WO2010007179A1 - Derives heterocycliques utiles dans le traitement de maladies neurodegeneratives - Google Patents

Derives heterocycliques utiles dans le traitement de maladies neurodegeneratives Download PDF

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WO2010007179A1
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group
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hétar
hydrogen atom
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PCT/EP2009/059285
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Fanny Schmidt
Bruno Figadere
Rita Sylvia Vozari
Pierre Champy
Xavier Franck
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Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to chimeric compounds having an aliphatic chain-substituted quinoline or quinoxalinic moiety useful for the treatment of neurodegenerative diseases, as well as to a process for their preparation and their use.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
  • a neurodegenerative disease is a disease that affects the functioning of the nervous system, especially the brain, gradually, the disease may evolve more or less rapidly (a few weeks to several years), and often irreversible. Thus, the functioning of nerve cells, especially neurons, is deteriorated, which can lead to their cell death. Depending on the region of the nervous system affected by the disease, different functions may be affected such as motor skills, language, memory, perception or cognition. Among the most frequent neurodegenerative diseases, mention may in particular be made of Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Alzheimer's disease which affects about 24 million people worldwide, is a disease of brain tissue that results in the gradual and irreversible loss of mental function.
  • the first symptom is the loss of memory of recent events (amnesia), then the cognitive deficits extend to the domains of language (aphasia), movement organization (apraxia), visual recognition (agnosia) and functions. executives (such as decision making and planning).
  • Parkinson's disease in turn, affects the central nervous system and causes progressive motor disorders, including body tremors.
  • the drugs prescribed for these two diseases can only delay the progression of the disease. None can cure the disease, or even stop its evolution, hence the need to find new molecules more active for the treatment of these neurodegenerative diseases.
  • the present invention thus relates to a compound of formula (I) below:
  • HetAr represents a group chosen from:
  • R and R representing, independently of one another, a hydrogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon chain, linear or branched, having from 1 to 6 hydrogen atoms or an aryl group, R 3 representing preferably a hydrogen atom,
  • X represents a linear, saturated or unsaturated hydrocarbon-based chain containing from 8 to 22, preferably from 10 to 16, carbon atoms, and optionally interrupted by a -NH- or -NH-CO- group, said group preferably being bonded directly at HétAr
  • R 1 represents a hydrogen atom or a group OR 5 , with R 5 representing a hydrogen atom or a group R 5a chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl, -CO ((dC 6 ) alkyl) , -SO 2 ((C 1 -C 6 ) alkyl) and -SO 3 H, and
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group R 2a chosen from a (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, as well as its pharmaceutically acceptable salts, isomers or mixtures thereof. isomers in all proportions, in particular a mixture of enantiomers, and in particular a racemic mixture.
  • (Ci-Ce) -alkyl is intended to mean a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 6 carbon atoms, in particular the methyl, ethyl and n-methyl groups.
  • (C2-Ce) -alkenyl group is meant, in the sense of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, having at least one double bond and having from 2 to 6 carbon atoms, such as for example a vinyl or allyl group and preferably vinyl.
  • (C2-Ce) -alkynyl group is meant, in the sense of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, having at least one triple bond and having from 2 to 6 carbon atoms, for example a ethynyl or propynyl group, and preferably ethynyl.
  • (C 3 -C 6) -cycloalkyl group is intended to mean a saturated hydrocarbon ring containing from 3 to 6 carbon atoms, in particular cyclohexyl, cyclopentyl or cyclopropyl.
  • it is cyclopropyl.
  • aryl group is meant, in the sense of the present invention, an aromatic group, preferably comprising from 5 to 10 carbon atoms and comprising one or more contiguous rings, such as for example a phenyl or naphthyl group.
  • aryl is meant, in the sense of the present invention, an aromatic group, preferably comprising from 5 to 10 carbon atoms and comprising one or more contiguous rings, such as for example a phenyl or naphthyl group.
  • it is phenyl.
  • unsaturated is meant, in the sense of the present invention, that the hydrocarbon chain may comprise one or more unsaturation (s).
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither bio-logical nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • pharmaceutically acceptable salts of a compound is meant in the present invention salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: (1) hydrates and solvates, (2) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acid nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acid acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulphonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid , glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, tri
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • a carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a "chiral center”.
  • An equimolar mixture of two enantiomers is called a racemic mixture.
  • HétAr HétAr
  • X represents a chain X1 which is a linear saturated hydrocarbon chain or an unsaturated linear hydrocarbon chain comprising at least one triple or one double bond, preferably a triple bond, directly attached to HétAr, said chain comprising from 8 to 22, preferably from 10 to 16, carbon atoms.
  • X1 when X1 represents an unsaturated hydrocarbon chain, X1 will comprise a single unsaturation, namely the double or triple bond, and preferably the triple bond, directly linked to HétAr.
  • HétAr represents
  • NH-X2- or -NH-CO-X2- where NH is directly linked to HétAr and X2 represents a linear hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, comprising from 8 to 22, preferably from 10 to 16, carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom and R 4 represents a (C 1 -C 6) alkyl or aryl group, advantageously a (C 1 -C 6) alkyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a group OR 5
  • R 2 represents a hydrogen atom or a group R 2a chosen from a (C2-Ce) alkynyl group, (C2-Ce ) alkenyl or (C3-C6) cycloalkyl.
  • the compounds of the invention may be chosen from:
  • the subject of the present invention is also a compound of the invention as defined above, for its use as a medicament, especially as a neurotrophic or neuroprotective drug, advantageously intended for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis or stroke.
  • the present invention also relates to the use of a compound of the invention as defined above for the manufacture of a neurotrophic or neuroprotective drug, advantageously intended for the treatment or the prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Alzheimer's, Parkinson's disease, multiple sclerosis or stroke.
  • the present invention also relates to a method of treating or preventing neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis or stroke, comprising administering a sufficient amount of a compound of the invention to a patient in need thereof.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis or stroke
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the compounds according to the invention can be administered orally, sublingually, parenterally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the active ingredient may be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, animals or humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, parenteral forms of administration, - cutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions for parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing dispersing agents and / or pharmacologically compatible wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the compounds of the invention can be used at doses of between 0.01 mg and 1000 mg per day, given in a single dose once a day or administered in several doses throughout the day, for example twice per day. day in equal doses.
  • the dose administered per day is advantageously between 5 mg and 500 mg, more advantageously between 10 mg and 200 mg. It may be necessary to use doses out of these ranges which the skilled person can realize himself.
  • the pharmaceutical composition as defined above may also comprise another active ingredient, useful in particular in the treatment or prevention of neurodegenerative diseases, and advantageously chosen from acetylcholinesterase inhibitors such as the azeptile , galanthamine, rivastigmine, memantine and tacrine; monoamine oxidase inhibitors such as selegiline; catecholamine O-methyltransferase inhibitors such as entacapone; glutamatergic inhibitors such as amantadine and baclofen; cholinergic agonists such as sabcomelin; of the dopaminergic agonists such as pergolide, cabergoline, ropirinole and pramipexole; neurotransmitter analogs or precursors such as L-3,4-dihydroxyphenylalanine; and anticholinergics such as trihexyphenidyl and tropatepine.
  • acetylcholinesterase inhibitors such as the azeptile , galanth
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above in which R 1 represents a group OR 5 as defined above and R 2 represents a group R 2a such as defined above, characterized in that it comprises the following steps: bringing into the presence of a compound of formula (II) below: HétAr - X - CHO (II) in which HétAr and X are as defined above, with a compound of formula R 2b -M, in which R 2b represents a group R 2a as defined above, optionally in protected form, and M represents an alkali metal such as lithium or an alkaline-earth metal bonded to an atom halogen such as bromo or chloro magnesium, to give a compound of formula (III) below:
  • alkali metal is meant in particular sodium, potassium and lithium, and preferably lithium.
  • alkaline-earth metal is meant in particular magnesium and calcium, and preferably magnesium.
  • M will represent lithium or magnesium bonded to a halogen, and preferably bonded to chlorine or bromine.
  • R 2a represents a -C ⁇ CH group
  • R a, R b and R c representing, independently of each other, a group (Ci-Ce) alkyl as defined above.
  • SiR a R b R c represents a trimethylsilyl group
  • TMS tert-butyl-dimethylsilyl
  • TDMS tert-butyl-dimethylsilyl
  • TIPS triisopropylsilyl
  • TBAF tert-butyl ammonium fluoride
  • the compound of formula (II) described above can be obtained by oxidation of the alcohol function of a compound of formula (IV) below:
  • this oxidation will be carried out by a Swern reaction, especially in the presence of dimethylsulfoxide (DMSO) and trifluoroacetic anhydride (TFAA) or oxalyl chloride (ClCOOCCl), and preferably the presence of DMSO and ClCOOCl.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • TFAA trifluoroacetic anhydride
  • ClCOOCCl oxalyl chloride
  • This reaction will advantageously be carried out in dichloromethane and advantageously based on temperature, especially at a temperature below -40 ° C. and advantageously at about -50 ° C.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above in which X represents a chain X1 as defined above, characterized in that it comprises the following steps: coupling of Sonogashira between a compound of formula (V) below:
  • HalAr-Hal (V) in which HaI represents a chlorine or bromine atom and HetAr is as defined above, and a compound of formula (VI) below:
  • This process may optionally be followed by steps of functionalization of the molecule well known to those skilled in the art, especially at the terminal end of the aliphatic chain.
  • Coupling Sonogashira is carried out in the presence of a palladium catalyst, a copper salt (I) and a base.
  • the palladium catalyst may advantageously be Pd (PPhS) 2 Cl 2 or Pd (PPh 3 ) 4 , and preferably will be Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 .
  • the copper salt (I) can be CuI or CuBr and preferably CuI.
  • the base may be an amine of the formula NR d R e R f , where R d , R e and R f represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group as defined herein -above.
  • this base is not ammonia (NH 3 ).
  • it may be diethylamine (NHEt 2 ), triethylamine (NEt 3 ) or else diisopropylethylamine ((iPr) 2 NEt), and preferably it is triethylamine.
  • reaction will advantageously be carried out in tetrahydrofuran (THF) as a solvent, and advantageously at the reflux thereof.
  • hydrogenation is meant, in the sense of the present invention, a partial or total hydrogenation, that is to say that the triple bond is hydrogenated so as to give respectively a double bond or a single bond.
  • HétAr represents
  • R 2 represents a hydrogen atom and R 1 is as defined above, and preferably represents a hydrogen atom or an OH group, and preferably represents an OH group.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above in which X represents a group -NH-CO-X2- as defined above, characterized in that it comprises the following steps: peptide coupling of a compound of formula (VII) below:
  • activated form of the carboxylic acid is intended to mean an acid chloride, that is to say a -COCl function in place of the carboxylic acid function -COOH.
  • the peptide coupling will advantageously be carried out in dichloromethane, and preferably at room temperature (that is to say at a temperature of between 15 and 40 ° C., preferably between 20 and 30 ° C., and advantageously at about 25 ° C. VS).
  • the peptide coupling is carried out with an acid chloride
  • a base such as an amine defined above.
  • the reaction will preferably be carried out without additional base in this case.
  • a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride.
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC -3-ethylcarbodiimide
  • CDI carbonyldiimidazole
  • HBTU 2-H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HATU optionally combined with a coupling aid such as N-hydroxy succinimide (NHS), N-hydroxy benzotriazole (HOBt), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2, 3-benzotriazole (HOOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HAt) or N-hydroxysylfosuccinimide (sulfo NHS).
  • NHS N-hydroxy succinimide
  • HOBt N-hydroxy benzotriazole
  • HOOBt 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2, 3-benzotriazole
  • HAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • sulfo NHS N-hydroxysylfosuccinimide
  • the subject of the present invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above in which X represents a group -NH-CH2-X3- where X3 represents a linear hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, comprising from 7 to 19, preferably from 9 to 15, carbon atoms, characterized in that it comprises the following steps: peptide coupling of a compound of formula (VII) below:
  • HétAr-NH 2 (VII), in which HétAr is as defined above, with a compound of formula (IX) below:
  • This process may optionally be followed by steps of functionalization of the molecule well known to those skilled in the art, especially at the terminal end of the aliphatic chain.
  • the peptide coupling will advantageously be carried out as defined above, for the preceding process.
  • the reduction of the amide to amine will advantageously be carried out in the presence of a reducing agent such as LiAlH 4 , advantageously in THF and preferably at reflux of this one.
  • a reducing agent such as LiAlH 4
  • R 2 represents a hydrogen atom and R 1 is as defined above, and preferably represents a hydrogen atom or an OH group, and preferably represents a hydrogen atom.
  • a ketoaldehyde A is condensed with 4-nitrophenylene-1,2-diamine B to give the nitro compound C which is then reduced in a second step to the amine to give the desired compound.
  • Step (1) is advantageously carried out under reflux of water.
  • the reducing agent used in step (2) is advantageously SnCl 2 .
  • This step is moreover advantageously carried out in ethanol, preferably absolute and advantageously at reflux of the latter.
  • the optional step (3) comprises the addition of R 3 Li and then R 4 Li on compound D, advantageously in THF, and at a low temperature, especially at about -78 ° C., followed by the reararization of the system by oxidation. , especially in the presence of MnO 2 , advantageously in chloroform, and preferably at reflux of this.
  • step (3) may not be carried out or else only R 3 Li will be added but not R 4 Li.
  • step (1) has been carried out only with R representing a hydrogen atom or a methyl but other alkyl groups could be envisaged for this reaction.
  • Figure IA shows the percentage of PC12 cells differentiated for control, NGF (100 ng / mL) and for N1, N2 and N3 (100 nM and 1 microM).
  • the graph is accompanied by three photographs representing respectively the control cells and the cells obtained after treatment with NGF or N3 (10OnM).
  • FIG. 1B relates to two graphs representing respectively the number of neurites per cell and the neuritic length per cell for the control, NGF (100 ng / ml) and for Nl, N2 and N3 (100 nM and 1 ⁇ M), this study having been performed on PC12 cells.
  • Three photographs also show the cells controlled and obtained after treatment with NGF or N3 (10OnM) clearly showing the effect of N3 on the neurites of the cells.
  • Figure 2 shows the dose-response curve of the N3 and Z1 compounds on the survival of dopaminergic neurons.
  • Figure 3 represents the neuritic length per cell for the control, dbc-AMP (200 ⁇ M) and for N3 (10 nM, 100 nM and 1 ⁇ M).
  • Three photographs A, B and C respectively represent the untreated control TH + neurons, the TH + neurons treated with dbc-AMP (200 ⁇ M) and the TH + neurons treated with N3 (100 nM).
  • Figure 4 represents tritiated dopamine reuptake per well, as a percentage of the untreated control value, for control, dbc-AMP (200 ⁇ M) and for N3 (1 nM, 10 nM, 100 nM and 1 ⁇ M).
  • Figure 5 represents the percentage of MAP2 + neurons in the wells, relative to the control value, for N3 (10 nM and 100 nM).
  • Figure 6 shows the recapture of tritiated GABA per well, as a percentage of the untreated control value, for the control and for N3 (10 nM and 100 nM).
  • ESI-MS m / z 190 ([M + H] + , 100).
  • IR cm- 1 715, 745, 795, 830, 860, 930, 940, 965, 1080, 1185, 1210, 1295, 1340, 1390,
  • IR cm -1 740, 810, 850, 870, 930, 955, 1020, 1075, 1130, 1190, 1205, 1295, 1345, 1370, 14209, 1445, 1490, 1520, 1545, 1585, 1610, 3055, 3090. .
  • IR cm- 1 3395, 3315, 3185, 3055, 1645, 1615, 1545, 1500, 1470, 1435, 1370, 1310, 1225, 1210, 1135, 1030, 960, 860, 815, 765.
  • the organo lithium R 3 Li (2.5 mmol) is added slowly to a solution of compound D (1 mmol) in anhydrous THF at -78 ° C. under an inert nitrogen atmosphere. The solution takes on a red-black color.
  • the reaction mixture is stirred at -78 ° C. for 2 h 30, then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl, extracted with ethyl acetate and then washed with water saturated with NaCl.
  • the organic phase is then dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is dissolved in CHCl 3 (20 mL) and then MnO 2 (5 mmol, 430 mg) is added and the solution is refluxed for 4 h.
  • IR cm- 1 705, 740, 780, 790, 830, 855, 875, 955, 970, 1010, 1075, 1105, 1130, 1160, 1250, 1285, 1315, 1345, 1375, 1460, 1500, 1555, 1620. , 1655, 2870, 2925, 2955, 3170, 3320.
  • IR cm -1 730, 785, 830, 855, 910, 1000, 1070, 1130, 1200, 1245, 1325, 1365, 1395, 1410, 1455, 1495, 1545, 1565, 1620, 2360, 2870, 2930, 2965, 3220. , 3340. 1.3.1.5.
  • Compound E5 2-methyl-3-phenyl-6-aminoquinoxaline
  • IR cm- 1 725, 775, 830, 905, 970, 1005, 1160, 1255, 1325, 1345, 1380, 1420, 1490,
  • IR cm- 1 730, 775, 830, 855, 905, 955, 995, 1080, 1130, 1165, 1240, 1275, 1370, 1435,
  • IR cm- 1 730, 775, 830, 855, 905, 955, 975, 1020, 1110, 1200, 1245, 1280, 1365, 1430, 1460, 1505, 1545, 1620, 2960, 3215, 3335.
  • the first organolithium R Li (2.5 mmol) is slowly added to a solution of compound D (1 mmol) in anhydrous THF at -78 ° C. under an inert nitrogen atmosphere. The solution takes on a red-black color. The mixture is stirred at -78 ° C for 2.5 hours. The mixture is placed at 0 ° C. and the second organolithium R 4 Li (2 mmol) is immediately slowly added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction is hydrolysed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl, extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water saturated with NaCl and then dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • IR cm- 1 725, 830, 855, 930, 960, 1080, 1135, 1235, 1340, 1465, 1500, 1620, 2925, 2855, 2955, 3215, 3335.
  • IR cm- 1 732, 786, 832, 957, 1026, 1217, 1355, 1498, 1542, 1583, 1619, 1671, 1749, 2851, 2921, 3054, 3304.
  • IR cm. 1 727, 836, 972, 1211, 1377, 1495, 1540, 1582, 1620, 1673, 2854, 2925, 3285.
  • IR cm- 1 728, 837, 1039, 1241, 1378, 1496, 1539, 1579, 1620, 1709, 2853, 2923, 2956, 3300.
  • IR cm. 1 556, 578, 594, 614, 650, 729, 818, 858, 905, 949, 1035, 1080, 1132, 1211, 1234, 1310, 1350, 1440, 1465, 1522, 1578, 1621, 1910. , 2000, 2254, 2361, 2852, 2922, 3306.
  • IR cm- 1 730, 823, 906, 970, 1082, 1232, 1354, 1376, 1466, 1519, 1622, 2852, 2922,
  • IR cm- 1 730, 822, 906, 1078, 1239, 1356, 1513, 1568, 1622, 2854, 2924, 2956, 3294.
  • IR cm- 1 573, 650, 726, 822, 859, 904, 1077, 1136, 1236, 1352, 1465, 1518, 1622,
  • the organic phase is washed three times with water and then with a 0.1M solution of HCl, dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated under vacuum.
  • the purification is carried out by filtration on silica gel in successive mixtures of cyclohexane and ethyl acetate in proportions of 9: 1, 8: 2 and then 7: 3.
  • IR cm- 1 629, 667, 752, 1053, 1216, 1465, 2117, 2855, 2926, 3014, 3310.
  • the purification is carried out on a silica column in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate in proportions of 7: 3 and then 6: 4.
  • a secondary product resulting from the dimerization of the alkyne on itself is obtained with a yield of between 10% and 20%.
  • IR cm- 1 617, 637, 694, 721, 754, 787, 829, 871, 953, 1057, 1120, 1141, 1238, 1261,
  • the organic phase is then washed three times with water and then with a solution of 0.1M HCl, dried with MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the mixture is purified on a silica column in a mixture of cyclohexane and ethyl acetate in proportions of 9: 1.
  • IR cm- 1 585, 669, 751, 909, 1215, 1464, 1723, 2850, 2918.
  • IR cm- 1 621, 665, 723, 756, 828, 870, 954, 1017, 1122, 1142, 1185, 1310, 1427, 1464,
  • IR cm- 1 572, 627, 668, 746, 831, 929, 1049, 1214, 1425, 1501, 1596, 2231, 2361,
  • IR cm. 1 557, 621, 649, 722, 752, 786, 861, 907, 957, 986, 1019, 1129, 1232, 1265, 1330, 1464, 1498, 1577, 1713, 2852, 2922, 3308.
  • IR cm- 1 645, 723, 752, 784, 862, 909, 958, 1040, 1098, 1128, 1346, 1463, 1490, 1570,
  • Example 2 biological tests 2.1. Experimental protocols 2.1.1. Differentiating activity on PC12 pheochromocytoma cells
  • the cells are maintained in 25 cm 3 flasks at 37 ° C. in a humid atmosphere enriched with 5% CO 2 in RPMI medium supplemented with 10% horse serum, 5% fetal calf serum, 1% bromine and 1% bromine. % glutamine and 1% of a penicillin / streptomycin mixture.
  • the sera of horse and fetal calf are decomplemented 40 minutes at 56 ° C before use.
  • the cultures are divided when they reach 80% of confluence, approximately every 3 days. Each passage is effected by scraping the cells and then centrifuging to lOOO tr.min "1 for 5 minutes, mechanical dissociation of the cell aggregates and seeded at the desired dilution. Pretreatment.
  • the cells are cultured 5 days in a compound deprivation medium of RPMI supplemented with 1% horse serum, 0.5% fetal calf serum, 1% glutamine, 1% penicillin / streptomycin and 50ng / ml NGF (neural growth factor). After these five days of pretreatment with NGF, the cells were washed twice with PBS (phosphate buffered saline), deprivation times in medium, scraped and pelleted at 1000 tr.min "1 for 5 minutes. The cells are then dissociated, counted on Malassez cell and seeded at a rate of 15.6 ⁇ 10 3 cells / cm 2 . After 4 hours, the cells are treated with different compounds of the invention at the desired concentrations (stock solutions in absolute ethanol and then serial dilutions in water).
  • PBS phosphate buffered saline
  • Immunohistochemistry After 48 hours, the cells are fixed with a 4% formaldehyde solution and then washed three times with PBS. The cells are then subjected to anti- ⁇ (i ⁇ ) -tubulin immunohistochemistry (tuj-1) revealed by a secondary antibody coupled to a fluorochrome emitting in the red (Cy3).
  • the dissection consists in extracting embryos from the uterus of a rat at fifteen days of gestation. The brain of each embryo is then dissected under a binocular microscope to extract the ventral mesencephalon.
  • the mesencephales are pooled in a falcon containing 2 ml of L1 medium and then mechanically dissociated (30 rounds), 5 ml of L15 medium are added. The suspension is allowed to stand for 8 minutes. The 5 ml of supernatant are recovered in a new falcon and the cells are dissociated again (30 round trips). 5 ml of L1 are again added and the suspension is allowed to stand for 8 minutes. The 5 ml of supernatant are added to the previous ones. The cells thus extracted are then centrifuged for 5 minutes at 1000 rpm- 1 The cell pellet is taken up in Neurobasal medium supplemented with 1% B27, 1% glutamine and 1% penicillin / streptomycin mixture.
  • the cells are then seeded at the appropriate dilution (0.6 embryo per well of 24-well plate and 0.4 per well of 48-well plate) .
  • the cultures are incubated at 37 ° C in a humid atmosphere enriched with 5% CO 2 in a 24-well or 48-well plate Treatment After 24 hours two-thirds of the medium of each well is replaced by fresh medium enriched in the compound of the invention to be tested at the appropriate dilution.
  • Immunohistochemistry At 8 days of culture, the cells are fixed with a 4% formaldehyde solution and then washed three times with PBS The cells are then subjected to several immunohistochemistry:
  • TH anti-tyrosine hydroxylase
  • MAP microtubule-associated protein
  • - DAPI (4 ', 6-diamidino-2-phenylindole) nuclear marker emitting in blue. Analyzes. Neuroprotection is assessed by counting TH positive neurons directly under microscope or MAP2 positive images at 15 images per well, reported as a percentage of untreated control. The experiments are carried out at the rate of three wells per condition. Three independent experiments are performed under these conditions. The total neuritic length per cell calculated by the Neurite Outgrowth software by Explora Nova on 20 independently photographed neurons per well gives us an indication of the state of maturation of the dopaminergic neurons.
  • the wells are then washed twice with PBS and then 500 ⁇ l of distilled water are added.
  • the cells are scraped and the liquid transferred into scintillation vials containing 7mL of scintillation fluid (Biodegradable Counting Scintillant-liquid scintillation spectroscopy, BCS), that well per well.
  • BCS Biodegradable Counting Scintillant-liquid scintillation spectroscopy
  • tritiated GABA gamma-amino-butyric acid
  • Primary cultures are processed and cultured as previously indicated at 0.5 embryo per well of 24-well plate for 12 days.
  • the medium is then replaced by a serum-enriched medium enriched in glucose (PBS + 5 mM Glucose).
  • the cells are incubated in this medium for 10 minutes.
  • H-GABA at lmCi / mL in ImL of PBS are added to each well and the cells are incubated for 5 minutes at 37 ° C. Since GABA is very quickly recaptured it is important to be quick when adding and not to handle too many wells at a time. Extraction of traneuronal trisate GABA. The wells except one are then washed twice with PBS, then 500 ⁇ l of distilled water are added. The cells are scraped and the liquid transferred into scintillation vials containing 7mL of scintillation fluid (Biodegradable Counting Scintillant-liquid scintillation spectroscopy, BCS), that well per well.
  • BCS Biodegradable Counting Scintillant-liquid scintillation spectroscopy
  • the plate containing the remaining well is placed on ice for 30 minutes, then 50 ⁇ l of the same GABA solution are added. After 5 minutes, the well is washed twice with PBS, then the cells are lysed with 500 ⁇ l of distilled water, scraped and the liquid is transferred to a vial containing 5 ml of scintillation liquid. This well will serve as a measure of nonspecificity. The samples are submitted to the scintillation counter.
  • the neuritogenesis of PC12 cells starts 24 hours after treatment and peaks after 48 hours.
  • the compounds of the invention were tested on a model of spontaneous degeneration of dopaminergic neurons in culture.
  • This model consists of culturing the cells of the ventral mesencephalon of a rat embryo. This part of the brain in culture contains dopaminergic neurons and other neurons being essentially GABAergic. These cultures are also composed of glial cells namely astrocytes, oligodendrocytes and microglia. It is a model of spontaneous degeneration of dopaminergic neurons that mimics certain aspects of Parkinson's disease.
  • the neuroprotective effect of the compounds of the invention was evaluated by counts of dopaminergic neurons (TH + ) labeled immunohistochemistry tyrosine hydroxylase (TH) after 8 days of culture. Thus the compounds were evaluated at InM, 10nM, 10OnM and 1 ⁇ M and compared to the activity of cyclic dibutyryl-AMP (dbc-).
  • Diff is a qualitative assessment of the neuronal differentiation, + indicates that the neurons have a morphology similar to that of the control, ++ and +++ indicates the presence of neurons whose prolongations are longer and more numerous than the control neurons, - indicates that neurons have shorter and fewer neurites than control neurons.
  • NB The compounds Zl, Z2 and Z3 correspond to the following chemical formulas:
  • the dose-response curve of the compounds N3 and Z1 on the survival of the dopaminergic neurons is presented in FIG. 2, showing that the effect of the compound N3 is dependent dose and seems to have a maximum at 10OnM while the effect of the compound Zl is zero. at all concentrations tested. The data is expressed as a percentage of the negative control.
  • the neuritic growth per cell was measured using the Neurite Outgrowth software developed by Explora Nova. At least 60 neurons per condition were photographed and studied, the results were then averaged and normalized by the number of neurons considered.
  • the compounds active on the survival of dopaminergic neurons also showed an activity on their differentiation with neurons having longer and more numerous dendritic prolongations.
  • the results obtained with the compound N3 are shown in FIG.
  • the quinoxaline derivatives of the invention thus have a good activity on neuronal differentiation.
  • the neurons are cultured and maintained at DIV 12.
  • the cultures are fixed and then labeled by immunohistochemistry against the MAP2 neuronal protein.
  • Neurons are then image counted at x20 magnification at 15 images per well.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de Formule (I) suivante, ainsi leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs isomères ou mélanges d' isomères : HétAr − X − CHR1R2 (I) dans laquelle: - HétAr représente un groupement choisi parmi: - X représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée comportant de 8 à 22, éventuellement interrompue par un groupement –NH- ou –NH-CO-, - R1 représente un atome d' hydrogène ou un groupe–OH, -O(C1-C6)alkyle, -OCO((C1-C6)alkyle), -OSO2((C1-C6)alkyle)ou–OSO3H, et - R2 représente un atome d' hydrogène ou un groupe (C2-C6)alcynyle, (C2-C6)alcényle ou (C3-C6)cycloalkyle. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de Formule (I) ainsi que leur utilisation, notamment dans le traitement de maladies neurodégénératives.

Description

DERIVES HETEROCYCLIQUES UTILES DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODEGENERATIVES.
La présente invention concerne des composés chimères possédant un motif quinoléique ou quinoxalinique substitué par une chaîne aliphatique utile pour le traitement de maladies neurodégénératives, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation. Avec l'allongement de l'espérance de vie, de plus en plus de personnes sont atteintes de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson.
Une maladie neurodégénérative est une maladie qui affecte le fonctionnement du système nerveux, et en particulier du cerveau, de façon progressive, la maladie pouvant évoluer plus ou moins rapidement (quelques semaines à plusieurs années), et souvent irréversible. Ainsi, le fonctionnement des cellules nerveuses, en particulier les neurones, se trouve détérioré, ce qui peut conduire à leur mort cellulaire. Selon la région du système nerveux atteint par la maladie, différentes fonctions pourront être affectées comme la motricité, le langage, la mémoire, la perception ou encore la cognition. Parmi les maladies neurodégénératives les plus fréquentes, on peut citer en particulier la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.
La maladie dAlzheimer, qui touche environ 24 millions de personnes dans le monde entier, est une maladie du tissu cérébral qui entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales. Le premier symptôme est la perte du souvenir des événements récents (amnésie), puis les déficits cognitifs s'étendent aux domaines du langage (aphasie), de l'organisation des mouvements (apraxie), de la reconnaissance visuelle (agnosie) et des fonctions executives (telles que la prise de décision et la planification).
La maladie de Parkinson, quant à elle, affecte le système nerveux central et provoque des troubles moteurs d'évolution progressive, notamment des tremblements du corps. Actuellement, les médicaments prescrits pour ces deux maladies permettent uniquement de retarder l'évolution de la maladie. Aucun ne permet de guérir la maladie, ni même d'arrêter son évolution, d'où le besoin de trouver de nouvelles molécules plus actives pour le traitement de ces maladies neurodégénératives.
La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule (I) suivante :
HétAr - X - CHR1R2 (I) dans laquelle:
HétAr représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000004_0001
avec R et R représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes d'hydrogène ou un groupe aryle, R3 représentant de préférence un atome d'hydrogène,
X représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée comportant de 8 à 22, de préférence de 10 à 16, atomes de carbone, et éventuellement interrompue par un groupement -NH- ou -NH-CO-, ledit groupement étant de préférence lié directement à HétAr, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR5, avec R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe R5a choisi parmi (Ci-C6)alkyle, -CO((d-C6)alkyle), -SO2((Ci-C6)alkyle) et -SO3H, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R2a choisi parmi un groupe (C2-C6)alcynyle, (C2-Ce)alcényle ou (C3-Ce)cycloalkyle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique.
Par groupement « (Ci-Ce)-alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Par groupement « (C2-Ce)-alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupement vinyle ou allyle et de préférence vinyle. Par groupement « (C2-Ce)-alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupement éthynyle ou propynyle, et de préférence éthynyle.
Par groupement « (C3-C6)-cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 6 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclohéxyle, cyclopentyle ou cyclopropyle. Avantageusement, il s'agit du cyclopropyle.
Par groupement « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par « insaturée », on entend, au sens de la présente invention, que la chaîne hydrocarbonée peut comportée une ou plusieurs insaturation(s).
Par « insaturation », on entend, au sens de la présente invention, une double ou une triple liaison.
Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino -terreux (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N- méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Dans la présente invention, on entend désigner par « isomères », au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères optiques encore appelés « stéréoisomères ». Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par « diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par « énantiomères ».
Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un « centre chiral ». Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, HétAr
représente
Figure imgf000006_0001
, et X représente une chaîne Xl qui est une chaîne hydrocarbonée linéaire saturée ou une chaîne hydrocarbonée linéaire insaturée comportant au moins une triple ou une double liaison, de préférence une triple liaison, liée directement à HétAr, ladite chaîne comportant de 8 à 22, de préférence de 10 à 16, atomes de carbone. De manière avantageuse, lorsque Xl représente une chaîne hydrocarbonée insaturée, Xl comprendra une seule insaturation, à savoir la double ou la triple liaison, et de préférence la triple liaison, liée directement à HétAr.
Selon un second mode de réalisation particulier de l'invention, HétAr représente
Figure imgf000007_0001
et R et R tels que définis ci-dessus, alors X représente un groupe
-NH-X2- ou -NH-CO-X2-, où NH est lié directement à HétAr et X2 représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée, comportant de 8 à 22, de préférence de 10 à 16, atomes de carbone.
De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle ou aryle, avantageusement un groupe (Ci-C6)alkyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R1 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un atome d'hydrogène.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R1 représente un groupe OR5, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R2a choisi parmi un groupe (C2-Ce)alcynyle, (C2-Ce)alcényle ou (C3-C6)cycloalkyle.
De manière avantageuse, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou R1 représente un groupe OH et R2 représente un groupe (C2-Ce)alcynyle tel que -C≡CH, (C2-C6)alcényle tel que -CH=CH2- ou (C3-C6)cycloalkyle tel que -C3H5, et de préférence représente un groupe -C≡CH. En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi :
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
La présente invention a également pour objet un composé de l'invention tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant que médicament neurotrophique ou neuroprotecteur, destiné avantageusement au traitement ou à la prévention de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou les accidents vasculaires cérébraux. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de l'invention tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament neurotrophique ou neuroprotecteur, destiné avantageusement au traitement ou à la prévention de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou les accidents vasculaires cérébraux.
La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou les accidents vasculaires cérébraux, comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de l'invention à un patient en ayant besoin.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention tel que défini ci-dessus et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous- cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmaco logiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pourra comprendre en outre un autre principe actif, utile notamment dans le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives, et avantageusement choisi parmi des inhibiteurs d'acétylcholinestérase tels que le donézépil, la galanthamine, la rivastigmine, la mémantine et la tacrine ; des inhibiteurs de monoamines oxydase tels que la sélégiline ; des inhibiteurs de catécho lamines O- méthyltransférase tels que l'entacapone ; des inhibiteurs glutamatergiques tels que l'amantadine et le baclofène ; des agonistes cholinergiques tels que la sabcoméline ; des agonistes dopaminergiques tels que le pergolide, le cabergoline, le ropirinole et le pramipexole ; des analogues ou précurseurs de neuromédiateurs tels que la L-3,4- dihydroxyphénylalanine ; et des anticholinergiques tels que le trihexyphénidyl et la tropatépine. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus dans laquelle R1 représente un groupe OR5 tel que défini ci-dessus et R2 représente un groupe R2a tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : mise en présence d'un composé de formule (II) suivante : HétAr - X - CHO (II) dans laquelle HétAr et X sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule R2b-M, dans laquelle R2b représente un groupe R2a tel que défini précédemment, éventuellement sous une forme protégée, et M représente un métal alcalin tel que le lithium ou un métal alcalino -terreux lié à un atome d'halogène tel qu'un bromo ou chloro magnésium, pour donner un composé de formule (III) suivante :
HétAr - X - CH(OH)R2b (III) dans laquelle HétAr et X sont tels que définis précédemment, et R2b est tel que défini ci-dessus, éventuellement une étape de déprotection du groupement R2b pour donner le groupement R2a sous forme déprotégée, tel que défini à la revendication 1, conduisant au composé de formule (Ia) suivante :
HétAr - X - CH(OH)R2a (Ia) dans laquelle HétAr, R2a et X sont tels que définis précédemment, éventuellement une étape de substitution du groupement OH du composé de formule (Ia) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (Ib) suivante :
HétAr - X - CH(ORla)R2a (Ib) dans laquelle HétAr, Rla, R2a et X sont tels que définis précédemment, et récupération du composé (I) obtenu à l'étape précédente et correspondant au composé (III), (Ia) ou (Ib). Par « métal alcalin », on entend notamment le sodium, le potassium et le lithium, et de préférence le lithium.
Par « métal alcalino -terreux », on entend notamment le magnésium et le calcium, et de préférence le magnésium. De préférence, M représentera le lithium ou le magnésium lié à un halogène, et de préférence lié à un chlore ou à un brome.
Par « forme protégée de R2a », on entend notamment le groupement
-C≡C-SiRaRbRc lorsque R2a représente le groupement -C≡CH, avec Ra, Rb et Rc représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-Ce)alkyle tel que défini ci-dessus. De manière avantageuse, SiRaRbRc représente un groupement triméthylsilyle
(TMS), tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou triisopropylsilyle (TIPS) et de préférence un groupement TMS. Cette forme protégée pourra alors être déprotégée en milieu acide ou en présence d'ions fluorures afin de libérer la fonction -C≡CH. De préférence, le groupement -C≡C-TMS sera déprotégé en présence de fluorure de tert-butyi ammonium (TBAF) .
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé de formule (II) décrit ci-dessus peut être obtenu par oxydation de la fonction alcool d'un composé de formule (IV) suivante :
HétAr - X - CH2(OH) (IV) dans laquelle HétAr et X sont tels que définis précédemment.
Avantageusement, cette oxydation sera réalisée par une réaction de Swern, notamment en présence de diméthylsulfoxide (DMSO) et d'anhydride trifluoroacétique (TFAA) ou de chlorure d'oxalyle (ClCOOCCl), et de préférence ne présence de DMSO et de ClCOOCl. Cette réaction sera avantageusement réalisée dans le dichlorométhane et avantageusement à basée temérature, notamment à une température inférieure à - 400C et avantageusement à environ -500C.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus dans laquelle X représente une chaîne Xl telle que définie précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : couplage de Sonogashira entre un composé de formule (V) suivante :
HétAr-Hal (V), dans laquelle HaI représente un atome de chlore ou de brome et HétAr est tel que défini précédemment, et un composé de formule (VI) suivante :
R2R1CH-Xl-H (VI), dans laquelle R1, R2 et Xl sont tels que définis précédemment, éventuellement hydrogénation de la triple liaison du composé obtenu à l'étape précédente de couplage de Sonogashira, et récupération du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente. Ce procédé pourra être éventuellement suivi d'étapes de fonctionnalisation de la molécule bien connues de l'homme du métier, notamment au niveau de l'extrémité terminale de la chaîne aliphatique.
Le couplage de Sonogashira est réalisé en présence d'un catalyseur au palladium, d'un sel de cuivre (I) et d'une base.
Le catalyseur au palladium pourra être avantageusement Pd(PPhS)2Cl2 ou Pd(PPh3)4, et de préférence sera Pd(PPh3)2Cl2.
Le sel de cuivre (I) peut être CuI ou encore CuBr et de préférence est CuI. La base peut être une aminé de formule NRdReRf, où Rd, Re et Rf représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle tel que défini ci-dessus. De préférence, cette base n'est pas l'ammoniac (NH3). Avanatgeusement, il peut s'agir de la diéthylamine (NHEt2), de la triéthylamine (NEt3) ou encore de la diisopropyléthylamine ((iPr)2NEt), et de préférence, il s'agit de la triéthylamine.
Cette réaction sera avantageusement réalisée dans le tétrahydrofurane (THF) comme solvant, et avantageusement au reflux de celui-ci. Par « hydrogénation », on entend, au sens de la présente invention, une hydrogénation partielle ou totale, c'est-à-dire que la triple liaison est hydrogénée de manière à donner respectivement une double liaison ou une liaison simple.
Lorsque Xl représente une chaîne saturée, il conviendra donc de réduire totalement la triple liaison du composé obtenu lors du couplage de Sonogashira. La réduction de cette triple liaison pourra se faire par hydrogénation sous atmosphère d'hydrogène an présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon. Avantageusement, cette réaction sera réalisée dans l'éthanol. Par ailleurs, lorsque Xl représente une chaîne hydrocarbonée insaturée comportant au moins une double liaison liée directement à HétAr, il conviendra de réduire partiellement la triple liaison pour donner double liaison en effectuant une hydrogénation partielle. Cette réaction est bien connue de l'homme du métier et peut être réalisée notamment en utilisant comme catalyseur un catalyseur de Lindlar.
Selon un mode de réalisation avantageux de ce procédé, HétAr représente
Figure imgf000014_0001
De manière également avantageuse, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est tel que défini précédemment, et représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et de préférence représente un groupe OH.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini précédemment dans laquelle X représente un groupe -NH-CO-X2- tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - couplage peptidique d'un composé de formule (VII) suivante :
HétAr-NH2 (VII), dans laquelle HétAr est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (VIII) suivante :
Z - Xl - CHR1R2 (VIII), dans laquelle Z représente une fonction acide carboxylique éventuellement sous forme activée, et X2 est tel que défini précédemment, pour donner le composé de formule (Ic) suivante :
HétAr - NHCO - X2 - CHR1R2 (Ic), dans laquelle HétAr, R1, R2 et X2 sont tels que définis précédemment, et - récupération du composé (I) correspondant au composé (Ic) obtenu à l'étape précédente.
Ce procédé pourra être éventuellement suivi d'étapes de fonctionnalisation de la molécule bien connues de l'homme du métier, notamment au niveau de l'extrémité terminale de la chaîne aliphatique. Par « forme activée de l'acide carboxylique », on entend notamment, au sens de la présente invention, un chlorure d'acide, c'est-à-dire une fonction -COCl à la place de la fonction acide carboxylique -COOH.
Le couplage peptidique sera réalisé avantageusement dans le dichlorométhane, et de préférence à température ambiante (c'est-à-dire à une température comprise entre 15 et 400C, de préférence entre 20 et 300C, et avantageusement à environ 25°C).
Lorsque le couplage peptidique est réalisé avec un chlorure d'acide, il pourra être envisagé d'ajouter une base au milieu réactionnel pour favoriser la réaction, telle qu'une aminé définie précédemment. Cependant, la réaction sera réalisée de préférence sans base additionnelle dans ce cas.
Lorsque le couplage peptidique est réalisé avec un acide carboxylique, celui-ci sera réalisé de préférence en présence d'un agent de couplage, tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), le carbonyldiimidazole (CDI), le 2-H-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), le
2-(lH-benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) ou encore le O-(7-azobenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate
(HATU), éventuellement associé à un auxiliaire de couplage tel que le N-hydroxy succinimide (NHS), le N-hydroxy benzotriazole (HOBt), le 3,4-dihydro-3-hydroxy-4- oxo-l,2,3-benzotriazole (HOOBt), le l-hydroxy-7-azabenzotriazole (HAt) ou le N- hydroxysylfosuccinimide (sulfo NHS). De préférence le couple EDC/HOBt sera utilisé.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini précédemment dans laquelle X représente un groupe -NH-CH2-X3- où X3 représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée, comportant de 7 à 19, de préférence de 9 à 15, atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : couplage peptidique d'un composé de formule (VII) suivante :
HétAr-NH2 (VII), dans laquelle HétAr est tel que défini précédemment, avec un composé de formule (IX) suivante :
Z - XS - CHR1R2 (IX), dans laquelle Z représente une fonction acide carboxylique éventuellement sous forme activée, et X3 est tel que défini ci-dessus, pour donner le composé de formule (X) suivante :
HétAr - NHCO - X3 - CHR1R2 (X), dans laquelle HétAr, R1 et R2 sont tels que définis précédemment et X3 est tel que défini ci-dessus, réduction de la fonction amide en aminé pour donner le composé de formule (Id) suivante :
HétAr-NH-CH2-X3- CHR1R2 (Id), dans laquelle HétAr, R1 et R2 sont tels que définis précédemment et X3 est tel que défini ci-dessus, et récupération du composé (I) correspondant au composé (Id) obtenu à l'étape précédente.
Ce procédé pourra être éventuellement suivi d'étapes de fonctionnalisation de la molécule bien connues de l'homme du métier, notamment au niveau de l'extrémité terminale de la chaîne aliphatique.
Le couplage peptidique sera avantageusement réalisé comme défini ci-dessus, pour le procédé précédent.
La réduction de l' amide en aminé sera avantageusement réalisée en présence d'un réducteur tel LiAlH4, avantageusement dans le THF et de préférence au reflux de celuic-ci.
De manière avantageuse pour les deux procédés précédents, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est tel que défini précédemment, et représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et de préférence représente un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation avantageux des deux procédés précédents, HétAr
représente
Figure imgf000016_0001
, avec R3 et R4 tels que définis ci-dessus.
Dans ce cas particulier,
Figure imgf000016_0002
sera utilisé comme produit de départ. Un tel composé peut être synthétisé selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000017_0001
B
(R = H ou (C1-C6JaIlCyIe) (2)
éventuellement
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Dans une première étape (1), un cétoaldéhyde A est condensé avec la 4-nitro- phenylène-l,2-diamine B pour donner le composé nitro C qui est ensuite réduit dans une seconde étape en aminé pour donner le composé désiré. L'étape (1) est avantageusement réalisée au reflux de l'eau.
Le réducteur utilisé à l'étape (2) est avantageusement SnCl2. Cette étape est par ailleurs avantageusement réalisée dans l'éthanol de préférence absolu et avantageusement au reflux de celui-ci.
L'étape (3) facultative comprend l'addition de R3Li puis de R4Li sur le composé D, avantageusement dans le THF et à basse température, notamment à environ -78°C, suivi de la réaromatisation du système par oxydation, notamment en présence de MnO2, avantageusement dans le chloroforme, et de préférence au reflux de celui-ci.
Selon les groupements R3 et R4 souhaités, cette dernière étape (3) pourra ne pas être réalisée ou encore, seul R3Li sera ajouté mais pas R4Li. Par ailleurs, l'étape (1) a été réalisée uniquement avec R représentant un atome d'hydrogène ou un méthyle mais d'autres groupements alkyle pourraient être envisagés pour cette réaction.
La présente invention sera mieux comprise à la lumière des figures et des exemples non limitatifs qui suivent. FIGURES
La Figure IA représente le pourcentage de cellules PC 12 différenciées pour le contrôle, NGF (100 ng/mL) et pour Nl, N2 et N3 (100 nM et 1 μM). Le graphique est accompagné de trois photographies représentant respectivement les cellules contrôle et les cellules obtenues après traitement avec NGF ou N3 (10OnM). La figure IB concerne deux graphiques représentant respectivement le nombre de neurites par cellule et la longueur neuritique par cellule pour le contrôle, NGF (100 ng/mL) et pour Nl, N2 et N3 (100 nM et 1 μM), cette étude ayant été effectuée sur des cellules PC12. Trois photographies montrent par ailleurs les cellules contôle et obtenues après traitement avec NGF ou N3 (10OnM) montrant bien l'effet de N3 sur les neurites des cellules.
La Figure 2 représente la courbe dose-réponse des composés N3 et Zl sur la survie des neurones dopaminergiques.
La Figure 3 représente la longueur neuritique par cellule pour le contrôle, dbc- AMP (200μM) et pour N3 (10 nM, 100 nM et 1 μM). Trois photographies A, B et C représentent respectivement les neurones TH+ contrôle non traités, les neurones TH+ traités avec dbc-AMP (200μM) et les neurones TH+ traités avec N3 (100 nM).
La Figure 4 représente la recapture de dopamine tritiée par puits, en pourcentage de la valeur de contrôle non traité, pour le contrôle, dbc-AMP (200μM) et pour N3 (1 nM, 10 nM, 100 nM et 1 μM).
La Figure 5 représente le pourcentage de neurones MAP2+ dans les puits, par rapport à la valeur contrôle, pour N3 (10 nM et 100 nM).
La Figure 6 représente la recapture de GABA tritié par puits, en pourcentage de la valeur de contrôle non traité, pour le contrôle et pour N3 (10 nM et 100 nM). EXEMPLES
Abréviations utilisées dans la partie expérimentale : RMN1H Résonnance Magnétique Nucléaire du proton
RMN13C Résonnance Magnétique Nucléaire du carbone
IR Absorption InfraRouge
ESI-MS Spectroscopie de Masse en mode électrospray
MS(IE) Spectroscopie de masse en mode Impact Electronique éq. Equivalent
Exemple 1 : Synthèse des molécules de l'invention 1. Synthèse des dérivés de quinoxaline
Ces molécules ont été synthétisées selon le schéma réactionnel suivant, les étapes (3) et (5) étant facultatives :
Figure imgf000019_0001
G F
1.1. Etape (1) : synthèse des composés C
1.1.1. Composé Cl : 2-méthyl-6-nitroquinoxaline
Figure imgf000019_0002
Un mélange de 4-nitro-phenylène-l,2-diamine (3,06g, 20 mmol) et d'aldéhyde pyruvique (3,6 mL, 20 mmol, 40%) dans l'eau (50 mL) est chauffé au reflux pendant lh30. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré sous vide, lavé à l'eau et dissous dans le dichlorométhane. La solution est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide.
Rendement : 90% RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.82 (s, 3H); 8.10 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.45 (d, J=
8.0 Hz, IH); 8.87 (s, IH); 8.92 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 22.8, 123.3, 125.5, 130.2, 139.7, 144.5, 147.0,
148.1, 157.3.
ESI-MS m/z: 190 ([M+H]+, 100). IR cm"1: 715, 745, 795, 830, 860, 930, 940, 965, 1080, 1185, 1210, 1295, 1340, 1390,
1455, 1490, 1520, 1565, 1615, 2955, 3045.
1.1.2. Composé C2 : 6-nitroquinoxaline
Figure imgf000019_0003
Du glyoxal (2.8 mL, 24 mmol, 40%) est ajouté lentement à une solution de 4-nitro- phenylène-l,2-diamine (1,53g, 10 mmol) dans l'eau (30 mL). Le mélange est chauffé au reflux pendant 4h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré sous vide, lavé à l'eau et dissous dans le dichlorométhane. La solution est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Rendement : 93% RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.26 (d, J= 9.2 Hz, IH); 8.52 (dd, J= 9.2 Hz, J= 2.4 Hz, IH); 9.01 (s, 3H).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 123.4, 125.9, 131.3, 141.9, 145.3, 147.0, 147.6, 147.9.
ESI-MS m/z: 176 ([M+H]+, 23). IR cm"1: 740, 810, 850, 870, 930, 955, 1020, 1075, 1130, 1190, 1205, 1295, 1345, 1370, 14209, 1445, 1490, 1520, 1545, 1585, 1610, 3055, 3090.
1.2. Etape (2) : synthèse des composés D
Mode opératoire général : A une solution de composé C (20 mmol) dans l'éthanol absolu (50 mL) est ajouté du SnCl2 (1,89 g, 100 mmol). Le mélange est chauffé au reflux pendant 4h sous atmosphère inerte d'azote. Après refroidissement le mélange réactionnel est basifîé à pH 8 avec une solution saturée de NaHCO3. La solution est filtrée sur célite puis lavée à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse récupérée est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau saturée en NaCl, séchées sur MgSO4 anhydre et concentrées sous vide.
1.2.1. Composé Dl : 3-méthyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000020_0001
Rendement : 80% RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.62 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 7.09-7.11 (m, 2H); 7.73 (d, J= 4.2 Hz, IH); 8.52 (s, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 149.3, 147.1, 145.7, 142.5, 141.7, 136.8, 129.4, 121.7, 108.1, 121.8. ESI-MS m/z: 160 ([M+H]+, 100). IR cm"1: 3330, 3205, 3055, 2920, 1615, 1555, 1500, 1475, 1420, 1365, 1345, 1310, 1230, 1210, 1170, 1130, 1015, 970, 940, 910, 830, 780, 755, 730.
1.2.2. Composé D2: 6-aminoquinoxaline
Figure imgf000021_0001
Rendement : 80%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 4.10 (s, 2H); 7.12 (d, J= 2.4 Hz, IH); 7.15 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz, IH); 7.84 (d, J= 8.8 Hz, IH); 8.52 (s, IH); 8.62 (s, IH). RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 148.1, 144.9, 140.9, 137.9, 130.3, 122.0, 107.8. ESI-MS m/z: 146 ([M+H]+, 100). IR cm"1: 3395, 3315, 3185, 3055, 1645, 1615, 1545, 1500, 1470, 1435, 1370, 1310, 1225, 1210, 1135, 1030, 960, 860, 815, 765.
1.3. Etape (3) : synthèse des composés E
1.3.1. Synthèse par ajout de R3Li uniquement (ainsi R4 = H ou Me) Mode opératoire général :
L'organo lithium R3Li (2.5 mmol) est ajouté lentement à une solution de composé D (1 mmol) dans le THF anhydre à - 78°C sous atmosphère inerte d'azote. La solution prend une couleur rouge-noir. Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 2h30 puis hydrolyse par une solution aqueuse saturée de NH4Cl, extrait à l'acétate d'éthyle puis lavé avec de l'eau saturée en NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans CHCI3 (20 mL) puis du MnO2 (5 mmol, 430 mg) est ajouté et la solution est chauffée au reflux pendant 4h. La réaction est hydrolysée par 2 mL d'eau, filtrée sur célite et lavée par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Les produits sont purifiés sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 2:8. 1.3.1.1. Composé El : 2-méthyl-3-butyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000022_0001
Rendement :
Figure imgf000022_0002
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 2.90 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 4.04 (s, 2H); 7.07 (m, 2H); 7.75 (d, J= 8.1 Hz, IH). RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 13.9, 22.3, 22.8, 30.5, 35.7, 108.1, 120.5, 129.1, 135.7, 142.7, 146.9, 148.9, 156.9. ESI-MS m/z: 216 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 705, 740, 780, 790, 830, 855, 875, 955, 970, 1010, 1075, 1105, 1130, 1160, 1250, 1285, 1315, 1345, 1375, 1460, 1500, 1555, 1620, 1655, 2870, 2925, 2955, 3170, 3320.
1.3.1.2. Composé E2: 2-méthyl-3-hexyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000022_0003
Rendement : 65%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89 (t, J= 6.6 Hz, 3H); 1.25-1.60 (m, 8H); 2.68 (s, 3H); 2.92 (t, J= 8.1 Hz, 2H); 4.05 (s, 2H); 7.06 (m, 2H); 7.77 (d, J= 8.4 Hz, IH).
RMN13C (75MHz9CDCl3) δ ppm: 14.0, 22.3, 22.6, 28.4, 29.4, 31.6, 108.2, 120.5,
129.16, 135.7, 142.8, 146.9, 148.8, 156.9.
ESI-MS m/z: 244 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 830, 1005, 1080, 1135, 1240, 1345, 1375, 1465, 1500, 1545, 1585, 1620, 1690, 2005, 2145, 2345, 2360, 2855, 2925, 2955, 3225, 3340 1.3.1.3. Composé E3: 2-méthyl-3-secbutyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000023_0001
Rendement : 65%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 3H);1.63 (m, IH); 1.92 (m, IH); 2.69 (s, 3H); 3.14 (q, J= 6.9 Hz, IH); 4.02 (s, 2H); 7.09 (m, 2H); 7.74 (d, J= 8.7 Hz, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 12.3, 19.3, 22.4, 28.9, 38.9, 108.5, 120.5, 129.0, 135.3, 140.6, 146.8, 148.7, 160.7. ESI-MS m/z: 216 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 830, 855, 910, 1000, 1020, 1050, 1075, 1130, 1180, 1235, 1320, 1375, 1460, 1500, 1555, 1620, 2360, 2870, 2925, 2960, 3220, 3345.
1.3.1.4. Composé E4: 2-méthyl-3-ter£butyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000023_0002
Rendement : 25%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51 (s, 9H); 2.84 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 7.09 (m, 2H); 7.73 (d, J= 9.0 Hz, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 25.7, 29.4, 108.8, 120.7, 128.7, 134.9, 141.5,
146.8, 148.4, 162.2.
ESI-MS m/z: 216 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 785, 830, 855,910, 1000, 1070, 1130, 1200, 1245, 1325, 1365, 1395, 1410, 1455, 1495, 1545, 1565, 1620, 2360, 2870, 2930, 2965, 3220, 3340. 1.3.1.5. Composé E5: 2-méthyl-3-phényl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000024_0001
Rendement : 75%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 2.68 (s, 3H); 3.88 (s, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.48 (m,
3H); 7.61 (m, 2H); 7.83 (d, J= 8.7 Hz, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 23.8, 108.4, 121.7, 128.4, 128.7, 128.9, 129.2,
136.2, 139.4, 142.6, 147.3, 148.0, 154.8.
ESI-MS m/z: 236 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 725, 775, 830, 905, 970, 1005, 1160, 1255, 1325, 1345, 1380, 1420, 1490,
1515, 1560, 1625, 1965, 2215, 2480, 2925, 2965, 3210.
1.3.1.6. Composé E6: 3-butyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000024_0002
Rendement : 54%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93 (t, J= 7.2Hz, 3H); 1.38-1.48 (m, 2H); 1.74-
1.82 (m, 2H); 2.89 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 4.17 (s, 2H); 7.08-7.11 (m, 2H); 7.81 (d, J= 8.1
Hz, IH); 8.44 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 13.9, 22.6, 31.7, 36.2, 107.9, 120.7, 130.1, 136.1,
141.8, 144.0, 147.9, 157.7.
ESI-MS m/z: 202 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 775, 830, 855, 905, 955, 995, 1080, 1130, 1165, 1240, 1275, 1370, 1435,
1465, 1510, 1550, 1620, 2860, 2930, 2955, 3210, 3335.
1.3.1.7. Composé E7: 3-hexyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000024_0003
Rendement : 53%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.22-1.35 (m, 6H); 1.77 (m, 4H); 2.88 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 4.14 (s, 2H); 7.09 (m, 2H); 7.80 (d, J= 8.7 Hz, IH); 8.42 (s, IH). RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 14.0, 22.5, 29.1, 29.6, 31.6, 36.5, 108.0, 120.7, 130.0, 136.1, 141.8, 144.0, 147.9, 157.7. ESI-MS m/z: 230 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 775, 830, 905, 975, 1080, 1135, 1160, 1185, 1235, 1280, 1340, 1370, 1465, 1510, 1550, 1620, 2360, 2855, 2925, 2955, 3215, 3340.
1.3.1.8. Composé E8: 3-secbutyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000025_0001
Rendement : 40%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.90 (t, J= 7.5 Hz, 3H); 1.37 (d, J= 7.2 Hz, 3H);
1.73 (m, IH); 1.88 (m, IH); 2.96 (m, IH); 4.12 (s, 2H); 7.09 (m, 2H); 7.84 (d, J= 9.6 Hz, IH); 8.45 (s, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 12.1, 19.9, 29.6, 42.1, 108.1, 120.7, 130.0, 136.3,
141.0, 144.0, 147.8, 161.4.
ESI-MS m/z: 202 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 735, 775, 830, 855, 905, 960, 980, 1015, 1050, 1085, 1130, 1175, 1230, 1250, 1275, 1370, 1430, 1460, 1510, 1545, 1620, 2360, 2875, 2925, 2960, 3215, 3340.
1.3.1.9. Composé E9: 3-tertbutyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000025_0002
Rendement : 26%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.44 (s, 9H); 4.21 (s, 2H); 7.05 (m, IH); 7.78 (d, J= 9.3 Hz, IH); 8.67 (s, IH). RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 29.6, 36.9, 108.2, 120.7, 127.9, 135.6, 139.1, 143.2, 147.8, 163.6. ESI-MS m/z: 202 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 775, 830, 855, 905, 955, 975, 1020, 1110, 1200, 1245, 1280, 1365, 1430, 1460, 1505, 1545, 1620, 2960, 3215, 3335.
1.3.1.10. Composé ElO: 3-phényl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000026_0001
Rendement : 28%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 4.12 (s, 2H); 7.08 (m, 2H); 7.45 (m, 3H); 7.82 (d, J= 9.6 Hz, IH); 8.08 (d, J= 9.5 Hz, 2H); 8.95 (s, IH).
1.3.2. Synthèse par ajout de R3Li puis de R4Li
Mode opératoire général:
Le premier organolithium R Li (2.5 mmol) est ajouté lentement à une solution de composé D (1 mmol) dans le THF anhydre à -78°C sous atmosphère inerte d'azote. La solution prend une couleur rouge-noir. Le mélange est agité à -78°C pendant 2h30. Le mélange est placé à 00C et le second organolithium R4Li (2 mmol) est immédiatement ajouté lentement. Le mélange est agité à 00C pendant 2h. La réaction est hydrolysée par une solution aqueuse saturée de NH4Cl, extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau saturée en NaCl puis séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans CHCI3 (20 mL) puis du MnO2 (5 mmol, 430 mg) est ajouté et le mélange porté à reflux pendant 4h. La réaction est hydrolysée puis filtrée sur célite. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Les produits sont purifiés sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 5:5. 1.3.2.1. Composé Eli: 2-butyl-3-hexyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000027_0001
Rendement : 30%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.96 (m, 6H); 1.31-1.32 (m, 8H); 1.40-1.52 (m, 2H); 1.68-1.79 (m, 2H); 2.9 (m, 4H); 4.10 (s, 2H); 7.05 (m, 2H); 7.74 (d, J= 9.6 Hz, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 13.9, 14.0, 22.5, 29.1, 29.2, 29.3, 29.4, 31.6, 35.1, 35.4, 108.0, 120.5, 129.3, 135.8, 142.5, 146.9, 152.6, 156.6. ESI-MS m/z: 286 ([M+H]+, 40).
IR cm"1: 725, 830, 855, 930, 960, 1080, 1135, 1235, 1340, 1465, 1500, 1620, 2925, 2855, 2955, 3215, 3335.
1.3.2.2. Composé E12: 2-hexyl-3-butyl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000027_0002
Rendement : 35%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.92 (m, 6H); 1.25-1.45 (m, 8H); 1.72-1.82 (m, 4H); 2.92 (m, 4H); 4.06 (s, 2H); 7.06 (m, 2H); 7.77 (d, J= 7.8 Hz, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 13.9, 14.0, 22.5, 22.8, 29.0, 29.1, 29.4, 31.6, 35.1,
35.4, 108.0, 120.5, 129.2, 135.8, 142.5, 146.9, 152.5, 156.6.
ESI-MS m/z: 286 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 830, 855, 905, 960, 1075, 1135, 1170, 1235, 1345, 1465, 1500, 1550, 1625, 2860, 2930, 2955, 3215, 3335. 1.3.2.3. Composé E13: 2-butyl-3-phényl-6-aminoquinoxaline
Figure imgf000028_0001
Rendement : 30%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 1.25 (m, 4H); 1.67 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.95 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 4.15 (s, 2H); 7.13 (m, 2H); 7.43-7.58 (m, 5H); 7.88 (d, J= 8.7 Hz, IH).
RMN13C (75MHz, CDCl3) δ ppm: 13.7, 22.6, 26.8, 31.3, 35.6, 107.5, 121.1, 128.0, 128.2, 128.3, 128.8, 129.6, 129.7, 130.1, 135.6, 139.5, 143.2, 147.7, 151.1, 156.2. ESI-MS m/z: 278 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 765, 830, 855, 910, 965, 1010, 1075, 1135, 1240, 1345, 1420, 1445, 1460, 1495, 1560, 1580, 1620, 2855, 2925, 2955, 3060, 3215, 3335.
1.4. Etape (4): synthèse des composés F
1.4.1. Couplage peptidique en présence de chlorure d'acide
Mode opératoire général: A une solution d'acide R'COOH (484 mg, 2 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) placée à 00C sous atmosphère inerte d'azote sont ajoutés trois gouttes de diméthylformamide (DMF) sec et du chlorure d'oxalyle (1,04 mL, 12 mmol). Le mélange est agité à 00C pendant Ih. Le dichlorométhane et l'excès de chlorure d'oxalyle sont évaporés à 700C sous pression réduite. Le chlorure d'acide R' COCl ainsi obtenu est dissous dans 5 mL de dichlorométhane.
A une solution de composé D ou E (1 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) à 00C sous atmosphère d'azote, sont ajoutés de la triéthylamine (0,55 mL, 2 mmol) et lentement le chlorure d'acide en solution dans le dichlorométhane (5 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. La réaction est hydrolysée à l'eau, puis extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre puis concentrée sous vide. Les produits sont purifiés sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 8:2. 1.4.1.1. Composé Fl : 7V-(quinoxalin-6-yl)pentadécanamide
Figure imgf000029_0001
Rendement : 70%
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.25 (m, 18H); 1.68 (m, 6H); 2.45 (t, J= 7.5Hz, 2H); 7.58 (s, IH); 8.04 (m, 2H); 8.27 (s, IH); 8.74 (d, J= 1.5 Hz, IH); 8.79 (d, J= 1.5 Hz, IH).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm: 14.1, 22.7, 25.5, 29.4, 29.5, 29.6, 31.9, 37.9, 116.8, 124.0, 130.1, 139.5, 140.2, 143.7, 145.4, 171.9. ESI-MS m/z: 370 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 732, 786, 832, 957, 1026, 1217, 1355, 1498, 1542, 1583, 1619, 1671, 1749, 2851, 2921, 3054, 3304.
1.4.1.2. Composé F2: 7V-(2-méthylquinoxalin-6-yl)pentadécanamide
Figure imgf000029_0002
Rendement : 68%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.25 (m, 20H); 1.68 (m, 4H); 2.44 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.75 (s, IH); 7.40 (s, IH); 7.95 (s, 2H); 8.20 (s, IH); 8.70
(s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 14.1, 22.4, 22.7, 25.6, 29.4, 29.5, 29.7, 31.9, 37.9,
117.0, 123.9, 138.4, 139.3, 141.5, 146.5, 152.6, 171.7.
IR cm"1: 727, 836, 972, 1211, 1377, 1495, 1540, 1582, 1620, 1673, 2854, 2925, 3285.
1.4.1.3. Composé F3 : 7V-(3-butylquinoxalin-6-yl)pentadécanamide
Figure imgf000029_0003
Rendement : 75% RMN1H (200MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.25 (m, 20H); 1.76 (m, 4H); 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 2.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 7.65 (s, IH); 7.89 (dd, J= 2.2 Hz, J= 9.0 Hz, IH); 7.98 (d, J= 9.0 Hz, IH); 8.17 (d, J= 2.2 Hz, IH); 8.62 (s, IH). RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 13.9, 14.1, 22.5, 22.7, 25.6, 29.4, 29.5, 29.7, 31.5, 31.9, 36.2, 116.5, 122.7, 129.8, 132.5, 138.4, 142.8, 144.6, 158.2, 171.8. IR cm"1: 726, 838, 1000, 1236, 1373, 1502, 1537, 1583, 1620, 1671, 2853, 2923, 3298.
1.4.1.4. Composé F4 : 7V-(2-hexyl-3-butylquinoxalin-6-yl)pentadécanamide
Figure imgf000030_0001
Rendement : 92%
RMN1H (300MHz, CDC13) δ ppm: 0.83 (t, J= 6.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 0.96 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.25 (m, 20H); 1.50 (m, 4H) ; 1.71 (m, 6H) ; 1.76 (m, 8H); 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 2.98 (m, 4H); 7.36 (s, IH); 7.86 (d, J= 9.0 Hz, IH); 7.93 (d, J= 9.0 Hz, IH); 8.11 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDC13) δ ppm: 14.0, 14.1, 22.7, 22.8, 24.8, 25.6, 26.9, 29.1, 29.4, 29.7, 30.2, 30.9, 31.7, 31.9, 34.0, 34.9, 116.5, 122.6, 128.9, 138.3, 141.2, 149.4, 150.7,
157.1, 178.9.
ESI-MS m/z: 510 ([M+H]+, 100). IR cm"1: 728, 837, 1039, 1241, 1378, 1496, 1539, 1579, 1620, 1709, 2853, 2923, 2956, 3300.
1.4.2. Couplage peptidique en présence d'acide carboxylique
1.4.2.1. Composé F5 : 24-hydroxy-7V-(quinoxalin-6-yl)pentadécanamide
Figure imgf000030_0002
A une solution de 6-aminoquinoxaline (290 mg, 2 mmol) et d'acide hydroxypentadécanoïque (518 mg, 2 mmol) dans le dichloro méthane (40 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (0,83 mL, 6 mmol), de l'EDC (768 mg, 4 mmol) et de THOBt (405 mg, 3 mmol). Le mélange est agité une nuit à température ambiante sous atmosphère inerte d'azote. La réaction est hydrolysée, extraite au dichlorométhane puis lavée avec une solution concentrée de NH4Cl. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite dissous dans le DMF (10 mL), puis sont ajoutés de l'imidazole (136 mg, 2 mmol) et du TBDMS-Cl (332 mg, 2,2 mmol). Le mélange est agité une nuit à température ambiante sous atmosphère inerte d'azote. La réaction est hydrolysée puis extraite à l'acétate d'éthyle, séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Le produit silylé est purifié sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en porportions 8:2. Le produit est ensuite dissous dans le THF (10 mL) et du TBAF (3 mL, IM dans le THF) est ajouté. Après 5 minutes la réaction est hydrolysée et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4 anhydre et concentrée sous vide. Le produit est obtenu avec un rendement global de 38% sur trois étapes. Rendement : 38% (3 étapes) RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.30 (m, 24H) ; 1.75 (m, 4H) ; 2.42 (t, J=7.5Hz, 2H) ; 3.61 (t, J=6.6Hz, 2H) ; 7.60 (s, IH) ; 8.06 (t, J=9Hz, 2H) ; 8.24 (d, J=2.1Hz, IH) ; 8.77 (s, IH) ; 8.81 (s, IH).
RMN 13C (100MHz, CDCl3) δ ppm: 13.0, 24.9, 25.6, 29.5, 33.9, 49.2, 101.0, 107.1, 111.5, 125.2,155.7,182.2. IR cm"1: 641, 720, 803, 832, 892, 959, 1029, 1069, 1087, 1185, 1227, 1243, 1271, 1310, 1347, 1436, 1449, 1463, 1503, 1572, 1624, 1678, 2849, 2916, 3323.
1.5. Etape (5) Synthèse des composés G
Mode opératoire général :
A une solution d'amide F (1 mmol) dans le THF (10 mL) placée à 00C sous atmosphère inerte d'azote est ajouté lentement du LiAlH4 (304 mg, 8 mmol) par petites portions. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 2h. Après refroidissement, la réaction est hydrolysée doucement par 1 mL d'eau, puis une solution de NaOH IM est ajoutée goutte à goutte jusqu'à obtention d'un précipité blanc. Le mélange est filtré sur célite, lavé à l'acétate d'éthyle puis séché sur MgSO4 anhydre et concentré sous vide. 1.5.1. Composé Gl : 7V-(quinoxalin-6-yl)pentadécanamine
9 4 5 H 11
1 8
Rendement : quantitatif
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.25 (m, 22H); 1.68 (m, 4H); 3,26 (t, J= 6.9 Hz, 2H); 4.15 (s, IH); 6.94 (s, IH); 7.10 (dd, J= 1.5 Hz, J= 7.2 Hz, IH); 7.72 (d, J= 8.7 Hz, IH); 8.49 (s, IH); 8.63 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 14.1, 22.7, 27.2, 29.1, 29.4, 29.7, 31.9, 43.8, 103.3,
122.2, 130.0, 137.2, 140.1, 144.8, 145.5, 149.4. ESI-MS m/z: 356 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 556, 578, 594, 614, 650, 729, 818, 858, 905, 949, 1035, 1080, 1132, 1211, 1234, 1310, 1350, 1440, 1465, 1522, 1578, 1621, 1910, 2000, 2254, 2361, 2852, 2922, 3306.
1.5.2. Composé G2: 7V-(2-méthylquinoxalin-6-yl)pentadécanamine
Figure imgf000032_0001
Rendement : quantitatif RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 1.25 (m, 23H); 1.68 (m,
3H); 2.66 (s, 3H); 3,23 (t, J= 6.9 Hz, 2H); 4.10 (s, IH); 6.93 (d, J= 2.4 Hz, IH); 7.06
(dd, J= 2.7 Hz, J= 9 Hz, IH); 7.72 (d, J= 9 Hz, IH); 8.54 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 14.1, 21.2, 22.7, 27.2, 29.2, 29.4, 29.7, 31.9, 43.8,
103.7, 121.9, 129.1, 136.9, 141.2, 143.3, 145.6, 148.6. ESI-MS m/z: 370 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 823, 906, 970, 1082, 1232, 1354, 1376, 1466, 1519, 1622, 2852, 2922,
3296. 1.5.3. Composé G3: 7V-(3-butylquinoxalin-6-yl)pentadécanamine
28
Figure imgf000033_0001
Rendement : quantitatif
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88 (t, J= 6.6 Hz, 3H); 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H);
1.25 (m, 30H); 1.79 (m, 4H); 2.91 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.24 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 4.15 (s,
IH); 6.90 (d, J= 2.4 Hz, IH); 7.01 (dd, J= 2.7 Hz, J= 9 Hz, IH); 7.77 (d, J= 9 Hz, IH),
8.39 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 13.9, 14.1, 22.7, 27.2, 29.1, 29.4, 29.7, 31.9, 43.8,
103.2, 120.9, 129.7, 136.0, 140.8, 144.7, 149.4, 157.5.
IR cm -"11: 729, 824, 905, 1081, 1245, 1375, 1521, 1623, 2853, 2924, 3308.
1.5.4. Composé G4: 7V-(2-hexyl-3-butylquinoxalin-6-yl)pentadécanamine
Figure imgf000033_0002
Rendement : 85%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88 (t, J= 6.9 Hz, 3H); 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H);
1.25 (m, 36H); 1.77 (m, 8H); 2.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 2.94 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 3.23 (t, J=
7.2 Hz, 2H); 4.03 (s, IH); 6.91 (d, J= 2.4 Hz, IH); 6.98 (dd, J= 2.7 Hz, J= 9 Hz, IH);
7.72 (d, J= 9 Hz, IH)
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 14.0, 14.1, 22.6, 22.7, 23.0, 27.2, 29.2, 29.4, 29.5,
29.7, 31.5, 31.7, 31.9, 34.8, 35.1, 35.3, 43.9, 103.3, 120.6, 129.0, 135.7, 143.2, 148.6,
151.6, 156.3.
ESI-MS m/z: 496 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 730, 822, 906, 1078, 1239, 1356, 1513, 1568, 1622, 2854, 2924, 2956, 3294.
1.5.5. Composé G5: 15-hydroxy-7V-(quinoxalin-6-yl)pentadécylamine
Figure imgf000033_0003
Rendement : quantitatif
RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.25 (m, 26H) ; 1.52 (m, 4H) ; 3.18 (t, J=7.5Hz,
2H) ; 3.53 (t, J=6.6Hz, 2H) ; 5.23 (s, IH) ; 6.35 (s, IH) ; 7.02 (d, IH) ; 7.65 (d, IH),
8.03 (m, IH) ; 8.41 (s, IH) ; 8.53 (s, IH).
RMN 13C (100MHz, CDCl3) δ ppm: 17.3, 25.6, 27.1, 29.6, 32.8, 33.1, 103.0, 141.0,
144.2, 147.3.
IR cm"1: 573, 650, 726, 822, 859, 904, 1077, 1136, 1236, 1352, 1465, 1518, 1622,
1677,2254,2853,2923,3312.
2. Synthèse des dérivés de quinoléines
Ces molécules ont été synthétisées selon le schéma réactionnel suivant, les étapes (3) et (5) étant facultatives :
Figure imgf000034_0001
N1
2.1. Etape (1) : synthèse des alc-2-yn-l-ol I
Mode opératoire général :
A une solution d'ammoniac (10OmL) condensé à -35°C sous atmosphère inerte d'azote,
10"3mmol (0.05éq.) de copeaux de lithium sont ajoutés. Une quantité catalytique de Fe(N03)3 est ensuite ajoutée suivie de 0.150 mmol (3éq.) de copeaux de lithium. Un dépôt métallique apparaît et disparaît en 15 minutes. L'alcool propargylique distillé (75 mmol, 1.5 éq.) dissous dans le THF (2OmL) est introduit goutte à goutte. Après 15 minutes d'agitation, le bromoalcane H (50 mmol, 1 éq.) dissous dans le THF (2OmL) est ajouté goutte à goutte. La solution est agitée pendant 6h puis l'ammoniac évaporé sous la hotte. Après une nuit, la solution est hydrolysée et extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée au MgSO4, puis filtrée et évaporée sous vide. La purification est réalisée par fîltration sur gel de silice dans un mélange cyclohexane :acétate d'éthyle en proportions 8 :2.
2.1.1. Composé II : undec-2-yn-l-ol Rendement : 58%
RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 0,88 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ; 1,27-1,54 (m, 10H) ; 2,21 (tt, J= 2.3 Hz, J= 6.8 Hz, 2H) ; 4,24 (t, J= 2.2 Hz, 2H). RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 14.0, 18.5, 18.7, 22.6, 28.6, 28.8, 29.1, 29.2, 31.8, 51.4. IR cm"1: 722, 1009, 1138, 1329, 1378, 1460, 1673, 2236, 2855, 2925, 3332.
2.1.2. Composé 12 : tridec-2-yn-l-ol Rendement : 75%
RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 0,88 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ; 1,26-1,55 (m, 14H) ; 2,20 (tt, J= 2.2 Hz, J= 6.8 Hz, 2H) ; 4,25 (t, J= 2.2 Hz, 2H).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 14.1, 18.7, 22.6, 28.6, 28.8, 29.1, 29.3, 29.5, 29.6, 31.9, 51.4. IR cm"1: 721, 1011, 1137, 1227, 1377, 1565, 2228, 2853, 2922, 3335.
2.1.3. Composé 13 : pentadec-2-yn-l-ol Rendement : 72%
RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 0,88 (t, J= 6.2 Hz, 3H) ; 1,26-1,55 (m, 20H) ; 2,20 (tt, J= 2.0 Hz, J= 6.8 Hz, 2H) ; 4,25 (t, J= 2.2 Hz, 2H).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 14.1, 18.7, 22.7, 28.6, 28.8, 29.1, 29.3, 29.5, 29.6, 31.9, 51.4. IR cm -"11: 668, 749, 1007, 1136, 1215, 1380, 1466, 2855, 2926, 3335.
2.2. Etape (2) : synthèse des alc-(n+9)-yn-l-ol J
Mode opératoire général : A 120 mmol de NaH (6.3 éq., à 60%) lavé trois fois au pentane sous atmosphère inerte d'azote sont ajoutés par fractions 440 mmol (22éq.) de 1,3-diaminopropane distillé sur hydrure de calcium. Le mélange est chauffé à 700C pendant une heure puis l'alcynol I (20 mmol, léq.) est ajouté. Le mélange est chauffé à nouveau à 700C pendant 6h puis à 500C une nuit, enfin hydrolyse puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois à l'eau puis avec une solution d'HCl à 0,1M, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous vide. La purification est réalisée par fîltration sur gel de silice dans des mélanges successifs de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 9 :1, 8 :2 puis 7 :3.
2.2.1. Composé Jl : undec-10-yn-l-ol Rendement : 75% RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.31-1.56 (m, 16H) ; 1.93 (t, J= 2.4 Hz, IH) ;
2.17 (td, J= 2.4 Hz, J= 6.8 Hz, 2H) ; 3.63 (t, J= 6.4 Hz, 2H).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 18.3, 25.6, 28.4, 28.6, 28.9, 29.3, 29.4, 32.7, 63.0, 68.0, 84.6
IR cm"1: 629, 667, 754, 1055, 1215, 1377, 1463, 1717, 2118, 2856, 2927, 3013, 3310.
2.2.2. Composé J2: tridec-12-yn-l-ol Rendement: 67% RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.26-1.57 (m, 20H) ; 1.91 (t, J= 2.6 Hz, IH) ;
2.14 (td, J= 2.6 Hz, J= 6.8 Hz, 2H) ; 3.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 18.3, 25.7, 28.4, 28.7, 29.0, 29.4, 32.7, 62.9, 67.9,
84.7.
IR cm"1: 629, 667, 752, 1053, 1216, 1465, 2117, 2855, 2926, 3014, 3310.
2.2.3. Composé J3 : pentadec-14-yn-l-ol Rendement : 97% RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.25-1.62 (m, 24H) ; 1.91 (t, J= 2.8 Hz, IH) ;
2.16 (td, J= 2.6 Hz, J= 7.0 Hz, 2H) ; 3.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 18.3, 25.7, 28.4, 28.5, 28.7, 29.1, 29.4, 32.7, 62.9, 67.9, 84.7. IR cm"1 : 557, 631, 668, 749, 1050, 1215, 1465, 2856, 2928, 3015, 3308.
2.3. Etape(3) : synthèse des composés K
Mode opératoire général :
A une solution d'alcyne J (5 mmol, léq.) et de 2-chloroquinoléine (6,5 mmol, 1.3éq.) dans la triéthylamine (25 mmol, 5éq.) et le THF (3 mL) sous atmosphère inerte d'azote sont ajoutés du PdCl2(PPh3)S (0.25 mmol, 0.05éq.) et du CuI (0.5 mmol, O.léq.) dans cet ordre. Le mélange est chauffé à 700C pendant 3 heures puis hydrolyse et extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau puis avec une solution d'HCl 0.1 M, séchée avec du MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. La purification est réalisée sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 7 :3 puis 6 :4. Un produit secondaire résultant de la dimérisation de l'alcyne sur lui-même est obtenu avec un rendement compris entre 10% et 20%.
2.3.1. Composé Kl : ll-(quinoléin-2-yl)undec-10-yn-l-ol
Figure imgf000037_0001
Rendement : 87%
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.32 (s,8H); 1.46 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 7.43 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.49 (t, J= 7.6 Hz, IH); 7.68 (t, J= 8.0 Hz, IH); 7.75 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H). RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 19.4, 25.6, 28.2, 28.8, 28.9, 29.2, 29.3, 32.7, 62.8, 81.1, 92.1, 124.1, 126.6, 126.8, 127.3, 129.0, 129.7, 135.8, 144.0, 147.9 MS(IE)-m/z : 295 (M+, 2); 278 (C20H24N1, 6); 264 (C19H22N1, 13); 250 (C18H20N1, 17); 236 (C17H18N1, 34); 222 (C16H16N1, 80); 208 ( C15H14N1, 76); 194 (C14H12N1, 54); 180 (C13H10N1, 100); 166 (C12H8N1, 42); 140 (C10H6N1,
38); 128 (C9H6N1, 26).
IR cm"1: 617, 637, 694, 721, 754, 787, 829, 871, 953, 1057, 1120, 1141, 1238, 1261,
1277, 1307, 1336, 1373, 1424, 1463, 1500, 1555, 1595, 1617, 2226, 2853, 2925, 3058,
3312.
2.3.2. Composé K2 : 13-(quinoléin-2-yl)tridec-12-yn-l-ol
Figure imgf000038_0001
Rendement : 76% RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.28 (s,14H); 1.49 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 2.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 3.62 (t, J= 6.4 Hz, 2H); 7.43 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.49 (t, J= 7.6 Hz, IH); 7.68 (t, J= 8.0 Hz, IH); 7.75 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.05 (d, J= 8.4 Hz, IH). RMN13C (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 19.4, 25.6, 26.8, 28.9, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 30.1, 32.7, 43.4, 62.9, 81.0, 92.1, 124.1, 126.6, 126.8, 127.3, 129.1, 129.8, 135.9, 144.1, 147.9.
MS(IE)-m/z : 323 (M+, 1); 306 (C22H28Ni, 2); 292 (C2iH26Ni, 3); 278 (C20H24Ni, 6); 264 (Ci9H22Ni, 11); 250 (Ci8H20Ni, 17); 236 (Ci7Hi8Ni, 35); 222 (Ci6Hi6Ni, 70); 208 ( Ci5Hi4Ni, 56); 194 (Ci4Hi2Ni, 44); 180 (Ci3Hi0Ni, 100); 166 (Ci2H8Ni, 29); 140 (Ci0H6Ni, 26); 128 (C9H6Ni, 16).
IR cm"1 : 617, 638, 665, 679, 722, 753, 786, 829, 870, 952, 1056, 1120, 1142, 1237, 1261, 1277, 1307, 1373, 1424, 1463, 1500, 1555, 1595, 1617, 2226, 2852, 2923, 3337.
2.3.3. Composé K3 : 15-(quinoléin-2-yl)pentadec-14-yn-l-ol
Figure imgf000038_0002
Rendement : 44%
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.26 (m, 18H); 1.42 (m, 2H); 1.49 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 2.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 7.44 (d, J= 8 .4 Hz, IH); 7.49 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.68 (t, J= 7.6 Hz, IH); 7.75 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
RMN13C (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 19.4, 25.7, 28.3, 28.9, 29.0, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 31.2, 32.7, 38.1, 62.9, 76.6, 73.3, 81.0, 92.2, 124.1, 126.6, 126.8, 127.3, 129.1, 129.7, 135.9, 144.1, 148.0.
MS(IE)-m/z : 351 (M+, 6); 334 (C24H32Ni, 4); 320 (C23H30Ni, 3); 306 (C22H28Ni, 2); 292 (C2iH26Ni, 5); 278 (C20H24Ni, 12); 264 (Ci9H22Ni, 15); 250 (Ci8H20Ni, 20); 236 (Ci7Hi8Ni, 42); 222 (Ci6Hi6Ni, 78); 208 ( Ci5Hi4Ni, 67); 194 (Ci4Hi2Ni, 51); 180 (Ci3Hi0Ni, 100); 166 (Ci2H8Ni, 35); 140 (Ci0H6Ni, 22); 128 (C9H6Ni, 15). IR cm"1 : 617, 639, 664, 679, 723, 753, 786, 829, 871, 953, 1056, 1120, 1141, 1238, 1261, 1277, 1307, 1336, 1373, 1424, 1462, 1500, 1555, 1595, 1617, 2226, 1854, 2926, 3059, 3337.
2.4. Etape (4) : Synthèse des composés L Mode opératoire général :
A une solution d'alcyne K (0,5 mmol, léq.) dans l'éthanol absolu (ImL) sont ajoutés 40mg de Pd/C (-20% massique). Le système est placé sous agitation sous courant d'hydrogène à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse par quelques gouttes d'eau puis filtré sur célite. Le filtrat est ensuite séché au MgSO4 puis évaporé sous vide. La réaction est quantitative.
2.4.1. Composé Ll: ll-(quinoléin-2-yl)undecan-l-ol
Figure imgf000039_0001
Rendement : quantitatif RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.26 (m, 14H); 1.55 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.96
(t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.63 (t, J= 6.6 Hz, 2H); 7.29 (t, J= 8.4 Hz, IH); 7.47 (t, J= 8.1 Hz
IH); 7.67 (td, J= 1.5 Hz, J= 7.2 Hz, IH); 7.76 (d, J= 7.8 Hz, IH); 8.05 (m, 2H).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 25.7, 29.4, 29.5, 29.5, 29.6, 30.1, 32.8, 39.3, 63.0,
77.2, 121.3, 125.6, 127.4, 128.7, 129.3, 136.2, 147.8, 163.1. IR cm"1 : 623, 672, 725, 753, 775, 790, 834, 866, 894, 949, 974, 1013, 1054, 1124,
1210, 1321, 1381, 1427, 1461, 1504, 1567, 1601, 1619, 2848, 2919, 3055, 3253. 2.4.2. Composé L2: 13-(quinoléin-2-yl)tridecan-l-ol
Figure imgf000040_0001
Rendement : quantitatif
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.25 (m, 18H); 1.54 (m, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H); 7.30 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.48 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.68 (td, J= 1.5 Hz, J= 6.9 Hz, IH); 7.77 (d, J= 8.1 Hz, IH); 8.05 (m, 2H). RMN13C (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 25.7, 29.4, 29.5, 30.1, 32.8, 39.4, 63.1, 77.2, 121.4, 125.6, 127.5, 128.8, 129.3, 136.2, 163.1. MS(IE)-m/z : 328 ([M+H]+, 100) IR cm"1 : 623, 672, 725, 754, 777, 791, 835, 867, 903, 964, 1057, 1124, 1217, 1261, 1322, 1380, 1427, 1462, 1505, 1567, 1601, 1619, 2848, 2917, 3054, 3262.
2.4.3. Composé L3: 15-(quinoléin-2-yl)pentadecan-l-ol
Figure imgf000040_0002
Rendement : quantitatif
RMN1H (400 MHz, CDC13)-δ ppm : 1.25 (m, 22H); 1.56 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.97 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 3.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H); 7.30 (d, J= 8.7 Hz, IH); 7.48 (t, J= 7.8 Hz, IH); 7.68 (td, J= 1.5 Hz, J= 6.3 Hz, IH); 7.78 (d, J= 7.8 Hz, IH); 8.05 (m, 2H). RMN13C (400 MHz, CDC13)-δ ppm : 25.7, 29.5, 30.1, 32.8, 39.3, 63.1, 121.4, 125.6, 126.7, 127.5, 128.7, 129.3, 126.3, 147.8, 163.1. MS(IE)-m/z : 356 ([M+H]+, 100)
IR cm"1 : 623, 672, 725, 744, 777, 791, 835, 867, 903, 964, 1057, 1124, 1215, 1261, 1322, 1380, 1427, 1462, 1505, 1567, 1601, 1619, 2325, 2848, 2917, 3054, 3263.
2.5. Etape (5) et (5bis): synthèse des composés M et M'
Mode opératoire général :
A une solution de chlorure d'oxalyle (0.624 mmol, 2.2éq.) dissous dans du dichlorométhane distillé (5 mL) placée à -600C sous atmosphère inerte d'azote sont ajoutés lentement 1.65 mmol (5.8éq.) de diméthylsulfoxyde (DMSO). Après 15 minutes, l'alcool K ou L (0.284 mmol, léq.) dissous dans du dichlorométhane distillé (3 mL) est ajouté. La température est maintenue entre -60 et -50 0C pendant 2 heures puis de la triéthylamine (2.84 mmol, 10 éq.) est ajoutée. Le mélange est maintenu sous agitation jusqu'à température ambiante puis hydrolyse et extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée trois fois à l'eau puis avec une solution d'HCl à 0.1M, séchée au MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le mélange est purifié sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 9 :1.
2.5.1. Composé Ml : ll-(quinoléin-2-yl)undec-10-yn-l-al Rendement: 68%
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.33 (m, 12H); 2.40 (t, J= 6.8 Hz, 2H); 2.48 (t, J=
6.8 Hz, 2H); 7.45 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.52 (t, J= 7.6 Hz, IH); 7.68 (t, J= 7.2 Hz, IH);
7.76 (d, J= 8.0 Hz, IH); 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 9.75 (s, IH).
RMN13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm : 19.4, 21 .9, 28.1, 28.2, 28.6, 28.8, 28.9, 29.0, 29.1, 29.2, 29.6, 43.7, 81.0, 91.9, 123.9, 124.1, 126.6, 126.8, 127.3, 127.4, 129.0, 129.7,
135.9, 143.9, 147.9, 149.5, 202.7.
IR cm"1 : 625, 668, 745, 831, 909, 1215, 1425, 1463, 1501, 1555, 1596, 1722, 2227,
2856, 2929.
2.5.2. Composé M2 : 13-(quinoléin-2-yl)tridec-12-yn-l-al
Rendement : 49%
RMN1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.30-1.70 (m, 16H); 2.40 (td, J= 1.8 Hz, J= 7.2
Hz, 2H); 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 7.44 (dd, J= 1.5, J= 8.4 Hz, IH); 7.49 (t, J= 7.2 Hz,
IH); 7.68 (td, J= 1.5 Hz, J= 8.4 Hz, IH); 7.75 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 9.75 (t, J= 1.5 Hz, IH).
RMN13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm : 19.4, 22.0, 26.8, 28.3, 28.9, 29.1, 29.3, 29.4, 29.6,
30.1, 43.8, 81.1, 92.0, 124.1, 126.6, 126.9, 127.3, 129.1, 129.7, 135.7, 144.1, 148.0,
202.7.
IR cm"1 : 585, 669, 751, 909, 1215, 1464, 1723, 2850, 2918.
2.5.3. Composé M3 : 15-(quinoléin-2-yl)pentadec-14-yn-l-al
Rendement : 82% RMN1H (200 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.26-1.75 (m, 20H); 2.39 (td, J= 2.0 Hz, J= 7,4 Hz, 2H); 2.49 (t, J= 7.0 Hz, 2H); 7.45 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.50 (t, J= 7.4 Hz, IH); 7.67 (dd, J= 1.2 Hz, J= 8.4 Hz, IH); 7.75 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 2H); 9.74 (t, J= 1.6 Hz, IH). RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 19.5, 22.0, 24.7, 28.3, 28.9, 29.1, 29.4, 34.1, 43.8, 92.5, 124.2, 126.7, 126.9, 127.3, 128.9, 129.0, 129.8, 136.0, 144.0, 147.9, 193.7. IR cm"1 : 557, 622, 649, 727, 831, 905, 1045, 1123, 1142, 1239, 1374, 1425, 1464, 1501, 1556, 1595, 1618, 1711, 2227, 2853, 2924.
2.5.4. Composé M'1: ll-(quinoléin-2-yl)undecan-l-al
Rendement : 50%
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.27 (m, 13H); 1.65 (m, 3H); 1.77 (m, 2H); 2.39
(td, J= 1.8 Hz, J= 7.8 Hz, 2H); 2.97 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 7.29 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.47 (t,
J= 7.2 Hz IH); 7.67 (td, J= 1.5 Hz, J= 6.9 Hz, IH); 7.76 (d, J= 8.1 Hz, IH); 8.05 (d, J= 8.4 Hz, IH); 9.74 (s, IH).
RMN13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm : 22.0, 28.6, 28.9, 29.1, 29.3, 29.5, 29.5, 298.7,
30.0, 30.1, 39.3, 43.9, 77.3, 121.4, 125.7, 128.3, 128.7, 136.6, 147.8, 163.1, 203.0.
IR cm"1 : 621, 665, 723, 756, 828, 870, 954, 1017, 1122, 1142, 1185, 1310, 1427, 1464,
1505, 1564, 1601, 1619, 1720, 2852, 2923.
2.5.5. Composé M'2 : 13-(quinoléin-2-yl)tridecan-l-al
Rendement : 91%
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.25 (m, 16H); 1.64 (m, 3H); 1.80 (m, 2H); 2.40
(td, J= 1.8 Hz, J= 7.2 Hz, 2H); 2.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 7.28 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.47 (t, J= 7.2 Hz IH); 7.67 (td, J= 1.5 Hz, J= 6.9 Hz, IH); 7.77 (d, J= 8.1 Hz, IH); 8.04 (t, J=
8.4 Hz, IH); 9.75 (t, J= 2.1 Hz, IH).
RMN13C (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 22.0, 26.9, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.5, 30.0,
39.4, 43.9, 77.2, 121.3, 125.6, 126.7, 127.4, 128.8, 129.3, 136.2, 147.8, 163.1, 203.0. IIRR ccmm"-"111 :: 557788,, 661199,, 772222,, 775566,, 882277,, 995555,, 1017, 1117, 1142, 1184, 1310, 1427, 1464, 1505, 1563, 1601, 1619, 1722, 2852, 2922. 2.5.6. Composé M'3 : 15-(quinoléin-2-yl)pentadecan-l-al Rendement : 88%
RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.20 (m, 19H); 1.57 (m, 3H); 1.85 (m, 2H); 2.37 (td, J= 1.8 Hz, J= 7.2 Hz, 2H); 3.30 (t, J= 7.8 Hz, 2H); 7.53 (d, J= 8.7 Hz, IH); 7.67 (t, J= 7.2 Hz IH); 7.86 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.96 (d, J= 8.4 Hz, IH); 8.67 (d, J= 8.1 Hz, IH); 8.70 (d, J= 8.4 Hz, IH); 9.72 (t, J= 1.8 Hz, IH).
RMN13C (400 MHz, CDCl3) δ ppm : 22.0, 28.6, 28.9, 29.1, 29.3, 29.5, 29.5, 298.7, 30.0, 30.1, 39.3, 43.9, 77.3, 121.4, 125.7, 128.3, 128.7, 136.6, 147.8, 163.1, 203.0. IR cm"1 : 578, 619, 722, 756, 827, 955, 1017, 1117, 1142, 1184, 1310, 1427, 1464, 1505, 1563, 1601, 1619, 1722, 2852, 2922.
2.6. Etape (6) et (6bis): synthèse des composés N et N' 2.6.1. Cas où R2a = -C≡CH
Mode opératoire général : (a) Préparation de la solution de lithien
A une solution de triméthylsilylacétylène (0,7 mL, 5 mmol, léq.) dans le THF (5mL), placée sous atmosphère inerte d'azote à -78°C, est ajouté goutte à goutte du n- butyllithium à 2.5 M (2 mL, 5 mmol, léq.). La solution est agitée 1 heure à -78°C.
(b) Couplage Une solution d'aldéhyde M ou M' (0.2 mmol, léq.) dans le THF (5mL) est placée à -78 0C sous atmosphère inerte d'azote puis 0.24 mmol (1,2 éq.) de la solution de lithien préparée au préalable sont ajoutés. La solution est maintenue sous agitation à -78°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées au MgSO4, filtrées puis évaporées. Les produits obtenus n'ont pas été purifiés et ont été désilylés de suite.
(c) Déprotection du groupement silylé
Une solution de produit de couplage silylé obtenu à l'étape (b) précédente (0,1 mmol, léq.) dans le THF (8mL) est placée sous agitation et sous atmosphère inerte d'azote à température ambiante. 0.106 mmol (1.06 éq.) de TBAF sont ensuite ajoutées. Après 10 minutes, le mélange réactionnel est hydrolyse et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées trois fois successivement avec des solutions aqueuses saturées de NaHCO3 et de NaCl, séchées au MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. La purification est effectuée sur colonne de silice dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle en proportions 9 :1.
2.6.1.1. Composé Nl : 13-(quinoléin-2-yl)tridec-l,12-diyn-3-ol
Figure imgf000044_0001
Rendement : 72%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.25 (m, 19H); 1.45 (m, 3H); 1.69 (m, 2H); 2.44 (d, J= 2.0 Hz, IH); 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 4.37 (td, J= 2.0 Hz, J= 6.4 Hz, IH); 7.45 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.51 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.69 (td, J= 1.2 Hz, J= 6.8 Hz, IH); 7.76 (d, J= 8.0 Hz, IH); 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 19.5, 25.0, 28.3, 29.0, 29.1, 29.2, 29.4, 29.5, 37.7, 62.4, 72.7, 81.1, 92.2, 115.1, 124.2, 126.7, 126.9, 127.4, 129.2, 129.8, 134.4, 136.0, 136.1, 148.1. ESI-MS m/z: 320 ([M+H]+, 100). IR cm"1: 626, 752, 786, 830, 871, 953, 1033, 1121, 1141, 1238, 1261, 1277, 1308, 1374, 1425, 1463, 1501, 1556, 1595, 1618, 2226, 2853, 2924, 3306.
2.6.1.2. Composé N2: 15-(quinoléin-2-yl)pentadec-l,14-diyn-3-ol
Figure imgf000044_0002
Rendement : 92%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.25 (m, 14H); 1.50 (m, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.44 (d, J= 2.0 Hz, IH); 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 4.37 (td, J= 2.0 Hz, J= 6.4 Hz, IH); 7.45 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.51 (t, J= 7.6 Hz, IH); 7.69 (td, J= 1.2 Hz, J= 6.8 Hz, IH); 7.76 (d, J= 8.0 Hz, IH); 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 2H). RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 19.5, 25.0, 28.3, 29.0, 29.1, 29.2, 29.4, 29.5, 37.7, 62.4, 72.7, 81.1, 92.2, 115.1, 124.2, 126.7, 126.9, 127.4, 129.2, 129.8, 134.4, 136.0, 136.1, 148.1. ESI-MS m/z: 348 ([M+H]+, 100).
IIRR ccmm"-"111:: 5544,, 662277,, 666655,, 775511,, 883300,, 8870, 1036, 1073, 1121, 1216, 1238, 1262, 1277, 1376,
1425, 1463, 1501, 1556, 1596, 1618, 1722, 2227, 2363, 2854, 2925, 3307.
2.6.1.3. Composé N3: 17-(quinoléin-2-yl)heptadec-l,16-diyn-3-ol
Figure imgf000045_0001
Rendement : 74%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.25 (m, 10H); 1.67 (m,); 2.44 (d, J= 2.0 Hz, IH);
2.50 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 4.38 (td, J= 1.6 Hz, J= 6.8 Hz, IH); 7.45 (d, J= 8.4 Hz, IH);
7.52 (t, J= 7.6 Hz, IH); 7.70 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.77 (d, J= 8.0 Hz, IH); 8.08 (d, J= 8.0
Hz, 2H).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 19.5, 28.2, 28.8, 28.9, 29.0, 29.1, 29.2, 29.3, 37.6,
62.2, 122.3, 124.2, 126.8, 127.4, 129.0, 130.0.
ESI-MS m/z: 376 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 572, 627, 668, 746, 831, 929, 1049, 1214, 1425, 1501, 1596, 2231, 2361,
2401, 2856, 2928, 3019.
2.6.1.4. Composé N'1: 13-(quinoléin-2-yl)tridec-l-yn-3-ol
Figure imgf000045_0002
Rendement : 84%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.24 (m, 16H); 1.44 (m, 2H); 1.70 (m, 3H); 2.42 (d, J= 2.0 Hz, IH); 2.76 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 4.39 (td, J= 2.0 Hz, J= 6.4 Hz, IH); 7.49 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.62 (t, J= 8.0 Hz, IH); 7.74 (d, J= 8.0 Hz, IH); 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 8.76 (s, IH). RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 25.0, 29.1, 29.2, 29.3, 29.5, 31.0, 33.1, 37.7, 61.9, 72.3, 126.5, 127.2, 128.1, 128.6, 128.8, 134.3, 135.3, 146.4, 151.8. ESI-MS m/z: 324 ([M+H]+, 100). IR cm"1: 648, 721, 751, 787, 861, 907, 957, 986, 1047, 1128, 1330, 1379, 1465, 1498, 1575, 1716, 2021, 2160, 2341, 2360, 2852, 2922, 3308.
2.6.1.5. Composé N'2: 15-(quinoléin-2-yl)pentadec-l-yn-3-ol
Figure imgf000046_0001
Rendement : 50%
RMN1H (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.25 (m, 20H); 1.70 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.44 (d, J= 2.0 Hz, IH); 2,83 (t, J= 7.6 Hz, 2H); 4.38 (td, J= 2.0 Hz, J= 6.4 Hz, IH); 7.52 (t, J= 7.2 Hz, IH); 7.66 (t, J= 8.0 Hz, IH); 7.76 (d, J= 8.0 Hz, IH); 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 8.79 (s, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 25.0, 29.1, 29.2, 29.4, 31.0, 33.1, 32.3, 37.7, 62.2,
72.6, 126.7, 127.3, 128.2, 128.6, 128.7, 134.7, 135.5, 146.1, 151.6.
ESI-MS m/z: 352 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 557, 621, 649, 722, 752, 786, 861, 907, 957, 986, 1019, 1129, 1232, 1265, 1330, 1464, 1498, 1577, 1713, 2852, 2922, 3308.
2.6.1.6. Composé N'3: 17-(quinoléin-2-yl)heptadec-l-yn-3-ol
Figure imgf000046_0002
Rendement : 50% RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.26 (m, 18H); 1.75 (m, 4H); 2.97 (t, J= 7.5 Hz,
IH); 4.37 (td, J= 2.1 Hz, J= 6.6 Hz, IH); 7.30 (d, J= 8.4 Hz, IH); 7.48 (td, J= 0.9 Hz,
J= 8.1 Hz, IH); 7.68 (td, J= 1.5 Hz, J= 6.9 Hz, IH); 7.77 (d, J= 8.1 Hz, IH); 8.07 (d, J=
8.4 Hz, IH).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 25.0, 26.9, 29.2, 29.5, 29.5, 30.0, 37.7, 39.3, 62.2, 72.7, 85.2, 121.4, 125.7, 126.7, 127.4, 128.7, 129.4, 136.3, 147.7, 163.1.
ESI-MS m/z: 380 ([M+H]+, 100).
IR cm"1: 645, 723, 752, 784, 862, 909, 958, 1040, 1098, 1128, 1346, 1463, 1490, 1570,
1620, 2231, 2360, 2854, 2926, 3301. 2.6.2. Cas où R2a = vinyle ou cyclopropyle
Mode opératoire général :
Une solution d'aldéhyde M ou M' (0.2 mmol, léq. ) dans le THF (5mL) est placée à - 78 0C sous atmosphère inerte d'azote puis 0.24 mmol (1,2 éq.) d'une solution commerciale à 2,5M de bromure de vinylmagnésium ou de bromure de cyclopropylmagnésium sont ajoutés. La solution est maintenue sous agitation à -78°C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolyse, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et séchées au MgSO4, filtrées puis évaporées.
2.6.2.1. Composé N4 : 17-(quinoléin-2-yl)heptadec-l-ène-16-yn-3-ol
Figure imgf000047_0001
Rendement : 81%
RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 1.27 (m, 14H); 1.50 (m, 5H); 1.67 (m, 3H); 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 4.09 (q, 6.0 Hz, IH); 5.09 (d, J= 10.5 Hz, IH); 5.21 (d, J= J= 17.1 Hz,
IH); 5.86 (td, 6.3 Hz, 3.9 Hz, IH); 7.47 (d, 8.4 Hz, IH); 7.51 (t, 7.2 Hz, IH); 7.70 (t, 7.8
Hz, IH); 7.77 (d, 8.1 Hz, IH); 8.08 (d, 8.4 Hz, 2H).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 25.3, 26.9, 28.3, 29.0, 29.1, 29.5, 29.5, 37.0, 73.3,
77.2, 114.5, 124.2, 124.7, 125.9, 126.7, 127.4, 129.1, &29.9, 136.0, 141.3. ESI-MS m/z: 378 ([M+H]+, 100).
2.6.2.2. Composé N5: 16-(quinoléin-2-yl)hexadec-l-cyclopropyl-15-yn-2-ol
Figure imgf000047_0002
Rendement : 41% RMN1H (300MHz, CDCl3) δ ppm: 0.22 (m, 2H); 0.49 (m, 2H); 0.88 (m, IH); 1.27 (m, 14H); 1.49 (m, 4H); 1.63 (m, 5H); 2.49 (t, J= 7.2 Hz, 2H); 2.84 (tdd, J= 2.0 Hz, J= 3.0 Hz, J= 6.0 Hz, IH); 7.45 (d, 8.4 Hz, IH); 7.50 (t, 7.8 Hz, IH); 7.69 (t, 7.8 Hz, IH); 7.76 (d, 8.4 Hz, IH); 8.07 (d, 8.4 Hz, 2H).
RMN13C (50MHz, CDCl3) δ ppm: 2.4, 2.7, 18.0, 19.5, 25.7, 26.9, 28.3, 29.0, 29.1, 29.6, 29.7, 37.2, 81.0, 92.2, 124.2, 126.7, 126.9, 127.4, 129.1, 129.8, 135.9, 144.1, 148.0.
ESI-MS m/z: 392 ([M+H]+, 100).
Exemple 2: tests biologiques 2.1. Protocoles expérimentaux 2.1.1. Activité différenciatrice sur les cellules de phéochromocytome PC12
Entretien. Les cellules sont maintenues en entretien dans des flasques de 25 cm3 à 37°C dans une atmosphère humide enrichie de 5% en CO2 dans du milieu RPMI supplémenté de 10% de sérum de cheval, 5% de sérum de veau fœtal, 1% de glutamine et 1% d'un mélange pénicilline/streptomycine. Les sérums de cheval et de veau fœtal sont décomplémentés 40 minutes à 56°C avant utilisation. Les cultures sont divisées lorsqu'elles atteignent 80% de confluence, soit environ tous les 3 jours. Chaque passage est effectué par grattage des cellules puis centrifugation à lOOO tr.min"1 pendant 5 minutes, dissociation mécanique des agrégats cellulaires et ensemencement à la dilution souhaitée. Prétraitement. Avant traitement, les cellules sont cultivées 5 jours dans un milieu de déprivation composé de RPMI supplémenté de 1% de sérum de cheval, 0,5% de sérum de veau fœtal, 1% de glutamine, 1% de pénicilline/streptomycine et 50ng/mL de NGF (facteur de croissance neural). Traitement. A l'issue de ces 5 jours de prétraitement au NGF, les cellules sont lavées deux fois au PBS (tampon phosphate salin), reprises dans du milieu de déprivation, grattées et culottées à 1000 tr.min"1 pendant 5 minutes. Les cellules sont ensuite dissociées, comptées sur cellule de Malassez et ensemencées à raison de 15,6.103 cellules/cm2. Après 4 heures, les cellules sont traitées par différents composés de l'invention aux concentrations souhaitées (solutions mères dans l'éthanol absolu puis dilutions en série dans l'eau).
Immunohistochimie. Après 48 heures les cellules sont fixées par une solution de formaldéhyde à 4% puis lavées trois fois au PBS. Les cellules sont ensuite soumises à rimmunohistochimie anti-β(iπ)-tubuline (tuj-1) révélée par un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome émettant dans le rouge (Cy3).
Analyse d'images. 20 cellules différenciées au minimum par puits sont photographiées au hasard et la longueur de leurs neurites mesurée à l'aide de la macro NeuronJ du logiciel ImageJ. Le nombre de neurites est également compté. La longueur neuritique totale moyenne et le nombre de neurites sont ensuite exprimés par cellule.
2.1.2. Activité neuroprotectrice sur culture primaire de mésencéphale d'embryons de rat Dissection. La dissection consiste à extraire les embryons de l'utérus d'une ratte à quinze jours de gestation. Le cerveau de chaque embryon est ensuite disséqué sous une loupe binoculaire afin d'en extraire le mésencéphale ventral.
Ensemencement. Les mésencéphales sont regroupés dans un falcon contenant 2 mL de milieu Ll 5 puis dissociés mécaniquement (30 aller-retours), 5 mL de milieu L15 sont ajoutés. La suspension est laissée à reposer 8 minutes. Les 5 mL de surnageant sont récupérés dans un nouveau falcon et les cellules sont dissociées à nouveau (30 aller- retours). 5 mL de Ll 5 sont de nouveau ajoutés et la suspension est laissée à reposer 8 minutes. Les 5 mL de surnageant sont ajoutés aux précédents. Les cellules ainsi extraites sont alors centrifugées 5 minutes à 1000 tr.min"1. Le culot cellulaire est repris dans du milieu Neurobasal supplémenté de 1% de B27, 1% de glutamine et 1% d'un mélange de pénicilline/ streptomycine. Les cellules sont ensuite ensemencées à la dilution appropriée (0,6 embryon par puits de plaque 24 puits et 0,4 par puits de plaque de 48 puits). Les cultures sont incubées à 37°C dans une atmosphère humide enrichie de 5% en CO2 en plaque 24 puits ou 48 puits. Traitement. Après 24 heures les deux tiers du milieu de chaque puits sont remplacés par du milieu neuf enrichi en composé de l'invention à tester à la dilution appropriée. Le milieu est remplacé de la même façon après 4 jours de culture. Immunohistochimie. A 8 jours de culture, les cellules sont fixées par une solution de formaldéhyde à 4% puis lavées trois fois au PBS. Les cellules sont ensuite soumises à plusieurs immunohistochimies :
- anti-tyrosine hydroxylase (TH) révélée par un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome émettant dans le rouge (Cy3). - anti-MAP2 (MAP = protéine associée aux microtubules) (marqueur neuronal) révélé par un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome émettant dans le vert (alexa488).
- DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole) marqueur nucléaire émettant dans le bleu. Analyses. La neuroprotection est évaluée par comptage des neurones TH positifs directement sous microscope ou MAP2 positives sur images à raison de 15 images par puits, rapporté en pourcentage du contrôle non traité. Les expériences sont réalisées à raison de trois puits par condition. Trois expériences indépendantes sont réalisées dans ces conditions. La longueur neuritique totale par cellule calculée par le logiciel Neurite Outgrowth par Explora Nova sur 20 neurones photographiés indépendamment par puits nous donne une indication sur l'état de maturation des neurones dopaminergiques.
2.1.3. Mesure de recapture de dopamine
Incorporation de dopamine tritiée. Les cultures primaires sont traitées et cultivées comme indiqué précédemment pendant 12 jours en plaque 24 puits. Le milieu est alors remplacé par un milieu déprivé en sérum et enrichi en glucose (PBS + Glucose 5 mM). Un puits est traité par le GBR (5 μM) et servira à déterminer la recapture non spécifique. Les cellules sont incubées dans ce milieu pendant 10 minutes. 50μL de dopamine tritiée en solution (20μL de 3H-dopamine à lmCi/mL dans ImL de PBS) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont incubées 20 minutes à 37°C. Extraction de la dopamine tritiée intraneuronale. Les puits sont ensuite lavés deux fois au PBS, puis 500μL d'eau distillée sont ajoutés. Les cellules sont grattées et le liquide transféré dans des fioles de scintillation contenant 7mL de liquide de scintillation (Biodégradable Counting Scintillant-liquid scintillation spectroscopy, BCS), cela puits par puits. Les échantillons sont soumis au compteur à scintillation.
2.1.4. Mesure de recapture du GABA.
Incorporation du GABA (acide gamma-amino butyrique) tritié. Les cultures primaires sont traitées et cultivées comme indiqué précédemment à 0,5 embryon par puits de plaque 24 puits pendant 12 jours. Le milieu est alors remplacé par un milieu déprivé en sérum et enrichi en glucose (PBS + Glucose 5 mM). Les cellules sont incubées dans ce milieu pendant 10 minutes. 50μL de GABA tritié en solution (20μL de
H-GABA à lmCi/mL dans ImL de PBS) sont ajoutés dans chaque puits et les cellules sont incubées 5 minutes à 37°C. Le GABA étant recapté très rapidement il est important d'être rapide lors de l'ajout et de ne pas manipuler trop de puits à la fois. Extraction du GABA tritié intraneuronal. Les puits excepté un sont ensuite lavés deux fois au PBS, puis 500μL d'eau distillée sont ajoutés. Les cellules sont grattées et le liquide transféré dans des fioles de scintillation contenant 7mL de liquide de scintillation (Biodégradable Counting Scintillant-liquid scintillation spectroscopy, BCS), cela puits par puits. La plaque contenant le puits restant est placée 30 minutes sur de la glace, puis 50μL de la même solution de GABA sont ajoutés. Après 5 minutes, le puits est lavé 2 fois au PBS puis les cellules sont lysées par 500μL d'eau distillée, grattées et le liquide est transféré dans une fiole contenant 5mL de liquide de scintillation. Ce puits servira de mesure de la non spécificité. Les échantillons sont soumis au compteur à scintillation.
2.2. Résultats biologiques obtenus 2.2.1. Effets des composés de l'invention sur la différenciation de la lignée de phéochromocytome PC 12
La neuritogénèse des cellules PC 12 démarre 24 heures après le traitement et connaît un maximum après 48 heures. Afin de quantifier la différenciation des cellules PC 12 nous avons effectué le ratio entre le nombre de cellules émettant des prolongements dendritiques et le nombre de cellules total 48 heures après le traitement par nos substances à 10OnM et à lμM. Les modifications morphologiques au niveau microscopique ont été quantifiées pour les cellules émettant des prolongements à raison d'environ 100 cellules par condition. Ainsi le nombre de neurites et la longueur neuritique moyenne par cellule a été mesurée grâce au logiciel de mesure NeuronJ par ImageJ.
Comme l'indique la Figure IA, deux à trois fois plus de cellules étendent des prolongements après traitement avec les composés Nl, N2 et N3 par comparaison avec les cellules non traitées, montrant ainsi une augmentation du pourcentage de différenciation des cellules avec les composés de l'invention. Le NGF (Neurotrophic Growth Factor) est utilisé comme témoin positif de l'expérience. Par ailleurs, entre 10OnM et lμM, il ne semble pas y avoir d'effet dose dépendant. Par ailleurs, le degré de la différenciation comprenant le nombre de neurites par cellule ainsi que la longueur neuritique moyenne par cellule a été mesuré montrant des neurones porteurs de prolongements plus nombreux et plus longs après traitement avec Nl, N2 et N3, par rapport au contrôle (voir Figure IB).
2.2.2. Effets des composés de l'invention sur la neuroprotection et la différenciation des neurones dopaminergiques en culture primaire dans un modèle de dégénérescence spontanée
Les composés de l'invention ont été testés sur un modèle de dégénérescence spontanée des neurones dopaminergiques en culture. Ce modèle consiste en la mise en culture des cellules du mésencéphale ventral d'embryon de rat. Cette partie du cerveau en culture contient des neurones dopaminergiques et d'autres neurones étant essentiellement GABAergiques. Ces cultures sont également composées de cellules gliales à savoir les astrocytes, oligodendrocytes et la microglie. Il s'agit d'un modèle de dégénérescence spontanée des neurones dopaminergiques qui mime certains aspects de la maladie de Parkinson.
L'effet neuroprotecteur des composés de l'invention a été évalué par comptages des neurones dopaminergiques (TH+) marqués par immunohistochimie de la tyrosine hydroxylase (TH) après 8 jours de culture. Ainsi les composés ont été évalués à InM, 1OnM, 10OnM et lμM et comparés à l'activité de la dibutyryl-AMP cyclique (dbc-
AMP) utilisé comme produit de référence.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le Tableau 1 suivant.
Tableau 1. Activité des composés de l'invention à 10OnM sur la survie des neurones dopaminergiques fœtaux en culture.
Composé de % Neurones relatif au ,
Diff^ l'invention contrôle +/- SEM: a
contrôle 100 +/- 2,7 % + db-AMPc 149,9 +/. 3,6 % +++
Nl 127,2 +/- 4,1 % ++
N2 141,4 +/- 4,1 % +++
N3 154,5 +/- 4,1 % +++
Zl 98,2 +/- 6,3 % - Nl 115,8 +/- 3,9 % ++
N2 129,6 +/- 5,3 % +++
N3 142,6 +/- 2,6 % +++
Z2 117,6 +/- 6,1 % +
K2 121,4 +/- 3,1 % ++
Z3 103,9 +/- 4,2 % -
Fl 124,8 +/- 5,5% +++
F2 120,2 +/- 3,1 % +++
F3 113,5 +/- 3,8% ++
F4 101 ,2 +/- 2,2% ++
F5 118,8 +/- 0,7% ++
Gl 131 ,1 +/- 10,9% +++
G2 135,3 +/- 4,4% +++
G3 113,1 +/- 7,0% ++
G4 111 ,4 +/- 5,3% ++
G5 130,4 +/- 7,0% ++ a Ecart standard à la moyenne. Diff est une appréciation qualitative de la différenciation neuronale, + indique que les neurones ont une morphologie similaire à celle du contrôle, ++ et +++ indique la présence de neurones dont les prolongements sont plus longs et plus nombreux que les neurones contrôle, - indique que les neurones présentent des neurites plus courts et moins nombreux que les neurones contrôle. NB : Les composés Zl, Z2 et Z3 répondent aux formules chimiques suivantes :
Figure imgf000053_0001
Zl Z2 Z3
Ils diffèrent des composés de l'invention uniquement par la position de la chaîne aliphatique sur le noyau quinoléine (position 3 contre position 2 pour les dérivés quinoléiques de l'invention). Ces composés ont été synthétisés selon le même protocole expérimental que pour les composés quinoléines de l'invention, excepté que la 3- bromoquinoléine a été utilisée comme produit de départ. Dérivés quinoléines de l'invention : Une augmentation de l'activité neuroprotectrice est observée avec l'ensemble des composés quinoléines de l'invention, celle-ci étant particulièrement importante pour les composés N2 et N3 et N' 3 (composés avec une chaîne aliphatique plus longue) avec un pourcentage de survie égal voire supérieur à celui du produit de référence. Par ailleurs, on peut noter l'importance de la position de la chaîne aliphatique sur le noyau quinoléine car les composés substitués en position 3 ont une activité bien plus faible voire pas d'activité du tout.
La courbe dose-réponse des composés N3 et Zl sur la survie des neurones dopaminergiques est présentée sur la figure 2 montrant que l'effet du composé N3 est dose dépendant et semble avoir un maximum à 10OnM alors que l'effet du composé Zl est nul à toutes les concentrations testées. Les données sont exprimées en pourcentage du contrôle négatif.
Afin d'évaluer l'activité des composés de l'invention de façon plus quantitative, la pousse neuritique par cellule a été mesurée à l'aide du logiciel Neurite Outgrowth développé par Explora Nova. 60 neurones par condition au minimum ont été photographiés et étudiés, les résultats ont ensuite été moyennes et normalisés par le nombre de neurones considérés.
Les composés actifs sur la survie des neurones dopaminergiques ont montré également une activité sur leur différenciation avec des neurones possédant des prolongements dendritiques plus longs et plus nombreux. Les résultats obtenus avec le composé N3 sont présentés sur la Figure 3.
Afin de confirmer ces résultats et de vérifier que les neurones dopaminergiques traités demeurent fonctionnels, nous avons mesuré la capacité des neurones dopaminergiques à recapter la dopamine. Les neurones à 12 jours de culture sont alors cultivés pendant un temps court en présence de dopamine tritiée (H -DA). Après lavage les cellules sont lysées et la H3-DA intra neuronale est récupérée et dosée par compteur à scintillation.
Les résultats obtenus avec le composé N3 sont présentés sur la Figure 4
(données exprimées en pourcentage de la valeur du contrôle non traité). Ils montrent bien que la recapture de dopamine par les neurones dopaminergiques est augmentée dans les puits traités. Ceci indique que la fonctionnalité neuronale est conservée lors du traitement et confirme les résultats obtenus précédemment. Dérivés quinoxalines de l'invention :
Les dérivés quinoxalines de l'invention présentent ainsi une bonne activité sur la différenciation neuronale.
On constate par ailleurs que l'activité de ces composés sur la survie des neurones dopaminergiques est meilleures avec une fonction aminé qu'avec une fonction amide et lorsque le noyau quinoxaline n'est pas substitué en position 3, c'est-à-dire R3 = H.
2.2.3. Spécificité phénotypique des composés de l'invention
Afin de déterminer la spécificité éventuelle des composés de l'invention, nous avons poursuivi notre étude avec le composé N3, composé le plus actif.
Cette étude a porté sur les autres neurones de la culture les plus représentés à savoir les neurones GABAergiques afin de déterminer si le composé N3 a une action spécifique sur les neurones dopaminergiques.
Dans un premier temps, les neurones sont mis en culture et maintenus à DIV 12. Les cultures sont fixées puis marquées par immunohistochimie contre la protéine neuronale MAP2. Les neurones sont alors comptés sur image au grossissement x20 à raison de 15 images par puits.
Dans un second temps, afin de confirmer ces résultats, la recapture du GABA par les neurones GABAergiques a été mesurée par incorporation de GABA tritié dans les cultures.
Les résultats obtenus sont présentés sur les Figures 5 et 6 (données exprimées en pourcentage de la valeur du contrôle non traité). Ils montrent que la survie et l'activité des neurones totaux de la culture est augmentée. L'activité du composé N3 n'est donc pas spécifique des neurones dopaminergiques dans ce modèle. Les antimitotiques ont également un pouvoir protecteur dans ce modèle, dont le mécanisme d'action passe par la répression de la prolifération astrocytaire. Le mécanisme d'action de nos composés étant inconnu, une activité antimitotique n'est pas exclue, faisant de nos composés des anticancéreux potentiels.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) suivante
HétAr - X - CHR l1rR> 22 (I)
dans laquelle:
HétAr représente un groupement choisi parmi :
Figure imgf000056_0001
avec R3 et R4 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes d'hydrogène ou un groupe aryle, R représentant de préférence un atome d'hydrogène, - X représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée comportant de 8 à 22, de préférence de 10 à 16, atomes de carbone, et éventuellement interrompue par un groupement -NH- ou -NH-CO-, ledit groupement étant de préférence lié directement à HétAr, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OR5, avec R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe R5a choisi parmi
(Ci-C6)alkyle, -CO((Ci-C6)alkyle), -SO2((Ci-C6)alkyle) et -SO3H, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R2a choisi parmi un groupe (C2-C6)alcynyle, (C2-Ce)alcényle ou (C3-Ce)cycloalkyle,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
lorsque HétAr représente
Figure imgf000057_0001
, alors X représente une chaîne Xl qui est une chaîne hydrocarbonée linéaire saturée ou une chaîne hydrocarbonée linéaire insaturée comportant au moins une triple ou une double liaison liée directement à HétAr, ladite chaîne comportant de 8 à 22, de préférence de 10 à 16, atomes de carbone, et
lorsque HétAr représente
Figure imgf000057_0002
avec R3 et R4 tels que définis à la revendication 1, alors X représente un groupe -NH-X2- ou -NH-CO-X2-, où NH est lié directement à HétAr et X2 représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée, comportant de 8 à 22, de préférence de 10 à 16, atomes de carbone.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que : " lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, alors R2 représente un atome d'hydrogène, et " lorsque R1 représente un groupe OR5, alors R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R2a choisi parmi un groupe (C2-C6)alcynyle, (C2-Ce)alcényle ou (C3-
CβXycloalkyle.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou en ce que R1 représente un groupe OH et R2 représente un groupe (C2-Ce)alcynyle tel que -C≡CH, (C2-Ce)alcényle tel que -CH=CH2- ou (C3-Ce)cycloalkyle tel que -C3H5, et de préférence représente un groupe -C≡CH.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation en tant que médicament, notamment en tant que médicament neurotrophique ou neuroprotecteur, destiné avantageusement au traitement ou à la prévention de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques ou les accidents vasculaires cérébraux.
7. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend un autre principe actif, utile notamment dans le traitement ou la prévention de maladies neurodégénératives, et avantageusement choisi parmi des inhibiteurs d'acétylcholinestérase tels que le donézépil, la galanthamine, la rivastigmine, la mémantine et la tacrine ; des inhibiteurs de monoamines oxydase tels que la sélégiline ; des inhibiteurs de catécho lamines O-méthyltransférase tels que l'entacapone ; des inhibiteurs glutamatergiques tels que l'amantadine et le baclofène ; des agonistes cholinergiques tels que la sabcoméline ; des agonistes dopaminergiques tels que le pergolide, le cabergoline, le ropirinole et le pramipexole ; des analogues ou précurseurs de neuro médiateurs tels que la L-3,4-dihydroxyphénylalanine ; et des anticholinergiques tels que le trihexyphénidyl et la tropatépine.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle R1 représente un groupe OR5 tel que défini à la revendication 1 et R2 représente un groupe R2a tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : mise en présence d'un composé de formule (II) suivante :
HétAr - X - CHO (II) dans laquelle HétAr et X sont tels que définis à la revendication 1 , avec un composé de formule R2b-M, dans laquelle R2b représente un groupe R2a tel que défini à la revendication 1 , éventuellement sous une forme protégée, et M représente un métal alcalin tel que le lithium ou un métal alcalino -terreux lié à un atome d'halogène tel qu'un bromo ou chloro magnésium, pour donner un composé de formule (III) suivante : HétAr - X - CH(OH)R2b (III) dans laquelle HétAr et X sont tels que définis à la revendication 1, et R2b est tel que défini ci-dessus, éventuellement une étape de déprotection du groupement R2b pour donner le groupement R2a sous forme déprotégée, tel que défini à la revendication 1, conduisant au composé de formule (Ia) suivante :
HétAr - X - CH(OH)R2a (Ia) dans laquelle HétAr, R2a et X sont tels que définis à la revendication 1 , éventuellement une étape de substitution du groupement OH du composé de formule (Ia) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (Ib) suivante :
HétAr - X - CH(ORla)R2a (Ib) dans laquelle HétAr, Rla, R2a et X sont tels que définis à la revendication 1, et récupération du composé (I) obtenu à l'étape précédente et correspondant au composé (III), (Ia) ou (Ib).
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est obtenu par oxydation de la fonction alcool d'un composé de formule (IV) suivante :
HétAr - X - CH2(OH) (IV) dans laquelle HétAr et X sont tels que définis à la revendication 1.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle X représente une chaîne Xl telle que définie à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - couplage de Sonogashira entre un composé de formule (V) suivante :
HétAr-Hal (V), dans laquelle HaI représente un atome de chlore ou de brome et HétAr est tel que défini à la revendication 1 , et un composé de formule (VI) suivante : R2R1CH-Xl-H (VI), dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et Xl est tel que défini à la revendication 2, éventuellement hydrogénation de la triple liaison du composé obtenu à l'étape précédente de couplage de Sonogashira, et - récupération du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que HétAr représente :
Figure imgf000061_0001
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est tel que défini à la revendication 1, et représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et de préférence représente un groupe OH.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle X représente un groupe -NH-CO-X2- tel que défini à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : couplage peptidique d'un composé de formule (VII) suivante : HétAr-NH2 (VII), dans laquelle HétAr est tel que défini à la revendication 1 , avec un composé de formule (VIII) suivante :
Z - Xl - CHR1R2 (VIII), dans laquelle Z représente une fonction acide carboxylique éventuellement sous forme activée, et X2 est tel que défini à la revendication 2, pour donner le composé de formule (Ic) suivante :
HétAr - NHCO - X2 - CHR1R2 (Ic), dans laquelle HétAr, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et X2 est tel que défini à la revendication 1, et récupération du composé (I) correspondant au composé (Ic) obtenu à l'étape précédente.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle X représente un groupe -NH-CH2-X3- où X3 représente une chaîne hydrocarbonée linéaire, saturée ou insaturée, comportant de 7 à 19, de préférence de 9 à 15, atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : couplage peptidique d'un composé de formule (VII) suivante :
HétAr-NH2 (VII), dans laquelle HétAr est tel que défini à la revendication 1 , avec un composé de formule (IX) suivante :
Z - XS - CHR1R2 (IX), dans laquelle Z représente une fonction acide carboxylique éventuellement sous forme activée, et X3 est tel que défini ci-dessus, pour donner le composé de formule (X) suivante : HOtAr - NHCO - XS - CHR1R2 (X), dans laquelle HétAr, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et X3 est tel que défini ci-dessus, réduction de la fonction amide en aminé pour donner le composé de formule (Id) suivante : HOtAr-NH-CH2-XS- CHR1R2 (Id), dans laquelle HétAr, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1 et X3 est tel que défini ci-dessus, et récupération du composé (I) correspondant au composé (Id) obtenu à l'étape précédente.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce
que HétAr représente
Figure imgf000063_0001
, avec R et R tels que définis à la revendication 1.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est tel que défini à la revendication 1, et représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et de préférence représente un atome d'hydrogène.
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