KR20200008573A - 자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200008573A
KR20200008573A KR1020197036203A KR20197036203A KR20200008573A KR 20200008573 A KR20200008573 A KR 20200008573A KR 1020197036203 A KR1020197036203 A KR 1020197036203A KR 20197036203 A KR20197036203 A KR 20197036203A KR 20200008573 A KR20200008573 A KR 20200008573A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
membered
Prior art date
Application number
KR1020197036203A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102580087B1 (ko
Inventor
쳉 루오
유리 시에
빙 초우
치이 야오
리얀 유에
웨이 완
비동 창
유안유안 창
후아리앙 지앙
카이시안 첸
Original Assignee
위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20200008573A publication Critical patent/KR20200008573A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102580087B1 publication Critical patent/KR102580087B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/20—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • C07C49/407—Menthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/563—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/573—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

[화학식 I]
Figure pct00302

본 발명은 자가포식 조절인자로서 사용된 화합물 및 이를 제조 및 사용하기 위한, 구체적으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하기 위한 방법에 관한 것이며, 이는 자가포식 조절인자, 특히 포유동물 ATG8 동족체 조절인자의 유형이다.

Description

자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도
발명의 분야
본 발명은 구체적으로 자가포식 조절인자(autophagy modulator)의 유형과 관련된 생물 의약 기술 분야에 관한 것이며, 특히 포유동물 ATG8 동족체 조절인자(homologues modulator) 및 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
자가포식은 세포 변성 경로이며 이에 의해 기능장애 단백질 또는 세포기관은 리소좀으로 수송된 후 소화되고 분해된다. 이는 효모, 식물 및 포유동물 중에서 공통적이고 보존된 공정이다.
현재의 연구는 자가포식이 영양소 제공, 세포 성분 제거, 항원 제시(angtigen presentation)와 같이, 생리학적 기능을 유지할 뿐 아니라, 암, 감염성 질환 및 신경변성 장애와 같은 질환에서 주요한 기능을 가짐을 입증하고 있다. 종양의 발달 과정에 있어서, 자가포식은 양날의 검 역활로서 기능하는데: 종양 발달의 조기 단계에서, 자가포식 결함은 게놈성 불안전성을 증가시키고 발암을 촉진할 수 있으며; 급속하게 성장하는 종양 및 전이 단계에서, 자가포식은 아노이키스(anoikis)를 억제하고 종양 세포 생존을 유지하는 스트레스 상태를 견딜 수 있다. 자가포식과 종양 사이의 관계가 종양 발달의 상이한 단계에서 변하지만, 자가포식 조절인자의 발달은 진전된 암 및 화학치료요법-내성 암의 경우 큰 가치가 있을 것이다.
현재, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 단독, 클로로퀸 단독을 사용하거나, 다른 항-종양 약물과 함께 사용하여 난치성 또는 재발성 고형 종양에서 주로 자가포식 억제의 치료학적 효과를 평가하는, 자가포식 조절에 대한 약 30가지의 임상 시험이 존재한다. 관련된 결과는 clinicaltrial.gov website에서 검색할 수 있다. 그러나, 항리소좀 제제의 부작용 및 화학 공간 최적화의 측정되지 않는 방향은 확실한 분자 표적의 결여로 인하여, 이러한 유형의 자가포식 억제제의 추가의 개발을 심각하게 제한할 수 있다.
자가포식을 표적화하는 소 분자 조절인자(modulator)는 현재 mTOR 또는 리소좀 조절인자에 중점을 두고 있다. 효소 ATG4 및 ULK1과 같은, 자가포식 관련된 단백질의 소 분자 조절인자는 여전히 초기 개발 단계에 있다. 가장 중요한 자가포식 관련된 단백질에 대한 조절인자, ATG8 및 이의 포유동물 동족체 계열 단백질 LC3, GABARAP 및 GATE-16 아계열(subfamilies)은 여전히 보고되어 있지 않다. 사람 신체에서, LC3 계열은 LC3A, LC3B 및 LC3C를 가지며; GABARAP 계열은 GABARAP 및 GABARAPL1을 가지고; 및 GATE-16 계열은 GABARAPL2를 갖는다. LC3B는 ATG8 포유동물 동족 단백질(homologous protein) 중에서 가장 완전하게 연구되어 왔다. 이는 자가포식의 마커(marker)인 것으로 여겨지며 현재 LC3B의 조절인자에 대해서는 어떠한 보고도 없었다. 따라서, 자가포식 관련 질환을 치료하기 위한 LC3B 조절인자를 개발하는데 긴급한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서:
X 및 Y는 각각 각각 독립적으로 O, S, NRa, NOH, 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 C, S, SO, 및 PORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO2, N, NRa, CO, C, CRa, 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이고;
R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R2는 -J-K-M-Q로서 나타내고, 여기서:
J는 NRa, NORa, O, S 또는
Figure pct00002
이고, 여기서:
Figure pct00003
환은 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
M은 공유 결합, CRcRc ,, 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹, 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 또는 2가의 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이며,
Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
p는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, -NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 및 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3, R4 및 R5 내 2개의 인접한 그룹은 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, C5-10 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 C3-10 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성함을 의미하고;
다음의 조건을 충족한다:
(1) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹에 의해 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
(2) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되고 이러한 그룹이 R3, R4 및 R5 중 다른 인접한 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하며, W, Z 또는 T는 C이고; 예를 들면, W가 R3에 의해 치환되고 R3가 인접한 R4 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하는 경우, W는 C이며;
(3) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 2개로 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
바람직하게는, 화학식 I에서：
X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S 또는 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
U 및 V는 각각 독립적으로 C 또는 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, N, NRa, CO, C, CRa, 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1은 H 및 중수소로부터 선택되며;
R2는 -J-K-M-Q로 나타내고, 여기서:
J는 NRa, NORa, O, S 또는
Figure pct00004
이고, 여기서:
Figure pct00005
는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹이거나 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
M은 공유 결합, CRcRc , , 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹, 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 또는 2가의 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이며,
Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고; 여기서
p는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며;
Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, -NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3, R4 및 R5 내 2개의 인접한 그룹은 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있음을 의미하며;
다음의 조건을 충족시킨다:
(1) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
(2) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되고 이러한 그룹이 R3, R4 및 R5의 다른 인접한 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하는 경우, W, Z 또는 T는 C이며;
(3) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 2개로 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00006
여기서, A는 2가의 3 내지 10원 니트로-함유 헤테로사이클로알킬 또는 2가의 3 내지 7원 니트로-함유 헤테로사이클로알케닐이고;
Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 및 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Ra 및 Ra'는각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I에서, R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00007
여기서, Rc는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rc1 및 Rc2는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Rc1 및 Rc2는 결합하여 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 화합물로부터 선택되며:
[화학식 Ia]
Figure pct00008
[화학식 Ib]
Figure pct00009
여기서:
X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, N, NRa, CO, C, CRa, 또는 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
R1은 H 및 중수소로부터 선택되고;
J는 NRa, NORa, O, S 또는
Figure pct00010
이며, 여기서:
Figure pct00011
는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹이고;
R2'는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아민, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-M-Q로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 M은 공유 결합, 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹, 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 또는 2가의 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이며;
Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
p는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며;
R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3, R4 및 R5 내 2개의 인접한 그룹은 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있음을 의미하고;
다음의 조건을 충족한다:
(1) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되는 경우 W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
(2) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되고 이러한 그룹이 R3, R4 및 R5의 다른 인접한 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하는 경우, W, Z 또는 T는 C이며;
(3) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 2개로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 IIa, IIb, IIc 및 IId로 나타낸 화합물로부터 선택된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00012
[화학식 IIb]
Figure pct00013
[화학식 IIc]
Figure pct00014
[화학식 IId]
Figure pct00015
여기서,
X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, N, NRa, CO, C, CRa, 또는 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R1은 H 및 중수소로부터 선택되며;
Figure pct00016
는 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이고;
J는 NRa, NORa, O 및 S로부터 선택되며;
K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이며;
p는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이고;
Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3 및 R4는 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3 내지 10원 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성함을 의미하고;
다음의 조건을 충족한다:
(1) W, Z 또는 T가 R3 및 R4 중 하나의 그룹으로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
(2) W, Z 또는 T가 R3 및 R4 중 하나의 그룹으로 치환되고 R3 및 R4가 결합하여 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성한 경우, W, Z 또는 T는 C이며;
(3) W, Z 또는 T가 R3 및 R4 둘 다로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId로 나타낸 화합물로부터 선택된다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00017
[화학식 IIIb]
Figure pct00018
[화학식 IIIc]
Figure pct00019
[화학식 IIId]
Figure pct00020
여기서,
R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐로부터 선택되고; 바람직하게는 H 및 중수소로부터 선택되며; 바람직하게는 H이고;
J는 NRa, NORa, O 또는 S이며;
K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
Figure pct00021
는 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
p는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며;
Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3 및 R4는 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3 내지 10원 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이며;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 2개의 인접한 치환체는 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd로 나타낸 화합물로부터 선택된다:
[화학식 IVa]
Figure pct00022
[화학식 IVb]
Figure pct00023
[화학식 IVc]
Figure pct00024
[화학식 IVd]
Figure pct00025
여기서,
R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐로부터 선택되고; 바람직하게는 H 및 중수소로부터 선택되며; 바람직하게는 H이고;
J는 NRa, NORa, O 또는 S이며;
K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
Figure pct00026
는 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
p는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며;
Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3은 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이며;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성함을 의미하며;
R4는 H, 하이드록실, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc, IVd 중 R3은 다음의 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00027
여기서, Rc, Rc1, Rc2, Rc' 및 Rc''는 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나;
Rc1 및 Rc2는 결합하여 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I, Ia, Ib, IIa, IIb, IIc, IId, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IVa, IVb, IVc, IVd에서 R3은 다음 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00028
여기서, X1은 F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸이고;
X2는 H, F, Cl, Br, 또는 I이며;
Rc1, Rc2, Rc3, 또는 Rc4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Rc1 및 Rc2, 또는 Rc2 및 Rc3, 또는 Rc3 및 Rc4는 결합하여 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 및 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R4 및 R5는 H이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Va, Vb 및 Vc로 나타낸 화합물로부터 선택된다:
[화학식 Va]
Figure pct00029
[화학식 Vb]
Figure pct00030
[화학식 Vc]
Figure pct00031
여기서, W는 O, NRa 및 CHRa로부터 선택되고;
J는 NRa, NORa, O 또는 S이며;
K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H 및 중수소로부터 선택되며; 바람직하게는 H이고;
A 환은 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
B 환은 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, B 환은 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴이며; 보다 바람직하게는, B 환은 비치환되거나 치환된 페닐이고;
Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Ra는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 다음 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 또한 약제학적 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 의약의 제조시 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 의약은 포유동물 ATG8 동족체를 조절할 수 있는 의약이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 의약은 세포내에서 자가포식과 관련된 질환, 특히 포유동물 ATG8 동족체와 관련된 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 의약이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 방법은 포유동물 ATG8 동족체를 조절하기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 방법은 세포내에서 자가포식과 관련된 질환, 특히 포유동물 ATG8 동족체와 관련된 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 포유동물 ATG8 동족체는 LC3B이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 세포내에서 자가포식과 관련된, 특히 포유동물 ATG8 동족체와 관련된 예방되거나 치료된 질환은 종양, 심혈관 질환, 자가면역 질환, 신경변성 질환, 고혈압, 골 조직 및 골-관련 질환, 크론병(Crohn's disease), 급성 신장 손상, 대뇌 허혈, 신장 질환, 기관지 천식, 비키 증후군(Vici syndrome), 및 감염성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 종양은 간암, 폐암, 췌장암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장직장암, 위암, 폐암, 비인두암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 림프종, 골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
세포내에서 자가포식을 조절하기 위해 제조된 의약의 용도 및 본 발명에 따라 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 방법에서, 특정의 바람직한 화합물은 화학식 Ib, 화학식 IId, 화학식 IIId, 화학식 IVd, 및 화학식 Vc를 갖는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 여기서, 화학식 Ib, 화학식 IId, 화학식 IIId, 화학식 IVd, 및 화학식 Vc는 상술한 바와 동일하고; 대안적으로, 특정의 바람직한 화합물은 화합물 2, 화합물 3, 화합물 241, 화합물 264, 화합물 449, 화합물 462, 화합물 463 및 화합물 464로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
앞서의 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명 둘 모두는 예시적으로 설명하는 것이며 청구된 바와 같은 본 발명의 추가의 설명(further explanation)을 제공하기 위해 의도된 것으로 이해되어져야 한다.
나타낸 구현예의 상세한 설명
이제 본 발명의 구현예에 대해 상세하게 참고가 이루어질 것이며, 이의 예는 첨부된 도면에 나타나 있다.
본원에 사용된 용어는 이들의 원래의 의미를 갖는다. 화학명, 일반명 및 화학 구조는 동일한 구조를 기술하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 이러한 정의는 용어가 달리 나타내지 않는 한 자체적으로 또는 다른 용어와 함께 사용되는지의 여부에 상관없이 적용된다. 따라서, "C1-6 알킬"의 정의는 "C1-6 알킬"뿐만 아니라 "C1-6 하이드록시알킬", "C1-6 할로알킬", "C6-10 아릴 C1-6 알킬", "C1-6 알킬 C6-10 아릴", "C1-6 알콕시" 등의 "C1-6 알킬" 부위에 적용가능하다.
용어 "약제학적 조성물"은 환자에게 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 본 발명의 순수한 화합물(또는 화합물들) 또는 이의 혼합물, 또는 이의 염, 용매화물, 전구약물, 이성체, 또는 호변이성체(tautomer)를 함유하거나, 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 용어 "환자"는 사람 및 비-사람 동물 둘 다를 포함한다. 약제학적 조성물은 다양한 형태, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제 및 에어로졸 등일 수 있으며, 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 주사 또는 주입용으로 사용된 적합한 멸균 장치 속에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 다양한 투여형은 약제 분야에서 통상의 제조 기술에 의해 제조할 수 있다. 제조된 제형의 단일 단위 투여량은 제형의 단위 투여량당 0.05 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 0.1 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 입, 코, 피부, 폐, 또는 위장관 등의 투여 경로에 의해, 사람 및 동물을 포함하는 포유동물에서 임상적으로 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 경구 투여이다. 가장 바람직한 1일 용량은 1회 복용량으로, 0.01 내지 200 mg/kg의 체중, 또는 분할된 복용량으로, 0.01 내지 100 mg/kg의 체중이다. 투여 경로에 상관없이, 개인에 대한 최적 투여량은 특수한 치료 요법에 따라 결정되어야 한다. 일반적으로, 소 용량으로 복용한 후, 가장 적합한 용량을 찾을 때까지 용량을 서서히 증가시킨다.
"할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
"C1-6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다. "측쇄"는 탄소수 1 내지 4의 하나 이상의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필 등이 직쇄 알킬 그룹에 연결되어 있음을 지칭한다. 바람직한 C1-6 알킬 그룹은 제한없이, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸 등을 포함한다.
"C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로 그룹 치환체(들)을 가진 상기 정의한 바와 같은 알킬을 지칭한다.
"C1-6 헤테로알킬"은 O, S, N, -(S=O)-, -(O=S=O)- 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)을 가진 상기 정의한 바와 같은 알킬을 지칭한다.
"C2-6 알케닐"은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 지칭한다. "측쇄"는 하나 이상의 저급 C1-6 알킬 그룹이 직쇄 C2-6 알케닐 그룹 쇄에 연결되어 있음을 지칭한다. 바람직한 C2-6 알케닐 그룹은, 제한없이, 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부테닐, n-펜테닐 등을 포함한다.
"C1-6 알킬렌"은 상기 정의한 바와 같이 알킬 그룹으로부터 수소 원자를 제거함으로써 수득된 2가 그룹을 지칭한다. 바람직한 C1-6 알킬렌 그룹은, 제한없이, 메틸렌, 에틸리덴 및 프로필리덴 등을 포함한다. 일반적으로, 이는 임의로 및 동등하게 본원에서 -(C1-6 알킬)- 로서 표현될 수 있으며, 예를 들면 -CH2CH2-는 에틸리덴이다.
"C2-6 알키닐"은 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 지칭한다. "측쇄"는 하나 이상의 탄소수 2 내지 4의 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 그룹 그룹에 연결되어 있음을 지칭한다. 바람직한 C2-6 알키닐 그룹은, 제한없이, 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐 등을 지칭한다.
"C2-6 알케닐렌"은 상기 정의한 바와 같이 C2-6 알케닐 그룹으로부터 수소의 제거로 수득된 이작용성 그룹을 지칭한다. 바람직한 C2-6 알케닐렌 그룹은, 제한없이, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2- 등을 포함한다.
"C6-10 아릴"은 탄소수 6 내지 10의 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 바람직하게는, C6-10 아릴 그룹은 제한없이, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"C6-10 아릴리덴"은 상기 정의한 바와 같은 C6-10 아릴 그룹로부터 수소의 제거로 수득된 2가 그룹을 지칭하며, 예를 들면
Figure pct00053
는 p-페닐렌이다.
"5 내지 10원 헤테로아릴"은 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 그룹을 지칭한다. 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 바람직한 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹은 5 내지 6개의 환 원자를 포함한다. 용어 "5 내지 10원 헤테로아릴"은 또한 상기 정의한 바와 같은 C6-10 아릴 융합 환을 지칭한다. 바람직한 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹은 제한없이, 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥신돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 및 이의 산화물 등을 포함한다. 용어 "5 내지 10원 헤테로아릴"은 또한 부분 포화된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 지칭한다.
"C3-10 사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10,바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 비-방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 그룹을 지칭한다. 바람직한 모노사이클릭 C3-10 사이클로알킬은 제한없이, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 바람직한 다중사이클릭 사이클로알킬은 제한없이, [1.1.1]-비사이클로펜탄, 1-카프릴, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"C3-10 사이클로알케닐"은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7개의 환 원자, 가장 바람직하게는 5 내지 7개의 환 원자를 갖는 비-방향족 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 그룹을 지칭하며, 이는 환 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 바람직한 C3-10 사이클로알케닐은 제한없이, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이플로헥세닐, 사이클로헵트페닐, 사이클로헵탄-1,3-디에닐, 노르보르닐레닐 등을 포함한다.
"3 내지 10원 헤테로사이클로알킬"(또는 "3 내지 10원 헤테로사이클릴")은 3 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 그룹을 지칭하며, 여기서 3 내지 10원 헤테로사이클릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 환 시스템내 헤테로 원자 중 2개는 인접하지 않는다. 헤테로사이클릴의 질소 및 황 원자는 임의로 산화되어 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 용어 "산화물"은 상응하는 N-산화물, S-산화물, 또는 S,S-이산화물을 지칭한다. "3 내지 10원 헤테로사이클릴"은 또한 환을 포함하며 여기서 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소는 하나의 단일 그룹 〓ep(예를 들면, 카보닐 그룹)으로 동시에 대체된다. 이러한 〓O 그룹은 본 발명에서 "옥소-"로 지칭될 수 있다. 바람직한 모노사이클릭 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 제한없이, 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥신 C1-6 알킬, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락타밀(예를 들면, 피롤리디논), 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 락톤 그룹 및 이의 산화물을 포함한다.
"3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐"은 3 내지 7개의 환 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원자를 갖는 비-방향족의 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 환 그룹을 지칭하며, 여기서 3 내지 10원 헤테로사이클로알케닐 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함한다. 환 시스템 내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 3 내지 7원 헤테로사이클레닐 그룹 명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는 환 원자로서 각각 존재한 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 지칭한다. 3 내지 7원 헤테로사이클레닐 그룹 내 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의로 산화될 수 있다. 바람직한 3 내지 7원 헤테로사이클레닐 그룹은 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 및 이의 산화물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "3 내지 7원 헤테로사이클레닐"은 또한 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소는 하나의 단일 그룹 =O(즉, 카보닐 형성)에 의해 동시에 대체된 환일 수 있다.
"C6-10 아릴 C1-6 알킬"(또는 "C6-10 아릴 C1-6 알킬")은 상기 정의한 바와 같은 C6-10 아릴을 상기 정의한 바와 같은 C1-6 알킬에 연결시켜 형성된 그룹을 지칭한다. 바람직한 C6-10 아릴 C1-6 알킬은 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. C6-10 아릴 C1-6 알킬은 C1-6 알킬 그룹에 의해 모 모이어티(parent moiety)에 결합된다. 유사하게, 본원에 기술된 바와 같은 "5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬", "C3-10 사이클로알킬 C1-6 알킬", "C2-6 사이클로알케닐 C1-6 알킬", "3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 C1-6 알킬", "3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 C1-6 알킬" 등은 본원에 기재된 바와 같은 5 내지 10원 헤테로아릴, C2-6 사이클로알케닐, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 등은 C1-6 알킬 그룹에 의해 모(parent) 모이어티에 결합된다.
"C1-6 알킬 C6-10 아릴"은 상기 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 상기 정의된 바와 같은 C6-10 아릴에 연결시킴으로써 형성된 그룹을 지칭한다. 바람직한 C1-6 알킬 C6-10 아릴은 톨릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. C1-6 알킬 C6-10 아릴은 C6-10 아릴 그룹에 의해 모 모이어티에 결합된다.
"5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬"은 상기 정의한 바와 같은 5 내지 10원 헤테로아릴을 상기 정의한 바와 같은 C1-6 알킬에 결합시켜 형성된 그룹을 지칭한다. 바람직한 C6-10 아릴 C1-6 알킬은 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬은 C1-6 알킬 그룹에 의해 모 모이어티에 결합된다.
"C1-6 하이드록시알킬"은 하이드록실-치환된 C1-6 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 C1-6 알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 C1-6 하이드록시알킬은 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"C1-6 알콕시"는 C1-6 알킬-O-그룹을 지칭하며, 이는 -O-에 의해 모 모이어티에 결합되며, 여기서 C1-6 알킬 그룹은 상기와 같이 기술된다. 바람직한 C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"C1-6 알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로부터 유래된 그룹을 지칭하며, 이는 C1-6 알킬 그룹에 의해 모 모이어티에 결합된다.
"에스테르 그룹"은 -C(O)ORx를 지칭하며, 여기서 Rx는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬이다. 바람직한 에스테르 그룹은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로필 에스테르 그룹, 3급-부틸 에스테르 그룹, 페닐 에스테르 그룹을 지칭하나, 이에 한정되지 않는다.
"아미드 그룹"은 -C(O)NRyRy'를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Ry'는 수소, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬이다.
임의의 상기 작용성 그룹은 본원에 기술된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있다. 용어 "치환된"(또는 치환체)는 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 그룹으로 대체됨을 지칭하며, 단, 지정된 원자의 일반적인 원자가를 초과하지 않으며 치환은 안정한 화합물을 형성한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되기에 충분한 안전성을 갖는 화합물을 의미하며 유효한 치료제로 제형화될 수 있다.
용어 "비치환되거나 치환된"은 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환된 특수 그룹을 지칭한다. 치환체는 수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 니트로, 카복시, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 하이드록시알킬을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 2개의 인접한 치환체는 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다. C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹 등의 치환체는 그룹의 임의의 환 부위내 치환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 그룹이 "공유 결합"인 경우, 이는 그룹이 "존재하지 않으며" 2개의 연결된 그룹이 공유 결합에 의해 결합됨을 의미한다. 예를 들면, 치환체 "-J-K-M-Q"에서, K가 공유 결합인 경우, 이러한 치환체는 "-J-M-Q"이 된다.
호변이성체는 분자의 하나의 원자의 양성자가 다른 원자로 이동되는 현상에 의해 생산된 화합물을 의미한다. 호변이성체는 또한 평형으로 존재하는 2개 이상의 구조 이성체 중 하나를 지칭하며 다른 이성체 형태로부터 다른 것으로 용이하게 전환된다. 당해 분야의 통상의 기술자는 다른 호변이성체성 환 원자 정렬이 가능함을 인식할 수 있다. 이러한 화합물들의 모든 그런 이성체 형태들은 본 발명의 개시 안에 명백히 포함된다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 이의 모든 호변이성체, 예를 들면, 케토-에놀 호변이성체를 포함한다. 편의성을 위하여, 본 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 있어서, 이러한 호변이성체 및 이의 혼합물의 부분 구조(실시예 11, 112 및 415)는 하기 나타낸다.
Figure pct00054
편의상, 각각의 화합물에 대한 하나의 호변이성체 만을 본 발명에 나타낸다. 본 발명의 화합물이 모든 호변이성체를 포함함을 주목하여야 한다.
입체이성체는 동일한 분자식 및 분자내 원자 연결성의 동일한 순서를 가지나 이성체화를 생성하는 원자의 상이한 공간 정렬을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체이성체는 시스-트랜스 이성체화, 구조 이성체화, 거울상이성체 이성체화 및 부분입체이성체 이성체화 등을 포함한다. 여기서 시스-트랜스 이성체화는 이중 결합에 의해 연결된 2개의 탄소 원자에 의해 유발된 이러한 시스-트랜스 이성체화가 결합에 대해 비교적 자유로이 회전할 수 없음을 지칭하는데, 일반적으로 알켄내 이중 결합뿐만 아니라, C=N 이중 결합, N=N 이중 결합 및 사이클릭 구조 등을 갖는 화합물의 시스-트랜스 이성체를 지칭한다. 거울상이성체는 서로에 대해 반사된 입체이성체를 지칭하고; 부분입체이성체는 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 가지고 분자가 반사되지 않은 관계에 있는 입체이성체를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 설명은 개개 입체이성체뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 이의 모든 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 시스/트랜스(Z/E) 이성체를 포함한다. 본 발명에 개시된 화합물(101)의 시스-트랜스 이성체의 예는 하기에 나타낸다.
Figure pct00055
편의상, 각각의 화합물에 대한 하나의 이성체 만이 본 발명에 나타낸다. 본 발명의 화합물이 모든 이성체를 포함함을 인식하여야 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 금속 이온과의 금속 킬레이트를 형성할 수 있다. 금속 이온은, 제한없이, 구리, 철, 마그네슘, 칼슘, 아연, 니켈 및 백금 등을 포함한다. 본 발명에 기술된 바와 같이, 금속 킬레이트의 하나의 예는 실시예 38에 제공된다. 본 발명의 화합물이 이의 모든 금속 킬레이트를 포함함을 주목하여야 한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 과도한 부박용, 예를 들면, 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및/또는 동물에 적합한 염을 나타내며, 또한 충분한 이익/위험 비를 가진 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 및 유기 염을 포함할 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 수득될 수 있거나, 유리 산성 또는 알칼리 작용 그룹을 적합한 산 또는 알칼리와 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 염을 생성하기에 적합한 산은 제한없이, 무기산, 예를 들면, 염산, 인산 또는 황산; 또는 유기산, 예를 들면, 시트르산, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 석신산, 프로피온산, 아세트산 또는 메탄설폰산 등을 포함한다. 염을 생성하기에 적합한 알칼리는, 제한없이 무기 알칼리, 예를 들면, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 아세트산칼슘, 염화칼슘, 염화마그네슘 등; 유기 알칼리, 예를 들면, 아미노 에탄올 등을 포함한다.
용어 "유효량"은 포유동물 ATG8 동족체를 조절(예컨대, 억제 또는 활성화)하는데 충분한 투여된 조성물 속에 함유된 본 발명의 화합물의 양을 지?한다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 잘 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 다음의 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 임의의 방법(optional solution)이다.
일반적인 반응식
Figure pct00056
화학식내 그룹 및 치환체는 화학식 I에서와 동일한 정의를 갖는다. 화합물은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 일부 참고문헌에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 참고문헌은 예를 들면, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24(16), 3764-3771, 2014; Chemistry - A European Journal, 20(9), 2445-2448, 2014; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(2), 1029-1045, 2012; Journal of Organic Chemistry, 82(5), 2630-2640, 2017; Tetrahedron Letters, 49 (2008), 4725-4727; Journal of Organic Chemistry, 78(9), 4563-4567, 2013; Heterocycles, 28(2), 1015-35, 1989; Journal of Medicinal Chemistry, 57(10), 3924-3938, 2014; Journal of Organic Chemistry, 66(24), 8000-8009, 2001; 및 Tetrahedron Letters, 56(45), 6287-6289, 2015를 포함한다.
실시예
본 발명을 다음의 실시예를 참고로 추가로 설명한다. 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않음을 인지하여야 한다. 실시예는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 본 발명이 이에 한정되지 않음을 이해하여야 한다. 당해 분야의 기술자는 이러한 화합물이 다음의 제조 방법의 조건 및 과정에서 공지된 변화를 사용함으로써 제조할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명에서 사용된 출발 물질은 달리 규정하지 않는 한 상업적으로 이용가능하다.
약어:
아세토니트릴(MeCN, ACN); 수용액(aq.); 벤질 브로마이드(BnBr); 디-3급-부틸 디카보네이트(Boc2O); 3급-부틸 메틸 에테르(t-BuOMe); 칼륨 3급-부톡사이드(t-BuOK); 나트륨 3급-부톡사이드(t-BuONa); 세륨 암모늄 니트레이트(CAN); 농축된/고 농축(con.); 디클로로메탄(DCM); 디이소부틸암모늄 하이드라이드(DIBAL-H); 디이소프로필에틸아민(DI(P)EA); 4-디메틸아미노피리딘(DMAP); N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA); 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 에틸 아세테이트(EA 또는 EtOAc); 당량(eq.); 에탄올(EtOH); 나트륨 에톡사이드(EtONa); 그램/밀리그램(g/mg); 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU); 시간(s)(h, hr, hrs); 아세트산(HOAc); 리터/밀리리터(L/mL); 액체 크로마토그래피-질량 분광계(LCMS); 리튬 디이소프로필아미드(LDA); 메탄올(MeOH); 몰/밀리몰(mol/mmol); 질량 분광법(MS); 메탄설포닐 클로라이드(MsCl); 분(들)(min(s)); 아세트산나트륨(NaOAc); 질소(N2); N-브로모석신이미드(NBS); 4-메틸모르폴린 N-산화물(NMO); 핵 자기 공명(NMR); 탄소상 팔라듐(Pd/C); 석유 에테르(PE); 벤조일 클로라이드(PhCOCl); 톨루엔(PhMe); 트리페닐포스핀(PPh3); 피리딘(Py); 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP); 제조 박층 크로마토그래피(Pre-TLC); 실온(RT, rt); 트리에틸아민(TEA); 테트라하이드로푸란(THF); 박층 크로마토그래피(TLC); 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl); 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Pd(dppf)2Cl2).
일반적인 제조 공정:
달리 규정하지 않는 한, 모든 반응은 불활성 대기(예컨대, 아르곤 또는 질소) 하에서 상업적으로 이용가능한 시약 및 무수 용매를 사용하여 추가의 처리없이 수행하였다.
질량 분광법을 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)(Agilent 6120B 단일 사중극자(quadrupole) 액체 크로마토그리피-질량 분광기)로 기록하였다. 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 양성자 NMR(1H), 탄소 NMR(13C), 인 NMR(31P) 및 불소 NMR(19F) 등)을 Bruker AMX-400, Gemini-300 또는 AMX-600 핵 자기 공명 분광기로 기록하였다. 이는 중수소화된 용매, 예를 들면, 중수소화된 클로로포름, 중수소화된 메탄올, 중수소화된 물 또는 중수소화된 디메틸 설폭사이드 등으로 기록되며, 중수소화된 용매 피크는 참조 표준으로서 사용된다. 화학적 이동 δ의 단위는 ppm이고, 커플링 상수(J 또는 J)의 단위는 헤르츠(Hz, Hertz)이며, NMR 스펙트럼에서 커플링 분열 피크(coupling split peak)는 다음과 같이 표시한다: 확대된 단일선(broadened singlet)(brs), 단일선(s), 이중선(d), 이중선의 이중선(dd), 삼중선(t), 사중선(q) 및 다중선(m).
실시예 1: 화합물 2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00057
단계 1: 화합물 2-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성
화합물 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(20.0 g, 78 mmol), 화합물 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(10.2 g, 78 mmol) 및 탄산칼륨(22.0 g, 156 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴 속에 용해하고, 이의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 종결한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 잔사를 아세토니트릴(20 mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 농축시키며, 정제하고 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13.45 g의 목적한 화합물을 57%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에탄-1-올의 합성
화합물 2-{2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온(13.45 g, 43.67 mmol) 및 하이드라진 수화물(80%, 6 mL)을 EtOH(130 mL) 속에 용해한 후 4시간 동안 환류시켰다. 반응을 종결한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고, 및 잔사를 냉 EtOH(20 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 수집하고, 농축시켜 6.5g의 조 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 하기 단계에서 직접 사용할 수 있다.
실시예 2: 화합물 5-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(화합물 1)의 합성
Figure pct00058
화합물 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(186 mg,1 mmol)을 EtOH(5 mL) 속에 용해하고 2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에탄-1-올(259.5 mg, 1.5 mmol)을 가한 다음, 실온에서 15분 동안 반응시켰다. 조 생성물을 농축시켜 수득한 후 정제하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 220mg의 목적한 생성물을 67.2%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 24.7, 6.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H); LCMS: 328.4 (M+1).
실시예 3: 화합물 2-(아미노메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 2)의 합성
Figure pct00059
화합물 2-디메틸아미노메틸렌-5-페닐-사이클로헥산-1,3-디온(1.1 g, 4.52 mmol)을 암모니아-메탄올 용액(7 N, 50 mL) 속에, 실온에서 1시간 동안 교반하면서 용해시켰다. 조 생성물을 농축하여 수득한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 900mg의 목적 생성물을 93%의 수율로 수득하였다. 화합물 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.12 (br, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.02 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H); MS: 216.1 [M+1].
실시예 4: 화합물 2-(하이드록시메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 3)의 합성
Figure pct00060
화합물 2-((디메틸아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(244 mg, 1 mmol)을 MeOH(5 mL) 속에 용해하고 농축된 HCl(1 mL)을 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 조 생성물을 농축시켜 수득한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 162mg의 목적 생성물을 75%의 수율로 수득하였다. 화합물 3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.16-7.19 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.51 (d, J = 16.8Hz, 1H), 2.47 (d, J = 9.2Hz, 1H), 2.31(dd, J = 16.0, 4.0Hz, 2H); LCMS: 217.1 [M+1].
화합물 5-(2-브로모페닐)-2-(하이드록시메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 4)의 합성
Figure pct00061
화합물 4를 화합물 3과 동일한 과정으로 합성하였다. 화합물 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 2H), 2.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H); MS : 297.0 [M+1].
실시예 5: 화합물 2-((메틸티오)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 4A)의 합성
Figure pct00062
화합물 2-((디메틸아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(200 mg, 0.823 mmol)을 무수 EtOH(5 mL) 및 DCM(5 mL) 속에 용해한 후, HOAc(1 mL) 및 MeSNa(115mg, 1.64mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 이후에, HOAc(1 mL) 및 MeSNa(115mg, 1.64mmol)를 가하고, 수득되는 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응을 종결한 후, 반응 용액을 물에 붓고, 디클로로메탄(DCM)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고 물 및 포화된 염수로 연속하여 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(15mg, 수율 7%)을 수득하였다. 화합물 4A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.60(s, 3H); MS: 247.1 [M+1].
실시예 6: 화합물 5-페닐-2-((페닐아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 5)의 합성
Figure pct00063
화합물 2-((디메틸아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(200 mg, 0.82 mmol), 아닐린(60 mg, 0.65 mmol) 및 HOAc(0.5 mL)를 EtOH(10 mL) 속에 용해하고 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(150 mg, 수율 79%)을 수득하였다. 화합물 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.22 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 4H); MS: 292.1 [M+1].
실시예 7: 화합물 6 및 7의 합성
화합물 6 및 7을 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 5와 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 1]
Figure pct00064
실시예 8: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 8)의 합성
Figure pct00065
단계 1: 화합물 2-((디메틸아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
화합물 5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(5.0 g, 26.6 mmol)을 CHCl3(25 mL) 속에 용해한 후 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMFDMA)(5 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 농축물을 균질화하고 10% 에틸 아세테이트(EA)/석유 에테르(PE)를 사용하여 침전시키고, 수득되는 침전물을 여과하여 잔사를 수득하고, 이를 건조시켜 목적 생성물(4.81 g, 수율 74%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 8)의 합성
화합물 2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에탄-1-올(200 mg, 1.15 mmol)을 EtOH(5 mL) 속에 용해한 다음 2-((디메틸아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(365 mg, 1.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시켜 고체를 수득한 후, 여과하였다. 잔사를 EtOH로 세척한 다음, 수집하고 건조시켜 목적 생성물(312 mg, 수율 73%)을 수득하였다. 화합물 8: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 5H), 3.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (br, 4H), 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.85-2.64 (m, 10H); MS: 372.3 [M+1].
실시예 9: 화합물 9 내지 12, 14 내지 15의 합성
화합물 9 내지 16을 화합물 8에서와 동일한 방법에 의해 상응하는 치환된 사이클로헥산-1,3-디온, 또는 다른 케톤과 활성 메틸렌(참고: 예컨대, 실시예 9-1)을 사용하여 합성하고, 표 2에 나타낸다.
[표 2]
화합물 9 내지 12 및 14 내지 15
Figure pct00066
실시예 9-1: 중간체 3-1: (2S, 2'R)-7-클로로-4,6-디메톡시-2'-메틸-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-사이클로헥산]-3,4',6'-트리온의 합성
Figure pct00067
화합물 (2S, 6'R)-7-클로로-2',4,6-트리메톡시-6'-메틸-3H-스피로[벤조푸란-2,1'-사이클로헥산]-2'-엔-3,4'-디온(1.0 g, 2.84 mmol) 및 세릭 암모늄 니트레이트(1.55 g, 2.84 mmol)를 CH3CN(40 mL)/H2O(40 mL)의 혼합된 용매에 용해한 다음, 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물, 및 포화된 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(880 mg, 수율 91%)을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 17)의 합성
Figure pct00068
단계 1: 화합물 4-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
질소 대기의 보호 하에서, 화합물 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.0 g, 15.23 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF)(50 mL) 속에 용해한 후, 60% NaH (800 mg, 20 mmol)를 상기 혼합된 용액에 0℃에서 부분 방식으로 가하였다. 당해 온도에서 30분 동안 교반한 후, 벤젠설포닐 클로라이드(3.53 g, 20 mmol)를 가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수로 0℃에서 조심스럽게 퀀칭(quenching)하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(4.3 g, 수율 84%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 1-(페닐설포닐)-4-C2-6 비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
질소 대기의 보호 하에서, 화합물 4-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.3 g, 12.8 mmol)을 디옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL) 속에 용해한 다음, Pd(dppf)Cl2(470 mg, 0.64 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(2.57 g, 19.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(3.23 g, 25 mmol)을 연속적으로 가하였다. 상기 혼합물을 반응시키고 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화된 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(2.52 g, 수율 70%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카브알데하이드의 합성
화합물 1-(페닐설포닐)-4-C2-6 비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.52 g, 8.86 mmol)을 아세톤(50 mL) 및 H2O(10 mL) 속에 용해한 다음, NMO(1.56 g, 13.3 mmol) 및 K2OsO4·2H2O(100 mg)를 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후에, NaIO4(7.56 g, 35.44 mmol)를 상기 반응 용액에 실온에서 부분 방식으로 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 연속적으로 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화된 염수로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(1.52 g, 수율 60%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 4-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)부트-3-엔-2-온의 합성
화합물 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카브알데하이드(1.52 g, 5.3 mmol) 및 (아세틸메틸렌)트리페닐포스포란(2.55 g, 8 mmol)을 각각 무수 THF(30 mL)에 가한 후, 반응시키고 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.52 g, 수율 88%)을 수득하였다.
단계 5: 화합물 5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
화합물 디에틸 말로네이트(970 mg, 6.06 mmol)를 EtOH(20 mL) 중 EtONa(412 mg, 6.06 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 무수 EtOH(10 mL) 중 4-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)부트-3-엔-2-온(1.52 g, 4.66 mmol)의 용액을 가하고, 수득되는 혼합물을 가열하고 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O(50 mL)를 가한 다음 EA(50 mL)로 추출하였다. 수성 상은 3N HCl를 사용하여 pH 2-3으로 산성화한 다음 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA로 추출하였다 합한 유기 상을 물 및 포화된 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(620 mg, 수율 58.3%)을 수득하였다.
단계 6: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 - 11.15 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 18.6, 9.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.07 - 2.53 (m, 17H); MS: 412.4 [M+1].
실시예 11: 화합물 18 내지 32
상응하는 브롬-치환된 C6-10 아릴 또는 알데하이드를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 18 내지 32를 화합물 17과 동일한 과정으로 합성하고(참고: 예컨대, 실시예 실시예 11-1 내지 11-5), 결과는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 11-1: 중간체 11-1: 4-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 합성
Figure pct00072
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.0 g, 15.2 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(30 mL) 속에 용해하고, 여기에 NaH(60%, 800 mg, 20 mmol)를 0℃에서 서서히 가하고 당해 온도에서 30분 동안 반응시켰다. 이후에 1-브로모-2-메톡시에탄(2.78 g, 20 mmol)을 가하고 및 반응물을 실온으로 가온시키고 추가로 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화된 염수로 연속하여 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(3.12g, 수율 80%)을 수득하였다.
실시예 11-2: 중간체 11-2: 2-사이클로프로필-4,5-디메톡시벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00073
질소 대기의 보호 하에, 6-브로모베라트르알데하이드(1.0 g, 4.08 mmol), 사이클로프로필보론산(515 mg, 6 mmol), Na2 CO3(1.06 g, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.086 mmol)를 디옥산(15 mL)/H2O (5 mL)에 다한 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화된 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(560 mg, 수율 66%)을 수득하였다.
실시예 11-3: 중간체 11-3: 4-(3-브로모이미다조-[1,2-a]피라진-8-일)모르폴린의 합성
Figure pct00074
단계 1: 화합물 8-클로로이미다조[1,2-a]피라진의 합성
48% 브롬화수소(4.45 mL) 중 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(22.7 g, 0.115 mol)의 수용액을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음 이소프로판올(200 mL) 중 NaHCO3(74.5 g)의 용액에 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 여과하였다. 3-클로로피라진-2-아민(5.0 g, 38.6 mmol)을 여액에 가하고 혼합물을 85℃에서 교반한 다음 농축시켰다. 수득되는 생성물을 Na2CO3의 포화 용액에 가하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 재결정화하여 목적 생성물(5.7 g, 조)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 화합물 3-브로모-8-클로로이미다조[1,2-a]피라진의 합성
NBS(6.6 g, 37 mmol)을 DCM(100 mL) 중 8-클로로이미다조[1,2-a]피라진(5.7 g)의 용액에 실온에서 부분 방식으로 가하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켜 조 생성물(8.0 g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 화합물 4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-8-일)모르폴린의 합성
3-브로모-8-클로로이미다조[1,2-a]피라진(8.0 g), DIPEA(5.7 g, 44 mmol) 및 모르폴린(6.44 g, 74 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시키며 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.71 g, 수율 52%)을 수득하였다.
실시예 11-4: 중간체 11-4: (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸로[3,4-D][1,3]디옥솔-4-카브알데하이드의 합성
Figure pct00075
단계 1: 화합물((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
아세톤(120 ml) 중 6-클로로푸린 리보사이드(3.0 g, 10.46 mmol), 2,2-디메톡시프로판(5.2 g, 50 mmol) 및 TsOH-H2O(1.99g, 10.46mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 pH를 8 내지 9로 조절한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 목적 생성물(3.31 g, 수율 96%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 합성
화합물 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-푸린-9-일)-2,2-디메틸-테트라하이드로푸로[3,4-D][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(1.00 g, 3.06 mmol), 모르폴린 (610 mg, 7.0 mmol) 및 DIPEA(900 mg, 7.0 mmol)을 CH3CN(20 mL) 속에 용해한 다음, 환류시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 정제하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(912 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카브알데하이드의 합성
((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일)-테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(700 mg, 1.85 mmol)을 DCM 속에 용해하고, 데쓰-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(2.5 mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 이후에 반응 용액을 실온으로 가열하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 가하여 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(508 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
실시예 11-5: 중간체 11-5: 2-페녹시아세트알데하이드의 합성
Figure pct00076
단계 1: 화합물(2,2-디에톡시에톡시)벤젠의 합성
페놀(0.94 g, 10 mmol), 클로로아세트알데하이드 디에틸 아세탈(1.52 g, 10 mmol), K2CO3(2.77 g, 20 mmol) 및 KI(500 mg)를 DMF(15 mL) 속에 용해하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.21g, 수율 58%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 2-페녹시아세트알데하이드의 합성
(2,2-디에톡시에톡시)벤젠(0.84 g, 4 mmol)을 HOAc(5 mL), 1N 수성 HCl(2.5 mL) 및 EtOH(20 mL)의 혼합 용액에 용해한 다음, 가열하고 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(468 mg, 수율 86%)을 수득하였다.
실시예 12: 화합물 5-(4-(9H-푸린-6-일)페닐)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 33)의 합성
Figure pct00077
단계 1: 화합물 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린의 합성
EA(200mL) 중 6-클로로-9H-푸린(4.50g, 30mmol), TsOH-H2O(1.14g, 6.0 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(5.05g, 60mmol)의 용액을 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 정제하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.72g, 수율 80%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 4-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)벤즈알데하이드의 합성
6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(5.7g, 24 mmol), Na2CO3 (5.3 g, 50 mmol), 4-포르밀페닐보론산(7.5 g, 50 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (690 mg, 0.6mmol)를 디옥산(200mL) 및 물(20mL)의 혼합 용액에 용해한 다음, 환류시키고 반새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 정제하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.51g, 수율 74%)을 수득하였다.
단계 3, 4, 및 5: 작동 과정은 실시예 9와 동일하였다.
단계 6: 화합물 5-(4-(9H-푸린-6-일)페닐)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-(4-(9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-일)페닐)사이클로헥산-1,3-디온(160.0mg, 0.28 mmol)을 EtOH(3mL)/DCM(5mL)에 용해시키고, 여기서 수성 수성 HCl(1M, 2.0mL)을 가하고 실온에서 적가하였다. 적가한 후, 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, pH를 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물 제조 플레이트로 분리시켜 목적 생성물(46 mg, 수율 33%)을 수득하였다. 화합물 33: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.59 (s, 1H), 11.20 - 10.79 (m, 1H), 9.08 - 8.52 (m, 4H), 8.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.21 (m, 1H), 3.70 - 3.12 (m, 8H), 2.95 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.10 (m, 11H); MS: 490.3 [M+1].
실시예 12A: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-일)에틸)아미노) 메틸렌)-5-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)사이클로헥산-1,3-디온 (화합물 34)의 합성
Figure pct00078
단계 1: 화합물 3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤즈알데하이드의 합성
3-하이드록시벤즈알데하이드(2.00 g, 16.4 mmol), 2-(2-메톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(4.94 g, 18 mmol) 및 K2CO3(4.53 g, 32. 8mmol)를 CH3CN(50 mL) 속에 용해시키고, 환류시키고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.7 g, 수율 46%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 4-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)부트-3-엔-2-온의 합성
3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤즈알데하이드(7.0 g, 31.21 mmol)를 아세톤(20 mL) 및 water(10mL) 속에 용해하고 여기에 1% NaOH 용액(20 mL)을 가하였다. 이후에 상기 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화된 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(6.16 g, 수율 75%)을 수득하였다.
단계 4, 5, 6: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)페닐)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
단계 4,5,6: 작동 과정은 실시예 9와 동일하였다. 화합물 34: 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.23(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57-3.55(m, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.81-2.61(m, 16H); MS: 491.6 [M+1].
실시예 13: 화합물 35 내지 59, 61 내지 84의 합성
상응하는 벤즈알데하이드, 방향족 알데하이드, 또는 치환된 사이클로헥산-1,3-디온(참고: 예컨대, 실시예 13-1 내지 13-11)를 사용하는 것을 제외하고는, 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 35 내지 84를 화합물 34와 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 4]
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 13-1: 중간체 13-1: (6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘)의 합성
Figure pct00085
DMF(20 mL) 중 6-클로로니코틴알데하이드(5.00g，35.32mmol) 및 N-메틸피페라진(15.68 mL, 141.28mmol)의 용액을 100℃로 가열시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화된 염수로 연속하여 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(6.32g, 수율 87%)을 수득하였다.
실시예 13-2: 중간체 13-2: 1-아다만탄카브알데하이드의 합성
Figure pct00086
단계 1: 메틸 1-아다만탄카복실레이트
1-아다만탄카복실산(5.00g，27.74mmol) 및 농축된 H2SO4(0.5ml)를 MeOH(50 ml) 속에 용해하고, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조 목적 생성물(4.8g, 수율 89%)을 수득하였다.
단계 2: 1-아다만탄카브알데하이드의 합성
질소 대기의 보호하에서, 메틸 1-아다만탄카복실레이트(3g, 15.5mmol)를 PhMe(80mL) 속에 용해한 다음, -78℃로 냉각시키고 DIBAL-H(톨루엔 용액의 경우 1.5M, 10.3mL)을 적가하였다. 4N HCl을 조심스럽게 적가하여 퀀치 반응(quench reaction)을 수행한 다음, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(2.1 g, 수율 82%)을 수득하였다.
실시예 13-3: 중간체 13-3: 4-(모르폴린-4-카보닐)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00087
4-포르밀벤조산(5.0 g, 33.3 mmol)을 무수 DMF(10 mL) 속에 용해하고, 여기에 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)(17.12g, 45 mmol) 및 DIPEA(6.45g, 50 mmol)를 연속적으로 가하고 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 이후에 모르폴린(3.92g, 45 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 지속적으로 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.0 g, 수율 68%)을 수득하였다.
실시예 13-4: 중간체 13-4: 3-(피리딘-4-일옥시)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00088
4-브로모피리딘(3.1g, 40 mmol), 3-하이드록시벤즈알데하이드(40 mmol) 및 Cs2CO3(26.1g, 80 mmol)를 DMF(80mL) 속에 용해하고 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.99g, 수율 25%)을 수득하였다.
실시예 13-5: 중간체 13-5: 5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure pct00089
질소 대기의 보호하에서, 5-브로모-2-티오펜카복스알데하이드(3.80g, 20.0mmol), 피리딘-4-보론산(3.0g, 24.0mmol), Na2CO3(3.18g, 30.0mmol), Pd(OAc)2(224.0mg, 1.0mmol) 및 PPh3(520.0 mg, 2.0 mmol)를 디옥산 및 물(v/v = 3:1, 80 mL)의 혼합 용매 속에 용해한 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(3.2g, 수율 85.0%)을 수득하였다.
실시예 13-6: 중간체 13-6: 4-(피리딘-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00090
질소 대기의 보호하에서, 4-브로모벤즈알데하이드(2.78g, 15mmol), 피리딘-4-보론산(2.46g, 20 mmol), Na2CO3(3.18g, 30 mmol) 및 Pd(PPh3)4(722mg, 0.62 mmol)를 디옥산(40mL) 및 물(10mL) 속에 용해하였다. 혼합물을 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(2.23g, 수율 81%)을 수득하였다.
실시예 13-7: 중간체 13-7: 화합물 4-(티아졸-2-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00091
질소 대기의 보호하에서, 2-브로모티아졸(3.0 g, 18.3 mmol), (4-포르밀페닐)보론산(3.3 g, 22 mmol), 탄산나트륨(3.88 g, 36.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0 g, 0.865 mmol)을 톨루엔/에탄올/물의 혼합 용매(50 mL, v:v=3:1:1) 속에 용해시킨 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(2.24 g, 수율 65%)을 수득하였다.
실시예 13-8: 중간체 13-8: 10-(2-메톡시에틸)-10H-페노티아진-3-카브알데하이드의 합성
Figure pct00092
단계 1: 화합물 10-(2-메톡시에틸)-10H-페노티아진의 합성
질소 대기의 보호하에서, NaH(2.4 g, 2 eq.)를 DMF(60 mL) 중 10H-페노티아진(6 g, 1 eq.)의 용액에 0℃에서 부분 방식으로 가하고 수득되는 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메톡시에탄(6.3 g, 1.5 eq.)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 9g의 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화합물 10-(2-메톡시에틸)-10H-페노티아진-3-카브알데하이드의 합성
질소 대기의 보호하에서, POCl3(10.2 mL, 5 eq.)을 무수 DMF(8 g, 5 eq.)에 0e -3-카브알데하이드화에서 적가하고, 혼합물을 무색 고체가 형성될 때까지 교반하였다. 1,2-디클로로에탄(50 mL)을 가하여 고체를 용해시키고 교반을 1시간 동안 지속하였다. 1,2-디클로로에탄 중 10-(2-메톡시에틸)-10H-페노티아진 (5.6 g, 1 eq.)의 용액을 적가하고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 20%의 NaOH 수용액을 가하여 pH를 7로 조정하고 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 5.3g의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 13-9: 중간체 13-9: 3급-부틸 (4-포르밀벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트의 합성
Figure pct00093
단계 1: 화합물 디-3급-부틸 (4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트의 합성
4-메틸벤조[d]티아졸-2-아민(3.0 g, 18.3 mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(10.0 g, 45.7 mmol) 및 DMAP(0.67 g, 5.5 mmol)를 DCM(80 mL) 속에 용해하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.2 g, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 디-3급-부틸 (4-(디브로모메틸)벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트
디-3급-부틸(4-메틸벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트(5.2 g, 14.3 mmol), NBS(5.08 g, 28.5 mmol) 및 AIBN(330 mg, 2mmol)을 CCl4(30 mL) 속에 용해한 후, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산염으로 건조시키고 농축시켜 조 생성물(4.5 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 3: 화합물 3급-부틸 (4-포르밀벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트의 합성
PhMe(50 mL) 및 DMSO(5 mL)의 혼합 용매 중 3급-부틸 (4-(디브로모메틸)벤조[d]티아졸-2-일)카바메이트(4.5 g, 조) 및 AgNO3(12.2 g, 71.5 mmol)를 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.8 g, 수율 45.2%)을 수득하였다.
실시예 13-10: 중간체 13-10: (E)-4-(4-(6-에톡시-9H-푸린-9-일)페닐)부트-3-엔-2-온의 합성
Figure pct00094
단계 1: 화합물 (4-(6-클로로-9H-푸린-9-일)페닐)메탄올의 합성
6-클로로-9H-푸린(1.54 g, 10.0 mmol), Cu(OAc)2 (3.63 g, 20 mmol), (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산(3.63g, 20mmol), 1,10-페난트롤린(3.60 g, 20 mmol) 및 4A 분자체(1.0 g)를 무수 DMF(50 mL) 용액에 넣고, 40℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.49 g, 수율 57%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 4-(6-클로로-9H-푸린-9-일)벤즈알데하이드의 합성
(4-(6-클로로-9H-푸린-9-일)페닐)메탄올(900 mg, 3.5mmol) 및 MnO2(6.1 g, 70 mmol)를 DCM(80 ml) 속에 두고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 잔사를 DCM으로 세척하였다. 여액을 수집하고 농축시켜 조 생성물(900 mg)을 수집하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 3: 화합물 4-(4-(6-에톡시-9H-푸린-9-일)페닐)부트-3-엔-2-온의 합성
4-(6-클로로-9H-푸린-9-일)벤즈알데하이드(900 mg, 3.5 mmol) 및 포화된 NaHCO3(5 mL)를 아세톤(30 mL) 및 EtOH(20 mL)에 가한 다음, 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(490 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
실시예 13-11: 중간체 13-11: 4-(2-(피리딘-4-일옥시)에톡시)벤즈알데하이드의 합성
Figure pct00095
단계 1: 화합물 4-(2-브로모에톡시)벤즈알데하이드의 합성
4-하이드록시벤즈알데하이드(3.0 g, 24.6 mmol), K2CO3(6.90 g, 50 mmol) 및 1,2-디브로모에탄(9.4 g, 50 mmol)을 EtOH(85mL) 속에 용해한 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.8 g, 수율 32%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 4-(2-(피리딘-4-일옥시)에톡시)벤즈알데하이드의 합성
4-(2-브로모에톡시)벤즈알데하이드(1.80 g, 7.86 mmol), Cs2CO3(4.89 g, 15 mmol) 및 4-하이드록시피리딘(950 mg, 10 mmol)을 EtOH(125 mL) 속에 용해한 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(400 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
실시예 14: 화합물 5-(2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 85)의 합성
Figure pct00096
N'-(4-(4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-3,5-디옥소사이클로헥실)벤조[d]티아졸-2-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드(100 mg, 2 mmol) 및 ZnCl2(1.36 g, 10 mmol)을 무수 EtOH(5mL) 속에 용해시킨 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(40 mg, 수율 45%)을 수득하였다. 화합물 85: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.49 (m, 16H); MS: 444.2 [M+1].
실시예 15: 화합물 7-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-스피로[3.5]노난-6,8-디온(화합물 86)의 합성
Figure pct00097
단계 1: 화합물 에틸 2-사이클로부틸리덴아세테이트의 합성
질소 대기의 보호하에서, NaH(60%, 1.60 g, 40 mmol)를 0℃에서 무수 THF(50 mL) 중 에틸 3-(디에톡시포스파닐)-3-옥소프로파노에이트(8.96 g，40 mmol)의 용액에 적가하고(added portionwise) 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 THF(10 mL) 용액 중 사이클로부타논(2.8 g, 40 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서(at this temperature) 2시간 동안 교반한 다음, 물(10 mL)을 조심스럽게 가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(4.62g, 수율 82.5%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 스피로[3.5]노난-6,8-디온의 합성
질소 대기의 보호하에서, NaH(60%，960 mg，24 mmol)를 0℃에서 무수 THF(50 mL) 중 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트(2.53 g，12.5 mmol)의 용액에 부분 방식으로 가하고 당해 온도에서(at this temperature) 30분 동안 교반한 다음 무수 THF(10 mL) 중 에틸 2-사이클로부틸리덴 아세테이트(1.4 g, 10 mmol)의 용액을 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 무수 EtOH(5 mL) 중 EtONa (816 mg, 12 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 환류시키고 5시간 동안 반응시킨 다음, 50℃로 냉각시키고, 20% KOH 용액(10 mL)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 당해 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 EA로 추출하고, 수성 상을 1 내지 2로 조절하고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산염을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(483mg, 수율 32%)을 수득하였다.
단계 3:화합물 7-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)스피로[3.5]노난-6,8-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 86: 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 8.16 (s, 1H), 3.67 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 16H), 1.95-1.82 (m, 6H); MS: 336.5 [M+1].
실시예 16: 화합물 87 내지 94
상응하는 알데하이드, 케톤 또는 치환된 아크릴레이트 에스테르(참고: 예컨대, 실시예 16-1 및 16-2)를 사용하는 것을 제외하고는, 표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 87 내지 94를 화합물 86과 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 5]
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 16-1: 중간체 16-1: 에틸 3-(4-(모르폴리노설포닐)페닐)-아크릴레이트의 합성
Figure pct00100
단계 1: 화합물 4-((4-브로모페닐)설포닐)모르폴린의 합성
4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(5.0 g, 19.6 mmol), 트리에틸아민(TEA) (2.98 mL) 및 모르폴린(1.88 g, 21.53 mmol)을 DCM(50 mL) 속에 용해시키고 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 5.21 g의 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 2: 화합물 에틸 3-(4-(모르폴리노설포닐)페닐)아크릴레이트의 합성
질소 대기의 보호하에서, 4-((4-브로모페닐)설포닐)모르폴린(2.0 g, 6.53 mmol), 에틸 아크릴레이트(849 mg, 8.49 mmol), Pd(OAc)2(43.88 mg, 0.2 mmol) 및 PPh3(68.89 mg, 0.26 mmol)를 TEA(3 mL) 속에 가하고 150℃에서 6시간 동안 밀봉 튜브 속에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.8 g, 수율 85%)을 수득하였다.
실시예 16-2: 중간체 16-3: 6-(2-모르폴리노에톡시)니코틴알데하이드의 합성
Figure pct00101
단계 1: 화합물 6-(2-하이드록시에톡시)니코틴알데하이드의 합성
t-BuONa(3.49g, 36.3mmol)를 에탄-1,2-디올(30 mL)을 실온에서 가하였다. 30분 동안 교반 후, 6-클로로니코틴알데하이드(4.0 g, 28.3mmol)를 가하고 수득되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 80℃로 가열하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(4.01g, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 2-((5-포르밀피리딘-2-일)옥시)에틸 메탄설포네이트의 합성
6-(2-하이드록시에톡시)니코틴알데하이드(4.0 g, 24 mmol) 및 TEA(4.0 mL)를 DCM(90 mL)에 가한 다음, 디클로로메탄 용액 중 MsCl(3.66 g, 32 mmol)을 가하고 0℃에서 교반하였다. 첨가 후, 수득되는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 5.21 g의 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 3: 화합물 6-(2-모르폴리노에톡시)니코틴알데하이드의 합성
2-((5-포르밀피리딘-2-일)옥시)에틸 메탄설포네이트(5.21 g, crude), 모르폴린(4.35 g, 50 mmol) 및 K2CO3(6.91 g, 50 mmol)를 CH3CN(80 mL)에 가한 다음, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(2.92g, 수율 51%)을 수득하였다.
실시예 17: 화합물 (3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-6-페닐디하이드로-2H-피란-2,4(3H)-디온)(화합물 95)의 합성
Figure pct00102
단계 1: 화합물 6-페닐디하이드로-2H-피란-2,4(3H)-디온의 제조
에틸 아세토아세테이트(13.01 g, 0.1 mol), K2CO3(27.64 g, 0.2 mol) 및 벤즈알데하이드(10.1 mL, 0.1 mol)를 EtOH(100 mL) 속에 용해하고 45℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 이를 여과하고 잔사를 EtOH로 세척하였다. 수집된 여액을 물에 붓고 PE로 세척하였다. 수성 상을 수집하고, 6N HCl로 pH 2-3으로 산성화하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(8.87 g, 수율 46.7%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-6-페닐디하이드로-2H-피란-2,4(3H)-디온의 합성
합성 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 95: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 0.33H), 8.18 (s, 0.67H), 7.46-7.32 (m, 5H), 5.53 (dd, J= 7.2 Hz, 2.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 14H); MS: 374.4 [M+1].
실시예 17A: 화합물 3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-6-페닐피페리딘-2,4-디온(화합물 96)의 합성
Figure pct00103
단계 1: 화합물 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소-1-페닐프로필)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 합성
에틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트(4.31g, 22.23mmol), 3-에톡시-3-옥소프로파노산(4.47 g, 33.84 mmol), DIPEA(7.7 g, 55.8 mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(17.42 g, 33.84 mmol)를 DMF(30 mL)에 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(6.05 g, 수율 88%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 6-페닐피페리딘-2,4-디온의 합성
톨루엔(16 mL) 중 화합물 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소-1-페닐프로필)아미노)-3-옥소프로파노에이트(2.0 g, 6.51 mmol)의 용액을 0℃에서 무수 EtOH(16 mL) 중 EtONa(0.66 g, 9.77 mmol)의 용액에 가한 다음, 환류시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, pH 1 내지 2로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 수득되는 잔사를 CH3CN/H2O(v/v=100:1, 16 mL)의 혼합 용액에 적가하고 밤새 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득되는 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(622 mg, 수율 50%)을 수득하였다. 화합물 96: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 0.3H), 8.04 (s, 0.7H), 7.34-7.24 (m, 5H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.72 (t, J =5.6Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.87-2.57 (m, 15H), MS: 373.3 [M+1].
실시예 18: 화합물 4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-1-페닐피페리딘-3,5-디온(화합물 97)의 합성
Figure pct00104
단계 1: 에틸 페닐글리시네이트의 합성
페닐아민(5.0 g, 53.69 mmol), 에틸 브로모아세테이트(10.76 g, 64.43 mmol) 및 NaOAc(5.29 g, 64.43 mmol)를 무수 EtOH(120 mL) 속에 용해하고, 환류시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(7.4 g, 수율 77%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 에틸 N-(2-옥소프로필)-N-페닐글리시네이트의 합성
에틸 페닐그릴시네이트(2.30 g, 12.83 mmol), 1-브로모프로판-2-온(2.11 g, 25.67 mmol) 및 DIPEA(4.57 mL, 25.67 mmol)를 DMF(50 mL)에 가하고 110℃에서 4시간 동안 반응시킨 다음, 1-브로모프로판-2-온(1.06 g, 12.8 mmol)을 추가로 가하고 110℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.30 g, 수율 43%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 1-페닐피페리딘-3,5-디온의 합성
THF(2 mol/L, 3.8 mL) 중 t-BuOK의 용액을 0℃에서 무수 THF(50mL) 중 화합물 에틸 N-(2-옥소프로필)-N-페닐글리시네이트(1.2 g, 5.1 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 20% HOAc와 함께 적가하여 반응을 퀀칭시킨 다음, 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(600 mg, 수율 62%)을 수득하였다.
단계 4 및 단계 5:
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 97: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 23.9, 18.2 Hz, 12H); MS: 373.3 [M+1].
실시예 19: 화합물 3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-1- 페닐피페리딘-2,4-디온(화합물 99)의 합성
Figure pct00105
단계 1: 화합물 에틸 3-(페닐아미노)프로파노에이트의 합성
페닐아민(2.8 g, 30 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(3.6 g, 36 mmol)를 HOAc(2 mL) 속에 용해하고, 95℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 포화된 Na2CO3 용액을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.3 g, 수율 91%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 합성
에틸 3-(페닐아미노)프로파노에이트(5.3 g, 27.4 mmol), 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(5.35g, 35.6mmol) 및 DIPEA(7.09 g, 54.8 mmol)를 DCM(35 mL) 속에 용해하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(2.1 g, 수율 25%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 에틸 2,4-디옥소-1-페닐피페리딘-3-카복실레이트의 합성
화합물 에틸 3-((3-에톡시-3-옥소프로필)(페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(2.00 g, 6.5 mmol) 및 EtONa(0.88g, 13mmol)를 무수 EtOH(15 mL) 속에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성 상을 2N HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(780 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 1-페닐피페리딘-2,4-디온의 합성
에틸 2,4-디옥소-1-페닐피페리딘-3-카복실레이트(780 mg, 3.0 mmol) 및 HOAc (0.7 mL)의 수용액(7 mL)을 90℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(510 mg, 수율 90%)을 수득하였다.
단계 5: 화합물 3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-1-페닐피페리딘-2,4-디온의 합성
당해 단계에서 작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 99: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 3H), 3.90 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.83 - 2.38 (m, 14H); MS: 373.3 [M+1].
실시예 20: 화합물 4-(4-플루오로페닐)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 100)의 합성
Figure pct00106
단계 1: 화합물 4-(4-플루오로페닐)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
화합물 1-(4-플루오로페닐)프로판-2-온(2.0g, 13.14mmol), 에틸 아크릴레이트(1.45g, 14.46mmol) 및 EtONa(893.5mg, 13.14mmol)를 무수 EtOH(20mL) 속에 용해하고, 환류시키고 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 2N HCl를 사용하여 pH 3 내지 4로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(620 mg, 수율 23%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 4-(4-플루오로페닐)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 100: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.86 - 2.43 (m, 14H), 2.27 - 2.15 (m, 2H). MS: 390.4 [M+1].
실시예 21: 화합물 4-벤질-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-6-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 101)의 합성
Figure pct00107
단계 1: 화합물 5-벤질-4-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
질소 대기의 보호하에서, t-BuOK(1.61g, 14.3 mmol)를 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중 4-페닐부탄-2-온(2.5mL, 15.5mmol)의 용액에 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 메틸 신나메이트(2.0 g, 12.3 mmol)를 가한 다음, 30분 동안 교반을 지속하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 2N HCl을 사용하여 pH 6 내지 7로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 3.61 g의 목적 생성물을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용할 수 있다.
단계 2: 화합물 4-벤질-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-6-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 101: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 6.98 (m, 9H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.95 - 2.56 (m, 13H), 2.49 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H); MS: 462.3 [M+1].
실시예 22: 화합물 4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-3,5-디온(화합물 102)의 합성
Figure pct00108
단계 1: 화합물 에틸(4-메톡시벤질)글리시네이트의 합성
무수 THF(20 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트(5.00 g, 29.94 mmol)의 용액을 실온에서 무수 THF(120 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민(9.04 g, 66 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화된 NaHCO3로 pH 9 내지 10으로 조정하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(3.12 g, 수율 47%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 에틸 N-(4-메톡시벤질)-N-(2-옥소프로필)글리시네이트의 합성
에틸 (4-메톡시벤질)글리시네이트(3g, 13.44 mmol), 1-브로모프로판-2-온(7.36g, 53.75 mmol) 및 NaHCO3(2.26g, 26.87 mmol)를 무수 EtOH(50 mL)에 가하고, 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(700 mg, 수율 19%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 1-(4-메톡시벤질)피페리딘-3,5-디온의 합성
THF(1 mol/L, 4 mL) 중 t-BuOK의 용액을 0℃에서 무수 THF(30 ml) 중 에틸 N-(4-메톡시벤질)-N-(2-옥소프로필)글리시네이트(700 mg, 2.51 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 10% 수성 HOAc 용액으로 가하고 EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(220 mg, 수율 38%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-3,5-디온의 합성
작동 과정을 실시예 2와 동일하였다. 화합물 102: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 5H), 3.60 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (d, J = 33.6 Hz, 8H), 2.72 (m, 6H); MS: 417.4 [M+1].
실시예 23: 화합물 1-벤질-4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-피페리딘-3,5-디온(화합물 103)의 합성
Figure pct00109
BnNH2을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 103을 실시예 22(화합물 102)와 동일한 과정으로 제조하였다. 화합물 103: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 3.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.54 (m, 10H); MS: 387.4 [M+1].
실시예 24: 화합물 1-벤조일-4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-피페리딘-3,5-디온(화합물 104)의 합성
Figure pct00110
단계 1: 화합물 에틸(2-옥소프로필)글리시네이트 하이드로클로라이드 염의 합성
에틸 N-벤질-N-(2-옥소프로필)글리시네이트(4.00 g, 16.04 mmol), 10% Pd/C(500 mg) 및 HCl(5mL)을 EtOH(100 mL) 속에 용해하여 수소 가스를 대체시킨 다음 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, Pd/C를 여과로 제거하고 여과된 잔사를 EtOH로 세척하였다. 여액을 수집하고 농축시켜 3.4 g의 목적 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 2: 화합물 에틸 N-벤조일-N-(2-옥소프로필)글리시네이트의 합성
TEA(4 mL, 29 mmol)를 실온에서 DCM(100 mL) 중 에틸 (2-옥소프로필)글리시네이트 하이드로클로라이드 염(2.78 g, 조)의 용액에 가한 후, PhCOCl(1.65 mL, 14.23 mmol)을 상기 혼합된 용액에 가한 다음 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(1.92 g, 수율 56%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 1-벤조일-3,5-디온의 합성
THF(1 mol/L, 11 mL) 중 t-BuOK의 용액을 0℃에서 무수 THF(60 mL) 중 에틸 N-벤조일-N-(2-옥소프로필)글리시네이트(1.90 g, 7.22 mmol)의 용액에 적가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 10% 수성 HOAc 용액에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.03 g, 수율 66%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 1-벤조일-4-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1일)에틸)아미노)메틸렌)피페리딘-3,5-디온의 합성
최종 단계에서 작동 과정은 실시예 8과 동일하였다. 화합물 104: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.58 (m, 12H); MS: 401.4 [M+1].
실시예 26: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 106)의 합성
Figure pct00111
단계 1: 화합물 3-메톡시-5-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실산의 합성
화합물 3,5-디옥소사이클로헥산-1-카복실산(780 mg, 5 mmol) 및 TsOH-H2O(95 mg, 0.5 mmol)을 MeOH(6 mL) 속에 용해한 다음, 환류시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA를 가한 다음, 침전시키고 여과하여 420 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 3-메톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥스-2-엔-1-온의 합성
3-메톡시-5-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실산(340 mg, 조), 모르폴린(310 mg, 2.4 mmol), DIPEA(390mg, 3 mmol) 및 HATU(1.14 g, 3 mmol)를 무수 DMF(12 mL)에 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(140 mg, 수율 15%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 5-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
3-메톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥스-2-엔-1-온(132 mg, 0.55 mmol) 및 세릭 암모늄 니트레이트(110 mg, 0.2 mmol)를 아세토니트릴(4 mL) 및 물(4 mL)에 가한 다음, 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물 (112mg, 수율 90%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-5-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥산-1,3-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 106: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 7H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.42 (m, 10H).
실시예 27: 화합물 3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온(화합물 107)의 합성
Figure pct00112
단계 1: 화합물 메틸 3-옥소-3-(페닐아미노)프로파노에이트의 합성
메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(1.84 g, 13.5 mmol)를 0℃에서 EtOAc 중 페닐아민(1.00 g, 10.74 mmol) 및 TEA(1.42 g, 14 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(1.75 g, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 3-옥소-3-(페닐아미노)프로파노산의 합성
MeOH/H2O(v/v=3/1, 20 mL) 중 메틸 3-옥소-3-(페닐아미노)프로파노에이트(1.00 g, 5.18 mmol) 및 NaOH(415 mg, 10.37 mmol)의 혼합 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출하였다. 수성 상을 pH 5 내지 6으로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 820 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 화합물 퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온의 합성
3-옥소-3-(페닐아미노)프로파노산(537mg, crude)을 MeSO3H(6 mL)에 가하고 50℃로 가열한 다음, P2O5 (852 mg)을 적가하였다. 반응 용액을 이후에 75℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙수에 붓고, 수성 상을 수성 Na2CO3를 사용하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 농축시켜 조 생성물(220 mg, 수율 40%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 4: 화합물 3-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)퀴놀린-2,4(1H,3H)-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 107: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 36.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.69 (m, 11H).
실시예 28: 화합물 2-(1-((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)에틸리덴)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 108)의 합성
Figure pct00113
단계 1: 화합물 2-아세틸-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
아세틸 클로라이드(4.2 g, 53.5 mmol)를 실온에서 5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(10.0 g, 53.1 mmol), DMAP(2.00 g, 16.4 mmol) 및 DIPEA(7.75 g，60 mmol)의 혼합물에 적가한 다음, 환류시켜 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(8.51 g, 수율 70%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 2-(1-((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)에틸리덴)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
2-아세틸-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(90mg, 0.39mmol) 및 2-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)에탄-1-올(81 mg, 0.47 mmol)을 EtOH(5 mL) 속에 용해한 다음, 1시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리 플레이트에 의해 분리하여 목적 생성물(80 mg, 수율 44%)을 수득하였다. 화합물 108: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 7H), 2.56 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
화합물 109 내지 112를 표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 107과 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 6]
Figure pct00114
실시예 30: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-4a,9,10,10a-테트라하이드로페난트렌-1,3(2H,4H)-디온(화합물 113)의 합성
Figure pct00115
단계 1: 화합물 에틸 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트의 합성
2-브로모벤즈알데하이드(2.0 g, 10.8 mmol), 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(2.66 g, 11.9 mmol) 및 LiOH(285 mg, 11.9 mmol)를 무수 THF 용액(14 mL)에 용해하고, 실온에서 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(2.59 g, 수율 94%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 에틸 3-(2-(4-옥소펜틸)페닐)아크릴레이트의 합성
질소 대기의 보호하에서, 화합물 에틸 3-(2-브로모페닐)아크릴레이트(1.00 g, 3.92 mmol), 펜트-4-엔-2-올(843 mg, 9.8 mmol), Pd(OAc)2(44 mg, 0.2 mmol), DIPEA(4.00 g, 31 mmol) 및 LiCl(167mg, 3.94 mmol)을 무수 DMF 용액(100 mL)에 용해하고, 80℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 t-BuOMe로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(612 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 4a,9,10,10a-테트라하이드로페난트렌-1,3(2H,4H)-디온의 합성
에틸 3-(2-(4-옥소펜틸)페닐)아크릴레이트(195 mg, 0.75 mmol) 및 NaH(60%, 100 mg, 2.5 mmol)를 무수 THF 용액(12 mL)에 용해하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 1N HCl(20 mL)에 0℃에서 조심스럽게 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(74 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
단계 4: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-4a,9,10,10a-테트라하이드로페난트렌-1,3(2H,4H)-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 113: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 - 2.72 (m, 12H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.35 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 1H).
실시예 30B: 화합물 5-((2R, 3S, 4R, 5R)-3,4-디하이드록시-5-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일) 테트라하이드로푸란-2-일)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(화합물 114)의 합성
Figure pct00116
5-((3AR, 4R, 6R, 6AR)-2,2-디메틸-6-(6-모르폴리노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸로[3,4-D][1,3]디옥솔-4-일)-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)사이클로헥산-1,3-디온(120 mg, 0.187 mmol)을 HCO2H(1 mL) 및 물(1 mL) 속에 용해하고，50℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은 다음 pH 9 내지 10으로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 제조 플레이트로 분리하여 목적 생성물(73 mg, 수율 65%)을 수득하였다. 화합물 114: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.36 (m, 17H).
실시예 31: 화합물 4-벤질-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)-메틸렌)사이클로펜탄-1,3-디온(화합물 115)의 합성
Figure pct00117
단계 1: 화합물 5-벤질-3-에톡시사이클로펜트-2-엔-1-온의 합성
질소 대기의 보호하에서, LDA(1 mol/L THF 용액, 5 mL, 5 mmol)을 -60℃에서무수 THF(15 mL) 중 3-에톡시사이클로펜트-2-엔-1-온(500 mg, 4 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 당해 온도에서 30분 동안 교반한 다음 BnBr(855 mg, 5 mmol)을 가하여 3시간 동안 추가로 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(540 mg, 수율 63%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 4-벤질사이클로펜탄-1,3-디온
5-벤질-3-에톡시사이클로펜트-2-엔-1-온(300mg, 1.38mmol) 및 CAN(152mg，0.27mmol)을 CH3CN(5 mL) 및 물(5 mL)에 가한 다음, 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(160 mg, 수율 62%)을 수득하였다.
단계 3: 화합물 4-벤질-2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-사이클로펜탄-1,3-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 115: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 5H), 3.71 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 13H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H); MS: 372.2 [M+1].
실시예 32: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-4-메틸-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온(화합물 116)의 합성
Figure pct00118
단계 1: 화합물 4-메틸-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
질소 대기의 보호하에서, t-BuOK(831mg, 7.4mmol)를 부탄-2-온(5mL)에 0℃에서 부분 방식으로 가하였다. 당해 온도에서 10분 동안 교반한 후, 메틸 신나메이트(1.00g, 6.17 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하여 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(510 mg, 수율 41%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 2-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)-4-메틸-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다. 화합물 116: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.13 (m, 1H), 7.44 - 7.08 (m, 5H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.06 - 2.43 (m, 16H), 0.97 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 3H); MS: 386.2 [M+1].
실시예 33: 화합물 1-(하이드록시메틸)-4-페닐피페리딘-2,6-디온(화합물 117)의 합성
Figure pct00119
단계 1: 화합물 4-페닐피페리딘-2,6-디온의 합성
3-페닐펜탄디오산(5.0 g, 24 mmol) 및 우레아(25 g)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙수에 붓고 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(3.6 g, 수율 79%)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 1-(하이드록시메틸)-4-페닐피페리딘-2,6-디온의 합성
4-페닐피페리딘-2,6-디온(800 mg, 4.22mmol) 및 35% HCHO 용액(10mL)의 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 100℃로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물 (513 mg, 수율 55%)을 수득하였다. 화합물 117: 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.31-7.34(m, 5H), 6.10(t, J =7.6Hz, 1H), 5.06(d, J =7.6Hz, 2H), 3.41-3.33(m, 1H), 2.97-2.90(m, 2H), 2.82-2.77(m, 2H); MS: 220.1 [M+1].
실시예 34: 화합물 119 내지 129, 131 내지 143, 145 내지 150, 155 내지 156, 158, 160 내지 165, 169 내지 180, 182 내지 197, 200 내지 233, 236 내지 243, 245 내지 260, 262 내지 274, 276 내지 291, 293 내지 311, 315, 317 내지 318, 320 내지 347 및 349 내지 414의 합성.
상응하는 치환된 사이클로헥산-1,3-디온, 또는 활성 메틸렌을 갖는 유사한 화합물(예컨대, 실시예 9-1)을 사용하는 것을 제외하고는, 표 7에 나타낸 바와 같이, 상기 나타낸 화합물을 상기 화합물(예컨대, 화합물 8)과 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 7]
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 35: 화합물 415 내지 452의 합성
상응하는 치환된 사이클로헥산-1,3-디온을 사용하는 것을 제외하고는, 표 8에 나타낸 바와 같이, 화합물 415 내지 452를 실시예 4 또는 실시예 8(예컨대, 화합물 3 및 8)과 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 8]
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
실시예 36: 화합물 5-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화합물 200)의 합성
Figure pct00160
단계 1: 화합물 5-(에톡시메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온의 합성
티아졸리딘-2,4-디온(2.8 g, 23.93 mmol), 트리에톡시메탄(4 mL) 및 아세트산 무수물(6 mL)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 고체를 침전한 다음 여과하였다. 여액을 수집하고 농축시켜 목적한 화합물의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 2: 화합물 5-(((2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온의 합성
작동 과정은 실시예 2와 동일하였다(화합물 1).
실시예 37: 화합물 4-((디메틸아미노)메틸렌)-2-메틸-2-페닐사이클로부탄-1,3-디온(화합물 201)의 합성
Figure pct00161
단계 1: 2-페닐프로파노일 클로라이드의 합성
질소 대기의 보호하에서, SOCl2(4.8 g, 40.3 mmol)을 0℃에서 DCM(20 mL) 중 2-페닐프로파노산(2 g, 13.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 촉매량의 DMF를 가하였다. 혼합물을 환류시키고 2시간 동안 반응시키고 농축시켜 2-페닐프로파노일 클로라이드의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 2: 화합물 3-에톡시-4-메틸-4-페닐사이클로부트-2-엔-1-온의 합성
질소 대기의 보호하에서, 에톡시아세틸렌(3.72 g, 26.6 mmol, 50% w/w의 헥산 용액)을 에테르(40 mL) 중 2-페닐프로파노일 클로라이드(13.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 TEA(2 g, 19.8 mmol)와 함께 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 가열하여 환류시키고 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 수득되는 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 분리하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 600 mg의 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3: 화합물 2-메틸-2-페닐사이클로부탄-1,3-디온의 합성
화합물 3-에톡시-4-메틸-4-페닐사이클로부트-2-엔-1-온(350 mg, 1.73mmol)을 2M 염산(5 mL) 및 THF(3 mL)의 혼합된 용액에 용해하고, 실온에서 48시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 250 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 4: 화합물 4-((디메틸아미노)메틸렌)-2-메틸-2-페닐사이클로부탄-1,3-디온의 합성(화합물 201)
작동 과정은 실시예 8(화합물 8)과 동일하였다. 화합물 201: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
실시예 38: 화합물 클로라이드-(2-(((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)메틸렌)-5-페닐사이클로헥산-1,3-디온)니켈(II) 복합체의 합성
Figure pct00162
MeOH(7.5 mL) 중 화합물 119(2.86 g, 10 mmol)의 용액을 MeOH(20 mL) 중 나트륨(264 mg, 11 mmol)에 적가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, MeOH(10 mL) 중 니켈(II) 클로라이드-1,2-디메톡시에탄(2.63 g, 12 mmol)을 혼합 용액에 가하였다. 혼합물을 40℃로 가열시키고 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 농축시키고 농축된 조 생성물을 아세톤으로 희석시키고 1시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 고체 물질을 여과 제거하고, 잔사를 아세톤으로 세척하고 건조시켜 1.1 g의 목적한 화합물을 29%의 수율로 수득하였다. MS (ESI): [M-Cl] +: 343.3; [M+Cl] -: 413.2
실시예 39: 2-(하이드록시메틸렌)- 5-페닐사이클로헥산-1,3-디온나트륨 염의 합성(화합물 463）
Figure pct00163
화합물 3(294mg)을 물(8ml)에 가한 후, NaOH 고체(57mg)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 에테르와 함께 가열시킨 다음, 여과하여 황색 고체 생성물을 수득하였다: 화합물 463 (267mg, 수율 83%).
Na와 카보닐의 배위 결합이 화합물 463내에 형성되었다.
실시예 40: 화합물 453 내지 462 및 464의 합성
상응하는 디케톤 화합물 및 알칼리를 사용하는 것을 제외하고는, 표 9에 나타낸 바와 같이, 화합물 453 내지 462 및 464를 실시예 39와 동일한 과정으로 합성하였다.
[표 9]
Figure pct00164
Figure pct00165
Li, Na 또는 K와 카보닐의 배위 결합이 상기 화합물에서 발견되었다.
실시예 41: 자가포식-관련된 단백질 LC3B를 조절하기 위한 본 발명의 화합물을 형광 편광(FP) 분석으로 시험하였다.
형광 편광(FP) 분석 시험
히스톤 GST-LC3B(최종 농도, 180 nM)(서열 번호: 1) 및 N-말단 FITC-표지된 펩타이드((서열 번호: 2, 서열: FITC-GGDDDWTHLSSKEVD-NH2; 최종 농도, 18 nM)를 FP 완충액 용액(50 mM HEPES pH 7.5, 0.1 mg/ml BSA, 1 mM DTT)에 두고, 여기에 화합물을 FP 완충액에 의해 서서히 희석시킨 다음, 상기 혼합물을 암실 속에서 25℃에서 항온처리하였다. 형광 편광 값을 모니터(PerkinElmer Envision, 방출 광의 파장, 480 nm; 흡수 광의 파장, 535nm)하고 IC50 값은 GraphPad Prism 6.0 프로그램으로 계산하였다. 시험 결과는 표 8에 나타낸다.
화합물의 IC50 값의 표시: "100μM < IC50
Figure pct00166
1mM"는 LC3B에 대한 낮은 활성(+)을 갖는 것으로 고려된다. 화합물의 "15μM < IC50
Figure pct00167
100μM"은 LC3B에 대해 중간 활성(++)을 가진 것으로 고려된다. "3μM < IC50
Figure pct00168
15μM"은 LC3B에 대해 높은 활성(+++)을 가진 것으로 고려된다. "IC50
Figure pct00169
3μM"은 LC3B에 대해 보다 더 높은 활성(++++)을 가진 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 IC50 값은 표 10에 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00170
Figure pct00171
본 발명의 화합물은 LC3B에 대해 활성을 나타내며, 일부 화합물은 LC3B에 대해 더 높은 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 또한 ATG8의 다른 포유동물 동족체에 대해 활성을 갖는다. 따라서, 이러한 화합물은 LC3B 및 ATG8의 다른 포유동물 동족체를 조절하여 자가포식 관련된 질환을 치료할 수 있다.
다양한 변형 및 변화가 본 발명의 취지 또는 영역으로부터 벗어나지 않고 본 발명에서 이루어질 수 있음이 당해 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변형 및 변화를 포함하며, 단 이들은 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물의 범위내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> WIGEN BIOMEDICINE TECHNOLOGY (SHANGHAI) CO., LTD. <120> COMPOUND USED AS AUTOPHAGY REGULATOR, AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USES THEREOF <130> WP180777XC29 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 356 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GST-LC3B <400> 1 Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro 1 5 10 15 Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu 20 25 30 Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu 35 40 45 Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys 50 55 60 Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn 65 70 75 80 Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu 85 90 95 Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser 100 105 110 Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu 115 120 125 Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn 130 135 140 Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp 145 150 155 160 Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu 165 170 175 Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr 180 185 190 Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala 195 200 205 Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu 210 215 220 Phe Gln Gly Pro Leu Gly Ser Met Pro Ser Glu Lys Thr Phe Lys Gln 225 230 235 240 Arg Arg Thr Phe Glu Gln Arg Val Glu Asp Val Arg Leu Ile Arg Glu 245 250 255 Gln His Pro Thr Lys Ile Pro Val Ile Ile Glu Arg Tyr Lys Gly Glu 260 265 270 Lys Gln Leu Pro Val Leu Asp Lys Thr Lys Phe Leu Val Pro Asp His 275 280 285 Val Asn Met Ser Glu Leu Ile Lys Ile Ile Arg Arg Arg Leu Gln Leu 290 295 300 Asn Ala Asn Gln Ala Phe Phe Leu Leu Val Asn Gly His Ser Met Val 305 310 315 320 Ser Val Ser Thr Pro Ile Ser Glu Val Tyr Glu Ser Glu Lys Asp Glu 325 330 335 Asp Gly Phe Leu Tyr Met Val Tyr Ala Ser Gln Glu Thr Phe Gly Met 340 345 350 Lys Leu Ser Val 355 <210> 2 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> N-terminal FITC-labeled peptide <400> 2 Gly Gly Asp Asp Asp Trp Thr His Leu Ser Ser Lys Glu Val Asp 1 5 10 15

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00172

    상기 화학식 I에서:
    X 및 Y는 각각 각각 독립적으로 O, S, NRa, NOH, 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    U 및 V는 각각 독립적으로 C, S, SO, 및 PORa로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, S, SO, SO2, N, NRa, CO, C, CRa, 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R1은 H, 중수소(deuterium), C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 -J-K-M-Q로서 나타내어 지고, 여기서:
    J는 NRa, NORa, O, S 또는
    Figure pct00173
    이고, 여기서:
    Figure pct00174
    는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
    K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
    M은 공유 결합, CRcRc ,, 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹, 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 또는 2가의 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이며,
    Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드(amide) 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10 원(membered) 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, -NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 및 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R3, R4 및 R5 내 2개의 인접한 그룹은 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    비치환되거나 치환된(unsubstituted or substituted)은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, C5-10 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 C3-10 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성함을 의미하고;
    다음의 조건을 충족한다:
    (1) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹에 의해 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
    (2) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5의 하나의 그룹으로 치환되는 경우, 이러한 그룹은 R3, R4 및 R5의 다른 인접한 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하며, W, Z 또는 T는 C이며;
    (3) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 2개로 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 및 Y가 각각 독립적으로 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
    U 및 V는 각각 독립적으로 C 또는 S로부터 선택되며;
    W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, N, NRa, CO, C, CRa, 및 CH2로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R1은 H 및 중수소로부터 선택되며;
    R2는 -J-K-M-Q로 나타내고, 여기서:
    J는 NRa, NORa, O, S 또는
    Figure pct00175
    이고, 여기서:
    Figure pct00176
    는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹이거나 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
    K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
    M은 공유 결합, CRcRc , , 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹, 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 또는 2가의 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이며,
    Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고; 여기서
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Rc 및 Rc'는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, -NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R3, R4 및 R5 내 2개의 인접한 그룹은 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있음을 의미하며;
    다음의 조건을 충족시킨다:
    (1) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
    (2) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되고 이러한 그룹이 R3, R4 및 R5 중 다른 인접한 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하는 경우, W, Z 또는 T는 C이며;
    (3) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 2개로 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 C인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    및
    Figure pct00226
    ;
    여기서, A가 2가의 3 내지 10원 니트로-함유 헤테로사이클로알킬 또는 2가의 3 내지 7원 니트로-함유 헤테로사이클로알케닐이고;
    Rc, Rc' 및 Rc''가 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 및 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Ra 및 Ra'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    , 및
    Figure pct00235
    ;
    여기서, Rc가 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Rc1 및 Rc2가 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    Rc1 및 Rc2가 결합하여 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Ra 및 Ra'가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00236

    [화학식 Ib]
    Figure pct00237

    여기서:
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O, S, 또는 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, N, NRa, CO, C, CRa, 또는 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R1은 H 및 중수소로부터 선택되고;
    J는 NRa, NORa, O, S 또는
    Figure pct00238
    이며, 여기서:
    Figure pct00239
    는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐 그룹이고;
    R2'는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아민, C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -(CH2)m-M-Q로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 M은 공유 결합, 2가의 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹, 2가의 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 또는 2가의 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹이며;
    Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R3, R4 및 R5 내의 2개의 인접한 그룹은 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있음을 의미하고;
    다음의 조건을 충족한다:
    (1) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되는 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
    (2) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 하나의 그룹으로 치환되고 이러한 그룹이 R3, R4 및 R5 중 다른 인접한 그룹에 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하는 경우, W, Z 또는 T는 C이며;
    (3) W, Z 또는 T가 R3, R4 및 R5 중 2개로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식 IIa, IIb, IIc 및 IId로 나타낸 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00240

    [화학식 IIb]
    Figure pct00241

    [화학식 IIc]
    Figure pct00242

    [화학식 IId]
    Figure pct00243

    여기서,
    X 및 Y는 독립적으로 O, S 또는 NH이고;
    W, Z, 및 T는 각각 독립적으로 O, N, NRa, CO, C, CRa, 또는 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R1은 H 및 중수소로부터 선택되며;
    Figure pct00244
    는 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이고;
    J는 NRa, NORa, O 및 S로부터 선택되며;
    K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
    Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R3 및 R4는 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3 내지 10원 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성함을 의미하고;
    다음의 조건을 충족한다:
    (1) W, Z 또는 T가 R3 및 R4 중 하나의 그룹으로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 N 또는 CH이고;
    (2) W, Z 또는 T가 R3 및 R4 중 하나의 그룹으로 치환되고 R3 및 R4가 결합하여 C6-10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성한 경우, W, Z 또는 T는 C이며;
    (3) W, Z 또는 T가 R3 및 R4 둘 다로 치환된 경우, W, Z 또는 T는 C이다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId로 나타낸 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00245

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00246

    [화학식 IIIc]
    Figure pct00247

    [화학식 IIId]
    Figure pct00248

    여기서,
    R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐로부터 선택되고; 바람직하게는 H 및 중수소로부터 선택되며; 바람직하게는 H이고;
    J는 NRa, NORa, O 또는 S이며;
    K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
    Figure pct00249
    는 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
    Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Rc, Rc' 및 Rc"는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    R3 및 R4는 결합하여 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, 비치환되거나 치환된 C3 내지 10원 사이클로알킬 그룹, 또는 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이며;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 2개의 인접한 치환체는 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd로 나타낸 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00250

    [화학식 IVb]
    Figure pct00251

    [화학식 IVc]
    Figure pct00252

    [화학식 IVd]
    Figure pct00253

    여기서,
    R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐로부터 선택되고; 바람직하게는 H 및 중수소로부터 선택되며; 바람직하게는 H이고;
    J는 NRa, NORa, O 또는 S이며;
    K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
    Figure pct00254
    는 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
    Q는 H, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -(CH2)p-C(O)Rb, -(CH2)p-C(O)NHRb, -(CH2)p-C(S)Rb, -(CH2)p-C(S)NHRb, -(CH2)p-SO2Rb, -(CH2)p-SO2NHRb이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Rc, Rc' 및 Rc"는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 H, 하이드록실, 아미노 그룹, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, NH-CORb, 에스테르 그룹, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환되거나 치환된 -CONH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 -CH=CH-(C6-10 아릴), 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴 C1-6 알킬, 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 C6-10 아릴, 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, NHRa, NRaRa', 비치환되거나 치환된 페닐 또는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹이며;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    비치환되거나 치환된은 그룹이 비치환되거나 하이드록실, 아미노 그룹, 시아노, 니트로, 카복실, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 2개의 인접한 치환체가 결합하여 C6-10 아릴 그룹, 5 내지 10원 헤테로아릴 그룹, C3-10 사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있음을 의미하며;
    R4는 H, 하이드록실, 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 다음의 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    , 및
    Figure pct00276
    ;
    여기서, Rc, Rc1, Rc2, Rc' 및 Rc''는 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 Rc1 및 Rc2는 결합하여 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 다음 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00277

    여기서, X1은 F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸이고;
    X2는 H, F, Cl, Br, 또는 I이며;
    Rc1, Rc2, Rc3, 또는 Rc4는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    Rc1 및 Rc2, 또는 Rc2 및 Rc3, 또는 Rc3 및 Rc4는 결합하여 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 및 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
  11. 제1항, 제2항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 R4 및 R5가 H인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식 Va, Vb 및 Vc로 나타낸 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Va]
    Figure pct00278

    [화학식 Vb]
    Figure pct00279

    [화학식 Vc]
    Figure pct00280

    여기서, W는 O, NRa 및 CHRa로부터 선택되고;
    J는 NRa, NORa, O 또는 S이며;
    K는 공유 결합, NRa, CRcRc' 또는 CRcRc'CRcRc'이고;
    R1은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H 및 중수소로부터 선택되며; 바람직하게는 H이고;
    A 환은 2가의 3 내지 10원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 2가의 3 내지 7원 질소-함유 헤테로사이클로알케닐 그룹이며;
    B 환은 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, B 환은 비치환되거나 치환된 C6-10 아릴이며; 보다 바람직하게는, B 환은 비치환되거나 치환된 페닐이고;
    Rc, Rc' 및 Rc''는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 시아노, 니트로, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알케닐, C1-6 알킬 C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 H, 하이드록실, 아미노 그룹, NRaRa', 할로겐, 카복실, 포르밀, 아미드 그룹, 에스테르 그룹, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕실, C3-10 사이클로알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    Ra는 H 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 다음의 화합물 또는 염으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 세포내에서 자가포식(autophagy)을 조절하기 위한 의약의 제조시 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 의약(medicant)이 포유동물 ATG8 동족체(mammalian ATG8 homologues)를 조절할 수 있는 의약인 용도.
  17. 제15항에 있어서, 세포내에서 자가포식을 조절하기 위한 의약이 세포내에서 자가포식과 관련된 질환, 특히 포유동물 ATG8 동족체와 관련된 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 의약인 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 포유동물 ATG8 동족체가 LC3B인 용도.
  19. 제17항에 있어서, 세포내에서 자가포식과 관련된, 특히 포유동물 ATG8 동족체와 관련된 예방되거나 치료된 질환이 종양, 심혈관 질환, 자가면역 질환, 신경변성 질환, 고혈압, 골 조직 및 골-관련 질환, 크론병(Crohn's disease), 급성 신장 손상, 대뇌 허혈, 신장 질환, 기관지 천식, 비키 증후군(Vici syndrome), 및 감염성 질환로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  20. 제19항에 있어서, 종양이 간암, 폐암, 췌장암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 결장직장암, 위암, 폐암, 비인두암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 림프종, 골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
KR1020197036203A 2017-05-22 2018-05-18 자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도 KR102580087B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710364986.4A CN108947985A (zh) 2017-05-22 2017-05-22 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
CN201710364986.4 2017-05-22
PCT/CN2018/087446 WO2018214812A1 (zh) 2017-05-22 2018-05-18 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200008573A true KR20200008573A (ko) 2020-01-28
KR102580087B1 KR102580087B1 (ko) 2023-09-20

Family

ID=64396259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197036203A KR102580087B1 (ko) 2017-05-22 2018-05-18 자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11319303B2 (ko)
EP (1) EP3632903B1 (ko)
JP (1) JP7237017B2 (ko)
KR (1) KR102580087B1 (ko)
CN (3) CN108947985A (ko)
AU (1) AU2018274378B2 (ko)
BR (1) BR112019024376A2 (ko)
CA (1) CA3061209A1 (ko)
MX (1) MX2019013816A (ko)
WO (1) WO2018214812A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240019518A (ko) 2022-08-04 2024-02-14 은 식 신 띠지 포장용 난좌 가이드장치

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112898316A (zh) * 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型吡咯化合物
CN111187153B (zh) * 2020-01-10 2022-09-13 山东亘元生物科技有限公司 一种1,3-环己二酮的制备方法
AU2022262742A1 (en) * 2021-04-20 2023-11-30 University Of Tennessee Research Foundation Metabolically stable pyrimidinyl dihydroquinoxalinones as tubulin polymerization inhibitors
CN113956215B (zh) * 2021-07-15 2022-08-12 暨南大学附属第一医院 一种多环芳基化合物在抗真菌药物制备中的应用
WO2023147513A2 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Washington University Compositions of autophagy modulating agents and uses thereof
CN114870569B (zh) * 2022-04-11 2023-04-07 合肥工业大学 一种哌嗪基碳捕集剂的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087238A (ja) * 1983-09-16 1985-05-16 ストウフアー・ケミカル・カンパニー ２‐（２‐置換ベンゾイル）‐１，３‐シクロヘキサンジオン
JPS61152642A (ja) * 1984-12-20 1986-07-11 ストウフアー　ケミカル　カンパニー ２―（２′―ニトロベンゾイル）―１，３―シクロヘキサンジオン化合物またはそれらの塩
JPS62123145A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Otsuka Chem Co Ltd １，３−シクロヘキサンジオン誘導体及び該誘導体を有効成分とする水田用除草剤
WO2011062964A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 University Of Rochester Compounds and methods for altering lifespan of eukaryotic organisms

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0137963B1 (en) * 1983-09-16 1988-09-28 Stauffer Chemical Company Certain 2-(2-substituted benzoyl)-1,3-cyclohexanediones
WO2006007864A1 (en) 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
NZ568656A (en) 2005-12-23 2011-03-31 Basf Se A method for controlling aquatic weeds of the genus hydrilla with topramezone ([3-(4,5-dihydro-isoxazol-3-yl)-4-methylsulfonyl-2-methylphenyl](5-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methanone)
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
CA2709784A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2011017809A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 The University Of British Columbia Autophagy inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof in the treatment of cancer
EP2301347A1 (en) 2009-09-17 2011-03-30 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Plant additives and uses thereof to modulate the synthesis of membrane glycerolipids in planta
WO2014026039A2 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Neuropore Therapies, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted benzene derivatives as modulators of pi3-kinase signalling pathways
US9505767B2 (en) * 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
CA2987796A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Dalhousie University S1pr2 antagonists and uses therefor
US20200123127A1 (en) 2016-04-25 2020-04-23 Everon Biosciences, Inc. Removal of senescence-associated macrophages
CN108938612A (zh) 2017-05-22 2018-12-07 苏州偶领生物医药有限公司 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
CN108929373A (zh) 2017-05-22 2018-12-04 苏州偶领生物医药有限公司 一种共价键修饰哺乳动物atg8 同源物的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6087238A (ja) * 1983-09-16 1985-05-16 ストウフアー・ケミカル・カンパニー ２‐（２‐置換ベンゾイル）‐１，３‐シクロヘキサンジオン
JPS61152642A (ja) * 1984-12-20 1986-07-11 ストウフアー　ケミカル　カンパニー ２―（２′―ニトロベンゾイル）―１，３―シクロヘキサンジオン化合物またはそれらの塩
JPS62123145A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Otsuka Chem Co Ltd １，３−シクロヘキサンジオン誘導体及び該誘導体を有効成分とする水田用除草剤
WO2011062964A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-26 University Of Rochester Compounds and methods for altering lifespan of eukaryotic organisms

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240019518A (ko) 2022-08-04 2024-02-14 은 식 신 띠지 포장용 난좌 가이드장치

Also Published As

Publication number Publication date
CN108947985A (zh) 2018-12-07
JP2020521772A (ja) 2020-07-27
KR102580087B1 (ko) 2023-09-20
WO2018214812A1 (zh) 2018-11-29
MX2019013816A (es) 2020-01-15
JP7237017B2 (ja) 2023-03-10
EP3632903B1 (en) 2023-10-11
CN111148740B (zh) 2023-08-25
AU2018274378B2 (en) 2022-08-04
US20200190066A1 (en) 2020-06-18
BR112019024376A2 (pt) 2020-07-14
EP3632903A1 (en) 2020-04-08
CA3061209A1 (en) 2019-10-23
AU2018274378A1 (en) 2019-12-12
CN111148740A (zh) 2020-05-12
EP3632903A4 (en) 2021-03-17
US11319303B2 (en) 2022-05-03
CN116969904A (zh) 2023-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102580087B1 (ko) 자가포식 조절인자(autophagy regulator)로서 사용된 화합물, 및 이에 대한 제조 방법 및 이의 용도
JP6592197B2 (ja) アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用
JP6458023B2 (ja) 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
JP4625838B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2009010488A1 (en) Heterocyclic compounds useful as mk2 inhibitors
AU2014340110A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2019141202A1 (zh) Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
JP2023518609A (ja) 新規アミノピリミジン系ｅｇｆｒ阻害剤
TW202317564A (zh) Cdk2抑制劑及其製備方法和用途
EP2632924A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes useful as orexin receptor antagonists
KR20180038047A (ko) 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체
JP7451765B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
EP4055013B1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
CN114478537A (zh) 环酰胺并环化合物及其医药用途
AU2018321135B2 (en) Azaindolylpyridone and diazaindolylpyridone compounds
WO2017108204A1 (en) Novel substituted spiro-[indoline heterocycloalkane] compounds as phosphodiesterase inhibitors
CA3219232A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
TW201914999A (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途
KR20210095621A (ko) 키나아제 억제 활성을 가진 방향족 헤테로고리 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant