CN107652266A - 一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用 - Google Patents

一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107652266A
CN107652266A CN201711019340.9A CN201711019340A CN107652266A CN 107652266 A CN107652266 A CN 107652266A CN 201711019340 A CN201711019340 A CN 201711019340A CN 107652266 A CN107652266 A CN 107652266A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
micromolecular inhibitor
ptk
reaction
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711019340.9A
Other languages
English (en)
Inventor
姚志艺
薛楠楠
夏晓明
杨燕
舒启胜
王庆宣
王东升
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201711019340.9A priority Critical patent/CN107652266A/zh
Publication of CN107652266A publication Critical patent/CN107652266A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用。本发明的靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂的结构如通式(Ⅰ)表示。本发明合成方法简单，得到的通式(Ⅰ)化合物经初步的生物活性检测表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性；具有良好的抗肿瘤方面开发的应用前景。

Description

一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
癌症，泛指恶性肿瘤，是世界上最可怕的疾病之一。尽管基础科学和临床领域的巨大进步使得癌症的治愈率提高，但癌症在发展中国家和发达国家依然是死亡的第二大原因，癌症治疗依然是世界性难题。根据国家癌症中心的数据显示，我国死亡率较高的癌症主要有肺癌、乳腺癌和白血病，约占全部肿瘤死亡的84％。目前，化疗是治疗癌症的主要方法，但是治疗效果往往会因为副作用而大大降低，因此，研究并开发更有疗效的药物迫在眉睫。
伊马替尼衍生物以BCR-ABL融合基因为靶点，通过与ATP位点结合，阻止磷酸化过程，阻断细胞信号的传导发挥作用。
伊马替尼受到广泛关注，在临床上的应用越来越多，随之伊马替尼出现耐药性。从上述伊马替尼的作用机制分析，我们推测可能是因为BCR-ABL融合基因位点发生变异，破坏伊马替尼和融合基因的相互作用。因此，研究新型、高效、靶向性强的伊马替尼衍生物的工作迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结新型的靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂、合成方法及应用。为实现上述目的，本发明采用的技术方案具体如下。
本发明提供一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂，其结构如通式(Ⅰ)所示；
其中：R1选自3-吡啶基、2-吡啶基、3-呋喃基或2-呋喃基中任一种，R2选自取代或者未取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基中任一种。优选的，R2为单取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基中任一种；取代基为甲基或甲氧基。
本发明的通式化合物通过现有常规方法合成。
本发明还提供一种上述的靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂在制备治疗、预防或缓解肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。
本发明中，抗肿瘤药物为治疗、预防或缓解白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌或肝癌的药物。
和现有技术相比，本发明具有的有益效果如下：本发明提供的小分子抑制剂生物活性结果显示其对酪氨酸激酶有良好的抑制作用，对白血病、结肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌或肝癌等具有良好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细介绍。
实施例1
(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的合成
称量3-乙酰基吡啶(3g，24.76mmol)于50ml三口瓶中，加入二甲苯15ml，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.43g，37.15mmol)，加热回流至反应完全。冷却至0℃，过滤，石油醚洗滤渣，得(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的合成(2.77g，63.47％)。
实施例2
1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍盐酸盐的合成
称量2-氨基-4-硝基甲苯(5g,32.86mmol)于50ml单口瓶，加入正丁醇10ml，滴加盐酸(4.21g，42.72mmol)，放热结束后，加入氰胺(4.14g，49.29mmol)，室温下反应完全。后处理得1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍盐酸盐(6.1g，80.48％)。
实施例3
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成
称量1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍盐酸盐(2.00g，8.67mmol)于50ml三口瓶中，加入NaOH(416.18mg，10.41mmol)，(E)-3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的合成(1.53g，8.67mmol)，加热回流至反应完全。柱层析得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(2.45g，91.87％)。
实施例4
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成
称量水(25.00ml)，氯化铵(1.74g，32.54mmol)，铁粉(1.09g，19.52mmol)于100ml三口瓶中，搅拌30min活化，室温下滴加N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(2g，6.51mmol)的甲醇(50ml)，回流反应。反应结束后，过滤，EA萃取，水洗，得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(1.5g，83.11％)。
实施例5
4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺的合成
称量N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(1.5g，5.41mmol)于反应瓶中，加入1,4-二氧六环30ml，滴加对氯甲基苯甲酰氯(1.02g，5.41mmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液，室温下反应至完全。过滤，1,4-二氧六环洗涤，柱层析，得4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(1.85g，收率79.56％)。
实施例6
PTK-1的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，232.61μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇15ml，三乙胺(70.61mg，697.82μmol)，N-甲基哌嗪(396.09mg，3.95mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得PTK-1 72mg，收率62.71％。1H-NMR(501MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.69(d,J＝3.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,2H),7.94(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.47–7.38(m,3H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(dd,J＝14.3,6.7Hz,2H),3.56(s,2H),2.61(s,1H),2.59–2.35(m,7H),2.35(s,3H),2.27(d,J＝11.9Hz,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C29H31N7O([M+H]+):493.25901,Found:494.26574
实施例7
PTK-2的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(80mg，186.09μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(56.49mg，558.26μmol)，哌嗪(272.49mg，3.16mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-2 52mg，收率58.27％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),8.98(s,1H),8.68(d,J＝3.3Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.40(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.49(s,2H),3.17(s,4H),2.68(dd,J＝11.6,7.1Hz,4H),2.29(s,4H),2.22(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C28H29N7O([M+H]+):479.24336,Found:480.24931
实施例8
PTK-3的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(80mg，186.09μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(56.49mg，558.26μmol)，哌啶(269.37mg，3.16mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-3 56mg，收率62.88％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.99(s,1H),8.68(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.45–7.41(m,3H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),3.49(s,2H),2.33(s,4H),2.22(s,3H),1.52–1.48(m,4H),1.23(s,2H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C29H30N6O([M+H]+):478.24811,Found:480.25156
实施例9
PTK-4的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，232.61μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇15ml，三乙胺(70.61mg，697.82μmol)，吡唑(215.37mg，3.16mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-4 62mg，收率72.19％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.94(s,1H),8.65(s,1H),8.33(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.59–7.55(m,2H),7.50(s,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,4H),7.06(d,J＝5.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(s,2H),1.88(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.forC27H23N7O([M-H]-):461.19641,Found:460.19652
实施例10
PTK-5的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(80mg，186.09μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(56.49mg，558.26μmol)，吗啉(275.61mg，3.16mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-5 78.2mg，收率65.84％。1H-NMR(501MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.70(d,J＝4.7Hz,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J＝5.4Hz,2H),7.88(d,J＝18.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(t,J＝10.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(dd,J＝14.3,6.6Hz,2H),7.05(s,1H),3.71(dd,J＝9.6,5.3Hz,4H),3.56(s,2H),2.45(s,4H),2.35(s,3H).HR-MS(ESI)m/zCalcd.for C28H28N6O2([M+H]+):480.22737,Found:481.23296
实施例11
PTK-6的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(80mg，186.09μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(56.49mg，558.26μmol)，咪唑(215.37mg，3.16mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-6 56.30mg，收率65.55％。1H-NMR(501MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.70(d,J＝3.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.50(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(s,1H),7.41(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.91(s,1H),5.19(s,2H),2.35(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.forC27H23N7O([M+H]+):461.19641,Found:462.20429
实施例12
PTK-7的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(80mg，186.09μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(56.49mg，558.26μmol)，2-甲基咪唑(324.67mg，3.95mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-7 62.30mg，收率56.32％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),9.27(d,J＝1.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.68(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.48–7.45(m,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(s,1H),5.24(s,2H),2.23(d,J＝4.2Hz,6H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C28H25N7O([M+H]+):475.21206,Found:476.21870
实施例13
(E)-3-(二甲基氨基)-1-(呋喃-3-基)丙-2-烯-1-酮的合成
称量2-乙酰基呋喃(5g，45.41mmol)于50ml三口瓶中，加入二甲苯25ml，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.12g，68.11mmol)，加热回流至反应完全。冷却至0℃，过滤，石油醚洗滤渣，得(E)-3-(二甲基氨基)-1-(呋喃-3-基)丙-2-烯-1-酮(4.65g，61.99％)。
实施例14
N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺的合成
称量(E)-3-(二甲基氨基)-1-(呋喃-3-基)丙-2-烯-1-酮(2g，8.67mmol)于50ml三口瓶中，加入NaOH(416.18mg，10.41mmol)，1-(2-甲基-5-硝基苯基)胍盐酸盐的合成(1.43g，8.67mmol)，加热回流至反应完全。柱层析得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺(2.38g，收率92.64％)。
实施例15
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺的合成
称量水(10.00ml)，氯化铵(902.66mg，16.88mmol)，铁粉(565.45mg，10.13mmol)于三口瓶中，搅拌30min活化，室温下滴加N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺(2g，6.51mmol)的甲醇(50ml)，回流反应。反应结束后，过滤，EA萃取，水洗，得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺(762mg，84.78％)。
实施例16
4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺
称量N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-呋喃基)-2-嘧啶胺(700mg，2.63mmol)于反应瓶中，加入1,4-二氧六环20ml，滴加对氯甲基苯甲酰氯(745.34mg，3.94mmol)的1,4-二氧六环(5ml)溶液，室温下反应至完全。过滤，1,4-二氧六环洗涤，柱层析，得4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(852.00mg，收率77.38％)。
实施例17
PTK-8的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，238.73μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(72.47mg，716.19μmol)，2-甲基咪唑(333.22mg，4.06mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-8 62.30mg，收率56.18％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,3H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(t,J＝5.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(d,J＝11.2Hz,2H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),5.23(s,2H),2.22(s,3H),2.20(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.forC27H24N6O2([M+H]+):464.19607,Found:465.20529
实施例18
PTK-9的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，238.73μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(72.47mg，716.19μmol)，咪唑(276.29mg，4.06mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-9 59.30mg，收率55.14％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,3H),7.79(s,1H),7.48–7.42(m,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝3.3Hz,1H),7.21(d,J＝11.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(d,J＝5.1Hz,2H),6.93(s,1H),5.29(s,2H),2.20(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C26H22N6O2([M+H]+):450.18042,Found:451.18866
实施例19
PTK-10的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(80mg，190.99μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(57.98mg，572.96μmol)，哌嗪(279.67mg，3.25mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-10 56.20mg，收率62.80％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.94–7.86(m,3H),7.45(dd,J＝15.2,8.9Hz,3H),7.29(d,J＝3.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.70(s,1H),3.49(s,2H),2.69(d,J＝6.4Hz,4H),2.30(s,4H),2.20(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C27H28N6O2([M+H]+):468.22737,Found:469.23478
实施例20
PTK-11的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，238.73μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(72.47mg，716.19μmol)，N-甲基哌嗪(406.51mg，4.06mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-11 98.20mg，收率59.20％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.84(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.02–7.92(m,2H),7.92–7.87(m,3H),7.46–7.40(m,3H),7.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.69(s,1H),3.52(s,2H),2.30–2.19(m,8H),2.18–2.14(m,6H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C28H30N6O2([M+H]+):482.24302,Found:483.25233
实施例21
PTK-12的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，238.73μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(72.47mg，716.19μmol)，吗啉(353.58mg，4.06mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-12 72.00mg，收率64.23％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.85(s,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝6.5Hz,2H),7.91(d,J＝7.9Hz,3H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),6.70(s,1H),3.55–3.50(m,6H),2.36(s,4H),2.20(s,3H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.for C27H27N5O3([M+H]+):469.21139,Found:470.21911
实施例22
PTK-13的合成
称量4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(呋喃-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(100mg，238.73μmol)于50ml三口瓶中，加入无水乙醇10ml，三乙胺(72.47mg，716.19μmol)，哌啶(345.58mg，4.06mmol)，回流反应至完全。反应结束，浓缩反应液，柱层析得化合物PTK-13 66.20mg，收率59.31％。1H-NMR(501MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.85(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.93–7.87(m,3H),7.47–7.40(m,3H),7.29(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.70(dd,J＝3.3,1.7Hz,1H),3.46(dd,J＝16.0,11.2Hz,4H),2.20(s,3H),1.49(d,J＝5.2Hz,4H),1.23(s,2H).HR-MS(ESI)m/z Calcd.forC28H29N5O2([M+H]+):467.23213,Found:468.23997
细胞活性生物测试实验
实验原理：化合物抑制癌细胞生长具体细节可以用经MTT方法来测得。MTT法的原理是：黄色噻唑兰可穿过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够让外源性MTT还原成沉积于细胞中的蓝紫结晶甲瓒，然而死细胞却没有这种功能。再用二甲基亚砜溶解甲瓒。在570nm波长处，用酶联免疫检测仪测定其吸光值，来间接得到活细胞数量。
实验材料：K562(人慢性髓系白血病细胞)。分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者使用1640+10％FBS培养。
试验方法与结果分析：
实验组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的药物(终浓度为10-5-10-10)
空白对照组：200μl PBS
阴性对照组：190μl细胞悬液+10μl 2％DMSO(DMSO终浓度为0.1％)
阳性对照组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的化合物
MTT细胞活力检测步骤
a)接种细胞
在37℃、5％CO2条件下，用含有10％的胎牛血清、1％的青霉素和链霉素的DMEM培养基中传代培养细胞。弃去培养皿中的上层培养基，用PBS洗细胞2次，再加入胰酶，放入培养基中消化1-2min，待细胞脱壁后，再加入新的培养基，轻轻吹打，使细胞完全脱落，待细胞入5ml新的培养基，轻轻吹打，用细胞计数法计算细胞浓度，然后接种于96孔板中。
b)细胞培养
将接种完的96孔板放置于37℃、5％的CO2培养箱中孵育过夜，次日细胞即可贴壁。
c)加药
按照不同的实验设计加入不同浓度的药物，每组设3～4个复孔，每孔加入10μl相应浓度的药物，再将96孔板放入培养箱继续培养。
d)MTT活力检测
给药后培养24小时、48小时、72小时后，每孔加入10μl 5mg/ml的MTT，后将96孔板放置于培养箱中，继续培养4小时后取出，小心吸取每孔的上清液，每孔再加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)溶液，放置培养箱中孵育10min后，震荡40s左右，使甲瓒晶体完全溶解。
e)测吸光度并计算IC50值
将96孔板置于酶标仪中，检测波长为570nm处的吸光值。以每3～4个复孔吸光度的平均值计算其相对抑制率。根据不同药物浓度下对白血病细胞的抑制率，计算半数有效抑制浓度(IC50)。每组样品要做3次平行实验。
570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算IC50，结果如下表1。
表1.伊马替尼及其衍生物的结构和活性数据(μmol)

Claims (4)

1.靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂，其特征在于：其结构如通式(Ⅰ)所示；
其中：R1选自3-吡啶基、2-吡啶基、3-呋喃基或2-呋喃基中任一种，R2选自取代或者未取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基中任一种。
2.如权利要求1所述的靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂，其特征在于，R2为单取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或者吡咯基中任一种；取代基为甲基或甲氧基。
3.一种如权利要求1所述的靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂在制备治疗、预防或缓解肿瘤的抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，抗肿瘤药物为白血病的药物。
CN201711019340.9A 2017-10-27 2017-10-27 一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用 Pending CN107652266A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711019340.9A CN107652266A (zh) 2017-10-27 2017-10-27 一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711019340.9A CN107652266A (zh) 2017-10-27 2017-10-27 一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107652266A true CN107652266A (zh) 2018-02-02

Family

ID=61095143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711019340.9A Pending CN107652266A (zh) 2017-10-27 2017-10-27 一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107652266A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1525967A (zh) * 2000-09-13 2004-09-01 ��˹��ŵ�� N-苯基-2-嘧啶胺衍生物
CN101654416A (zh) * 2009-09-16 2010-02-24 成都神黄医药科技开发有限公司 N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1525967A (zh) * 2000-09-13 2004-09-01 ��˹��ŵ�� N-苯基-2-嘧啶胺衍生物
CN101654416A (zh) * 2009-09-16 2010-02-24 成都神黄医药科技开发有限公司 N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YI-FENG LIU: "A Facile Total Synthesis of Imatinib Base and Its Analogues", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100093776A1 (en) Organic Compounds and Their Uses
CN104341425B (zh) 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
WO2008079933A2 (en) Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
CN104844566B (zh) 一种新型结构的激酶抑制剂
CN103450152B (zh) 基于吲唑、吲哚或氮杂吲唑、氮杂吲哚的双芳基脲类结构抗肿瘤药物
CN107245075A (zh) 2,4,6‑三取代吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其盐和应用
CN108239083A (zh) 芳香烃受体调节剂
CN109563091A (zh) Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用
CN104725366A (zh) 含5-烷氧基噻二唑结构的三氟甲基吡唑肟类衍生物的制备方法和用途
CN103965159A (zh) 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
Fu et al. Design, synthesis and biological evaluation of anti-pancreatic cancer activity of plinabulin derivatives based on the co-crystal structure
CN104725319A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的1h-吲唑-3-氨基联苯脲类化合物及其制备方法和应用
CN104250253B (zh) 取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
CN101948467B (zh) 噻唑酰胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN102276581B (zh) N-取代四氢吡啶连吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN106674242B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用
CN109384712A (zh) 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
CN107652266A (zh) 一种靶向酪氨酸激酶小分子抑制剂及其应用
CN102558058A (zh) 1-芳基-3-取代-5-取代氨基-4-吡唑甲酰胺类化合物及其应用
CN103360407A (zh) 一种噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113845461B (zh) 一种4-(2-金刚烷-1h-吲哚-5-基)氨基脲衍生物及其制备方法和用途
CN107286137A (zh) 氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN106220642B (zh) 一种l-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
CN104606197A (zh) 一种化合物的抗肿瘤用途
CN107827934A (zh) 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180202

RJ01 Rejection of invention patent application after publication