CN102099338A - 用于治疗神经退行性疾病的杂环衍生物 - Google Patents

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皮埃尔·凯皮
X·弗兰克
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Abstract

本发明涉及具有以下结构式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、异构体或者异构体混合物：HetAr-X-CHR1R2 (I)，其中-HetAr代表选自以下基团的基：
Figure 200980128111.8_AB_0
-X代表包含8至22个碳原子的线性饱和或不饱和烃链，并且可选择被-NH-或-NH-CO-基中断，-R1代表氢原子或者-OH基、-O(C1-C6)烷基、-OCO((C1-C6)烷基)，-OSO2((C1-C6)烷基)或者-OSO3H，-R2代表氢原子或(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基。本发明还涉及一种制备具有结构式(I)的化合物的方法及其应用，尤其是用于治疗神经退行性疾病。

Description

用于治疗神经退行性疾病的杂环衍生物
技术领域
本发明涉及一种可用于治疗神经退行性疾病的具有脂肪链取代的喹啉或喹喔啉结构域的嵌合型化合物，和制备该种化合物的方法及其应用。
背景技术
随着平均寿命的延长，越来越多的人患上神经退行性疾病(如，阿尔茨海默氏症或帕金森氏症)的痛苦。
神经退行性疾病是一种渐进性地影响神经系统(尤其是脑部)功能的疾病。该疾病可以较快或较慢地发展(数周到数年)，并且经常是不可逆的。因此，神经细胞尤其是神经元的功能会发生恶化，从而可以导致细胞死亡。根据受该疾病影响的神经系统区域的不同，会有不同的功能(如运动技能、语言、记忆、感知或认知)受到影响。最常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。
影响全球约2400万人的阿尔茨海默氏症，是一种导致精神功能渐进并且不可逆转地丧失的脑组织疾病。第一个症状是失去对近期所发生事情的记忆(健忘症)，然后是认知功能缺失扩展到语言区域(失语症)、运动组织区域(失用症)、视觉识别区域(失认症)和执行功能区域(如决策和计划)。
帕金森氏症会影响中枢神经系统并引起渐进发展的运动障碍，特别是身体的震颤。
发明内容
目前，给这两种疾病开出的药物仅能够延缓疾病的发展。没有任何药物能够治愈该种疾病，也没有药物能阻止其发展，因此需要发现新的更有效的分子来治疗这些神经退行性疾病。
因此，本发明涉及一种具有如以下结构式(I)的化合物：
HetAr-X-CH1R2  (I)
其中，
-HetAr代表选自以下基团的基：
R3和R4彼此独立，各自代表氢原子、包含1至6个氢原子或者芳基的饱和或不饱和的线性或分支的烃链，R3优选地代表氢原子，
-X代表包含8至22个碳原子优选10到16个碳原子的线性的饱和或不饱和烃链，并且可选择地被-NH-或-NH-CO-基中断，所述基优选地连接到HetAr，
-R1代表氢原子或者OR5基，R5代表氢原子或者选自(C1-C6)烷基、-CO((C1-C6)烷基)、-SO2((C1-C6)烷基)和SO3H的R5a基，以及
-R2代表氢原子或者选自(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基的R2a基，
以及该化合物的药学上可接受的盐、异构体或者异构体的各种比例的混合物，尤其是对映异构体的混合物、特别是外消旋混合物。
在本发明的内容中，“(C1-C6)-烷基”表示包含1至6个碳原子的饱和的线性或分支的烃链，尤其是以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、和正己基。
在本发明的内容中，“(C2-C6)-烯基”表示包含至少一个双键且包含2至6个碳原子的线性的或分支的烃链，例如乙烯基或烯丙基，优选乙烯基。
在本发明的内容，“(C2-C6)炔基”表示包含至少一个三键且包含2至6个碳原子的线性或分支的烃链，例如乙炔基或炔丙基，优选乙炔基。
在本发明的内容中，“(C3-C6)环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和的烃环，尤其是环己基、环戊基或环丙基，优选环丙基。
在本发明的内容中，“芳基”表示包含优选5至10个碳原子且包含一个或多个联结的环的芳基，如苯基或萘基，优选苯基。
在本发明的内容中，“不饱和的”表示烃链可以包含一个或多个不饱和键。
在本发明的内容中，“不饱和键”表示双键或三键。
在本发明中，“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的物质，这种组合物一般是安全、无毒的，无论在生物学还是其他方面都没有不理想的结果，而且可用于动物和人体。
在本发明的内容中，化合物的“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的(如本文所定义的)且具有母体化合物所期望的药理活性的盐。这样的盐包括：
(1)水合物和溶剂化物；
(2)加酸盐，该盐是与无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)；或者有机酸(如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基醋酸、三氟醋酸等)所形成的盐；以及
(3)母体化合物中存在的酸质子被金属离子(例如，碱金属离子(例如Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子取代时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配合而成的盐。可接受的有机碱包括：二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括：氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明的内容中，“异构体”表示非对映异构体或对映异构体。因此，它们是旋光异构体，亦称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为非对映异构体，不能重叠的镜像的立体异构体称为对映异构体。
与四个不全相同的取代基相连的碳原子被称为“手性中心”。
两个对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋混合物。
根据本发明的第一具体实施例，HetAr代表
Figure BDA0000044242560000041
并且X代表X1链，该链是包含直接连接到HetAr上的至少一个三键或一个双键(优选一个三键)的饱和的线性烃链或者不饱和的线性烃链，所述烃链包含8到22个碳原子，优选10至16个碳原子。
有利地，当X1代表不饱和的烃链时，X1仅包含一个直接连接到HetAr上的不饱和键，即双键或三键，优选三键。
根据本发明的第二具体实施例，HetAr代表
Figure BDA0000044242560000042
并且R3和R4如上文所定义，并且X代表-NH-X2-或-NH-CO-X2-基，其中NH直接连接到HetAr上，并且X2代表包含8至22个碳原子优选10至16个碳原子的线性的饱和或不饱和的烃链。
优选地，R3代表氢原子并且R4代表(C1-C6)烷基或者芳基，有利地，代表(C1-C6)烷基。
根据本发明的另一个具体实施例，R1代表氢原子并且R2也代表氢原子。
根据本发明的又一个具体实施例，R1代表OR5基，并且R2代表氢原子或者选自(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基的R2a基。
有利地，R1和R2分别代表氢原子，或者R1代表OH基并且R2代表(C2-C6)炔基(如-C≡CH)、(C2-C6)烯基(如-CH＝CH2-)、或者(C3-C6)环烷基(如-C3H5)，优选地，代表-C≡CH基。
尤其是，本发明的化合物可以选自：
Figure BDA0000044242560000051
本发明还涉及一种如上文所定义的本发明的化合物，作为药物，特别是作为神经营养或神经保护药物，它可有效用于治疗或预防神经退行性疾病(如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症、或者脑血管意外)。
本发明还涉及利用如上文所定义的本发明化合物来制造神经营养或神经保护药物，该药物可有效用于治疗或预防神经退行性疾病(如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症或者脑血管意外等)。
本发明还涉及一种治疗或预防神经退行性疾病(如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症或者脑血管意外)的方法，该方法包括给需要的患者服用足够量的本发明化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，它至少包含一个如上文所定义的本发明化合物以及药学上可接受的载体。
本发明化合物可以通过口服、舌下、胃肠外、皮下、肌肉注射、静脉内、经皮给药、局部或直肠途径给药。
在用于口服、舌下、胃肠外、皮下、肌肉注射、静脉内、经皮给药、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成分可以与传统药用载体混合，以单位剂型向动物或人体给药。适宜的单位剂型包括：口服途径(如，片剂、明胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或者悬浮液)；舌下和口服给药剂型；胃肠外、皮下、肌肉注射、静脉内、鼻内或者眼内给药剂型；以及用于直肠给药的剂型。
当制备片剂中的固体组合物时，将主要的活性成分与药用载体(如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶或类似化合物)混合。片剂可以用蔗糖或者其他的适合材料进行包衣，或者可以进行处理使得它们的活性延长或推迟并持续释放预定量的活性成分。
明胶胶囊的制备，是通过将活性成分与稀释剂混合并且把获得的混合物倒入软或硬的明胶胶囊中而获得。
糖浆剂或酏剂的制剂中可以包含：活性成分以及甜味剂、防腐剂、及调味剂和适当的着色剂。
水分散性粉剂或颗粒剂可以包含与分散剂或湿润剂、或悬浮剂以及与矫味剂或甜味剂相混合的活性成分。
直肠给药是采用栓剂，该栓剂是利用可在直肠温度下融化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)而制备的。
对于胃肠外、鼻内或眼内给药，是采用包含药理学上可配伍的分散剂和/或湿润剂的水悬浮液、等渗生理盐水、或者无菌可注射的溶液。
活性成分也可选择与一种或多种添加剂混合而制成微胶囊的剂型。
本发明的化合物可以按每天0.01毫克到1,000毫克之间的用药量给药，并且可以每天一次单剂量给药、或者可以在一天当中数次给药，例如以相同剂量给药2次。每天的给药剂量，较佳地，是在5毫克到500毫克之间，更优选在10毫克到200毫克之间。根据本领域技术人员的经验，可能有必要使用超出这些范围的剂量。
根据一个具体实施例，如上定义的药物组合物还可包括另一种活性成分，特别是它可用于治疗或预防神经退行性疾病，并且有利地，它选自乙酰胆碱酯酶抑制剂(如，多奈哌齐(Donezepil)、加兰他敏(Galantamine)、利凡斯的明(Rivastigmine)、美金刚胺(Memantine)、和他克林(Tacrine)；单胺氧化酶抑制剂(如，司来吉兰(Selegiline))；邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂(如，恩他卡朋(Entacapone))；谷氨酸受体抑制剂(如，金刚烷胺(Amantadine)和巴氯芬(Baclofen))；胆碱能激动剂(如，沙可美林(Sabcomeline))；多巴胺能激动剂(如，培高利特(Pergolide)、卡麦角林(Cabergoline)、罗平尼咯(Ropinirole)、和普拉克索(Pramipexole))；神经递质类似物或前体物(如，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸)；以及抗胆碱能药(如，苯海索(Trihexyphenidyl)、和曲帕替平(Tropatepine))。
本发明还涉及一种制备如上文所定义的结构式(I)的化合物的方法，其中R1代表如上文所定义的OR5基并且R2代表如上文所定义的R2a基，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-使具有如以下结构式(II)的化合物：
HetAr-X-CHO  (II)
其中，HetAr和X如前所定义，
与结构式R2b-M的化合物相结合，
其中R2b代表如前所定义的R2a基，可选择地以保护的形式，并且M代表连接到卤素原子(如溴或氯)上的碱金属(如锂)或者碱土金属(如镁)，
而产生具有以下结构式(III)的化合物：
HetAr-X-CH(OH)R2b  (III)
其中，HetAr和X如前所定义，R2b也如前所定义，
-可选择地，对R2b基进行脱保护而产生脱保护形式的R2a基(如权利要求1所定义)，从而形成具有如以下结构式(Ia)的化合物：
HetAr-X-CH(OH)R2a  (Ia)
其中，HetAr、R2a和X如前所定义，
-可选择地，对在前面步骤中所获得的结构式(Ia)的化合物的OH基进行取代，而产生如下结构式(Ib)的化合物：
HetAr-X-CH(OR1a)R2a  (Ib)
其中，HetAr、R1a、R2a和X如前所定义，以及
-对前面步骤中所获得的且与化合物(III)、(Ia)或(Ib)相对应的化合物(I)的回收。
特别地，“碱金属”表示钠、钾和锂，优选锂。
特别地，“碱土金属”表示镁和钙，优选镁。
优选地，M代表连接到卤素，优选连接到氯或溴上的锂或镁。
当R2a代表-C≡CH基时，“R2a的被保护形式”特别表示-C≡C-SiRaRbRc基，Ra、Rb和Rc彼此独立，各自代表如上文所定义的(C1-C6)烷基。有利地，SiRaRbRc代表三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)或三异丙基硅烷基(TIPS)，优选TMS基。然后，该被保护的形式可以在酸性介质中或者在氟化物离子存在下被脱保护，从而释放-C≡CH官能团。优选地，-C≡C-TMS基是在叔丁基氟化铵(TBAF)存在下被脱保护。
根据本发明的具体实施例，上述结构式(II)的化合物可以通过氧化具有如以下结构式(IV)的化合物的醇官能团而获得：
HetAr-X-CH2(OH)  (IV)
其中，HetAr和X如前所定义。
有利地，该氧化是通过斯文反应(Swern reaction)而完成，特别是在二甲基亚砜(DMSO)和三氟醋酸酐(TFAA)或者草酰氯(ClCOOCCl)，优选DMSO和ClCOOCCl存在下。有利地，该反应将在二氯甲烷中并且在低温下、特别在低于-40℃的温度下，更有利的是在大约-50℃的温度下完成。
本发明还涉及一种制备如上文所定义的结构式(I)的化合物的方法，其中X代表如前所定义的X1链，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-以下结构式(V)的化合物与以下结构式(VI)的化合物之间进行Sonogashira偶联：
HetAr-Hal  (V)，
其中，Hal代表氯或溴原子并且HetAr如前所定义，
R2R1CH-X1-H  (VI)，
其中，R1、R2和X1如前所定义，
-可选择地，对前面的Sonogashira偶联步骤中所获得的化合物中的三键进行氢化，和
-回收在前面步骤中获得的结构式(I)的化合物。
该方法之后可以选择性地实施本领域技术人员所熟知的该分子的官能团化(特别是在脂肪链的末端)的步骤。
Sonogashira偶联是在钯催化剂、铜(I)盐和碱的存在下而完成。
有利地，钯催化剂是Pd(PPh3)2Cl2或Pd(PPh3)4，优选Pd(PPh3)2Cl2。
铜(I)盐可以是CuI或CuBr，优选CuI。
碱可以是结构式NRdReRf的胺，其中Rd、Re和Rf彼此独立，各自代表氢原子或者如上文所定义的(C1-C6)烷基。优选地，该碱不是氨(NH3)。有利地，该碱可以是二乙胺(NHEt2)、三乙胺(NEt3)、或二异丙基乙胺((iPr)2NEt)，优选三乙胺。
有利地，该反应可以在溶剂四氢呋喃(THF)中，有利地，在四氢呋喃中回流而完成。
在本发明的内容中，“氢化”表示部分或完全氢化，即对三键进行氢化，而分别产生双键或单键。
因此，当X1代表饱和的链时，合适的是将在Sonogashira偶联过程中所获得的化合物的三键完全还原。
还原该三键可以通过在催化剂(如，钯-碳)存在下、在氢气气氛中进行氢化而实现。有利地，该反应是在乙醇中完成。
此外，当X1代表包含至少一个直接连接到HetAr上的双键的不饱和烃链时，合适的是通过实施部分氢化将三键部分还原而产生双键。本领域技术人员非常了解该反应，并且它尤其可以利用林德拉(Lindlar)催化剂而完成。
根据该方法的一个优选实施例，HetAr代表
Figure BDA0000044242560000101
同样有利地，R2代表氢原子并且R1如前所定义，代表氢原子或者OH基，优选OH基。
本发明还涉及一种用于制备如上文所定义的结构式(I)的化合物的方法，其中X代表如前所定义的-NH-CO-X2-基，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-以下结构式(VII)的化合物与以下结构式(VIII)的化合物进行进行肽偶联：
HetAr-NH2  (VII)，
其中，HetAr如前所定义，
Z-X2-CHR1R2  (VIII)，
其中，Z可选择地代表活性形式的羧酸功能团，并且X2如前所定义，
而产生具有如以下结构式(Ic)的化合物：
HetAr-NHCO-X2-CHR1R2  (Ic)，
其中，HetAr、R1、R2和X2如前所定义；以及
-对与前面步骤中获得的化合物(Ic)相对应的化合物(I)进行回收。
视情况，该方法之后可以选择性地实施本领域技术人员所熟知的该分子的官能化(特别是在脂肪链的末端)的步骤。
在本发明的内容中，“羧酸的活性形式”特别地表示酰氯，即-COCl官能团，来取代羧酸官能团-COOH。
有利地，肽偶联是在二氯甲烷中，优选在室温下(即在15℃与40℃之间的温度，优选在20℃与30℃之间，在大约25℃下更有利)完成。
当利用酰氯实施肽偶联时，可以考虑往反应介质中加入碱(如，前面所定义的酰胺)以促进该反应的进行。然而，在这种情况下，该反应优选地是在不加入碱的情况下而完成。
当利用羧酸实施肽偶联时，优选地是在偶联剂存在下完成肽偶联，如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，可选择地结合偶联助剂，如N-羟基丁二酰亚胺(NHS)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、3，4-二氢-3-羟基-4-氧-1，2，3-苯并三唑(HOOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HAt)、或N-羟基硫代丁二酰亚胺(硫代NHS)。优选使用EDC/HOBt对。
本发明还涉及一种用于制备如前面所定义的结构式(I)的化合物的方法，其中X代表-NH-CH2-X3-基，其中X3代表包含7至19个碳原子优选9至15个碳原子的线性的饱和或不饱和的烃链，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-以下结构式(VII)的化合物与以下结构式(IX)的化合物进行肽偶联：
HetAr-NH2  (VII)，
其中，HetAr如前所定义，
Z-X3-CHR1R2  (IX)，
其中，Z代表羧酸官能团，可选择地以活性的形式，并且X3如上述定义，而产生具有如以下结构式(X)的化合物：
HetAr-NHCO-X3-CHR1R2  (X)，
其中，HetAr、R1和R2如前面所定义并且X3如上文所定义；
-将酰胺官能团还原成胺，而产生具有如以下结构式(Id)的化物：
HetAr-NH-CH2-X3-CHR1R2  (Id)，
其中，HetAr、R1和R2如前所定义，并且X3如上述定义；以及
-回收与前面步骤中所获得的化合物(Id)相对应的化合物(I)。
该方法之后可以选择性地实施本领域技术人员所熟知的该分子的官能团化(特别是在脂肪链的末端)的步骤。
有利地，肽偶联是以如上述定义的方法而完成。
将酰胺还原到胺，有利地，在还原剂(如，LiAlH4)存在下，特别地，在四氢呋喃中完成，优选地，在四氢呋喃中回流而完成。
有利地，对于前面两种方法而言，R2代表氢原子并且R1如前所定义并且有利地代表氢原子或者OH基，优选氢原子。
根据前面两种方法的一个优选实施例，HetAr代表
Figure BDA0000044242560000131
并且R3和R4如上述定义。
在这种具体情况下，将被用作起始物质。这样的化合物可以按照以下反应路径而合成：
在第一步骤(1)中，使酮醛A与4-硝基苯-1，2-二胺B缩合而产生硝基化合物C，然后在第二步骤中被还原成胺而产生期望的化合物。
有利地，步骤(1)是在水的回流下而完成。
步骤(2)中所使用的还原剂优选SnCl2。此外，该步骤有利地在乙醇(优选无水乙醇)中完成，并且有利地在乙醇的回流中完成。
可选择的步骤(3)包括将R3Li然后将R4Li加入到化合物D中，有利地在四氢呋喃中且在低温下(特别是在大约-78℃)，接下来利用氧化对该系统进行脱芳构化，特别是在MnO2存在下，有利地，在三氯甲烷中，优选在三氯甲烷的回流下。
根据所期望的R3和R4基，这个最终步骤(3)可以在仅加入R3Li而不加入R4Li的情况下而完成。
此外，步骤(1)是仅在R代表氢原子或者甲基的情况下完成，但是对于该反应还可以考虑其它烷基。
根据以下非限制性的附图和实例，可以更好地理解本发明。
附图说明
图1A代表对照、NGF(100ng/毫升)和N1、N2和N3(100nM和1μM)的分化的PC12细胞的百分比。该图附有三张图，分别代表对照细胞以及用NGF或N3(100nM)进行处理后的细胞；
图1B涉及两张图，分别代表对照、NGF(100ng/毫升)以及N1、N2和N3(100nM和1μM)中每个细胞的神经突起数以及每个细胞的神经突起长度，该研究是在PC12细胞上完成的。三张照片图还显示对照细胞以及用NGF或N3(100nM)处理后所获得的细胞，图中清楚地显示N3对细胞神经突起的作用；
图2代表化合物N3和Z1对多巴胺能神经元存活率影响的剂量反应曲线；
图3代表对照、dbc-AMP(200μM)以及N3(10nM，100nM和1μM)中每个细胞的神经突起长度。三张照片图A、B和C分别代表未治疗的TH+神经元对照、用dbc-AMP(200μM)处理的TH+神经元、以及用N3(100nM)处理的TH+神经元；
图4代表对照、dbc-AMP(200μM)以及N3(1nM、10nM、100nM和1μM)的每个孔中对氚化多巴胺的再摄取，表示为未处理的对照的值的百分比；
图5代表与对照值相比较，N3(10nM和100nM)的各孔中MAP2+神经元的百分比；
图6代表对照以及N3(10nM和100nM)的每个孔中对氚化GABA的再摄取，表示为未处理的对照的值的百分比。
具体实施方式
实验部分中使用的缩略语：
1H NMR   质子核磁共振
13C NMR  碳核磁共振
IR       红外吸收
ESI-MS   电喷雾电离质谱
MS(EI)   电子轰击质谱
eq       当量
实例1：本发明的分子的合成
1.喹喔啉衍生物的合成
这些分子是根据以下反应流程图而合成的，其中步骤(3)和(5)是任选的：
1.1.步骤(1)：化合物C的合成
1.1.1.化合物C1：2-甲基-6-硝基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000152
将4-硝基苯-1，2-二胺(3.06克，20毫摩尔)与丙酮醛(3.6毫升，20毫摩尔，40％)在水(50毫升)中的混合物加热回流1.5小时。冷却后，将反应混合物在真空下过滤，用水清洗后溶解于二氯甲烷。将该溶液在无水MgSO4中干燥，并且在真空下浓缩。
收率：90％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.82(s，3H)；8.10(d，J＝8.4Hz，1H)；8.45(d，J＝8.0Hz，1H)；8.87(s，1H)；8.92(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：22.8，123.3，125.5，130.2，139.7，144.5，147.0，148.1，157.3。
ESI-MS m/z：190([M+H]+，100)。
IR cm-1：715，745，795，830，860，930，940，965，1080，1185，1210，1295，1340，1390，1455，1490，1520，1565，1615，2955，3045。
1.1.2.化合物C2：6-硝基喹喔啉
将乙二醛(2.8毫升，24毫摩尔，40％)缓慢加入到4-硝基苯-1，2-二胺(1.53g，10毫摩尔)溶解于水(30毫升)的溶液中。将混合物回流加热4小时。冷却后，在真空下过滤反应混合物，再用水清洗，溶解于二氯甲烷。将溶液在无水MgSO4上干燥，并且在真空下浓缩。
收率：93％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.26(d，J＝9.2Hz，1H)；8.52(dd，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz，1H)；9.01(s，3H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：123.4，125.9，131.3，141.9，145.3，147.0，147.6，147.9。
ESI-MS m/z：176([M+H]+，23)。
IR cm-1：740，810，850，870，930，955，1020，1075，1130，1190，1205，1295，1345，1370，14209，1445，1490，1520，1545，1585，1610，3055，3090。
1.2.步骤(2)：化合物D的合成
一般操作步骤：
往化合物C(20毫摩尔)溶解于无水乙醇(50毫升)的溶液中加入SnCl2(1.89克，100毫摩尔)。在氮气的惰性气氛中，将混合物回流加热4小时。冷却后，用NaHCO3的饱和溶液将反应混合物碱化至pH 8。将溶液在硅藻土中过滤，然后用醋酸乙酯清洗。用醋酸乙酯对回收的水相进行三次萃取。对合并的有机相用饱和NaCl水溶液清洗，在无水MgSO4上干燥，并且在真空条件下浓缩。
1.2.1.化合物D1：3-甲基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000171
收率：80％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.62(s，3H)；4.22(s，2H)；7.09-7.11(m，2H)；7.73(d，J＝4.2Hz，1H)；8.52(s，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：149.3，147.1，145.7，142.5，141.7，136.8，129.4，121.7，108.1，121.8。
ESI-MS m/z：160([M+H]+，100)。
IR cm-1：3330，3205，3055，2920，1615，1555，1500，1475，1420，1365，1345，1310，1230，1210，1170，1130，1015，970，940，910，830，780，755，730。
1.2.2.化合物D2：6-氨基喹喔啉
收率：80％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.10(s，2H)；7.12(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)；7.84(d，J＝8.8Hz，1H)；8.52(s，1H)；8.62(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：148.1，144.9，140.9，137.9，130.3，122.0，107.8。
ESI-MS m/z：146([M+H]+，100)。
IR cm-1：3395，3315，3185，3055，1645，1615，1545，1500，1470，1435，1370，1310，1225，1210，1135，1030，960，860，815，765。
1.3.步骤(3)：化合物E的合成
1.3.1通过仅加入R3Li而合成(因此，R4为H或者Me)
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中于-78℃下将有机锂R3Li(2.5毫摩尔)缓慢加入到化合物D(1毫摩尔)溶解于无水四氢呋喃的溶液中。该溶液变成黑红色。将反应混合物于-78℃下搅拌2.5小时，然后用饱和NH4Cl水溶液进行水解，再用醋酸乙酯进行萃取，然后用NaCl饱和水溶液清洗。然后，将有机相在无水MgS04中干燥，减压浓缩。将获得的残渣溶解于CHCl3(20毫升)，然后加入MnO2(5毫摩尔，430毫克)，将该溶液回流加热4小时。用2毫升水对反应物进行水解，在硅藻土中过滤，用醋酸乙酯清洗。将有机相在无水MgSO4中干燥，在减压下进行浓缩。利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按2∶8的比例)将产物在硅胶柱中进行纯化。
1.3.1.1.化合物E1：2-甲基-3-丁基-6氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000181
收率：75％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；1.47(m，2H)；1.77(m，2H)；2.90(t，J＝7.8Hz，2H)；4.04(s，2H)；7.07(m，2H)；7.75(d，J＝8.1Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：13.9，22.3，22.8，30.5，35.7，108.1，120.5，129.1，135.7，142.7，146.9，148.9，156.9。
ESI-MS m/z：216([M+H]+，100)。
IR cm-1：705，740，780，790，830，855，875，955，970，1010，1075，1105，1130，1160，1250，1285，1315，1345，1375，1460，1500，1555，1620，1655，2870，2925，2955，3170，3320。
1.3.1.2.化合物E2：2-甲基-3-己基-6氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000191
收率：65％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.89(t，J＝6.6Hz，3H)；1.25-1.60(m，8H)；2.68(s，3H)；2.92(t，J＝8.1Hz，2H)；4.05(s，2H)；7.06(m，2H)；7.77(d，J＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：14.0，22.3，22.6，28.4，29.4，31.6，108.2，120.5，129.16，135.7，142.8，146.9，148.8，156.9。
ESI-MS m/z：244([M+H]+，100)。
IR cm-1：830，1005，1080，1135，1240，1345，1375，1465，1500，1545，1585，1620，1690，2005，2145，2345，2360，2855，2925，2955，3225，3340。
1.3.1.3.化合物E3：2-甲基-3-仲丁基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000192
收率：65％
1H NMR  (300MHz，CDCl3)δppm：0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；1.32(d，J＝6.9Hz，3H)；1.63(m，1H)；1.92(m，1H)；2.69(s，3H)；3.14(q，J＝6.9Hz，1H)；4.02(s，2H)；7.09(m，2H)；7.74(d，J＝8.7Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：12.3，19.3，22.4，28.9，38.9，108.5，120.5，129.0，135.3，140.6，146.8，148.7，160.7。
ESI-MS m/z：216([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，830，855，910，1000，1020，1050，1075，1130，1180，1235，1320，1375，1460，1500，1555，1620，2360，2870，2925，2960，3220，3345。
1.3.1.4.化合物E4：2-甲基-3-叔丁基-6氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000201
收率：25％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.51(s，9H)；2.84(s，3H)；4.22(s，2H)；7.09(m，2H)；7.73(d，J＝9.0Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：25.7，29.4，108.8，120.7，128.7，134.9，141.5，146.8，148.4，162.2。
ESI-MS m/z：216([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，785，830，855，910，1000，1070，1130，1200，1245，1325，1365，1395，1410，1455，1495，1545，1565，1620，2360，2870，2930，2965，3220，3340。
1.3.1.5.化合物E5：2-甲基-3-苯基-6氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000202
收率：75％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.68(s，3H)；3.88(s，2H)；7.16(m，2H)；7.48(m，3H)；7.61(m，2H)；7.83(d，J＝8.7Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：23.8，108.4，121.7，128.4，128.7，128.9，129.2，136.2，139.4，142.6，147.3，148.0，154.8。
ESI-MS m/z：236([M+H]+，100)。
IR cm-1：725，775，830，905，970，1005，1160，1255，1325，1345，1380，1420，1490，1515，1560，1625，1965，2215，2480，2925，2965，3210。
1.3.1.6.化合物E6：3-丁基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000211
收率：54％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；1.38-1.48(m，2H)；1.74-1.82(m，2H)；2.89(t，J＝7.5Hz，2H)；4.17(s，2H)；7.08-7.11(m，2H)；7.81(d，J＝8.1Hz，1H)；8.44(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：13.9，22.6，31.7，36.2，107.9，120.7，130.1，136.1，141.8，144.0，147.9，157.7。
ESI-MS m/z：202([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，775，830，855，905，955，995，1080，1130，1165，1240，1275，1370，1435，1465，1510，1550，1620，2860，2930，2955，3210，3335。
1.3.1.7.化合物E7：3-己基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000212
收率：53％
1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；1.22-1.35(m，6H)；1.77(m，4H)；2.88(t，J＝7.8Hz，2H)；4.14(s，2H)；7.09(m，2H)；7.80(d，J＝8.7Hz，1H)；8.42(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.0，22.5，29.1，29.6，31.6，36.5，108.0，120.7，130.0，136.1，141.8，144.0，147.9，157.7。
ESI-MS m/z：230([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，775，830，905，975，1080，1135，1160，1185，1235，1280，1340，1370，1465，1510，1550，1620，2360，2855，2925，2955，3215，3340。
1.3.1.8.化合物E8：3-仲丁基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000221
收率：40％
1H NMR  (300MHz，CDCl3)δppm：0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；1.37(d，J＝7.2Hz，3H)；1.73(m，1H)；1.88(m，1H)；2.96(m，1H)；4.12(s，2H)；7.09(m，2H)；7.84(d，J＝9.6Hz，1H)；8.45(s，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：12.1，19.9，29.6，42.1，108.1，120.7，130.0，136.3，141.0，144.0，147.8，161.4。
ESI-MS m/z：202([M+H]+，100)。
IR cm-1：735，775，830，855，905，960，980，1015，1050，1085，1130，1175，1230，1250，1275，1370，1430，1460，1510，1545，1620，2360，2875，2925，2960，3215，3340。
1.3.1.9.化合物E9：3-叔丁基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000222
收率：26％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.44(s，9H)；4.21(s，2H)；7.05(m，1H)；7.78(d，J＝9.3Hz，1H)；8.67(s，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：29.6，36.9，108.2，120.7，127.9，135.6，139.1，143.2，147.8，163.6。
ESI-MS m/z：202([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，775，830，855，905，955，975，1020，1110，1200，1245，1280，1365，1430，1460，1505，1545，1620，2960，3215，3335。
1.3.1.10.化合物E10：3-苯基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000231
收率：28％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：4.12(s，2H)；7.08(m，2H)；7.45(m，3H)；7.82(d，J＝9.6Hz，1H)；8.08(d，J＝9.5Hz，2H)；8.95(s，1H)。
1.3.2.通过加入R3Li然后加入R4Li而合成
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中，于-78℃下将第一份有机锂R3Li(2.5毫摩尔)缓慢加入到化合物D(1毫摩尔)溶解于无水四氢呋喃的溶液中。该溶液变成黑红色。将混合物于-78℃下搅拌2.5小时。将混合物于0℃下放置，并且立刻缓慢地加入第二份有机锂R4Li(2毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液对反应物进行水解，再用醋酸乙酯进行萃取。用饱和NaCl水溶液清洗有机相，在无水MgSO4中干燥，在减压下浓缩。将获得的残渣溶解于CHCl3(20毫升)中，然后加入MnO2(5毫摩尔，430毫克)，将混合物回流4小时。对反应物进行水解，然后在硅藻土中过滤。将有机相在无水MgSO4中干燥，并且在真空条件下浓缩。利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按5∶5的比例)将产物在硅胶柱中进行纯化。
1.3.2.1.化合物E11：2-丁基-3-己基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000241
收率：30％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.96(m，6H)；1.311.32(m，8H)；1.40-1.52(m，2H)；1.68-1.79(m，2H)；2.9(m，4H)；4.10(s，2H)；7.05(m，2H)；7.74(d，J＝9.6Hz，1H)。
13C NMR (75MHz，CDCl3)δppm：13.9，14.0，22.5，29.1，29.2，29.3，29.4，31.6，35.1，35.4，108.0，120.5，129.3，135.8，142.5，146.9，152.6，156.6。
ESI-MS m/z：286([M+H]+，40)。
IR cm-1：725，830，855，930，960，1080，1135，1235，1340，1465，1500，1620，2925，2855，2955，3215，3335。
1.3.2.2.化合物E12：2-己基-3-丁基-6-氨基喹喔啉
收率：35％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.92(m，6H)；1.25-1.45(m，8H)；1.72-1.82(m，4H)；2.92(m，4H)；4.06(s，2H)；7.06(m，2H)；7.77(d，J＝7.8Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：13.9，14.0，22.5，22.8，29.0，29.1，29.4，31.6，35.1，35.4，108.0，120.5，129.2，135.8，142.5，146.9，152.5，156.6。
ESI-MS m/z：286([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，830，855，905，960，1075，1135，1170，1235，1345，1465，1500，1550，1625，2860，2930，2955，3215，3335。
1.3.2.3.化合物E13：2-丁基-3-苯基-6-氨基喹喔啉
Figure BDA0000044242560000251
收率：30％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；1.25(m，4H)；1.67(t，J＝7.8Hz，2H)；2.95(t，J＝7.8Hz，2H)；4.15(s，2H)；7.13(m，2H)；7.43-7.58(m，5H)；7.88(d，J＝8.7Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：13.7，22.6，26.8，31.3，35.6，107.5，121.1，128.0，128.2，128.3，128.8，129.6，129.7，130.1，135.6，139.5，143.2，147.7，151.1，156.2。
ESI-MS m/z：278([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，765，830，855，910，965，1010，1075，1135，1240，1345，1420，1445，1460，1495，1560，1580，1620，2855，2925，2955，3060，3215，3335。
1.4.步骤(4)：化合物F的合成
1.4.1.在酰氯存在下的肽偶联
一般操作步骤：
往在氮气惰性气氛中于0℃下放置的酸R′COOH(484毫克，2毫摩尔)溶解于二氯甲烷(10毫升)的溶液中，加入3滴干燥的二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯(1.04毫升，12毫摩尔)。将该混合物于0℃下搅拌1小时。在减压下于70℃下使二氯甲烷和过量的草酰氯蒸发。将如此获得的酰氯R′COCl溶解于5毫升二氯甲烷中。
在氮气气氛中于0℃下往化合物D或E(1毫摩尔)溶解于二氯甲烷(10毫升)的溶液中，加入三乙胺(0.55毫升，2毫摩尔)并且缓慢加入酰氯溶解于二氯甲烷(5毫升)的溶液。于室温下将该反应混合物搅拌2小时。用水对反应物进行水解，然后用二氯甲烷进行萃取。将有机相在无水MgSO4中干燥，然后在真空条件下进行浓缩。利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按8∶2的比例)将产物在硅胶柱中进行纯化。
1.4.1.1.化合物F1：N-(喹喔啉-6-基)十五酰胺
Figure BDA0000044242560000261
收率：70％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，18H)；1.68(m，6H)；2.45(t，J＝7.5Hz，2H)；7.58(s，1H)；8.04(m，2H)；8.27(s，1H)；8.74(d，J＝1.5Hz，1H)；8.79(d，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.7，25.5，29.4，29.5，29.6，31.9，37.9，116.8，124.0，130.1，139.5，140.2，143.7，145.4，171.9。
ESI-MS m/z：370([M+H]+，100)。
IR cm-1：732，786，832，957，1026，1217，1355，1498，1542，1583，1619，1671，1749，2851，2921，3054，3304。
1.4.1.2.化合物F2：N-(2-甲基喹喔啉-6-基)十五酰胺
收率：68％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，20H)；1.68(m，4H)；2.44(t，J＝7.8Hz，2H)；2.75(s，1H)；7.40(s，1H)；7.95(s，2H)；8.20(s，1H)；8.70(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.1，22.4，22.7，25.6，29.4，29.5，29.7，31.9，37.9，117.0，123.9，138.4，139.3，141.5，146.5，152.6，171.7。
IR cm-1：727，836，972，1211，1377，1495，1540，1582，1620，1673，2854，2925，3285。
1.4.1.3.化合物F3：N-(3-丁基喹喔啉-6-基)十五酰胺
Figure BDA0000044242560000271
收率：75％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；0.96(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，20H)；1.76(m，4H)；2.43(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(t，J＝7.6Hz，2H)；7.65(s，1H)；7.89(dd，J＝2.2Hz，J＝9.0Hz，1H)；7.98(d，J＝9.0Hz，1H)；8.17(d，J＝2.2Hz，1H)；8.62(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：13.9，14.1，22.5，22.7，25.6，29.4，29.5，29.7，31.5，31.9，36.2，116.5，122.7，129.8，132.5，138.4，142.8，144.6，158.2，171.8。
IR cm-1：726，838，1000，1236，1373，1502，1537，1583，1620，1671，2853，2923，3298。
1.4.1.4.化合物F4：N-(2-己基-3-丁基喹喔啉-6-基)十五酰胺
Figure BDA0000044242560000272
收率：92％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.83(t，J＝6.8Hz，6H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；0.96(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，20H)；1.50(m，4H)；1.71(m，6H)；1.76(m，8H)；2.43(t，J＝7.2Hz，2H)；2.98(m，4H)；7.36(s，1H)；7.86(d，J＝9.0Hz，1H)；7.93(d，J＝9.0Hz，1H)；8.11(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.0，14.1，22.7，22.8，24.8，25.6，26.9，29.1，29.4，29.7，30.2，30.9，31.7，31.9，34.0，34.9，116.5，122.6，128.9，138.3，141.2，149.4，150.7，157.1，178.9。
ESI-MS m/z：510([M+H]+，100)。
IR cm-1：728，837，1039，1241，1378，1496，1539，1579，1620，1709，2853，2923，2956，3300。
1.4.2.在羧酸存在下的肽偶联
1.4.2.1.化合物F5：24-羟基-N-(喹喔啉-6-基)十五酰胺
往6-氨基喹喔啉(290毫克，2毫摩尔)和羟基十五烷酸(518毫克，2毫摩尔)溶解于二氯甲烷(40毫升)的溶液中，加入三乙胺(0.83毫升，6毫摩尔)、EDC(768毫克，4毫摩尔)和HOBt(40毫克，3毫摩尔)。在氮气的惰性气氛中，于室温下将该混合物搅拌一夜。对反应物进行水解，用二氯甲烷进行萃取然后用浓NH4Cl溶液清洗。将有机相在无水MgSO4中干燥并且在减压下浓缩。然后，将残渣溶解于DMF(10毫升)，然后加入咪唑(136毫克，2毫摩尔)和TBDMS-Cl(332毫克，2.2毫摩尔)。在氮气的惰性气氛中，将该混合物于室温下搅拌一夜。对反应物进行水解然后用醋酸乙酯进行萃取，在无水MgSO4中干燥并且在真空条件下进行浓缩。利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(以8∶2的比例)将硅烷基化的产物在硅胶柱中进行纯化。然后，将产物溶解于四氢呋喃(10毫升)并且加入TBAF(3毫升，1M溶解于四氢呋喃中)。5分钟后，对反应物进行水解并且用醋酸乙酯进行萃取。将有机相在无水MgSO4中干燥，在真空条件下进行浓缩。在三个步骤中，以38％的总收率获得产物。
收率：38％(3个步骤)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.30(m，24H)；1.75(m，4H)；2.42(t，J＝7.5Hz，2H)；3.61(t，J＝6.6Hz，2H)；7.60(s，1H)；8.06(t，J＝9Hz，2H)；8.24(d，J＝2.1Hz，1H)；8.77(s，1H)；8.81(s，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)ppm：13.0，24.9，25.6，29.5，33.9，49.2，101.0，107.1，111.5，125.2，155.7，182.2。
IR cm-1：641，720，803，832，892，959，1029，1069，1087，1185，1227，1243，1271，1310，1347，1436，1449，1463，1503，1572，1624，1678，2849，2916，3323。
1.5.步骤(5)：化合物G的合成
一般操作步骤：
往在氮气的惰性气氛中于0℃放置的酰胺F(1毫摩尔)溶解于四氢呋喃(10毫升)的溶液中，每次小部分地缓慢加入LiAlH4(304毫克，8毫摩尔)。然后，将该混合物回流加热2小时。冷却后，用1毫升水对反应物温和地进行水解，然后逐滴加入1M NaOH溶液，直到获得白色沉淀。将该混合物在硅藻土中过滤，用醋酸乙酯清洗，然后在无水MgSO4中干燥，在真空条件下进行浓缩。
1.5.1.化合物G1：N-(喹喔啉-6-基)十四酰胺
Figure BDA0000044242560000291
收率：定量
1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，22H)；1.68(m，4H)；3.26(t，J＝6.9Hz，2H)；4.15(s，1H)；6.94(s，1H)；7.10(dd，J＝1.5Hz，J＝7.2Hz，1H)；7.72(d，J＝8.7Hz，1H)；8.49(s，1H)；8.63(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)ppm：14.1，22.7，27.2，29.1，29.4，29.7，31.9，43.8，103.3，122.2，130.0，137.2，140.1，144.8，145.5，149.4。
ESI-MS m/z：356([M+H]+，100)。
IR cm-1：556，578，594，614，650，729，818，858，905，949，1035，1080，1132，1211，1234，1310，1350，1440，1465，1522，1578，1621，1910，2000，2254，2361，2852，2922，3306。
1.5.2.化合物G2：N-(2-甲基喹喔啉-6-基)十四酰胺
Figure BDA0000044242560000301
收率：定量
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；1.25(m，23H)；1.68(m，3H)；2.66(s，3H)；3.23(t，J＝6.9Hz，2H)；4.10(s，1H)；6.93(d，J＝2.4Hz，1H)；7.06(dd，J＝2.7Hz，J＝9Hz，1H)；7.72(d，J＝9Hz，1H)；8.54(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.1，21.2，22.7，27.2，29.2，29.4，29.7，31.9，43.8，103.7，121.9，129.1，136.9，141.2，143.3，145.6，148.6。
ESI-MS m/z：370([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，823，906，970，1082，1232，1354，1376，1466，1519，1622，2852，2922，3296。
1.5.3.化合物G3：N-(3-丁基喹喔啉-6-基)十四酰胺
Figure BDA0000044242560000302
收率：定量
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.6Hz，3H)；0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；1.25(m，30H)；1.79(m，4H)；2.91(t，J＝7.8Hz，2H)；3.24(t，J＝7.2Hz，2H)；4.15(s，1H)；6.90(d，J＝2.4Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.7Hz，J＝9Hz，1H)；7.77(d，J＝9Hz，1H)，8.39(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：13.9，14.1，22.7，27.2，29.1，29.4，29.7，31.9，43.8，103.2，120.9，129.7，136.0，140.8，144.7，149.4，157.5。
IR cm-1：729，824，905，1081，1245，1375，1521，1623，2853，2924，3308。
1.5.4.化合物G4：N-(2-己基-3-丁基喹喔啉-6-基)十四酰胺
Figure BDA0000044242560000311
收率：85％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；1.25(m，36H)；1.77(m，8H)；2.91(t，J＝7.2Hz，2H)；2.94(t，J＝7.2Hz，2H)；3.23(t，J＝7.2Hz，2H)；4.03(s，1H)；6.91(d，J＝2.4Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.7Hz，J＝9Hz，1H)；7.72(d，J＝9Hz，1H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.0，14.1，22.6，22.7，23.0，27.2，29.2，29.4，29.5，29.7，31.5，31.7，31.9，34.8，35.1，35.3，43.9，103.3，120.6，129.0，135.7，143.2，148.6，151.6，156.3。
ESI-MS m/z：496([M+H]+，100)。
IR cm-1：730，822，906，1078，1239，1356，1513，1568，1622，2854，2924，2956，3294。
1.5.5.化合物G5：15-羟基-N-(喹喔啉-6-基)十二烷胺
收率：定量
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，26H)；1.52(m，4H)；3.18(t，J＝7.5Hz，2H)；3.53(t，J＝6.6Hz，2H)；5.23(s，1H)；6.35(s，1H)；7.02(d，1H)；7.65(d，1H)，8.03(m，1H)；8.41(s，1H)；8.53(s，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm：17.3，25.6，27.1，29.6，32.8，33.1，103.0，141.0，144.2，147.3。
IR cm-1：573，650，726，822，859，904，1077，1136，1236，1352，1465，1518.1622，1677，2254，2853，2923，3312。
2.喹啉衍生物的合成
这些分子是根据以下反应流程图而合成，其中步骤(3)和(5)是任选的：
2.1.步骤(1)：2-炔-1-醇I的合成
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中往在-35℃下冷凝的氨溶液(100毫升)中加入10-3毫摩尔(0.05eq)的锂切屑。然后，加入催化量的Fe(NO3)3，接着加入0.150毫摩尔(3eq)的锂切屑。出现金属沉积物并且在15分钟内消失。逐滴加入经蒸馏的炔丙醇(75毫摩尔，1.5eq)溶解于四氢呋喃(20毫升)的溶液。搅拌15分钟后，逐滴加入溶解于四氢呋喃(20毫升)的溴代烷烃H(50毫摩尔，1eq)。将溶液搅拌6小时，然后在通风橱中使氨蒸发。一夜后，对该溶液进行水解，再用二氯甲烷进行萃取。将有机相在MgSO4中干燥，然后过滤，并且在真空条件下蒸发。纯化是通过利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按8∶2的比例)在硅胶中进行过滤而完成。
2.1.1.化合物I1：十一-2-炔-1-醇
收率：58％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；1.27-1.54(m，10H)；2.21(tt，J＝2.3Hz，J＝6.8Hz，2H)；4.24(t，J＝2.2Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.0，18.5，18.7，22.6，28.6，28.8，29.1，29.2，31.8，51.4。
IR cm-1：722，1009，1138，1329，1378，1460，1673，2236，2855，2925，3332。
2.1.2.化合物I2：十三-2-炔-1-醇
收率：75％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；1.26-1.55(m，14H)；2.20(tt，J＝2.2Hz，J＝6.8Hz，2H)；4.25(t，J＝2.2Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.1，18.7，22.6，28.6，28.8，29.1，29.3，29.5，29.6，31.9，51.4。
IR cm-1：721，1011，1137，1227，1377，1565，2228，2853，2922，3335。
2.1.3.化合物I3：十五-2-炔-1-醇
收率：72％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.2Hz，3H)；1.26-1.55(m，20H)；2.20(tt，J＝2.0Hz，J＝6.8Hz，2H)；4.25(t，J＝2.2Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：14.1，18.7，22.7，28.6，28.8，29.1，29.3，29.5，29.6，31.9，51.4。
IR cm-1：668，749，1007，1136，1215.1380，1466，2855，2926，3335。
2.2.步骤(2)：(n+9)-炔-1-醇J的合成
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中，往用戊烷清洗三次的120毫摩尔NaH(6.3eq，60％)中，部分地加入在氢化钙中蒸馏的440毫摩尔(22eq)的1，3-二氨基丙烷。将混合物于70℃下加热一小时，然后加入炔醇I(20毫摩尔，1eq)。再次将该混合物于70℃下加热6小时，然后于50℃下加热一夜，最后进行水解然后用醋酸乙酯进行萃取。将有机相用水清洗三次然后用0.1M HCl溶液清洗，在MgSO4上干燥，过滤然后在真空下蒸发。纯化是通过依次利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按9∶1、8∶2和7∶3的比例)在硅胶中进行过滤而完成。
2.2.1.化合物J1：十一-10-炔-1-醇
收率：75％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.31-1.56(m，16H)；1.93(t，J＝2.4Hz，1H)；2.17(td，J＝2.4Hz，J＝6.8Hz，2H)；3.63(t，J＝6.4Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：18.3，25.6，28.4，28.6，28.9，29.3，29.4，32.7，63.0，68.0，84.6
IR cm-1：629，667，754，1055，1215，1377，1463，1717，2118，2856，2927，3013，3310。
2.2.2.化合物J2：十三-12-炔-1-醇
收率：67％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.26-1.57(m，20H)；1.91(t，J＝2.6Hz，1H)；2.14(td，J＝2.6Hz，J＝6.8Hz，2H)；3.61(t，J＝6.6Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：18.3，25.7，28.4，28.7，29.0，29.4，32.7，62.9，67.9，84.7。
IR cm-1：629，667，752，1053，1216，1465，2117，2855，2926，3014，3310。
2.2.3.化合物J3：十五-14-炔-1-醇
收率：97％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.25-1.62(m，24H)；1.91(t，J＝2.8Hz，1H)；2.16(td，J＝2.6Hz，J＝7.0Hz，2H)；3.61(t，J＝6.6Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：18.3，25.7，28.4，28.5，28.7，29.1，29.4，32.7，62.9，67.9，84.7。
IR cm-1：557，631，668，749，1050，1215，1465，2856，2928，3015，3308。
2.3.步骤(3)：化合物K的合成
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中，往炔烃J(5毫摩尔，1eq)和2-氯喹啉(6.5毫摩尔，1.3eq)溶解于三乙胺(25毫摩尔，5eq)和四氢呋喃(3毫升)的溶液中，依次加入PdCl2(PPh3)3(0.25毫摩尔，0.05eq)和CuI(0.5毫摩尔，0.1eq)。将混合物于70℃下加热3小时，水解后用二氯甲烷进行萃取。然后，将有机相用水清洗再用0.1M HCl溶液清洗，在MgSO4上干燥，然后在减压下蒸发。利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按7∶3然后按6∶4的比例)在硅胶柱中进行纯化。以10％到20％之间的收率，获得由该炔烃化合物对自身的二聚化所产生的次级产物。
2.3.1.化合物K1：11-(喹啉-2-基)十一-10-炔-1-醇
收率：87％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.32(s，8H)；1.46(m，2H)；1.55(m，2H)；1.64(m，2H)；2.48(t，J＝7.2Hz，2H)；3.62(t，J＝6.8Hz，2H)；7.43(d，J＝8.4Hz，1H)；7.49(t，J＝7.6Hz，1H)；7.68(t，J＝8.0Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；8.06(d，J＝8.4Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：19.4，25.6，28.2，28.8，28.9，29.2，29.3，32.7，62.8，81.1，92.1，124.1，126.6，126.8，127.3，129.0，129.7，135.8，144.0，147.9
MS(EI)-m/z：295(M+，2)；278(C20H24N1，6)；264(C19H22N1，13)；250(C18H20N1，17)；236(C17H18N1，34)；222(C16H16N1，80)；208(C15H14N1，76)；194(C14H12N1，54)；180(C13H10N1，100)；166(C12H8N1，42)；140(C10H6N1，38)；128(C9H6N1，26)。
IR  cm-1：617，637，694，721，754，787，829，871，953，1057，1120，1141，1238，1261，1277，1307，1336，1373，1424，1463，1500，1555，1595，1617，2226，2853，2925，3058，3312。
2.3.2.化合物K2：13-(喹啉-2-基)十三-12-炔-1-醇
Figure BDA0000044242560000361
收率：76％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(s，14H)；1.49(m，2H)；1.55(m，2H)；1.66(m，2H)；2.48(t，J＝7.2Hz，2H)；3.62(t，J＝6.4Hz，2H)；7.43(d，J＝8.4Hz，1H)；7.49(t，J＝7.6Hz，1H)；7.68(t，J＝8.0Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；8.05(d，J＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：19.4，25.6，26.8，28.9，29.1，29.3，29.4，29.5，30.1，32.7，43.4，62.9，81.0，92.1，124.1，126.6，126.8，127.3，129.1，129.8，135.9，144.1，147.9。
MS(EI)-m/z：323(M+，1)；306(C22H28N1，2)；292(C21H26N1，3)；278(C20H24N1，6)；264(C19H22N1，11)；250(C18H20N1，17)；236(C17H18N1，35)；222(C16H16N1，70)；208(C15H14N1，56)；194(C14H12N1，44)；180(C13H10N1，100)；166(C12H8N1，29)；140(C10H6N1，26)；128(C9H6N1，16)。
IR cm-1：617，638，665，679，722，753，786，829，870，952，1056，1120，1142，1237，1261，1277，1307，1373，1424，1463，1500，1555，1595，1617，2226，2852，2923，3337。
2.3.3.化合物K3：15-(喹啉-2-基)十五-14-炔-1-醇
Figure BDA0000044242560000362
收率：44％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(m，18H)；1.42(m，2H)；1.49(m，2H)；1.61(m，2H)；2.48(t，J＝7.2Hz，2H)；3.62(t，J＝6.8Hz，2H)；7.44(d，J＝8.4Hz，1H)；7.49(t，J＝7.2Hz，1H)；7.68(t，J＝7.6Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；8.06(d，J＝8.4Hz，2H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：19.4，25.7，28.3，28.9，29.0，29.2，29.3，29.4，29.5，29.6，29.7，31.2，32.7，38.1，62.9，76.6，73.3，81.0，92.2，124.1，126.6，126.8，127.3，129.1，129.7，135.9，144.1，148.0。
MS(EI)-m/z：351(M+，6)；334(C24H32N1，4)；320(C23H30N1，3)；306(C22H28N1，2)；292(C21H26N1，5)；278(C20H24N1，12)；264(C19H22N1，15)；250(C18H20N1，20)；236(C17H18N1，42)；222(C16H16N1，78)；208(C15H14N1，67)；194(C14H12N1，51)；180(C13H10N1，100)；166(C12H8N1，35)；140(C10H6N1，22)；128(C9H6N1，15)。
IR cm-1：617，639，664，679，723，753，786，829，871，953，1056，1120，1141，1238，1261，1277，1307，1336，1373，1424，1462，1500，1555，1595，1617，2226，1854，2926，3059，3337。
2.4.步骤(4)：化合物L的合成
一般操作步骤：
往炔烃K(0.5毫摩尔，1eq)溶解于无水乙醇(1毫升)的溶液中，加入40毫克的Pd/C(质量约20％)。于室温下在氢气流中将该系统搅拌一夜。然后，利用数滴水使反应混合物水解，然后在硅藻土上过滤。然后使滤液在MgSO4上干燥，然后在真空下蒸发。该反应是定量的。
2.4.1.化合物L1：11-(喹啉-2-基)十一-1-醇
Figure BDA0000044242560000371
收率：定量
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.26(m，14H)；1.55(m，2H)；1.80(m，2H)；2.96(t，J＝7.8Hz，2H)；3.63(t，J＝6.6Hz，2H)；7.29(t，J＝8.4Hz，1H)；7.47(t，J＝8.1Hz，1H)；7.67(td，J＝1.5Hz，J＝7.2Hz，1H)；7.76(d，J＝7.8Hz，1H)；8.05(m，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：25.7，29.4，29.5，29.5，29.6，30.1，32.8，39.3，63.0，77.2，121.3，125.6，127.4，128.7，129.3，136.2，147.8，163.1。
IR cm-1：623，672，725，753，775，790，834，866，894，949，974，1013，1054，1124，1210，1321，1381，1427，1461，1504，1567，1601，1619，2848，2919，3055，3253。
2.4.2.化合物L2：13-(喹啉-2-基)十三烷-1-醇
Figure BDA0000044242560000381
收率：定量
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，18H)；1.54(m，3H)；1.80(m，2H)；2.96(t，J＝7.8Hz，2H)；3.64(t，J＝6.6Hz，2H)；7.30(d，J＝8.4Hz，1H)；7.48(t，J＝7.2Hz，1H)；7.68(td，J＝1.5Hz，J＝6.9Hz，1H)；7.77(d，J＝8.1Hz，1H)；8.05(m，2H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：25.7，29.4，29.5，30.1，32.8，39.4，63.1，77.2，121.4，125.6，127.5，128.8，129.3，136.2，163.1。
MS(EI)-m/z：328([M+H]+，100)
IR cm-1：623，672，725，754，777，791，835，867，903，964，1057，1124，1217，1261，1322，1380，1427，1462，1505，1567，1601，1619，2848，2917，3054，3262。
2.4.3.化合物L3：15-(喹啉-2-基)十五烷-1-醇
Figure BDA0000044242560000382
收率：定量
1H NMR(400MHz，CDCl3)-δppm：1.25(m，22H)；1.56(m，2H)；1.81(m，2H)；2.97(t，J＝7.8Hz，2H)；3.64(t，J＝6.6Hz，2H)；7.30(d，J＝8.7Hz，1H)；7.48(t，J＝7.8Hz，1H)；7.68(td，J＝1.5Hz，J＝6.3Hz，1H)；7.78(d，J＝7.8Hz，1H)；8.05(m，2H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)-δppm：25.7，29.5，30.1，32.8，39.3，63.1，121.4，125.6，126.7，127.5，128.7，129.3，126.3，147.8，163.1。
MS(EI)-m/z：356([M+H]+，100)
IR cm-1：623，672，725，744，777，791，835，867，903，964，1057，1124，1215，1261，1322，1380，1427，1462，1505，1567，1601，1619，2325，2848，2917，3054，3263。
2.5.步骤(5)和(5a)：化合物M和M′的合成
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中往于-60℃下放置的将草酰氯(0.624毫摩尔，2.2eq)溶解于经蒸馏的二氯甲烷(5毫升)的溶液中，缓慢加入1.65毫摩尔(5.8eq)的二甲基亚砜(DMSO)。15分钟后，加入溶解于经蒸馏的二氯甲烷(3毫升)中的醇K或L(0.284毫摩尔，1eq)。使溶液温度在-60℃和-50℃之间保持2小时，然后加入三乙胺(2.84毫摩尔，10eq)。搅拌混合物直至溶液温度达到室温，然后进行水解并且用二氯甲烷进行萃取。用水然后用0.1M HCl溶液清洗有机相三次，在MgSO4上干燥，过滤并且在减压下蒸发。利用环己烷与醋酸乙酯(按9∶1的比例)的混合物在硅胶柱中对该混合物进行纯化。
2.5.1.化合物M1：11-(喹啉-2-基)十一-10-炔-1-醛
收率：68％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(m，12H)；2.40(t，J＝6.8Hz，2H)；2.48(t，J＝6.8Hz，2H)；7.45(d，J＝8.4Hz，1H)；7.52(t，J＝7.6Hz，1H)；7.68(t，J＝7.2Hz，1H)；7.76(d，J＝8.0Hz，1H)；8.06(d，J＝8.4Hz，2H)；9.75(s，1H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δppm：19.4，21.9，28.1，28.2，28.6，28.8，28.9，29.0，29.1，29.2，29.6，43.7，81.0，91.9，123.9，124.1，126.6，126.8，127.3，127.4，129.0，129.7，135.9，143.9，147.9，149.5，202.7。
IR cm-1：625，668，745，831，909，1215，1425，1463，1501，1555，1596，1722，2227，2856，2929。
2.5.2.化合物M2：13-(喹啉-2-基)十三-12-炔-1-醛
收率：49％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.30-1.70(m，16H)；2.40(td，J＝1.8Hz，J＝7.2Hz，2H)；2.49(t，J＝7.2Hz，2H)；7.44(dd，J＝1.5，J＝8.4Hz，1H)；7.49(t，J＝7.2Hz，1H)；7.68(td，J＝1.5Hz，J＝8.4Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)8.06(d，J＝8.4Hz，2H)；9.75(t，J＝1.5Hz，1H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δppm：19.4，22.0，26.8，28.3，28.9，29.1，29.3，29.4，29.6，30.1，43.8，81.1，92.0，124.1，126.6，126.9，127.3，129.1，129.7，135.7，144.1，148.0，202.7。
IR cm-1：585，669，751，909，1215，1464，1723，2850，2918。
2.5.3.化合物M3：15-(喹啉-2-基)十五-14-炔-1-醛
收率：82％
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.26-1.75(m，20H)；2.39(td，J＝2.0Hz，J＝7.4Hz，2H)；2.49(t，J＝7.0Hz，2H)；7.45(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(t，J＝1.4Hz，1H)；7.67(dd，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；8.06(d，J＝8.2Hz，2H)；9.74(t，J＝1.6Hz，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：19.5，22.0，24.7，28.3，28.9，29.1，29.4，34.1，43.8，92.5，124.2，126.7，126.9，127.3，128.9，129.0，129.8，136.0，144.0，147.9，193.7。
IR cm-1：557，622，649，727，831，905，1045，1123，1142，1239，1374，1425，1464，1501，1556，1595，1618，1711，2227，2853，2924。
2.5.4.化合物M′1：11-(喹啉-2-基)十一-1-醛
收率：50％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δpm：1.27(m，13H)；1.65(m，3H)；1.77(m，2H)；2.39(td，J＝1.8Hz，J＝7.8Hz，2H)；2.97(t，J＝7.8Hz，2H)；7.29(d，J＝8.4Hz，1H)；7.47(t，J＝7.2Hz 1H)；7.67(td，J＝1.5Hz，J＝6.9Hz，1H)；7.76(d，J＝8.1Hz，1H)；8.05(d，J＝8.4Hz，1H)；9.74(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：22.0，28.6，28.9，29.1，29.3，29.5，29.5，298.7，30.0，30.1，39.3，43.9，77.3，121.4，125.7，128.3，128.7，136.6，147.8，163.1，203.0。
IR cm-1：621，665，723，756，828，870，954，1017，1122，1142，1185，1310，1427，1464，1505，1564，1601，1619，1720，2852，2923。
2.5.5.化合物M′2：13-(喹啉-2-基)十三-1-醛
收率：91％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，16H)；1.64(m，3H)；1.80(m，2H)；2.40(td，J＝1.8Hz，J＝7.2Hz，2H)；2.96(t，J＝7.8Hz，2H)；7.28(d，J＝8.4Hz，1H)；7.47(t，J＝7.2Hz 1H)；7.67(td，J＝1.5Hz，J＝6.9Hz，1H)；7.77(d，J＝8.1Hz，1H)；8.04(t，J＝8.4Hz，1H)；9.75(t，J＝2.1Hz，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：22.0，26.9，29.1，29.3，29.4，29.5，29.5，30.0，39.4，43.9，77.2，121.3，125.6，126.7，127.4，128.8，129.3，136.2，147.8，163.1，203.0。
IR cm-1：578，619，722，756，827，955，1017，1117，1142，1184，1310，1427，1464，1505，1563，1601，1619，1722，2852，2922。
2.5.6.化合物M′3：15-(喹啉-2-基)十五烷-1-醛
收率：88％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.20(m，19H)；1.57(m，3H)；1.85(m，2H)；2.37(td，J＝1.8Hz，J＝7.2Hz，2H)；3.30(t，J＝7.8Hz，2H)；7.53(d，J＝8.7Hz，1H)；7.67(t，J＝7.2Hz 1H)；7.86(t，J＝7.2Hz，1H)；7.96(d，J＝8.4Hz，1H)；8.67(d，J＝8.1Hz，1H)；8.70(d，J＝8.4Hz，1H)；9.72(t，J＝1.8Hz，1H)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δppm：22.0，28.6，28.9，29.1，29.3，29.5，29.5，298.7，30.0，30.1，39.3，43.9，77.3，121.4，125.7，128.3，128.7，136.6，147.8，163.1，203.0。
IR cm-1：578，619，722，756，827，955，1017，1117，1142，1184，1310，1427，1464，1505，1563，1601，1619，1722，2852，2922。
2.6.步骤(6)和(6a)：化合物N和N′的合成
2.6.1.R2a为-C≡CH的情况
一般操作步骤：
(a)锂溶液的制备
在氮气的惰性气氛中，于-78℃下往三甲基硅烷基乙炔(0.7毫升，5毫摩尔，1eq)溶解于四氢呋喃(5毫升)的溶液中，逐滴加入2.5M正丁基锂(2毫升，5毫摩尔，1eq)。将该溶液于-78℃下搅拌1小时。
(b)偶联
将醛M或M′(0.2毫摩尔，1eq)溶解于四氢呋喃(5毫升)的溶液在氮气的惰性气氛中于-78℃下放置，然后加入0.24毫摩尔(1.2eq)事先制备好的锂溶液。将该溶液于-78℃下搅拌2小时。然后对反应混合物进行水解并且用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并再用MgSO4干燥，过滤然后蒸发。所得产物没有被纯化而是被连续地脱硅烷基化。
(c)硅烷基化基的脱保护
在氮气的惰性气氛中，于室温下搅拌在前面步骤(b)中获得的硅烷化偶联产物(0.1毫摩尔，1eq)溶解于四氢呋喃(8毫升)的溶液。然后加入0.106毫摩尔(1.06eq)的TBAF。10分钟后，对反应混合物进行水解，并且用醋酸乙酯进行萃取。依次用NaHCO3和NaCl的饱和水溶液对合并的有机相进行3次清洗，在MgSO4上干燥，过滤，并且在减压下蒸发。利用环己烷与醋酸乙酯的混合物(按9∶1的比例)在硅胶柱中进行纯化。
2.6.1.1.化合物N1：13-(喹啉-2-基)十三-1，12-二炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000421
收率：72％
1H NMR  (400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，19H)；1.45(m，3H)；1.69(m，2H)；2.44(d，J＝2.0Hz，1H)；2.49(t，J＝7.2Hz，2H)；4.37(td，J＝2.0Hz，J＝6.4Hz，1H)；7.45(d，J＝8.4Hz，1H)；7.51(t，J＝7.2Hz，1H)；7.69(td，J＝1.2Hz，J＝6.8Hz，1H)；7.76(d，J＝8.0Hz，1H)；8.07(d，J＝8.4Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：19.5，25.0，28.3，29.0，29.1，29.2，29.4，29.5，37.7，62.4，72.7，81.1，92.2，115.1，124.2，126.7，126.9，127.4，129.2，129.8，134.4，136.0，136.1，148.1。
ESI-MS m/z：320([M+H]+，100)。
IR cm-1：626，752，786，830，871，953，1033，1121，1141，1238，1261，1277，1308，1374，1425，1463，1501，1556，1595，1618，2226，2853，2924，3306。
2.6.1.2.化合物N2：15-(喹啉-2-基)十五-1，14-二炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000431
收率：92％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，14H)；1.50(m，3H)；1.70(m，2H)；2.44(d，J＝2.0Hz，1H)；2.49(t，J＝7.2Hz，2H)；4.37(td，J＝2.0Hz，J＝6.4Hz，1H)；7.45(d，J＝8.4Hz，1H)；7.51(t，J＝7.6Hz，1H)；7.69(td，J＝1.2Hz，J＝6.8Hz，1H)；7.76(d，J＝8.0Hz，1H)；8.07(d，J＝8.2Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：19.5，25.0，28.3，29.0，29.1，29.2，29.4，29.5，37.7，62.4，72.7，81.1，92.2，115.1，124.2，126.7，126.9，127.4，129.2，129.8，134.4，136.0，136.1，148.1。
ESI-MS m/z：348([M+H]+，100)。
IR cm-1：54，627，665，751，830，870，1036，1073，1121，1216，1238，1262，1277，1376，1425，1463，1501，1556，1596，1618，1722，2227，2363，2854，2925，3307。
2.6.1.3.化合物N3：17-(喹啉-2-基)十七-1，16-二炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000441
收率：74％
1H NMR  (400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，10H)；1.67(m，)；2.44(d，J＝2.0Hz，1H)；2.50(t，J＝7.2Hz，2H)；4.38(td，J＝1.6Hz，J＝6.8Hz，1H)；7.45(d，J＝8.4Hz，1H)；7.52(t，J＝7.6Hz，1H)；7.70(t，J＝7.2Hz，1H)；7.77(d，J＝8.0Hz，1H)；8.08(d，J＝8.0Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：19.5，28.2，28.8，28.9，29.0，29.1，29.2，29.3，37.6，62.2，122.3，124.2，126.8，127.4，129.0，130.0。
ESI-MS m/z：376([M+H]+，100)。
IR cm-1：572，627，668，746，831，929，1049，1214，1425，1501，1596，2231，2361，2401，2856，2928，3019。
2.6.1.4.化合物N′1：13-(喹啉-2-基)十三-1-炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000442
收率：84％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.24(m，16H)；1.44(m，2H)；1.70(m，3H)；2.42(d，J＝2.0Hz，1H)；2.76(t，J＝7.6Hz，2H)；4.39(td，J＝2.0Hz，J＝6.4Hz，1H)；7.49(t，J＝7.2Hz，1H)；7.62(t，J＝8.0Hz，1H)；7.74(d，J＝8.0Hz，1H)；8.09(d，J＝8.4Hz，2H)；8.76(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：25.0，29.1，29.2，29.3，29.5，31.0，33.1，37.7，61.9，72.3，126.5，127.2，128.1，128.6，128.8，134.3，135.3，146.4，151.8。
ESI-MS m/z：324([M+H]+，100)。
IR cm-1：648，721，751，787，861，907，957，986，1047，1128，1330，1379，1465，1498，1575，1716，2021，2160，2341，2360，2852，2922，3308。
2.6.1.5.化合物N′2：15-(喹啉-2-基)十五-1-炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000451
收率：50％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.25(m，20H)；1.70(m，2H)；1.80(m，2H)；2.44(d，J＝2.0Hz，1H)；2.83(t，J＝7.6Hz，2H)；4.38(td，J＝2.0Hz，J＝6.4Hz，1H)；7.52(t，J＝7.2Hz，1H)；7.66(t，J＝8.0Hz，1H)；7.76(d，J＝8.0Hz，1H)；8.11(d，J＝8.4Hz，2H)；8.79(s，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：25.0，29.1，29.2，29.4，31.0，33.1，32.3，37.7，62.2，72.6，126.7，127.3，128.2，128.6，128.7，134.7，135.5，146.1，151.6。
ESI-MS m/z：352([M+H]+，100)。
IR cm-1：557，621，649，722，752，786，861，907，957，986，1019，1129，1232，1265，1330，1464，1498，1577，1713，2852，2922，3308。
2.6.1.6.化合物N′3：17-(喹啉-2-基)十七-1-炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000452
收率：50％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.26(m，18H)；1.75(m，4H)；2.97(t，J＝7.5Hz，1H)；4.37(td，J＝2.1Hz，J＝6.6Hz，1H)；7.30(d，J＝8.4Hz，1H)；7.48(td，J＝0.9Hz，J＝8.1Hz，1H)；7.68(td，J＝1.5Hz，J＝6.9Hz，1H)；7.77(d，J＝8.1Hz，1H)；8.07(d，J＝8.4Hz，1H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：25.0，26.9，29.2，29.5，29.5，30.0，37.7，39.3，62.2，72.7，85.2，121.4，125.7，126.7，127.4，128.7，129.4，136.3，147.7，163.1。
ESI-MS m/z：380([M+H]+，100)。
IR cm-1：645，723，752，784，862，909，958，1040，1098，1128，1346，1463，1490，1570，1620，2231，2360，2854，2926，3301。
2.6.2.R2a为乙烯基或环丙基的情况
一般操作步骤：
在氮气的惰性气氛中将醛M或M′(0.2毫摩尔，1eq)溶解于四氢呋喃(5毫升)中的溶液于-78℃下放置，然后加入0.24毫摩尔(1.2eq)2.5M的乙烯基溴化镁或环丙基溴化镁商业溶液。将该溶液于-78℃下搅拌2小时。然后对反应混合物进行水解并且用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并并且在MgSO4上干燥，过滤然后蒸发。
2.6.2.1.化合物N4：17-(喹啉-2-基)十七-1-烯-16-炔-3-醇
Figure BDA0000044242560000461
收率：81％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.27(m，14H)；1.50(m，5H)；1.67(m，3H)；2.49(t，J＝7.2Hz，2H)；4.09(q，6.0Hz，1H)；5.09(d，J＝10.5Hz，1H)；5.21(d，J＝17.1Hz，1H)；5.86(td，6.3Hz，3.9Hz，1H)；7.47(d，8.4Hz，1H)；7.51(t，7.2Hz，1H)；7.70(t，7.8Hz，1H)；7.77(d，8.1Hz，1H)；8.08(d，8.4Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：25.3，26.9，28.3，29.0，29.1，29.5，29.5，37.0，73.3，77.2，114.5，124.2，124.7，125.9，126.7，127.4，129.1，129.9，136.0，141.3。
ESI-MS m/z：378([M+H]+，100)。
2.6.2.2.化合物N5：16-(喹啉-2-基)十六-1-环丙基-15-炔-2-醇
Figure BDA0000044242560000471
收率：41％
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.22(m，2H)；0.49(m，2H)；0.88(m，1H)；1.27(m，14H)；1.49(m，4H)；1.63(m，5H)；2.49(t，J＝7.2Hz，2H)；2.84(tdd，J＝2.0Hz，J＝3.0Hz，J＝6.0Hz，1H)；7.45(d，8.4Hz，1H)；7.50(t，7.8Hz，1H)；7.69(t，7.8Hz，1H)；7.76(d，8.4Hz，1H)；8.07(d，8.4Hz，2H)。
13C NMR(50MHz，CDCl3)δppm：2.4，2.7，18.0，19.5，25.7，26.9，28.3，29.0，29.1，29.6，29.7，37.2，81.0，92.2，124.2，126.7，126.9，127.4，129.1，129.8，135.9，144.1，148.0。
ESI-MS m/z：392([M+H]+，100)。
实例2：生物学测试
2.1.实验方案
2.1.1.对PC12嗜铬细胞瘤细胞的分化活性
维持。在富含5％CO2的湿润气氛中，于37℃下在25cm3摇瓶中将细胞在补充了10％马血清、5％胎牛血清、1％谷氨酰胺和1％的青霉素/链霉素混合物的RPMI培养基中加以维持。在使用前，于56℃对牛和胎牛血清进行40分钟去补充。大约每3天，当培养物达到80％的汇合度时将培养物分开。每次的操作是：使细胞解体，然后以1,000转/分钟离心5分钟，对细胞聚集体进行机械解离，并且以期望的稀释度进行接种。
预处理。在进行处理前，将细胞在补充了1％马血清、0.5％胎牛血清、1％谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素和50纳克/毫升NGF(神经生长因子)的由RPMI构成的剥夺培养基中培养5天。
处理。在用NGF预处理5天后，用PBS(磷酸盐缓冲生理盐水)将细胞清洗2次，置于剥夺培养基中，解体并且以1,000转/分钟离心5分钟。然后使细胞分离，用血球计数器对细胞进行计数并且以15.6×103细胞/cm2的浓度进行接种。4小时后，利用本发明的各种化合物并以期望的浓度(溶解于无水乙醇的母液然后在水中的一系列稀释液)对细胞进行处理。
免疫组织化学。48小时后，将细胞用4％甲醛溶液固定，然后用PBS清洗三次。然后使该细胞经历抗-β(III)-微管蛋白免疫组织化学(tuj-1)处理，可以通过连接到在红色谱(Cy3)中放出光的荧色物上的第二抗体显示出来。
图像分析。随机地对每个孔中至少20个分化细胞进行拍照，并且利用ImageJ软件的NeuronJ macro测量出它们的神经突起的长度。还对神经突起的数量进行计数。然后，计算出每个细胞的平均神经突起总长度和神经突起的数量。
2.1.2.在大鼠胚胎中脑的原代培养中的神经保护活性
解剖。解剖在于从妊娠期第15天的大鼠子宫中取出胚胎。然后，在双目放大镜下解剖每个胚胎的脑部，从而取出腹侧中脑。
接种。将中脑收集在含有2毫升L15培养基的摇瓶中，然后进行机械分离(反复30次)，然后加入5毫升的L15培养基。让悬浮液静置8分钟。将5毫升的培养上清液回收到一个新的摇瓶，并且使细胞再次分离(反复30次)。再次加入5毫升的L15并且让悬浮液静置8分钟。将5毫升培养上清液加入到前面的悬浮液中。然后以1,000转/分钟的转速对如此提取的细胞进行5分钟离心处理。将细胞团块置于补充了1％B27、1％的谷氨酰胺和1％的青霉素/链霉素混合物的神经基础培养基中。然后，以适当的稀释度(在24孔培养皿中每孔是0.6个胚胎，在48孔培养皿中是每孔0.4个胚胎)对细胞进行接种。将该培养物在富含5％CO2的湿润的气氛中于37℃下在24或48孔培养皿中进行培养。
处理。24小时后，将每孔的培养基中的三分之二用以适当稀释度富含本发明的试验化合物的新培养基进行替换。在培养4天之后，以相同方式更换培养基。
免疫组织化学。在培养的第8天，用4％甲醛溶液对细胞进行固定，然后用PBS清洗三次。将该细胞经历数个免疫组织化学处理过程：
-抗酪氨酸羟化酶(TH)，可以通过连接到在红色谱(Cy3)中放出荧光的荧色物的第二抗体而看见。
-抗MAP2(MAP为微管相关蛋白)(神经元标记)，可以通过连接到在绿色谱中(alexa488)放出荧光的荧色物的第二抗体而看见。
-DAPI(4′，6-二脒基-2-苯基吲哚)，一种在蓝色谱中放出荧光的核标记。
分析。通过直接在显微镜下对TH阳性神经元进行计数或者在每孔的15个图像对MAP2阳性神经元进行计数来评价神经保护作用，表示为未处理的对照的百分比。实验是按每个条件下三个孔进行的。在这些条件下完成三个独立的实验。基于对每个孔中的20个神经元进行独立拍照并且利用由Explora Nova所开发的神经突起生长软件而计算出的每个细胞的神经突起总长度，而得出多巴胺能神经元的成熟状态的表示。
2.1.3.对多巴胺再摄取的测量
氚化多巴胺的掺入。对原代培养物进行处理，并且按照前面所表示的方式在24孔培养皿中进行12天培养。然后，将培养基用缺乏血清且富含葡萄糖(PBS+5mM葡萄糖)的培养基替代。用GBR(5μM)处理一个孔，它将用来确定非特异性的再摄取。将细胞在这个培养基中培养10分钟。在每个孔中加入50μL的氚化多巴胺溶液(20μL的1mCi/毫升3H-多巴胺溶解于1毫升PBS)，将该细胞于37℃培养20分钟。
神经元内的氚化多巴胺的提取。然后用PBS清洗各孔，然后加入500μL蒸馏水。将细胞解体，并且一孔接一孔地将液体转移到含有7毫升闪烁液(生物可降解的计数闪烁液闪烁光谱，BCS)的闪烁管中。使各样品通过闪烁计数器。
2.1.4.对GABA再摄取的测量
氚化GABA(γ-氨基丁酸)的掺入。对原代培养进行处理并且按照前述的方式在24孔培养皿中以每孔0.5个胚胎进行12天培养。然后，将该培养基用缺乏血清且富含葡萄糖(PBS+5mM葡萄糖)的培养基进行替换。将细胞在此培养基中培养10分钟。在每个孔中加入50μL的氚化GABA溶液(20μL的1mCi/毫升3H-GABA溶解于1毫升PBS的溶液)，并且将细胞于37℃下培养5分钟。因为GABA会非常快地被摄取，所以重要的是在加入试剂时要迅速并且在同一时间不要处理太多的孔。
神经元内氚化GABA的提取。然后，除了一个孔外，将其余的所有孔用PBS清洗2次，然后加入500μL蒸馏水。将细胞解体，并且一孔一孔地将液体转移到含有7毫升闪烁液的闪烁管中(生物可降解的计数闪烁液闪烁光谱，BCS)。将含有剩下孔的培养皿在冰上放置30分钟，然后加入50μL相同的GABA溶液。5分钟后，用PBS将孔清洗2次，然后用500μL蒸馏水使细胞溶解，并且将液体转移到含有5毫升闪烁液的管中。这个孔将用来测量非特异性。使各样品通过闪烁计数器。
2.2.获得的生物学结果
2.2.1.本发明化合物对PC12嗜铬细胞瘤系的分化的效果
PC12细胞的神经突生成是在处理后24小时开始并且在48小时后达到最大。为了对PC12细胞的分化进行量化，我们计算了放出树突状伸长的细胞数量与用我们的化学物质以100nM和1μM进行处理后48小时的细胞总数的比率。在每个条件下，对大约100个细胞中的放出树突的细胞在显微水平下的形态学变化进行量化。因此，通过ImageJ并且利用NeuronJ测量软件测量每个细胞的神经突起数量和平均神经突起长度。
如图1A中所示，与未处理的细胞比较，在用化合物N1、N2和N3进行处理后，会有2到3倍的细胞产生树突，这显示出利用本发明化合物进行处理后细胞分化的百分比增加。NGF(神经营养生长因子)被用作该实验中的阳性对照。此外，在100nM和1μM之间，似乎没有剂量依赖效应。
此外，对包含每个细胞的神经突起的数量以及每个细胞的平均神经突起长度的分化程度进行了测量，结果显示，在用N1、N2和N3进行处理后，与对照相比较，神经元具有更多和更长的树突(见图1B)。
2.2.2.本发明化合物在自发退化模型中对原代培养中的多巴胺能神经元的神经保护和分化的效果
依照培养物中的多巴胺能神经元自发退化模型，对本发明的化合物进行了测试。该模型在于对大鼠胚胎的腹侧中脑的细胞进行培养。培养物中大脑这一部分包含多巴胺能神经元和其它主要是GABA能的神经元。这些培养物也是由神经胶质细胞(即星形胶质细胞)、少突胶质细胞和小胶质细胞所组成。这是一个多巴胺能神经元的自发退化的模型，它模拟了帕金森氏症的某些方面。
在培养8天后，对利用免疫组织化学手段由酪氨酸羟化酶(TH)标记的多巴胺能神经元(TH+)进行计数，来对本发明化合物的神经保护效果进行评价。因此，对1nM、10nM、100nM和1μM的化合物进行了评价，并且与用作参考产物的双丁酰环AMP(dbc-AMP)的活性进行了比较。
获得的结果示于以下的表1。
表1.100nM的本发明化合物对培养物中胚胎多巴胺能神经元的存活率的活性
Figure BDA0000044242560000511
Figure BDA0000044242560000521
a平均值的标准误差。
b分化是对神经元分化的数量评估：“+”表示神经元具有与对照相似的形态；“++”和“+++”表示神经元的树突比对照神经元更长并且数量更多；“-”表示神经元具有比对照的神经元更短和数量更少的神经突起。
注释：化合物Z1、Z2和Z3具有以下的化学式：
Figure BDA0000044242560000522
它们与本发明化合物不同之处仅在于脂肪链在喹啉核上的位置(与本发明喹啉衍生物的位置2相对的位置3)。这些化合物是按照与本发明的喹啉化合物相同的实验方案而合成，除了将3-溴喹啉用作起始物质以外。
本发明的喹啉衍生物：
在所有本发明的喹啉化合物中均观察到神经保护活性的增加，尤其是化合物N2和N3和N′3(具有更长脂肪链的化合物)具有显著的增加，它们的存活率百分比等于或大于参考产物的存活率百分比。
此外，还能注意到脂肪链在喹啉核上的位置的重要性，因为在位置3上被取代的化合物具有低得多的活性或者根本没有活性。
将化合物N3和Z1对多巴胺能神经元存活率的剂量反应曲线示于图2，图中显示化合物N3的效果是剂量依赖性的，并且似乎在100nM处具有最大效果，而在所有的试验浓度下化合物Z1的效果都是零。数据用阴性对照的百分比表示。
为了更定量地评价本发明化合物的活性，利用由Explora Nova所开发的神经突起生长软件对每个细胞的神经突起生长进行测量。对每个条件下的最少60个神经元进行拍照和研究，然后用所研究神经元的数量对结果进行平均计算和标准化。
对多巴胺能神经元存活率具有活性的化合物，对于具有更长和更多树突状伸长的神经元的分化也显示有活性。将获得的化合物N3的结果示于图3。
为了确认这些结果并且验证经处理的多巴胺能神经元仍然保持其功能，而对多巴胺能神经元再摄取多巴胺的能力进行了测量。然后，在培养第12天，在氚化多巴胺(H3-DA)存在下对神经元进行一段时间培养。清洗后，使细胞溶解并且回收神经元内的H3-DA并用闪烁计数器测定含量。
将化合物N3所获得的结果示于图4(数据用未处理的对照的值的百分比表示)。结果清楚地显示出多巴胺能神经元对多巴胺的再摄取，在处理孔中得到增强。这表明在处理期间神经元功能得到保存，并且证实了前面所获得的结果。
本发明的喹喔啉衍生物：
因此，本发明的喹喔啉衍生物显示出对神经元分化的良好活性。
还应当注意的是，这些化合物中，具有胺官能团并且当喹喔啉核在位置3上不被取代(即R3为H)时，化合物比具有酰胺官能团的化合物对多巴胺能神经元存活率的活性更强。
2.2.3.本发明化合物的表型特异性
为了确定本发明化合物的可能的特异性，我们继续对化合物N3(最有活性的化合物)进行研究。
本研究涉及到培养物的其它最具代表性的神经元，即GABA能神经元，从而确定化合物N3是否对多巴胺能神经元具有特异性作用。
首先，对神经元进行培养并且维持在DIV12。对培养物进行固定，然后利用免疫组织化学手段对神经元蛋白MAP2进行标记。然后，以X20的放大倍数通过图像以每孔15个图像对神经元进行计数。
其次，为了确认这些结果，通过在培养液中掺入氚化GABA而对GABA能神经元对GABA的再摄取进行测量。
将获得的结果示于图5和图6(数据用未处理的对照的值的百分比表示)。结果显示培养物的总神经元的存活率和活性增加。因此，在该模型中，化合物N3的活性对多巴胺能神经元不具有特异性。
有丝分裂抑制剂，其作用机制通过抑制星形胶质细胞增殖表现出来，在此模型中也具有保护能力。虽然我们尚不知道化合物的作用机制，但不排除有丝分裂抑制剂活性，因此使得我们的化合物具有潜在的抗癌效果。

Claims (17)

1.一种如以下结构式(I)的化合物：
HetAr-X-CH1R2  (I)
其中，
-HetAr代表选自以下基团的基：
Figure FDA0000044242550000011
其中R3和R4彼此独立，各自代表氢原子、包含1至6个氢原子或者芳基的饱和或不饱和的线性或分支的烃链，优选地，R3代表氢原子，
-X代表包含8至22个碳原子优选1O到16个碳原子的线性的饱和或不饱和烃链，并且可选择地被-NH-或-NH-CO-基中断，所述基优选直接连接到HetAr，
-R1代表氢原子或者OR5基，R5代表氢原子或者选自(C1-C6)烷基、-CO((C1-C6)烷基)、-SO2((C1-C6)烷基)和SO3H的R5a基，以及
-R2代表氢原子或者选自(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基的R2a基，
以及该化合物药学上可接受的盐、异构体或者异构体的各种比例的混合物，尤其是对映异构体的混合物，特别是外消旋混合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
-当HetAr代表
Figure FDA0000044242550000012
那么X代表X1链，该链是包含直接连接到HetAr上的至少一个三键或一个双键的饱和的线性烃链或不饱和的线性烃链，所述链包含8至22个碳原子，优选10至16个碳原子，以及
-当HetAr代表
Figure FDA0000044242550000013
R3和R4如权利要求1中所定义时，那么X代表-NH-X2-或者-NH-CO-X2-基，其中NH直接连接到HetAr上并且X2代表包含8至22个碳原子优选10到16个碳原子的线性的饱和或不饱和的烃链。
3.如权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于，
-当R1代表氢原子时，那么R2代表氢原子；以及
-当R1代表OR5基时，那么R2代表氢原子或者选自(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)环烷基的R2a基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2都代表氢原子或其中R1代表OH基并且R2代表(C2-C6)炔基(如-C≡CH)、(C2-C6)烯基(如-CH＝CH2-)或者(C3-C6)环烷基(如-C3H5)，优选地，代表-C≡CH基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，该所述化合物是选自：
Figure FDA0000044242550000031
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，用作药物特别是用作神经营养或神经保护药物时，该化合物可有效地治疗或预防神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、多发性硬化症或脑血管意外等)。
7.一种药物组合物，其至少包含一个如权利要求1至5中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含另一种活性成分，这种活性成分尤其可用于治疗或预防神经退行性疾病，有利地，选自乙酰胆碱酯酶抑制剂，如，多奈哌齐(Donezepil)、加兰他敏(Galantamine)、利凡斯的明(Rivastigmine)、美金刚胺(Memantine)和他克林(Tacrine)；单胺氧化酶抑制剂，如，司来吉兰(Selegiline)；邻苯二酚-O-甲基转移酶抑制剂，如，恩他卡朋(Entacapone)；谷氨酸受体抑制剂，如，金刚烷胺(Amantadine)和巴氯酚(Baclofen)；胆碱能激动剂，如，沙可美林(Sabcomeline)；多巴胺能激动剂，如，培高利特(Pergolide)、卡麦角林(cabergoline)、罗平尼咯(ropinirole)、和普拉克索(pramipexole)；神经递质类似物或前体物，如，L-3，4-二羟基苯基丙氨酸)；以及抗胆碱能药，如，苯海索(Trihexyphenidyl)和曲帕替平(Tropatepine)。
9.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中R1代表如权利要求1中所定义的OR5基并且R2代表如权利要求1中所定义的R2a基，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-将以下结构式(II)的化合物与结构式R2b-M的化合物相结合：
HetAr-X-CHO  (II)
其中HetAr和X如权利要求1中所定义，
其中R2b代表如权利要求1中所定义的R2a基，可选择地以保护的形式，M代表连接到卤素原子如溴或氯的碱金属(如锂)或者碱土金属(如镁)，
而产生如以下结构式(III)的化合物：
HetAr-X-CH(OH)R2b  (III)
其中，HetAr和X如权利要求1中所定义，并且R2b如上文所定义，
-可选择地，对R2b基进行脱保护而产生脱保护形式的R2a基，如权利要求1中所定义，从而产生如以下结构式(Ia)的化合物：
HetAr-X-CH(OH)R2a  (Ia)
其中，HetAr、R2a和X如权利要求1中所定义；
-可选择地，对在前面步骤中获得的结构式(Ia)的化合物的OH基进行取代，而产生如以下结构式(Ib)的化合物：
HetAr-X-CH(OR1a)R2a  (Ib)
其中，HetAr、R1a、R2a和X如权利要求1中所定义，以及
-对前面步骤中获得的且与化合物(III)、(Ia)或(Ib)相对应的化合物(I)进行回收。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述结构式(II)的化合物是通过氧化如以下结构式(IV)的化合物的醇官能团而获得的：
HetAr-X-CH2(OH)  (IV)
其中，HetAr和X如权利要求1中所定义。
11.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中X代表如权利要求2中所定义的X1链，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-以下结构式(V)的化合物与以下结构式(VI)的化合物之间进行Sonogashira偶联：
HetAr-Hal (V)，
其中，Hal代表氯或溴原子并且HetAr如权利要求1中所定义，
R2R1CH-X1-H (VI)，
其中，R1和R2如权利要求1中所定义，并且X1如权利要求2中所定义，
-可选择地，对前面的Sonogashira偶联步骤中所获得的化合物的三键进行氢化，以及
-对前面步骤中所获得的结构式(I)的化合物进行回收。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，HetAr代表：
Figure FDA0000044242550000061
13.如权利要求11和12中任一项所述的方法，其特征在于，R2代表氢原子并且R1如权利要求1中所定义，有利地，代表氢原子或者OH基，优选地，代表OH基。
14.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中，X代表如权利要求2中定义的-NH-CO-X2-基，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-以下结构式(VII)的化合物与以下结构式(VIII)的化合物进行肽偶联：
HetAr-NH2 (VII)，
其中，HetAr如权利要求1中所定义，
Z-X2-CHR1R2 (VIII)，
其中，Z可选择地代表活性形式的羧酸官能团，X2如权利要求2中的定义，而产生如以下结构式(Ic)的化合物：
HetAr-NHCO-X2-CHR1R2 (Ic)，
其中，HetAr、R1和R2如权利要求1中所定义并且X2如权利要求1中所定义，以及
-对与前面步骤中获得的化合物(Ic)相对应的化合物(I)进行回收。
15.如权利要求1至5中任一项所述的制备结构式(I)的化合物的方法，其中，X代表-NH-CH2-X3-基，其中X3代表包含7至19个碳原子优选9至15个碳原子的线性饱和或不饱和烃链，其特征在于，该方法包括以下步骤：
-以下结构式(VII)的化合物与以下结构式(IX)的化合物进行肽偶联：
HetAr-NH2  (VII)，
其中，HetAr如权利要求1中的定义，
Z-X3-CHR1R2  (IX)，
其中，Z可选择地代表活性形式的羧酸官能团，X3如上述定义，而产生如以下结构式(X)的化合物：
HetAr-NHCO-X3-CHR1R2  (X)，
其中，HetAr、R1和R2如权利要求1中的定义，X3如上述定义；
-将酰胺官能团还原成胺，而产生如以下结构式(Id)的化合物：
HetAr-NH-CH2-X3-CHR1R2  (Id)，
其中，HetAr、R1和R2如权利要求1中的定义，X3如上述定义；以及
-对在前面步骤中获得的化合物(Id)相对应的化合物(I)进行回收。
16.如权利要求14或15中任一项所述的方法，其特征在于，HetAr代表
Figure FDA0000044242550000071
并且R3和R4如权利要求1中所定义。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其特征在于，R2代表氢原子并且R1如权利要求1中所定义，有利地，代表氢原子或者OH基，优选地，代表氢原子。
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