CN115260116B

CN115260116B - 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及苯并噁嗪-2,4-二酮和8-溴辛酸乙酯的制法

Info

Publication number: CN115260116B
Application number: CN202210999169.7A
Authority: CN
Inventors: 于欢庆; 张旭升; 丁磊; 徐群杰; 何亮良; 谢子刚
Original assignee: Zhuzhou Ono Biotechnology Co ltd
Current assignee: Zhuzhou Ono Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-08-19
Filing date: 2022-08-19
Publication date: 2024-04-12
Anticipated expiration: 2042-08-19
Also published as: CN115260116A

Abstract

本发明提供一种制备式(II)化合物2H‑苯并[e][1,3]‑噁嗪‑2,4‑(3H)‑二酮的方法，包括在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2‑羟基苯甲酰胺反应；其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，或者相对于每100g的2‑羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；此外，本发明还提供了制备化合物8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠和8‑溴辛酸乙酯方法。这些制备方法适合于工业化生产，经济成本低、环境友好，并且产物中具有基因毒性的氯甲酸乙酯的残留量低。

Description

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及苯并噁嗪-2,4-二酮和8-溴辛酸乙酯的制法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体地，涉及药物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其中间体2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯的制备方法。

技术背景

诺和诺德公司研制开发的索马鲁肽药物，是第一个通过口服的方法来导入到体内的一种多肽类药物，其中大分子促吸收剂8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(简称SNAC)起到了决定性的作用。它能够包裹大分子药物，形成脂质体结构，从而能够递送大分子药物透过胃肠黏膜进入血液中，以在体内发挥作用，这是制药技术上的一个突破。因此，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠作为口服索马鲁肽的辅料(促吸收剂)，其市场需求急剧增长。

目前，促吸收剂8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备主要是采用中间体2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮与8-溴辛酸乙酯的反应来完成的。

CN 108689876记载了通过2-羟基苯甲酰胺与羰基二咪唑的反应来制备中间体2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮，其中羰基二咪唑的价格高昂。

CN 104974060记载了通过2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的反应来制备中间体2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮，采用乙腈和吡啶作为反应溶剂，其价格高且环境不友好，并且产品中不可避免地残留有氯甲酸乙酯(其具有基因毒性)。

CN 111269193记载了通过2-羟基苯甲酰胺与三光气的反应来制备中间体2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮，采用吡啶用作碱催化剂，其中三光气容易分解释放出剧毒的光气，不利于进行放大生产。

关于另一个中间体8-溴辛酸乙酯的制备，通常按照以下合成路线进行：以1,8-辛二醇作为起始原料生成8-溴辛醇，然后采用重金属铬使羟基氧化成羧酸，最后通过酯化反应得到8-溴辛酸乙酯；

该方法的缺点在于，合成成本高(原料1,8-辛二醇的价格较高)，并且环境不友好。

因此，亟需对于上述两种中间体的合成方法进行改进，以满足市场对于8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的需求。

发明内容

本发明目的在于提供2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮与8-溴辛酸乙酯的新的合成方法，其优点在于成本低、环境友好，以及减少产物中的具有基因毒性的氯甲酸乙酯的残留量；有利于促吸收剂8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)的工业化生产。

为了实现上述目的，本发明的第一个方面，提供了制备式(II)的化合物2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮的方法，

包括在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2-羟基苯甲酰胺反应；其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，或者相对于每100g的2-羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；所述醇类有机溶剂选自C₁-C₃脂肪醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选乙醇。

上述制备方法的优势在于：

1.采用C₁-C₃脂肪醇类作为溶剂，有利于成为环境友好型反应；同时，通过控制氯甲酸乙酯的滴加速度、滴加时的反应溶液温度，以阻碍或减缓氯甲酸乙酯发生醇解反应，最大程度地促进2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的酰胺化反应，有利于减少氯甲酸乙酯的用量，并得到期望的酰胺化产物；

2.为了促进2-羟基苯甲酰胺完全反应而加入的稍许过量的氯甲酸乙酯，在关环阶段的回流条件下，能够与醇反应，从而减少氯甲酸乙酯在产物中的残留量，以降低因为夹杂具有基因毒性的氯甲酸乙酯而造成的药物的毒性。

3.乙醇和三乙胺可以通过简单的操作例如蒸馏和萃取，进行回收，并且可以再循环应用于该反应中，从而降低生产成本。

本发明的第二方面提供了制备式(I)的化合物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的方法，其包括以下步骤：

第一步：将式(II)的化合物2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮与式(III)的化合物8-溴辛酸乙酯反应，得到式(IV)的化合物8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-3-(4H)-基)辛酸乙酯；

第二步：使式(IV)的化合物在碱的存在下反应，得到式(I)的化合物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠；

其中所述式(II)的化合物通过本申请发明第一方面所述的制备方法得到。

本申请发明的第三方面提供了制备式(III)的化合物8-溴辛酸乙酯的方法，

包括

步骤(1)：在碱和任选地相转移催化剂存在下，将式(III-a)的化合物6-氯-1-己醇与氰基乙酸乙酯反应，得到式(III-b)的化合物；

步骤(2):在催化剂的存在下，将式(III-b)的化合物与氢溴酸反应，得到式(III-c)的化合物8-溴辛酸；

步骤(3):使式(III-c)的化合物8-溴辛酸与乙醇发生酯化反应，得到8-溴辛酸乙酯。

上述式(III)的8-溴辛酸乙酯的制备方法的优点在于，采用价格低的6-氯-1-己醇与反应活性高的氰基乙酸乙酯作为原料，有利于降低生产成本，提高产物的产率。

由此，采用上述方法合成中间体，有利于最终产物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)的工业化生产，经济成本低、环境友好，以及具有基因毒性的氯甲酸乙酯的残留量低等优势。

附图说明

图1示出实施例1制备的式(II)的化合物的HPLC图。

图2示出在实施例1制备的式(II)的化合物中，通过分水器分离出的溶剂的气相色谱图。

图3示出采用顶空色谱法测定的氯甲酸乙酯的标准溶液的色谱图。

图4示出采用顶空色谱法测定的实施例1制备的式(II)化合物的溶液的色谱图。

具体实施方式

以下，适当地参照附图详细地说明了本发明的制备方法的实施方式。但是会有省略不必要的详细说明的情况。例如，有省略对已众所周知的事项的详细说明、实际相同结构的重复说明的情况。这是为了避免以下的说明不必要地变得冗长，便于本领域技术人员的理解。此外，附图及以下说明是为了本领域技术人员充分理解本发明而提供的，并不旨在限定权利要求书所记载的主题。

本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-6。在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。另外，当表述某个参数为≥2的整数，则相当于公开了该参数为例如整数2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等。

如果没有特别的说明，本发明的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。

如果没有特别的说明，本发明的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。

如果没有特别的说明，本发明的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。

如果没有特别的说明，本发明所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。

如果没有特别的说明，在本发明中，术语“或”是包括性的。举例来说，短语“A或B”表示“A，B，或A和B两者”。更具体地，以下任一条件均满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)而B为真(或存在)；或A和B都为真(或存在)。

在本发明中，如无相反说明，则所有操作在常温、常压条件下实施。

在本发明中，所用的“C₁-C₃脂肪醇”是指包含1至3个碳原子的直链或支链的饱和的脂肪族醇，可选包含1至3个碳原子的直链或支链的饱和的脂肪族一元醇，其实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

本发明的第一个方面，提供了制备式(II)的化合物2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮的方法，其包括：

在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2-羟基苯甲酰胺反应；其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，或者相对于每100g的2-羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；所述醇类有机溶剂选自C₁-C₃脂肪醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选乙醇。

人们普遍认为，在2-羟基苯甲酰胺(商品名：水杨酰胺)与氯甲酸乙酯反应生成式(II)的化合物(卡沙兰)的合成方法中，不能采用乙醇作为溶剂，因为氯甲酸乙酯与乙醇容易发生醇解反应，会减缓或阻碍氯甲酸乙酯与2-羟基苯甲酰胺的酰基化反应，极大地提高了氯甲酸乙酯的用量，并且反应的副产物多，后处理复杂等。

然而，令人惊讶地是，本发明人发现，通过采用滴加的方式加入氯甲酸乙酯，并且控制滴加过程中的反应温度在20℃至40℃，或者控制滴加速度，相对于每100g的2-羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min，可以使氯甲酸乙酯与乙醇的反应速率大大降低，从而保证氯甲酸乙酯与2-羟基苯甲酰胺的酰基化反应为主要反应，由此实现在以醇类作为反应溶剂的同时，获得产率相当的式(II)的化合物(卡沙兰)，氯甲酸乙酯的用量和副产物的量也得以显著降低；而且由于醇类物质特别是乙醇是一种价格便宜、容易处理且环境友好的溶剂，因此有利于减少生产成本和环境污染。

在上述式(II)的化合物的制备方法中，2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的摩尔比例为1:(1.05-1.2)，2-羟基苯甲酰胺与醇类有机溶剂的质量比为1：(2.5-4.5)，可选为1：(2.8-3.2)。

可选地，在本发明的一个具体实施方案中，2-羟基苯甲酰胺与乙醇的质量比为1：(2.5-4.5)，可选为1：(2.8-3.2)。

在本发明的一个实施方案中，相对于包含100g的2-羟基苯甲酰胺和250g至450g的醇类有机溶剂的混合溶液，氯甲酸乙酯以滴加速度为1.7g/min至1.25g/min加入到该混合溶液中；在又一个实施方案中，相对于包含100g的2-羟基苯甲酰胺和280g至320g的醇类有机溶剂的混合溶液，氯甲酸乙酯以滴加速度为1.7g/min至1.25g/min加入到该混合溶液中。

可选地，在本发明的一个具体实施方案中，相对于包含100g的2-羟基苯甲酰胺和250g至450g的乙醇的混合溶液，氯甲酸乙酯以滴加速度为1.7g/min至1.25g/min加入到该混合溶液中；在又一个具体实施方案中，相对于包含100g的2-羟基苯甲酰胺和280至320g的乙醇的混合溶液，氯甲酸乙酯以滴加速度为1.7g/min至1.25g/min加入到该混合溶液中。

在上述式(II)的化合物的制备方法中，所述碱包括有机碱，特别是三级胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲苯胺，更优选三乙胺；可选地，2-羟基苯甲酰胺与有机碱的摩尔比为1：(1.5-3.5)，优选1：(1.8-3.2)。由此，中和反应产生的酸，促进反应的进行。

可选地，2-羟基苯甲酰胺与三乙胺的摩尔比为1：(1.5-3.5)，优选1：(1.8-3.2)。

在上述式(II)的化合物的制备方法中，将氯甲酸乙酯全部滴加完毕，然后在反应溶液的回流下，蒸馏出溶剂；可选地，所述回流的温度为80℃至90℃。由此，2-羟基苯甲酰胺的酰基化产物((2-羟基苯甲酰基)氨基甲酸乙酯ethyl(2-hydroxybenzoyl)carbamate)进一步发生关环反应，得到式(II)的化合物；同时，过量的氯甲酸乙酯，则通过在回流下与乙醇发生醇解反应，而生成无毒的碳酸二乙酯，从而减少具有基因毒性的氯甲酸乙酯在产物中的残留量，减轻由其造成的伤害。

其中，回流时间为2至8h，蒸馏出的溶剂的重量约为72.6％至77.1％，基于醇类有机溶剂和碱的总重量计，特别是基于乙醇和三乙胺的总重量计。此处，总重量为各物质的投料重量的总和。由此，一方面促进了关环反应，另一方面回收了醇类有机溶剂(特别是乙醇)，可以循环使用，节约成本。

在上述式(II)的化合物的制备方法中，在回流下蒸馏出的溶剂的组分包括醇、碱和碳酸酯，其质量比为(50-60):(10-18):1，可选(52-54):(10-14):1；其中醇优选为乙醇，碱优选为三乙胺，碳酸酯优选为碳酸二乙酯。

可选地，在回流下蒸馏出的溶剂的组分包括乙醇、三乙胺和碳酸二乙酯，其质量比为(50-60):(10-18):1，可选(52-54):(10-14):1。

在一个具体实施方案中，在回流下蒸馏出的溶剂中，其组分乙醇、三乙胺和碳酸二乙酯的质量比为53.3:12.3:1。

在本发明的制备式(II)的化合物中，还可以循环利用所述蒸馏出的溶剂。在一个实施方案中，在本发明的制备式(II)的化合物的反应中，使用蒸馏出的溶剂替代醇类有机溶剂；在一个具体的实施方案中，在本发明的制备式(II)的化合物的反应中，使用蒸馏出的溶剂替代乙醇。

如图1所示，通过气相色谱分析蒸馏出的溶剂的组分。其中，组分碳酸二乙酯是氯甲酸乙酯与乙醇发生醇解反应的产物，由此证实在2-羟基苯甲酰胺的酰基化产物发生关环反应的同时，过量的氯甲酸乙酯发生了醇解反应，这有利于减少产物中的具有基因毒性的氯甲酸乙酯的残留量，以减轻其造成的伤害。

在上述式(II)的化合物的制备方法中，还包括回收碱的步骤；可选地，循环利用所述回收的碱。

在一个具体实施方案中，在上述式(II)的化合物的制备方法中，还包括回收三乙胺的步骤；可选地，循环利用所述回收的三乙胺。

在又一个具体实施方案中，本发明的制备式(II)的化合物的反应中，使用回收的碱(例如三乙胺)和在回流下蒸馏出的溶剂，如实施例2所示。由此，节约合成成本。

其中，回收三乙胺的步骤包括在滤液中加入碱(例如氢氧化钠)，调节pH为12至14，分离出上层，干燥，得到三乙胺。

基于醇类有机溶剂的投料重量计，醇类有机溶剂(例如乙醇)的回收率为87％至92％；基于碱的投料重量计，碱的总回收率为88％至91％，包括回流下蒸馏出的溶剂中的碱组分和回收碱的步骤中得到的碱；可选地，碱为三乙胺。

可选地，将回流下蒸馏出的溶剂以及回收的碱(例如三乙胺)用于上述式(II)的化合物的制备方法中，产物的纯度为99.90至99.98％，产率为93至95％范围。

其中，其中所述式(II)的化合物通过本申请发明第一方面所述的制备方法得到。

其中，在第一步中，在常压、反应温度70℃至90℃下，在碱的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物以摩尔比(1.2-1):1进行反应，反应时间为2.5h至3.5h。其中，所述碱包括但不限于碳酸钠或碳酸钾；所用的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或氮甲基吡咯烷酮中的至少一种。

第二步反应在常压下进行，其包括：首先，在回流下，在碱(例如氢氧化钠)的存在下，使式(IV)的化合物发生水解反应，然后在室温下，用酸(例如盐酸或硫酸)调节pH为1至2，得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸；所用的式(IV)的化合物与碱的摩尔比为1：(3.8-4.2)，反应时间为1.5-2.5h；然后在溶剂(例如异丙醇)的存在下，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸与氢氧化钠反应得到式(I)的化合物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠；所用的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸与氢氧化钠的摩尔比为1：(0.8-1.2)，反应时间为0.8h至1.2h。

在一些实施方案中，在本发明的制备式(I)的化合物中，第一步中的式(III)的化合物8-溴辛酸乙酯的制备方法如下：

该制备方法的合成成本低，产率高。

在步骤(1)中，在60℃至70℃下，在碱和任选地相转移催化剂存在下，制备式(III-b)的化合物；反应时间为4h至8h。所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、乙醇钠或氢化钠。所述相转移催化剂为聚乙二醇500单甲醚、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或苄基三甲基氯化铵。在该反应中，式(III-a)的化合物、碱与相转移催化剂的摩尔比为1：(1-1.2)：(0.04-0.06)。

在步骤(1)中，溶剂为甲苯、环己烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲亚砜(DMSO)，或者溶剂可以为两相体系，例如甲苯/水或环己烷/水。

在步骤(1)中，式(III-a)的化合物6-氯-1-己醇与氰基乙酸乙酯的摩尔比1:(1-1.2)。其优点在于：原料6-氯-1-己醇的稳定性较高，易保存，并且价格便宜；另一原料氰基乙酸乙酯作为亲核试剂，活性较高，有利于得到高产率的产物。

在步骤(2)中，在催化剂的存在下，式(III-b)的化合物与氢溴酸在回流下同时发生溴化和水解脱羧反应，得到式(III-c)的化合物8-溴辛酸。催化剂为无机酸或有机酸，例如浓硫酸或对甲苯磺酸；式(III-b)的化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.1-1.1)。相对于每摩尔的式(III-b)的化合物，使用1.3mol至1.6mol氢溴酸。回流温度为约70℃至105℃，反应时间为4.5h至6h。

在步骤(3)中，在110-140℃下，在浓硫酸、对甲苯磺酸或十二烷基苯磺酸存在下，式(III-c)的化合物8-溴辛酸与乙醇发生酯化反应；与此同时，蒸馏出包含水和乙醇的混合物。其中，每摩尔8-溴辛酸使用290g至310g乙醇。如果反应温度过高(大于140℃)，则副产物(例如8-溴辛酸在乙醇中进行亲核取代反应和消去反应，得到相应的醚和烯等副产物)会明显增加；如果反应温度过低(小于110℃)，则反应不彻底。

实施例

以下，说明本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为本领域通常使用的可以通过市购获得的常规产品。本发明实施例中各成分的含量，如果没有特别说明，均以不含结晶水的质量计。

实施例1：制备式(II)的2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮

步骤S1：在水浴下，向装配有分水器、回流冷凝管和恒压滴漏斗的三口圆底烧瓶中，加入2-羟基苯甲酰胺(200.0g，1.46mol)、乙醇(600g)和三乙胺(295.2g，2.92mol)的溶液；然后在恒压滴液漏斗中加入氯甲酸乙酯(174.1g，1.61mol)，约1h滴加完毕，同时在滴加过程中保持温度为约30℃；

步骤S2：随后将反应混合物在回流下(约85℃下)搅拌2.5h，分水器分离出670g溶剂；

后处理步骤：停止反应，在冰水浴下将反应溶液降温至40℃，加入200g水，然后加入12N浓盐酸调节至pH＝4，在室温下(约25℃)过滤，收集滤液；将滤饼用水洗涤(3次，每次200g)，干燥得到式(II)的化合物225g，产率94.5％(按重量计，下同)，HPLC纯度为99.95％。

向收集的滤液中，加入50％(氢氧化钠的质量分数)的氢氧化钠水溶液，调节pH至13.2，分离出上层有机相(说明：当pH≥12，且温度在18.7℃以上时，三乙胺微溶于水，故而分层)，经氢氧化钠干燥、过滤，得到三乙胺140g。

图1示出产物式(II)的化合物的HPLC图；图2示出在步骤S2中，通过分水器分离出的溶剂的气相色谱图；图4示出采用顶空色谱法测定的产物式(II)化合物的色谱图。

实施例2：使用回收的乙醇和三乙胺制备式(II)的2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮

步骤S1：在水浴下，向装配有分水器、回流冷凝管和恒压滴漏斗的三口圆底烧瓶中，加入2-羟基苯甲酰胺(100g，0.73mol)、实施例1所述的步骤S2回收的溶液(375g)、和实施例1所述的后处理步骤回收的三乙胺(79g，0.78mol)；然后在恒压滴液漏斗中加入氯甲酸乙酯(87g，0.80mol)，约0.5h滴加完毕，同时在滴加过程中保持温度为约30℃；

步骤S2：随后将反应混合物在回流下(约85℃下)搅拌2h，分水器分离出330g溶剂。

后处理步骤：停止反应，在冰水浴下将反应溶液降温至40℃，加入100g水，然后加入12N浓盐酸调节至pH＝4，在室温下(约25℃)过滤，收集滤液；将滤饼用水洗涤(3次，每次100g)，干燥得到式(II)的化合物112g，产率94.1％，HPLC纯度为99.96％。

实施例3.式(III)的8-溴辛酸乙酯的合成

步骤1：式(III-b)的化合物的合成

在室温下，向反应瓶中依次加入氰基乙酸乙酯(86.9g，0.77mol)、碳酸钾(111.1g，0.805mol)、四丁基溴化铵(11.8g、0.037mol)和DMF(300g)；升温至65℃搅拌1h，然后向其中滴加6-氯-1-己醇(100g，0.73mol)，1h滴加完毕；继续在65℃下再搅拌反应5h(期间通过薄层色谱层析TLC，采用TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1体积比，碘熏)监控反应，至6-氯-1-己醇斑点消失表示反应结束)；

停止反应，降低温度至室温，向该反应混合物中加入600g水和300g甲苯，搅拌10mins后，静置；有机相经水洗(150g，1次)、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到155.0g式(III-b)的化合物的油状物粗品，粗品产率99％。此粗品无需进一步纯化即可直接用于下一步反应中。

为了测定式(III-b)的化合物的表征数据，将上述粗品50mg通过制备TLC(薄层色谱)纯化得到式(III-b)的化合物的纯品30mg，纯化产率为60％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)4.26(q，J＝7.1Hz，2H),3.48(t，J＝7.0Hz，1H)，3.62(m，2H)，2.19(s，1H)，2.0-1.97(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40-1.35(m，6H)1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤2：式(III-c)的化合物的合成

将步骤1合成的式(III-b)的化合物(155.0g，0.73mol)和48％(质量百分比)氢溴酸溶液(183.8g，含1.09mol HBr)加入到反应瓶中，然后将浓硫酸(71.3g，0.73mol)缓慢滴入，接着开始升温至回流，搅拌反应5h(期间采用TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，碘熏)监控反应，原料及中间体的斑点消失表示反应结束)；

停止反应，降低温度至室温，向该反应混合物中加入300g甲苯，充分搅拌，静置，分层，然后分离出有机相；向所述分离的有机相中加入10％氢氧化钠水溶液(320g)，充分搅拌，静置，分层，然后分离出水相；向所述分离的水相中加入50％(质量分数)的硫酸水溶液(80g)调节水相至酸性(pH＝2～3)，接着加入甲苯(500g)充分搅拌、静置、分层，然后分离出有机相；使分离出的有机相水洗(150g、1次)、经无水硫酸钠干燥、过滤、减压下浓缩干燥，得到式(III-c)的化合物的油状物粗品145.0g，粗品产率为90％。此粗品无需进一步纯化即可直接用于下一步反应中。

步骤3：式(III)的化合物的合成

在室温下，向装配有分水器的反应瓶中，加入上述步骤2合成的式(III-c)的化合物(145.0g，0.65mol)和十二烷基苯磺酸(10.6g、0.032mol)，然后升高温度至120℃，接着向其中滴加乙醇(200g)，并且同时通过分水器分离出溶液(乙醇和水的混合物)175g，在此期间，通过TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，碘熏)监控反应，原料斑点消失表示反应结束；停止反应，即得到式(III)的化合物的粗品。

将粗品通过精馏，采用30cm刺型蒸馏柱和真空油泵，收集在0.8毫米汞柱压力下、沸点约120℃的馏分，得到式(III)的化合物的纯品135g，气相色谱纯度99.5％，产率为83％。

气相色谱的检测方法，如下表1所示。

表1

从步骤1至步骤3的总产率为73％。

实施例4：式(I)的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成

步骤1：式(IV)的化合物的合成

向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(100g)、式(III)化合物(29.0g，116mmol)、式(II)化合物(20.7g，127mmol)和无水碳酸钾(34.0g，246mmol)，搅拌并升温至80℃反应3h。然后冷却至室温，向其中加入300g水，此时析出大量固体，继续搅拌1h，过滤；将滤饼用水洗涤(3次，每次50g)，随后干燥，得到呈固体的式(IV)的化合物36.0g，产率93％。

步骤2：式(I)的合成

向反应瓶中加入式(IV)化合物(36.0g，108mmol)和水(150g)，然后边搅拌边缓慢加入氢氧化钠(17.3g，432mmol)，加热回流下反应2h。温度降至室温，用6N盐酸水溶液调节pH＝1～2，继续搅拌1h，过滤；将滤饼用水洗涤(3次，每次50g)，随后干燥，得到呈固体的中间体化合物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸为28.0g。

将以上得到的中间体(28.0g，100mmol)和异丙醇(200g)混合，搅拌升温至50℃，溶液澄清后，加入20％氢氧化钠水溶液(20g，100mmol)；在50℃下继续反应1h，然后降温至5℃析晶，过滤；将滤饼用异丙醇洗涤(3次，每次30g)，随后干燥得到呈固体的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠25g，产率77％。

测试方法：

1.式(II)的化合物的HPLC纯度的测试方法

HPLC测定条件如下表2所示。

表2

梯度洗脱设定如下表3所示。

表3

时间，min	流动相B，体积％	流动相A，体积％
			0	85	15
10	85	15
			15	10	90
20	10	90
			25	85	15
32	85	15

流速为0.8mL/min。

如图1所示，实施例1制备的式(II)的化合物纯品的HPLC谱图，其中，式(II)的化合物纯品的保留时间Rt＝11.2min。

2.气相色谱测定

以实施例1的步骤S2中分水器分离出的溶剂作为测试样品，采用气相色谱法测定其组分。

气相色谱的测定条件如下表6所示。

表6

如图2的气相色谱图显示，乙醇的保留时间Rt＝0.940min，峰面积占比63.0％，三乙胺的保留时间Rt＝1.407min，峰面积占比35.1％，碳酸二乙酯的保留时间Rt＝2.092min，峰面积占比1.9％。

以乙腈作为标准物质，分别测定乙醇、碳酸二乙酯以及三乙胺在测试样品中的质量百分比，测定方法如下(以乙醇举例)：

(1)精密称重3g乙醇(m_ST)于10mL容量瓶中，加入1mL乙腈并记录乙腈重量(m_ACN)，用NMP定容，混合均匀；进样体积为1μL。记录谱图中乙醇峰面积A_ST，乙腈峰面积A_ACN。

(2)精密称重3g测试样品(m_样)于10mL容量瓶中，加入1mL乙腈并记录乙腈重量(m_ACN’)，用N-甲基吡咯烷酮(NMP)定容，混合均匀。进样体积为1μL。记录谱图中乙醇峰面积A_样，乙腈峰面积A_ACN’。

(3)乙醇质量百分比计算公式

碳酸二乙酯在测试样品中的质量百分比按照上述方法进行，不同之处在于将乙醇替换为碳酸二乙酯；

三乙胺在测试样品中的质量百分比按照上述方法进行，不同之处在于将乙醇替换为三乙胺；

计算得到乙醇、三乙胺以及碳酸二乙酯在测试样品中的质量百分比，分别为80％，18.5％和1.5％。也就是说，实施例1的步骤S2中分水器分离出的溶剂中，乙醇、三乙胺以及碳酸二乙酯的含量分别为80重量％、18.5重量％和1.5重量％。

3.式(II)的化合物中氯甲酸乙酯的含量的测定方法

采用顶空色谱法进行测定，测定条件如下表4所示。

表4

顶空条件如下表5所示。

表5

平衡温度	125℃
		定量管温度	145℃
传输管温度	145℃
		平衡时间	19min

标准溶液的配制：

准确称取0.5mL氯甲酸乙酯，并记录其重量(m_ST)，转移至50mL容量瓶中，用N-甲基吡咯烷酮定容，并摇匀。从中量取0.5mL，转移至10mL容量瓶中，用N-甲基吡咯烷酮定容，摇匀，即为标准溶液。量取2mL标准溶液，置于20mL顶空瓶中，密封。

待测样品的配制：

准确称取0.5g(W_(test))样品，置于20mL顶空瓶中，加2mL N-甲基吡咯烷酮，超声溶解，密封。所述样品为实施例1的产物式(II)的化合物。

残留的氯甲酸乙酯的含量计算：

其中：C_standard代表标准溶液的浓度，单位为mg/mL；

Area_(test)代表测试样品中氯甲酸乙酯的色谱峰的峰面积；

Area_(standard)代表标准溶液中氯甲酸乙酯的色谱峰的峰面积；

W_(test)为样品的重量。

标准样品的色谱图如图3所示，氯甲基酸乙酯的保留时间为3.640min，溶剂N-甲基吡咯烷酮的保留时间为18.8min。

待测样品为实施例1和2的产物式(II)化合物。

如图4所示，在所配制的实施例1的式(II)化合物溶液中，仅检测到溶剂峰N-甲基吡咯烷酮(保留时间为18.8min)，没有检测到氯甲酸乙酯。对于待测样品为实施例2的产物式(II)化合物，其结果相同，没有检测到氯甲酸乙酯。

需要说明的是，本发明不限定于上述实施方式。上述实施方式仅为示例，在本发明的技术方案范围内具有与技术思想实质相同的构成、发挥相同作用效果的实施方式均包含在本发明的技术范围内。此外，在不脱离本发明主旨的范围内，对实施方式施加本领域技术人员能够想到的各种变形、将实施方式中的一部分构成要素加以组合而构筑的其它方式也包含在本发明的范围内。

Claims

1.一种制备式(II)的化合物2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮的方法，其特征在于，

包括在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2-羟基苯甲酰胺反应；

其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，并且相对于每100g的2-羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；所述醇类有机溶剂选自C₁-C₃脂肪醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为乙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的摩尔比例为1:(1.05-1.2)。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基苯甲酰胺与醇类有机溶剂的质量比为1：(2.5-4.5)。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，2-羟基苯甲酰胺与醇类有机溶剂的质量比为1：(2.8-3.2)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱包括有机碱。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自三级胺。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲苯胺。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-羟基苯甲酰胺与有机碱的摩尔比为1：(1.5-3.5)。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，2-羟基苯甲酰胺与有机碱的摩尔比为1：(1.8-3.2)。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将氯甲酸乙酯全部滴加完毕，然后在反应溶液的回流下，蒸馏出溶剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，回流的温度为80℃至90℃。

14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述蒸馏出的溶剂的重量为72.6％至77.1％，基于醇类有机溶剂和碱的总重量计。

15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在回流下蒸馏出的溶剂的组分包括醇、碱和碳酸酯，其质量比为(50-60):(10-18):1。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在回流下蒸馏出的溶剂的组分包括醇、碱和碳酸酯，其质量比为(52-54):(10-14):1。

17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，醇为乙醇，碱为三乙胺，碳酸酯为碳酸二乙酯。

18.一种制备式(I)的化合物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的方法，其包括以下步骤：

首先，式(II)的化合物2H-苯并[e][1,3]-噁嗪-2,4-(3H)-二酮的制备方法如下：

该方法包括在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2-羟基苯甲酰胺反应；

其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，并且相对于每100g的2-羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；所述醇类有机溶剂选自C₁-C₃脂肪醇；

第二步：使式(IV)的化合物在碱的存在下反应，得到式(I)的化合物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述第一步中的式(III)的化合物8-溴辛酸乙酯的制备方法如下：

20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述相转移催化剂为聚乙二醇500单甲醚、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或苄基三甲基氯化铵；式(III-a)的化合物与相转移催化剂的摩尔比为1：(0.04-0.06)。

21.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述催化剂为浓硫酸或对甲苯磺酸；式(III-b)的化合物与催化剂的摩尔比为1：(0.1-1.1)。