CN109589311A - 一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途 - Google Patents

一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途。在对姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液、在pH＝7时不同温度水溶液、人工肠液、人工胃液等条件下的稳定性进行了研究，以及在对大鼠在体肠循环灌流小肠吸收情况进行了研究的基础上，提供了口服的普通固体制剂和肠溶制剂、注射用冻干制剂的药物组合物、剂型及制备方法。其中，口服制剂中优选肠溶制剂；冻干制剂水溶性好，不需要添加助溶剂。本发明的姜黄素单磷酸酯及其盐制剂可用于肿瘤治疗，制备方法简单安全，稳定性好，适合于药厂生产应用。

Description

一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法 和医药用途
技术领域
本发明涉及一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及其制备方法和医药用途，属于姜黄素衍制剂及应用技术领域。
背景技术
姜黄素(curcumin)是从多年生草本植物姜黄根茎中提取的一种黄色素。近年来，姜黄素的抗肿瘤作用日益引起人们的重视，它对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均有抑制活性，如胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、抗黑色素瘤、白血病等。美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代抗癌化学预防药。但是，姜黄素水溶性差，口服经胃肠道吸收入血少，稳定性较差，代谢过快，生物利用度低，极大限制了其在临床上的应用。
为了提高其口服生物利用度、改善其水溶性。本申请的发明人前期工作对姜黄素进行了结构修饰，将姜黄素分子中的1个或2个酚羟基进行磷酸或氨基酸酯化，而制得的姜黄素磷酸酯类或氨基酸酯类衍生物。在该专利文件所涉及到的姜黄素类衍生物中，姜黄素单磷酸酯(式I所示化合物)对人宫颈癌HeLa细胞的IC50值为6.78μM，具有比较强的抑制活性，同时其水溶性也大于姜黄素，具有比较好的应用前景(参见：中国专利文件CN201510888162.8)。
但是，姜黄素单磷酸酯在不同的条件下稳定性存在较大差别，因此，研究姜黄素单磷酸酯药物的剂型种类并找到稳定存在的制剂具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途。
本发明的技术方案如下：
一种药物组合物，该药物组合物含有姜黄素单磷酸酯或姜黄素单磷酸酯盐，和药学上可接受的载体或药用辅料。
根据本发明的药物组合物，优选的，所述的姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯单盐或二盐，进一步优选的，所述的盐为钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铵盐；最优选的，所述的姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯单钠盐或姜黄素单磷酸酯单钾盐。
本发明的药物组合物制成不同药物剂型的口服制剂和注射用冻干制剂。
(一)口服制剂、制备方法及优选
1、口服制剂剂型的优选
口服制剂包括口服液体制剂和口服固体制剂，而口服固体制剂又包括普通口服固体制剂(胃内崩解)和口服肠溶性固体制剂(肠道内崩解)。口服制剂是经过口服，在胃中储存一定时间，经胃排空，进入小肠，药物的吸收主要在小肠中进行。
本发明首先对药物在不同pH值水溶液、不同温度水溶液、人工胃液和人工肠液中的稳定性等进行了研究，并对姜黄素单磷酸酯的大鼠在体肠循环吸收进行了研究，实验结果如表1、表2、表3、表4、表5和表6所示。
试验例1：姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的稳定性研究
按照中国药典2010版配制人工胃液，取稀盐酸16.4mL,加水800mL与胃蛋白酶10g,摇匀后,加水稀释至1000mL即得。取10μl姜黄素单磷酸酯溶液(1.1mmol/L)加入到100μl人工胃液中，于37℃条件下，姜黄素单磷酸酯在溶液中均匀分散，于不同时间点取样进行处理，然后加入30μl内标物(醋酸地塞米松)，涡旋混匀2min，加入萃取液乙酸乙酯600μl，涡旋混匀2min，将其于6000r/m离心5min，取其上清液550μl于干净的EP管中，于室温下吹干，以60μl色谱甲醇复溶，涡旋混匀2min，将其于10000r/m离心5min，取50μl上清液直接进行HPLC分析。
HPLC分析条件：色谱柱：Agilent TC-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.05％磷酸(43∶57)；检测波长：260nm；流速：1mL·min-1；柱温：室温；进样量：20μL。
试验结果见表1，其稳定性曲线图见附图1。
表1姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的稳定性考察
由表1数据可见：姜黄素磷酸单酯在人工胃液中不稳定，其含量随时间延长而降低，在2小时处减少约五分之一，3小时处减少约三分之一。
试验例2：姜黄素单磷酸酯在人工肠液中的稳定性研究
按照中国药典2010版配制人工肠液，取磷酸二氢钾6.8g,加水500mL使溶解,用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8,取胰蛋白酶10g,加水适量使溶解,将两溶液混合后,加水稀释至1000ml即得。取10μl姜黄素单磷酸酯溶液(1.1mmol/L)加入到100μl人工肠液中，于37℃条件下，姜黄素单磷酸酯在溶液中均匀分散，于不同时间点取样进行处理，然后加入30μl内标物(醋酸地塞米松)，涡旋混匀2min，加入蛋白沉淀液甲醇200μl，涡旋混匀2min，将其于6000r/m离心5min，取其上清液200μl于干净的EP管中，于室温下吹干，以60μl色谱甲醇复溶，涡旋混匀2min，将其于10000r/m离心5min，取50μl上清液直接进行HPLC分析。
HPLC分析条件同试验例1。试验结果见表2，其稳定性曲线图见附图2。
表2姜黄素单磷酸酯在人工肠液中的稳定性考察
由表2数据可见：姜黄素磷酸单酯在人工肠液中也不稳定，其含量随时间延长而降低，在2小时处减少约2.46％，在3小时处减少约六分之一。
试验例3：姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液中的稳定性研究
以氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠为pH调节剂配制从1～12不同pH值的水溶液，在室温条件下将药物加入到不同pH值的水溶液中，不同时间作用下考察其稳定性。取10μl姜黄素单磷酸酯溶液(1.1mmol/L)加入到300μl不同pH值水溶液中，室温条件下，姜黄素单磷酸酯在溶液中均匀分散，于不同时间点取样进行处理，加入适量盐酸调节其pH至1～2，涡旋混匀2min，然后加入30μl内标物(醋酸地塞米松)，涡旋混匀2min，加入萃取液乙酸乙酯800μl，涡旋混匀2min，将其于6000r/m离心5min，取其上清液700μl于干净的EP管中，于室温下吹干，以60μl色谱甲醇复溶，涡旋混匀2min，将其于10000r/m离心5min，取50μl上清液直接进行HPLC分析。
HPLC分析条件同试验例1。试验结果见表3，其稳定性曲线图见附图3。
表3姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液中的稳定性考察
由表3数据可见：姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液中都具有一定的不稳定性，其含量随时间的延长而降低，其中在pH＝7的水溶液中其稳定性最好。
试验例4：姜黄素单磷酸酯在不同温度、pH＝7水溶液中的稳定性研究
考察化合物在不同高温作用下的稳定性，取10μl姜黄素单磷酸酯溶液(1.1mmol/L)加入到300μl纯净水中，分别于室温、60℃、70℃、80℃、90℃条件下，姜黄素单磷酸酯在溶液中均匀分散，于不同时间点取样进行处理，加入适量盐酸调节其pH至1～2，涡旋混匀2min，然后加入30μl内标物(醋酸地塞米松)，涡旋混匀2min，加入萃取液乙酸乙酯800μl，涡旋混匀2min，将其于6000r/m离心5min，取其上清液700μl于干净的EP管中，于室温下吹干，以60μl色谱甲醇复溶，涡旋混匀2min，将其于10000r/m离心5min，取50μl上清液直接进行HPLC分析。
HPLC分析条件同试验例1。试验结果见表4，其稳定性曲线图见附图4。
表4姜黄素单磷酸酯在不同温度、pH＝7水溶液中的稳定性考察
由表4数据可见：在pH＝7的水溶液中，姜黄素单磷酸酯在室温条件下稳定性相对较好，其含量随水溶液温度的升高而降低，同时，也随着时间的延长而含量降低，尤其在90℃水溶液中放置1.5小时，该姜黄素单磷酸酯则完全分解。
试验例5：姜黄素单磷酸酯粉末对光的稳定性研究
将适量姜黄素单磷酸酯粉末分别放置于开口的无色玻璃样品瓶、棕色玻璃样品瓶中，按照中国药典2010版，在4500LX条件下照射10天，于第5天、第10天取样检测，将其配制成一致的确定浓度的溶液，通过HPLC来检测其峰面积考察其稳定性。
HPLC分析条件同试验例1。实验结果见表5。
表5姜黄素单磷酸酯粉末对光的稳定性考察
由表5数据可见：样品在无色玻璃样品瓶、棕色玻璃样品瓶中放置第5天和第10天，其含量比较开始时的含量都有所降低，此试验数据说明姜黄素单磷酸酯对光照具有一定的不稳定性。因此，姜黄素单磷酸酯及其盐的口服制剂或冻干制剂应避光保存，尤其其冻干制剂应储存于棕色玻璃瓶中。
试验例6：姜黄素单磷酸酯的大鼠在体肠循环吸收实验
实验方法：取禁食12h(可自由饮水)雄性Wistar大鼠(重量198g)，对其腹腔注射1％戊巴比妥钠(40mg/kg)，进行麻醉后并将其固定在手术板上，保持37℃体温。沿大鼠的腹中线打开腹腔3cm左右，自十二指肠上端及回肠下端切口并插入玻璃导管，用细线将其扎紧，用注射器取恒温水浴的37℃的生理盐水，从上端切口注入生理盐水将大鼠的小肠内容物冲洗干净，再用注射器抽空气将小肠内的生理盐水排掉，最后将玻璃导管与恒流泵连接起来。将已经配好的100mL Kerbs-Ringer供试液放置于100mL的量筒中，量筒放置于恒温水浴中，设置温度为37℃，打开恒流泵，先设置流速为5mL/min使供试液充满整个回路，完全充满时，立即记录量筒的中的溶液体积，然后每隔15min补充量筒中溶液损失的体积，以保持整个循环通路中溶液的体积不变。平衡10min后将速度调到2.5mL/min，立即从量筒中取样1mL为零时间节点的样品，测定及计算初始药物量，并补加等量的37℃的Kerbs-Ringer液营养液。然后依次于0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3、4、5h时分别取样1mL，分别测定其药物浓度，同时补加等量的37℃ K-R营养液。
再取2只禁食12h(可自由饮水)的雄性Wistar大鼠(重量为201g,200g)，分别重复上述实验2次。
小肠吸收参数的计算：采用体积法对循环通路中溶液体积进行校正。在实验过程中，姜黄素单磷酸酯随着时间推移会有部分降解，同时每一次取样也会导致循环通路中样品量减少，因此，大鼠在体肠循环的实际药物吸收量和吸收率可以用下述公式表示：
小肠的药物吸收量(mg)＝初始药物量-药物降解量-实测剩余量-取样损失量(公式1)
药物吸收率＝药物吸收量/药物初始量×100％(公式2)
表6姜黄素单磷酸酯在大鼠在体肠循环灌流中的小肠吸收实验
实验结果：零时间点取样测得肠循环液中的平均药物量为2.58mg，将其作为实验初始药物量，结合姜黄素单磷酸酯在空白肠循环液中的稳定性实验结果，可计算该实验过程中药物的降解量，并可计算各时间点药物降解后肠循环液中的药物含量、取样损失量。测定各时间点肠循环液中药物含量，结合上述公式1和公式2，计算大鼠在体小肠吸收的药物量和吸收率，实验结果如表6所示。
通过表3数据可以看出，姜黄素单磷酸酯在不同pH值水溶液中都具有一定的不稳定性，因此，姜黄素单磷酸酯的口服制剂不能制成口服液体制剂，如口服液等，而适合于制成口服固体制剂。
根据表1和表2的试验数据可以看出，姜黄素单磷酸酯在胃液中稳定性较差，在胃排空的2～3个小时的时间内，姜黄素单磷酸酯的损失量约在1/5～1/3之间，损失量较大；姜黄素单磷酸酯在肠液中的稳定性相对较好，在2小时的时间内损失的量为2.46％，在3小时的时间内损失的量约为1/6。因此，姜黄素单磷酸酯的口服固体制剂可以做成普通固体制剂(片剂、胶囊剂、微丸胶囊、滴丸、软胶囊)和肠溶固体制剂(肠溶片剂、肠溶胶囊剂、肠溶微丸胶囊、肠溶微丸片剂、肠溶滴丸、肠溶软胶囊，以及肠溶缓释片剂、肠溶缓释胶囊、肠溶缓释微丸胶囊等)的剂型之一，其中，肠溶制剂在胃液中不崩解，可减少药物在胃液中的变化，因此，优选为肠溶制剂。
根据表6中的实验数据分析，在2h时，其药物吸收率为53.9％。在前2个小时时间内，其药物吸收药物量为1.39mg，占5小时时间内药物吸收总量的97.2％。而在后面的3个小时时间内，药物的总吸收量为0.04mg，占5小时时间内药物吸收总量的2.8％，这可能与药物降解和取样损失而导致肠循环液中药物的含量急剧减少有关。该实验结果表明，姜黄素单磷酸酯在大鼠小肠内的吸收效果较好，可以将其制备成口服肠溶制剂。
姜黄素单磷酸酯普通固体制剂如片剂、胶囊剂、微丸胶囊制剂，其药物组合物为：姜黄素单磷酸酯，辅料如预胶化淀粉、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠，润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁，崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮；其肠溶固体制剂如肠溶片剂、肠溶缓释片剂、肠溶胶囊剂、肠溶缓释胶囊剂、肠溶微丸片剂、肠溶微丸胶囊，其药物组合物除采用上述普通固体制剂的辅料、润滑剂、崩解剂外，还需要在固体制剂外表面包制隔离层，隔离层材料如羟丙甲基纤维素酞酸酯、包制肠溶衣的材料如纤维醋法酯、聚醋酸乙烯酞酸酯或邻苯二甲酸二乙酯，或肠溶型欧巴代包衣预混剂。
姜黄素单磷酸酯普通固体制剂如软胶囊剂，其药物组合物为：姜黄素单磷酸酯，稀释剂如植物油，助悬剂如选自蜂蜡、甲壳素甲基纤维素或琼脂，以及软胶囊壳制备材料明胶、甘油和防腐剂。其肠溶软胶囊剂除了需要上述普通软胶囊的材料外，还需要在软胶囊外包制隔离层，隔离层材料如羟丙甲基纤维素酞酸酯、包制肠溶衣的材料如纤维醋法酯、聚醋酸乙烯酞酸酯或邻苯二甲酸二乙酯，或肠溶型欧巴代包衣预混剂。
姜黄素单磷酸酯普通固体制剂如滴丸剂，其药物组合物为：姜黄素单磷酸酯，稀释剂如无水乙醇、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。其肠溶滴丸除了需要上述普通滴丸的材料外，还需要在滴丸外层包制隔离层，隔离层材料如羟丙甲基纤维素酞酸酯、包制肠溶衣的材料如纤维醋法酯、聚醋酸乙烯酞酸酯或邻苯二甲酸二乙酯，或肠溶型欧巴代包衣预混剂。
2、口服固体制剂的制备方法
所述的不同剂型的口服固体制剂制备方法详细说明如下：
(1)姜黄素单磷酸酯片剂、肠溶片剂、肠溶缓释片剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯，以姜黄素单磷酸酯重量为基数1重量倍计，加入预胶化淀粉5～8重量倍，聚乙烯吡咯烷酮1～2重量倍，少量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉，混匀，用5％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，压片，即得片剂。
按照上述方法制得片芯，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包制隔离层，然后以纤维醋法酯或聚醋酸乙烯酞酸酯为肠溶衣材料包肠溶衣；或者片芯包制隔离层后，喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂水溶液，包制薄膜肠溶衣，即得肠溶片剂。
在上述制备过程中，向姜黄素单磷酸酯中加入适量的骨架型缓释片的常用材料羟丙甲基纤维素K15M(HPMC K15M)、Eudragit S100等，再辅以海藻酸钠、乳糖等，制成片芯，可控制片剂中药物的释放速度；再将该片芯同上述方法包制隔离层、肠溶衣，即得肠溶缓释片剂。
(2)姜黄素单磷酸酯胶囊剂、肠溶胶囊剂、肠溶微丸胶囊、肠溶微丸缓释胶囊的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯，以姜黄素单磷酸酯重量为基数1重量倍计，加入淀粉6～10重量倍，羟丙基纤维素1.5～3重量倍，少量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，制粒，整粒，装入普通胶囊壳，即得胶囊剂。
按照上述方法进行制粒、整粒，再装入肠溶胶囊壳，即得肠溶胶囊剂。
(3)姜黄素单磷酸酯微丸胶囊剂、肠溶微丸胶囊剂、肠溶微丸片剂、肠溶微丸缓释胶囊剂或片剂的制备
姜黄素单磷酸酯微丸胶囊剂、肠溶微丸胶囊剂、肠溶微丸片剂的制备：取所述的姜黄素单磷酸酯，以1.5％羟丙甲基纤维素水溶液和聚山梨醇酯-80，制成膜剂，加入滑石粉，混匀；加空白丸心于流化床中，底喷上药，包衣，低温烘干，即得微丸；将微丸装胶囊，即得微丸胶囊剂；或将微丸与粘合剂聚维酮、微晶纤维素等一起压制成片剂，即得肠溶微丸片剂。
按照上述方法制得丸芯，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯，加入少量的吐温-80包制隔离层，干燥。然后以聚丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酞酸酯和/或邻苯二甲酸二乙酯包制肠溶衣，干燥，得肠溶微丸；或者丸芯包制隔离层后，喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂水溶液，包制肠溶衣，即得肠溶微丸。将肠溶微丸装胶囊，即得肠溶微丸胶囊剂。
在上述制备过程中，向姜黄素单磷酸酯中加入适量的骨架型缓释片的常用材料羟丙甲基纤维素K15M(HPMC K15M)、Eudragit S100等，再辅以海藻酸钠、聚山梨醇酯-80等，制成微丸，可控制微丸中药物的释放速度，即为缓释微丸。将该微丸与粘合剂聚维酮、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠等一起压制成片剂，再再其外面包制肠溶衣，即得肠溶缓释微丸片剂；或将上述缓释微丸装入肠溶胶囊壳，即得肠溶缓释微丸胶囊。(4)姜黄素单磷酸酯软胶囊、肠溶软胶囊的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯，加入稀释剂，混匀，再加入助悬剂，搅拌均匀，室温静置，即得姜黄素单磷酸酯软胶囊内容物的药液；通过模具将其与事先用明胶、甘油、防腐剂制备的软胶囊壳材料一起压制成软胶囊。
按照上述方法制得软胶囊，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包制隔离层，然后以纤维醋法酯或聚醋酸乙烯酞酸酯为肠溶衣材料包肠溶衣；或者将上述方法制得的软胶囊，喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂水溶液，包制肠溶衣，即得肠溶软胶囊。
上述稀释剂选自植物油；
上述助悬剂选自蜂蜡、甲壳素甲基纤维素或琼脂。
(5)姜黄素单磷酸酯滴丸、肠溶滴丸的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯，加入无水乙醇，然后加入聚乙二醇4000或聚乙二醇6000熔融液中，60℃水浴恒温搅拌，直至乙醇挥尽为止；然后将该熔融液转入滴丸机的贮液筒内，在保温80～85℃的条件下滴入冷凝液中，收集滴丸。
按照上述方法制得滴丸，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包制隔离层，然后以纤维醋法酯或聚醋酸乙烯酞酸酯为肠溶衣材料包肠溶衣；或者将上述方法制得的滴丸，喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂水溶液，包制肠溶衣，即得肠溶滴丸。
优选的，所述的姜黄素单磷酸酯与聚乙二醇4000的重量比为1:5。
(二)冻干制剂、制备方法及优选
姜黄素单磷酸酯或其盐可制成注射用冻干制剂，直接进行静脉滴注，可以解决姜黄素口服生物利用度低的问题。
1、药物组合物
姜黄素单磷酸酯及其盐(钠、钾、镁、锌盐或铵盐)的药物组合物为：姜黄素单磷酸酯或其盐、支持剂甘露糖醇、抗氧化剂抗坏血酸或亚硫酸钠、缓冲剂磷酸二氢钠(钾)-磷酸氢二钠(钾)。
姜黄素单磷酸酯盐(钠、钾、镁、锌的单盐或二盐)的药物组合物：姜黄素单磷酸酯盐、支持剂甘露糖醇、抗氧化剂抗坏血酸或亚硫酸钠。其中，姜黄素单磷酸酯盐包括姜黄素单磷酸酯单盐(如姜黄素单磷酸酯单钠盐)和姜黄素单磷酸酯二盐(如姜黄素单磷酸酯二钠盐)。
2、制备方法
(1)姜黄素单磷酸酯钠盐的制备：将姜黄素单磷酸酯与甲醇钠，按摩尔比1:1或1:2的比例于无水甲醇中在室温下进行反应，反应产物再于水:乙腈混合液中进行结晶和重结晶，即得。
(2)姜黄素单磷酸酯及其盐冻干制剂的制备
缓冲液pH值的优选：首先，根据表3中姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液中的稳定性试验结果，姜黄素单磷酸酯在pH＝7的中性水溶液中稳定性最好；其次，本发明取一定量的姜黄素单磷酸酯先加入一定量的pH＝3的水溶液中，不能完全溶解，然后滴加氢氧化钠水溶液调pH值，随着pH值的增大，溶液中固体状态的姜黄素单磷酸酯的量明显减少，至pH＝6左右已基本完全溶解，该试验结果说明在一定的pH值范围内，水溶液的pH值增大有利于姜黄素单磷酸酯的溶解。因此，优选的缓冲液pH＝7。
取所述的姜黄素单磷酸酯或其盐，以其重量为基数1重量倍计，将甘露糖醇5～8重量倍，溶于0.01～0.2M、pH＝7.0的磷酸二氢钠(钾)-磷酸氢二钠(钾)缓冲溶液，搅拌至固体全部溶解澄清，加入姜黄素单磷酸酯或其盐，溶解，再以0.2M的磷酸氢二钠(钾)调pH＝7.0，加注射用水补足体积，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得。
优选的，pH＝7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液。
(3)姜黄素单磷酸酯单盐或二盐冻干制剂的制备
其注射用冻干制剂的制备：取上述制得的姜黄素单磷酸酯单盐或二盐，以其重量为基数1重量倍计，将5～8重量倍的甘露糖醇溶于注射用水中，搅拌溶解，再加入适量的抗氧化剂如抗坏血酸、姜黄素单磷酸酯钠盐，溶解，加注射用水补足体积，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得。
其中，优选的为其钠盐，即姜黄素单磷酸酯单钠盐、姜黄素单磷酸酯二钠盐，更优选的为姜黄素单磷酸酯单钠盐。
优选的，姜黄素单磷酸酯或其盐在水溶液中的溶解、滤过、重结晶等操作均需在室温或低于室温的环境中进行，因为根据姜黄素单磷酸酯在不同温度、pH＝7水溶液中的稳定性研究结果，溶液的温度越高，其稳定性越差。
本发明未详尽说明的，均按本领域现有技术。
(三)医药用途
根据本发明，上述所述的姜黄素单磷酸酯的口服固体制剂药物组合物及其制剂、姜黄素单磷酸酯及其单盐和二盐的注射用冻干制剂药物组合物及其制剂，用于治疗肿瘤，尤其在抗宫颈癌药物中的应用。
本发明的有益效果：
1、本发明在对姜黄素单磷酸酯及其盐的稳定性及其制剂进行了研究，得到的姜黄素单磷酸酯及其盐的药物制剂稳定性好。
2、本发明姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物及其制剂包括口服固体普通制剂和肠溶制剂可以实现姜黄素单磷酸酯在疾病治疗中的应用。其中，肠溶制剂优于普通制剂，化学稳定性好，生物利用度高。
3、本发明姜黄素单磷酸酯及其盐的冻干制剂，在注射用水中溶解性好，除抗氧化剂外，不需要添加助溶剂等其它填料，优于其他姜黄素类的冻干制剂，且稳定性好，有利于临床应用。
附图说明
图1为本发明试验例1中姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的稳定性曲线。
图2为本发明试验例2中姜黄素单磷酸酯在人工肠液中的稳定性曲线。
图3为本发明试验例3中姜黄素单磷酸酯在不同pH水溶液中的稳定性曲线。
图4为本发明试验例4中姜黄素单磷酸酯在pH＝7时不同温度水溶液中的稳定性曲线。
图5为本发明试验例6中姜黄素单磷酸酯的大鼠在体肠循环实验吸收曲线。
图6为本发明实施例11制得的姜黄素单磷酸酯单钠盐的1H-NMR。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。
实施例1：姜黄素单磷酸酯片剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯3g，加入预胶化淀粉12g，聚乙烯吡咯烷酮4g，微晶纤维素0.8g、交联羧甲基纤维素钠0.6g、滑石粉0.4g，混匀，用5％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，压片，包衣，制得100片普通片剂。
实施例2：姜黄素单磷酸酯肠溶片剂的制备
将实施例1所制得的软材，制粒，干燥，整粒，压片，制得片芯。再以羟丙基纤维素酞酸酯包隔离层，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包隔离层，然后以纤维醋法酯和邻苯二甲酸二乙酯包肠溶衣，制得100片肠溶片。
实施例3:姜黄素单磷酸酯肠溶缓释片剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯3g，加入羟丙甲基纤维素K15M 8g，微晶纤维素4g，微粉硅胶2g、乳糖1.2g、海藻酸钠0.5g，混匀，用5％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁适量，压片，然后喷入12％的肠溶型欧巴代预混剂水溶液，包制肠溶衣，制得100片肠溶缓释片剂。
实施例4：姜黄素单磷酸酯胶囊剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯4g，加入淀粉16g，羟丙甲基纤维素7g，交联羧甲基纤维素钠1.2g，硬脂酸镁0.6g，混匀，制粒，整粒，装入胶囊壳100粒，即得胶囊剂。
实施例5：姜黄素单磷酸酯微丸胶囊的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯4g，加入到1.5％羟丙甲基纤维素水溶液和微晶纤维素4g，3％聚山梨醇酯-80混合溶液中，制成膜剂，加入滑石粉0.4g，混匀。加空白丸心5g于流化床中，底喷上药，包衣，低温烘干，即得微丸；装入胶囊壳100粒，即得微丸胶囊剂。
实施例6：姜黄素单磷酸酯肠溶微丸胶囊的制备
将实施例5所制得的微丸作为丸芯，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯0.4g，加入少量的吐温-80，加适量的乙醇和水，包制隔离层，40℃下干燥。然后以聚醋酸乙烯酞酸酯0.8g，邻苯二甲酸二乙酯0.2g，加入乙醇适量，包制微丸外层肠溶衣，40℃下干燥，即得肠溶微丸；装入胶囊壳100粒，即得肠溶微丸胶囊。
实施例7：姜黄素单磷酸酯肠溶微丸胶囊的制备
将实施例5所制得的微丸作为丸芯，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯0.4g，加入少量的吐温-80，加适量的乙醇和水，包制隔离层，40℃下干燥。然后然后喷入12％的肠溶型欧巴代预混剂水溶液，包制微丸外层肠溶衣，即得肠溶微丸；装入胶囊壳100粒，即得肠溶微丸胶囊剂。
实施例8：姜黄素单磷酸酯肠溶缓释微丸胶囊的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯4g，加入羟丙甲基纤维素K15M 10g，微晶纤维素5g，微粉硅胶3g、乳糖1.5g、海藻酸钠0.8g，混匀，用5％交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁适量，压片，然后喷入12％的肠溶型欧巴代预混剂水溶液，包制肠溶衣，制得100片肠溶缓释片剂。
实施例9：姜黄素单磷酸酯软胶囊的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯4g,研细，过8目筛，加入1g聚乙二醇-400中，加热搅拌，再加入花生油33g稀释，加入白蜂蜡0.8g，加热至38℃左右，同时搅拌，即得其软胶囊内容物；以重量份数计，将明胶:甘油:水:山梨酸按照质量比1.0:0.2.5:0.80:0.15的比例进行配比，先将一定量的甘油、水放入化胶罐中加热至65℃，然后再将药用明胶、山梨醇投入化胶罐中，搅拌，加热至65℃，使药用明胶完全溶解，即得囊壳材料；然后，使用软胶囊机，将制好的囊壳材料放在70℃的明胶保温桶中，制软胶囊的胶皮，再注入已制好的软胶囊内容物，滚模压制成100粒软胶囊，干燥，洗丸，再干燥，即得软胶囊。
实施例10：姜黄素单磷酸酯肠溶软胶囊的制备
将实施例9所制得的软胶囊，喷入12％的肠溶型欧巴代预混剂水溶液，包制肠溶衣，,，即得肠溶软胶囊。
实施例11：姜黄素单磷酸酯滴丸的制备
取所述的的姜黄素单磷酸酯3g，加入100～150ml无水乙醇，微热溶解后，滤过，将滤液加入8.5g的聚乙二醇4000熔融液中，60℃水浴恒温搅拌，直至乙醇挥尽为止，除尽气泡，然后将该熔融液转入滴丸机的贮液筒内，保温85℃条件下滴制，滴距3cm，以二甲基硅油为冷凝液，控制冷凝液温度20℃至0℃梯度冷却，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中(或自然干燥)，即得滴丸约100粒。
实施例12：姜黄素单磷酸酯肠溶滴丸的制备
将实施例11所制得的滴丸，以羟丙甲基纤维素酞酸酯包隔离层，再以纤维醋法酯和邻苯二甲酸二乙酯包肠溶衣，即制得100粒肠溶滴丸。
试验例7：不同制剂方法对药物含量的影响
分别取实施例1-12中所制备的制剂各10粒或10片，研碎，分别以甲醇超声提取，定容，以HPLC测定其含量，HPLC色谱条件同试验例1，采用姜黄素单磷酸酯的HPLC标准曲线，计算其测定含量与该相应制剂中的理论含量的比值，各制剂中的相对含量如表7所示。
表7实施例1至实施例10的各制剂中药物含量(％)
普通制剂 实施例1 实施例4 实施例5 实施例9 实施例11
含量(％) 98.5 92.7 97.8 94.5 78.6
肠溶制剂 实施例2 实施例6 实施例7 实施例10 实施例12
含量(％) 98.2 97.3 97.5 94.4 79.5
肠溶缓释制剂 实施例3 实施例8
含量(％) 98.0 97.2
由表7试验结果，片剂、胶囊剂、微丸胶囊剂、软胶囊剂和滴丸剂之间的药物含量差别较大，参照试验例4中温度对姜黄素单磷酸酯稳定性的影响结果，这种含量差别可能是在制剂的过程中受热程度不同所造成的。因此，对比表7结果分析，片剂和微丸中药物的含量相对较高，是比较适合于姜黄素单磷酸酯的剂型。
试验例8：
普通制剂的崩解时限实验在温度37±1℃的水(pH＝7.0)进行，测定其崩解时限。
肠溶制剂和肠溶缓释制剂的崩解时限实验，先在人工胃液(pH＝2.0)中崩解2小时后，再移入人工肠液(pH＝7.8)中进行崩解时限测定。
表8各制剂的崩解时限测定
实施例11：姜黄素单磷酸酯单钠盐的制备
将姜黄素单磷酸酯0.82g溶于250ml甲醇中，加入0.1g甲醇钠，室温搅拌反应1小时，然后减压蒸干溶剂，残余物以水:乙腈(1:5)溶解，放置结晶，过滤，即得黄色结晶。1H-NMR(600MHz,MeOD-d4)δ7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.55(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.19(d,J＝1.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(d,J＝15.8Hz,1H),6.60(d,J＝15.8Hz,1H),3.89(d,J＝7.4Hz,6H)。
实施例12：姜黄素单磷酸酯二钠盐的制备
将姜黄素单磷酸酯0.82g溶于250mL甲醇中，加入0.2g甲醇钠，室温搅拌反应1小时，然后减压蒸干溶剂，残余物以水:乙腈(1:6)溶解，放置结晶，过滤，即得黄色结晶。1H-NMR(600MHz,MeOD-d4)δ7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(d,J＝1.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝15.8Hz,1H),6.61(d,J＝15.8Hz,1H),3.89(d,J＝7.4Hz,6H)。
试验例9：抗坏血酸钠对姜黄素单磷酸酯在水溶液中稳定性的影响
取10μL姜黄素单磷酸酯溶液(1.1mmol/L)加入到300μl抗坏血酸钠水溶液(10mg/mL)中，室温条件下，姜黄素单磷酸酯在溶液中均匀分散，于不同时间点取样进行处理，加入适量盐酸调节其pH至1～2，涡旋混匀2min，然后加入30μl内标物(醋酸地塞米松)，涡旋混匀2min，加入萃取液乙酸乙酯800μl，涡旋混匀2min，将其于6000r/m离心5min，取其上清液700μl于干净的EP管中，于室温下吹干，以60μl色谱甲醇复溶，涡旋混匀2min，将其于10000r/m离心5min，取50μl上清液直接进行HPLC分析。
HPLC分析条件同试验例1，试验结果见表9。
表9抗坏血酸钠对姜黄素单磷酸酯在pH＝7水溶液中的稳定性考察
由表9数据可见：室温条件下，在pH＝7的姜黄素单磷酸酯水溶液中，加入一定量抗氧化剂抗坏血酸钠，可使溶液中姜黄素单磷酸酯含量降低幅度明显减小；而不加抗坏血酸钠的溶液中姜黄素单磷酸酯含量降低幅度相对较大。因此，加入抗氧化剂抗坏血酸钠有利于保持姜黄素单磷酸酯的稳定。该试验结果表明，尤其在制备姜黄素单磷酸酯及其盐的冻干制剂时，应该加入抗氧化剂如抗坏血酸钠。
实施例13：姜黄素单磷酸酯冻干制剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯2g，先将甘露醇20g和抗坏血酸钠0.2g溶于0.2M、pH＝7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，搅拌至固体全部溶解澄清，加入姜黄素单磷酸酯，溶解，再以0.2M的磷酸氢二钠调pH＝7.0，加pH＝7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液至400ml，加注射用水补足体积至1000mL，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100个30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得。
实施例14：姜黄素单磷酸酯单钠盐冻干制剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯单钠盐2g，先将甘露醇20g和抗坏血酸钠0.3g溶于0.2M、pH＝7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液，搅拌至固体全部溶解澄清，加入姜黄素单磷酸酯单钠盐，溶解，加pH＝7.0的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液至500ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100个30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得。
实施例15：姜黄素单磷酸酯二钠盐冻干制剂的制备
取所述的姜黄素单磷酸酯单钠盐2g，先将甘露醇20g和抗坏血酸钠0.2g注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入姜黄素单磷酸酯单钠盐，溶解，加注射用水补足体积至1000mL，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100个30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得。
试验例10：冻干制剂的溶液稳定性研究
室温条件下，取实施例13、实施例14、实施例15的冻干制剂各1瓶，分别加入适量的注射用生理盐水溶解，分别转移于10ml容量瓶中定容10ml，于不同时间点取样进行处理，加入适量盐酸调节其pH至1～2，涡旋混匀2min，然后加入30μl内标物(醋酸地塞米松)，涡旋混匀2min，加入萃取液乙酸乙酯800μl，涡旋混匀2min，将其于6000r/m离心5min，取其上清液700μl于干净的EP管中，于室温下吹干，以60μl色谱甲醇复溶，涡旋混匀2min，将其于10000r/m离心5min，取50μl上清液直接进行HPLC分析。
HPLC分析条件同试验例1，试验结果见表10。
表10冻干制剂的溶液稳定性考察
时间(小时) 0 2.5 0.5 1 1.5 2 4
实施例13 19.85 19.85 19.85 19.85 19.84 19.83 19.82
实施例14 19.11 19.10 19.10 19.11 19.10 19.09 19.08
实施例15 18.23 18.23 18.22 18.23 18.22 18.22 18.21
由表10可知，姜黄素单磷酸酯冻干制剂、姜黄素单磷酸酯单钠盐冻干制剂和姜黄素单磷酸酯二钠盐冻干制剂，均具有良好的溶液稳定性。

Claims (10)

1.一种姜黄素单磷酸酯或/和姜黄素单磷酸酯盐的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的药物有效成分为姜黄素单磷酸酯或/和姜黄素单磷酸酯盐，剂型为口服肠溶固体制剂或注射用冻干制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯单盐或/和姜黄素单磷酸酯二盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯的钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铵盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服肠溶固体制剂为片剂、胶囊剂或滴丸；
优选的，所述的片剂为肠溶普通片剂、肠溶缓释片剂，所述的胶囊剂为肠溶微丸胶囊、肠溶微丸缓释胶囊或肠溶软胶囊，所述的滴丸为肠溶滴丸。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂包含辅料、润滑剂、崩解剂；所述的辅料为预胶化淀粉、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素钠；所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、肠溶型欧巴代；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；
所述的胶囊剂包含稀释剂、助悬剂，所述的稀释剂为植物油，所述的助悬剂为蜂蜡、甲壳素甲基纤维素或琼脂；胶囊剂的胶囊壳的材料为明胶、甘油和防腐剂；
所述的滴丸剂包含稀释剂所述的稀释剂为无水乙醇、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服肠溶固体制剂还包含隔离层或/和肠溶衣，所述的隔离层的材料为羟丙甲基纤维素酞酸酯，所述的肠溶衣的材料为纤维醋法酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸二乙酯或肠溶型欧巴代。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射用冻干制剂中还包括支持剂甘露糖醇、抗氧化剂抗坏血酸钠或亚硫酸氢钠、缓冲剂磷酸二氢钠(钾)-磷酸氢二钠(钾)。
8.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，口服肠溶固体制剂的制备方法，包括步骤如下：
(1)姜黄素单磷酸酯片剂、肠溶片剂的制备：取姜黄素单磷酸酯，以姜黄素单磷酸酯重量为基数1重量倍计，加入预胶化淀粉5～8重量倍，聚乙烯吡咯烷酮1～2重量倍，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉，混匀，用交联聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，压片，即得片剂；
当按照上述方法制得片芯时，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包制隔离层，然后以纤维醋法酯或聚醋酸乙烯酞酸酯为肠溶衣材料包肠溶衣；或喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂，包制肠溶衣，即得肠溶片剂；
(2)姜黄素单磷酸酯胶囊剂、肠溶胶囊剂的制备：取姜黄素单磷酸酯，以姜黄素单磷酸酯重量为基数1重量倍计，加入淀粉6～10重量倍，羟丙基纤维素1.5～3重量倍，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，制粒，整粒，装入普通胶囊壳，即得胶囊剂；
或者，按照上述方法进行制粒、整粒，再装入肠溶胶囊壳，即得肠溶胶囊剂；
(3)姜黄素单磷酸酯微丸胶囊剂、肠溶微丸胶囊剂、肠溶微丸片剂的制备：取姜黄素单磷酸酯，以羟丙甲基纤维素水溶液和聚山梨醇酯-80，制成膜剂，加入滑石粉，混匀；加空白丸心于流化床中，底喷上药，包衣，低温烘干，即得微丸；装胶囊，即得微丸胶囊剂；
或者，按照上述方法制得丸芯，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯，加入吐温-80包制隔离层，干燥，然后以聚丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酞酸酯和/或邻苯二甲酸二乙酯包制肠溶衣；或喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂，包制肠溶衣，干燥，得肠溶微丸；将微丸装胶囊，即得肠溶微丸胶囊剂；将微丸压制成片剂，即得肠溶微丸片剂；
(4)姜黄素单磷酸酯软胶囊、肠溶软胶囊的制备：取姜黄素单磷酸酯，加入稀释剂植物油，混匀，再加入助悬剂蜂蜡、甲壳素甲基纤维素或琼脂，搅拌均匀，室温静置，即得其软胶囊内容物的药液；通过模具将其与事先用明胶、甘油、防腐剂制备的软胶囊壳材料一起压制成软胶囊；
或者，按照上述方法制得软胶囊，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包制隔离层，然后以纤维醋法酯或聚醋酸乙烯酞酸酯为肠溶衣材料包肠溶衣；或喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂，包制肠溶衣，即得肠溶软胶囊；
(5)姜黄素单磷酸酯滴丸、肠溶滴丸的制备：取姜黄素单磷酸酯，加入无水乙醇，然后加入聚乙二醇4000或聚乙二醇6000熔融液中，60℃水浴恒温搅拌，直至乙醇挥尽为止，然后将该熔融液转入滴丸机的贮液筒内，在保温80～85℃的条件下滴入冷凝液中，收集滴丸；
或者，按照上述方法制得滴丸，再以羟丙甲基纤维素酞酸酯包制隔离层，然后以纤维醋法酯或聚醋酸乙烯酞酸酯为肠溶衣材料包肠溶衣；或喷入肠溶型欧巴代包衣预混剂，包制肠溶衣，即得肠溶滴丸。
9.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，注射用冻干制剂的制备方法，包括步骤如下：
(1)姜黄素单磷酸酯钠盐的制备：将姜黄素单磷酸酯与甲醇钠，按摩尔比1:1或1:2的比例于无水甲醇中在室温下进行反应，反应产物再于水:乙腈混合液中进行结晶，即得姜黄素单磷酸酯单盐或二盐；
(2)姜黄素单磷酸酯或其盐冻干制剂的制备：取所述的姜黄素单磷酸酯或其单盐或二盐，以其重量为基数1重量倍计，将甘露糖醇5～8重量倍，溶于0.02～0.2M、pH＝7.0的磷酸二氢钠(钾)-磷酸氢二钠(钾)缓冲溶液，搅拌至固体全部溶解，加入姜黄素单磷酸酯和抗氧化剂抗坏血酸钠，溶解，再以0.2M的磷酸氢二钠调pH＝7.0，加注射用水补足体积，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得；
(3)姜黄素单磷酸酯单盐或二盐冻干制剂的制备：取姜黄素单磷酸酯钠盐，以其重量为基数1重量倍计，将5～8重量倍的甘露糖醇溶于注射用水中，搅拌溶解，再加入抗氧化剂抗坏血酸溶解，加注射用水补足体积，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml棕色西林瓶中，冷冻干燥，即得。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，
优选为在制备抗宫颈癌药物中的应用。
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