JPH11322776A - アジスロマイシン二水和物の製造方法 - Google Patents

アジスロマイシン二水和物の製造方法

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JPH11322776A
JPH11322776A JP11065443A JP6544399A JPH11322776A JP H11322776 A JPH11322776 A JP H11322776A JP 11065443 A JP11065443 A JP 11065443A JP 6544399 A JP6544399 A JP 6544399A JP H11322776 A JPH11322776 A JP H11322776A
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azithromycin
aqueous solution
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dihydrate
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JP11065443A
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William Dr Heggie
ヘギー ウイリアム
Zita Mendez
メンデス ジタ
Joao Bandarra
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Hovione Inter AG
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アジスロマイシン一水和物形で単離する必要
なしに、医療上有用な抗生物質であるアジスロマイシン
二水和物を製造する方法が提供される。 【解決手段】 この新規方法は医療品の製造に重大な問
題を生起しない溶剤を用いることに在る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアジスロマイシンか
らアジスロマイシン二水和物の製造方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】アジスロマイシンは、
グラム陽性菌及び若干のグラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を示す次式： の周知の半合成マクロライド抗生物質（米国特許第 4,4
74,768号；米国特許第4,517,359号参照）である。アジ
スロマイシンは子供及び成人における上部気道の疾患の
有用な治療剤である。
【０００３】アジスロマイシンは少なくとも２種の相異
なる結晶形で存在でき（国際特許第89/00576号）、即ち
通常はアジスロマイシン一水和物及びアジスロマイシン
二水和物と呼ばれる２種の形である。該結晶形はそれら
の赤外スペクトル、差動走査熱量サーモグラム及び粉末
のＸ線回折図形によって同定且つ識別される。
【０００４】添附の図１，図３及び図５はそれぞれアジ
スロマイシン二水和物の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外
スペクトル及び差動走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを
示す。
【０００５】添附の図２，図４及び図６はそれぞれアジ
スロマイシン一水和物の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外
スペクトル及び差動走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムを
示す。
【０００６】現在市販されている薬剤は、熱力学的によ
り安定なアジスロマイシン二水和物から処方される。こ
の結晶形は国際特許第89/00576号に記載される如く、少
なくとも２モル当量の水の存在下にテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）と脂肪族炭化水素（Ｃ5 〜Ｃ7 ）との混合物
から晶出することによりアジスロマイシン一水和物から
調製されていた。
【０００７】然しながら、国際特許第89/00576号での好
ましい脂肪族炭化水素であるヘキサンは理想的な溶剤で
はなく、その毒性能力によりＩＣＨ等級２に分類されて
いることに注目すべきである。それ故余り有毒でない溶
剤を用いるアジスロマイシン二水和物の製造方法に対す
る要求が存在するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明はアジスロマイシ
ン一水和物形を単離する必要なしにアジスロマイシン二
水和物の新規製造方法に関する。この新規な方法は医薬
品の製造に重大な問題を生じない溶剤を用いるものであ
る。
【０００９】アジスロマイシンはエリスロマイシンＡか
ら調製できる。このアジスロマイシン調製法は、エリス
ロマイシンＡをそのオキシムに転化させ；該オキシムを
エリスロマイシンＡのイミノエーテルにベックマン転位
させ；該イミノエーテルを９−デオキソ−９ａ−アザ−
９ａ−ホモエリスロマイシンに還元させ；最後に還元性
Ｎ−メチル化を行なってアジスロマイシンを得ることに
在る。
【００１０】本発明の新規な方法では、塩酸の希薄水溶
液の如き酸の添加によりpH１〜５で粗製のアジスロマイ
シンを水に溶解させる。最良の結果をもたらす水の量は
粗製アジスロマイシンの３倍〜７倍(v/w) の量である
が、これらの範囲外の別の量も用い得る。同様にｐＨを
決定する酸に関しても制限はないが、塩酸が好ましい。
温度は通常０〜35℃である。より高い温度では生成物の
分解を生起してしまう。
【００１１】こうして得られたアジスロマイシンの水溶
液に或る量のアセトンを添加して７：３〜３：７の水／
アセトンの混合物を得る。
【００１２】アジスロマイシン溶液のｐＨは次いで適当
な塩基の添加により９〜10に調整する。９〜10のｐＨを
確立する塩基に関しては制限がないが水酸化ナトリウム
の水溶液が好ましい。
【００１３】晶出したアジスロマイシンの試薬懸濁物を
６〜30時間０〜25℃で攪拌する。この段階に要する時間
は高純度及び高収率のアジスロマイシン二水和物を得る
のに重要である。何故ならば最初は多量の又は完全に沈
澱さえするアジスロマイシン一水和物がこの時期に生起
してしまうからである。攪拌を延長するとアジスロマイ
シン一水和物形を完全に二水和物形に転化させるのに役
立つ。正確な攪拌時間は温度及び溶剤の組成に応じて決
まる。
【００１４】アジスロマイシン二水和物の収率は混合物
中に存在するアセトンの量に左右される。アセトンの量
が増大する時は収率は減少する。混合物中の水が80％よ
り多い時はアジスロマイシンはアジスロマイシン一水和
物の形で晶出してしまう。
【００１５】また本発明の追加の利点はアジスロマイシ
ン一水和物を７：３〜３：７の比率の水とアセトンとの
混合物に懸濁させた時且つ該懸濁物を０〜25℃の温度で
攪拌させた時にはアジスロマイシン二水和物が形成され
ることである。もう一度言えばアジスロマイシン二水和
物への完全な転化に要する時間は６〜30時間で変化し得
るが、温度に応じてこの時間より短かい又は長い時間も
必要とされるかもしれない。
【００１６】本発明を次の実施例により例示するが、こ
れに限定されるものではない。
【００１７】実施例１ アジスロマイシン二水和物の製造 欧州特許第 9803945.4号に記載した如く調製した５ｇの
粗製アジスロマイシンを20〜25℃の温度で22.6mlの水と
2.4mlの６Ｎ塩酸とに溶解させた。この溶液に25mlのア
セトンとｐＨを 9.8に調節する20％(w/v) 水酸化ナトリ
ウム水溶液(2.8ml) とを添加した。20〜25℃の温度で５
時間攪拌した後に、該懸濁物を５〜０℃に冷却し、この
温度で１時間攪拌した。得られる固体を濾過により収集
し、水洗し（５℃に冷却した５mlの水で３回）、35〜40
℃で乾燥してアジスロマイシン二水和物(3.3ｇ) を得
た。
【００１８】実施例２ アジスロマイシン二水和物の製造 ５ｇの粗製のアジスロマイシンを20〜25℃の温度で12.6
mlの水と 2.4mlの６Ｎ塩酸とに溶解させた。この溶液に
35mlのアセトンとｐＨを 9.8に調整する20％(w/v) 水酸
化ナトリウム水溶液(2.8ml) とを添加した。20〜25℃の
温度で５時間攪拌した後に、該懸濁物を５〜10℃に冷却
し、この温度で１時間攪拌した。得られる固体を濾過に
より採取し、水洗し（５℃に冷却した５mlの水で３
回）、35〜40℃で乾燥させるとアジスロマイシン二水和
物(2.6ｇ) を得た。
【００１９】実施例３ アジスロマイシン二水和物の製造 ５ｇの粗製のアジスロマイシンを、20〜25℃の温度で3
2.6mlの水と 2.4mlの６Ｎ塩酸とに溶解させた。この溶
液に15mlのアセトンとｐＨを 9.8に調整する20％(w/v)
水酸化ナトリウム水溶液(2.8ml) とを添加した。20〜25
℃の温度で29時間攪拌した後に、該懸濁物を５〜０℃に
冷却し、この温度で１時間攪拌した。得られる固体を濾
過により収集し、水洗し（５℃に冷却した５mlの水で３
回）、35〜40℃で乾燥させてアジスロマイシン二水和物
(4.6ｇ) を得た。
【００２０】実施例４ アジスロマイシン一水和物の製造 欧州特許第 9803945.4号に記載の如く調製した５ｇの粗
製アジスロマイシンを、20〜25℃の温度で37.6mlの水と
2.4mlの６Ｎ塩酸とに溶解させた。この溶液に10mlのア
セトンとｐＨを 9.8に調節する20％(w/v) 水酸化ナトリ
ウム水溶液とを添加した。20〜25℃の温度で４時間攪拌
した後に該懸濁物を５〜０℃に冷却し、この温度で１時
間攪拌した。得られる固体を濾過により収集し、水洗し
（５℃に冷却した５mlの水で３回）、35〜40℃で乾燥さ
せるとアジスロマイシン一水和物(4.6ｇ) を得た。
【００２１】実施例５ アジスロマイシン一水和物のアジスロマイシン二水和物
への転化 アジスロマイシン一水和物（５ｇ）を50mlの水／アセト
ン（30：70）に懸濁させ、25〜25℃で24時間攪拌した。
得られた固体を濾過により収集し、35〜40℃で乾燥させ
るとアジスロマイシン二水和物(4.8ｇ) を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】アジスロマイシン二水和物の粉末Ｘ線回折スペ
クトルを示すグラフである。
【図２】アジスロマイシン一水和物の粉末Ｘ線回折スペ
クトルを示すグラフである。
【図３】アジスロマイシン二水和物の赤外スペクトルを
示すグラフ（透過率％／波数）である。
【図４】アジスロマイシン一水和物の赤外スペクトルを
示すグラフ（透過率％／波数）である。
【図５】アジスロマイシン二水和物の差動走査熱量サー
モグラムを示すグラフである。
【図６】アジスロマイシン一水和物の差動走査熱量サー
モグラムを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン バンダラ ポルトガル共和国 2670−414 ロウレス, ルア アルダ フルタド ５，３エスク

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アジスロマイシンの水溶液に塩基を添加
    してアジスロマイシン二水和物を晶出させることからな
    り、該水溶液は１〜５のｐＨを有し且つアセトンを含有
    するものとする、アジスロマイシンからアジスロマイシ
    ン二水和物の製造方法。
  2. 【請求項２】 前記の水溶液はアジスロマイシンをpH１
    〜５の酸性化した水に溶解させ次いでアセトンを添加す
    ることにより形成する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記の水溶液はアジスロマイシンの水溶
    液に酸を添加して 1.0〜 5.0のｐＨを与え続いてアセト
    ンを添加することにより形成する請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 水溶液のｐＨは 3.0〜 5.0である請求項
    １，２又は３記載の方法。
  5. 【請求項５】 水溶液のｐＨは実質的に５である請求項
    ４記載の方法。
  6. 【請求項６】 水溶液は酢酸又は塩酸を含有する請求項
    １〜５の何れかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 水溶液はアジスロマイシンの重量の３〜
    ７倍の容量の水を含有する請求項１〜６の何れかに記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 該水溶液は粗製のアジスロマイシンを含
    有してなる請求項１〜７の何れかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 該水溶液はアジスロマイシン一水和物を
    含有してなる請求項１〜８の何れかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該水溶液中のアセトン：水の重量比は
    ７：３〜３：７、好ましくは１：１〜１：２である請求
    項１〜９の何れかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 塩基は水酸化ナトリウムである請求項
    １〜10の何れかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 塩基の添加後に、こうして形成された
    懸濁物を６〜30時間０°〜25℃で攪拌する請求項１〜11
    の何れかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ３：７〜７：３のアセトン：水の重量
    比の水とアセトンとの混合物にアジスロマイシン一水和
    物を懸濁させ、該懸濁物を０°〜25℃で攪拌することか
    らなる、アジスロマイシン一水和物からアジスロマイシ
    ン二水和物の製造方法。
JP11065443A 1998-03-13 1999-03-11 アジスロマイシン二水和物の製造方法 Pending JPH11322776A (ja)

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PT102130A PT102130A (pt) 1998-03-13 1998-03-13 Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina

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CN (1) CN1232037A (ja)
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HU (1) HUP9900550A3 (ja)
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