CN116253659B - 一种酰胺基烯胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰胺基烯胺类化合物及其制备方法与应用，该制备方法包括以下步骤：咪唑啉类化合物、水、活化炔类化合物和有机溶剂混合后，搅拌反应得到酰胺基烯胺类化合物。本发明的制备方法不需要使用催化剂，原料简单易得，反应条件温和简单，操作安全，原子利用率高，对官能团的容忍性好，适用于制备含各种取代基的酰胺基烯胺类化合物。本发明制备的酰胺基烯胺类化合物具有良好的生物相容性和非传统发光的性质，在荧光探针、生物成像方面具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和发光材料技术领域，具体涉及一种酰胺基烯胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
水作为自然界中普遍存在的物质之一，在有机合成领域是一把双刃剑，即可以作为某些反应的溶剂，又可能对反应产生不利的影响。在有机化学领域，许多反应的催化体系比较敏感，需要严格的无水无氧条件。因此，合理利用水这一绿色原料作为反应物来合成化合物将具有重要意义。
发展条件温和的反应对于有机小分子的制备和应用具有及其重要的意义。炔类化合物是易得或易合成的化学原料之一，含有不饱和键的炔类化合物反应类型丰富，具有丰富的化学性质，利用炔类单体构建功能性小分子具有重要的学术意义和技术意义，已经吸引了科学家们的广泛关注。
烯胺是一类含有双键且双键上的碳原子与氮原子相连的不饱和胺类化合物，可看作含氮的烯醇，广泛应用于医药，生物，合成等领域(Natural product reports 2014,31(4),514-32，Chemical communications 2015,51(28),6039-49.)。炔-胺的氢胺化反应具有条件温和、反应速率快、产率高、原子经济性等优点，符合点击化学的定义，是一类新型的点击反应，十分适合用于合成烯胺类化合物。
目前，基于炔-胺的氢胺化反应制备烯胺类化合物主要集中在炔类化合物与一级胺和二级胺的氢胺化反应，但炔与其他胺类单体的氢胺化反应报道较少。因此，可以预见开发简单、高效的基于炔烃和胺类单体制备区域和立体选择性的合成方法具有重要的科学意义和应用价值。
发明内容
为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的之一在于提供一种酰胺基烯胺类化合物的制备方法，该制备方法基于咪唑啉与活化炔的自发点击反应，反应简单高效、条件温和、容易操作。
本发明的另一目的在于提供上述方法得到的酰胺基烯胺类化合物与应用，该酰胺基烯胺类化合物具有非传统发光现象，生物相容性较好，在荧光探针、生物成像等领域极具应用潜力。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
一种酰胺基烯胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
咪唑啉类化合物、水、活化炔类化合物和有机溶剂混合后，搅拌反应得到酰胺基烯胺类化合物；
所述的活化炔类化合物的结构通式如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：
所述的咪唑啉类化合物的结构通式如式(Ⅳ)所示：
所述的酰胺基烯胺类化合物的结构通式如式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)所示：
式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)中，R1，R2，R3为相同或不同的有机基团。
优选地，所述R1为烷基或芳香基(包括芳基和杂芳基及其衍生物)；R2为芳香基(包括芳基和杂芳基及其衍生物)或烷氧基；R3为烷基或苄基。
进一步优选地，所述烷基的碳原子数为1-10；所述芳香基的碳原子数为3-30；烷氧基的碳原子数为1-10。
优选地，所述R1选自以下化学结构式1～20中的任意一种；R2选自结构式21～24中的任意一种；R3选自结构式1～4中的任意一种；
其中，X为F、Cl、Br或I等，*表示取代位置。
优选地，所述搅拌反应的温度为20～50℃，所述搅拌反应的时间为0.3～24h。
进一步优选地，所述搅拌反应的温度为室温；所述搅拌反应的时间为4h。
优选地，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烷、三溴甲烷中的一种以上。
进一步优选地，所述的有机溶剂为氯仿。
优选地，所述的搅拌反应在无催化剂条件下进行。
优选地，所述的咪唑啉类化合物、水和活化炔类化合物的摩尔比为1:(0.5-10):(1.5-4)。
进一步优选地，所述的咪唑啉类化合物、水和活化炔类化合物的摩尔比为1:1:2.1。
所述的咪唑啉类化合物在有机溶剂中的浓度为0.05～10mol/L。
进一步优选地，所述的咪唑啉类化合物在有机溶剂中的浓度为0.25mol/L。
优选地，搅拌反应结束后，在反应液中加入饱和NaCl溶液后，用水和二氯甲烷进行萃取，取下层有机相，有机相经无水硫酸镁干燥除去水、过滤取滤液，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粗产物后，经柱层析提纯，干燥至恒重，得到所述酰胺基烯胺类化合物。
进一步优选地，所述柱层析提纯使用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-1:1。
一种酰胺基烯胺类化合物，由上述的制备方法制备得到。
上述酰胺基烯胺类化合物在作为荧光探针和制备生物成像试剂中的应用。
本发明所得的酰胺基烯胺类化合物结构中含有大量杂原子以及酰胺基、酯基或者羰基等基团，具有丰富的电子；本发明所得的酰胺基烯胺类化合物具有非传统发光现象，这一特性也为该化合物作为生物探针用于生物成像领域提供一定的可能性。并且由于其双键结构的存在，可以作为一类有效的合成子，即进一步发生亲核反应，合成结构更为多样的化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明中可以通过简单的自发反应，即可合成酰胺基烯胺类化合物。
(2)本发明的制备方法使用绿色单体水作为原料之一。
(3)本发明的制备方法无需任何金属催化剂。
(4)本发明的制备方法在室温就可以进行。
(5)本发明的制备方法，条件温和，操作安全简单、绿色经济、反应高效，原子利用率高。
(6)本发明制备的酰胺基烯胺类化合物具有非传统发光现象。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的酰胺基烯胺类化合物3a在CDCl3中核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1制备的酰胺基烯胺类化合物3a在CDCl3中核磁共振碳谱图。
图3为本发明实施例1制备的酰胺基烯胺类化合物3a在N,N-二甲基甲酰胺溶液中(1*10-2mol/L)的荧光发射光谱图。
图4为本发明实施例6制备的酰胺基烯胺类化合物3b在CDCl3中核磁共振氢谱图。
图5为本发明实施例6制备的酰胺基烯胺类化合物3b在CDCl3中核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步地具体详细描述，但本发明的实施和保护不限于此，对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
本发明酰胺基烯胺类化合物的制备方法包括以下步骤：
咪唑啉类化合物、水、活化炔类化合物和有机溶剂混合后，搅拌反应，搅拌反应结束后，在反应液中加入饱和NaCl溶液后，用水和二氯甲烷进行萃取，取下层有机相，有机相经无水硫酸镁干燥除去水、过滤取滤液，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粗产物后，经柱层析提纯，干燥至恒重，得到所述酰胺基烯胺类化合物。
所述搅拌反应的温度为20～50℃，所述搅拌反应的时间为0.3～24h。
所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烷、三溴甲烷中的一种以上。
所述的搅拌反应在无催化剂条件下进行。
所述的咪唑啉类化合物、水和活化炔类化合物的摩尔比为1:(0.5-10):(1.5-4)。
所述的咪唑啉类化合物在有机溶剂中的浓度为0.05～10mol/L。
所述柱层析提纯使用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-1:1。
实施例所述的室温为25-35℃。
实施例1
一种酰胺基烯胺类化合物，其结构式如3a所示：
所述一种酰胺基烯胺类化合物通过咪唑啉类化合物、水和活化炔在氯仿中反应进行制备，反应方程式如式(一)：
其中，原料1a的合成方法可按照申请人在已公开文献中(New J.Chem.,2010,34,1184–1199.)的合成方法合成；2为丙炔酸甲酯，可由市场购得，本实例中购自安耐吉试剂公司；所用水为去离子水；溶剂为氯仿，可由市场购得，本实例中购自广州化学试剂厂。
所述酰胺基烯胺类化合物的制备步骤如下：
在10ml的反应瓶中依次加入160.22mg(1mmol)咪唑啉化合物1a，再用移液枪注入4ml氯仿，待其混合均匀后，加入18μL(1.0mmol)水，以及丙炔酸甲酯186.7μL(2.1mmol)，室温反应4小时，TLC点板监测反应的进行程度，待反应结束后，在反应液中加入饱和NaCl溶液后，用水和二氯甲烷进行萃取，取下层有机相，有机相经无水硫酸镁干燥除去水、过滤取滤液，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粗产物后，经柱层析提纯，所用的洗脱液为体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂。
经测定分析，最终产物酰胺基烯胺类化合物3a的产率为80％。
本实施例所得酰胺基烯胺类化合物3a的核磁氢谱图和核磁碳谱图分别如图1和图2所示；结构表征数据如下:1H NMR(500MHz,CDCl3),δ7.90(d,J＝14.0Hz,1H),7.56–7.41(m,5H),7.36(d,J＝13.0Hz,1H),5.33(d,J＝14.0Hz,1H),4.57(d,J＝12.3Hz,1H),4.01(t,2H),3.66(d,6H),3.47(t,2H),2.88(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3),δ171.48,169.69,167.24,152.08,143.84,132.93,131.71,128.86,128.54,98.46,85.62,53.39,51.60,50.62,41.63,29.67.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calculated for C18H22N2NaO5:369.1421；found369.1440.
该酰胺基烯胺类化合物3a在室温下易溶于二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等常见有机溶剂，表明具有优异的溶解性。
实施例2
将实施例1制备的酰胺基烯胺类化合物3a溶解在N,N-二甲基甲酰胺中(1*10-2mol/L)，测试该溶液的荧光发射光谱。
从图3荧光发射光谱可以看出，没有大的共轭结构的酰胺基烯胺类化合物3a的溶液发出蓝色荧光，说明其具有非传统发光的性质。
实施例3
本实施例提供一种酰胺基烯胺类化合物3a的制备方法，与实施例1的区别在于：有机溶剂(氯仿)替换为乙腈。其他条件同实施例1。
经测定分析，最终产物酰胺基烯胺类化合物3a产率为7％。
实施例4
本实施例提供一种酰胺基烯胺类化合物3a的制备方法，与实施例1的区别在于：有机溶剂(氯仿)替换为四氯乙烷。其他条件同实施例1。
经测定分析，最终产物酰胺基烯胺类化合物3a产率为26％。
实施例5
本实施例提供一种酰胺基烯胺类化合物3a的制备方法，与实施例1的区别在于：有机溶剂(氯仿)替换为三溴甲烷。其他条件同实施例1。
经测定分析，最终产物酰胺基烯胺类化合物3a产率为34％。
实施例6
一种酰胺基烯胺类化合物，其结构式如3b所示：
所述一种酰胺基烯胺类化合物通过咪唑啉类化合物、水和活化炔在氯仿中反应进行制备，反应方程式如式(二)：
其中，原料1b的合成方法可按照申请人在已公开文献中(New J.Chem.,2010,34,1184–1199.)的合成方法合成；2为丙炔酸甲酯，可由市场购得，本实例中购自安耐吉试剂公司；所用水为去离子水；溶剂为氯仿，可由市场购得，本实例中购自广州化学试剂厂。
所述酰胺基烯胺类化合物的制备步骤如下：
在10ml的反应瓶中中依次加入236.3mg(1mmol)咪唑啉化合物1b，再用移液枪注入4ml氯仿，待其混合均匀后，加入18μL(1.0mmol)水，以及丙炔酸甲酯186.7μL(2.1mmol)，室温反应4小时，TLC点板监测反应的进行程度，待反应结束后，在反应液中加入饱和NaCl溶液后，用水和二氯甲烷进行萃取，取下层有机相，有机相经无水硫酸镁干燥除去水、过滤取滤液，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粗产物后，经柱层析提纯，所用的洗脱液为体积比1：1的石油醚：乙酸乙酯的混合溶剂。
经测定分析，最终产物酰胺基烯胺类化合物3b的产率为68％。
本实施例所得酰胺基烯胺类化合物3b的核磁氢谱图和核磁碳谱图分别如图4和图5所示；结构表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝14.0Hz,1H),7.64–7.17(m,12H),5.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.83(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(s,2H),3.91(s,2H),3.67(d,J＝9.5Hz,6H),3.41(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.47,169.92,167.30,152.07,143.81,133.13,132.92,131.75,129.05,128.87,128.58,128.39,128.17,127.61,98.47,86.12,77.26,51.58,50.71,39.54,29.73.
该酰胺基烯胺类化合物3b在室温下易溶于二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等常见有机溶剂，表明具有优异的溶解性。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种酰胺基烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
咪唑啉类化合物、水、活化炔类化合物和有机溶剂混合后，搅拌反应得到酰胺基烯胺类化合物；
所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯乙烷、三溴甲烷中的一种以上；
所述的活化炔类化合物的结构通式如式（Ⅱ）或（Ⅲ）所示：
（Ⅱ）；/>（Ⅲ）；
所述的咪唑啉类化合物的结构通式如式（Ⅳ）所示：
（Ⅳ）；
所述的酰胺基烯胺类化合物的结构通式如式（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）所示：
（Ⅰ-1）；/>（Ⅰ-2）；
式（Ⅰ-1）、（Ⅰ-2）、（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）中，所述R1选自以下化学结构式1~20中的任意一种；R2选自结构式21~24中的任意一种；R3选自结构式1~4中的任意一种；
其中，X为F、Cl、Br或I，*表示取代位置。
2.根据权利要求1所述的酰胺基烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为20~50℃，所述搅拌反应的时间为0.3~24 h。
3.根据权利要求1所述的酰胺基烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的搅拌反应在无催化剂条件下进行。
4.根据权利要求1所述的酰胺基烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的咪唑啉类化合物、水和活化炔类化合物的摩尔比为1:（0.5-10）:（1.5 -4），所述的咪唑啉类化合物在有机溶剂中的浓度为0.05~10 mol/L。
5.根据权利要求1所述的酰胺基烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，搅拌反应结束后，在反应液中加入饱和NaCl溶液后，用水和二氯甲烷进行萃取，取下层有机相，有机相经无水硫酸镁干燥除去水、过滤取滤液，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到粗产物后，经柱层析提纯，干燥至恒重，得到所述酰胺基烯胺类化合物。
6.根据权利要求5所述的酰胺基烯胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述柱层析提纯使用洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-1:1。
7.一种酰胺基烯胺类化合物，其特征在于，由权利要求1~6任一项所述的制备方法制备得到。
8.权利要求7所述酰胺基烯胺类化合物在作为荧光探针和制备生物成像试剂中的应用。
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| Benary, Erich.Acylation of N, N-ethylenebis-[β-aminocrotonic acid] derivatives and similarly constituted compounds. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen.1927,第60B卷1826-36. * |
| α位羰基烯胺酮代间苯二酚的合成和荧光性质研究;王顺慧;化学世界;20090125;第50卷(第01期);34-39 * |
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