CN116947926A - 烷基取代的磷酸环酐衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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CN116947926A CN202310941586.0A CN202310941586A CN116947926A CN 116947926 A CN116947926 A CN 116947926A CN 202310941586 A CN202310941586 A CN 202310941586A CN 116947926 A CN116947926 A CN 116947926A
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Abstract

本发明提供烷基取代的磷酸环酐衍生物及其合成方法和应用。其中，烷基取代的磷酸环酐衍生物包括1‑正丁基磷酸环酐、1‑异丁基磷酸环酐、1‑正戊基磷酸环酐和1‑异戊基磷酸环酐。烷基取代的磷酸环酐衍生物的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，使亚磷酸二酯类化合物与溴代烷烃反应，制备烷基取代的磷酸二酯中间体；步骤S2，使烷基取代的磷酸二酯中间体与氯化试剂反应，制备烷基取代的二氯化磷中间体；步骤S3，使所述烷基取代的二氯化磷中间体与所述烷基取代的磷酸二酯中间体发生环合反应，得到所述烷基取代的磷酸环酐衍生物。根据本发明实施例的合成方法，扩充了亚磷酸二酯类化合物为起始原料，使得合成方法更多样化。

Description

烷基取代的磷酸环酐衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，更具体地，涉及一种烷基取代的磷酸环酐衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
酰胺键的形成是药物合成中最广泛的有机化学反应之一。酰胺键的合成往往使用酰胺缩合试剂，首先通过羧基形成高活性的中间体，再与胺形成酰胺键。
酰胺缩合试剂的合成方法分为酰卤法、酰基叠氮法、活性酯法和混合酸酐法。其中，酸酐法通常将羧酸先制备成活性酸酐，羧酸上的氧原子转变为易于离去的基团，再直接将胺合成酰胺键，也可以一锅法合成酰胺键。酸酐法具有价格低、方法简单、反应速度快，且后处理纯化简单、产率高、绿色安全、使用方便的优点，且生产的副产物是水溶性的，容易水洗除去。然而，传统的酸酐法，形成的混合酸酐活性很高，对反应要求很高，需低温、无水的苛刻条件。
另一方面，磷酸环酐类化合物作为酰胺键合成中重要的缩合试剂之一，在有机合成中发挥着重要作用，在对磷酸环酐的结构拓展过程中，研究其酰胺缩合活性，对于更好认识酰胺合成，促进磷酸环酐类化合物的发展，都具有重要意义。此外，目前关于磷酸环酐的合成方法中，正丙基磷酸环酐报道较多，对其他磷酸环酐类化合物鲜有报道。其中，正丙基磷酸环酐作为酰胺缩合试剂，可以直接与胺制备酰胺，且后处理简单，绿色环保，故而受到关注。然而，正丙基磷酸环酐的起始原料单一且合成方法较少。
因此，拓展出新型的磷酸环酐衍生物，并丰富其合成方法，有着重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种新型的烷基取代的磷酸环酐衍生物及其合成方法以及其在酰胺的合成中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物，所述烷基取代的磷酸环酐衍生物的化学结构式如下式(1)所示，
其中，R1选自-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3或-(CH2)2CH(CH3)2。
根据本发明第二方面实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物的合成方法，用于合成根据权利要求1所述的烷基取代的磷酸环酐衍生物，所述合成方法包括如下步骤：
步骤S1，使亚磷酸二酯类化合物与溴代烷烃反应，制备烷基取代的磷酸二酯中间体；
步骤S2，使烷基取代的磷酸二酯中间体与氯化试剂反应，制备烷基取代的二氯化磷中间体；
步骤S3，使所述烷基取代的二氯化磷中间体与所述烷基取代的磷酸二酯中间体发生环合反应，得到所述烷基取代的磷酸环酐衍生物。
进一步地，所述亚磷酸二酯类化合物为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯或亚磷酸二正丙酯中的一种或多种；所述溴代烷烃为溴代正丁烷、溴代异丁烷、溴代正戊烷或溴代异戊烷中的一种或多种。
进一步地，所述步骤S1的反应在第一有机溶剂中，在碱的存在下进行，其中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或乙醚中的一种或多种，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠或钠氢中的一种或多种。
进一步地，所述亚磷酸二酯类化合物、溴代烷烃与碱的摩尔比为1.0:(1.1-3):(1.1-3)。
进一步地，所述步骤S1的反应温度为20-60℃，反应时间为12-36小时。
进一步地，所述步骤S2中，在第二有机溶剂存在下进行回流反应，其中，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述第二有机溶剂为四氯化碳、四氢呋喃、甲苯或DMSO中的一种或多种。
进一步地，所述烷基取代的磷酸二酯中间体与所述氯化试剂的摩尔比为1:(3～6)。
进一步地，所述烷基取代的磷酸二酯中间体与所述烷基取代的二氯化磷中间体的摩尔比为1:(1～2)，所述环合反应的反应温度为250～300℃。
根据本发明第三方面实施例提供了上述第一方面实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物在合成酰胺中的应用。
本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
根据本发明实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物，拓展出了新的磷酸环酐系列化合物，如1-正丁基磷酸环酐、1-异丁基磷酸环酐、1-正戊基磷酸环酐和1-异戊基磷酸环酐；
根据本发明实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物的合成方法，扩充了亚磷酸二酯类化合物为起始原料，例如亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二正丙酯，使得合成方法更多样化；
根据本发明实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物的合成方法，整个制备过程简单、成本低廉，且得到的烷基取代的磷酸环酐衍生物结构稳定，便于储存；
根据本发明实施例的本发明的烷基取代的磷酸环酐衍生物，在酰胺缩合的相对活性测试中，在同等摩尔量下，具有良好的缩合活性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物，其化学结构式如下式(1)所示，
其中，R1选自-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3或-(CH2)2CH(CH3)2。
具体而言，当R1为-(CH2)3CH3时，其结构式如下式(2)所示：
当R1为-CH2CH(CH3)2时，其结构式如下式(3)所示：
当R1为-(CH2)4CH3时，其结构式如下式(4)所示：
当R1为-(CH2)2CH(CH3)2时，其结构式如下式(5)所示：
也就是说，根据本发明实施例的烷基取代的磷酸环酐衍生物，包括1-正丁基磷酸环酐、1-异丁基磷酸环酐、1-正戊基磷酸环酐和1-异戊基磷酸环酐，在现有的正丙基磷酸环酐之外，拓展出了新型的磷酸环酐类化合物，丰富了酰胺缩合剂的选择。
上述烷基取代的磷酸环酐衍生物，可以通过如下的合成方法合成。
在本发明的一些实施例中，合成方法包括如下步骤：
步骤S1，使亚磷酸二酯类化合物与溴代烷烃反应，制备烷基取代的磷酸二酯中间体。
也就是说，首先以亚磷酸二酯类化合物为出发原料，使其与溴代烷烃发生反应，生成烷基取代的磷酸二酯中间体。由此，在现有的单一的出发原料之外，拓展出了以新的出发原料即亚磷酸二酯类化合物，使得合成方法更多样化，提供更多选择。
进一步地，所述亚磷酸二酯类化合物例如可以为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯或亚磷酸二正丙酯中的一种或多种。
进一步地，所述溴代烷烃为溴代正丁烷、溴代异丁烷、溴代正戊烷或溴代异戊烷中的一种或多种。
进一步地，所述步骤S1的反应在第一有机溶剂中，在碱的存在下进行。
其中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或乙醚中的一种或多种。具体而言，第一溶剂可以根据所选用的亚磷酸二酯类化合物、溴代烷烃的溶解性进行适当选择。
其中，所述碱可以碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠或钠氢中的一种或多种。碱，作为缚酸剂，可以与反应产生的氢溴酸发生反应从而促进亚磷酸二酯类化合物与溴代烷烃的反应。
在本发明的一些实施例中，所述亚磷酸二酯类化合物、溴代烷烃与碱的摩尔比为1.0:(1.1-3):(1.1-3)，优选地，所述摩尔比为1:(1.5-2):(1.3-2)，更优选为1:2:1.5。
进一步地，所述步骤S1的反应温度为20-60℃，优选为40-60℃；反应时间为12-36小时，优选为24小时。反应条件温和，可操作性强。
在反应结束后可以进行相应的纯化处理，例如可以去除该第一有机溶剂后进行精馏，以得到烷基取代的磷酸二酯中间体。
步骤S2，使烷基取代的磷酸二酯中间体与氯化试剂反应，制备烷基取代的二氯化磷中间体。
也就是说，在获得烷基取代的磷酸二酯中间体之后，使其与氯化试剂发生氯代反应，生成二氯化磷中间体。
在本发明的一些实施例中，所述步骤S2在第二有机溶剂存在下进行回流反应，其中，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述第二有机溶剂为四氯化碳、四氢呋喃、甲苯或DMSO中的一种或多种。更具体地，为了避免发生氧化反应等，可以在惰性气体气氛下例如氮气气氛下进行所述回流反应。
进一步地，所述烷基取代的磷酸二酯中间体与所述氯化试剂的摩尔比为1:(3～6)。过量的氯化试剂能够促进反应进行，有利于提高收率。
在反应结束后可以进行相应的纯化处理，例如可以去除该第二有机溶剂后进行精馏，以得到烷基取代的二氯化磷中间体。
步骤S3，使烷基取代的二氯化磷中间体与所述烷基取代的磷酸二酯中间体发生环合反应，得到所述烷基取代的磷酸环酐衍生物。
也就是说，利用步骤S1得到的烷基取代的磷酸二酯中间体，与步骤S2得到的烷基取代的二氯化磷中间体，使其发生环合反应，得到所述烷基取代的磷酸环酐衍生物。
在本发明的一些实施例中，所述烷基取代的磷酸二酯中间体与所述烷基取代的二氯化磷中间体的摩尔比为1:(1～2)。有就是说，相对来说，使用略高于化学当量的烷基取代的二氯化磷中间体，有助于促进反应。优选为1:(1-1.5)，更优选为1:1.2。
同样地，在反应结束后可以进行相应的纯化处理，环合反应可以在无溶剂条件下进行，在此情况下可以对反应液直接精馏，得到所述烷基取代的磷酸环酐衍生物。
根据上述合成方法，能够制备出如式(1)所述的烷基取代的磷酸环酐衍生物，可以作为酰胺缩合剂，应用于酰胺合成。
下面，通过具体实施例进一步说明本发明的烷基取代的磷酸环酐衍生物及其制备方法和应用。
实施例1 1-正丁基磷酸环酐的制备
1-正丁基磷酸环酐，结构如式(2)所示：
S1：制备1-正丁基磷酸二乙酯中间体
将钠氢(56.5g，1.5eq，60％)溶于氯仿(500mL)中，冰水浴控温滴加亚磷酸二乙酯(130g，1.0eq)，搅拌反应半小时后，滴加溴代正丁烷(258g，2.0eq)，加热至40℃反应24小时。
反应液除去溶剂后精馏，得178.2g无色液体，GC 99.8％，摩尔收率97.5％。
S2：制备1-正丁基二氯化磷中间体
将1-正丁基磷酸二乙酯中间体(100g，1.0eq)溶于甲苯中(400mL)，氮气保护，加入五氯化磷(429g，4.0eq)，加后升温至回流反应4小时。
反应液除去溶剂后精馏，得80g无色液体，GC 98.3％，摩尔收率88.8％。
S3：制备1-正丁基磷酸环酐
将1-正丁基磷酸二乙酯中间体(89g，1.0eq)与1-正丁基二氯化磷中间体(96.2g，1.2eq)无溶剂300℃反应。
反应液直接精馏，得97.3g 1-正丁基磷酸环酐，GC 99.4％，摩尔收率88.4％。
具体反应如式(6)所示：
所得1-正丁基磷酸环酐的核磁共振光谱为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.41-1.70(m,6H),1.53(dd,J＝13.5,7.2Hz,6H),1.3(d,J＝6.8Hz,6H)0.95(d,J＝7.4Hz,9H)。31P NMR(162MHz,DMSO)δ29.54-34.82(s)。
实施例2 1-异丁基磷酸环酐的制备
1-异丁基磷酸环酐，结构如式(3)所示：
S1：制备1-异丁基磷酸二乙酯中间体
将甲醇钠(88.0g，1.5eq)溶于四氢呋喃(600mL)中，冰水浴控温滴加亚磷酸二乙酯(150g，1.0eq)，搅拌反应半小时后，滴加溴代异丁烷(297.7g，2eq)，加热至60℃反应24小时。
反应液除去溶剂后精馏，得205g无色液体，GC 97.3％，摩尔收率97.2％。
S2：制备1-异丁基二氯化磷中间体
将1-异丁基磷酸二乙酯中间体(100g，1.0eq)溶于甲苯中(400mL)，氮气保护，滴加五氯化磷(321.7g，3.0eq)，滴加完成后升温至回流反应4小时。
反应液除去溶剂后精馏，得85g无色液体，GC 98.9％，摩尔收率94.3％。
S3：制备1-异丁基磷酸环酐
将1-异丁基磷酸二乙酯中间体(95g，1.0eq)与1-异丁基二氯化磷中间体(102.7g，1.2eq)无溶剂300℃反应。
反应液直接精馏，得90.0g 1-异丁基磷酸环酐，GC 99.6％，摩尔收率76.6％。
具体反应如下式(7)所示：
所得1-正丁基磷酸环酐的核磁共振光谱为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.46-1.73(m,6H),1.65(m,J＝10.5,3H),0.98(d,J＝9.5Hz,18H)。31P NMR(162MHz,DMSO)δ30.5-38.68。
实施例3 1-正戊基磷酸环酐的制备
1-正戊基磷酸环酐，结构如式(4)所示：
S1：制备1-正戊基磷酸二丙酯中间体
将乙醇钠(61.4g，1.5eq)溶于四氢呋喃(400mL)中，冰水浴控温滴加亚磷酸二正丙酯(100g，1.0eq)，搅拌反应半小时后，滴加溴代正戊烷
(136.4g，1.5eq)，加热至40℃反应24小时。
减压除去溶剂后精馏，得139g无色液体，GC 96.4％，摩尔收率97.7％。
S2：制备1-正戊基二氯化磷中间体
将1-正戊基磷酸二丙酯中间体(50g，1.0eq)溶于甲苯中(200mL)，氮气保护，加五氯化磷(132.2g，3.0eq)，滴加完成后升温至回流反应4小时。反应液除去溶剂后精馏，得37g无色液体，GC 94.9％，摩尔收率92.5％。
S3：制备1-正戊基磷酸环酐
将1-正戊基磷酸二丙酯中间体(46g，1.0eq)与1-正戊基二氯化磷中间体(44.2g,1.2eq)无溶剂300℃反应。
反应液直接精馏，得50.6g 1-正丁基磷酸环酐，GC 99.5％，摩尔收率97.0％。
具体反应如式(8)所示：
所得1-正戊基磷酸环酐的核磁共振光谱为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.39-1.71(m,6H),1.67(m,6H),1.55(m,6H),1.3(d,J＝6.7Hz,6H)，0.95(d,J＝8.4Hz,9H)。31P NMR(162MHz,DMSO)δ28.65-33.64。
实施例4 1-异戊基磷酸环酐的制备
1-异戊基磷酸环酐，结构如式(5)所示：
S1：制备1-异戊基磷酸二丙酯中间体
将乙醇钠(61.4g，1.5eq)溶于四氢呋喃(400mL)中，冰水浴控温滴加亚磷酸二正丙酯(100g，1.0eq)，搅拌反应半小时后，滴加溴异戊烷(136.3g，1.5eq)，加热至40℃反应24小时。
减压除去溶剂后精馏，得131g无色液体，GC 97.8％，摩尔收率92.1％。
S2：制备1-异戊基二氯化磷中间体
将1-异戊基磷酸二丙酯中间体(50g，1.0eq)溶于甲苯中(200mL)，氮气保护，加五氯化磷(132.2g，3.0eq)，加完后升温至回流反应4小时。
反应液除去溶剂后精馏，得34g无色液体，GC 98.9％，摩尔收率85.0％
S3：制备1-异戊基磷酸环酐
将1-异戊基磷酸二丙酯中间体(46g，1.0eq)与1-异戊基二氯化磷中间体(44.1g,1.2eq)无溶剂300℃反应。
反应液直接精馏，得50g 1-异戊基磷酸环酐，GC 98.9％，摩尔收率95.8％。
具体反应如式(9)所示：
所得1-异戊基磷酸环酐的核磁共振光谱为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.39-1.71(m,6H),1.55(m,6H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H)，0.88(d,J＝8.4Hz,18H)。31P NMR(162MHz,DMSO)δ27.35-33.64。
使用上述制备的烷基取代的磷酸环酐衍生物作为酰胺缩合剂进行了酰胺缩合反应，并对酰胺缩合活性进行了评价。同时，作为对照，还使用1-正丙基磷酸环酐在相同条件下进行酰胺缩合反应和酰胺缩合活性评价。
性能测试：不同烷基取代的磷酸环酐相对1-正丙基磷酸环酐的酰胺缩合活性测试实验
1.酰胺缩合反应：以FMOC-β-丙氨酸(31.1mg，0.1mmol)和N-Boc-乙二胺(16mg，0.1mmol)为原料，将其溶解在乙酸乙酯(30mL)中，在其中加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，38.8mg，0.3mmol)，冰水浴中降温至0℃。
此后，缓慢加入上述各实施例所得的磷酸环酐衍生物的50％EA溶液(72mg，0.1mmol)或对照组(即1-正丙基磷酸环酐)的50％EA溶液(63.6mg，0.1mmol)，保温30℃搅拌48小时。
2.相对活性测试：使用HPLC检测产品的转化率，以1-正丙基磷酸环酐50％EA溶液产品的转化率定为100％，评价各实施例所得的磷酸环酐衍生物的酰胺缩合相对活性。例如，以1-正丁基磷酸环酐50％EA溶液为例，其酰胺缩合相对活性＝(1-正丁基磷酸环酐50％EA溶液产品的转化率)/(1-丙基磷酸环酐50％EA溶液产品的转化率)。其他依此类推，在此不再详述。
HPLC分析条件：进样量1uL；Diamonsil C18柱(250×4.6mm，5μm)；淋洗剂(甲醇:水＝90:10),1mL/min，等度洗脱，270nm；T C＝40℃。
实验结果示于下述表1。
表1烷基取代的磷酸环酐衍生物50％EA溶液的酰胺缩合相对活性
注：a、b、c为同一人不同时间的平行实验。
从表1可知，本发明的磷酸环酐衍生物，在FMOC-β-丙氨酸和N-Boc-乙二胺为原料的酰胺缩合实验中显示，1-正丁基磷酸环酐、1-异丁基磷酸环酐、1-正戊基磷酸环酐和1-异戊磷酸环酐都具有缩合酰胺键的能力，且其酰胺缩合相对活性高达90％以上，尤其1-正丁基磷酸环酐的酰胺缩合相对活性高达甚至高达98％以上，在制药和精细化工领域中用做1-正丙基磷酸环酐的替代和补充产品具有一定的应用前景。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种烷基取代的磷酸环酐衍生物，其特征在于，所述烷基取代的磷酸环酐衍生物的化学结构式如下式(1)所示，
其中，R1选自-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3或-(CH2)2CH(CH3)2。
2.一种烷基取代的磷酸环酐衍生物的合成方法，用于合成根据权利要求1所述的烷基取代的磷酸环酐衍生物，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：
步骤S1，使亚磷酸二酯类化合物与溴代烷烃反应，制备烷基取代的磷酸二酯中间体；
步骤S2，使烷基取代的磷酸二酯中间体与氯化试剂反应，制备烷基取代的二氯化磷中间体；
步骤S3，使所述烷基取代的二氯化磷中间体与所述烷基取代的磷酸二酯中间体发生环合反应，得到所述烷基取代的磷酸环酐衍生物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述亚磷酸二酯类化合物为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯或亚磷酸二正丙酯中的一种或多种；所述溴代烷烃为溴代正丁烷、溴代异丁烷、溴代正戊烷或溴代异戊烷中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的反应在第一有机溶剂中在碱的存在下进行，其中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或乙醚中的一种或多种，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠或钠氢中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述亚磷酸二酯类化合物、溴代烷烃与碱的摩尔比为1.0:(1.1-3):(1.1-3)。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为20-60℃，反应时间为12-36小时。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，在第二有机溶剂存在下进行回流反应，其中，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷中的一种或多种，所述第二有机溶剂为四氯化碳、四氢呋喃、甲苯或DMSO中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述烷基取代的磷酸二酯中间体与所述氯化试剂的摩尔比为1:(3～6)。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述烷基取代的磷酸二酯中间体与所述烷基取代的二氯化磷中间体的摩尔比为1:(1～2)，所述环合反应的反应温度为250～300℃。
10.权利要求1所述的烷基取代的磷酸环酐衍生物在合成酰胺中的应用。
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