반 절차 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00044
피페리딘-4-일-피리다진
반응식 3에 도시한 바와 같이, 화학식 Ic의 화합물을, 보호된 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-보론산과 피리다진 클로라이드 V의 스즈끼 커플링에 의해 중간체 VI를 수득한 후, 보호기 제거 및 친핵성 치환으로 중간체 VII을 수득함으로써 제조할 수 있었다. 수소화로 실시예 Ic를 수득하였다.
<반응식 3>
Figure pct00045
중간체의 합성:
4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 5)
Figure pct00046
둥근 바닥 플라스크에서, DMF 20 mL 중 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸피리다진 (800 mg, 3.44 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.3 g, 4.1 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (1.43 g, 10.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (397 mg, 0.344 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜, 조 물질을 수득하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (3％ → 15％ MeOH:DCM으로 용출)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜, 갈색 고체 (1.0 g, 77％)를 수득하였다.
Figure pct00047
메틸 5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피라진-2-카르복실레이트 (화합물 6)
Figure pct00048
4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.358 mmol)에 DCM 중 50％ TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 농축시켜, 3-벤질-4,5-디메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진을 황색 점착성 고체 (125 mg, 100％)로서 수득하였다. 마이크로파 튜브에서, 디옥산 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진 (180 mg, 0.644 mmol)의 용액에 메틸-5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (222 mg, 1.29 mmol) 및 TEA (0.45 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 40분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 정제용 HPLC [10％ →100％ 아세토니트릴:물 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 백색 고체 (80 mg, 30％)를 수득하였다.
Figure pct00049
3-벤질-4,5-디메틸-6-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진 (화합물 7)
Figure pct00050
마이크로파 튜브에서, 디옥산 2 mL 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진 (70 mg, 0.175 mmol)의 용액에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (64 mg, 0.35 mmol) 및 TEA (0.122 mL, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 40분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 정제용 HPLC [10％ → 100％ 아세토니트릴 : 물 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 백색 고체 (33 mg, 42％)를 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 41 내지 44의 합성
실시예 41: 메틸 5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00052
EtOH 20 mL 중 메틸 5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피라진-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.144 mmol)의 용액에 10％ Pd-C (77 mg, 72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜, 황색 고체 (60 mg, 100％)를 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 42: 2-{5-[4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-1-일]-피라진-2-일}-프로판-2-올
Figure pct00054
및
실시예 43: 3-벤질-6-{1-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피라진-2-일]-피페리딘-4-일}-4,5-디메틸-피리다진
Figure pct00055
-78℃에서 질소 분위기하에, 무수 THF 2 mL 중 메틸 5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 3 M CH3MgBr (287 ㎕, 0.862 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM과 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC [10％ →100％ 아세토니트릴 : 물 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하였다. 실시예 42 및 43을 둘 다 백색 고체로서 수집하였다.
Figure pct00056
실시예 44: 3-벤질-6-{1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-피페리딘-4-일}-4,5-디메틸-피리다진
Figure pct00057
EtOH 8 mL 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리다진 (20 mg, 0.047 mmol)의 용액에 10％ Pd-C (25 mg, 19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC [10％ →100％ 아세토니트릴 : 물 (두 이동상 모두 3％ n-PrOH로 개질됨)로 용출]로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결-건조시켜, 백색 고체 (8 mg, 40％)를 수득하였다.
Figure pct00058
아릴아실-, 아릴히드록시메틸- 및 아릴메틸-피리다진
반응식 4에 도시한 바와 같이, 디클로로-피리다진 II를 탈양성자화 및 후속의 산화 (예컨대, 공기 사용) 후에 아릴-치환된 아세토니트릴과 반응시켜, 아릴아실 화합물 VIII을 수득할 수 있었다. 아민을 사용한 염소의 친핵성 치환으로 실시예 Id를 수득하였고, 이를 예를 들어 NaBH4를 사용하여 실시예 Ie로 추가로 환원시킬 수 있었다 (경로 A). 중간체 VIII과 피페라진의 반응으로 화합물 IX를 수득한 후, 울프-키쉬너 (Wolf-Kishner) 환원으로 중간체 X를 수득하고, 이어서 친핵성 치환 반응으로 실시예 If를 수득하였다 (경로 B). R"에서의 추가의 관능기 변형으로 추가 실시예를 수득할 수 있었다. 실시예 Id 및 Ie를 또한 산소-플루오르 교환에 의해 Ar 및 피리다진 잔기 사이에 -CF2- 및 -CHF- 링커를 갖는 실시예로 변형시킬 수 있었다.
<반응식 4>
Figure pct00059
중간체의 합성:
(R)-2-메틸-4-boc-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 8)
Figure pct00060
DMF (20 mL) 중 (R)-1-boc-메틸피페라진 (1 g, 5.0 mmol)에 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (862 mg, 5.0 mmol) 및 Na2CO3 (2.1 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 용매를 진공하에 제거하여, 갈색 고체를 생성물 (1.7 g, 정량적)로서 수득하였다.
Figure pct00061
(R)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 9)
Figure pct00062
MeOH (17 mL) 중 (R)-2-메틸-4-boc-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (2 g, 5.94 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 4.5 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, DCM에 용해시키고, 유기 층을 Na2CO3으로 세척하여 pH 값을 8.0으로 조정하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 갈색 오일 (1.2 g, 77％)을 수득하였다.
Figure pct00063
2-((R)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일)-프로판-2-올 (화합물 10)
Figure pct00064
-78℃에서, THF (3 mL) 중 (R)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.24 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3 M 용액 640 ㎕, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (3 mL)로 켄칭하였다. 추가의 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고; 유기 층을 NaHCO3으로 세척하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (5％ → 80％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 황색 오일 (20 mg, 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00065
(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-페닐-메타논 (화합물 11)
Figure pct00066
3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (1.00 g, 5.65 mmol) 및 페닐 아세토니트릴 (652 mL, 5.65 mmol)을 톨루엔 (17.5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaHMDS (5.65 mL, THF 중 2 M, 11.3 mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 0℃에서 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 개방 공기하에 추가로 24시간 동안 격렬하게 교반하였다. NaHCO3 수용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (1.4 g, 정량적)로서 수득하였다.
Figure pct00067
(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피리딘-4-일-메타논 (화합물 12)
Figure pct00068
하기 기재된 프로토콜에 따라, 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (1.00 g, 5.65 mmol) 및 4-피리딜아세토니트릴 히드로클로라이드 (1.05 g, 6.79 mmol)로 표제 화합물을 백색 고체 (822 mg, 59％)로서 수득하였다.
(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피리딘-3-일-메타논 (화합물 13)
Figure pct00069
3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (1.00 g, 5.65 mmol)을 N2 하에 오븐 건조된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에 첨가한 후, THF (50 mL) 및 피리딘-3-일-아세토니트릴 (800 mg, 7.68 mmol)을 첨가하였다. N2를 30분 동안 순환시켜 반응물을 탈기시켰다. NaHMDS (14.13 mL, 1.0 M, 14.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 비커로 옮기고, 대기에 대해 개방하에 몇 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0→20％ 메탄올)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 93％)을 수득하였다.
Figure pct00070
(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피리딘-2-일-메타논 (화합물 14)
Figure pct00071
3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (1.00 g, 5.65 mmol)을 N2 하에 건조 250-ml 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 THF (50 mL) 및 피리딘-2-일-아세토니트릴 (800 mg, 7.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 탈기시켰다. NaHMDS (1.0 M, 14.13 mL, 14.13 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 비커로 옮기고, 몇 시간 동안 격렬하게 공기 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0→20％ 메탄올)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (616 mg, 44％)을 수득하였다.
Figure pct00072
[4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진-3-일]-피리딘-4-일-메타논 (화합물 15)
Figure pct00073
하기 기재된 프로토콜에 따라, (6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피리딘-4-일-메타논 (750 mg, 3.03 mmol) 및 (R)-2-메틸-피페라진 (364 mg, 3.63 mmol)으로, 표제 화합물을 베이지색 고체 (778 mg, 83％)로서 수득하였다.
[4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진-3-일]-피리딘-3-일-메타논 (화합물 16)
Figure pct00074
(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피리딘-3-일-메타논 (1.2 g, 4.84 mmol) 및 (R)-2-메틸-피페라진 (485 mg, 4.84 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 이어서 NMP (17 mL) 및 트리에틸아민 (2.01 mL, 14.49 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 170℃에서 30분 동안 조사하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0→20％ 메탄올)를 통해 직접 정제하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2 및 헵탄과 함께 공동-증발시켜, 표제 화합물을 분말 (1350 mg, 90％)로서 수득하였다.
Figure pct00075
[4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진-3-일]-피리딘-2-일-메타논 (화합물 17)
Figure pct00076
(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피리딘-2-일-메타논 (550 mg, 2.22 mmol), (R)-2-메틸-피페라진 (320 mg, 3.20 mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 이어서 NMP (6 mL) 및 트리에틸아민 (0.92 mL, 6.66 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 180℃에서 1시간 동안 조사하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 20→70％ 메탄올)를 통해 직접 정제하여, 표제 화합물 (671 mg, 97％)을 수득하였다.
Figure pct00077
4,5-디메틸-3-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-6-피리딘-4-일메틸-피리다진 (화합물 18)
Figure pct00078
하기 기재된 프로토콜에 따라, 4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진-3-일]-피리딘-4-일-메타논 (550 mg, 1.77 mmol), 히드라진 일수화물 (0.43 mL, 8.84 mmol) 및 KOH 펠릿 (495 mg, 8.82 mmol)으로 표제 화합물 (372 mg, 71％)을 수득하였다.
4,5-디메틸-3-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-6-피리딘-3-일메틸-피리다진 (화합물 19)
Figure pct00079
4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진-3-일]-피리딘-3-일-메타논 (1300 mg, 4.17 mmol), 히드라진 일수화물 (1045 mg, 20.88 mmol), KOH 펠릿 (1171.4 mg, 20.88 mmol) 및 디에틸렌 글리콜 (26 mL)을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 반응물을 190℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물에 부었다. 유기물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (50/40/10 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (1.17 g, 94％)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 45 내지 55의 합성.
실시예 45: (R)-4-(6-벤조일-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00081
DMF (5 mL) 중 (R)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.403 mmol)에 (6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-페닐-메타논 (100 mg, 0.402 mmol) 및 탄산나트륨 (170.7 mg, 1.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 4시간 동안 180℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 추출하고, 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (20％ → 100％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (58 mg, 32％)로서 수집하였다.
Figure pct00082
실시예 46: (6-{(R)-4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-3-메틸-피페라진-1-일}-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-페닐-메타논
Figure pct00083
DMF (3 mL) 중 (6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-페닐-메타논 (50 mg, 0.20 mmol)에 2-[4-(R)-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐]-프로판-2-올 (47.4 mg, 0.20 mmol) 및 탄산나트륨 (86.2 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 4시간 동안 180℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 추출하고, 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 ACN (20％ → 100％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm에서 UV 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (25 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 47: (R)-4-[6-(히드록실-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00085
MeOH (2 mL) 중 (R)-4-(6-벤조일-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (8 mg, 0.017 mmol)에 수소화붕소나트륨 (170 ㎍, 0.004 mmol)을 15분 이내에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (10％ → 100％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (6 mg, 79％)로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 48: 2-{(R)-4-[6-(히드록실-페닐-메틸0-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00087
-78℃에서, THF (2 mL) 중 (R)-4-[6-(히드록실-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (15 mg, 0.032 mmol)에 메틸 마그네슘 브로마이드 (32 ㎕, 0.095 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 분리하고, 추출하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (10％ → 100％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (11 mg, 77％)로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 49: (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00089
실시예 46에 대해 하기 기재된 프로토콜에 따라, 4,5-디메틸-3-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-6-피리딘-4-일메틸-피리다진 (155 mg, 0.51 mmol) 및 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (99 mg, 0.56 mmol)로 표제 화합물을 오렌지색 오일 (123 mg, 56％)로서 수득하였다.
실시예 50: 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00090
하기 기재된 프로토콜에 따라, (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.25 mmol) 및 MeMgI (0.660 mL, 1.98 mmol)로 표제 화합물을 황색 분말 (40 mg, 37％)로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 51: (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-3-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00092
4,5-디메틸-3-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-6-피리딘-3-일메틸-피리다진 (350 mg, 1.18 mmol) 및 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (243.7 mg, 1.41 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가하고, 이어서 NMP (7 mL) 및 트리에틸아민 (0.49 mL, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 145℃에서 30분 동안 조사하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0→20％ 메탄올)를 통해 직접 정제하여, 표제 화합물 (30 mg, 6％)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 52: 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-3-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00094
(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-3-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (25 mg, 0.058 mmol)를 N2 하에 오븐 건조시킨 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 THF (0.6 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 드라이아이스조에 15분 동안 두었다. MeMgI (0.15 mL, 3.0 M, 0.461 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 30분 또는 전환의 완료가 관측될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2％ CH2Cl2, 98％ (50/30/20 에틸 아세테이트/헵탄/MeOH))를 통해 정제하여, 표제 화합물 (3.5 mg, 14％)을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 53: (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00096
단계 1: 2,4-디메틸-3-피리딘-2-일메틸-펜탄-3-올 (화합물 20)의 제조
Figure pct00097
2-메틸-피리딘 (1.86 g, 20 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시키고, -30℃로 냉각시켰다. tert-부틸 리튬 (11.8 mL, 펜탄 중 1.7 M, 20 mmol)을 용액에 적가하고, 반응물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 2,4-디메틸-펜탄-3-온 (3.4 mL, 24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. H2O (30 mL)를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)로 정제하여, 2,4-디메틸-3-피리딘-2-일메틸-펜탄-3-올 (4.14 g, 정량적)을 수득하였다.
단계 2: (R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 53)
(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H [1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.663 mmol)를 2,4-디메틸-3-피리딘-2-일메틸-펜탄-3-올 (114.6 mg, 0.553 mmol), 탄산세슘 (216.2 mg, 0.664 mmol), 팔라듐 트리플레이트 (6.2 mg, 0.028 mmol), 트리시클로헥실 포스핀 (15.5 mg, 0.055) 및 톨루엔 (2 mL)과 합하였다. 반응 혼합물을 110℃로 65시간 동안 가열하자 10％ 전환에 도달하였다. H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (13 mg, 5.4％)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 54: 2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00099
실시예 54를, 실시예 52에 기재된 바와 같이 MeMgI의 첨가에 의해 실시예 53으로부터 제조하였다.
Figure pct00100
실시예 55: 2-{(R)-4-[6-(디플루오로-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일}-프로판-2-올
Figure pct00101
단계 1: 3-클로로-4,5-디메틸-6-(2-페닐-[1,3]디티올란-2-일)-피리다진 (화합물 21)
Figure pct00102
0℃에서 질소 분위기하에, (6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-페닐-메타논의 DCM 용액 (300 mg, 1.22 mmol)에 1,2-에탄디티올 (0.408 ml, 4.86 mmol) 및 BF3·OEt2 (0.154 ml, 1.216 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 BF3·OEt2 (0.154 ml, 1.216 mmol) 및 1,2-에탄디티올 (0.408 ml, 4.86 mmol)로 충전시키고, 40℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (20→80％ EtOAc:헵탄으로 용출)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜, 백색 고체 (280 mg, 73％)를 수득하였다.
Figure pct00103
단계 2: 3-클로로-6-(디플루오로-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진 (화합물 22)
Figure pct00104
NBS (49.6 mg, 0.279 mmol)의 DCM (1 mL) 용액에 DAST (0.147 ml, 1.115 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 3-클로로-4,5-디메틸-6-(2-페닐-[1,3]디티올란-2-일)-피리다진 (90 mg, 0.279 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 2 당량의 DAST (73.7 ㎕, 0.558 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 세척하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 상에 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (15 → 45％ EtOAc:헵탄으로 용출)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜, 황색 오일 (15 mg, 20％)을 수득하였다.
Figure pct00105
단계 3: 2-{(R)-4-[6-(디플루오로-페닐-메틸)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일}-프로판-2-올 (실시예 55)
실시예 55를 실시예 46에 대해 기재된 바와 같이 화합물 10 및 22로부터 제조하였다.
피페리딘-1-일-피리다진
반응식 5에 도시한 바와 같이, 피페리딘-1-일-피리다진을 수많은 경로로 제조할 수 있었다. 경로 A에 따라, 관능화된 피페리딘을 중간체 V와 반응시켜, 실시예 Ig를 수득할 수 있었다. 실시예 Ih 및 Ii를 경로 B를 통해 제조할 수 있었다. V와 4-피페리디닐-카르복실산 에스테르를 반응시키고, 에스테르 가수분해한 후, 중간체 XIa를 수득하였고, 이를 반응시켜 이미다졸-치환된 실시예 Ih를 얻을 수 있거나, 또는 오르토-디아닐린과 축합시켜 실시예 Ii를 얻을 수 있었다. 경로 C에서 중간체 V를 4-시아노피페리딘과 반응시키고, 후속으로 XIb를 R"-Br과 Pd-촉매된 반응시킴으로써 실시예 Ij를 수득하였다. 또한, 이미다졸-치환된 실시예 Ik를 중간체 XIc [4-히드록시메틸-피페리딘을 V와 반응시키고, 후속으로 알콜 관능기를 산화시킴으로써 수득가능 (경로 D)]로부터 (암모니아 및 케토-알데히드 전구체의 존재하의 축합 반응에 의해) 제조할 수 있었다. 경로 E에서, 금속-유기 시약, 예컨대 R"-Li에 대한 친전자체로서 작용할 수 있는 케톤 XId을 얻어, 3급 알콜 실시예 Il을 수득하였다. 불소화 시약, 예컨대 데옥소플루오르를 사용하여 히드록실기를 변형시켜, 추가로 실시예 In을 수득하였다. 케톤 XId를 아민 및 예를 들어 환원제로서의 NaBH(OAc)3과의 환원성 아민화 반응에 사용하여, 실시예 Io를 수득할 수 있었다.
<반응식 5>
Figure pct00106
경로 A에 의한 실시예 56의 합성:
실시예 56: 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-일]-2,3디히드로-1H-이소인돌
Figure pct00107
단계 1: 8-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (화합물 23)
Figure pct00108
화합물 23을 화합물 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸피리다진 및 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸으로부터 제조하였다.
Figure pct00109
단계 2: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-온 (화합물 24)
Figure pct00110
아세톤 (50 mL) 중 화합물 23 (917 mg, 2.46 mmol)에 염산 (1.2 N, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 46시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨으로 처리하여 약간 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켜 오일을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 40％ 에틸 아세테이트)로 정제한 후 순수한 24를 농후한 오일 (565 mg, 78％)로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 3: 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-일]-2,3디히드로-1H-이소인돌 (실시예 56)
무수 THF/CH2Cl2 (1.5 ml/1.5 mL) 중 케톤 24 (43 mg, 0.15 mmol)에 이소인돌린 (25 ㎕, 0.22 mmol), 빙초산 (3 ㎕) 및 트리아세톡실 수소화붕소나트륨 (98 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 회전증발시키고, HPLC 정제 (아세토니트릴-물-0.1％ TFA)하여, 표제 화합물을 TFA 염 (67 mg, 89％)으로서 수득하였다.
Figure pct00112
경로 B에 의한 실시예 57 내지 59의 합성:
실시예 57: 3-벤질-6-[4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-4,5-디메틸-피리다진
Figure pct00113
단계 1: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 25)
NMP (10 mL) 중 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸-피리다진 (1.0 g, 4.31 mmol)의 용액에 피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 12.9 mmol) 및 DIPEA (3.7 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 210℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 80℃에서 회전증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.94 g, 61％)를 수득하였다.
Figure pct00114
단계 2: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 26)
EtOH (8 mL) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.88 g, 2.5 mmol)의 용액에 H2O (8 mL) 중 수산화나트륨 (0.8 g, 20.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 1 N HCl을 사용하여 수성 층을 pH 약 5로 산성화시키고, CH2Cl2 (6 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 (0.68 g, 83％)을 수득하였다.
Figure pct00115
단계 3: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 시아노메틸-아미드 (화합물 27)
DMF (10 mL) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 (350 mg, 1.08 mmol)의 용액에 DIPEA (0.94 mL, 5.4 mmol) 및 HATU (490 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 교반한 후, 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (119 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하고, H2O (3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97％/3％)로 정제하여, 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 시아노메틸-아미드 (280 mg, 72 ％)를 수득하였다.
Figure pct00116
단계 4: 3-벤질-6-[4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-4,5-디메틸-피리다진 (실시예 57)
25℃에서, 아세토니트릴 (1 mL) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 시아노메틸-아미드 (20 mg, 0.055 mmol) 및 트리페닐 포스핀의 용액에 사염화탄소 (42 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 수산화나트륨 (2 mL, 1 N) 및 H2O (2 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 3-벤질-6-[4-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-4,5-디메틸-피리다진 (11.8 mg, 56％)을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 58: 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure pct00118
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 26, 50 mg, 0.15 mmol) 및 2,3-디아미노피리딘 (33 mg, 0.30 mmol)의 용액에 폴리인산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 150℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 10％ 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 약 8로 염기성화시켰다. 수용액을 CH2Cl2 (5 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (33.8 mg, 55％)을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 59: 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00120
단계 1: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 28)
NMP (10 mL) 중 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸-피리다진 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 8.6 mmol) 및 DIPEA (3.7 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 210℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 80℃에서 회전증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.64 g, 41％)를 수득하였다.
Figure pct00121
단계 2: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (화합물 29)
EtOH (5 mL) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.60 g, 1.6 mmol)의 용액에 H2O (5 mL) 중 수산화나트륨 (0.5 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 1 N HCl을 사용하여 수성 층을 pH 약 5로 산성화시키고, CH2Cl2 (6 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (0.49 g, 89％)을 수득하였다.
Figure pct00122
단계 3: 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (실시예 59)
CH2Cl2 (0.5 mL) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산 (50 mg, 0.15 mmol) 및 2,3-디아미노피리딘 (32 mg, 0.29 mmol)의 용액에 폴리인산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 150℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 희석하고, 10％ 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 약 8로 염기성화시켰다. 수성부를 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, HPLC (CH3CN/H2O: 15 ％ → 40 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4-메틸-피페리딘-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (21 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure pct00123
경로 C에 의한 실시예 60의 합성:
실시예 60: 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-카르보니트릴
Figure pct00124
단계 1: 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르보니트릴 (화합물 30)
Figure pct00125
화합물 30을 화합물 3에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 화합물 10 및 피페리딘-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00126
단계 2: 2-(6-브로모-피리딘-3-일)-프로판-2-올 (화합물 31)
Figure pct00127
-78℃에서, THF (15 mL)와 에테르 (20 mL)의 혼합물 중 2-브로모-5-요오도-피리딘 (2.974 g, 10.2 mmol)에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 4 L, 10.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 아세톤 (무수, 0.749 uL, 10.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 -50℃까지 서서히 가온하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 회전증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10→20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (1.40 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00128
단계 3: 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-카르보니트릴 (실시예 60)
무수 톨루엔 (3 mL) 중 화합물 30 (122 mg, 0.398 mmol) 및 화합물 31 (103 mg, 0.478 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (18 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 7분 동안 질소로 버블링시키고, 여기에 트리-t-부틸포스핀 (톨루엔 중 1.0 M, 40 ㎕, 0.040 mmol) 및 리튬 헥사메틸디실라지드 (톨루엔 중 1.0 M, 0.995 uL. 0.995 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안, 이어서 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 추가의 Pd2(dba)3 (18 mg), 트리-t-부틸포스핀 (40 ㎕) 및 리튬 헥사메틸디실라지드 (0.995 ㎕)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 17시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 회전증발시키고, 정제용 HPLC (아세토니트릴-물-0.1％ THF)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염 (24 mg, 11％)으로서 수득하였다.
Figure pct00129
경로 D에 의한 실시예 61의 합성:
중간체의 합성:
(5'-벤질-3',4'-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피리디닐-4-일)-메탄올 (화합물 32)
Figure pct00130
NMP (3 mL) 중 피페리딘-4-일-메탄올 (125 mg, 1.03 mmol)의 용액에 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸-피리다진 (60 mg, 0.258 mmol) 및 TEA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 210℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 용매를 분리하고, 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (20％ → 100％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (200 mg, 62％)로서 수득하였다.
Figure pct00131
1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르브알데히드 (화합물 33)
Figure pct00132
DCM (5 mL) 중 5'-벤질-3',4'-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피리디닐-4-일)-메탄올 (155 mg, 0.473 mmol)에 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (257 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (20％ → 95％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (120 mg, 78％)로서 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 61: 3-벤질-4,5-디메틸-6-[4-(4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-피리다진
Figure pct00134
물 (5 mL) 중 나트륨 아세테이트 삼수화물 (50 mg, 0.615 mmol)의 용액에 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤 (83.5 mg, 0.307 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃ 조 온도에서 45분 가열한 후, 냉각시켰다. 용액을 MeOH (5 mL) 및 MeOH 중 진한 수성 암모니아 (1.7 mL, 7 M, 12 mmol) 중 1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카르브알데히드 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 방치한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 반-고체를 수득하였고, 이를 헵탄으로부터 재결정화시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (10％ → 100％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 생성물을 회백색 분말 (28 mg, 22％)로서 수득하였다.
Figure pct00135
경로 E에 의한 실시예 62 내지 64의 합성:
실시예 62: 2-[1-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure pct00136
TFA 염으로서의 상기 화합물을 화합물 24 및 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린으로부터 실시예 56에 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 63: 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올
Figure pct00138
단계 1: 2-브로모-5-[1-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-에틸]-피리딘 (화합물 34)
Figure pct00139
0℃에서, 무수 DMF (5 mL) 중 화합물 31 (532 mg, 2.46 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 138 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 여기에 SEMCl (0.564 uL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 회전증발시켰다. 유성 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 10→15％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일 (474 mg, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00140
단계 2: 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-[1-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-에틸]-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올 (화합물 35)
Figure pct00141
-78℃에서, THF (6 mL) 중 화합물 34 (272 mg, 0.786 mmol)에 t-부틸 리튬 (펜탄 중 1.7 M, 1.0 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 여기에 THF (2 mL) 중 화합물 24 (209 mg, 0.707 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 1시간 이내에 -40℃로 서서히 가온한 후, -40℃에서 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. THF를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 40 → 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 회수된 화합물 24 (103 mg, 49％) 및 표제 화합물 35 (106 mg, 27％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
단계 3: 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올 (실시예 63)
0℃에서, CH2Cl2 (1.5 mL) 중 화합물 35 (44 mg, 0.078 mol)에 TFA (0.15 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 25％ 암모늄 아세테이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 황색 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0→5％ 메탄올)로 정제하여, 목적 생성물 (17 mg, 50％)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 64: 2-[1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4'-플루오로-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-프로판-2-올
Figure pct00144
단계 1: 1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4'-플루오로-5-[1-메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-에틸]-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']비피리디닐 (화합물 36)
Figure pct00145
0℃에서, 화합물 35 (39 mg, 0.069 mmol)에 차가운 데옥소플루오르 (THF 중 50％, 665 ㎕, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, CH2Cl2 (3회)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 정제로 표제 화합물 (21 mg, 48％)을 수득하였다.
Figure pct00146
단계 2: 2-[1'-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-4'-플루오로-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[2,4']비피리디닐-5-일]-프로판-2-올 (실시예 64)
Figure pct00147
상기 실시예를 화합물 36 및 TFA로부터, 실시예 63에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00148
피페라지닐-피리다진
반응식 6에 화학식 Ip의 화합물의 제조에 대한 일반 합성 반응식을 나타냈다. 치환된 1,4-디클로로피리다진 II를 팔라듐 촉매하에 유기-아연 시약과 반응시켜, 중간체 XII을 형성할 수 있었다. 염기의 존재하에 남아있는 염소를 피페라진으로 대체하여 화합물 XIII을 수득하였다. 치환기(들) Z의 위치에 따라 피페라진 질소 중 하나의 반응성을 차단하기 위해 N-보호기의 사용이 필요할 수 있었다. 목적 링커 Y에 따라, 중간체 XIII을 염기성 조건 하의 친핵성 치환 반응에서 R3-Cl과, 환원성 아민화 (예를 들어, NaBH(OAc)3 사용)에서 R-CHO와, 아실화 반응에서 R3-OC(O)Cl 또는 R3-NCO, R3-COCl (염기성 조건 하에서)과, 또는 아미드 커플링 (예를 들어 커플링 시약으로서 HATU 사용)에서 R3-CO2H와 반응시켜, 실시예 Ip를 수득할 수 있었다. 추가로, 염기의 존재하에 중간체 XII에 남아있는 염소를 관능화된 피페라진으로 대체하여, 실시예 Ip를 직접 수득할 수 있었다 (경로 A). 별법으로, 경로 B 및 C를 이용하여 실시예 Ip를 제조할 수 있었다 (여기서, 먼저 친핵성 치환 반응에 의해 피페라진 잔기를 도입하고, 후속으로 네기쉬 (Negishi) 커플링을 수행함).
<반응식 6>
Figure pct00149
중간체 II 및 XII의 합성:
4,5-디메틸-1,2-디히드로-피리다진-3,6-디온 (화합물 36)
Figure pct00150
히드라진 히드로클로라이드 (58 g, 552 mmol)를 뜨거운 물 (300 mL)에 용해시키고, 디메틸 말레산 무수물 (58 g, 460 mmol)을 조금씩 첨가하고, 현탁액을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜, 4,5-디메틸-1,2-디히드로-피리다진-3,6-디온 (36) (64 g, 99％)을 수득하였다.
Figure pct00151
4,5-디메틸-1,4-디클로로-피리다진 (화합물 37)
Figure pct00152
4,5-디메틸-1,2-디히드로-피리다진-3,6-디온 (50 g, 357 mmol)을 1 L 플라스크에 첨가하고, POCl3 (250 mL)을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 환류 온도로 가열하여, 모든 출발 물질을 용해시켰다. 대략 2시간 후, POCl3 150 mL를 진공하에 제거하였다. 점성의 갈색 용액을 1.5 L 비커에서 교반하면서 얼음 상에 서서히 소량씩 부었다. 외부 냉각하에 28％ 수성 암모니아를 사용하여 오렌지색 현탁액을 중화시켰다. 생성물을 부흐너 (Buchner) 깔대기로 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜, 회백색 분말 (59 g, 93％)을 수득하였다.
Figure pct00153
2,3,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1,4-디온 (화합물 38)
Figure pct00154
물 (10 mL) 중 히드라진 히드로클로라이드 (2.4 g, 22.8 mmol) 및 1-시클로펜텐-1,2-디카르복실 무수물 (3.0 g, 21.7 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 황색 고체를 1 N NaOH 15 mL와 함께 혼합하고, 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜, 2,3,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1,4-디온 (38) (2.2 g, 67％)을 수득하였다.
Figure pct00155
1,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 39)
Figure pct00156
화합물을 화합물 36으로부터 출발하여 화합물 37과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00157
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-프탈라진-1,4-디온 (화합물 40)
Figure pct00158
물 (6 mL) 및 HOAc (2 mL) 중 히드라진 (392 ㎕, 13.1 mmol)의 용액에 4,5,6,7-테트라히드로-이소벤조푸란-1,3-디온 (2 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2,3,5,6,7,8-헥사히드로-프탈라진-1,4-디온 (40) (2.09 g, 96％)을 수득하였다.
Figure pct00159
1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (화합물 41)
Figure pct00160
POCl3 (10 mL) 중 화합물 40 (2.09 g, 12.6 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 얼음에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (41) (2.23 g, 87％)을 수득하였다.
Figure pct00161
3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸-피리다진 (화합물 42)
Figure pct00162
4,5-디메틸-1,4-디클로로-피리다진 (10 g, 56.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.3 g, 2.80 mmol) 및 THF (200 mL)의 혼합물을 탈기시킨 후, 벤질아연 브로마이드 (147 mL, THF 중 0.5 M, 73.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 65℃로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 수 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄: 0％ → 50％)로 정제하여, 표제 화합물 (9.5 g, 67％)을 수득하였다.
Figure pct00163
3-클로로-6-(4-플루오로-벤질)-4,5-디메틸-피리다진 (화합물 43)
화합물 42와 유사하게, 3-클로로-6-(4-플루오로-벤질)-4,5-디메틸-피리다진을 4,5-디메틸-1,4-디클로로-피리다진 및 파라-플루오로 벤질 아연 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00165
1-벤질-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 44)
Figure pct00166
THF (5 mL) 중 1,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 39, 500 mg, 2.64 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (383 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 벤질 아연 브로마이드 (11 mL, THF 중 0.5 M, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10％ → 30％)로 정제하여, 화합물 44 (490 mg, 76％)를 수득하였다.
Figure pct00167
1-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 45)
Figure pct00168
화합물 45를 1,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 39) 및 파라-플루오로벤질 아연 브로마이드로부터 출발하여 화합물 44와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00169
1-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (화합물 46)
Figure pct00170
THF (5 mL) 중 1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (화합물 41, 0.50 g, 2.46 mmol)의 용액에 4-플루오로-벤질 아연클로라이드 (THF 중 0.5 M) (6.40 mL, 3.20 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (0.36 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄: 10％ → 40％)로 정제하여, 1-클로로-4-(4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (46) (0.51 g, 30％)을 수득하였다.
Figure pct00171
중간체 XIII의 합성
피페라진을 사용하여 클로라이드 XII을 아민화시켜 화합물 48 내지 53을 수득하기 위한 일반 프로토콜 (경로 A)
NMP 또는 DMF/디옥산 (2 mL) 중 XII (0.4 mmol)의 용액에 피페라진 (0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 4시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 층을 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [EtOAc/헵탄 (20％ → 50％), 이어서 MeOH/DCM (5％ → 20％) 사용]로 정제하여, 용매를 제거한 후 생성물을 황색 고체 (약 50％ 내지 70％)로서 수득하였다.
3-벤질-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (화합물 47)
Figure pct00172
제조 A:
마이크로파 바이알 내에서 3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (400 mg, 1.66 mmol, 1 당량)을 벤질아연 브로마이드 (12.3 mL, THF 중 0.5 M, 6.64 mmol, 4 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (100 mg, 0.08 mmol, 0.05 당량)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃ (고흡수 세팅)에서 40분 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (5 → 20％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 목적 화합물 (324 mg, 66％)을 수득하였다.
제조 B:
NMP (2 mL) 중 3-벤질-6-클로로-4,5-디메틸-피리다진 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 2-(R)-메틸-피페라진 (62 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 190℃에서 4시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 층을 제거하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [EtOAc/헵탄 (20％ → 50％), 이어서 MeOH/DCM (5％ → 20％) 사용]로 정제하여, 용매를 제거한 후 생성물을 황색 고체 (74 mg, 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00173
화합물 46 내지 53: 하기 표 (표 4)에 상기 기재된 바와 같은 아민화에 의해 제조한 화합물을 열거하였다.
Figure pct00174
Figure pct00175
경로 B로부터의 중간체:
3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (화합물 54)
Figure pct00176
고체 K2CO3 (10 g, 72.4 mmol, 1.8 당량)을 DMF (50 mL) 중 (R)-2-메틸-피페라진 (4.00 g, 40 mmol, 1 당량) 및 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (8 g, 45.2 mml, 1.1 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 ½ 부피로 농축시키고, 고체 염을 용해시키는데 필요한 최소량의 물 (약 15 mL)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (2％ → 20％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 목적 화합물을 백색 고체 (4.7 g, 49％)로서 수득하였다.
Figure pct00177
3-클로로-4,5-디메틸-6-(피페라진-1-일)-피리다진 (화합물 55)
Figure pct00178
화합물 55를 피페라진 및 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진으로부터 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00179
(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 56)
Figure pct00180
3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (1.20 g, 4.88 mmol), 5-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (946 mg, 5.37 mmol), 트리에틸아민 (3.40 mL, 24.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 환류 응축기가 장착된 100 mL 둥근-바닥 플라스크 내에서 합하고, 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 48시간 동안 교반하였다. 상기 시간 동안 침전된 베이지색 고체를 여과에 의해 단리하고, H2O로 세정하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (1.30 g, 71％)을 수득하였다.
Figure pct00181
2-[(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올 (화합물 57)
Figure pct00182
(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.04 mmol)를 THF (12 mL) 중에 현탁시키고, -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 요오다이드 (2.8 mL, 디에틸 에테르 중 3 M, 8.4 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (10 mL)에 이어서 추가의 H2O (40 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 유기물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜, 목적 생성물을 베이지색 분말 (415 mg, 정량적)로서 수득하였다.
Figure pct00183
2-[(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 58)
Figure pct00184
트리에틸아민 (2.0 mL, 14.4 mmol, 2.9 당량)을 디클로로메탄 (40 mL) 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (1.25 g, 5.0 mmol, 1당량), 3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (1.20 g, 5.0 mmol, 1당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)에 이어서 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 백색 잔류물로 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카겔 크로마토그래피 (10 → 75％ EtOAc/헵탄)에 의해 백색 고체 (1.83 g, 82％)로서 단리하였다.
Figure pct00185
2-[(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 59)
Figure pct00186
상기 프로토콜에 따라, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 1.57 mmol, 1 당량) 및 3-클로로-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (400 mg, 1.66 mmol, 1 당량)을 사용하여, 목적 생성물 700 mg을 백색 고체로서 수득하였다 (97％).
Figure pct00187
3-클로로-4,5-디메틸-6-[(R)-3-메틸-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진 (화합물 60)
Figure pct00188
바이알에서 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (100 mg, 0.554 mmol), (R)-2-메틸피페라진 (85 mg, 0.831 mmol), 탄산칼륨 (383 mg, 2.77 mmol) 및 DMF (1 mL)를 합하였다. 마이크로파로 120℃에서 3.25시간 동안 가열하였다. 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (181 mg, 0.997 mmol)을 첨가하고, 180℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 반응물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0→40％ EtOAc)로 직접 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 37％).
Figure pct00189
경로 C로부터의 중간체:
3-클로로-4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진 (화합물 61)
Figure pct00190
1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (10 g, 43.3 mmol)을 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (14.4 g, 84.3 mmol), 트리에틸아민 (8.25 mL) 및 NMP (40 mL)와 합하였다. 반응 혼합물을 180℃의 온도로 25분 동안 조사한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0→8％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (13.2 g, 82％)을 수득하였다.
Figure pct00191
1-클로로-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 62)
Figure pct00192
NMP (5 mL) 중 4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (화합물 39, 500 mg, 2.64 mmol)의 용액에 1-[5-트리플루오로메틸)-피리드-2-일)-피페라진 (581 mg, 2.51 mmol)에 이어서 트리에틸 아민 (1.1 mL, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 170℃에서 60분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로 연화처리하여, 표제 화합물 (483 mg, 48％)을 수득하였다.
Figure pct00193
1-클로로-4-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (화합물 63)
Figure pct00194
NMP (3 mL) 중 1,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진 (화합물 25, 100 mg, 0.492 mmol)의 용액에 1-[5-트리플루오로메틸)-피리드-2-일)-피페라진 (114 mg, 0.492 mmol)에 이어서 트리에틸 아민 (218 ㎕, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 60분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10％ → 70％)로 정제하여, 표제 화합물 96 mg (49％)을 수득하였다.
Figure pct00195
6-[4-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-프탈라진-1-일)-피페라진-1-일]-니코틴산 에틸 에스테르 (화합물 64)
Figure pct00196
화합물을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00197
6-[(S)-4-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-니코틴산 메틸 에스테르 (화합물 65)
Figure pct00198
NMP (5 mL) 중 1,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진 (150 mg, 0.79 mmol)의 용액에 (S)-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 (297 mg, 1.19 mmol) 및 트리에틸 아민 (332 ㎕, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 195℃에서 4시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 10％ → 70％)로 정제하여, 표제 화합물 50 mg (16％)을 수득하였다.
4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 66)
Figure pct00199
NMP (5 mL) 중 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (250 mg, 1.07 mmol)의 용액에 3,6-디클로로-4,5-디메틸-피리다진 (237 mg, 1.33 mmol) 및 TEA (446 ㎕, 3.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 190℃에서 60분 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (아세토니트릴/물: 10％ → 95％, 3％ 1-프로판올 함유)로 정제하여, 백색 분말 (165 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 65 내지 72의 합성
피리다진 클로라이드 IIIA와 아릴 아연 브로마이드의 네기쉬 커플링으로 실시예 65 내지 69를 수득하기 위한 일반 프로토콜 (경로 B/C)
THF (5 ml) 중 클로로피리다진 IIIa (0.15 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (12.5 mol％)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 아릴 아연브로마이드 (0.225, 1.5 당량, 예를 들어 THF 중 0.5 M 용액으로서)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc/헵탄 사용)로 정제하여, 실시예 Ip를 수득하였다.
하기 표 (표 5)에 상기 기재된 바와 같은 네기쉬 커플링에 의해 제조한 화합물을 열거하였다.
Figure pct00201
실시예 70: 2-(6-{(S)-4-[4-(2-클로로-벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일]-3-메틸-피페라진-1-일}-피리딘-3-일)-프로판-2-올
Figure pct00202
0℃에서, THF (5 mL) 중 (S)-4-[4-(2-클로로-벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일]-3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.071 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 요오다이드 (에테르 중 3 M, 0.19 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 함유), 10％ → 50％)로 정제하였다. Na2CO3 용액 (11 mg, 32％)을 사용하여 염을 처리한 후, 생성물을 유리 염기로서 단리하였다.
Figure pct00203
실시예 71: 2-{(R)-4-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00204
마이크로파 바이알 내에서, 2-[(R)-4-(6-클로로-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (229 mg, 0.50 mmol, 1 당량) 및 THF (1.4 mL)의 용액에 2,4-디플루오로벤질아연 브로마이드 (2.0 mL, THF 중 0.5 M 용액, 2.0 mmol, 4 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg, 0.03 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 60℃ (고흡수 세팅)에서 25분 동안 가열하였다. 추가 분량의 2,4-디플루오로벤질아연 브로마이드 (1.0 mL, THF 중 0.5 M 용액, 1.0 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃ (고흡수 세팅)에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭한 후, EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (25 → 75％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 목적 화합물 (225 mg, 81％)을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 72: 2-(2-{(R)-4-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5-디메틸-피리다진-3yl]-2-메틸-피페라진-1-일}-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-프로판-2-올
Figure pct00206
빙조에서 냉각시킨 THF (1.0 mL) 중 2-{(R)-4-[6-(2,4-디플루오로-벤질)-4,5-디메틸-피리다진-3-일]-2-메틸-피페라진-1-일}-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (220 mg, 0.40 mmol, 1 당량)의 용액에 MeMgBr의 용액 (2 mL, 에테르 중 3 M, 6 mmol, 15 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 30분 동안 가온하였다. 포화 NH4Cl을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (25 → 75％ EtOAc/헵탄)로 단리하여, 목적 화합물을 백색 고체 (27 mg, 13％)로서 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 73 내지 87의 합성
아민 XIII을 사용하여 방향족 클로라이드를 아민화시켜 실시예 74 내지 86을 수득하기 위한 일반 프로토콜 (경로 A)
NMP (2.5 ml) 중 아민 XIII (0.5 mmol, 1 당량) 및 방향족 할라이드 (1 mmol, 2 당량)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 140℃ 내지 190℃의 온도 (방향족 할라이드의 반응성에 따라 달라짐)로 30분 동안 가열하였다. LC MS에서 반응의 완료가 나타난 후, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 EtOAc/헵탄 사용)로 정제하여, 실시예 Ip를 수득하였다.
실시예 73: (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00208
화합물 47 (6.0 g, 20.27 mmol), 5-클로로피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.3 g, 30.30 mmol), Et3N (6.2 g, 60.60 mmol) 및 디옥산 (100 mL)의 혼합물을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄: 50％ → 100％)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (6.6 g, 76％)로서 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 74 내지 86: 하기 표 (표 6)에 일반 절차에 기재된 바와 같은 아민화에 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00210
실시예 87: 3-벤질-4,5-디메틸-6-[(R)-3-메틸-4-(4-트리플루오로-메탄술포닐페닐)-피페라진-1-일]-피리다진
Figure pct00211
디옥산 (5 mL) 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리다진 (80 mg, 0.257 mmol)의 용액에 1-클로로-4-트리플루오로메탄술포닐-벤젠 (95.2 mg, 0.385 mmol), 칼륨 히드록시드 펠릿 (101 mg, 1.55 mmol), 나프토퀴논 이미다졸린-2-일리덴-Pd(0) (175 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 120분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (아세토니트릴/물: 10％ → 95％, 3％ 1-프로판올 함유)로 정제하여, 밝은 황색 분말 (55 mg, 89％)을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 88 내지 115의 합성
에스테르와의 그리냐르 반응에 대한 일반 프로토콜
-78℃에서, THF (3 mL) 중 에스테르 (0.5 mmol, 1 당량)의 용액에 알킬 마그네슘 브로마이드 또는 요오다이드 (4 mmol, 8 당량, 에테르 중의 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, NH4Cl 및 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (물 중 아세토니트릴 사용)로 정제하여, 3급 알콜 (주 생성물)에 이어서 소량의 상응하는 메틸 케톤을 수득하였다. 동결건조기를 이용하여 용매를 제거함으로써, 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 88: 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00213
-78℃에서, THF (12 mL) 중 (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (840 mg, 1.85 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (5 mL, 15 mmol, 에테르 중 3 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, NH4Cl 및 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC [물 중 아세토니트릴 (10％ → 95％, 3％ 1-프로판올 함유) 사용, 220 nm 파장에서 검출]로 정제하여, 목적 알콜 (400 mg, 50％)에 이어서 소량의 상응하는 메틸 케톤 (실시예 95)을 수득하였다. 동결건조기를 이용하여 용매를 제거함으로써, 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 89 내지 111: 하기 표 (표 7)에 상기 기재된 바와 같은 그리냐르 부가에 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 112: 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-2,2-디메톡시-에탄올
Figure pct00217
KOH (33 mg, 0.38 mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 용액에 메탄올 (1 mL) 중 실시예 95 (20 mg, 0.048 mmol)에 이어서 요오도벤젠 디아세테이트 (23 mg, 0.072 mmol)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 HPLC (아세토니트릴 / 물 (1％ NH4OH), 30％ → 100％)로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 52％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 113: 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-에탄올
Figure pct00219
0℃에서, 실시예 95 (50 mg, 0.12 mmol) 및 MeOH (3 mL)의 용액에 NaBH4 (10 mg, 0.24 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물을 첨가한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 표제 화합물 (38 mg, 76％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 114: 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일)-2-히드록시-에타논
Figure pct00221
KOH (224 mg, 4.0 mmol) 및 CH3OH (10 mL)의 용액에 CH3OH (10 mL) 중 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일)-에타논 (400 mg, 1.0 mmol)에 이어서 요오도벤젠 디아세테이트 (464 mg, 1.5 mmole)를 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수성 NH4Cl로 세척한 후, 농축시켜, 조 실시예 112를 수득하였다. 이 물질을 물에 용해시킨 후, 6 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3을 사용하여 이를 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄: 50％ → 100％)로 정제하여, 표제 화합물 (240 mg, 58％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 115: 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일)-에탄-1,2-디올
Figure pct00223
0℃에서, 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일)-2-히드록시-에타논 (실시예 114, 110 mg, 0.25 mmol) 및 EtOH (20 ml)의 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 3 N HCl을 사용하여 반응 용액을 pH 약 7로 산성화시키고, 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 표제 화합물 (96 mg, 91％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 116 및 117의 합성
실시예 116: (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산
Figure pct00225
(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메틸 에스테르 (1.8 g, 4.16 mmol)를 LiOH (998 mg, 42 mmol), H2O (20 mL), THF (20 mL) 및 MeOH (10 mL)와 합하였다. 합한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 추가의 물을 첨가하고, HCl 또는 포스페이트 완충액을 사용하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조 작용제를 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물 (1.46 g, 84％)을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 117: 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산
Figure pct00227
THF (5 mL) 중 메틸 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH의 수용액 (1 M, 2.0 mL, 2.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 75℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성 HCl (1 M)을 사용하여 합한 수성 세척물을 pH 6으로 조정한 후, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 목적 생성물을 백색 고체 (470 mg, 96％)로서 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 118 내지 144의 합성
산 실시예 116을 사용한 아미드 형성으로 추가 실시예 118 내지 140을 수득하기 위한 일반 프로토콜
방법 A:
실시예 116 (40 mg, 0.10 mmol)과 SOCl2 (10 mL)의 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 아민 (0.14 mmole) 및 DCM (3 mL)의 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 HPLC [아세토니트릴 / 물 (1％ NH4OH), 30％ → 100 ％]로 농축시켜, 생성물 (실시예 118 내지 132, 20％ ~ 84％)을 수득하였다.
방법 B:
실시예 116 (40 mg, 0.10 mmol), HATU (73 mg, 0.14 mmole), 디이소프로필에틸 아민 (37 mg, 0.29 mmol), 디메틸아세트아미드 (1.5 ml) 및 아민 (0.14 mmole)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 HPLC (아세토니트릴 / 물 (3％ 프로판올), 30％ → 100 ％)로 정제하여, 생성물 (실시예 133 내지 140, 37％ ~ 55％)을 수득하였다.
실시예 118 내지 140: 하기 표 (표 8)에 상기 기재된 바와 같은 아미드 형성에 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00229
Figure pct00230
실시예 141: 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드
Figure pct00231
THF (2 mL) 중 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-피페라진-1-일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 (45 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액에 과량의 옥살릴 클로라이드 (100 ㎕, 1.2 mmol, 12 당량) 및 촉매량의 DMF를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였고, 상기 시간에 N-2-히드록시에틸, N-메틸 아민 (200 ㎕, 2.5 mmol, 25 당량)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL)에 이어서 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 백색 잔류물로 농축시켰다. 목적 화합물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 → 20 ％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 백색 고체 (43 mg, 79％)로서 단리하였다.
Figure pct00232
실시예 142: (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
Figure pct00233
(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비-피라지닐-5'-카르복실산 (50 mg, 0.120 mmol)을 CH2Cl2 (300 ㎕)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (32 ㎕, 0.358 mmol)에 이어서 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 교반하면서, 반응물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 디이소프로필에틸아민 (209 ㎕, 1.2 mmol)을 적가한 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (14 mg, 0.144 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (42 mg, 76％)을 수득하였다.
실시예 95의 제조를 위한 별법의 경로:
실시예 95: 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-에타논
Figure pct00234
(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (실시예 142, 450 mg, 0.975 mmol)를 THF (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 마그네슘 요오다이드 (325 ㎕, 0.975 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. H2O (1 방울)을 첨가하고, 반응 혼합물 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (60→100％ EtOAc/헵탄 및 0→8％ MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 (350 mg, 86％)을 수득하였다.
실시예 143: (R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5'-이소프로페닐-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐
Figure pct00235
메틸트리페닐포스포늄 요오다이드 (410 mg, 1.010 mmol)를 THF (5.5 mL)에 첨가하고, 5℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.1 mL, THF 중 1 M, 1.1 mmol)를 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. THF (1.5 mL) 중 1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-에타논 (350 mg, 0.841 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 5℃에서 교반한 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 진공하에 THF를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (60→90％ EtOAc/헵탄)로 정제하여, 표제 화합물 (130 mg, 37％)을 수득하였다.
실시예 144: 2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-1,2-디올
Figure pct00236
(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-5'-이소프로페닐-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 (실시예 143, 120 mg, 0.290 mmol)을 아세톤 (2 mL), tert-부탄올 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 K2OsO4 (9.6 mg, 0.029 mmol) 및 NMO (37.4 mg, 0.319 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축시켰다. H2O를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (49.2 mg, 38％)을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 145 내지 158의 합성
아민을 사용하여 피리다진 클로라이드 XII을 아민화시켜 실시예 145 내지 154를 수득하기 위한 일반 프로토콜 (경로 A)
NMP 또는 디옥산/DMF (3 mL) 중 피리다진 클로라이드 XII (0.34 mmol)의 용액에 치환된 피페라진 (0.49 mmol) 및 TEA (0.15 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 210℃에서 60분 동안 마이크로파 합성기 내에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 10％ → 70％)로 정제하여, 실시예 Ip를 수득하였다.
실시예 145 내지 154: 하기 표 (표 9)에 상기 기재된 바와 같은 아민화에 의해 제조한 화합물의 실시예를 열거하였다.
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
실시예 155: 4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르
Figure pct00241
25℃에서, CH2Cl2 (3 mL) 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-피페라진-1-일-피리다진 (60 mg, 0.21 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (40 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 (0.07 mL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (1 mL) 및 물 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카르복실산 페닐 에스테르 (69 mg, 81％)를 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 156: 4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카르복실산 페닐아미드
Figure pct00243
25℃에서, CH2Cl2 (5 mL) 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-피페라진-1-일-피리다진 (60 mg, 0.21 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (33 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카르복실산 페닐아미드 (49 mg, 58％)를 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 157: 4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카르복실산 벤질아미드
Figure pct00245
25℃에서, CH2Cl2 (5 mL) 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-피페라진-1-일-피리다진 (60 mg, 0.21 mmol)의 용액에 벤질 이소시아네이트 (37 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-피페라진-1-카르복실산 벤질아미드 (46 mg, 60％)를 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 158: 3-벤질-6-(4-벤질-피페라진-1-일)-4,5-디메틸-피리다진
Figure pct00247
25℃에서 CH2Cl2 (1.6 mL) 및 THF (1.6 mL) 중 3-벤질-4,5-디메틸-6-피페라진-1-일-피리다진 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (23 mg, 0.21 mmol), 아세트산 (2 방울) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (90 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2 mL) 및 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, HPLC (CH3CN/H2O: 22 ％ → 45 ％, 0.1 ％ TFA 함유)로 정제하여, 3-벤질-6-(4-벤질-피페라진-1-일)-4,5-디메틸-피리다진 (20 mg, 37％)을 수득하였다.
Figure pct00248
5원 아릴메틸-피리다진
반응식 7에 화학식 Iq 내지 Is의 화합물의 제조에 대한 일반 합성 반응식을 나타냈다. 치환된 클로로 피리다진 IIIa를 강염기 (예컨대, LiHMDS)로의 처리하에 아세토니트릴과 반응시켜, 중간체 XIVa를 형성할 수 있었다. 니트릴 관능기를 가수분해하여 산 중간체 XIVb를 수득하고, 후속으로 산 히드라지드와의 아미드 커플링으로 중간체 XIVc를 수득하였다. 중간체 XIVa를 히드록실아민 및 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈과 반응시켜 실시예 Iq를 수득할 수 있거나, 또는 나트륨 아지드와의 반응에 이어서 알킬화 (예를 들어, 브로마이드 또는 요오다이드)시켜 테트라졸 실시예 Ir을 수득할 수 있었다. 중간체 XIVc를, 예를 들어 트리페닐포스핀과 축합시켜, 실시예 Is를 수득할 수 있었다.
<반응식 7>
Figure pct00249
중간체 XIV의 합성
4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일-아세토니트릴 (화합물 67)
Figure pct00250
3-클로로-4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진 (1.0 g, 2.64 mmol), 아세토니트릴 (0.225 mL, 4.22 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)을 합하고, 0℃로 냉각시켰다. LiHMDS (8.4 mL, 1.0 M, 8.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0→100％ EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (500 mg, 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00251
{4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}-아세트산 (화합물 68)
Figure pct00252
{4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}-아세토니트릴 (210 mg, 0.56 mmol) 및 6 M HCl (1.0 mL)을 밀봉된 튜브에 첨가한 후, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 유기물을 CH2Cl2로 추출하였다. 중탄산나트륨 용액을 사용하여 수성 부분을 pH 약 7로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 표적 화합물이 수성 층에 남아 있었다. 상기 층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 수 회 연화처리한 후, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (280 mg, 정량적)을 수득하였다.
아세트산 N'-(2-{4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}-아세틸)-히드라지드 (화합물 69)
Figure pct00253
N2 하에, 아세트산 히드라지드 (20.6 mg, 0.28 mmol)에 이어서 DMF (5 mL)를 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. {4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}-아세트산 (110 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. HOBT (42 mg, 0.311 mmol) 및 HBTU (116.8 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0→30％ 메탄올)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (114 mg, 90％)을 수득하였다.
실시예 159 내지 162의 합성
실시예 159: 4,5-디메틸-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-메틸)-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진
Figure pct00254
4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일-아세토니트릴 (120 mg, 0.32 mmol)을 히드록실 아민 (63 mg, 0.96 mmol) 및 THF (2 mL)와 합하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (500 ㎕)에 재용해시켰다. 상기 용액을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 표제 화합물 (62.3 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 160 및 161: 4,5-디메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진 ＆ 4,5-디메틸-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진
Figure pct00256
4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일-아세토니트릴 (120 mg, 0.32 mmol)을 H2O (5 mL) 중 염화아연 (II) (43.5 mg, 0.32 mmol) 및 나트륨 아지드 (25 mg, 0.38 mmol)와 합하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 온도로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 유리 테트라졸을 여과에 의해 단리하고, DMF (4.2 mL)에 용해시키고, 추가 정제없이 사용하였다. 탄산세슘 (128.5 mg, 0.395 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메틸 요오다이드 (16 ㎕, 0.263 mmol)를 적가하고, 반응물을 교반하고, 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 다시 0℃로 냉각시키고, 추가의 메틸 요오다이드 (24 ㎕, 0.395 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 고체를 여과하였다. MeOH로 세척하였다. 남아있는 고체를 H2O 및 TFA에 용해시키고, HPLC (CH3CN/H2O)로 정제하여, 표제 화합물을 위치이성질체의 57:43 혼합물 (22.2 mg, 20％)로서 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 162: 4,5-디메틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진
Figure pct00258
N2 하에, 아세트산 N'-(2-{4,5-디메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일}-아세틸)-히드라지드 (114 mg, 0.248 mmol)에 이어서 아세토니트릴 (3 mL), 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.43 mmol) 및 트리페닐포스핀 (115.5 mg, 0.44 mmol)을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 헥사클로로에탄 (77.5 mg, 0.329 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 HPLC (변형제로서 수산화암모늄)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (8 mg, 7％)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 163 및 164의 합성
실시예 163 및 164를, 실시예 88 200 mg을 재조합 인간 Cyp3A4와 함께 인큐베이션하여 단리하고 정제한 후에 하기 언급한 화합물을 백색 고체로서 수득함으로써 제조하였다.
실시예 163: 2-[(R)-4-(6-벤질-5-히드록시메틸-4-메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00260
수율: 6.5 mg
실시예 164: 2-[(R)-4-(6-벤질-4-히드록시메틸-5-메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올
Figure pct00261
수율: 8.2 mg
본 발명의 화합물은 US 가출원 60/89499에 나타낸 화합물의 부류의 종이다. 다음은 본 발명의 실시예와 출원 60/89499로부터의 가장 근접한 실시예, 예를 들어 화합물 번호 92, 93, 93a, b, c의 비교에 의한 효능 및 용해도에서의 개선을 나타내는 비교 데이터이다.
출원 60/89499
Figure pct00262
본 발명의 실시예
Figure pct00263
생물학적 활성
화합물의 활성을 TMHh12 세포 내에서 리포터 유전자 검정 (RGA)을 이용하여 평가하였다. 1 nM 친화도로 Smo에 결합하여 Hh 경로를 활성화시키는 증가하는 농도의 소분자 효능제의 존재하에 Gli-루시페라제 활성의 길항작용에 대한 IC50을 시험하였다 (문헌 [Frank-Kamenetsky et al. 2002, Journal of Biology 1, 10.1-10.19]). 효능제 용량이 증가함에 따라 Gli-luc에 대해 증가된 IC50을 나타내는, 스크리닝으로부터의 길항제 화합물은 Smo와 직접적으로 상호작용할 수 있다 (Smo 상의 동일 결합 부위에 대한 경쟁을 통해, 또는 효능제에 의해 유도된 Smo의 활성 입체형태적 상태와 시험 길항제에 의해 유도된 불황성 상태 사이의 경쟁을 통해). 검증 실험에서, Smo의 다양한 소분자 길항제가 "IC50 이동" 거동을 입증하였다.
하기 표 10에 상이한 농도 (1 nM 및 25 nM)의 스무슨드의 소 효능제의 존재하에 측정한 길항제의 IC50을 기재하였다 (문헌 [Frank-Kamenetsky et al. 2002, Journal of Biology 1, 10.1-10.19]).
Smo 결합 검정은 화합물 경쟁에 대한 방사성-표지된 스무슨드 효능제를 사용하여 개발하였다. 하기 표 10에 마우스 및 인간 스무슨드 수용체에 대해 필터 결합 포맷에서 측정된 스무슨드의 소분자 효능제의 대체에 대한 IC50을 기재하였다
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
현재 본 발명의 바람직한 실시양태로 여겨지는 것을 기재하였지만 당업자는 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않으면서 그에 대해 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이므로, 이러한 모든 변화 및 변형이 본 발명의 진정한 범주에 속하는 것으로 주장하는 것이 의도된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    R1은 각각 C1 - 8알킬, C6 - 14아릴기, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR6R8, C(O)R6, NR6R8, NHC(O)R6, SO2R6, SO2NR6R8 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있는 C6 - 14아릴기 또는 5 내지 14원 헤테로아릴기이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1 - 8알킬, C1 - 8알킬OH이거나, 또는 R2 및 R3은 C3 - 14시클로알킬기를 형성하고;
    L은 결합, C1 - 8알킬렌, -C(O)O-, -CONR9-, -C1 - 8알킬OH-, C1 - 8할로알킬, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;
    X 및 W는 독립적으로 N 또는 CR5이고, X 및 W 중 적어도 하나는 N이고;
    R7은 C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기이고;
    R4는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알콕시, 할로, NR6R8, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1 - 8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1 - 8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1- 8알킬R6, NR6R8, SO2NR6R8, OCF3, NHC(O)R6, CH2OC(O)NR6R8, CH2NR6R8, NHC(O)OR6, NHC(O)NR6R8, CH2NHSO2R6, CH2NHC(O)OR6, OC(O)R6 또는 NHC(O)R6이고;
    Z는 C1 - 8알킬, CN, OH 또는 할로겐이고;
    m 및 p는 독립적으로 0 내지 3이고;
    Y는 결합, C1 - 8알킬렌, -C(O)-, -C(O)O-, -CH(OH)- 또는 -C(O)N(R10)-이고;
    R5는 H, 할로겐, CN, 저급 알킬, OH, OCH3 또는 OCF3이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 C1 - 8알킬 또는 H이고;
    R6 및 R8은 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8할로알킬, C1 -8알킬OH, C1 - 8알콕시이거나, 또는 하나의 원자 상의 R6 및 R8은 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있고;
    여기서, R4, R6 및 R8은 C1 - 8알킬, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알킬OH, OH, 옥소, C1 - 8할로알킬, 카르복스C1 - 8알킬 또는 SO2C1 - 8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R7이
    Figure pct00271
    인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure pct00272
    인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이
    Figure pct00273
    이고,
    R1이
    Figure pct00274
    인
    화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 C(O)OC1- 8알킬, CF3, C(O)OR6, C(O)NR6R8, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알킬OH, C(O)R6, SO2R6, C(O)NHC1- 8알킬R6, C(CH3)(CH3)(OH), C(O)CH3, CH2-CH2-CH3 또는 C(CH3)(CH2OH)OH이고;
    R6 및 R8이 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C1 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 또는 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기인
    화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 이소프로필, Cl, F, CN, 메톡시 또는 CF3 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R4가 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐로 임의로 치환된 C(O)CH3, C(O)NH-페닐, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3, C(O)OCH2CH3 또는 C(O)NCH2CH3이고;
    p가 0, 1 또는 2인
    화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸, 페닐, 피리디닐, 메톡시, Cl, F, C(O)OC1- 8알킬, C(O)OH, C(O)NHC6- 14아릴, C(O)NC6- 14아릴C1 - 8알킬, C(O)-5 내지 14원 헤테로아릴기, C(O)-3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)(CH3)OH, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, SO2C1 - 8알킬, SO2CF3, C(O)NHC1-8알킬OH, C(O)NHC1- 8알킬CF3, SO2NHC1 - 8알킬, OCF3, NHC(O)CH3 또는 CH2OC(O)NHCH3인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환될 수 있는
    Figure pct00275
    인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 C1 - 8알킬인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 CH3인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-, -NH-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(OH)- 또는 결합인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 W가 둘 다 N이고, Z가 CH3이고, m이 1인 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이
    Figure pct00276
    이고,
    R4가 C(O)CH3, C(O)NH-페닐, C(O)OH, CF3, C(CH3)(CH3)OH, C(O)OCH3, CF3 또는 C(O)OCH2CH3인
    화학식 I의 화합물.
  15. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00277

    상기 식에서,
    R11은 치환 또는 비치환될 수 있는 C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 -14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알콕시, 할로, NR13R14, C(O)OR13, C(O)NR13R14, C1 - 8할로알킬, 포르밀, 카르브알콕시, C1 - 8알킬OH, C(O)R13, SO2R13, C(O)NHC1-8알킬R13, NR13R14, SO2NR13R14, OCF3, NHC(O)R13, CH2OC(O)NR13R14, CH2NR13R14, NHC(O)OR13, NHC(O)NR13R14, CH2NHSO2R13, CH2NHC(O)OR13, OC(O)R13 또는 NHC(O)R13이고;
    R12는 H, C1 - 8알킬, C6 - 14아릴기, C1 - 8할로알킬, C1 - 8알콕시, 할로, NH2, CN, OCF3, OH, C(O)NR13R14, C(O)R13, NR13R14, NHC(O)R13, SO2R13, SO2NR13R14이고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, C1 - 8알킬, C2 - 8알케닐, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8할로알킬, C1-8알킬OH, C1 - 8알콕시이거나, 또는 하나의 원자 상의 R13 및 R14는 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성할 수 있고;
    여기서, R11, R13 및 R14는 C1 - 8알킬, C3 - 14시클로알킬, C6 - 14아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기, 3 내지 14원 시클로헤테로알킬기, C1 - 8알킬OH, OH, 옥소, C1 -8할로알킬, 카르복스C1 - 8알킬, 또는 SO2C1 - 8알킬, 할로, -OCH3, -OCF3, -OH, -NH2 중 하나 이상으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
  16. 치료 유효량의 제1항 또는 제15항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 스무슨드 (Smoothened) 억제와 관련된 질환, 장애 또는 증후군의 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 스무슨드 억제와 관련된 질환, 장애 또는 증후군의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 질환, 장애 또는 증후군이 인간을 비롯한 동물인 대상체에서 과다증식성이며, 암 및 염증을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  20. 본원에 정의된 하나 이상의 임의의 용도를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 경구 투여에 적합한 형태의 제약 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-페녹시-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-{(R)-4-[6-(히드록실-페닐-메틸0-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2]비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-4-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[(R)-4-(4,5-디메틸-6-피리딘-2-일메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[(S)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[4-(4-벤질-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    2-[(R)-4-(4-벤질-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리다진-1-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-2-올;
    1-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-에타논; 및
    2-[(R)-4-(6-벤질-4,5-디메틸-피리다진-3-일)-2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일]-프로판-1,2-디올
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
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