CN110151804A - 一种鼻用组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种鼻用组合物及其应用,属于鼻炎治疗制剂技术领域,包括活性成分,所述活性成分包括:衍生自土牛膝的外泌体样囊泡和姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐;还可包括药用辅料,所述药用辅料包括:速释药用辅料,和/或缓释药用辅料,和/或其他药用辅料。本发明所述鼻用组合物中的两种活性成分相互配伍,可有效抑制免疫球蛋白IgE,对鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症具有积极作用,配合使用可降低组合物的刺激性和滴入不适性,提高患者的服药依从性。
Description
技术领域
本发明属于鼻炎治疗制剂技术领域,具体涉及了一种鼻用组合物及其应用。
背景技术
随着环境的污染变化,天气经常变化无常,而且经常发生大雾、雾霾,或者北方的干燥天气,就会影响人的呼吸道正常功能,鼻腔是人体呼吸的门户,承担呼吸和免疫防御等关键性生理功能。遗传变异、环境致病因素、清除功能或免疫防御功能异常等均可引发各种鼻腔炎症。流行病学调查显示,我国鼻炎发病率高达37%,其中过敏性鼻炎约为11.3%,患病人数接近1.5亿,已成为影响人们生活质量的顽症之一。鼻炎即鼻腔炎性疾病,是病毒、细菌、变应原、各种理化因子以及某些全身性疾病引起的鼻腔黏膜的炎症。鼻炎的主要病理改变是鼻腔黏膜充血、肿胀、渗出、增生、萎缩或坏死等。鼻炎的临床症状表现为:1)鼻塞,特点为间歇性,在白天、天热、劳动或运动时鼻塞减轻,而夜间,静坐或寒冷时鼻塞加重,鼻塞的另一特点为交替性,如侧卧时,居下侧之鼻腔阻塞,上侧鼻腔通气良好,由于鼻塞,间或有嗅觉减退、头痛、头昏、说话呈闭塞性鼻音等症状;2)多涕,常为黏液性或黏脓性,偶成脓性,脓性多于继发性感染后出现;3)嗅觉下降,多为两种原因所致,一为鼻黏膜肿胀、鼻塞,气流不能进入嗅觉区域;二为嗅区黏膜受慢性炎症长期刺激,嗅觉功能减退或消失;4)头痛、头昏,慢性鼻窦炎多表现为头沉重感;5)全身表现,多数人还有头痛、食欲不振、易疲倦、记忆力减退及失眠等。
人的鼻腔结构极其复杂,受环境污染以及气候等影响,许多人的鼻腔黏膜受损严重,尤其沙尘大,空气干燥、污染严重地区,患过敏性鼻炎的人群日趋增多。目前虽然有许多治疗鼻炎的药物,但疗效不确切。同时由于一般治疗鼻炎的药物很难抵达鼻腔上方,给治疗带来诸多困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种鼻用组合物及其应用,所述鼻用组合物中的两种活性成分相互配伍,可有效抑制免疫球蛋白IgE,对鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症具有积极作用,配合使用可降低组合物的刺激性和滴入不适性,提高患者的服药依从性。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为:
[1]鼻用组合物,包括活性成分,所述活性成分包括:
-衍生自土牛膝的外泌体样囊泡;
-姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐。
在示范性优选实施例中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可以从土牛膝根中分离。
在示范性优选实施例中,所述外泌体样囊泡的衍生母本可为但不限于选自苋科牛膝属植物牛膝的野生种及柳叶牛膝、粗毛牛膝、钝叶土牛膝的根或根茎。
在示范性优选实施例中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡的直径尺寸可为50nm至1000nm;优选的直径尺寸是100~500nm;更优选的直径尺寸是150~200nm。
在示范性优选实施例中,可通过以10000g至更高对土牛膝细胞外液进行超速至超高速离心而获得所述外泌体样囊泡;优选的离心要求是10000g至更高、优选10000g~500000g、更优选200000g~400000g进行1~5h。
在示范性优选实施例中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡在碘克沙醇中的浮力密度可为1.02~1.22g/mL;优选的浮力密度为1.10~1.20g/mL。
在示范性优选实施例中,所述鼻用组合物的活性成分中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍发挥出改善鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症。
在示范性优选实施例中以及本说明书中公开的技术还提供了一种用于制备所述组合物中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡的方法,包括下述步骤的至少一种:
a)获取土牛膝汁液;
b)获取步骤a)中汁液之上清液;
c)步骤b)之上清液中加入1.0~1.2M山梨醇溶液并充分混合,然后加入0.5M蔗糖溶液和2.5M蔗糖溶液,超速离心后获取蔗糖溶液层中间的外泌体样囊泡层;
d)将步骤c)之外泌体样囊泡层配制成50wt%碘克沙醇溶液,依次加入40wt%碘克沙醇、20wt%碘克沙醇和150mMNaCl/20mMHEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)溶液,超速离心后获取顶部的外泌体样囊泡部分;
e)步骤d)之外泌体样囊泡部分以HEPES-缓冲盐水稀释,超速离心后即得。
在示范性优选实施例中,所述步骤a)中所述土牛膝可为但不限于选自苋科牛膝属植物牛膝的野生种及柳叶牛膝、粗毛牛膝、钝叶土牛膝的根及根茎。
在示范性优选实施例中,所述步骤a)中获取土牛膝汁液的方式可选但不限于碾压、研磨、挤压和浸提后浓缩的至少一种方式以获取所述土牛膝汁液。
在示范性优选实施例中,所述步骤b)中所述获取步骤a)中汁液之上清液的方式可选但不限于静置和离心的至少一种方式;所述静置可在室温下静置至少48h;所述离心可在1000g~2000g下离心45~60min。
在示范性优选实施例中,所述步骤c)中的超速离心可为1000g至更高、优选10000g~50000g、更优选20000g~40000g进行2~5h。
在示范性优选实施例中,所述步骤c)中的所述山梨醇溶液、0.5M蔗糖溶液或2.5M蔗糖溶液的添加量可分别为上清液的1/10~1/60,优选分别为上清液的1/20~1/40。
在示范性优选实施例中,所述步骤d)中的碘克沙醇梯度溶液为40wt%碘克沙醇和20wt%碘克沙醇;所述碘克沙醇梯度溶液和HEPES溶液的添加量可分别为所述由外泌体样囊泡层配制成的50wt%碘克沙醇溶液的0.5~2倍体积,优选为1~1.5倍体积。
在示范性优选实施例中,所述步骤d)中的超速离心可以10000g至更高、优选10000g~500000g、更优选200000g~400000g进行1~5h。
在示范性优选实施例中,所述步骤e)中的HEPES-缓冲盐水的配制方法为:将HEPES6.5g、NaCl8.0g、Na2HPO4·7H2O0.198g、用0.5MNaOH水溶液调节pH值至6.8~7.0,最后定容。
在示范性优选实施例中,所述步骤e)中的超速离心可以1000g至更高、优选10000g~50000g、更优选20000g~40000g进行1~5h。
本申请中以土牛膝为原料获取外泌体样囊泡,提取方法简单易行,可规模化生产,在提取过程中添加山梨醇有助于土牛膝汁液中外泌体样囊泡的析出,并可以显著最终获取的外泌体样囊泡的得率和纯度,并以蔗糖层分层获取外泌体样囊泡层、以碘克沙醇分层获取外泌体样囊泡部分最终获取衍生自土牛膝的外泌体样囊泡,较高的得率间接提升了衍生自土牛膝的外泌体样囊泡的生理学作用。
在本发明说明书以及示范性优选实施例中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡不仅有利于降低所述鼻用组合物的活性成分中的姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐的刺激性和滴入不适性,向鼻腔给药时具有优异的滴鼻感,可以大大提高患者的服药依从性(drug compliance);而且,所述鼻用组合物的活性成分中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍,可通过促进强化白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌、含量以及活性,调控Th1型免疫反应,从而有效抑制免疫球蛋白IgE,发挥出改善鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症。
本发明所述鼻用组合物的活性成分中,所述姜黄素单磷酸酯的结构式如式(1)所示。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物的活性成分中,所述姜黄素单磷酸酯药学上可接受的盐为姜黄素单磷酸酯单盐或二盐;进一步优选的,所述的盐为钠盐、钾盐、亚铁盐、锌盐或铵盐;最优选的,所述姜黄素单磷酸酯盐为姜黄素单磷酸酯单钠盐或姜黄素单磷酸酯单钾盐。
本发明所述鼻用组合物制成不同药物剂型的滴剂和口服制剂,所述滴剂可被鼻粘膜直接吸收而发挥作用,所述口服制剂是经过口服,在胃中储存一定时间,经胃排空,进入小肠,药物的吸收主要在小肠中进行。因此下述以实验例1验证本发明所述鼻用组合物在人工胃液中的稳定性研究。
实验例1:
姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的稳定性研究:
按照中国药典2010版配制人工胃液,取稀盐酸16.4mL,加水800mL与胃蛋白酶10g,摇匀后,加水稀释至1000mL即得。取10μL姜黄素单磷酸酯溶液(0.5mmol/L)加入到90μL人工胃液中,于37℃条件下,姜黄素单磷酸酯在溶液中均匀分散,于不同时间点(1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h)取样进行处理,然后加入20μl内标物(醋酸地塞米松),混匀并加入萃取液乙酸乙酯600μL,混匀于6000r/m离心5min,取上清液于干净的EP管中,室温下吹干,以60μL色谱甲醇复溶,涡旋混匀2min,将其于10000r/m离心5min,取50μL上清液直接进行HPLC分析。HPLC分析条件:色谱柱:AgilentTC-C18柱(4.6mm×250mm,5μm);流动相:乙腈-0.05%磷酸(43:57);检测波长:260nm;流速:1mL·min-1;柱温:室温;进样量:20μL。
在相同实验条件下,随10μL姜黄素单磷酸酯溶液(0.5mmol/L)一起加入20倍量姜黄素单磷酸酯的本发明所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡(43.6μg)。
在相同条件下,以醋酸地塞米松作为内标物测定不同时间时姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的含量,实验结果如表1所示。由表1可知,姜黄素磷酸单酯在人工胃液中不稳定,其含量随时间延长而降低,在2h处迅速减少约五分之一,4h处减少约三分之一,8h处减少约五分之二,可见姜黄素磷酸单酯在人工胃液中被迅速降解从而无法发挥药效。特别地,当在体系中添加衍生自土牛膝的外泌体样囊泡之后,姜黄素磷酸单酯在人工胃液中的稳定性得到大大提高,8h时的减量为五分之一左右,说明本发明所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡有助于增强姜黄素磷酸单酯的稳定性,延长其药效发挥时间,强化药效。
表1、姜黄素单磷酸酯在人工胃液中的稳定性
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物的活性成分中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡与所述姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐的重量配比是0.001~1000:1,包括但不限于下述重量配比范围内的具体比值:0.001~1000:1、0.01~1000:1、0.1~1000:1、1~1000:1、10~1000:1、100~1000:1、0.001~100:1、0.01~100:1、0.1~100:1、1~100:1、10~100:1、0.001~10:1、0.01~10:1、0.1~10:1、1~10:1、0.001~1:1、0.01~1:1、0.1~10:1、0.001~0.1:1、0.01~0.1:1。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物的活性成分中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡与所述姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐优选的重量配比是0.01~100:1,包括但不限于下述重量配比范围内的具体比值:0.01~100:1、0.1~100:1、1~100:1、10~100:1、0.01~10:1、0.01~1:1、0.01~0.1:1、0.1~100:1、0.1~10:1、0.1~1:1。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物的活性成分中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡与所述姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐较优选的重量配比是20~100:1,包括但不限于下述重量配比范围内的具体比值:20~100:1、30~100:1、40~100:1、50~100:1、60~100:1、70~100:1、80~100:1、90~100:1、20~90:1、30~90:1、40~90:1、50~90:1、60~90:1、70~90:1、80~90:1、20~80:1、30~80:1、40~80:1、50~80:1、60~80:1、70~80:1、20~70:1、30~70:1、40~70:1、50~70:1、60~70:1、20~60:1、30~60:1、40~60:1、50~60:1、20~50:1、30~50:1、40~50:1、20~40:1、20~30:1、30~40:1。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物的活性成分中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡与所述姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐更优选的重量配比是25~30:1,包括但不限于下述重量配比范围内的具体比值:25~30:1、25~29:1、25~28:1、25~27:1、25~26:1、26~30:1、26~29:1、26~28:1、26~27:1、27~30:1、27~29:1、27~28:1、28~30:1、28~29:1、29~30:1。
本发明所述鼻用组合物还可包括药用辅料,所述药用辅料包括:
-速释药用辅料,和/或
-缓释药用辅料,和/或
-其他药用辅料。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的速释药用辅料选自羟丁酸镁、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丁酸钠、羟丁酸钙、羟丁酸锂、羟丁酸钾、甘油或山梨醇中的一种或两种以上的组合;优选的,所述速释药用辅料选自羟丁酸镁、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丁酸钠中的一种或两种以上的组合。
在示范性优选实施例中,所述鼻用组合物中按重量百分比含有速释药用辅料0~40wt%;优选的,所述鼻用组合物中按重量百分比含有速释药用辅料10~20wt%;更优选的,所述鼻用组合物中按重量百分比含有速释药用辅料15~18wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的缓释药用辅料选自羟丙甲纤维素、聚苯乙烯、领苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、无毒聚氯乙烯、聚乳酸、硬脂醇、丙烯酸树脂II类、丙烯酸树脂III类、羟甲基乙基纤维素、醋酸纤维素、明胶、瓜尔树胶、尼龙、聚乙二醇、硬脂酸、海藻酸钠、壳聚糖或胆甾醇中的一种或两种以上的组合;优选的,所述缓释药用辅料选自硬脂酸、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、丙烯酸树脂II类或海藻酸钠中的一种或两种以上的组合。
在示范性优选实施例中,所述鼻用组合物中按重量百分比含有缓释药用辅料0~50wt%;优选的,所述鼻用组合物中按重量百分比含有速释药用辅料10~40wt%;更优选的,所述鼻用组合物中按重量百分比含有速释药用辅料15~25wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的其他药用辅料可选自增稠剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、增塑剂、粘合剂、润滑剂、赋形剂、甜味剂和填充剂中的一种或两种以上的组合。
在示范性优选实施例中,所述鼻用组合物中按重量百分比含有其他药用辅料0~99.99wt%;优选的,所述鼻用组合物中按重量百分比含有其他药用辅料10~80wt%;更优选的,所述鼻用组合物中按重量百分比含有其他药用辅料25~45wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述增稠剂可选自但不限于微晶纤维素RC581、微晶纤维素RC591、微晶纤维素RC611和羧甲基纤维素钠的中的一种或两种以上的组合,例如可以是微晶纤维素RC591;所述增稠剂的使用量根据所选择的增稠剂的种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~5.0wt%,优选为1.0~3.0wt%,更优选为1.5~2.5wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述缓冲剂可选自但不限于柠檬酸、枸橼酸和苹果酸及上述各有机酸盐类中的一种或两种以上的组合,例如可以使用柠檬酸及苹果酸钠;所述缓冲剂的使用量随缓冲剂的种类、缓冲容量等而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~1.0wt%,优选为0.2~0.8wt%,更优选为0.3~0.5wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述增溶剂可选自但不限于苯甲酸、水杨酸、枸橼酸、对氨基苯甲酸或上述酸之钠盐、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、尿素、菸酰胺、异菸酰胺、葡甲胺和葡萄糖的一种或两种以上的组合,例如可以是枸橼酸钠;所述增溶剂的使用量随增溶剂的种类、药物种类等而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~2.5wt%,优选为0.5~1.5wt%,更优选为1~1.5wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述等渗剂可选自但不限于甘油或山梨醇或其组合,山梨醇可赋予组合物额外的甜味特性,因此可优选使用;所述等渗剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~10.0wt%,优选为2.0~5.0wt%,更优选为3.0~5.0wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述稳定剂,可以使用依地酸钠或其水合物,以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0.01~1.0wt%,优选为0.1~0.3wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述防腐剂可选自但不限于苯扎氯铵、苯乙醇和乙二胺四乙酸二钠的一种或两种以上的组合物,例如可以是苯扎氯铵;所述防腐剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0.002~0.04wt%,优选为0.01~0.03wt%,更优选为0.01~0.02wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述增塑剂可选自但不限于甘油、蓖麻油、聚乙二醇和山梨醇中的一种或两种以上的组合,例如可以是甘油和聚乙二醇的组合;所述增塑剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~3wt%,优选为0.5~1.5wt%,更优选为1.0~1.2wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述粘合剂可选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、阿拉伯胶、卡波姆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、聚乙烯醇、聚维酮、麦芽糊精、明胶、瓜尔胶、羟甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或两种以上的组合;例如可以是预胶凝淀粉和阿拉伯胶的组合。所述粘合剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~5wt%,优选为0.5~3.5wt%,更优选为2.0~3.0wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述润滑剂可选自但不限于滑石粉、液体石蜡、硬脂酸、氢化硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、苯甲酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、水合硅胶钠、氢化蓖麻油和硬脂酰醇富马酸钠中的一种或两种以上的组合,例如可以是氢化硬脂酸钙;所述润滑剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~3.0wt%,优选为0.2~1.0wt%,更优选为0.5~0.8wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述赋形剂可选自但不限于淀粉或糊精或其组合;所述赋形剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~3.0wt%,优选为1.0~3.0wt%,更优选为1.5~2.5wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述甜味剂可选自但不限于三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、咖啡因、阿斯巴甜、蔗糖、糖精、山梨醇、甜蜜素、果糖、纽甜、安赛蜜、玉米糖浆、木糖醇、甘草酸铵、甘露醇和风味剂中的一种或两种以上的组合,例如可以是奇异果甜蛋白。所述甜味剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~10.0wt%,优选为1.0~6.0wt%,更优选为2.5~5.0wt%。
在示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述填充剂可选自但不限于乳糖、葡萄糖、甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种以上的组合,例如可以是乳糖。所述填充剂的使用量根据其种类而有所不同,但以所述鼻用组合物总重量计,可以使用0~20.0wt%,优选为10.0~16.0wt%,更优选为11.0~12.0wt%。
在本发明说明书以及示范性优选实施例中,本发明所述鼻用组合物中的所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡不仅有利于降低所述鼻用组合物的活性成分中的姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐的刺激性和滴入不适性,向鼻腔给药时具有优异的滴鼻感,可以大大提高患者的服药依从性(drug compliance);而且,所述鼻用组合物的活性成分中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍,可通过促进强化白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌、含量以及活性,调控Th1型免疫反应,从而有效抑制免疫球蛋白IgE,发挥出改善鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症;当以本发明所述鼻用组合物为效用成分制备口服制剂时,所述鼻用组合物中的所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡有助于提高所述鼻用组合物中的所述姜黄素磷酸单酯或其药学上可接受的盐在胃部环境下的稳定性,弱化胃部环境对其的迅速降解,延长所述组合物的药效发挥时间,增强药效。
[2]项[1]所述鼻用组合物在预防和/或治疗鼻腔不适中的应用,包括施用所述鼻用组合物和/或包含所述组合物的制剂于所需个体,所述应用具体包括但不限于改善鼻腔不适,特别是鼻腔炎症,特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症。
[3]项[1]所述鼻用组合物用于预防和/或治疗由Th2型免疫反应过度引起的鼻腔过敏炎症的用途。
[4]一种药物组合物,所述药物组合物含有药效有效量的项[1]所述鼻用组合物。
[5]包含项[1]所述鼻用组合物的制剂,所述制剂包括但不限于滴剂和/或口服制剂。将鼻用组合物制成滴剂时,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡有利于降低所述姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐的刺激性和滴入不适性,向鼻腔给药时具有优异的滴鼻感,可以大大提高患者的服药依从性;制成口服制剂时,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡有助于提高所述姜黄素磷酸单酯或其药学上可接受的盐在胃部环境下的稳定性,弱化胃部环境对其的迅速降解,延长所述组合物的药效发挥时间,增强药效;所述组合物被人体吸收后,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍,通过促进强化白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌、含量以及活性,调控Th1型免疫反应,有效抑制免疫球蛋白IgE,发挥出改善鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症,缓解鼻腔不适,预防和/或治疗鼻腔炎症。
本发明的有益效果为:
1)本发明所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍,可通过促进强化白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌、含量以及活性,调控Th1型免疫反应,有效抑制免疫球蛋白IgE,发挥出改善鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症;
2)在本发明所述鼻用组合物中,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡有利于降低所述姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐的刺激性和滴入不适性,向鼻腔给药时具有优异的滴鼻感,可以大大提高患者的服药依从性;
3)将本发明所述鼻用组合物制成口服制剂,所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡有助于提高所述姜黄素磷酸单酯或其药学上可接受的盐在胃部环境下的稳定性,弱化胃部环境对其的迅速降解,延长所述组合物的药效发挥时间,增强药效。
本发明采用了上述技术方案提供一种鼻用组合物及其应用,弥补了现有技术的不足,设计合理,操作方便。
附图说明
图1为本发明所述姜黄素磷酸单酯的结构式示意图;
图2为本发明所述鼻用组合物对小鼠过敏性鼻炎的治疗效果示意图;
图3为本发明所述鼻用组合物降低过敏性鼻炎小鼠模型IgE抗体效果示意图。
具体实施方式
除非另有定义,本文所使用的技术和科学术语,具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料;但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的,并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等,其整体被并入本文中作为参考。若有冲突,以本说明书包括定义为准。
由下面的详述、附图及权利要求,本发明的其它特征和优点将变得很明显。
对于语词“例如”(“for example”)和“如”(“such as”)及其语法等同物,短语“而不限于”(“and without limitation”)应被理解为遵循一般用法,除非另有明确说明。如本文所用,语词“约”(“about”)是指考虑到由于实验误差的变化。除非另有明确说明,本文所述的所有测量,无论是否有明确地使用,都要被理解为被语词“约”一词所修正。如本文所用,单数形式“一”,“一个”,和“该”(“a,”“an,”and“the”)都包括复数用法,除非上下文另有明确规定。
在示例性实施例中,土牛膝可以选自苋科牛膝属植物牛膝(Achyranthesbidentata Blume)的野生种及柳叶牛膝(Achyranthes longifolia(Makino)Makino)、粗毛牛膝(Achyranthes aspera L.)、钝叶土牛膝(Achyranthes aspera L.var.indica L.)的根及根茎,同时还可以使用根据加工条件和生长环境分类而未限制品种或种类的上述牛膝属植物的栽培种、养殖种。
在本说明书中,术语“外泌体样囊泡”是指从细胞分泌并释放至胞外空间中的纳米级胞外囊泡,即胞外囊泡,并且该囊泡包括外泌体并以最广泛的概念使用,包括与外泌体在纳米级囊泡结构和组成上相似的囊泡。外泌体样囊泡为膜结构囊泡,其内部和外部彼此不同,并且外泌体样囊泡具有细胞膜脂质、膜蛋白、遗传物质和细胞的细胞质组分,从而允许间接地了解细胞的性质和状态。另外,外泌体样囊泡与其他细胞和组织结合以转运膜成分、mRNAs、miRNAs、蛋白质(生长激素、细胞因子等),并作为胞外转运蛋白,通过将这些递质物质转运至受体细胞来介导细胞间相互作用。
在本说明书中,术语“衍生自土牛膝的外泌体样囊泡”是指土牛膝细胞分泌的纳米级外泌体样囊泡。可以从土牛膝细胞外液中分离外泌体样囊泡,并且分离的外泌体样囊泡可以以整体或部分与原本存在的组织或细胞物理分离。
在本说明书中,术语“药效有效量”指在技术人员的合理判断范围内,诸如局部施用或全身施用活性物质之类的化合物或组合物的足以显著诱导积极的有益效果(例如治疗过敏性鼻炎)但低至足以避免严重副作用的量,即提供合理的效险比的量。
在本发明的一个具体例中提供一种鼻用组合物,其为将0.1~1.2wt%的所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡、0.01~0.5wt%的所述姜黄素单磷酸酯、0.55~10.0wt%的所述速释药用辅料、0.55~10.0wt%的所述缓释药用辅料、5.0~15.0的所述其他药用辅料包含在水性介质(例如纯净水)中。
在本发明的另一个具体例中提供一种鼻用组合物,其为将0.1~1.2wt%的所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡、0.01~0.5wt%的所述姜黄素单磷酸酯、0.55~10.0wt%的所述速释药用辅料聚乙二醇、0.55~10.0wt%的所述缓释药用辅料羟丙甲纤维素、0.2~1.0wt%的所述其他药用辅料羧甲基纤维素钠、0.2~1.0wt%的所述其他药用辅料苹果酸钠、0.1~0.5wt%的所述其他药用辅料羟丙基-β-环糊精、0.2~1.0wt%的所述其他药用辅料山梨醇、0.05~0.1wt%的所述其他药用辅料依地酸钠、0.01~0.02wt%的所述其他药用辅料乙二胺四乙酸二钠、0.05~0.1wt%的所述其他药用辅料聚乙烯吡咯烷酮、0.5~1.0wt%的所述其他药用辅料糊精、0.1~2.0wt%的所述其他药用辅料奇异果甜蛋白、0.5~5.0wt%的所述其他药用辅料甘露醇包含在水性介质(例如纯净水)中。
本发明的具体例中提供一种鼻用组合物,其为将1.0wt%的所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡、0.05wt%的所述姜黄素单磷酸酯、2.5wt%的所述速释药用辅料聚乙二醇、0.8wt%的所述缓释药用辅料羟丙甲纤维素、1.0wt%的所述羧甲基纤维素钠、0.5wt%的苹果酸钠、0.4wt%的羟丙基-β-环糊精、0.5wt%的所述山梨醇、0.1wt%的所述依地酸钠、0.01wt%的所述乙二胺四乙酸二钠、0.08wt%的所述聚乙烯吡咯烷酮、0.8wt%的所述糊精、0.1~2.0wt%的所述奇异果甜蛋白、4.5wt%的所述甘露醇包含在水性介质(例如纯净水)中。
本发明的所述鼻用组合物优选可以以滴剂形式给药,因此优选可以以鼻腔滴剂形式制成制剂。
下面通过实施例更加详细地说明本发明。但是,这些实施例只是为了例示本发明,本发明并不限定于此。
实施例1~4:
使用常规方法依据下表2所示的组成及含量制备鼻腔滴剂,表2的含量表示wt%。
表2、实施例1~4中的鼻腔滴剂的成分组成及含量
比较例V5~V8:
使用常规方法依据下表3所示的组成及含量制备鼻腔滴剂,表3的含量表示wt%。
表3、实施例1~4中的鼻腔滴剂的成分组成及含量
成分 | 比较例V5 | 比较例V6 | 比较例V7 | 比较例V8 |
咖啡因 | 0.2 | - | - | - |
阿斯巴甜 | - | 0.2 | - | - |
乙酰氨基磺酸钾 | - | - | 0.2 | |
三氯蔗糖 | - | - | - | 0.2 |
姜黄素单磷酸酯 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
聚乙二醇 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
羟丙甲纤维素 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
羧甲基纤维素钠 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
苹果酸钠 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
羟丙基-β-环糊精 | 0.4 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
山梨醇 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
依地酸钠 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
乙二胺四乙酸二钠 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
聚乙烯吡咯烷酮 | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 0.08 |
糊精 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
奇异果甜蛋白 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
甘露醇 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
无菌纯净水 | 至100wt% | 至100wt% | 至100wt% | 至100wt% |
可以看出分别以咖啡因、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖代替实施例1中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡而得到对比实施例V5~V8。
实验例2:
滴鼻感的评价:
滴鼻感评价指标分为四个项目:“苦味感”、“甜味感”、“刺激感”和“刺激感持续度”,各项目评价指标从弱到强(刺激感持续度为刺激时间从短至长)分为0、1、2、3、4和5分,细分为“无感至微弱”为0~1分,“中等至较强”为2~3分,“强烈至猛烈”为4~5分。
将实施例1~4以及比较例V5~V8中的各鼻腔滴剂填充至滴剂容器中,向,向20名志愿者的鼻内喷入10s后,进行对上述项目滴鼻感评价测试,测试结果如下表4所示,表4的结果表示各评价分数的均值。
表4、滴鼻感评价统计
实施例 | 苦味感 | 甜味感 | 刺激感 | 刺激感持续度 |
实施例1 | 0.5 | 4.8 | 1.2 | 2.0 |
实施例2 | 0.8 | 4.5 | 1.5 | 2.2 |
实施例3 | 1.1 | 4.2 | 1.8 | 2.2 |
实施例4 | 0.6 | 4.8 | 1.2 | 2.0 |
对比实施例V5 | 4.6 | 2.5 | 4.0 | 4.0 |
对比实施例V6 | 4.5 | 2.2 | 4.5 | 4.2 |
对比实施例V7 | 3.8 | 3.0 | 3.2 | 3.5 |
对比实施例V8 | 4.0 | 2.6 | 4.4 | 4.3 |
由表4的结果可知,本发明的优选实施例1~4中的鼻用组合物几乎未感觉到苦味,同时甜味也相对较强烈,在刺激感和刺激感持续度方面表现较好。而对比实施例中分别以咖啡因、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖代替衍生自土牛膝的外泌体样囊泡所得的鼻用组合物,对苦味的掩蔽效果较差,对刺激感及其持续度的压制效果也与优选实施例中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡相去甚远。由此可知,本申请中含有衍生自土牛膝的外泌体样囊泡和姜黄素单磷酸酯的鼻用组合物可表现出优异的滴鼻感,可以大大提高患者的服药依从性。
实施例9:
本实施例提供一种姜黄素单磷酸酯单钠盐,将1.0g姜黄素单磷酸酯溶于300mL甲醇中,加入0.13g甲醇钠,室温搅拌反应1h,然后减压蒸干溶剂,残余物以水:乙腈(1:8)溶解,放置结晶,过滤,即得结晶物姜黄素单磷酸酯单钠盐。
实施例10:
本实施例提供一种姜黄素单磷酸酯二钠盐,将1.0g姜黄素单磷酸酯溶于300mL甲醇中,加入0.3g甲醇钠,室温搅拌反应1.5h,然后减压蒸干溶剂,残余物以水:乙腈(1:8)溶解,放置结晶,过滤,即得结晶物姜黄素单磷酸酯二钠盐。
实施例11:
本实施例提供一种姜黄素单磷酸酯单钾盐,将1.0g姜黄素单磷酸酯溶于500mL甲醇中,加入0.17g甲醇钾,室温搅拌反应2h,然后减压蒸干溶剂,残余物以水:乙腈(1:8)溶解,放置结晶,过滤,即得结晶物姜黄素单磷酸酯单钾盐。
实施例12:
本实施例提供一种姜黄素单磷酸酯二钾盐,将1.0g姜黄素单磷酸酯溶于500mL甲醇中,加入0.35g甲醇钾,室温搅拌反应3h,然后减压蒸干溶剂,残余物以水:乙腈(1:8)溶解,放置结晶,过滤,即得结晶物姜黄素单磷酸酯二钾盐。
实施例13:
本实施例提供一种衍生自土牛膝的外泌体样囊泡,包括以下步骤:
a)碾压粗毛牛膝根茎,获取土牛膝汁液;
b)在4℃下将汁液静置72h以取上清液,在4℃下将上清液以2000g离心45min以获取上清液;
c)向超速离心管中依次加入0.5mL的1.2M山梨醇和30mL步骤a)中获取的上清液,充分混合后加入1mL的0.5M蔗糖溶液和1mL的2.5M蔗糖溶液,4℃下以30000g超速离心4h;超速离心后,获取位于2.5M蔗糖层和0.5M蔗糖层中间的外泌体样囊泡层;
d)将步骤c)获取的泌体样囊泡层中加入蒸馏水和碘克沙醇,最终获取3mL的50wt%碘克沙醇溶液并置于离心管中,依次加入3mL的40wt%碘克沙醇、3mL的20wt%碘克沙醇和3mL的150mMNaCl/20mMHEPES,并在4℃下以250000g超速离心2h;此后,从管顶部获取量约为1.2mL的外泌体样囊泡部分,测定密度为1.12g/mL;
e)步骤d)获取的外泌体样囊泡部分以60mL的HEPES-缓冲盐水稀释,置于超速离心管中,4℃下以40000g超速离心3h获得粒状衍生自土牛膝的外泌体样囊泡1.18g。
实施例14:
本实施例提供一种衍生自土牛膝的外泌体样囊泡,其具体实施步骤与实施例13相似,不同之处在于:1)、步骤a)中为碾压钝叶土牛膝的根;2)、步骤c)中加入了1mL的1.0M山梨醇。最终获得粒状衍生自土牛膝的外泌体样囊泡1.21g。
实施例15:
本实施例提供一种衍生自土牛膝的外泌体样囊泡,其具体实施步骤与实施例13相似,不同之处在于:1)、步骤a)中为碾压柳叶牛膝的根茎;2)、步骤c)中加入了2mL的1.0M山梨醇。最终获得粒状衍生自土牛膝的外泌体样囊泡1.24g。
对比实施例V16:
本实施例提供一种衍生自土牛膝的外泌体样囊泡,其具体实施步骤与实施例13相似,不同之处在于:所述步骤c)中加入了0.5mL的0.2M山梨醇。最终获得粒状衍生自土牛膝的外泌体样囊泡1.02g。
对比实施例V17:
本实施例提供一种衍生自土牛膝的外泌体样囊泡,其具体实施步骤与实施例13相似,不同之处在于:所述步骤c)中未添加山梨醇。最终获得粒状衍生自土牛膝的外泌体样囊泡0.34g。
经统计分析实施例13~15、对比实施例V16~V17可知,本发明在制备衍生自土牛膝的外泌体样囊泡时,离心并以蔗糖层分层获取外泌体样囊泡层时是否添加山梨醇对最终获得粒状衍生自土牛膝的外泌体样囊泡具有重要作用,添加微量的山梨醇有助于土牛膝汁液中外泌体样囊泡的析出,并可以显著最终获取的外泌体样囊泡的得率和纯度,间接提升了衍生自土牛膝的外泌体样囊泡的生理学作用。
实验例3:
分别依据下述A~E项进行动物实验测试:
A、动物及实验试剂:
6~8周雌性Balb/c小鼠100只,体质量18~20g(SPF级);无菌饲料;鸡卵清蛋白(市售);氢氧化铝粉(分析纯,市售)。
B、实验方法:
将100只小鼠随机分为10组,分别是空白对照组(Control)、模型组(AR)、治疗组1~8,具体分组见下表5。每组10只小鼠,小鼠在屏障系统中饲养。
模型组(AR)、治疗组1~8使用卵清蛋白致敏。将100μg卵清蛋白+2mg氢氧化铝溶于0.1mL生理盐水中,分别于造模的第0、2、4、6、8、10、12、14d对小鼠进行腹腔注射,第15~24d每天分别用500μg卵清蛋白溶于10μL生理盐水中,对小鼠进行滴鼻,每个鼻孔10μL,连续激发10d。
在第15~24d,空白对照组(Control)每天用微量滴管给小鼠双侧鼻腔滴生理盐水20μL,每个鼻孔10μL;
模型组(AR)在卵清蛋白滴鼻前1h用微量滴管给小鼠双侧鼻腔滴生理盐水20μL,每个鼻孔10μL;
治疗组1~8分别在卵清蛋白滴鼻前1h用微量滴管给小鼠双侧鼻腔滴含有0.01wt%表5所述鼻用组合物的生理盐水20μL,每个鼻孔10μL。
表5、各模组滴鼻药品明细
C、检测指标:
C1鼻炎症状:
通过激发,动物模型会出现打喷嚏、挠鼻、抓脸、鼻溢等症状,末次激发后观察30min。
计分标准:1分:鼻痒,轻摩擦鼻几次;2分:抓挠鼻面部不止;3分:到处擦磨。喷嚏1~3个为1分,4~10个为2分,11个以上为3分;清涕:流到前鼻孔为1分,超过前鼻孔为2分,流涕满面为3分。以叠加法记录总分,进行评价。
C2血清IgE抗体水平变化:
在OVA最后一次激发后2h,以水合氯醛腹腔注射麻醉,固定,用酒精棉球消毒小鼠心前区皮肤后,剪开皮肤,找到剑突,剪开肌层及膈肌,从胸廓两边离断肋骨,暴露心脏,心脏抽血,放入高压灭菌后的EP管中,静置1h后,4℃3000r/min离心15min获得血清,血清在-20℃保存,采用ELISA检测试剂盒(CUSABIO公司)检测血清IgE。
C3统计分析:
所有数据均采用SPSS15.0统计学软件进行分析,数据以均数±标准误表示,组间比较采用单因素方差分析,P<0.05认为有统计学差异。
D、结果:
D1本发明所述鼻用组合物给药可改善过敏性鼻炎症状:
末次激发后观察小鼠鼻炎症状,实验结果显示本发明所述鼻用组合物组(治疗组1~3)鼻炎症状积分较模型组均降低,结果参见图1。可以看出,与对照组相比,过敏性鼻炎模型组行为积分明显升高。与模型组相比,本发明所述鼻用组合物组(治疗组1~3)行为积分均有降低,且与模型组相比差异均有统计学意义,同时观察到非本发明所述鼻用组合物之治疗组4~8组与模型组相比均未见降低,说明本发明所述鼻用组合物之中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍联用可以有效改善过敏性鼻炎的症状。
D2本发明所述鼻用组合物给药可降低过敏性鼻炎小鼠模型IgE抗体水平:
结果参见图2,从图中可以看出,与对照组相比,造模动物血清样本IgE抗体均呈阳性反应。与模型组相比,本发明所述鼻用组合物组(治疗组1~3)抗体滴度均有显著降低,而与之对应的非本发明所述鼻用组合物之治疗组4~8组抗体滴度未见显著降低。表明使用所述鼻用组合物之中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍联用可有效降低过敏性鼻炎小鼠模型IgE抗体水平。
E、结论:
从以上分析可知,本发明所述鼻用组合物的活性成分中的衍生自土牛膝的外泌体样囊泡可与姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐配伍,可通过促进强化白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌、含量以及活性,调控Th1型免疫反应,从而有效抑制免疫球蛋白IgE,发挥出改善鼻腔不适特别是鼻炎更特别是由Th2型免疫反应过度因此的鼻腔过敏炎症。
以上实施方式仅用于说明本发明,而并非对本发明的限制,本领域的普通技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,还可以做出各种变化和变型。因此,所有等同的技术方案也属于本发明的范畴,本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (10)
1.鼻用组合物,其特征在于包括活性成分,所述活性成分包括:
-衍生自土牛膝的外泌体样囊泡;
-姜黄素单磷酸酯或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的鼻用组合物,其特征在于所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡的直径尺寸可为50nm至1000nm。
3.根据权利要求1所述的鼻用组合物,其特征在于所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡在碘克沙醇中的浮力密度可为1.02~1.22g/mL。
4.根据权利要求1任一项所述的鼻用组合物,其特征在于所述衍生自土牛膝的外泌体样囊泡的制备方法包括下述步骤的至少一种:
a)获取土牛膝汁液;
b)获取步骤a)中汁液之上清液;
c)步骤b)之上清液中加入1.0~1.2M山梨醇溶液并充分混合,然后加入0.5M蔗糖溶液和2.5M蔗糖溶液,超速离心后获取蔗糖溶液层中间的外泌体样囊泡层;
d)将步骤c)之外泌体样囊泡层配制成50wt%碘克沙醇溶液,依次加入40wt%碘克沙醇、20wt%碘克沙醇和150mMNaCl/20mMHEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)溶液,超速离心后获取顶部的外泌体样囊泡部分;
e)步骤d)之外泌体样囊泡部分以HEPES-缓冲盐水稀释,超速离心后即得。
5.根据权利要求1所述的鼻用组合物,其特征在于所述姜黄素单磷酸酯药学上可接受的盐为姜黄素单磷酸酯单盐或二盐。
6.根据权利要求1~5任一项所述的鼻用组合物,其特征在于还可包括药用辅料,所述药用辅料包括:
-速释药用辅料,和/或
-缓释药用辅料,和/或
-其他药用辅料。
7.权利要求1~6任一项所述鼻用组合物在预防和/或治疗鼻腔不适中的应用,其特征在于包括施用权利要求1~6任一项所述所述鼻用组合物和/或包含所述组合物的制剂于所需个体。
8.权利要求1~6任一项所述鼻用组合物用于预防和/或治疗由Th2型免疫反应过度引起的鼻腔过敏炎症的用途。
9.一种药物组合物,其特征在于所述药物组合物含有药效有效量的权利要求1~6任一项所述鼻用组合物。
10.包含权利要求1~6任一项所述鼻用组合物的制剂,其特征在于所述制剂包括但不限于滴剂和/或口服制剂。
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Cited By (1)
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CN110772538A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-02-11 | 上海奈康生物科技有限公司 | 一种间充质干细胞外泌体制剂及其应用 |
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CN102361552A (zh) * | 2009-03-23 | 2012-02-22 | 莱拉制药用品私营有限责任公司 | 用于治疗过敏性眼/鼻疾病的姜黄色素及其代谢物 |
CN108135831A (zh) * | 2015-09-23 | 2018-06-08 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 含有人参衍生的外泌体样囊泡的美白组合物 |
CN109589311A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-09 | 山东大学 | 一种姜黄素单磷酸酯及其盐的药物组合物、制剂及制备方法和医药用途 |
-
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- 2019-05-17 CN CN201910414496.XA patent/CN110151804A/zh not_active Withdrawn
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