TW200951114A - Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives - Google Patents

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TW200951114A
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difluoropropionyl
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Jan Dahmen
Thomas Hansson
Nafizal Hossain
Henrik Johansson
Matti Lepisto
Stinabritt Nilsson
Martin Hemmerling
Karl Edman
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
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Astrazeneca Ab
Bayer Schering Pharma Ag
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Description

200951114 六、發明說明： 【發明所屬之技彳椅領域】 發明領域 本發明係關於新穎吲唑衍生物、關於包含此類衍生物 之藥學組成物、關於用於製備此類新穎衍生物之方法、及 關於此類衍生物作為藥劑之用途（例如發炎性疾病狀態的 治療）。 發明背景 在WO 2004/019935及WO 2004/050631 中接露作為抗-發炎性之磺醯胺衍生物。藥學活性之磺醯胺係亦被揭露在 Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J. Med. Chem. (2003) 46 64-73 ' J. Med. Chem (1997) 40 996-1004 ' EP 0031954 ' EP 1190710 (WO 200124786)、US W61401、US 4948809、 US3992441 及WO 99/33786。 一些非類固醇化合物係被知悉會與酿皮質素受器（GR) 交互作用，且因此該交互作用產生炎症之抑制作用（參 閱，例如，US6323199)。此類化合物可顯示在抗發炎性與 新陳代謝作用之間的明顯不相聯且使該等化合物優於先前 經記述的類固醇及非類固醇醣皮質素。本發明提供進一步 之作為調節子之該醣皮質素受器的非類固醇化合物（例 如，激動劑、拮抗劑 '部分激動劑或部分拮抗劑）。{醣皮
質素受器之調節子係被揭露在w〇 2007/122165、WO 2008/076048及WO 2008/043788。}該等新化合物係被考量 3 200951114 為具有經改良之性質，諸如優於習知化合物的選擇性與效 能。 新的化合物係亦被考量以具有一經改善之低L〇gD且 因此在活體内有一經改善之分佈體積（distribution volume)。該化合物之全身性曝露係亦被期望被改良的。該 化合物係進一步被考量為相較於習知化合物具有一較低熔 點以及經改良之結晶性。 【韻^明内容】 發明概要 本發明提供一式la之化合物：
其中： A係Ck6烷基、Q_6烷氧基、C3_7環烷基、Cm函烷基、 Ck烷硫基、CK6院基C(O)-、Cw烷氧基C(0)-、NR5R6、 NR5R6C(0)-或C5-10雜芳基，全部係選擇性被一或多個經獨 立選自鹵、氰基、羥基、Cm烷基、Cw烷氧基及Cm鹵烷基 之取代基所取代； R5及R6係獨立選自氫、Cy烷基、C3.7環烷基、Cy 烷基C(0)-及C3_7環烷基c(0)-，或R5及R6可與其接合之 氮形成一環； R1係氫，Ci_4烧基、Ci-4經炫基_、Ci-4院基OCm燒基-、 Ci-4烷硫基Cm烷基-或Cwi烷基； 2〇〇95li14 R係c5-丨〇芳基、c5-10芳基c^.4烷基-、c5_10芳基〇_、C5川 芳基Cm烷氧基-、Cwo芳氧基Cl_4烷基_、c5川雜芳基、 I 雜芳基C〗_4烷基-、C5-1()雜芳基C]_4烷氧基_或^⑺雜芳氧Cm 燒基，其全部係未經取代或部份地經一或多個獨立選自B ' 之取代基取代； B係羥基、鹵、氰基、Cl-4烷基、Cl_4烷氧基、Q 3羥烷 基-、C!-4烧氧Q-4烧基-、C3_6環烧氧基匚“烧基_、q 6環院 Q 基〇-、C3-6環烷硫基Cw烷基-、Cw環烷硫基_、Ci 3烷基 SWkCM炫基-、C]-3：^基S(0)k-、Cm鹵烷基或c!·』烷氧_， : 或B係下列基團中之一者，該等基團係連接至芳基或雜芳基 ; 環（CHAOCm 伸烷基 〇(CH2)v- (heteroaryl ring (CHAOCMalkylenylCKCHD或(CH2)tO(CH2)v -上之鄰近碳； k 係〇、1 ; t及v係獨立為0、1、2或3，及t及v係不皆為〇; X係Ο或NH ; g W係苯基，其係經一或多個獨立選自 (CH2)nC(0)NR7R8 、 -(CH2)nNR9C(0)R8 或 •(CH2)nC(0)NR9(CR14R15)C(0)NR7R8之取代基所取代；及 W係選擇性地進一步經卣素或(^_4烷基所取代； R7係氫或Cm烷基； R8及R9係獨立為氫、Cw烷基（選擇性經一或二個 選自羥基、Cm烷氧基、NH2、側氧基、-C(0)NR1QRu、 -NR^Cm 烧基、-(^CONRWCm 烧基、-NRWCiOX：^ &基、 Cm烷硫基、C5_10雜環基、C5_1()芳基或C5_lc>雜芳基之基團 5 200951114 所取代）， c3_7環烷基（選擇性經-c(o)nh2所取代）、C5_1G雜環基、 c5-10芳基、c5_10雜芳基或-c^conrWr11 ; 其中C5_10芳基或C5_10雜芳基係選擇性經鹵素、Cm烷 基、Cm烷氧基、CF3、-OCF3、羥基或氰基所取代；以及 其中任何雜環基係選擇性經CN4烷基、-Cm烷氧基(Cm 烷基）、側氧基或羥基所取代； 或R7及R8與其等結合之氮一起形成一選擇性包含一 第二環-氮原子之5-或6-員環，該環係選擇性經一或二個 選自側氧基、經基、C!_4經院基_、Ci.4院基、_Ci-4烧氧 基(Cm烷基）或_(CH2)pC(0)NR12R13之基團所取代； R10、R11、R12及R13係獨立為氫或Cm烷基； η及p係獨立為0、1、2、3或4 ;以及 Υ係氫、i、CK4烷基或Cm鹵烷基； 或一其藥學上可接受鹽類。 一實施例係關於式lb
物 以及A、R3、R7及R8係如式la之化合物所界定，或一 其藥學上可接受鹽類。 一關於式la或la之化合物的實施例，其中： 200951114 A係選擇性經氰基所取代之C3_7環烷基、烷基； R1係Cm烷基或Cm羥烷基； R3係選擇性經(^_4烷氧基所取代之C5_1G芳基或C5_10雜 芳基； X係Ο; w係選擇性經-c(o)nr7r8所取代之苯基； R7係氫； R8係Cm烷基（選擇性經一或二個選自羥基、 -C(0)NH2、-NHCCCOC^ 烷基、C5.1()雜環基、Cm芳基或 C5-10雜芳基之基團所取代）’ c3_7環烷基、C5_1()雜環基或(：5.1()雜芳基， 其中任何雜環基係選擇性經Cm烷基或側氧基所取 代； 或R7及R8與其接合之氮一起形成一 5-或6-員環，該5-或6-員環係選擇性包含一第二環-氮原子，該環係選擇性經 一或二個選自側氧基、羥基、Cm羥烷基或-C(0)NH2之基 團所取代；以及 Y係氫； 或一其藥學上可接受鹽類。
另一本發明之實施例提供了一式la或lb之化合物，其中 八係(^_6鹵烷基。在另一實施例中，A係Cm鹵烷基。在另 一實施例中，本發明提供了一式la或lb之化合物，其中A 係氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三 氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙基。在一實施例中，A 7 200951114 係二氟乙基。 在另一實施例中，A係以氰基、羥基或曱氧基取代之 C3_5環烷基。尚在另一實施例中，A係環丙基、環丁基或 環戊基，選擇性以氰基取代。在另一實施例中，A係以氰 基取代之環丙基。 本發明之一實施例提供一式la之化合物，其中R1係 氫、Cm烷基或Cm羥烷基； 在另一實施例中，R1係甲基、乙基或正丙基、異丙基、 正丁基或異丁基。在一另外之實施例中，R1係甲基。 在另一實施例中，R1係羥基曱基、羥乙基或羥基丙基 或羥丁基。在一另外之實施例中，R1係羥甲基。 本發明之一實施例提供一式la或lb之化合物，其中R3 係選擇性經如上述所取代之苯基(例如，選擇性經li素，Cw 烷基、Cw烷氧基、CF3、OCF3、羥基或氰基所取代）。 在一實施例中，R3係苯基。 本發明之一實施例提供一式la或lb之化合物，其中R3 係選擇性經如上述所取代之吡啶基（例如，選擇性經鹵 素、（^_3烷基、Cm烷氧基、CF3、OCF3、羥基或氰基所取 代）。 在一另外實施例中，R3係1^啶基。尚在一另外實施例 中，R3係經甲氧基取代之。比啶基。在另一實施例中，R3係 甲氧基吡啶-3-基。 本發明之一實施例提供一式la之化合物，其中X係Ο。 本發明之一實施例提供一式la或lb之化合物，其中R7 200951114 係氫、甲基或乙基。在另一實施例中，R7係氫。 在另外實施例中’ R7係甲基。 本發明之一實施例提供一式Ia*Ib之化合物’其中w 係經-c(o)nr7r8所取代之苯基； R7係氫；以及 R8係羥基曱基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、胺側氧甲 基、胺側氧乙基、胺側氧丙基、胺基甲基側氧基甲基、胺 基曱基側氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 乙醯胺基曱基、乙醯胺基乙基、側氧基咪唑啶基甲基、側 氧基咪唑啶基乙基、侧氧基吡咯啶基曱基、侧氧基吡咯啶 基乙基、氧離子基四氫噻吩基、二氧離子基四氫噻吩基、 側氧基四氫呋喃基、四氫呋喃基、曱基二側氧基噚唑啶基 甲基、二甲基二側氧基噚唑啶基甲基、甲基二側氧基噚唑 啶基乙基、二甲基二側氧基噚唑啶基乙基、吲唑甲基、η引 唑乙基、胺側氧基苯基甲基、胺側氧基苯基乙基、吼啶基、 癌咬基（pyrimidyl)、β比讲基（pyrazinyl)、。荅啡基 (pyridazinyl)、吡啶基甲基、《•比啶基乙基、吲唑甲基或0弓卜坐 乙基。 在另一實施例中，R8係羥基乙基、羥基丁基、胺側氧 基乙基、胺基曱基側氧基乙基、胺側氧基丙基、環戊基、 乙酿胺基乙基、側氧基味η坐咬基乙基、四氫噻吩基、側氧 基吡咯啶基乙基、二氧離子基四氫噻吩基、側氧基四氫吱 喃基、四氫呋喃基、二甲基二側氧基噚唑啶基乙基、吲唑 甲基、胺側氧基苯基乙基、。比咬基或D比咬基甲基。 9 200951114 本發明之一實施例提供一式la或lb之化合物，其中A 係二氟乙基或經氰基取代之環丙基；R1係甲基或羥基曱 基；R3係苯基或經甲氧基取代之吼啶基；X係Ο; Y係氫； W係經-c(o)nr7r8取代之苯基； R7係氫；以及 R8係羥基曱基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、胺 側氧基甲基、胺側氧基乙基、胺側氧基丙基、胺基甲基側 氧基甲基、胺基甲基側氧基乙基、乙醯胺基甲基、乙醯胺 基乙基、側氧基咪唑啶基甲基、側氧基咪唑啶基乙基、側 氧基。比咯啶基甲基、側氧基。比咯啶基乙基、甲基二側氧基 噚唑啶基甲基、二甲基二側氧基噚唑啶基甲基、曱基二側 氧基噚唑啶基乙基、二甲基二側氧基噚唑啶基乙基、吲唑 甲基、吲唑乙基、胺側氧基苯基甲基、胺側氧基苯基乙基、 °比啶基甲基、。比啶基乙基、吲唑甲基或吲唑乙基。 在另一實施例中，R8係羥基乙基、羥基丁基、胺侧氧 基乙基、胺基甲基側氧基乙基、胺側氧基丙基、乙醯胺基 乙基、側氧基咪唑啶基乙基、側氧基吡咯啶基乙基、二甲 基二側氧基哼唑啶基乙基、吲唑甲基、胺側氧基苯基乙基 或。比啶基甲基。 本發明之另外實施例提供了一式la或lb之化合物，其中 A係二氟乙基或經氰基取代之環丙基；R1係曱基或羥基甲 基；R3係苯基或經甲氧基取代之°比啶基；X係Ο; Y係氫； W係經-c(o)nr7r8取代之苯基； R7係氫；以及R8係C5_6環烷基。在一實施例中，R8係 10 200951114 環戊基。 本發明之另外實施例提供一式la或lb之化合物，其中A 係二氟乙基或經氰基取代之環丙基；R1係甲基或羥基曱 . 基；R3係苯基或經甲氧基取代之。比啶基；X係〇；Y係 氫；W係經-c(o)nr7r8取代之苯基； R7係氫；以及R8係C5_6雜環基，選擇性經甲基、乙基 或側氧基取代。在一實施例中，R8係氧離子基四氫噻吩 基、二氧離子基四氳°塞吩基、四氫嘴吩基、側氧基四氫呋 參 喃基或四氫β夫喃基。 . 在另一實施例中，R8係二氫離子基四氫噻吩基、側氧 基四氫呋喃基或四氫呋喃基。
' 本發明之另外實施例提供一式la或lb之化合物，其中A 係二氟乙基或經氰基取代之環丙基；R1係曱基或羥基甲 基；R3係苯基或經甲氧基取代之吼啶基；X係0;Y係氫； W係經-c(o)nr7r8取代之苯基； _ R7係氫；以及R8係C5_6雜芳基。在一實施例中，R8係 。比咬基。 當R7及R8與其接合之氮一起形成一選擇性包含一第二 環-氮原子之5-或6-員環，該環係，例如，。比11 各。定基、α底咬 基或哌讲基。 本發明之一實施例提供了一式la或lb之化合物，其中W 係經-C(0)NR7R8取代之苯基；以及 R7及R8—起形成吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、胺甲醯 基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、羥基吡咯啶基、脯胺醯 11 200951114 胺基、羥基脯胺醯胺基、哌啶基、羥基哌啶基、側氧基哌 咬基、°米唾咬基、側氧基味唾咬基、經基°米唾咬基、派讲 基、經基β辰讲基或側氧基°辰°井基。 在一實施例中，R7及R8 —起形成胺甲醯基吡咯啶基、 羥基甲基吡咯啶基、羥基吡咯啶基、脯胺醯胺基、羥基脯 胺醯胺基或側氧基哌畊基。 本發明之另一實施例提供了一式la或lb之化合物，其中 A係二氟乙基、醯胺基或經氰基取代之環丙基；R1係曱基或 羥基甲基；R3係苯基或經甲氧基取代之°比啶基；X係Ο ; Y 係氫；W係經-C(0)NR7R8取代之苯基； R7及R8與其接合之氮一起形成一5-或6-員環，該環係選 擇性包含一第二環-氮原子（例如，該環係吡咯啶基、哌啶 基或哌讲基，該環係選擇性經一或二個基團取代，該等基 團係選自側氧基、羥基、Cm羥烷基或-C(0)NH2。 在一實施例中，R7及R8—起形成吡咯啶基、側氧基吡 咯啶基、胺甲醯基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、羥基吡 咯啶基、脯胺醯胺基、羥基脯胺醯胺基、哌啶基、羥基哌 π定基、側氧基0辰σ定基、w米°坐σ定基、α底讲基、羥基D辰讲基、側 氧基旅σ丼基、四氫嗔吩基、氧離子基四氫嘆吩基、二氧離 子基四氫嗔吩基、側氧基四氫呋喃基或四氫呋喃基。 在一實施例中，R7及R8 —起形成胺曱醯基吡咯啶基、 羥基甲基吡咯啶基、羥基吡咯啶基、脯胺醯胺基、羥基脯 胺醯胺基或側氧基哌讲基。 本發明之一實施例提供一式la之化合物，其中Υ係氫。 200951114 本發明一實施例提供一式la之化合物 其中： 八係<^6燒基、Ci 6烷氧基、c3 7環烷基、Cl_6豳烷基、 Cl-6烧硫基、Ci-6烷基C(〇)、Ci.6烷氧基C(O)、NR5R6、 NR5R6C(0)或Cm雜芳基，所有係選擇性經一或多個取代基 取代’該等取代基係選自_基、氰基、羥基、C14烷基、Cm 烷氧基及匕^齒烷基； R5及R6係獨立選自於氫、CN6烷基、c3-7環烷基、Cl-6 烧基C(O)及C3_7環烷基C(〇)，或R5及R6可與其接合之氮形成 形成一環； R1係氫、Cm烷基' Cm羥烷基、C!_4烧基OCm烷基、 Ci-4院硫基C!_4烧基或CwlS烧基； R 係 C5-I0 方基、C5-1。方基Ci-4炫* 基、C5-I0 芳基Ο、C5-IO 方基Ci-4烧氧基、C5-I0方氧基Ci_4炫基、C5-H)雜芳基、C5-IO 雜方基匚1-4院基、（^5-1〇雜务基(^1_4烧氧基或匸5-1〇雜芳氧(1!1-4 烷基，其所有係未經取代或選擇性經一或多個獨立選自B 之取代基所取代； B係羥基、函基、氰基、Cm烷基、Cm烷氧基、Cw經 烷基、Cw烷氧Cm烷基、CM環烷氧基Cm烷基、C3_6環燒 氧基、C3_6環烧硫基Cl.4烧基、C3—6環烧硫基、Cl ·3燒基 S(0)kCi-4烧基、Cl-3烧基S(〇)k、C!-4鹵烧基或Cm鹵烧氧基， 或B係下列基團中之一者，該等基團係連接至在一芳基或雜 芳基環（CHJOCm伸烷基0(CH2)v或（CH2)tO(CH2)v上之鄰 近碳； 13 200951114 K係0、1 ; t及V係獨立為ο、1、2或3，且1及¥係皆不為Ο ; X係〇或ΝΗ ; W係經一或多個取代基所取代之苯基，該等取代基係 獨立選自（CH2)nC(0)NR7R8、（CH2)nNR9C(0)R8 或 (CH2)nC(0)NR9(CR14R15)C(0)NR7R8 ;以及W係選擇性地進 一步經產素或(V4烷基所取代；
R7係氫或Cm烷基； R8及R9係獨立為氫、（^_4烷基（選擇性經一或二個 基團取代’該等基團係選自於羥基、Cw烷氧基、NH2、 側氧基、C(O)NR10Rn、NRWw 烷基、QC^NRIOCm 烷基、 烷基、Ci-4烷硫基、（：5-10雜環基、C5-10芳基 或C5_1()雜芳基）、（：3_7環烧基（選擇性經c(〇)Nh2所取代）、 C5-10雜環基、C5_10芳基、C5-10雜芳基或(：(〇爪1^1()1111 ; c5i〇
芳基或Cy。雜芳基_立_素，Ci4烧基、Cm炫氧基、 CF3、ocf3、減或氰基所取代；_性、㈣4 _、Ci 4 烧氧基(C1_4絲）、魏基W絲叙雜環基；； 或R7及R8,與其結合之氮―_成—5或6員環，該環 係選擇性包含-第二環-氮原子，該環係選擇性經側氧基、 羥基、Cm城基U基、Ci 4烧氧基(〜烷基）或 (ch2)pc(o)nr12r13 所取代； R14及R15係獨立錢、U基机4祕基；或 R14及R15參予來形成一C3_6環烷基環； 心"、^、獨立:氫：_4燒基； 14 200951114 η及p係獨立為Ο、1、2、3或4 ; Υ係氫、鹵基、Cm烷基或Cm函烷基； 或一其藥學上可接受鹽類。 為了避免疑惑，本發明係關於任何落入式la或lb之化合 物之範圍的化合物，以及任何一如下所述之特定化合物。 在另一態樣中，本發明提供了選自如下之化合物： 1-({3-[5-({(111,25)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙 基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯基}羰基)-D-脯胺醯胺基， N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-基]羰 基}苯基）-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基]乙二醯 胺， 3-[5-({(111，25)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(2-羥乙基）苯曱醯胺， N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺， N-[(lS)-2-胺基 -1-甲基-2-側氧基乙 基]-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺， N-[2-(乙醯胺基）乙基]-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯 基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺， 3-[5-({(1艮25)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基）乙基]苯 甲醯胺， 2,2-二氟-N-[(lS,2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-(羥基曱基)》比咯 15 200951114 啶-1-基]羰基}苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基卜1-甲基-2-苯乙基] 丙醯胺， 2,2-二氟-N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基卜1-甲基-2-苯乙基]丙醯 胺， 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-π引唾-1-基]-N-[(3R)-2-側氧基四吱喃-3-基]苯甲酿 胺， l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙 基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯基}幾基)-L-脯胺醯胺基， 2,2-二氟-N-{(1S,2R)-1-曱基-2-[(l-{3-[(3-側氧基哌讲 基-1-基）羰基]苯基}-1Η-吲唑-5-基）氧基]-2-苯乙基}丙醯 胺， 3-[5-({(1艮28)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(2-側氧基吼咯啶-1-基）乙基]苯 甲醯胺， 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基）-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基 -1，3-噚唑啶-3-基）乙基]苯甲醯胺， 3-[5-({(1艮28)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(l,l-二側氧離子基四氫嘍吩-3-基) 苯甲醯胺， 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(1H-吲唑-3-基甲基）苯甲醯胺， 16 200951114 N-[(lR)-2- 胺基 -2- 側氧基 -1- 苯乙 基]-3-[5-({(1匕28)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺， N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基）胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-甲基苯 甲醯胺， N-(3-胺基-3-側氧基丙基）-3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺， (4R)-l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基}乳基)-1H-α引。坐-1 -基]苯基}幾基)-4-輕基-L-捕胺 醯胺基， l-{[3-(5-{[(lR，2S)-2-{[(l-氰基環丙基）羰基]胺基卜1-苯基丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基）苯基]羰基}-D-脯胺醯胺 基， N-環戊基-3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺 基]-1-(6-甲氧基《比啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基）苯甲 醯胺， 3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-吡啶-3-基苯甲醯 胺， 3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醢基）胺基]-1-(6-曱氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(l，l-二氧離子基四 氫噻吩-3-基）苯曱醯胺， 3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醢基）胺基]-1-(6-甲氧基 17 200951114 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基）苯 甲醯胺， 3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-曱氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(2-羥基丁基）苯曱 醯胺， N-環戊基-3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-3-羥基-l-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙基]氧基}-lH-吲唑-l-基）苯甲 醯胺，以及 3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醢基）胺基]-1-(6-曱氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-〇b啶-3-基甲基）苯 甲醯胺， 或一其藥學上可接受鹽類。 為了避免懷疑，係欲被了解的是說明書内一基團係藉 由”如此處前所界定”、”如前述所界定”或”如上界定” 所限制，該基團包含第一次出現與最大的定義，且包含針 對該基團之各個與全部其他定義。 為了避免懷疑，係欲被了解的是在說明書内，” QV’ 意指一具有1、2、3、4、5或6個碳原子之碳基團。 在說明書中，除非另外聲明，該名稱''烷基”包括直鏈 與分枝鏈的烷基基團，且係可為但係不限制於曱基、乙基、 正丙基、i-丙基、正丁基、i-丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、i-戊基、新戊基、正己基或i-己基。該名稱，<^_4烷 基，係具有1至4碳原子且係可為但不限制於曱基、乙基、 正丙基、i-丙基或第三丁基。.該名稱，在C〇_4烷基中之“C〇” 18 200951114 係意指在一情況中沒有碳原子存在。 名稱伸烧基係意指直鏈或分枝鏈烷基基團，該基團係 連接一個其他原子。其為’例如，CH2或CH2c：H2。 名稱“烷氧基”，除非另外聲明，其意指一般式一0R 之基，其中R係選自烴基。該名稱“烷氧基，，可包括，但不限 制於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三 丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯丙氧基或炔丙氧基。
Ο 在說明書中，除非另外聲明，名稱“環烷基，，意指一選 擇!·生經取代之部份或全部為經飽和單環、雙環或橋聯烴環 系統名稱Cy環烷基，，係可為但不限制於環丙基、環丁 基、環戊基或環己基。 ，在忒明書中，除非另外聲明’名稱“雜環烷基，，或“雜環 s意私選擇性經取代之部份或全部為經飽和單環、雙 。^橋聯&環系統’該系統具有或多個獨立選自於Ο、N °'雜原子。名稱“Cl·6雜環烷基”係可為但不限制於吡咯 土辰啶基、哌畊基、咪唑啶基、四氫嘍吩基、氧離子 基四氣嘴吩Λ、— Λ* 一氣離子基四氫嘍吩基、側氧基四氫呋喃 基或四氫呋喃基。 在說明查tb _ ^ ，除非另外聲明，名稱“一選擇性包含一第 衣氮原子之5_或6員環，，意指之雜環院基係如上界定且 °為仁不限制於_唆基、脯胺醯胺基或旅讲基。 〇 中，除非另外聲明，名稱“鹵基，，及 ^ mi(縣）、齡基跑(漠基）。 在說明書φ ，除非另外聲明，名稱‘‘齒烷基”意指為 19 200951114 如上所界定之烧基基團，其係經如上所界定之鹵所取代。 名稱“Q-6鹵烷基”可包括但不限制於氟甲基、二氟曱基、二 氟乙基、三氟曱基、氯甲基、二氯曱基、三氣甲基或氟氣 甲基。 名稱“C!_3鹵烷基0”或“C!_3鹵烷氧基”係可包括但不限 制於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、氟乙氧基或二 氟乙氧基。 在說明書中，除非另外聲明，名稱“硫烷基”意指為一 如上所界定之烷基基團，其係經硫原子取代。名稱“(^-6硫 烷基”係可包括但不限制於甲磺醯基、乙磺醯基或丙磺醯 基。 名稱“環烷硫基”意指為經如上所界定之環烷基所取代 的硫原子，諸如例如，環丙基磺醯基。 名稱“Cm烷硫基烷基”意指為一在碳原子之間具有硫 原子的烷基基團。名稱“Cm烷硫基Cm烷基”係可包括但不 限制於乙磺醢基甲基。 在說明書中，除非另外聲明，名稱“C5_10芳基”或芳基 意指一具有5至10個碳原子的芳香族或部份芳香族基團，諸 如例如，苯基或萘基。名稱“C5_1Q芳氧基”或“C5_1G芳基Ο” 意指，例如，苯氧基。 在說明書中，除非另外聲明，名稱“c5_10雜芳基”或雜 芳基意指一具有5至10個原子且含有一或多個雜原子之單-或雙環芳香環或部份芳香環，且該雜原子係獨立選自於 氮、氧或硫。雜芳基係，例如，坐基(oxazolyl)、異η号'»坐 20 200951114 基（isoxazolyl)、1,2,4-4 二唑基（〇xadiaz〇lyl) 、呋喃基 (furyl)塞％ 基(thienyl)、°塞吩基、„比洛基(pyrr〇iyi)、0比0坐 . 基(—w、咪唑基、1，2,4-三唾基、吡咬基、嘧咬基、 ，. 弓丨木基、0弓丨0坐、本并0夫喃基（benzofuryl)、苯并〇塞吩基 如㈣此―1)、二哼雙環癸三稀(dioxabicyclodecatrienyl)、 喹啉(quinolinyl)或異喹啉(isoquin〇Unyl)。 當芳基(例如，苯基）或雜芳基係經（CH2)t〇Ci 4伸烷基 φ 0(CH2)V 4(CH2)t〇(CH2)v所取代時；其中t及v係獨立為〇、 1、2或3，但t及v係皆不為〇 ;此些取代基係可為，例如，連 ； 接至务基或雜务基環上之鄰近碳的ch2och2o、oci^o、 och2ch2o 或 〇CH2CH2。 為了避免懷疑，一界定為芳基之基團R3，例如， 經基團Ci-2烧基s(o)k取代之笨基包括一經曱績酿基基團取 代之苯基。 在整個說明書中將被了解的是，在本發明化合物中環 Φ 上取代基之數目與本質將被挑選以避免立體上的不合意組 合。 本發明之化合物係以電腦軟體（ACDLabs 10.06/Name(IUPAC))的輔助來被命名。 本發明之化合物可包括一不對稱中心且可本質上為掌 性。當其中化合物係掌性時’其係可呈單異構物之形式， 諸如一鏡像異構物’或其可呈以任何比例之異構物混合物 的形式，包括消旋混合物。因此，所有鏡像異構物、非鏡 像異構物、消旋物及混合物係因此被包括在本發日月的&胃 21 200951114 内。不同的光學異構物係可藉由使用傳統方法來分離化合 物的消旋混合物而被隔離，例如，分段結晶、或HPLC。擇 一地，該光學異構物係可藉由不對稱分析而被獲得，或藉 由自光學活性起始材料的分析而被獲得。 本發明之化合物可被轉換為其藥學上可接受鹽類，諸 如一酸加成鹽，該酸加成鹽係諸如氫氣化物、氫漠化物、 磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、反丁 烯二酸鹽、半反丁浠二酸鹽、糠酸鹽(furoate)、琥珀酸鹽、 順丁烯二酸鹽、酒石酸根、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、羥甲酸 鹽（xinafoate)、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙 烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、三甲苯磺酸鹽 (mesytilenesulphonate)、石肖酸、1,5-萘-二石黃酸鹽、對二甲苯 磺酸鹽、天冬胺酸鹽或麩胺酸鹽。其亦可包括諸如例如鈉 或鉀鹽之鹼金屬鹽之鹼加成鹽，例如鈣或鎂鹽之鹼土金屬 鹽，諸如辞鹽之過渡金屬鹽，有機胺鹽，例如，三乙胺、 二乙胺、咮琳(morpholine)、·Ζν-甲基0底咬、Λ/'-乙基娘D定、 0底。井、普羅卡因（procaine)、二苯甲胺、-二苯乙胺、膽 鹼或2-胺基乙醇之鹽類，或例如離胺酸或精胺酸之胺基酸。 本發明之化合物或其藥學上可接受鹽類，可存在於經 溶合中，例如水合，以及未經溶合形式，或如共結晶，且 本發明包含所有此類形式。 方法 使用或採用此項技藝所揭露之方法，或藉由使用或採 用如下範例所揭露之方法可製備本發明之化合物。用於製 200951114 備方法的起始材料係商業上可獲得的或可藉由使用或採用 文獻方法來被製備。 用於合成式la或lb化合物的方法可包含使用一揭露於 WO 2007/122165、WO 2008/043788或 w〇 2008/076048 中之 酸/胺偶合反應。例如，始用作為一中間產物，式(Ic)或(Id) 化合物：
其中R1、R3、X及Υ係如上所界定，以及ζ係A_c(0) ❹ 或A-S(O)2。若式（ic)之酸係與式hnR7R8或 HNR9(CR14R15)C(0)NR7R8之胺反應，本發明之化合物可被 製備。擇一地，本發明之化合物可藉由式（Id)之胺與經 hoc(o)r8界定之酸反應而被製備。式(IC)及(Id)化合物可自 經保護的前驅物所合成，該等前驅物係諸如用於(lc)合成之 烧酿’或自NR9H之經N-保護的前驅物，諸如NR9BOC或N3， 係用於(Id)之製備。 一關於用於製備式la或lb化合物之方法的實施例，該製 備係藉由偶合式(II)化合物： Ο
A W (II) 與 式 (Ilia) 、 (Illb) 或 (IIIc) (丨Μ Α je (mb) VL, aA〇 (丨llc) 之醯化試劑 23 200951114 其中R、R、A、X及Y係如上所界定，w係如上所界 定或可為-被轉換為如上所界定之w的㈣，以及^係一 離去基團{諸如@素(例如，氣)或，當= 時，—離去基 團係藉由偶合㈣（諸如’帶有m社HATU)反應所產 生}反應可在適合的溶劑（諸比咬、thf或DMf)中，在 L σ的驗(諸如— (Ci 6燒基)胺，例如二異丙基乙胺，或。比唆) 存在下與在適合的溫度(諸如-10°錢。〇下被操作。 式(Π)化合物係可根據步驟a、b或c來製備。
a)式（II)化合物係可藉由偶合式（ιν)化合物 l2OQn ^ 來製備 其中w及γ係如上所界定， 且L係一具有式(V)化合物 R1
G (triflate)) 之離去基團（諸如画素或三氟甲磺酸鹽
其中R1及X係如上所界定，且(3相董子應於r3或一經保 護前驅物相對應於R3。該反應係可在適合的溶劑（諸如一芳 香族溶劑，例如曱苯)或一極性、非質子溶劑，諸如DMF或 丁腈(butyronitril)中’在適合的鹼的存在下（諸如—鹼金屬烷 氧化物，例如第二丁乳化鈉）或碳酸绝，諸如藉由適人的金 屬催化劑所媒介，該金屬催化劑係諸如碘化銅，在適合的 溫度(例如，在80。至120。(：的範圍内）下被操作。 或， 24 200951114 R1 人/L3 O 广丫^ (VII) b)式(II)化合物可藉由式(VII)化合物 G 與
式(VIII)化合物 (VIII) 反應而被製備 其中R1、X、W及Y係如上所界定，G相對應於R3或 —經保護的前驅物係相對應於R3，以及L3係一離去基團（諸
如，鹵素、曱磺酸鹽(meSylate)或曱苯磺酸鹽(tosylate))。反 應可在適合的溶劑（諸如，DCM、DMF或乙腈）中，在適合 的鹼(諸如一鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉋或碳酸鉀）的存在 下，在適合的溫度(例如，_1〇至50°C的範圍内）下被操作， 接續著一使用或採用文獻方法之隨後還原胺化步驟。 或，
式（Π)化合物可藉由式(vm)化合物與式（ιχ)化合物
反應所製備 其中R1及R3係如上所界定，mPG係一適合的保護 基團’諸如BOC、甲雜基或曱苯項醯基或相關幾基或續 土殘留物。反應可在適合的溶劑内，諸如DCm或甲笨， 的驗的存在中，諸如峨或〖。咖，被操作，接續 著使用或採敎獻方法的去保護步驟。 如式(V)化合物之特定案例 可被使用來製備式(II)化合物 ，式(X)化合物
G 25 200951114 其中R1及G係如式(V)化合物中所界定。 式(X)化合物可藉由親核劑G-Μ與羰基式(XI)化合物反 應，接續著式(ΧΠ)中間產物的還原與後續去保護所製備
其中R1、R3、G及PG係如上所界定，以及L係一離去 基團（諸如，烷氧基、曱氧基（甲基)胺基），Μ係金屬，諸如 Li或Mg- _化物。親核劑之添加可在適合的非質子性溶劑 内，諸如THF，在一般溫度介於-10及50°C下被操作。接續 的還原及去保護步驟可藉由使用或採用文獻方法才實行。 擇一地，式(X)化合物係可藉由親核劑G-Μ與式(XIII) 醛之反應及後來的去保護所製備。
其中R1、R3、G及PG係如上所界定，以及μ係金屬’ 諸如一驗金屬（例如，Li)或Mg-_化物。反應係可透過如下 所揭露之用於將碳陰離子添加至酸中的規程來操作。 另一製備式（X)化合物的方法係式（XIV)氮烷基與式 (XV)醛之反應，接著藉由氮官能的還原
G 其中R1、R3及G係如上所界定。步驟皆可藉由下列或 採用文獻方法而實行。 26 2〇〇95lil4 醫藥用途 • 因為其能夠結合至膽皮質素受ϋ的能力，本發明之化 ·· 合物係有效的作為抗發炎試劑，且亦可展現抗過敏、免疫 私Ρ制及抗增生作用。因此，式la化合物或其藥學上可接受鹽 類係可使用作為藥劑，該藥劑係用於治療或預防在哺乳動 物中（諸如，人類)之-或多種下列病理情況(疾病狀態）： ^ ⑴肺疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時發生： 任何起因的慢性阻塞肺疾病，主要為支氣管性氣喘、 : 慢性阻塞肺疾病 不同起因之支氣管炎 成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、急性呼吸窘迫症候群 支氣管擴張症（Bronchiectases) 所有形式的偈限性肺疾病，主要為過敏肺泡炎 所有形式的肺水腫，主要為毒性肺水腫 _ 類肉瘤病及肉芽腫病，諸如倍克氏疾病（B〇eck，s disease) (11) 風濕性的疾病/自體免疫疾病/退化性關節疾病， 其係與發炎、過敏及/或增生作用同時發生： 所有形式的風濕性的疾病，例如，風濕性關節炎、魚 風濕熱、風濕性多肌痛症、膠原病（c〇llagen〇ses)、貝赛 特氏疾病（Behcet’s disease) 反應性關節炎 其它起因之發炎軟組織疾病 在退化性關節疾病（關節病）中的關節炎症狀 27 200951114 外傷性關節炎 其它起因之膠原疾病，例如，全身性紅斑狼瘡、盤狀 紅斑狼瘡、硬皮病、，多發性肌炎、皮肌炎、結節性多發 動脈炎、顳動脈炎 修格蘭氏症候群(Sj0gren’s syndrome)、史提爾症候群 (Still syndrome)、費爾蒂症候群(Felty’s syndrome) 白斑病 軟組織風濕 (iii) 過敏’其與發炎、過敏及/或增生作用同時發生·· 所有形式的過敏反應，例如昆凱氏水腫（Quincke’s edema)、昆蟲叮咬、對藥學上試劑、血液衍生物、對比劑， 等類似物的過敏反應、過敏性休克、蓴痲疹、接觸性皮膚 炎（例如’過敏及刺激性）、過敏血管疾病 過敏血管炎 發炎血管炎 (iv) 血管炎症（血管炎） 結節性全動脈炎、顳動脈炎、結節性紅斑 結節性多發動脈炎 早格納肉芽腫（Wegner’s granulomatosis) 巨大細胞動脈炎 (v) 皮膚病學疾病’其與發炎、過敏及/或增生作用 同時發生： 異位性皮膚炎（主要在兒童） 剝落性皮炎、 28 200951114 牛皮癣 紅斑性的疾病，由不同損害所引起，例如輕射、化學 品、燃燒，等類似物。 酸燒傷 水跑性皮膚病，諸如，例如，自體免疫尋常性天皰瘡、 大水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid) 苔癬群類之疾病 癢(例如，過敏起因之癢） 所有形式之濕療，諸如，例如，異位性濕療或脂漏性 濕疹 酒糟（rosacea) 尋常性天皰瘡 多形滲出性紅斑 結節性紅斑 龜頭炎 搔癢性皮炎，諸如，例如，過敏起因 血管疾病的表現 外陰炎 頭髮喪失發炎，諸如斑禿 皮膚T-cell·淋巴瘤 任何起因或皮膚病之疹 牛皮癬及類乾癬(parapsoriasis)類群 毛孔性紅糠療 (vi)腎病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時發生： 29 200951114 腎病症候群 所有腎炎，諸如，例如，腎絲球性腎炎 (vii) 肝疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時發生： 急性肝細胞分解 不同起因之急性肝炎，例如經病毒性-、毒性-或藥學 上試劑-誘導 慢性攻擊性及/或慢性間歇性肝炎 (viii) 腸胃疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時 發生： 區域性腸炎（克隆氏疾病（Crohn’s disease)) 胃炎 反流性食道炎 潰瘍性大腸炎 其它起因之腸胃炎，例如，天生熱帶口瘡(native sprue) (ix) 直腸疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時發 生： 肛門濕疹 裂傷 痹 自發性直腸炎 (X) 眼疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時發 生： 過敏角膜炎、葡萄膜炎虹膜炎(uvenitis iritis) 結膜炎 200951114 瞼緣炎 視神經炎 絨膜炎 交感性眼炎 (xi) 耳鼻喉區之疾病，其與發炎、過敏及/或增生作 用同時發生： 過敏鼻炎、花粉症
外耳炎，例如經接觸皮膚炎、感染，等等所造成 中耳炎 (xii) 神經學疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同 時發生： 腦水腫，主要為經腫瘤誘導之腦水腫 多發性硬化 急性腦脊髓炎 不同形式之抽搐，例如嬰兒點頭痙攣 腦膜炎 脊髓損傷 中風 (xiii) 血液疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時 發生： 後天溶血性貧血 血小板減少，諸如，例如，自發性血小板減少 M.霍奇金或非霍奇金(Non-Hodgkins)淋巴瘤， 血·小板增多症， 31 200951114 紅jk球增多症 (xiv)腫瘤疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時 發生： 急性淋巴细胞白血病 淋巴癌 淋巴肉芽腫 淋巴肉瘤 廣泛性轉移瘤，主要為乳房與前列腺癌症。 (XV)内分泌疾病，其與發炎、過敏及/或增生作用同時 發生： 内分泌眼窩病變 甲狀腺毒性危象 奎汉氏甲狀腺炎(de Quervain’s thyroiditis) 橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis) 甲狀腺機能亢進 巴氏疾病（Basedow’s disease) 肉芽腫甲狀腺炎 淋巴腺樣甲狀腺腫 (xvi) 移植，其與發炎、過敏及/或增生作用同時發生： (xvii) 嚴重休克情況，其與發炎、過敏及/或增生作用 同時發生，例如，過敏性休克 (xviii) 替代療法，其與發炎、過敏及/或增生作用同時 發生，伴隨著： 天生主要腎上腺不足，例如，先天性賢上腺性生殖腺 32 症候群 谩天主要腎上腺不足_愛迪森式疾病师_ aisease)、自體免疫腎上腺炎 m . 傅染後的（meta-infective)、 腫瘤、轉移瘤，等等。 天生繼發性腎上腺不足，你 症 如’先天腦垂腺機能衰退 後天繼發性腎上腺不足，例
J如’傳染後、腫瘤、等等。 (XIX)嘔吐，其與發炎、過 敏及/或增生作用同時發生： 例如，與5-HT3-拮抗劑結八 的嘔吐 σ之經細胞生長抑制劑誘導 (XX)發炎起因之疼痛’例如，腰痛
對於前述不具有偏見，本發明之化合物亦可被使用來 4異常’諸如：糖尿病型！（姨島素销之糖尿病）、格林 '巴利症候群(Guillain-BW syndrDme)、在經皮經腔血管成 形術之後的再生狹窄、阿m域、急性及慢性疼痛、 動脈硬化、再灌流損傷、熱損傷、創傷後多器官損傷、急 性膿性腦膜炎、壞死性腸結腸炎及與血液透析、白血球分 離術、顆粒性白血球輸血、康尼症候群(c〇nies Syndr〇me)、 先天及後天醛酯酮過多症相關之症候群、鈉滯留增加、鎂 及鉀分泌增加（多尿症）、水滯留增加、高血壓（獨立性心臟 收縮性及結合性心臟收縮性/心臟舒張性）、心律失常、心 肌纖維化、心肌梗死、巴特氏症候群(Bartter，s Syndrome)、 與相關之異常過量兒茶酚胺水平、心臟舒張性及心臟收縮 性充血性心力衰竭（CHF)、周圍血管疾病、糖尿病腎病變、 33 200951114 水腫與腹水之肝硬變、食管癌血管曲張、肌肉無力、皮膚 之黑色素色素沉著增加、體重喪失、低血壓、，血糖過少、 庫欣氏症候群(Cushing’s Syndrome)、肥胖症、葡萄糖不耐 症、血糖過高症、糖尿病、骨質疏鬆、多尿症、劇渴、炎 - 症、自體免疫異常、與器官移植相關的組織排斥性、惡性 · 腫瘤，諸如白血病及淋巴瘤、風濕熱、肉芽腫性多動脈炎、 - 抑制髓細胞系、免疫增殖/細胞凋零、下視丘腦垂體腎上腺 軸之抑制和調控、腎上腺皮質醇增多症、Thl/Th2細胞激 素平衡之調節、慢性腎疾病、高血鈣症、急性腎上腺不足、 @ 1¾•性先天腎上腺不足、後天腎上腺不足、慢性腎上腺過度 增生、利托式症候群(Little’s syndrome)、全身性炎症、發 炎腸道疾病、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、巨 ：- 細胞關節炎、骨關節炎、企管神經性水腫、肌腱炎、黏液 囊炎、自體免疫慢性活動性肝炎、肝炎、肝硬化(cinh〇sis) ' 脂膜炎、發炎的囊腫、膿皮性壞疽、嗜酸性筋膜炎、復發 性多發性軟骨炎、類肉瘤病史威特氏疾病（sarc〇id〇sis Sweet's disease)、型1反應性痲瘋、毛細管血管瘤、扁平公 Ο 癖(lichen planus)、結節性紅斑痤瘡、多毛症、t毒性表皮壞 死溶解、多型性紅斑、精神病、認知障礙(諸如，記憶障礙）、 情緒異常（諸如，抑鬱症及兩極型異常）、焦慮症及人格障礙。 如此處所使用’名稱”充血性心力衰竭，，（CHF)或〃充血 性心疾病意指心血官系統之疾病狀態，其中心臟係不能足 以輸送充足的血液量來達到身體組織與器官系統的需求。 典型地，CHF的特徵在於左心室衰竭（心臟收縮性功能障礙） 34 200951114 與肺内的液體累積，伴隨著潛在造成一或多個心臟或心血 官疾病狀態的原因，該等心臟或心血管疾病狀態包括冠狀 . 動脈疾病。肌梗塞、尚血壓、糖尿病、心臟瓣膜疾病、 及,“肌症名稱舒祕心衰竭"意指CHF的狀態，其特徵 ‘纟於在㈣能力的損傷，該心觀力為適當地放鬆且以血 • 液填充。相反地’名稱”收祕心衰竭”意指CHF的狀態，其 特徵在於在心臟能力的損傷，該心臟能力為適當地收縮且 排出血液。 ❿ 如-習於此技藝者將所察知，生理異常可表現如一”慢 : 性’’情況或一”急性’’期。名稱，，慢性"，如此處所使用，意指 —緩魏展或冗長持續。因此，當慢性情跋料時慢性 情況係被治療，且整個疾病過財治療係被制。相反地， 名稱”急性’’意指-短暫過程之惡化事件或攻擊，接 段期間的緩解。因此，生理異常的治療係預期為急性與慢 性情況。在急性事件中，化合物係於症狀開始時被投藥且 φ 當症狀消失時中斷。 在另-態樣中’本發明提供了式^Ib化合物，或其藥 學上可接受鹽類，係使用於治療（諸如，上述之治療）。 尚在另-態樣中’本發明提供了式域化化合物或其藥 學上可接受鹽類用於製造-藥劑的用途，該藥劑係使用於 治療經醣«素受11齡之疾絲態(諸如，如上所述之疾 病狀態）。 、 “在進-步的態樣中，本發明提供了式Ia^b化合物或其 藥學上可接受鹽類用於製造-藥劑之用途，該藥劑係用於 35 200951114 /台療發炎情況(諸如，關節炎）。 在一態樣中，本發明提供了式la或lb化合物或其藥學上 可接文鹽類用於製造一藥劑之用途，該藥劑係用於治療呼 吸異常。 尚在進—步的態樣中，本發明提供了式la或lb化合物或 其藥予上可接受鹽類用於製造一藥劑之用途，該藥劑係用 · 於治療氣喘。 在另一態樣中’本發明提供了式1&或比化合物或其藥學 上可接受鹽類用於製造—藥劑I的用途，該藥劑係使用於治 ® 療COPD。 在另一態樣中’本發明提供了式1&或比化合物，或其藥 學上可接受鹽類，以使用於治療發炎情況、呼吸異常、氣 ： 喘及/或COPD。 本發明進一步提供了一種在哺乳動物中（諸如人類）治 療經醣皮質素文器媒介之疾病狀態（諸如，如上所述之疾 病狀態）、發炎情況、氣喘及/4C0PD的方法，其包含對需 要此類療的哺乳動物以有效量之式Ia化合物或其藥學上 ® 可接受鹽類來投藥。 在本毛月β的内谷中，名稱'治療（therapy)，，及‘‘治療 (treatment)”亦包括預防及避免，除非有特定的相反聲明。 名稱”治療的"及”治療地，，應該被對照相應地理解。 在說明書中，除非有相反聲明，名稱“抑制劑，，及“拮抗 劑意彳a化合物係無論如何，部分地或全部地，阻斷傳遞 途徑，該傳遞路徑係導引至藉由激動劑之反應產生。激動 36 200951114
劑可全部或部分為激動劑D 意指任何與醣皮質素 名稱“異常”，除非有相反聲明 受器活性相關的情況或疾病。 藥學組成物 _ & 了使化合物或其藥學切衫Μ，用於哺 乳類之有療效治療，該活性成分通常係依據標準藥學 規被配製作為一藥學組成物。 Φ ，本發明另一態樣提供了 —藥學組成物，該藥與 組成物包含式la或lb化合物、或其藥學上可接受鹽類、'(ζ : 絲分)及藥學上可接受佐劑、稀_或載體。—實施例係 : 關於一包含式Ia化合物或其藥學上可接受鹽類之藥學組成 物的用途，用於治療一經醣皮質素受器媒介之疾病狀態 (諸如’如上所述之疾病狀態）、發炎情況、呼吸異常、氣喘 及/或COPD。 本發明進一步的態樣提供了一用於製備該組成物的方 # 法，該方法包含將活性成分與藥學上可接受佐劑、稀釋劑 或載體混合。依據投藥的模式，藥學組成物可包含自〇 〇5 至99 %w (重量百分比），例如自〇·05至80 %w，諸如自〇 1〇 至70 %w(例如自0.10至50 %w)之活性成分，所有重量百分 比係基於總組成物。 本發明之藥學組成物可以疾病情況之標準方式來被投 藥，該疾病情況係欲被治療的’例如’藉由典型的（諸如， 對肺及/或氣道或皮膚）、口服的 '直腸的或腸胃外的投藥。 因此，式la化合物或其藥學上可接受鹽類，係可被配製成 37 200951114 為下列之形式，例如，氣溶膠、粉末(例如乾燥或可分散的）、 片劑、膠囊、糖漿、顆粒、水的或油的液體或懸浮劑、（脂 質）乳劑、栓劑、軟膏、乳膏、滴劑、或消毒可注射之水 的或油的溶液或懸浮劑。 適宜的本發明藥學組成物係適合以單元劑量形式來用 於口服投藥，例如，一含有介於0.1 mg&10 g之活性成分的 · 片劑或膠囊。 在另一態樣中，本發明藥學組成物係適合用於靜脈、 皮下、關節内或肌内之注射。 © 在一實施例中，式1&或比化合物或其藥學上可接受鹽類 係被口服投藥。 ： 在另一實施例中，式la或lb化合物或其藥學上可接受鹽 ·- 類係藉由吸入而被投藥。 緩衝液、藥學上可接受共溶劑，諸如，聚乙二醇、聚 丙一醇、甘油或乙醇或錯合劑，諸如，羥基丙基卜環糊精 係可被使用來輔助配製。 ' - 〇 上述配方係可藉由藥學上技藝中的傳統習知步驟而被 獲付。藥片係可藉由傳統手段而被腸塗覆，例如，以提供 一鄰苯一甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)之塗 層。 本發明係關於—組合治療或組成物，其中式la化合物 或其藥學上可接受鹽類、或包含式la或lb化合物之藥學組 成物或其藥學上可接受鹽類，係被同時投藥（可能在相同組 成物中）或接續地以—或多個試劑來投藥該等試劑係用於 38 200951114 治療上列疾病狀態中之任一者。 例如’用於治療風濕性關節炎、骨關節炎、COPD、氣 喘或過敏性鼻炎，式la或lb化合物或其藥學上可接受鹽類， 係可與一或多個用於治療此類情況的試劑結合。當此類結 合係欲藉由吸入而被投藥時，一或多個試劑係選自包含下 述之清單： • PDE4抑制劑係包括異構重組PDE4D之抑制劑；
•一選擇性0.sub2.腎上腺素受器激動劑，諸如，間丙 基腎上腺素（metaproterenol)、異丙腎上腺素 (isoproterenol)、異丙基腎上腺素(iSOprenaijne)、沙丁胺醇 (albuterol)、沙丁胺醇（saibutamol)、福莫特羅(formoterol)、 沙美特羅（salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林 (orciprenaline)、甲石黃酸比托特羅(bitolterol mesylate)、吼布 特羅（pirbuterol)或茚達特羅（indacaterol); •毒蕈鹼受器拮抗劑（例如，Ml、M2或M3拮抗劑， 諸如’選擇性M3拮抗劑），諸如異丙托溴銨、托溴錢 (tiotropium bromide)、氧托漠鈹（〇xitropium bromide)、娘奋 西平(pirenzepine)或替侖西平(teienzepine); •趨化細胞激酶（chemokine)受器官能之調節子（諸 如，CCR1受器拮抗劑）； • p38激酶官能之抑制劑； oproteases)之抑制劑， •基負金屬蛋白酶(matrix metall 諸如’目標MMP-2、-9或MMP-12 ;或， •嗜中性絲胺酸蛋白酶之抑制劑，諸如，嗜中性彈性 39 200951114 蛋白酶或蛋白酶(proteinase) 3。 在本發明另一實施例中，當此類組合係用於c〇pD、氣 喘或過敏性鼻炎之治療時，式la或lb化合物或其藥學上可接 党鹽類，係可藉由吸入或藉由口服途徑被投藥，以及其他 試劑，例如黃嘌呤(諸如，胺茶鹼或茶鹼）係可藉由吸入或 藉由口腹途徑而被投藥。式la或lb化合物或其藥學上可接受 鹽類，及其他式劑，例如，黃嘌呤係可被一起投藥。其係 可接續地被投藥。或其係可被分開投藥。
【實方包方式】 較佳實施例之詳細說明 下列之範例係說明本發明。下列之縮寫被使用於該等 範例中： TFA 三氟乙酸； THF 四氫呋喃 DCM 二氣甲烷 HPLC 高效液層析法； LC/MS 液柱層析法/質譜法； GC 氣相層析法 DMSO 二曱亞颯； APCI-MS 大氣壓力化學離子化質譜法； NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮 DIEA N，N-二異丙基乙基胺 HATU 〇-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N’,N 基脲六氟磷酸酯；
-四甲 40 200951114 HBTU 2-(1Η-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基）-1，1，3,3_ 四甲基異脲六氟磷酸酯（V) ΐΛ· 室溫，其係自16°C至250C之溫度範圍。 .· 一般方法 • NMR光譜係被記錄於Varian Mercury-VX 300 MHz 儀
器或 Varian Inova 400MHz 儀器。氣仿-d (Η 7.27 ppm)、丙 _(H2.05ppm)、二氣甲烷-d2(H5.32ppm)或DMSO-d6(H © 2.50 PPm)之中央尖峰係被使用作為内部參考。擇一地， NMR光謙係被記錄於varian inova Unity 500MHz儀器。使 用0[殘餘溶劑尖峰及H2〇之雙重抑制，質子-NMR實驗係被 : 獲得。 下列方法係被使用於掌性SFC分析： 使用來自Thar Technologies, Inc之分析方法發展系統 (Analytical Method Development System)。使用 C02 作為移 動相與MeOH作為調節劑，且壓力係於150 bar。藉由使用 ® 管柱烘箱，被使用的管柱被維持在+37。(：。偵測係於254nm 被實行。
Chiral SFC (方法A) Chiralpak® AS、0.46x25cm管柱、 30% MeOH、3 mL/min。
Chiral SFC (方法B) Chiralpak® IB、0.46x25cm管柱、 35% MeOH、2 mL/min。 下列方法被使用於LC/MS分析：
Instrument Agilent 1100 ； Column Waters Symmetry 2.1 x 30 mm ; Mass APCI ;流速0.7 mL/min ;波長 254 nm ;溶 41 200951114 劑A :水+ 0.1% TFA ;溶劑B :乙腈+ 0.1% TFA ;梯度 15-95%/B 2.7 min、95% B 0.3 min。 下列方法被使用於GC-MS分析： 低解析度質譜及準確質量測定係被記錄於
Hewlett-Packard GC。MS 系統係裝配有 EI 電離室，70eV。 _ 下列方法係被使用於HPLC分析： · LC方法A : HPLC方法A係以Agilent 11〇〇系列機器於 Kromassil © C18 5μπι 3_0xl00mm管柱上被操作。水相係水 /TFA (99.8/0.1)且有機相係乙腈/TFA (99.92/0.08)。流量係 1 © ml/min且梯度係被設定為在20分鐘内自有機相之1〇至 100%。偵測係在220、254與280 nm被實行。 LC方法B : HPLC方法B係以Agilent 1100系列機器在 ·- XTerra® RPS 5μιη 3.0x100mm管柱上操作。水相係在水中 之15 ιιΜ ΝΑ且有機相為乙腈。當被指定時，流量為i ml/min或0.6 ml/min，且梯度係被設定為在2〇分鐘内自有機 相之10至100%。偵測係在220、254及280 nm被實行。 除非另外聲明，起始材料係商業上可獲得的。所有溶 © 劑及商業上之試劑係實驗室等級且係被直接使用。 預備 HPLC 系統A(Preparative HPLC system Α): 管柱：XBridge C18，尺寸（150 X 30mm、5μπι充填）、 20ml/min溶劑速度且梯度為在2〇min内2〇%至9〇 % MeCN (0.1 TFA)在水中（〇· 1 % TFA))。 範例1 42 200951114 1-({3-[5-({(1艮25)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙 基}氧基)-1ΗΚ1-基]苯基}幾基)-D-脯胺醯胺基
在10 mL圓底燒瓶、2,2-二氟丙酸（25.04 mg、0.23 mmol) ' 及 2-(3H-[l，2,3]三唾[4,5-b]。比〇定_3_基）-ΐ，ι，3,3-四 甲基異腺六氟鱗酸鹽(V) (90 mg、0.24 mmol)係被溶解在 DMF (1.5 mL)。在室溫中，N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.051 mL、0.31 mmol)係緩慢地透過注射器被添加。在1〇 min持 續攪拌之後，在THF(〇.5 mL)中之(R)-i_(3-(5-((lR，2S)-2-胺 基-1-苯基丙氧基)-lHH。坐-1-基）苯曱酿）〇比洛咬_2_叛醢胺 (la, 100 mg、0.21 mmol)係被添加且係持續過夜攪拌。混合 物係以醋酸乙酯稀釋且以sat· aq.碳酸氫鈉與鹽水沖洗。在 硫酸鈉上乾燥且移除揮發物之後，粗產物係被溶解在乙腈/ 水（1:1)中且遭受到HPLC-純化[Kromasil 100 C18、乙腈/水 35:65至65:35]。在冷凍乾燥之後，無色粉末34 mg (29%)係 被獲得。 APCI-MS : m/z 576.2 [MH+] *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (0.7H, s), 8.19 (0.3H, s), 7.89 (0.6H, s), 7.82 (0.6H, m), 7.78 -7.72 (1.3H, m), 7.63 (1H, t), 7.56 (1H, t), 7.45 - 7.39 (2.7H, m), 7.38 - 7.20 (5.3H, m), 7.13 (1H, m), 6.96 (0.7H, s), 6.91 (0.3H, s), 5.28 (1H, d), 4.37 (0.7H, m), 4.23 (1.3H, m), 3.65 - 43 200951114 3.56 (1.3H，m), 3.51 - 3.34 (0.7H，m;部份由水訊號所覆蓋）, 2.19 (1H, m), 1.93 - 1.73 (3H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.40 min LC (方法B) rt = 8.43 min l-{[3-(5-{[(lR，2S)-2-胺基_i_苯基丙基]氧基卜1H_吲唾 -1-基1)笨基]羰基}-D-脯胺醯胺基（ia)
在100 mL圓底燒瓶中，第三丁基 (1R，2S)-1-(1-(3-((r)-2_胺甲醯基。比口各^定巧幾基戊基). 吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙_2_基氨基甲酸鹽（lb，472 mg、 0.81 mmol)係被溶解在醋酸乙酯（12mL)f。在室溫下，氣 化氫（3 mL、6N、在異丙醇中）係被添加且被持續攪拌2〇h。 之後，溫度被提升至50〇C且被持續攪拌額外一小時。混合 物係被轉移至分離漏斗且以水與〇.5Maq氣化氣萃取。U目 係與碳酸鈉結合及鹽基化。醋酸乙酯係被添加至混合物中 且该·#相係被分離。有機相係以醋酸乙醋來多萃取一 * 且經結合之有機相係以鹽水沖洗且在硫酸鈉上乾燥。在移 除揮發物之後，殘留物係在二〇号烧/水(1:2)中被提出且a)東 乾燥以獲得產量284 mg之無色粉末（73%)。 APCI-MS: m/z 484.1 [MH+]
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 8 17 (lH 200951114 S)，7.89 (1H，s)，7.82 (1H，d)，7.78 - 7.70 (2H，m)，7.62 (1H, t)’ 7.55 (1H’ t), 7.42 (2H，m), 7_38 _ 7.21 (6H, m), 7.15 (1H, m), 6.98 - 6.89 (1H, m), 5.11 (1H, d), 4.37 (1H, dd), 4.21 (OH, m), 3.61 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.18 (1H, quintet), 2.18 (1H，m)，I.93 - 1.74 (3h，m)，j 〇7 (3H，d)。 第三丁基[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-胺甲醯基吡咯啶 -1-基]羰基}苯基)-1Η-吲唑_5_基]氧基卜曱基_2_苯乙基]氨 基甲酸鹽（lb)
對於3-(5-((lR，2S)-2-(第三丁氧羰基胺基)_丨_苯基丙氧 基HH-叫卜坐-1-基）苯甲酸(lc，461 mg、〇 95 mm〇1)之溶液及 在 DMF (3 mL)中之 2-(3H-[l，2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3- 基）-1，1，3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽（v) (378 mg、〇 99 mmol) ’ N-乙基-N-異丙基丙_2_胺(0.313mL、！ 89mm〇1)係 滴狀在室溫下被添加，且觀察到輕微的放熱反應。在室溫 攪拌1小時之後，混合物係以醋酸乙酯稀釋且以鹽水、〇 5M 氫氯酸 '鹽水、aqu. sat.碳酸氫鈉且再一次鹽水沖洗。在 硫酸鈉上乾燥且蒸發溶劑，殘留物被溶解在二哼烷_水混合 物中（1:2)且冷凍乾燥以產生無色固體477 mg (86%)。 APCI-MS: m/z 528.1 [MH+-C4H9]，584.1 [MH+] NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (0.7H, s), 8.18 45 200951114 (0.3H，s), 7.90 (0.7H，s)，7.82 (0.7H，d)，7.78 - 7.72 (1.4H， m), 7.63 (1H, t), 7.56 (1H, t), 7.46 - 7.28 (5.3H, m), 7.28 -7.19 (2H, m), 7.09 (1H，m)，7.00 (1H，d)，6 98 6 9〇 (1H，叫， 5.25 (1H, d), 4.37 (0.7H, dd), 4.21 (〇.3H, dm), 3.84 (1H, dd), 3.60 (1.3H, m), 3.47 (0.7H, m), 2.19 (1H, m), 1.94 - 1.74 (3H, m)，1.28 (9H，s)，1.17 (3H，d)。
3-[5-({(lR，2S)-2-[(第三丁氧羰基）胺基]小苯丙基}氧 基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱酸（lc)
OH 在50 mL圓底燒瓶中，溶解異丁基3_(5_((1r，2s)_2_(第三 丁氧羰基胺基)-1-笨丙氧基)_1H-吲唑-1 —基）苯甲酸鹽（id，
1.23 g、2.26 mmol)於 1，4_二哼烷（1〇 mL)及水(2 mL)中以產 生無色溶液。水氫氧化鈉(2M，3.3 mL)係被添加且溶液被加 熱至80〇C、1 h。混合物係在真空中被濃縮，以水稀釋至約 100 mL且以MTBE沖洗。有機相係以〇.5M aq.氫氧化鈉萃 取。水相係與2M氫氣酸結合且鹽基化，且以醋酸乙酯萃 取。在有機相蒸發之後，產物係被獲得如黃色油。溶解在 乙腈/水（1:1)中且冷凍乾燥以產獲無色固體980 mg (89%)。 APCI-MS: m/z 488.2 [MH+] NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (1H, t), 8.06 (2H, d), 46 200951114 8.02 (2H, s), 7.97 (2H, d), 7.70 - 7.59 (2H, m), 7.47 - 7.33 (7H, m), 7.33 - 7.21 (7H, m), 6.98 (1H, m), 5.51 - 5.37 (1H, m), 4.09 (1H, m)，1.46 (9H, s), 1.18 (3H, d)。 2-甲基丙基3-[5-({(lR，2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基] 苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲酸鹽（ld)
: 在25 mL圓底燒瓶中係異丁基3_(5_((1R2s)_2_胺基小 苯基丙氧基)-1Η-吲唑-1-基）苯甲酸鹽（le、11〇 g、2 48 mmol)及溶解在THF (5 mL)中之二碳酸二第三丁酯（〇627 mL、2.73 mmol)。在〇〇C下三乙胺(0·516 mL，3 72 mm〇1)係 被滴狀加入。冰浴係被移除且持續過夜攪拌。混合物係以 Ο 醋酸乙酯（80 mL)稀釋且以sat. aq·醋酸銨與以鹽水沖洗。在 於硫酸鈉上乾燥且移除溶劑之後，粗產物係獲得如淡黃色 油且在石夕膠上遭受快速層析（flashchromatography)(庚院 /MTBE=5:4)。產物1.23 g (91%)係被獲得如無色泡沫。 APCI-MS: m/z 544.3 [MH+] 異丁基3-(5-((lR，2S)-2-胺基-1-苯基丙氧基)-ΐΗ-。引唾 -1-基)苯甲酸鹽（le) 47 200951114
15 mL小玻璃瓶係經碳酸铯（1 〇4 名 3·20 mmol)、 (lR，2S)-2-胺基-1-笨基丙_ι_醇（〇 181 δ 丄.20 mmol)、2-(二 甲基胺基)醋酸_52 g，0.50 ⑽⑴（q⑽g
0.25議⑷及丁腈（3·8 mL)所充滿，且於咖下加熱3〇 min 〇 3 mL小玻璃瓶係經異丁基3_(5_^1Hm基）苯甲 酸鹽（If, 0.420 g、1 mmol)及丁腊8 τ ;』騰（U.8mL)所充滿，且加熱 至 60 0C、10 min。
蛾十坐溶液係被-次性轉移至催化劑現合物。容器係 以丁猜（0·4 mL)潤洗’且此溶液係亦被轉移至該催化劑混 合物。反應混合物係接著在85 χ下被過夜攪拌、冷卻且透 過一柱之二氧化矽以醋酸乙酯/甲醇(9/1)被過濾，該醋酸乙 酯/甲醇係作為洗滌液。溶劑係在減壓下被蒸發，且粗產物 係藉由在二氧化矽上快速層析而被純化，使用作為洗滌液 之在庚烧中的醋酸乙酯梯度（溶劑皆含有2% TEA)來產生標 題化合物（70 mg、16 %)。 APCI-MS: m/z = 444.2 [MH+] lH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.31 (1H, t), 8.06 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.68 (2H, dd), 7.43 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.29 (2H, m), 7.11 (1H, d), 5.18 (1H, d), 4.16 (2H, d), 48 200951114 2.11 (1H, m), 1.2 (3H, d), 1.05 (6H, d). LC (方法 a) rt = 10.9 min 異丁基3-(5-蛾-1H-,。坐-i_基）苯曱酸鹽（lf)
50 mL燒瓶係經碳酸鈉（0 7〇〇 g、6 6〇 mm〇1)、3 (5_蛾 -1H-吲唑-1-基)苯甲酸（2.185 g、6 mmol)及NMP (15 mL) 所充滿且在40 °C下以磁鐵授拌。在數分鐘之後，丨_溴_2_甲 基丙炫(0.971 mL、9.00 mmol)係被一次性添加。在4〇。(：下 一小時之後，溫度係被提升至55 〇C且另一份之1-溴-2-甲基 丙烧(0.971 mL、9.00 mmol)係被添加。攪拌係被過夜持續。 在冷卻之後，反應混合物係被分開於水及醋酸乙酯之 間。有機相係以水沖洗兩次，於Na2S04上被乾燥，被過濾 且蒸發至乾燥以提供如漿劑之標題化合物（2.5 g, 99 %)。 產物係由靜置而被固化為米黃色材料。 APCI-MS: m/z = 421 [MH+] NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (1H，t)，8.19 (1H，d)， 8.16 (1H, d), 8.07 (1H, dt), 7.92 (1H, ddd), 7.70 (1H, dd), 7.64 (1H, t), 7.56 (1H, d), 4.17 (2H, d), 2.12 (1H, m), 1.05 (6H, d)。 LC (方法A) rt = 17.6 min 49 200951114 範例2 N-[(lS,2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-胺甲醯基吼咯啶-1-基]羰 基}苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基]乙二醯胺
標題化合物係根據如實施例2所述的規程所製備，自2-胺基-2-側氧基醋酸 （17.62 mg ' 0.20 mmol)及 (R)-l-(3-(5-((lR，2S)-2-胺基-1-苯基丙氧基）-1Η-吲唑-1-基） 苯甲酿)σ比σ各咬-2-叛醯胺（87 mg、0.18 mmol)開始。在冷束 乾燥之後產生：無色粉末14 mg (14%)。 APCI-MS: m/z 555.1 [MH+] NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 8.57 (1H, d)，8.22 (0.7H, s), 8.20 (0.3H, s), 7.93 (1H, s), 7.87 (0.7H, s), 7.82 (0.7H, d), 7.77 - 7.72 (2.3H, m), 7.63 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2.7H, m), 7.38 - 7.28 (2.7H, m), 7.27 - 7.20 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.96 (0.7H, m), 6.92 (0.3H, m), 5.40 (1H, d), 4.36 (0.7H, m), 4.21 (1.3H, m), 3.60 (1.3H, m), 3.46 (0.7H, m), 2.19 (1H, m), 1.92 - 1.74 (3H, m), 1.28 (3H, d). LC (方法A) rt = 7.58 min LC (方法B) rt = 7.08 min 200951114 範例3 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]小苯丙基}氧 基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(2-羥乙基）苯甲醯胺
在 DCM 3 mL 及 NMP 0.1 mL 中之 3 [5-({(ir，2s)_2-[(2,2- —乱丙酿基）胺基]-1-苯基丙基}氧 基MH-吲唑-1-基]苯甲酸（3a)溶液係被加入至HBTU (127 mg、〇·33 mmol)及2-胺基乙醇(30 mg、0.50 mmol)混合物。 • TEA (〇. 140 mL、1.00 mmol)係被添加至該混合物中且溶液 係在週末期間被攪拌。混合物係以15% NaHS04 (2 ml)被稀 釋’有機層係被分離(相分離器）且水層以DCM 3 mL來回萃 取’經結合之有機層係被蒸發。粗產物係被溶解於MeCN 3 mL且藉由使用預備HPLC系統A之經質量引導自動準備而 A 被純化’純分餾物係被結合且冷凍乾燥以獲得標題化合物 9 (40 mg、46%) 〇 APCI-MS: m/z = 523 [MH+] ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (1H, d), 8.61 (1H, t), 8.22 (1H, d), 8.16 (1H, t), 7.89 - 7.82 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.74 (1H, t), 4.27 - 4.18 (1H, m), 3.52 (2H, q), 3.43 - 3.38 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). 51 200951114 LC (方法A) rt = 9.5 min LC (方法B) rt = 8.9 min 3-[5-({(1心28)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯丙基}氧 基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱酸 （3a)
異丁基3-[5-[(lR，2S)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)-l-苯基-丙氧基]α引^J坐-l-基]苯曱酸鹽（le)(1.97g、3.68mmol)係被 溶解在MeOH (10 mL)及THF (10.00 mL)中，溶解於水（10.00 mL)中之氫氧化鐘(0.264 g、11.03 mmol)係被添加至溶液 且在室溫下被過夜攪拌。混合物係以水稀釋且以TBME沖 洗、以（2M HC1)鹽基化且以EtOAc X 2萃取，有機相係與 Na2S04結合且乾燥、過濾、蒸發以獲得如乾薄膜的標題化 合物（1.760 g、100 %)。 APCI-MS: m/z = 480 [MH+] *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.25 - 8.20 (2H, m), 8.02 - 7.97 (1H, m), 7.92 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.28 -7.21 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.29 (1H, d), 4.27 - 4.18 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). 52 200951114 範例4 N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基) 胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺（3a)與 甘胺醯胺氫氣化物而製備。 APCI-MS: m/z = 536 [MH+] !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (1H, t), 8.72 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.19 (1H, t), 7.91 - 7.84 (2H, m), 7.81 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.44 - 7.38 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.20 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.05 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.29 - 4.17 (1H, m), 3.83 (2H, d), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.1 min LC (方法 B) rt = 8.6 min 範例5 N-[(lS)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙 基]-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺 53 200951114
to ,Ν 相似於範例3，自 3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺（3a)與L-丙胺醯胺氫氣化物而製備。 APCI-MS: m/z = 550 [MH+] ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.21 (1H, t), 7.91 - 7.85 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.20 (3H, m), 7.13 (1H, d), 6.99 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.48 - 4.38 (1H, m), 4.28 - 4.17 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.36 -1.30 (6H, m). LC (方法 A) rt = 9.5 min LC (方法 B) rt = 8·9 min 範例6 N-[2-(乙醯胺基）乙基]-3-[5-({ (lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯 基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺
54 200951114 相似於範例3，自3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基) 胺基]-1-苯基丙基}氧基）-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺（3a)與 N-(2-胺基乙基）乙醯胺而製備。 APCI-MS: m/z = 564 [MH+] !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.64 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.97 (1H, t), 7.88 - 7.79 (3H, m), 7.64 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.23 (1H, q), 3.34 - 3.28 (2H, m), 3.21 (2H, q), 1.80 (3H, s), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.4 min LC (方法 B) rt = 8.9 min 範例7 3-[5-({(111，25)-2-[(2,2-二氟丙醢基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基）-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基）乙基]苯 ® 曱醯胺
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺（3a)與1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮而製備。 APCI-MS: m/z = 591 [MH+] 55 200951114 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 - 8.66 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.13 (1H, t), 7.89 - 7.84 (1H, m), 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.34 (2H, t), 7.29 -7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.26 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.29 -4.18 (1H, m), 3.45 - 3.34 (2H, m), 3.27 - 3.15 (6H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.4 min LC (方法 B) rt = 8.9 min 範例8 2,2-二氟-N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-(羥基曱基）。比咯 啶-1-基]羰基}苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基}-l-甲基-2-苯乙基] 丙醢胺
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺(3a)與(2R)-吡咯啶-2-基甲醇而製備。 APCI-MS: m/z = 563 [MH+] NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.82 - 7.72 (3H, m), 7.61 (1H, t), 7.50 - 7.38 (3H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.19 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 56 200951114 (1H, d), 4.30 - 4.08 (2H, m), 3.61 - 3.57 (1H, m), 3.50 - 3.35 (4H, m), 2.01 - 1.80 (3H, m), 1.77 - 1.62 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 10.5 min LC (方法 B) rt = 9.6 min 範例9 φ 2,2-二氟-N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1- 基]羰基}苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基}-l-曱基-2-苯乙基1]丙 : 醯胺
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 Ο 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺（3a)與（3R)- 。比0各。定-3-醇而製備。 APCI-MS: m/z = 549 [MH+] NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.84 - 7.73 (3H, m), 7.62 (1H, t), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.37 - 4.30 (1H, m), 4.28 - 4.16 (2H, m), 3.64 - 3.51 (2H, m), 3.46 - 3.43 (1H, m), 3.30 - 3.26 (1H, m), 2.01 - 1.74 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). 57 200951114 LC (方法 A) rt = 9.4 min LC (方法 B) rt = 8.8 min 範例10 3-[5-({(111，28)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基1]苯 甲醯胺
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基）-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺（3a)與 (3R)-3-胺基二氳呋喃-2(3H)-酮氫氯化物而製備。 APCI-MS: m/z = 563 [MH+] lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.95 - 7.91 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.28 -7.21 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.29 (1H, d), 4.85 - 4.77 (1H, m), 4.45 . 4.40 (1H, m), 4.32 - 4.20 (2H, m), 2.50 - 2.44 (1H, m), 2.40 - 2.30 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 10.7 min LC (方法 B) rt = 10.0 min 58 200951114 範例11 l-({3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙 基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯基}羰基)-L-脯胺醯胺基
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺(3a)與L-脯 胺醯胺基而製備。 APCI-MS: m/z = 576 [MH+] !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.90 - 7.79 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.66 - 7.52 (2H, m), 7.46 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (3H, m), 7.29 - 7.20 (3H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 - 6.90 (1H, m), 5.28 (1H, d), 4.40 - 4.33 (1H, m), 4.28 - 4.17 (1H, m), 3.66 - 3.41 (2H, m), 2.24 - 2.11 (1H, m), 1.94 - 1.71 (3H, m), 1.49 (3H, t), 1.37 - 1.27 (3H, m). LC (方法 A) rt = 9.4 min LC (方法 B) rt = 8.7 min 範例12 2,2-二氟-N-{(1S，2R)-1-甲基-2-[(l-{3-[(3-侧氧基哌嗪 -1-基)羰基]苯基}-1Η-吲唑-5-基）氧基]-2-苯乙基}丙醯胺 59 200951114
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺（3a)與哌讲 -2-酮而製備。 APCI-MS: m/z = 562 [MH+] !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.86 - 7.82 (1H, m), 7.80 - 7.74 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (3H, m), 7.34 (2H, t), 7.28 - 7.19 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.27 - 4.18 (1H, m), 4.15 -3.92 (2H, m), 3.39 - 3.34 (2H, m), 3.29 - 3.19 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.1 min LC (方法 B) rt = 8.6 min 範例13 3-[5-({(111,25)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基）-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(2-側氧基。比咯啶-1-基）乙基]苯 甲醯胺 60 200951114
ο
相似於範例3，自3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺(3a)與1-(2-胺基乙基)吡咯啶-2-酮氫氣化物而製備。 APCI-MS: m/z = 590 [MH+] 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.10 (1H, t), 7.89 - 7.75 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.29 - 7.19 (3H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.28 - 4.18 (1H, m), 3.44 - 3.27 (6H, m), 2.16 (2H, t), 1.95 - 1.84 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d).
LC (方法 A) rt = 9.9 min LC (方法 B) rt = 9.2 min 範例14 3-[5-({(111，28)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(5,5-二曱基-2,4-二側氧基-l，3-噚唑啶-3-基）乙基]苯甲醯胺 61 200951114
相似於範例3，自3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺(3a)與3-(2-胺乙基)-5,5-二甲基-1,3-哼唑啶-2,4-二酮氫氣化物而製備。 APCI-MS: m/z = 634 [MH+] !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, t), 8.72 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.04 (1H, t), 7.89 - 7.84 (1H, m), 7.80 - 7.71 (2H, m), 7.64 (1H, t), 7.44 - 7.40 (2H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.29 - 7.19 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.28 -4.18 (1H, m), 3.64 - 3.58 (2H, m), 3.55 - 3.48 (2H, m), 1.49 (3H, t), 1.45 (6H, s), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 11.7 min LC (方法 B) rt = 10.8 min 範例15 3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(l，l-二氧離子基四氫硫-3-基）苯曱 醢胺 62 200951114
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺（3a)與四氫 噻吩-3-胺1,1-二氧化物而製備。 APCI-MS: m/z = 597 [MH+] e !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.19 - 8.16 (1H, m), 7.92 - 7.89 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, t), 7.44 - 7.40 (2H, m), * 7.36 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.21 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5.28 (1H, d), 4.78 - 4.66 (1H, m), 4.29 - 4.17 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.25 - 3.15 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.49 - 2.40 (1H, m), 2.29 - 2.16 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 G (3h，d) LC (方法 A) rt = 10.6 min LC (方法 B) rt = 10_0 min 範例16 3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(1H-吲唑-3-基甲基）苯甲醯胺 63 200951114
Λ 相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基）_1H_吲唑_1_基]苯甲醯胺（3a)與 1-(1H-吲唑-3-基）甲胺而製備。 APCI-MS: m/z = 609 [MH+]
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (1H, t), 8.71 (1H, d), 8.21 - 8.18 (2H, m), 7.90 - 7.80 (2H, m), 7.77 (2H, d), 7.64 (1H, t), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.44 - 7.39 (2H, m), 7.37 -7.29 (3H, m), 7.28 - 7.18 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.10 - 7.03 (2H, m), 5.27 (1H, d), 4.85 (2H, d), 4.28 - 4.17 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.31 (3H, d). LC (方法 A) rt = 11.6 min LC (方法 B) rt = 11.2 min
範例17 N-[(lR)-2-胺基-2-側氧基-1-苯乙 基]-3-[5-({(111，28)-2-[(2,2-二氟丙醢基）胺基]_1_苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺 64 200951114
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基）-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺（3a)與 (2R)-2-胺基-2-苯乙醯胺氳氣化物而製備。
APCI-MS: m/z = 612 [MH+] !H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8.98 (1H, d), 8.72 (1H, d), 8.22 (2H, d), 7.94 - 7.86 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, t), 7.53 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.38 - 7.20 (8H, m), 7.14 (1H, d), 5.65 (1H, d), 5.29 (1H, d), 4.24 (1H, dd), 1.50 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 11.1 min LC (方法 B) rt = 10.5 min 範例18 N-(2-胺基-2-側氧乙基）-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙 醯基）胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-曱基苯甲 醯胺 65 200951114
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺(3a)與N-曱 甘胺si胺氳氯化物而製備。 APCI-MS: m/z = 550 [MH+] NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.20 (1H, s), 7.84 - 7.56 (4H, m), 7.51 - 7.29 (6H, m), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.19 - 7.10 (2H, m), 5.28 (1H, d), 4.27 - 4.17 (1H, m), 4.04 (1H, s), 3.83 (1H, s), 2.96 (3H, s), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.0 min LC (方法 B) rt = 8.4 min 範例19 N-(3-胺基-3-側氧丙基）-3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙 醯基)胺基]-l-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]笨甲醯胺
相似於範例3，自3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基) 200951114 胺基]-1-苯基丙基}氧基）-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺(3a)與貝 他丙胺醯胺氫氣化物而製備。 APCI-MS: m/z = 550 [MH+] . lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.14 (1H, t), 7.89 - 7.74 (3H, m), 7.64 (1H, t), 7.45 - 7.30 (5H, m), 7.29 - 7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.83 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.27 - 4.18 (1H, m), 3.46 (2H, dd), 2.37 (2H, t), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 9.1 min LC (方法 B) rt = 8.6 min 範例20 (411)-1-({3-[5-({(111，25)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯基}羰基)-4-羥基-L-脯胺醯 胺基
HO 相似於範例3，自3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺 基]-1-苯丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺(3a)與(4R)-4-羥基-L-脯胺醯胺基而製備。 APCI-MS: m/z = 592 [MH+] 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d)，8.22 (1H， 67 200951114 d), 7.91 - 7.89 (1H, m), 7.86 - 7.81 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.44 -7.39 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.28 - 7.20 (2H, m), 7.14 (1H, d), 6.96 (1H, s), 5.28 (1H, d), 4.46 (1H, t), 4.27 - 4.18 (2H, m), 3.81 - 3.73 (1H, m), 3.36 - 3.33 (2H, m), 2.21 - 2.10 (1H, m), 1.95 - 1.84 (1H, m), 1.49 (3H, t), 1.32 (3H, d). LC (方法 A) rt = 8.3 min LC (方法 B) rt = 7.8 min 範例21 l-{[3-(5-{[(lR,2S)-2-{[(l-氰基環丙基）羰基]胺基}-l-苯丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基）苯基]羰基}-D-脯胺醯胺基
標題化合物係根據範例1所述之規程來製備，自1-氰基 環丙烧叛酸 （23.76 mg 、0.21 mmol) and (R)-l-(3-(5-((lR,2S)-2-胺基-1-苯基丙氧基)-1Η-吲唑-1-基） 苯曱醯)°比0各咬-2-叛醯胺(94 mg、0.19 mmol)開始。在冷;東 乾燥之後獲得了：無色粉末53 mg (47%)。 APCI-MS: m/z 577.1 [MH+] ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (0.7H, s), 8.20 (0.3H, s), 8.04 (1.3H, d), 7.90 (0.7H, s), 7.82 (0.7H, d), 7.75 68 200951114 (1.3H, d), 7.63 (1.3H, t), 7.55 (1H, t), 7.42 (3H, d), 7.36 -7.29 (3.3H, m), 7.24 (3H, m), 7.13 (1.3H, m), 6.98 (0.7H, s), 6.93 (0.3H, s), 5.34 (1H, d), 4.37 (0.7H, m), 4.22 (1.3H, m), 3.65 - 3.57 (1.3H, m), 3.47 (0.7H, m), 2.19 (1H, m), 1.93 -1.73 (3H, m), 1.45 (2H, m), 1.29 (3H, d), 1.20 (1H, m). LC (方法 A) rt = 9.36 min LC (方法 B) rt = 8.31 min 範例22 : N-環戊基-3-(5-{[(M，25>2-[(2,2-二氟丙醯基）胺 : 基]-1-(6-甲氧基°比啶-3-基）丙基]氧基}_1H_吲唑_i-基）苯甲 醯胺
於 N-[(lR，2S)-l-{[l-(3-溴苯基）_ih-吲唑-5-基]氧 基}-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）丙-2-基]-2,2-二氟丙醯胺（20 mg、37μηιο1)，環戊基胺(4.4 mg、51μπιο1)、三第三丁基鱗 四氟硼酸鹽（2.1 mg、7pmol)與在1 mlTHF中之反式-雙（乙 酸)雙[鄰（二鄰甲苯基膦)-f基]二lG(II) (5.6 mg、7μιηο1)内 加入己羰基鉬(4.6 mg、18μιηο1)。微波容器係被關閉且在微 波反應器（CEM discover)中150 W與1250C下被輻射6分鐘（5 分鐘斜坡時間（ramp time))。接著溶劑係被移除i.v 69 200951114 物係經由在矽膠（乙酸乙酯100%)上之預備薄層層析而被純 化以產生6.7 mg (32 %)之N-環戊基-3-(5-^(7/^,25)-2-1:(2,2-二氟丙酿基）胺基]-1-(6-曱氧基°比咬-3-基）丙基]氧基卜iH_ 吲唑-1-基）苯甲醯胺 ES+MS: m/z 578 [MH+] 1H-NMR (300 MHz, CDC13)； δ = 8.20 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d,lH), 6.67 (br, 1H), 6.15 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.38 (m,lH), 3.92 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.77 (t, 3H), 1.64-1.74 (m.，4H)，1.52 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)。 [(lS)-2-(甲氧基甲基胺基)-1-甲基-2-侧氧乙基]-胺甲酸 第三丁酯
在 3400 ml 二氯甲烷中之Boc_Ala_OH (2〇〇g、1057 mmol)係被冷卻至〇°C。i，丨，_羰基二咪唑(2〇5，7g、丨268 mm〇i) 係以多份被添加入超過30 min且持續在0°C下攪拌30分 鐘。三乙胺（175,8 nU、1268 mmol)係在20C下被添加超過20 min’接著N，〇-二曱羥基胺單氫氯化物（123 7 g、1268 mmol) 70 200951114 以多份被添加且被持續在下祕3()讀。衫溫下授㈣ 小時之後，混合物係以4 L第三丁基甲基喊來稀釋且以μ HCi溶液(2倍_ ml、攪拌15 _、接著相分離）來沖洗，飽 和NaHO)3溶液（1，3 L)與鹽水（UL)。在於n截上乾燥 後，一溶劑係被移除Lvac•，且白色結晶產物係藉由在卿㈤ 第三丁基甲基醚中再結晶化以產生217,8 g (89%)之 ⑽)-2-(甲氧基甲基胺基甲基_2_侧氧乙基]_胺曱酸第三 丁酯。 'H-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 5.25 (br, 1H), 4.67 (dq, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), l.3〇 (d, 3H). 甲氡基.3.吼咬基^· f基_2側氧乙基]_胺甲 酸第三丁酯基
20,97g (495 mmol)氯化鋰係被添加至248ml氣化異丙 基鎂（2M in THF、496 mmol) ’且產生的懸浮液在室溫下 被攪拌60min。在 0。至 1〇。(：下93g (495 mm〇1) 5 溴_2 甲 氧基°比啶係被添加超過30 min且在室溫下攪拌6〇111比。並行 地，91，91g (396 mmol) [(lS)-2-(甲氧基甲基胺基)小甲基_2_ 側氧乙基]胺甲酸第三丁酯係在425 ml THF中被懸浮且超 過40 min於20°至25°C下198 ml氣化異丙基鎂（2M在THF、 396 mmol中）係被添加且在室溫下攪拌額外的15分鐘。清澈 71 200951114 的LiCl/5 -溴-2-甲氧基η比咬/iprMgBr溶液係緩慢地在2〇。至 25°C下被添加至溫瑞伯醢胺(Weinreb amid)懸浮液且過夜 揽拌。反應混合物係被冷卻至2°C且係在2°C下被緩慢添加 至70 ml cone. HC1與210 ml水之混合物。同時於_15。(：下之 外部冷浴的添加係被使用以維持内部溫度於0。至5。匚之 · 範圍内。pH係被調整至5且210 ml第三丁基甲基醚係被添 - 加且混合物在室溫下被授拌15min ’相係被分離且以水(21〇 ml)及鹽水(210 ml)沖洗有機相。溶劑係被蒸發且殘留物被 溶解在130 ml THF中。1050 ml正庚烷係被添加且混合物係 © 被加熱至60°C以形成一單一相。體積係被減小至675⑹且 混合物被冷卻至室溫超過1 h且超過30 min冷卻至2°C。在60 min於2°C下，產物係被過濾且在真空下乾燥以生產87 45 g : [(lS)-2-(6-甲乳基-3-°比。定基)-1-曱基-2-側氧乙基]_胺甲酸第 三丁酯。 !H-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 8.81 (d, 1H), 8.14(dd, 1H)，6.81 (d，1H)，5.52 (br，1H)，5.18 (dq，1H)，4.01 (s，3h) 1.44 (s，9H)，1.40 (d，3H)。 ❹ [(lS，2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-3-a比啶基)小甲基乙基h 胺甲酸第三丁酯
三異丙酸紹（44,6 g、218 mmol)係被添加至於2丙醇 (310 mL)與甲苯（475 mL)中之[(lS)-2-(6-甲氧基_3_„比。定 72 200951114 Φ Φ 基）-1-甲基-2-側氧乙基;]-胺甲酸第三丁酯（1〇2 g、364 mmol)。反應混合物係在5〇。(：下被攪拌72小時且水(220 ml) 乙酸乙酯（550 ml)係被添加入。混合物pH係被調整至4 (1() ml6MHCl)且以乙酸乙酯萃取（第一相sep·係被傾析）。有 機相係以鹽水（220 ml)沖洗，於MgS〇4上被乾燥，溶劑係 被移除i.vac.，且產物係藉由在矽膠上層析（3〇〇〇g，在己境 中之乙酸乙酯0%至5〇%)而被純化。產生1〇〇,7 g (98 %) [(IS,2R)-2-經基-2-(6-曱氧基-3-°比咬基)-1-曱基乙基]-胺甲 酸第三丁酯。 ^-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 8.07 (d, 1Η), 7.56 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.98 (m, 1¾) 3.92 (s，3H)，3.81 (br，1H)，1.44 (s，9H)，1.00 (d，3H)。 (lR，2S)-2-胺基-l-[6-甲氧基吡啶-3-基]丙小醇
在 1,4-二噚烷(4 Μ, 1168 mmol)中之292 ml HC1係被添 加至在290 mL 1，4-二哼烷中之[(7父2/?)-2-羥基-2-(6-曱氧基 -3-吡啶基)-1-甲基乙基]-胺甲酸第三丁酯（33 g、ii7mmQl)， 且混合物係在室溫下被攪拌二小時。溶劑係被移除1¥此.， 且殘餘的HC1鹽係以100 mL甲苯共蒸發三次。殘留物 (32,53 8)係被懸浮在325 11^乙腈中且176,2§1<：2(：03係被 添加且混合物係在60°C下被過夜攪拌。在冷卻至室溫之 後，懸浮液係被過濾通過一矽約石通道，且固體殘留物係 73 200951114 以額外的500 ml乙腈沖洗。乙腈濾液係被結合且溶劑係被 移除i.vac以產生8,35 g (39,2 %) (7/?，2幻-2-胺基曱氧 基吡啶-3-基]丙-1-醇作為自由鹼。具有殘留物之矽鈣石係被 懸浮在額外的750 mL乙腈中且額外的100g K2C03係被 添加。在60°C下過夜重複攪拌。在冷卻至室溫之後，懸浮 液係被過濾穿過一額外石夕妈石通道，固體殘留物係以額外 的500 ml乙腈來清洗。渡液結合係產生8,45 g (39,6 %) 〇^，2·5)-2-胺基-l-[6-甲氧基吡啶-3-基]丙-1-醇作為自由 驗，全部為16.8 g。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13)； δ= 8.05 (d, 1Η), 7.57 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (dq, 1H), 0.94 (d，3H)。 (lR，2S)-l-{[l-(3-溴苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基卜 i-(6-甲 氧基吡啶-3-基、丙~2-胺
(ii?，2S)-2-胺基_ι_[6-甲氧基吼啶_3_基]丙小醇（2〇〇 mg、0.79 mmol)、埃化銅⑴（3〇 mg、0.16 mmol)、N，N-二 甲基苦胺酸酿（32 mg、0.31 mmol)且碳酸铯(512 mg、1.57 mmole)係被懸浮於丁腈（1 6 mL)。反應容器係被加蓋且混 合物係在110 ^下被攪拌2小時。接著，1_(3_溴苯基)_5_碘 吲唑（266 mg、〇·79 mm〇ie)係被添加且被加熱至13〇C5C且持 74 200951114 續20小時。溶劑係被移除i.vac.，產物係藉由在石夕膠上層析 (在0至100%己烧中之乙酸乙酯，接著在10%乙酸乙酯中之 甲醇）而被純化以產生307 mg (86%) (7足2S)-l-{[l-(3-漠苯 . 基)_1H_吲唑-5-基]氧基}- 1-(6-甲氧基吡啶-3-基）丙-2-胺。 !H-NMR (300 MHz, CDCls); δ= 8.21 (d, 1Η), 7.98 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.44 (ddd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (dq, 1H), 1.27 (d, 3H) Φ N-[(ii?，2S)-l-{[l-(3-溴苯基)-lH-吲唑-5-基]氧基}-l-(6-甲氧基吡啶-3-基1)丙-2-基]-2,2-二氟丙醯胺
1，Γ-羰基二咪唑(217 mg、1.34 mmol)係被添加至在4 mL THF中的2,2-二氟丙酸（111 mg，1.0 mmol)且擾拌7小 時。在THF (2 mL)中之(7/?，215)-1-{[1-(3-溴苯基)_1沁吲唑 -5-基]氧基}-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）丙-2-胺（304 mg、0.67 mmol)係被添加且在室溫下被持續攪拌64小時。溶劑係被移 除i.vac. ’且產物係藉由在矽膠上層析（在〇至4〇%己烷中的 乙酸乙酯）而被純化以產生205 mg (56%) >1-[(7/?，2>5)-1-{[1-(3-溴苯基)-111-吲嗤-5-基]氧基}_1-(6-甲氧 基。比咬-3-基）丙-2-基1]-2,2-二I丙酿胺。 ]H-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 8.19 (d, 1Η), 8.00 (d, 75 200951114 1H), 7.86 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.39 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.77 (t, 3H), 1.28 (d, 3H)。 範例 23 3-(5-{[(7尺2*5)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺 基]-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N十比啶-3-基）苯曱醯胺
六幾基鉬（12.5 11^、0111〇1)係被添加至在1.9 11111'1^ 中之N-[(i/?,2幻-1-{[1-(3-溴苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基}-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）丙-2-基]-2,2-二氟丙醯胺（37 mg、 680111〇1)、3-胺基'3比咬（19.2 1112、2〇40111〇1)、三第三丁基鐫 四氟硼酸鹽（8.9 11^、31卜111〇1)及反式-雙（乙酸)雙[鄰（二鄰 甲苯基膦）苄基]二鈀(II) (10·3 mg、14μηιο1)。微波容器係被 密封且在微波反應器（CEM discover)内被輻射且在15OW下 與125°C下6分鐘(5分鐘斜坡時間）。接著，溶劑係被移除 i.vac.，且產物係藉由在石夕膠上之預備薄層層析（乙酸乙酯 100%)而被純化以產生22 mg (55%) 3-(5-^(7/^,25)-2+2,2-二亂丙酿基）胺基]-1-(6-甲乳基β比。定-3-基）丙基]氧基} - 1H_ 吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基）苯甲醢胺。 76 200951114 ES+MS: m/z 587 [MH+] ]H-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 8.74 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.20 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 4.40 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H)，1.77 (t·，3H)，1.25 (d, 3H)。 範例24 3-(5-{[(7/US)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(l，l-二氧離子基四 氫嘍吩-3-基)苯甲醯胺
六罗炭基钥（9.3 mg、35 μηιοί)係被添加至在2 mL THF 中之 N-[(M，2S)-l-{[l-(3-溴苯基)-lH-吲唑-5-基]氧基}-l-(6-甲氧基吡啶-3-l)丙-2-基]-2,2-二氟丙醯胺（40mg、 73μιηο1)、四氫°塞吩-3-胺 1,1-二。号烧（13 mg、135μιηο1)、三 第三丁基鱗四氟硼酸鹽（2.6 mg、9μπιο1)及反式-雙（乙酸)雙 [鄰(二鄰甲苯基膦)苄基]二鈀(II) (2.8 mg、14μιηο1)。微波容 器係被密封且在微波反應器（CEM discover)中被輻射且在 150W下與125°C下6分鐘(5分鐘斜坡時間）。額外的四氫噻吩 -3-胺1,1-二噚烧（13 mg、135μιηο1)、三第三丁基鱗四氟硼酸 77 200951114 鹽（1.3 mg、4μιηο1)及反式-雙（乙酸)雙[鄰（二鄰曱笨美麟） 苄基]二纪(11) (1.4mg、2pmol)係被加入且微波輻射係持續8 分鐘。接著，溶劑係被移除i.vac. ’且產物係藉由在碎膠上 層析而被純化（在己烷中之乙酸乙酯0%至3〇%且接著額外 的5 %甲醇）以產生6.5 mg (14%) 3-(5-{[(认2Q_2_[(2,2-二氧 丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基°比咬-3-基）丙基]氧基卜出_叫丨„坐 -1-基)-N-(l，l-二氧離子基四氫嗔吩-3-基）笨甲酿胺。 ES+MS: m/z 628 [MH+] iH-NMR (300 MHz, CDC13)； δ = 8.20 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.39 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.44 (m 1H), 1.77 (t., 3H)，1.29 (d, 3H)。 範例25 3-(5-{[C?/?，ZS)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基卜1//-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基）苯 甲醯胺
六艘基紹（12.5 mg、47μιηο1)係被添加至在1.5 mL THF 中之队[(/兄25)-1-{[1-(3-溴苯基)-1沁吲唑-5-基]氧基}-1-(6- 78 200951114 甲氧基吡啶-3-基）丙_2_基]_2,2_二氟丙醯胺（π mg、 68μιηο1)、3-胺基四氫呋喃基（18 mg，2〇4μπι〇1)、三第三丁基 鱗四氟硼酸鹽（8.8 mg、31pm〇l)及反式-雙（乙酸)雙[鄰（二 鄰甲苯基膦苄基]二鈀(11)(10.3 mg, 14μιηο1)。微波容器 係被密閉且在微波反應器（CEM discover·)中150 W與 125°C下被輕射1〇分鐘（5分鐘斜坡時間）。接著溶劑係被移 除i.vac. ’且產物係藉由在石夕膠上被預備薄層層析（乙酸乙西旨 100%)所純化以產生 U mg (30%) 3-(5+(//^25)-24(2,2-二 氟丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙基]氧基吲 °坐-1-基)-N-(四氫吱喃-3-基)苯甲醯胺。 ES+MS: m/z 580 [MH+] !H-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 8.20 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (br, 1H), 6.43 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.40 (dq, 1H), 4.01 (m,lH), 3.92 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.77 (t, 3H), 1.29 (d, 3H)。 範例26 3-(5-{[〇?/?，25>2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基 吼啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(2-羥丁基）苯甲醯 胺 79 200951114
六羰基鉬（17 mg、64pmol)係被添加至在2 mL THF中之 N-[(7/?,2<SH-{[l-(3-溴苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基卜1-(6-甲氧 基0比咬-3-基）丙-2-基]-2,2-二氟丙醯胺（50mg、92μιηο1)，1-胺基-2-丁醇(25 mg，275μιηο1)、三第三丁基鱗四氟硼酸鹽 (12 mg，41μιηο1)及反式-雙（乙酸)雙[鄰（二鄰甲苯基膦)-苄 基]二鈀(II) ( mg、7μιηο1)。微波容器係被密封且在微波反 應器（CEM discover)中在150 W與125°C下被輻射10分鐘（5 分鐘斜坡時間）。接著溶劑係被移除i.vac.，且產物係藉由 在矽膠上層析（在己烷中乙酸乙酯0 %至10 0 %)被純化以產 生 35 mg (66%) 3-(5-{[(7/?，2》-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺 基]-1-(6-甲氧基η比啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(2-羥丁基）苯甲醯胺。 ES+MS: m/z 582 [MH+] ^-NMR (300 MHz, CDC13); δ= 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.74 (br, 1H), 6.66 (br, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.40 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.74 (dddd, 1H), 3.34 (dddd, 1H), 1.77 (t，3H), 1.57 (m, 2H)，1.29 (d, 3H), 1.00 (t, 3H)。 範例27 80 200951114 N-環戊基-3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-3-羥基-l-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙基]氧基}-lH-吲唑-l-基）苯曱 酿胺
φ 六羰基鉬(7.6 mg，29μηιο1)係被添加至在1.6 ml THF中 之^[(1艮25)-1-{[1-(3-溴苯基)-1沁吲唑-5-基]氧基}-3-#三 ; -丁氧-1-(6-甲氧吡啶-3-基）丙-2-基]-2,2-二氟丙醯胺（37 mg、60μιηο1)、環戊胺(7.1 mg、84μηιο1)、三第三丁基鱗四 氟硼酸鹽(3.5mg，12μηιο1)及反式-雙（乙酸)雙[鄰（二鄰甲苯 基膦)-苄基]二鈀(II) (9.1 mg、12μιηο1)。微波容器係被密 封且在微波反應器（CEM discover)中在150 W與1250C下被 輻射6分鐘(5分鐘斜坡時間）。接著溶劑係被移除i vac.，且 φ 產物係藉由在矽膠上預備薄層層析（在己烷中乙酸乙酯 50%)被純化以產生15 mg之3-(5-{[(7/?,2S)-3-第三-丁氧 _2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]甲氧基„比咬_3基）丙基]氧 基J-1H-。引唑-1-基)_N_環戊苯甲醯胺，其係以於〇6⑹二氯 曱烷中之Π8 μΐ二氟乙酸在室溫下處理超過18小時。經飽和 之碳酸氫納溶液係被加入，混合物係被劇烈擾摔且在3〇分 鐘之後以乙酸乙醋萃取。接著溶劑係被移除i駕，且產物 係藉由切膠上預備薄層層析（乙酸乙賴祕)而被純化 以產生mg N-環戊基冬叫咖项仰^氟丙酿基) 81 200951114 胺基]-3-髮基-1-(6-甲氧基°比°定-3-基）丙基]氧基卜出-叫丨唾 -1-基）苯甲醯胺。 ES+MS: m/z 594 [ΜΗ+] iH-NMR (400 MHz’ CDC13); 6 = 8.17 (d，lH)，8.02 (s， 1H)，7.97 (s，1H)，7.77 (d，1H), 7.69 (d，1H)，7.66 (dd, 1H)， 7.61 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.42 (ddd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 2.76 (br, 1H) 2.11 (m, 2H), 1.66 (t, 3H), 1.64-1.74 (m., 4H), 1.52 (m, 2H) 胺甲酸，[(1S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基）甲基]-2乂甲氧基 甲基胺基)-2-侧氧基乙基]-，9H-葬·9-基甲醋
在320 ml二氣甲烷中之Fm〇C-SER(TBU)-OH (50 g、 13〇111111〇1)係被冷卻至〇°(：。1，1，_曱醯基二咪唑(28 3 §、175 m m ο 1)係以多份被添加且在〇。c下持續攪拌3 〇分鐘。三乙胺 (24,2 ml、175 mmol)係被添加，接著以多份來添加n q-二 曱基羥基胺單氫氣化物（17 g、175 mmol)，且在〇。(：下持續 攪拌30分鐘。在室溫下攪拌14小時之後，混合物係以4〇〇 ml丁基甲基趟來稀釋’且以iM HCL solution (2 times 100 ml)、飽和NaHC〇3溶液及鹽水沖洗。在咖5〇4上乾燥之後， 82 200951114 溶劑係被移除i.vac.，且產物係藉由在矽膠上層析（在己境中 乙酸乙酯0%至70%)被純化以產生39,2 g胺甲酸， U1S)-1-[(1，1-二甲基乙氧基）甲基]-2-(甲氧基甲基胺基)、2 侧氧基乙基]-，9H-苐-9-基甲酯192%、。 'H-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 7.76 (d, 2Η), 7.61 (m 2Η), 7.40 (dd, 2H), 7.31(dd, 2H), 5.68 (d, 1H), 4.87 (br, iH) 4.36 (d, 2H), 4.24 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.25 r \S. 3H), 1.16 (s, 9H)。 9H- $-9-基甲基[(2S)-3-第三-丁氧-1-(6-甲氧基，比焚、3 基)-1-側氧基丙-2-基1氨基甲酸西旨
64 ml氣異丙鎂（2M在THF中、128
mmol)係在-15°C下被 添加至在55 ml THF中之5-溴-2-甲氧基吡咬（1〇 g、53 及胺曱酸，[(1S)-1-[(1，1-二曱基乙氧基）甲基]_2_(曱氧基甲 基胺基)-2-側氧基乙基]-，9H-苐-9-基曱酯（18.1g、43 mmQl) 且過夜攪拌，同時混合物係被回溫至室溫。反應混合物係 被冷卻至2。(：且被緩慢添加至2M HC1-冰混合物且劇烈搜 拌。PH係被調整至5且水相係以乙酸乙酯萃取。在Na2S〇4 上乾燥之後’溶劑係被移除i.vac.，且產物係藉由在矽膠上 層析（在己烷中乙酸乙酯〇%至100%)被純化以產生3 28 g 83 200951114 (13%) 9H-苐-9-基甲基[(25)-3-第三-丁氧-1-(6-曱氧基吡啶 -3-基)-1-側氧基丙-2-基]氨基曱酸酯。 ^-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 8.82 (d, 1Η), 8.16 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 1.02 (s, 9H). 9H-苐-9-基甲基[(lR,2S)-3-第三-丁氧基-1-羥基-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙-2-基1氨基甲酸酿
在2-丙醇中（4.4 mL)與甲苯(6 mL)中之9H-蕹-9-基曱基 [(2幻-3-第三-丁氧基曱氧基吼啶_3_基)_ι_側氧基丙_2_ 基]氨基曱酸酯（2.26 g、4.76 mmol)係被添加三異丙酸銘 (300 mg，I.4 mmol)。反應混合物係在65£5(：下被攪拌72小 時，額外的三異丙酸鋁（3〇〇mg，14mm〇1)係被添加且被持 續攪拌24小時。水係被添加，混合物係被攪拌15分鐘且以
-2-基]氨基甲酸g旨。 200951114 !H-NMR (300 MHz, CDC13)； δ = 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.41 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (dd, 2H), 1.18 (s, 9H). (lR，2S)-2-胺基-3-第二-丁乳基-1-(6-甲氧基v比咬-3-基) 丙-1-醇
OH °底°定(4.9 mL, 50 mmol)在室溫下被添加至在19 mL Ν,Ν-二甲基甲醯胺中之9H-第-9-基甲基[(以，2幻-3-第三-丁 氧基-1-羥基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基）丙-2-基]氨基曱酸酯 (2.38 g、5.0 mmol)。反應混合物係在室溫下被攪拌20小時。 反應混合物係被添加至冰水且沉澱物係藉由穿透過矽鈣石 過濾接著藉由水來小心沖洗固體而被移除。水過濾物係以 在二氣甲烷中的10%甲醇萃取且有機相係在Na2S04.上乾 燥。溶劑係被移除i.vac.，且產物係藉由在矽膠上層析(在二 氯甲烷中的甲醇0%至10%)以產生426 mg (34 %) (7/?，2S)-2-胺基-3-第三-丁基-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙-1-醇。 'H-NMR (400 MHz, CDC13); δ = 8.13 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.20 (s, 9H). 85 200951114 (lR，2S)-l-{[l-(3-壤笨基)ιη·+坐$基]氧基卜3•第三 丁氧基-1-(6-甲氧基叹〜基、丙·2胺
(7/?，2S)-2-胺基-3-第三_丁氧基_丨_(6_曱氧基吡啶_3_基） 丙-1-醇（350 mg、1.38 mm〇1)、碘化銅⑴(52 mg、〇 28 mmol)、N’N-二甲基甘胺酸(57 mg、〇 55 mm〇1)及碳酸铯 (896 mg、2.75 mmole)係被懸浮在丁腈(2 9 mL)中。反應容 器係被加蓋且混合物係在11〇 T下被攪拌2小時。接著添加 入1-(3-溴苯基)-5-硪吲唾⑽mg、丨38 mm〇le)且加熱至 130°C持續20小時。混合物係穿透過矽辦石接著以在甲醇 中的10%三乙胺小心沖洗固體來被過滤。溶劑係被移除 i.vac·’且產物係藉由在砍膠上層析(在二氣甲㈣乙酸乙醋 0至100%，接著在10%乙酸乙醋10%+三乙胺1%之甲醇）以^ 生122 mg (17%) W2幻-1-{[H3-填苯基)_m_十坐_5基]氧 基}-3-#三-丁氧基_H6_曱氧基吡啶_3_基）丙_2胺。 W-NMR (300 MHz，CDCl3); δ = 8 22 (d ih) 8 〇“d 1H)，7.86 (t，1H)，7.67 (dd，1H)，7.62 _，1H)，7 6〇 ⑷叫 7.45 (ddd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.〇4 (d, 1H), 6 75? (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.50 (dd 86 200951114 1H)，3.37 (m，1H)，1.20 (s，1H) 三-丁氧基-1-(6-甲氧基吡啶_3_基）丙^—基〗々，2-二氟丙醯胺
1,1 _無基二咪唑(74 mg、0.46 mmol)係被添加至在1.2 mL THF中之2,2-二氟丙酸（5〇 mg，0.46 mmol)且攪拌3小 時。在THF(i.2ml)中之(7尺，25)小{[1(3漠苯基)ih弓丨 唑-5-基]氧基卜3_桌三-丁氧基_H6_曱氧基吡啶_3基）丙-2_ 胺（120 mg、〇·23 mmol)係被添加且在室溫下持續攪拌2〇小 時。水與乙酸乙酯係被添加，混合物係被劇烈攪拌在3〇 # 分鐘之後以乙酸乙醋萃取且以鹽水沖洗。溶劑係被移除 i.vac.，且產物係藉由在矽膠上層析（在己烷中乙酸乙醋〇至 50%)以產生52 mg (逃）漠苯基) ih_ +坐-5-基]氧基卜3_#三_ 丁氧基小(6_甲氧基。比咬_3_基）丙 -2基]-2,2-二氟丙酿胺。 】h-匪R (300 MHz，CDCl3); δ = 813 (d 1H)，8 〇2 (山 1H), 7.86 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.61 (d, 1H): 7.45 (ddd，1H)，7.37 (t, 1H)，7.13 (dd，1H)，7.06 (d，1H)，6.76 (br, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.01 (dd, 87 2_51114 1H)，3.89 (s，3H)，3.49 (dd, 1H), 1.57 (t，3H)，1.18 (s, 9H)。 範例28 3-(5-{[(1尺，28)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]_1_(6_曱氧基 0比咳-3-基）丙基]氧基j-lH-a引。坐-1-基)-1^-(。比咬_3_基甲基）苯 甲醯胺
六幾基鉬（17 mg、64 μιηοΐ)係被添加至在2 mi THF中 之N-[(i/?，2iS)-1-{ [1-(3-漠苯基)-1Η-η弓卜坐-5-基]氧基}-1-(6-甲 氧基π比α定-3-基）丙-2-基]-2,2-二氟丙酿胺(50 mg、92μπιο1)、 3-胺甲基°比咬（30mg、275pmol)、三第三丁基鱗四氟侧酸 鹽（12 mg、41μιηο1)與反式雙（乙酸）雙[鄰（二鄰甲苯基膦）_ 苄基]二把(II) (13.9 mg、18μιηο1)。微波容器係被密封且在
微波反應器（CEM discover)中在150 W與125°C下被輻射1〇 Q 分鐘（5分鐘斜坡時間）。接著溶劑係被移除i.vac. ’且產物 係藉由在矽膠上層析（己烷/乙酸乙酯0至100%)以產生19 mg (35%) 3-(5-{[(7足2幻-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-(6-甲 氧基吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-Ν-(β比啶-3-基曱 基）苯醯胺。 ES+MS: m/z 601[ΜΗ+] JH-NMR (300 MHz, CDC13); δ = 8.62 (br, 1H), 8.55 (br 88 200951114 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.39 (dq, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.76 (t., 3H), 1.28 (d, 3H). 分析法 φ 人類醣皮質素受器（GR)分析法 放射性配位子GR結合分析法係基於競爭試驗 - (competition assay)，該競爭試驗係使用3H-標定地塞米松 : (Dexamethasone)。地塞米松係已知在GR的配位子結合區域 結合，且與内配位子競爭結合，該等内配位子類似例如， 皮質醇(Necela，2003)。 在GR放射性配位子結合分析法中，測試化合物係連續 地在半對數步驟（10濃縮）中以10 μΜ終濃度來被稀釋。測試 ® 化合物（Ιμί)及對照組（Ιμί)於100% DMSO被加入至96
Greiner V-底聚丙烯盤。0%對照組係6.7% DMSO (在分析 法中之終濃度）及100%控制組係6·7μΜ地塞米松。 全長GR係在分析法緩衝液（20mM Tris-HCl、ImM EDTA、10% (w/v)甘油、20mM 鉬酸納（Sodium molbydate)、pH 7.4)中被稀釋至終濃度 3.3% (0.495 mg/ml)。45 μί of GR係被添加至各孔且該盤係在室溫下被 培養15 min。 3 H -地塞米松溶液係在分析法緩衝液中被稀釋至7 0 η Μ 89 200951114 濃度(7nM終分析法濃度）且5 係被加入至各孔。於在室 溫下培養2小時之前，樣品係使用盤搖動器在7〇〇 rpm下被 混合5 min。 50 μί冰-冷炭溶液(ρΗ 7·4: 2%炭、〇,2%類糊精T7〇在 20mM Tris-HCl、ImM EDTA及20mM鉬酸納中）係被添加 至各孔且該盤與樣品係在盤搖動器上被混合5分鐘。 β亥盤係接者在1500 rpm下被離心1.5 min，樣品（80 μι) 係自各孔被轉移至過滤盤(Millipore、0.45 μηι、MHVBN45；) 在真空多支管（vacuum manifold)上且接著被收集入新盤中 (Greiner、96孔白色/透明、655095)。過濾盤係以20μ1水來 一次沖洗，且接著100 μί閃爍液係被添加至各孔且藉由在 盤搖動器上培養混合5 min。放射性活性係在1450 Microbeta Trilux Reader (Wallac)中測量，計算cpm每孔2分鐘。自各重 複實驗所獲得的數據係使用軟體八比乂办8&86、版本5.4.3 (ID Business Solutions Ltd)而被分析，且IC50數值係被計 算。 參考：Necela，BM，Cidlowski，JA，Trends Pharmacol Sci, 24: 58, 2003 範例 GR結合 Nr [nM] 1 2.81 2 19.9 3 1.69 4 1.61 90 200951114
5 1.93 6 5.06 7 16.9 8 6.88 9 5.65 10 1.73 11 6.77 12 2.54 13 38.4 14 40.2 15 1.72 16 42.4 17 3.55 18 4.22 19 2.29 20 75.9 21 2.91 22 1.37 23 0.86 24 4.46 25 2.99 26 4.13 27 13.6 28 1.39 t：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 91

Claims (1)

  1. 200951114 七、申請專利範圍： 1.一種式la化合物：
    其中： A係Ci-6院基、Ci-6烧乳基、C3-7環烧基、匚1-6_炫> 基、 Cm烷硫基、Cw烷基C(O)-、CU6烷氧基C(O)-、NR5R6、 nr5r6c(o)-或C5-1()雜芳基，所有者係選擇性經一或多個 取代基取代，該等取代基係獨立選自於齒基、氰基、羥 基、Ci-4烧基、Cl-4炫氧基及Ci_4鹵院基， R5及R6係獨立選自於氫、Cu烷基、c3_7環烷基、Q-6 烷基C(O)-及C3-7環烷基C(O)-’或R5及R6係可與其等接 合之氮形成一環； R1係氫、Cm烷基、Cm羥烷基-、Cm烷基OCm烷基-、 Cm烷硫基Cm烷基-或烷基； R 係C5-10方基、C5-1。方基Ci-4烧基-、C5.1。芳基〇-、C5-10 芳基C〗·4烧氧基-、C5_10芳氧基Cm烧基-、C5_10雜芳基-、 Cwo雜芳基Cm院基-、C5_10雜芳基Cm烧氧基-或C5-10雜芳 氧C】-4烧基所有者係未經取代或選擇性經一或多個取代 基取代，該等取代基係獨立選自於B ; B係經基、_基、亂基、C!·4烧基、CV4院氧基、C!_3經 烷基-、Cm烷氧基Cm烷基-、C3_6環烷氧基Cl_4烷基_、c3 6 環烧基Ο-、CM環烧基硫匚以烧基-、〇3-6環烧基硫_、Ci_3 92 200951114 烷基3(ο)ιΑ.4烧基-、炫基s(〇)k-、Cui烧基或Ci 4鹵 烷氧基-，或B係下列基團中之一者且該等基團係與芳基 • 或雜芳基環(CHAOCm伸烷基〇(CH2)v-或(CH2)t〇(CH2)v- / 上之鄰近碳相接合； . K係0、1 ; t及v係獨立為0、1、2或3，且t及V係皆不為〇 ; X係Ο或NH ; φ W係經一或多個取代基所取代之苯基，該等取代基係 獨立選自於-(CH2)nC(0)NR7R8、-(CH2)nNR9C(0)R8或 : _(CH2)nC(0)NR9(CR14R15)C(0)NR7R8 ;且W係選擇性地進 ， 一步經素或Cm烷基所取代； R7係氫或C!_4院基； R8及R9係獨立為氫、Cw烷基（選擇性經一或兩個選 自羥基、Q—4烷氧基、NH2、側氧基、-C(0)NR1QRn、 -NRWCm 烷基、-CCCONR^Cm 烷基、-NRWqCOCm 烷 鲁 基、Ci·4院硫基、C5-10雜環基、C5-10芳基或C5-10雜芳基 之基團所取代）， C3·7環烷基（選擇性經_C(0)NH2所取代）、c5 1G雜環 基、C5_1()芳基、（：5-10雜芳基或-CCC^NRWR11 ; 其中C5_10芳基或c51〇雜芳基係選擇性經函素、Cm烷 基、C〗·4烷氧基、CF3、_〇CF3、羥基或氰基所取代；以及 其中任何雜環基係選擇性經c14烷基、_C14烷氧(c14 炫•基）、側氧基或經基所取代； 或R及R8,與其等結合之氮一起形成一選擇性包含一 93 200951114 第二環-氣原子之5-或6-員環，該環係選擇性經一或兩個 基團所取代’該等基團係選自側氧基、經基、Cm經烧基 -、Cm烷基、-Cw烷氧基(Ci *烷基)或 -(CH2)PC(〇)NR12R13 ； Rl〇、R11、R12 13 你獨立為氫或Ch烷基； η及p係獨立為0、1、2、3或4 ·以及 Υ係氫、鹵基、Cl_4烷基或(：14鹵烷基； 或一其藥學上可接受鹽類。
    2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： A係選擇性經氰基所取代之C3 7環烧基、^鹵炫基； 以係^—4炫基或q 4羥烧基； R3係選擇性經C】·4烷氧基所取代之c5_10芳基或C5 1〇雜芳 基； X係〇; W係經-C(0)NR7R8取代之笨基；
    R7係氫； R8係心―4烷基（選擇性經一或兩個基團取代，該等基 團係選自羥基、-C^C^NrWR1 1、-NRWcXCOCm 烷基、C5-10 雜J衣基、C5_10方基或c5_1Q雜芳基）、c3.7環炫》基、C5-10雜 環基或c5_10雜芳基， 其中任何雜環基係選擇性經c14烷基或側氧基所取 代， 或R7及R8,與其等結合之氮一起形成一選擇性包含一 第二環-氮原子之5-或6-員環，該環係選擇性經一或兩個 94 200951114 基團取代，該等基團係選自側氧基、羥基、Cl 4羥烷基或 -C(0)NR12R13 ； R10、R11、R12及R13係氫；以及 Y係氫； 或一其藥學上可接受鹽類。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a係經氰基所取 代之二氣乙基或環丙基；R1係甲基或羥基甲基；R3 係經甲氧基所取代之笨基或。比咬基。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任—項之化合物，其中w係 -C(〇)NR7R8取代之苯基；R7係氫；以及 R8係羥基曱基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、胺側氧基 曱基、胺側氧基乙基、胺側氧基丙基、胺基曱基側氧基 曱基、胺基甲基側氧基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、乙醯胺基甲基、乙醯胺基乙基、側氧基咪唑啶 基曱基、側氧基。米°坐咬基乙基、側氧基η比洛咬基甲基、 側氧基吡咯啶基乙基、氧離子基四氫嗔吩基 (oxidotetrahydrothiophenyl)、二氧離子基四氫嘍吩基、側 氧基四氫呋喃基、四氫呋喃基、甲基二側氧基噚唑啶基 曱基、二曱基二側氧基哼唑啶基甲基、甲基二側氧基。号唑 啶基乙基、二曱基二側氧基噚唑啶基乙基、吲唑甲基、 吲唾乙基、胺侧氧基苯基曱基、胺側氧基笨基乙基、0比 啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡啡基(pyrazinyl)、嗒„井基 (pyridazinyl)、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲唑甲基或吲 β坐乙基。 95 200951114 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中W係 經-C(0)NR7R8取代之苯基；以及 R7及R8—起形成吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、胺曱醯 基吡咯啶基、羥基甲基吡咯啶基、羥基吡咯啶基、脯胺 醯胺基、羥基脯胺醯胺基、哌啶基、羥基哌啶基、側氧 基略β定基、。米唾咬基、旅讲基、羥基α辰>4基、側氧基旅讲 基、四氫嗔吩基、氧離子基四氫嘆吩基、二氧離子基四 氫嗔吩基、側氧基四氳呋喃基或四氫呋喃基。 6. —種化合物，其係選自： 1-({3-[5-({(1艮25)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙 基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯基}羰基)-D-脯胺醯胺基， N-[(lS,2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-胺甲醯基。比咯啶-1-基]羰 基}苯基）-1Η-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基]乙二醯 胺， 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(2-羥基乙基）苯甲醯胺， N-(2-胺基-2-側氧基乙基）-3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基）胺基]-1-苯基丙基}氧基）-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯 胺， N-[(lS)-2-胺基-1-甲基-2-側氧基乙基]-3-[5-({(lR，2S) -2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺， N-[2-(乙醯胺基）乙基]-3-[5-({ (lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯 基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯胺， 200951114 3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-苯基丙基} 氧基）-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基）乙基] 苯甲醯胺， 2.2- 二氟-N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-(羥基甲基)。比咯 啶-1-基]羰基}苯基)-1Η-吲唑-5-基]氧基}-1-曱基-2-苯乙 基]丙醯胺， 2.2- 二氟-N-[(lS,2R)-2-{[l-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}苯基HH-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基]丙 醯胺， 3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]苯 曱醯胺， l-({3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙 基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯基}羰基)-L-脯胺醯胺基， 2.2- 二氟-N-{(1S,2R)-1-甲基-2-[(l-{3-[(3-側氧基哌畊 基-1-基)羰基]苯基}-1Η-吲唑-5-基）氧基]-2-苯乙基}丙醯 胺， 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基）乙基] 苯曱醯胺， 3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-[2-(5,5-二甲基-2,4-二側氧基-l,3-哼唑啶-3-基）乙基]苯曱醯胺， 3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基} 97 200951114 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-(l，l-二氧離子基四氫噻吩-3-基） 笨甲醯胺， 3-[5-({(1艮25)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基} 氧基)-1Η-吲唑-1-基]-Ν-(1Η-吲唑-3-基甲基）苯甲醯胺， N-[(lR)-2-胺基-2-側氧基-1-苯乙基]-3-[5-({(lR，2S) -2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯曱醯胺， N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基）胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]-N-曱基 苯甲醯胺， N-(3-胺基-3-側氧基丙基）-3-[5-({(lR,2S)-2-[(2,2-二氟 丙醯基）胺基]-1-苯基丙基}氧基)-1Η-吲唑-1-基]苯甲醯 胺， (4R)-l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基)胺基]-1-苯 基丙基}氧基)-1 Η-β引唾-1 -基]苯基}戴基)-4-經基-L-捕胺 醯胺基， l-{[3-(5-{[(lR，2S)-2-{[(l-氰基環丙基)羰基]胺基}-1-笨 基丙基]氧基}-1Η-, °坐-1-基）苯基]幾基}-D-捕胺酿胺基， N-環戊基-3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺 基]-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙基]氧基卜1H-吲唑-1-基）苯 曱醯胺， 3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醢基）胺基]-1-(6-甲氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基卜1H-吲唑-1-基）-N-吡啶-3-基苯甲 醯胺， 98 200951114 3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-曱氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(l,l-二氧離子基 四氳噻吩-3-基）苯曱醯胺， 3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-曱氧基 0比°定-3-基）丙基]氣基.}-1 Η-α弓丨α坐-1 -基)-N-(四鼠β夫喃-3-基) 苯曱醯胺， 3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-甲氧基 吼啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(2-羥基丁基）苯 曱醯胺， N-環戊基-3-(5-{[(lR,2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-3-羥基-1-(6-甲氧基吼啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基）苯 曱醯胺，以及 3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2,2-二氟丙醯基）胺基]-1-(6-曱氧基 吡啶-3-基）丙基]氧基}-1Η-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基) 苯甲醯胺， 或一其藥學上可接受鹽類。 7. —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至6項中任 一項之化合物，一起伴隨一藥學上可接受之佐劑、稀釋 劑或載體。 8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其係使用 於治療。 9. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或如申 請專利範圍第7項之藥學組成物供製造一藥劑之用途，該 藥劑係用於治療一經醣皮質素受器媒介之疾病狀態。 99 200951114 10. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或如 申請專利範圍第7項之藥學組成物供製造一藥劑之用 途，該藥劑係用於治療發炎情況或呼吸異常。 11. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或如 申請專利範圍第7項之藥學組成物供製造一藥劑之用 途，該藥劑係用於治療氣喘。 12. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或如 申請專利範圍第7項之藥學組成物供製造一藥劑之用 途，該藥劑係用於治療COPD。 13. —種治療一在哺乳動物中經醣皮質素受器媒介之疾病 狀態、發炎情況、呼吸異常、氣喘及/或COPD的方法，其 包含對需要此治療之哺乳動物以如申請專利範圍第1至6 項中任一項之化合物或如申請專利範圍第7項之藥學組 成物來投藥。 14. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物與一 或多個試劑的組合物，該等試劑係選自包含下述的清單： .一 PDE4抑制劑； •一選擇性P.sub2.腎上腺素受器激動劑； •一毒蕈鹼受器拮抗劑； •一趨化細胞激酶(chemokine)受器官能之調節子； •一p38激酶官能之抑制劑； .一基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteases)之抑制劑， 諸如，目標MMP-2、-9或MMP-12 ;或 •一嗜中性絲胺酸蛋白酶之抑制劑，諸如，嗜中性彈性 100 200951114 蛋白酶或蛋白酶(proteinase) 3。 15.—種製備如申請專利範圍第1項之式la化合物的方法，該 方法係藉由偶合式(II)化合物： R1
    與式(Ilia)、（Illb)或(IIIc)之醯化試劑 〇 |_1 々Z 〇 |_1 Y (Ilia) a^N^C (Nib) AX〇 (Ι"〇
    其中，R1、R3、A、X及Y係如上所界定，W係如上所 界定且L1係離去基團或，當L1 = OH時，一離去基團係 藉由偶合試劑之反應而被產生。
    101 200951114 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    2
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