HUT54673A

HUT54673A - Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HUT54673A
Application number: HU904956A
Authority: HU
Inventors: Katuyuki Ohtuka; Nobuoo Ishiyama; Yasuhito Iida; Kenji Seri; Takeshi Murai; Kazuko Sanai; Yoshihiro Ishizaka
Original assignee: Kaken Pharma Co Ltd
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1991-03-28
Also published as: DE69008791D1; CA2022882A1; ATE105556T1; AU624526B2; FI903939A0; AU6084490A; KR910004592A; HU904956D0; DE69008791T2; CN1049500A; NO903524L; EP0412531B1; US5095016A; NO174050B; NO903524D0; EP0412531A1; NO174050C; CZ393390A3

Description

A találmány tárgya eljárás új benzpirán vegyületek és ilyen benzpirán vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására·

Az utóbbi években, a népesség elöregedésének növekedtével, a figyelem egyre inkább a magas vérnyomás felé irányul, mint amely az egészséget komolyan veszélyeztető tényező· E magas vérnyomás kezelésére szolgáló hatóanyagok nagy száma különböző típusú hatásmechanizmusokkal működik, és széleskörű klinikai alkalmazást nyer. Ma már olyan, új, vérnyomáscsökkentő hatóanyagokat igényelnek, amelyek nagyobb hatékonyságnak a káliumcsatorna aktiváló mechanizmusuk révén.

A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyeknek kiváló kálium-csatorna aktiváló hatásuk van, ezáltal hatásosak különféle betegségek kezelésében.

A találmány megvalósítása során új benzpirán származékokat szintetizáltunk, és vizsgáltuk ezek kálium-csatorna aktiváló hatását. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képlettel jellemezhető benzpirán származékok kálium-csatorna aktiváló hatása kiváló, erős vérnyomáscsökkentők és hörgőtágítók éppen eme hatásmechanizmusuk révén. Ezért e találmány tárgyát ezek képezik.

A találmány szerint előállított, (I) általános képletű benzpirán származékokban, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sóiban

- R¹ szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan C]__q alkil-csoport, alkenil-csoport, ^£-6 alkinil-csoport vagy -CO-R csoport áll (ahol R' helyen alkil-csoport, fenil-csoport, olyan alkenil-csoport, amely fenil-csoporttal lehet szubsztituálva vagy alkoxi-csoport szerepel);

-3ρ

- R szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan C-^g alkil-csoport vagy fenil-csoport áll;

- R^ helyén hidrogén atom, R helyén hidroxil-csoport van, vagy R^ és R^ együtt alkot kötést;

c g

- R^ és R mindegyike alkil-csoport;

- Y szubsztituansként cián-csoport, halogén atom, nitro-csoport, alkil-csoport, C₂_g alkinil-csoport, alkil-karbonil csoport, alkoxi-csoport, di(C^_^-alkil)-amino-karbonil csoport, karboxil-csoport vagy morfolin-karbonil csoport áll.

A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletú vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására az alábbi lépésekből áll:

a) (II) általános képldtú vegyületet, amelyben R¹, R^, r⁶és Ί szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg

7 azzal a megszorítással, hogy R nem lehet R'-CO- csoport, Y pedig nem lehet karboxil-csoport, reagáltatunk egy (III) általáp nos képletú vegyülettel, amelyben R a fenti meghatározásnak feQ lel meg, R pedig (\_g alkil-csoport, így olyan, (I) általános x

képletú vegyületet kapunk, amelyben R helyén hidrogén atom,

IL

R helyén pedig hidroxil-csoport van;

2

b) (la) általános képletú vegyületet, amelyben R , R , c g

R-\ R és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek

7 meg, azzal a megszorítással, hogy R nem lehet -CO-R' csoport, > Y pedig nem lehet karboxil-csoport, reagáltatunk egy (TV) általános képletú vegyülettel, amelyben R^ helyén alkil-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-csoport van, X pedig halogén atom, így (V) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben r\ R^, R^, R% Ηθ és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, majd ezt az (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletú vegyülettel kezeljük,

-4amelyben helyén alkil-csoport, M helyén pedig alkálifém atom van, miáltal olyan (I) általános képletű vegyületet ka54 púnk, amelyben R és R együtt alkot kötéstj

c) az (V) általános képletű vegyületet 1,8-diazabiciklo/5»⁴»07-7-undecénnel reagáltatjuk, így olyan (I) általános x 4 képletű vegyületet kapunk, amelyben ír és R együtt alkot kötést

d) az (la) általános képletű vegyületet dehidratálás céljából nátrium-hidriddel, sósavval vagy p-toluol-szulfonsavval kezeljük, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk,

X 4.

amelyben ír és R együtt alkot kétest;

a) (VII) általános képletű vegyületet,. amelyben R², R⁵,

R és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-csoport, ^2-6 ^C2-6 ^alicin-ⁱl-^caoP^ort áll, X pedig halogén atom, így olyan, (I) általános képletű vegyületet ka1 púnk, amelyben R szubsztituensként szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-csoport, Cg-e ^a^6nil-csoport, x 4 alkinil-csoport van, R és R pedig együtt alkot kötést;

f) (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy o

(IX) általános képletű vegyülettel, amelyben R^f és X a fenti meghatározásoknak felelnek meg, így olyan, (I) általános kép17 letű vegyületet kapunk, amelyben R szubsztituensként -CO^R rj *54* csoport áll (ír a fenti meghatározásnak felel meg), ír és R pedig együtt alkot kötést;

g) (X) általános képletű vegyületet, amelyben R. , R , R , c c12

R , Rr és R a fenti meghatározásoknak felelnek meg, R pedig θ alkil-sesöpört, hidrolízissel alakítunk át olyan, (I) általános képletű vegyületté, amelyben X helyén karboxil-csoport van; vagy

-5h) az (I) általános képletú vegyületet, amelyben Y helyén karboxil-csoport áll, morfolinnal vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk, igy oByan, (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben az Y szubsztituens morfolino-karbonil csoport vagy di(C_1-6-alkil)-amino-karbonil csoport.

A találmány tárgya továbbá olyan, kálium-csatorna aktiváló hatású gyógyszerkészítmény előállítása, amely hatóanyagként (I) általános képletú vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

A találmány tárgya továbbá olyan vérnyomáscsökkentő vagy asztma elleni szer, amely hatóanyagként (I) általános képletú vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

A találmány tárgya még a C2_g-alkinil-3,A—dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-5-elok mint köztitermékként jelentkező, új vegyületek előállítása.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt, hivatkozással az előnyös megvalósításokra is.

A találmány szerinti, (I) általános képletú benzpirán származékokban az R , R' és Y helyén szereplő alkil-csoport lehet például metil, etil, propil, izopropil, n-butil, szek.butil, terc.butil, pentil és hexil csoport. Ugyanígy az ε ε

Ív vagy R szubsztituensként álló alkil-csoport lehet például metil, etil, propil, izepropil, n-butil, szek.butil és terc.butil csoport. Az R -ként szereplő alkil-csoport lehet például metil, etil, propil, izopropil, n-butil, szek.butil, terc.butil, pentil, hexil, heptil és oktil csoport. Az R vagy R' helyén álló Cg-ó ^&^^⁰ⁿ³-l”^caoP^or^ lehet például allil, metállil, krotil, 1-metil-allil, prenil, 3-metil-3-butenil és J-pentenil csoport. Az R^ vagy Y szubsztituensként

-6szereplő Cg-ö ^a^^k^ⁿÜ~^csoP^ort lehet például etinil, propargil,

1- metil-propargil, 2-butinil, 1-metil-2-butinil, 3-butinil,

2- pentinil és 3-pentinil csoport. Az R' -vagy Y helyén előforduló ^C]__5 alkoxi-csoport lehet például metexi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, szek.butoxi, terc.butoxi, pentiloxi és hexiloxi csoport.

Ha az R^* helyén állé alkil-csoport szubsztituálva van, e szubsztituens lehet alkoxi-csoport, aril-csoport, hidroxil-csoport, Οχ_θ alkoxi-karbonil csoport vagy di(C^__g alkil)-amino csoport. Maga a alkoxi-csoport lehat például metoxi, etoxi, propóxi, izopropoxi, n-butoxi, szek.butoxi, terc.butoxi, pentiloxi és hexiloxi csoport. Az aril-csoport lehet például fenil, naftil és xilil csoport. A alkoxi-karbonil csoport lehet például metoxi-karbonil, etoxi-karbonil, propoxi-karbonil, izopropoxi-karbonil, n-butoxi-karbonil, szek-butoxi-karbonil, terc.butoxi-karbonil, pentiloxi-karbonil és hexiloxi-karbonil csoport. A di(C^_₆-alkil)-amino csoportban lévő alkil-csoport lehet például metil, etil, propil, izopropil, n-butil, szék.bútil, tere.bútil, pentil és hexil csoport.

Ha az R helyén állé alkil-csoport szubsztituálva van, e szubsztituens lehet alkoxi-csoport vagy aril-csoport. Maga a alkoxi-csoport lehet például metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, szek.butoxi, terc.butoxi, pentiloxi és hexiloxi csoport. Az aril-csoport lehet például fenil, naftil és xilil csoport.

Az Y szubsztituensként szereplő halogén atom lehet például klór, fluor és jód atom. A alkoxi-karbonil csoport lehet például metoxi-karbonil, etoxi-karbonil, propoxi-karbonil, izopropoxi-karbonil, n-butoxi-karbonil, szek^butoxi-kar-7- ·.?·..··.> .:.

bonil, tere .bűt oxi-karb onil, pentiloxi-karbonil és hexiloxi-karbonil csoport. A alkil-karbonil csoport lehet például metil-karbon.il, etil-karbonil, propil-karbonil, butil-karbonil, pentil-karbon.il ée hexil-karbon.il csoport. A di(C^_^ alkil)-amino-karbonil csoport lehet például dimetil-amine-karbonil és dietil-amino-karbonil csoport. Az aril-csoport lehet például fenil, naftil és xilil csoport.

A későbbiekben bemutatott példákon kívül az alábbi vegyületek említhetők még mint az (I) általános képletű vegyületek előnyös megvalósításai:

1) 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-butirimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

2) 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-izobutirimidoil/-amino)-2H-benz( b)pirán

5) 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-izovalerimidoil/-amino)-2H-benz( b)pirán

4) 6-cián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-metiletilacetimidoil/-

-amino)-2H-benz( b)pirán

5) 6-cián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-pivalimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

6) 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-hexanimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

7) 6-cián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-heptanimidoil/-amin$-2H-benz(b)pirán

8) 6-cián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-fenilacetimidoil/-amino)-2H-benz( b)pirán

9) 6-cián-2,2-dimetil-4—(/N-cián-5-fenilpropionimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

10) 6-cián-2,2-dimetil-4-( N-metil-/N-cián-formimidoil/-

-amino)-2H-benz(b)pirán

11) 6-cián-2,2-dimetil-4-( N-metil-/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

12) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-metil-/N-cián-propionimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

13) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-metil-/K’-cián-butirimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

14) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-metil-/K<-cián-benzimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

15) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-etil-/N-cián-formimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

16) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-etil-/N‘-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)pirán

17) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-etil-/N-cián-propionimidoil/-amino)-2H-benz( b)pirán

18) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-etil-/N-cián-benzimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

19) 6-cián-2,2-dimetil-4-( N-propil-/N-cián-formimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

20) 6-c ián-2,2-dlmet il-4-( N-propil~/N-c ián-ac etimido il/-amino)-2H-benz( b)pirán

21) 6-cián-2,2-dimetil-4-( N-propil-/N-cián-benzimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

22) 6-cián-2,2-dímetil-4-(/N-cián-2-metoxiacatimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

23) 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-3-metoxipropionimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

24) 6-c ián-2,2 -dime t il -4-( N -b util- /N-c ián-f ormimid o il /-amino) -2H-benz( b) pirán

25) 6-cián-2,2-dimetil-4-( N-butil-/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

26) 6-cián-2,2-dimatil-4-(N-benzil-/H-cián-formiinidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

27) 6-cián-2,2-dimet»il-4-( N-benzil-/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b) pirán

28) 6-ci án-2,2-dimetil-4-( N-allil-/N-cián-formimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

29) 6-ci án-2_t2-dime t11-4-( N -al111-/N-cián-ace timido il/-amino)-2H-benz( b)pirán

30) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-2-metoxietil-/N-cián-formimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

31) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-2-metoxietil-/N-cián-acetimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán

32) 6-cián-2, 2-dime til-4-( N-propargil-/U-cián-formimidoil/-amino)-2H-benz( b)pirán

33) 6-cián-2,2-dimetil-4-(N-propargil-/N-cián-acetiaiidoil/-amino)-2H-banz( b)pirán

34) 6-BÍtro-2,2-dimetil-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-

-benz(b)pirán

35) 6-cián-3,4-dibidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-izobutirimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

36) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-izovalerimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

37) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-metiletilacetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

38) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-pivalimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

39) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-hexánimidoil/-amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

40) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-t;ransz-4-( /N-cián-heptánimidoil/-amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

41) 6-cián-3 ,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-2-matoxi-acetimidoil/-amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

42) 6-cián_3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-3-metoxi-propionimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

43) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranaz-4-(/N-cián-2-fenil-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

44) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranaz-4-( /N-cián-3-fenil-propionimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

45) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-metil-(N-cián-formimidoil)-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

46) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-metil-(N-cián- /

-propionimidoil)-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

47) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranaz-4-(N-metil-(N-cián-butirimidoil)-amino)-2H-banz( b)piran-3-ol

48) 6-cián-3,4-dihidro~2,2-dimetil-transz-4-(N-metil-(N-cián-benzimidoil)-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

49) 6-cián-3 ,4-dihidro-2,2-dimetil-tranaz-4-.(N-etil-(N-cián-

-formimidoil) -amino) -2H-benz( b) pirab.-3-ol

50) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-etil-(TT-cián-acetimidoil)-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

51) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-üranaz-4-(N-etil-(N-cián-propionimidoil)-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

52) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-etil-(N-cián-benzimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran*3-ol

53) 6-cián-5,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4«»(N-propil-(N-cián-f ormimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

54) 6-cián-3 ,4-dihidro-2,2-diinet;il-transz-4-.(N-propil-(N'-cián-acetimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

55) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranaz-4-(N-propil-(N-cián-

-banzimidoil)-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol ι

56) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimet>il-transz-4-(N-but;il-(N-ciáii-

-formimidoil)-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

57) 6-c ián-3,4-dihidro-2,2-dime t il-trans z-4-(N-benz il-(N-cián-

-formimidoil)-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol

58^ 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-allil-(N-cián-f ormimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

59) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N’-(2-metoxi-etil) -

-(N-cián-f ormimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

60) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-( 2-metoxi-etil)-(N-cián-acetimidoil)-amino)-2H-bonz( b)piran-3-ol

61) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-propargil-(N-cián-f ormimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

62) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-tranaz-4-(N-( 2-hidroxi-etil)-(N-cián-f ormimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

63) 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-(2-hidroxi-etil)-

-(N-cián-acetimidoil)-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

-12Αζ (I) általános képletű vegyületek szükség esetén átalakíthatók gyégyászatilag elfogadhat· sókká. Ezek a sók lehetnek például szervetlen bázisokkal alkotott sók, így alkálifém sók (például nátrium-sók, kálium-sók és cézium-sók), alkáliföldfém sók (például kalcium-sók és magnézium-sók) és ammónium-8ók; szerves bázisokkal alkotott sók, így szerves amin sók (például trietil-amin sók, piridin-sók, pikolin-sók, etanol-amin sók, trietanel-amin sók, diciklohexil-amin sók és N,N-dibenzil-etilén-diamin sók); szervetlen savakkal alkotott addíciós sók (például hidrokioridők, hidrobromidok, szulfátok és foszfátok); szerves karbonsavakkal alkotott addíciós sók vagy szerves szülionsavakkkl alkotott addíciós sók (például formátok, acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok és p-toluol-szulfonátok); végül bázikus aminosavakkal vagy savas aminosavakkal alkotott sók (például argininnal, aszparaginsavval és glutaminsavval)·

Sok esetben továbbá az (I) általános képletű vegyületek molekuláiban aszimmetrikus szénatomok is lehetnek. A találmány szerinti benzpirán származékok között lehetnek ilyen optikai izomerek és ezek keverékei.

A találmány szerinti, (I) általános képletű benzpirán származékok a következő eljárásokkal állíthatók elő: a) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R^ helyén hidrogén, R^ helyén pedig hidroxil-csoport van)

Ezt a vegyületet olyan, (II) általános képletű vegyület1 S 6 bői állíthatjuk elő, amelyben R , R , R és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, azzal a megszorítással,

7 hogy R nem lehet -CO-R' és 1 nem lehet karboxil-csoport. Ezt reagáltatjuk (III) általános képletű vegyülettel, amelyben • » · * · ♦ ♦

-13Q A

R és R szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg. R¹, R² és Y előnyös példái a (II) és (III) általános képletben ugyanazok, amelyeket az (I) általános képletű vegyüle8 tökkel kapcsolatban leírtunk. Előnyös R szubsztituensek az 1-6 szénatomszámú alkil-csoportok közül az alacsonyabbak, így a metil- és az etil-csoport. Maga a reakció olyan kondenzáció* amelyben kis szénatomszámú alkohol (R®OH) szabadul fel, amint azt az (A) reakcióséma mutatja.

A reakció során a hőmérséklet 0 és 200°C közé, előnyösen 50 és 150°C közé essen. A reakcióidő 30 perctől 12 óráig, előnyösen 1-6 órát tartson. A reakció oldószer jelenlétében ©agy anélkül is kivitelezhető. Oldószerként metanolt, etanolt, propanolt, benzolt, toluolt, dimetil-formamidot (DMF), dimetil-szulfoxidot (DMSO) vagy etil-acetátot alkalmazhatunk többek között.

b) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R^ és R^ együttesen alkot kötést)

Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (la) általános i p e g képletű vegyületet, amelyben R , R , R , R és Y azubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, azzal a megszorí1 7 tással, hogy R nem lehet -CO-R' csoport, Y pedig nem lehet karboxil-csoport, dehidratációnak vetjük alá a (B) reakcióséma szerint.

Ennek megfelelően a reakció első lépésében (TV) általános képletű R^S0₂X vegyülettel reagáltatjuk az (la) általános képletű vegyületet, olyan oldószerben, mint piridin, kinolin vagy trietil-amin, előnyösen -10 és 50°C között, még előnyösebben -5 és 10°C között, 30 perc és 12 óra közötti reakcióidővel, előnyösen 1-6 óra alatt.

-14A (IV) általános képletben βθ alkil-csoportot vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-csoportot jelent, X pedig halogén atom. Konkrét, (TV) általános képletű vegyületek például a kővetkezők: metán-szulfonil-klorid, metán-szulfonil-bromid, p-toluol-szulfonil-klorid és p-toluol-szulf onil-bromid.

A reakció második lépésében az (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű β^θΟΜ vegyülettel kezeljük, hogy a kívánt, (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót olyan oldószerekben hajtjuk végre, mint dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, benzol vagy toluol, 0 és 1OO°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-40°C-on, $0 perc és 24 óra közötti idő alatt, előnyösen 3-12 óra alatt.

A (VI) általános képletben alkil-csoportot jelent. Ez az alkil-csoport előnyösen például metil, etil, propil vagy terc.butil csoport lehet. M helyén alkálifém szerepel.

Konkrét, (VI) általános képletű vegyületek például a következők: kálium-tere.bútitát, kálium-etilát, kálium-metilát, nátrium-etilát és nátrium-metilát.

c) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R^ és R^ együttesen alkot kötést) (Ib) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy a fenti b) eljárásban nyert, (V) általános képletű vegyületet l,8-diaza-biciklo/5,^,0/-7-undecénnel reagáltatjuk szerves oldószerben, például benzolban.

d) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyület előállításá- ét 4 ra, amelyben R és R együttesen alkot kötést) (Ib) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy (la) általános képletű vegyületet dehidratáló kezelésnek vetünk alá úgy, hogy vagy • 9 » ·

-15» * Λ β 9 ··«»·· 4 * ··*·«·*<»*<

- nátrium-hidriddel (NaH) reagáltatjuk oldószerben, így tetrahidro-furánban; vagy

- sósavval reagáitatjuk oldószerben, így etanolban; vagy

- p-toluol-szulfonsavval reagáltatjuk oldószerben, így benzolbar

e) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyület előállítására amelyben R^ helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan C^_g alkil-csoport, alkenil-csoport x 4 vagy ^2-6 ^β1^1^η11·°⁸⁰Ρ^0Γί; áll, Ic és R pedig együttesen alkot kötést) (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R², R^, R⁶és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R^¹ és X a fenti meghatározásoknak felel meg, olyan szerves oldószerben, mint acetonitril, metanol, benzol vagy DMF, olyan bázikus vegyület jelenlétében, mint kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin vagy nátrium-metilát. így olyan, (Ib) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R¹ helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-csoport, alkenil-csoport vagy C₂-6 ^al-kinil-csoport van·

f) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyületek előállítá-

7 sára, amelyekben R szubsztituensként -CO-R csoport szerepel, R és R pedig együtt alkot kötést) (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk (IX) ál7 talános képletű vegyülettel, amelyben R és X a fenti meghatározásoknak felel meg, olyan szerves oldószerben, mint piridin vagy trietil-amin. így (Ib) általános képletű vegyületet kapúnk, amelyben R szubsztituensként -CO-R' csoport szerepel· ···· »··· 2 ·*·· « · · * · —16— ·· ·» ·· ·· ·

g) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyületek előállítá- sára amelyekben Y szubsztituensként karboxil-csoport van)

Y helyén karboxil-csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyület hidrolízisével állíthatunk elő, házikus körülmények között. Itt B¹, R², R^, R²*^-, R^, r⁶ és R¹² szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg.

h) eljárás (olyan, (I) általános képletű vegyületek előállítá- sára, amelyekben Y szubsztituensként morfolin-karbonil csoport vagy di(C^^g alkil)-amino-karbonil csoport áll)

A g) eljárásban nyert, (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y helyén karboxil-csoport van, morfolinnal vagy dialkil-aminnal reagáltatunk például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. így olyan, (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y helyén morfolin-karbonil csoport vagy ϋ(Ο^_θ alkil)-amino-karbonil csoport szerepel.

A találmány tárgya továbbá a (XI) általános képletű új vegyületeknek, amelyekben Y¹ szubsztituena helyén Cg-ö c g nil-csoport áll, R² és R pedig a fenti meghatározásoknak felel meg, mint az (I) általános képletű vegyületek előállításánál hasznos kiindulási anyagnak az előállítása.

A (XI) általános képletű, új vegyületek például a (C) reakcióséma szerint állíthatók elő, ahol X halogén atomot jelent, Z helyén pedig alkil-csoport vagy trialkil-szilil csoport szerepel·

Az eljárás kivitelezése úgy történik, hogy a (XII) általános képletű vegyülethez tercier amint, így trietil-amint, továbbá trifenil-foszfint, palládium-acetátot vagy palládium-17• · · · ► ·*·*·- · ·* ·· ♦· ··· ·

-kloridot és alkint vagy trimetil-szilil-acetilént adunk, és nitrogénáramban, 50 és 150°C közötti hőmérsékleten 6-24 órán át reagáltatjuk. így (XIII) általános képlet! vegyületet kapunk. A (XIII) általános képlet! vegyületet ezután feloldjuk ammóniát tartalmazó alkoholban, és reagáltatjuk 5-50°C-on

6-48 órát. így a (XI) általános képlet! C₂_₆-alkinil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)pirán-3-ol keletkezik.

A találmány szerinti benzpirán származékok kiváló kálium-csatorna aktiváló hatást mutatnak, különböző simaizmok lazítójaként használhatók, és javítják a simaizmok membránjának káliumáteresztő képességét. E hatások révén betegségek kezelhetők, így például magas vérnyomás, átmeneti agyvérszegénységi roham, agyinfarktus, agyérelmeszesedés, angina pectoris, krónikus szívelégtelenség, szívizom infarktus és szívritmuszavar megelőzésére és kezelésére alkalmasak. Hatásosak továbbá a légcső, az emésztőrendszer, a hólyag és a méh simaizmainak lazítására. Eszerint alkalmasak az asztma, a légutak elzáródásával járó rendellenességek, emésztőszervi megbetegedések és méhbetegségek kezelésére. Ezen kívül használható az időszakos bicegés kezelésére is.

Mindezeken túlmenően, kálium-csatorna aktiváló hatásuk révén értágítók is, sőt hatékonyak lehetnek hajnövesztő szerként is.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeiben lehet az (I) általános képlet! benzpirán származék egyedül is. Általában célszerű azonban megfelelő vivőanyagokkal vagy kötőanyagokkal formulázni őket orális szedésre alkalmas módon. Adagolhatók azonban más, nem orális módokon is, például szívbetegek számára. Orális gyógyszerformák lehetnek tabletták, kapszulák, drazsék, folyadékok és szuszpenziók. Ezeket a gyógy-18···· ···· ···· · ·*·· • i · ·♦ · szerformákat; a szokásos módszerekkel könnyen elő lehet állítani.

Ezekhez a gyógyszerformákhoz például a következő, gyógyászatiig elfogadható kötőanyagok alkalmasak: zselatina, laktóz, glukóz, nátrium-klorid, keményítő» magnézium-sztearát, talkum, növényolaj vagy bármely más gyógyszerészeti kötőanyag·

A találmány szerinti benzpirán származékok adagolása függ a beadás módjától, a formulázás típusától, a beteg állapotától stb·, de általában testsúlykilogrammonként 0,002 és 2 mg között mozog, előnyösen 0,01 és 0,2 mg között.

A találmány még részletesebb leírására szolgálnak az alábbi példák és vizsgálati példák. Le kell azonban szögezni, hogy ezek a konkrét példák semmiféleképpen nem korlátozzák a találmány hatályát.

1. példa

6-C ián-3,4-dihidro-2,2-dimet il-transz~4-( /N-cián-f ormimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol előállítása

1,18 g etil-N-cián-formimidáthoz hozzáadunk 2,29 g

6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz( b) piran-3-olt. Az elegyet keverés közben 2 órát reagáltatjuk 100-120°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Csökkentett nyomáson az etil-acetátot ledesztilláljuk, és a visszamaradt szilárd anyagot metilén-klorid/izopropanol/petroléterből átkristályosítjuk. így 1,75 g kristályos terméket kapunk, amelyet a címbeli vegyületként azonosítunk. Olvadáspont: 155-15^fiOC.

NMR (CDClj): 1,27 (a, 3H) ; 1,48 (s,3H); 3,66 (q, 1H) ; 5,10 (t, ÍH): 5,13 (d, 1H); 6,80 (d, 1H) ; 7,28-7,55 (m, 2H); 8,33 (d, 1H); 8,57-8,97 (br, 1H) .

2. példa

6-Cián-3 ,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /H-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol előállítása

1,23 g etil-N-cián-acetmidáthoz hozzáadunk 2,18 g

6-cián-3 ,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz( b) piran-3-olt, és az elegyet 100-120°C-on 2 órát keverjük· A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm? etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk· Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt olajos anyagot etil-acetát/n-hexánból átkristályosítjuk. így 1,75 g címbeli anyagot kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 240-243°c. NMR (CDClj): 1,26 (s, 3H); 1,50 (s, 3H); 2,45 (_β, 3H) ; 3,70 (q, lH)í 4,86 (d, IH); 5,12 (t, IH); 6,86 (d, IH) ·, 7,32-7,60 (m, 2H) ; 8,53 (d, IH).

3. példa

6-Cián-3.4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-propionimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol előállítása

1,59 g etil-N-cián-propionimidáthoz hozzáadunk 2,17 g 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-3-olt, és az elegyet keverék közben 100-120°C-on 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 cm? etil-acetátban feloldjuk, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a visszamaradt olajos anyagot szilikagéles ősziopkrómatográfiával tisztítjuk. így 1,48 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 113-H5°C.

-20NMR (CDClj) : 1,28 (a, JH) ; 1,52 (a, JH) ; 2,70 (q, 2H) j

3,75 (d, 1H)_? 4,00 (br, 1H); 5.12 (t, 1H) ? 6,80 (d, 1H) ?

7,29-7,61 (m, 2H); 7,5-7,6 (br, 1H).

4. példa

6-0 ián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián- valerimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol előállítása

3,55 g etil-N-cián-valerimidáthoz hozzáadunk 4,37 g

6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz( b)piran-3-olt, éa az elegyet keverés közben 100-120°C-on 2 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétezer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az etilacetátot ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradt olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 1,25 g címbeli vegyületet kapunk olajos állapotban. NMR(CDC1₃)j 0,95 (t, 3H)j 1,27 (s, 3H) ; 1,50 (s, 3H) ·, 1,13-1,95 (br, 4H) ; 2,35 (m, 2H) ; 3,62 (d, 1H) ; 5,07 (t, 1H); 6,51 (d, 1H) ; 6,86 (d, 1H); 7,3^ (m, 1H) ; 7,50 (a, 1H).

5. példa

6-0 ián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-butirimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol előállítása

5,0? g etil-N-cián-butirimidáthoz hozzáadunk 4,38 g

6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-3-olt, és az elegyet keverés közben 100-120°C-on 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az etil-acetátot ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visz-21szamaradt olajos anyagot szilikagéles oszlopkrómatográfiával tisztítjuk. így 3,5⁴ g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 138-140°C.

NMR (CDC1₃): 1,04 (t, 3H)? 1,27 (s, 3H) ; 1,50 (s, 3H);

1,75 (a, 2H) ; 2,66 (t, IH); 3,75 (d, 1H)í 5,08 (t, IH);

6,80 (d, IH); 7,32 (m, 2H) ; 7,82 (d, IH) .

6. példa

6-Cián-3 ,4-dihidro-2.2-dimetil-transz-4-( /N-cián-benzimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-ol előállítása

1,89 g etil-N-cián-benzimidátot feloldunk 5 cm? dimetil-formamidban, és hozzáadunk 2,15 6 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-3-olt. Az elegyet 100-120°C hőmérsékleten 2 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával négyszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az etil-acetátot ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradt olajos anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 1,32 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 184-185°C. NMR(CDClj): 1,32 (s, 3H) ; 1,51 (a, 3H) ; 3,65-3,95 (a, 1H); 4,45-4,75 (br, IH); 5,27 (t, 1H) ·, 6,80 (d, 1H) ; 7,67-7,80 (a, 7H); 8,10 (d, IH) .

2L „példa

6-Cián-3 _t4-dihidro-2₁2-dimetil-transz-4-(N-metil-/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol előállítása

2,80 g etil-N-cián-acetimidáthoz hozzáadunk 4,65 g 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimet il-transz-4-metil-amino-2H-benz( b) piran-3-olt, és az elegyet keverés közben 100-120^oC-on 2 órát

-22reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az etil-acetátot ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 2,34 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 250-251°C · NMR (CDCip: 1,29 (s, JH) ; 1,53 (a, JH) ; 2,60-2,91 (m, 6H) ·,

3.58 (q, 1H); 4,88 (d, 1H) ; 5,50 (d, 1H); 6,80 (d, 1H);

6,86 (d, 1H); 7,20-7,63 (m, 2H).

8, példa

6-Cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( N-butil-/N-cián-acetimidoilZ-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol előállítása

1,13 g etil-N-cián-acetimidáthoz hozzáadunk 2,3 g

6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-dibutil-amino-2H-benz(b)piran-3-olt, és az elegyet keverés közben 100-120°C-on 2 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A visszamaradt szilárd anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 1,43 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 163-165°C. NMR (CDClj): 0,91 (t, JH) ·, 1,15-2,00 (m, 4H); 1,28 (s, 3H) ·,

1.58 (s, 3H); 6,76-7,64 (m, 3H) .

9. példa

6-Cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( N-benzil-/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol előállítása

1,54 S etil-N-cián-acetimidáthoz hozzáadunk 3*86 g 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-benzil-amino-2H-benz(b)piran-3-olt, éa az elegyet keverés közben lOO-12O°C-on 2 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, feloldjuk 100 cm^ etil-acetátban, nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt szilárd anyagot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így 1,65 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 201-203°C.

NMR (CDC1₅): 1,28 (s, 3H); 1,47 (s, 3H) ; 2,60 (d, 3H) ;

3,70 (br, 1H); 4,45 (s, 2H); 5,00 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05-7,55 (m, 7H).

10. példa

6-Etinil-3 _t4-d,ihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol előállítása

A reakciót az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-etinil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-3-olt alkalmazunk. így a címbeli vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 265°C (bomlik).

NMR (DMS0-d₆): 1,25 (e, 3H); 1,50 (a, 3H); 2,40 (s, 3H);

3,26 (s, 1H) ; 3,63 (d, 1H); 5,15 (d, 1H)í 6,70 (d, 1H); 7,60-7,83 (m, 2H).

-2411-19. példák

A reakciókat az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az alábbi, találmány szerinti benzpirán-származékokat alkalmazzuk. A következő vegyületeket állítjuk elő:

11. példa: 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(N-allil-

-/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

12. példa: 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4~(N-propar- gil-(N-cián-acetimidoil) -amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

13. példa: 6-fluor-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-

-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

14. példa: 6-klór-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-

-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol ♦

15. példa: 6-metoxi-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-

-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

16. példa: 6-acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-

-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ol

17. példa: 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián- .V

-acefcimidoil/-amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

18. példa: 6-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-

-acstimidoil/-amino) -2H-benz( b) piran-3-ol

19. példa: 6-( etoxi-karbonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-

-( /N-cián-acetimidoil/-amino) -2H-benz( b) piran-3-ol.

Az 1-19. példákban előállított benzpirán-származékok olvadáspontjait és NMR spektrumait az 1. táblázatban ismertetjük.

-251. táblázat

Példa sz.	Olvadáspont (°C)	NMR (DMSO-dg)
		1,25(s,3H)5 1,50(s,3H)í 2,65(s,3H)? 2,66(d,2E
11	109-112	3,50-3,97(m,3H) j 4,72-5,42(m,2H) ·, 5»6O(d,lH) ·, 6,87(d,lH); 7,18-7,60(m,2H)
12	124-127	1,3O/s,3B/; 1,54/3,3B/; 2,54/s,1B/; 2;72/s,3H 3,72-4,05/m,lB/; 3,9O/s,1H/; 4,95/1,12/; 5,12/d,lB/; 6,9O/d,lH/; 7,30-7,ó5/m,2B/
		l,22/s,3B/; l,44/s,3B/; 2,40/s,32/;
13	224-226	3,64/dd,lH/; 5,OÓ/t,lE/; 5,28/d,15/; 6,47-7,14/m,3B/; 8,9O/d,lB/
		1,16/3,32/; l,40/s,3B/; 2,36/3,32/;
14	247-250	3,57/11,15/; 4,98/t,lB/; 5,69/1,12/; 6,8O/d,lB/; 7,04-7,37/m, 2E/; 9,10/d,lE/
		1,13/s,3H/; l,38/s,3B/; 2,34/3,32/;
15	207-209	-- 3,57/11,12/; 3,68/s,3H/; 4,95/t,12/;
		5,57/d,lH/; 6,53-6,96/m,32/; 9,08/d,lH/
		1,23/s,3H/; l,50/s,32/; 2,40/s,3B/; 2,52/s,3E
16	127-129	3,67/dd,lB/; 5,O7/t,lB/; 5,72/1,12/; 6,85/1,12/; 7,60-7,97/in,25/; 9,08/d,lH/

l,23/s,3B/; l,46/s,32/; 2,37/s,32/;

211-213 3,ó8/dd,lB/; 5,O6/t,lH/; 5,84/d,lB/;

6,97/d,15/; 7,81-8,25/m,2B/; 9,17/d,lH/ •26

1. táblázat /folytatás/

Példa SZ.'	Olvadáspont /°c/	NMR /DMSO-dg/
18	184-186	l,23/s,3H/; 1,43/s,3H/; 2,33/s,3B/; 3,66/s,3B/; 5,16/4,15/; 6,80/4,15/; 7,30-7,53/o,75/
19	147-149	1,28/3,35/; 1,48/s,3h/; 1,70-2,03/0,45/; 2,95/3,15/; 2,72-3,16/0,45/; 3,53/4,15/; 3,93/4,15/; 6,67/4,15/; 7,18/44,15/; 7,30/3,15/

20-35. példák

A fentiekkel azonos módon különböző, (I) általános képletű benzpirán származékokat készítünk, amelyekben R^ helyén zl 5 6 hidrogén atom, R helyén hidroxil-csoport van, R és R szubsztituensként egyaránt metil—csoport áll. A 20-35· példák szerint készült vegyületek olvadáspontjait és NMR spektrumait a 2. táblázat mutatja.

2, táblázat;

Példa . ₉ Olvadásfi¹ R X _Λ NMR (DMSO-dJ az. pont (°C) ^b l,27/s,35/; l,36/t,3B/;

l,5°/s,3E/; 2,72/(1,23/; 3,78/dd,lB/; 5,10/t,lH/;

H -Et 6-H0_o 212-213 , , \ 5,90/d,15/; 7,O5/d,lH/;

8,00/d,lE/; 8,l?/dd,lB/;

9,23/d,lB/ l,05/t,3B/; l,24/s,3B/;

l,46/s,3H/; l,81/q,2B/; 2,62/q,2B/; 3,70/dd,m/;

Ξ -Pr 6-N0_o 203-204 ^d 5,O3/t,lB/; 5,88/d,lH/;

6,97/d,13/; 7,94/d,lB/;

8,07/dd,lB/; 9,21/d,lB/ l,15/s,3H/; 1,40/3,35/; 2,34/s,33/; 3,57/dd,lB/;

E —CH^ 6-Br 276-277 4,70/t,lB/; 5,75/d,lH/;

6,76/d,lB/; 7,20/d,lE/;

7,34/dd,lB/; 9,16/d,lB/ l,25/s,3B/; l,40/t,3H/;

1,48/3,35/; 2,75/m,2H/;

E -Et 6-C1 179-180 3,77/m,lB/; 5,15/t,lH/;

5,21/1,15/; 6,85/m,15/; 7,23/m,2B/; 8,9O/d,lB/ • ·

-28'

2.táblázat /folytatás/

Példa ₀ Olvadásit 1T Y _o / NMR /DMSO-d_A/ sz;⁴ pont /°C/ °

1,15/3,356 l,35/t,35/; , l,40/s,356 3,72/44,25/;

H -Et 6-F 158-159

5,O7/t,lH/; 5,45/4,156

6,87/m,35/; 8,97/4,15/ l,14/s,3B/; l,25/t,356 l,35/s,356 2,23/s,356 2,67/q, 256 3,66/44, IB/;

H -Et 6-CH_x 180-181 > 5,oi/t,i56 5,61/4,156

6,73/4,15/; 6,96/4,156

7,10/44,15/; 9,14/4,15/ l,05/t,JB/; l,00/s,356 l,40/s,3E/; l,71/m,2B/;

2,24/s,35/; 2,64/t,256

H -Pr 6-CH-j 140-141 3,62/44,15/; 5,03/tpl56

5,60/4,15/; 6,74/4,15/;

6,97/4,15/; 7,06/44,156

9,14/4,15/ l,22/s,356 1,45/3,35/;

3,72/44,15/; 3,92/4,15/; 4,02/4,15/; 5,04/m,15/;

Ξ -CH₂- 6-N0₂ 201-204 5,95/4,15/; 7,00/4,156

7,23-7,5O/m,5B/í

7,84/44,15/; 8,06/44,15/;

9,55Ar4, 15/

-292. táblázat /folytatás/

Példa	ι _o Olvadás-
sz.	ír* B~ Y WH /DMSO-dz/ pont /0/
28	l,29/s,3H/; l,5O/s,3B/; λ _z 3,85/da,W; 5,25/t,lB/; H ÍOJ 6-H0, 207-209 ² 6,05/4,15/; 6,98/4,1®/; 7,62/n,W
29	1,20/s,33/; l,42/s,33/; 3,7ó/dd,lB/; 5,16/t,12/; a 5,87/d,lE/; 6,78/dd,lH/; H ÍÖJ 6-F 200-201 _{t t t t} 6,96/4,12/; 6,98/dd,lB/; 7,58/m,3B/; 7,76/dd,22/; 9,40/4,12/
30	l,22/s,35/; 1,45/3,5®/; 5,68/44,1®/; 5,02/4,15/; 247 5— Ξ H 6-IKL· ' 5,93/4,13/; 6,99/4,13/; 249,5 7,95/4,12/; 8,10/m,12/;

8,70/s,12/; 9,44/brs,lB/ l,02/d,J2/; l,05/d,}2/;

1,22/s,33/; 1,45/8,33/;

2,24/m,12/; 2,52/m,22/;

H i-Pen 6-lTO₂ 213-215 3,69/4,12/; 5,03/4d,lH/;

5,86/brs, 1Ξ/; 7, OO/cL, 13/;

7,96/4,12/; 8,07/dd,lB/;

9,21/4,13/

-29a2. táblázat /folytatás/

A. Λ .-Íj-e *·'. · £··::;

Példa 3Z*	a¹ a²	Y	Olvadáspont /°C/	HMR /DMSO-d₆/
		-		l,01/cL,3S/; l,02/d,W; l,20/s,3H/; l,42/s,3V; 2,22/m,lB/; 2,52/m,2B/,‘
52	H i-Pen	6-CN	187-189	3,6j/cld,LS/; 4.,99/dd,lE/. 5,75/d,lH/; 6,93/d,lB/; 7,49/s,lB/; 7,59/XlB/; 9,O6/d,lB/
				1,18/8,35/; l,3O/t,3H/; 1,40/8,30/; 2,63/<i,2H/;
53	H -Et	6-Br	192-194	3,6o/dd,lB/; 4,95/t,lS/; 5,77/m,lB/; 6,77/d,lB/; 7,15/d,lB/; 7,34/dd,lH/; 9,12/brd,lH/

t • * ·

-3034. példa

6-C ián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino) -2H-benz( b) pirán előállítása

a) 17»25 g 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran-3-olt feloldunk 130 cn? piridinbon, és hozzáadunk keverés és jéggel való hűtés közben 9,0 g metán-szulfonil-klóridőt. Az elegyet 4 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, amikor is szilárd anyag csapódik ki. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. így 28,5 g 6-cián-3,4-dihidro-3-(metán-8zulfonil-oxi)-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piránt kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 202-204°C.

NMR (CDClj): 1,38 (s, 3H)? 1,56 (s, 3H) ; 2,41 (a, 3H);

5,15 (t, 3H)í 4,82 (d, IH); 5.46 (t, IH) ; 6,90 (d, IH) ; 7,27-7,61 (m, 3H) .

b) Ezután feloldunk 9»5 g kálium-tere.bútirátot 60 cm^ dimetil-formamidban, hozzáadunk 0,3 g 6-cián-3,4-dihidro-3-(metán-szulfonil-oxi)-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piránt, amelyet az a) lépésben állítottunk elő. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órát keverjük.

A reakcióelegyet 150 ciP jeges vízbe öntjük, pH-ját híg sósavval 2 és 3 közé állítjuk be, majd 200 cm^ etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid telített vizes oldatával kétszer mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, végül a visszamaradt szilárd anyagot 50 cm^ 1:1 arányú benzol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 1,9 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 214-215°C·

-31NMR (DMSO-d₆): 1,50 (β, 3H) ? 2,52 (s, 3H) ; 6,23 (s, 1H) ·,

6,87 (d, 1H) ; 7,48 (dd, 1H); 7,60 (d, 1H) ; 9,30 (b, 1H) .

• 35-40. példák

Az alábbi vegyületeket a 34. példában leírtak szerint állítjuk elő, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával: 35« példa: 6-cián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-formimidoil/-amino)-2H-benz(b)pirán

36. példa: 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-propionimidoil/-

-amino) -2H-banz( b) pirán

37. példa: 6-cián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-valerimidoil/-amino) -

-2H-benz(b)pirán

38. példa: 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-benzimidoil/-amino)-

-2H-benz(b)pirán

39. példa: 6-klór-2,2-dimetil-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-

-2H-benz( b) pirán

40. példa: 6-fluor-2,2-dimetil-4-(/N-cián-acetimidoil)-amino)-

-2H-benz( b) pirán.

A 55-40. példák során előállított vegyületek olvadáspontjait és NMR (DMSO-άθ) spektrumait a 3. táblázat mutatja.

l » ·Ι

-ΐϊ3. táblázat

Példa SZ.	Olvadás- pont /°C/	Mffi /DMSO-dg/
		1,5O/s,6b/; 6,42/s,1R/; 6,83/d,lR/;
35	178-180	7,45/dd,lB/; 7,65/d,lB/; 8,25/d,lB/;
		9,?0/br.,W
		1,10-1,65/0,95^ 2,75/4,45/; 6,15/3,15/;
36	162-164	6,8O/d,lE/; 7,25-7,55/m,2E/; 8,35/lr,lB/
		0,77-2,00/m,7B/; 1,45/3,613/; 2,70/t,2E/;
37	165-167	6,O2/s,1B/; 6,88/d,lE/; 7,43-7,67/m,2B/; 9,78/br.,1H/
		1*53/³,6b/; 6,10/s,1R/; 6,86/d,lE/;
38	266-267	7,45/dd,lH/; 7,65/d,lH/; 8,25/d,lH/; 9,9O/br.,lH/
39	173-174	l,42/s,6H/; 2,42/s,3H/; 6,06/s,1B/; 7,10-7,45/m,2E/; 9,95/br.,1B/
40	193-195	l,41/s,óB/; 2,44/s,3E/; 6,04/s,1E/; 6,76-7,27/m,3B/; 9*95Ar.,lR/

-3341-49, példák

Ugyanilyen módon különböző, (I) általános képletú benzpirán származékokat készítünk, amelyekben R^ és R^ együttesen alkot kötést, továbbá mind R^, mind R⁶ helyén metil-csoport van. A 41-49. példák szerint készült vegyületek olvadáspontjait és NMR spektrumait a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat

Példa sz.	, ₉ Olvadás- B. Y , pont /°C/	fflffi /DJISC-V
		1,47/3,65/; 2,54/s,3B/;
		6,26/s,15/; 6,75/4,15/;
41	H -CH_Z 6-Br 187-189
	3	7,24/d, 15/; 7,28/dd, 15/;

7,50/brs,15/

1,5O/s,6b/; 2,48/s,35/;

6,20/0,15/; 7,02/d,lV;

H -CH_Z 6-IT0- 203-205 > ^ά a,OJ-8,15/m,2B/;

10,14/brs,lB/ l,40/t,3H/; l,5O/s,6H/;

2,82/q,2B/; 6,25/s,lB/; 43 H -Et 6-N0_o 196-197 ^d 6,60/4,15/; 8,17/m,25/;

8,74/s,15/ CDCl^-ban

H -CH^ 6-GH₃ 164-165 l,40/s,65/; 2,25/s,3B/;

2,40/s,JB/; 6,00/3,15/;

6,75/4,15/; 6,95/4,15/;

7,05/44,15/; 9,95/brs,lH/

• · · ·· « » · « I ·· • ·ι·♦· *

4, táblázat /folytatás/

Példa sz.	H¹	H²	Y	Olvadáspont /°c/	ÜMR /DMSO-V
					l,40/t,32/; l,44/s,ós/; 2,27/s,3B/; 2,74/q,2E/;
45	H	-Et	6—CH^	157-158	6,17/s,15/; 6,73/1,12/; 6,86/1,15/; 6,97/1,15/; 7,81/brs,lE/ CDCl^-ban
					1,49/3,52/; l,5O/s,3B/;
46	Ξ	H	6-NO₂	193,5- 195,0	6,03 6,47/ss,1B/; 7,02 7,03/dd, 15/; 8,12/11,15/; 8,25/1,12/; 8,58 8,75/ss,lB/
					0,s6/t,32/; 1,50/3,52/; l,55/s,3B/; l,58/m,2E/;
47	H	-Pr	6-íTO₂	203-204	2,28/s,3B/; 5,06/111,15/; 3,98/111,13/; 6,22/s,15/; 7,08/1,13/; 7,74/1,15/; 8,14/11,15/
					l,51/s,6B/; 4,2J/s,2B/; 6,51/s,1B/; 6,66/brs,lIí/;
48	Ξ	-ch₂-	6-NO₂	195-196	6,86/1,13/; 7,28/1,15/; 7,41/1,25/; 7,55/m,JB/; 8,04/11,15/ CDCl^-ban

-J4a• · r ·· a • · · · · ···«·· · · ·· ·· ·· ··· ·

4, táblázat (folytatás)

Példa , R¹ sz.	0 Olvadás- Y pont (°C)	NMR (DMSO-dg)
		1,50(s,6H);	5,50 6,48(ss,IH)
		6,75( dd,lH)	; 7,32(m,2H);
49 H	H 6-Br 156-158	8,40( m,lH) ?	8,55( br.lH)
		CDCl^-ban

50. példa

6-0ián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-acetImidoil/-amino)-2H-benz(b)-pirán előállítása

A J4. példa a) lépésében előállított 6-cián-3,4-dihidro-3-( metán-szulfonil-oxi)-2,2-dimetil-transz-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz( b)piránból 15 g-ot feloldunk 300 cn? benzolban, és hozzáadunk 18 g 1,8-diaza-biciklo( 5»4,0)-7-undecént. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt 3 órát forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 200 cm^ etil-acetát hozzáadásával felhígítjuk, és vízzel háromszor mossuk. A benzol/etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a benzolt és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 9»3 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 214-215°C.

51, példa

6-C ián-2,2-dimetil-4-( /N-cián-acetimidoil/-etoxi-karbon.il-metil-amino)-2H-benz( b) pirán előállítása

A 3^· példa szerint előállított 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b) piránból 6,0 g-ot azuszpendálunk 200 cm^ acetonitrilben, majd hozzáadunk 6,12 g kálium-karbonátot, 0,75 g kálium-jodidot és 7,53 g etil-brómacetátot. Az elegyet visszafolyóhűtő alatt, keverés közben 2 órát forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan kálium-karbonátot és kálium-bromidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az acetonitrilt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 250 cm? etil-acetátban, mossuk nátrium-klorid telített vizes oldatával, vízmentes nátrium-36szulfát fölött szárítjuk, ezután az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, végül a visszamaradt szilárd anyagot etil-acetát/h-hexáhból átkristályosítjuk. így 4,8 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 180-182°C.

NMR (DMSO-dg): 1,31 (t, 3H); 1,54 (s, 6H); 2,36 (β, 3H);

3,79 (d, 1H); 4,24 (q, 2H); 4,70 (d, 1H); 6,08 (s, 1H);

6,94 (d, 1H); 7,31 (d, LH); 7,53 (dd, 1H) .

52-73· példák

Ugyanilyen módon különböző, (I) általános képletű

4 benzpirán származékokat készítünk, amelyekben R és R együttesen alkot kötést, továbbá mind R^, mind helyén metil-csoport van. Az 52-73· példák szerint készült vegyületek olvadáspontjait és NMR spektrumait az 5· táblázat mutatja.

5. táblázat
Példa . R¹ sz.	R² T	Olvadáspont (°C )	NMR (DMS0-d₆)
52 -CH^	-CH^ 6-CN	144— 146	1,55( s,3H)·, 1,58( s,3H) ₅ 2,34( s,3H); 3,26( s,3H)·, 5,81(s,lH); 6,98(d,lH)?

7,16( d,lH); 7,5^-(dd,lH)

			1,25( t,3H);	l,55(s,3H);
			l,6O(s,3H)í	2,32(S,3H);
53	-Et	-CH, \|\|5-	3,2O(m,lH);	4,17(m,lH);
			5,72( s,lH);	6,95(d,lH)_?
			7,15( d,lH);	7,55(dd,lH)

5. táblázat (folytatás)

Példa sz.	R¹	R²	Y	Olvadáspont (°C)	NMR (DMSO-άθ)
					0,95( t,3»;	1,55( s,3H);
					1,60(s,3H)í	l,70(m,2H);
					2,32(s,3H);	3,05(13,1»;
54	-Pr	-CH,	6-CN	227-230
					4,07(m,lH) í	5,68( s,IH) ;
					6,95(d,lH);	7,14(d,lH);
					7,55( dd,lH)
					,0,94( t,3H);	l,34(m,2H);
					1,56( s,3»;	l,60(s,3H);
					1,60( m,2H) ;	3,07(m,lH)í
55	-Bu	-CH,	6-CN	219-222
					4,14(m,lH)í	5,72(s,lH);
					6,96( d,lH) ;	7,14(d,lH);
					7,55(dd.lH)
					1,10( d,3H)·,	1,28( d,3H);
					1,56( s,3H)·,	1,60( s,3H) ;
56	i-Pr	-ch₃	6-CN	184-186	2,28( s,3»;	4,95(«,1H);
					5,67( s,IH);	6,95( d,lH);
					7,20(d,lH);	7,52(d,lH)
					0,97( d,6H);	1,55(3,3»;
					1,60(s,3H);	2,02(m,lH) ;
					2,36( s,3H);	2,80(dd,lH);
57	i-Bu	-CH,	6-CN	174-175
					4,17( dd,lH);	; 5,72(s,lH);
					6,96( d,lH);	7,12(d,lH);
					7,55( dd,lH)

-385· táblázat (folytatás)

3? él da η p sz.	Y .	Olvadáspont (°C)	NMR (DMS0-d₆)
58	-ch₂-ch=ch₂ -ch₅	6-CN	191-192	1,55(s,6H); 3,7O(dd,lH) 5,24( m,2H); 5,91(m,lH)í 7,19( d,lH);	2,55(s,3H); ; 4,79(dd,lH) 5,70(s,1H)j 6,97(d,lH)·, 7,55( dd,lH)
59	-ch₂-c^ch -CH^	6-CN	191- 192,5	1,56(8,5H); 2,33( s,4H); 4,76( dd,lH) 6,95( d,lH)·, 7,55( dd,lH)	1,58( s,3H); 4,18( dd,lH) ; ; 5,89( s,1H); 7,22(d,lH);
60	-CH₂-<g> -CH^	6-CN	184-186	1,55( a,3H); 2,54( s,3H); 5,20( s, 1H) í	1,45( a,3H); 4,18( d,lH); 5,5O(d,lH)í

6,92(d,lH); 7,08(d,lH)?

7,33(br,5H); 7,5O(dd,lH)

	1,43( a,3H);	1,45(s,3H);
	2,32(s,3H);	3,05( m,2H)·,
	3,3O(m,IH)í	4,40( m,lH) ;
61 -CHo-CHo-0) -CH,	6-CN 187-189
	5,10(s,1H)í	6,91(d,lH);
	7,07(d,lH);	7,25(m,5H);
	7,50( dd,lH)

-395 .táblázat; (folytatás)

Példa -,	R²	Y	Olvadáspont (°C)	NMR (DMSO—dg)
sz.	R^x
						l,54(s,6H);
					2,36(a,3H)i	3,79(d,lH)_;
62	-C^-COO-Et	-ch₅	6-CN	180-182	4,24( q,2H);	4,70( d,lH)_;
					6,08(s,lH);	6,94(d,lH);
					7,31(d,lH);	7,53( dd,lH)
					1,54( s,3H);	1,56( s,3H);
					2,23(s,6H);	2,29( s,3H)_;
	CH,				2,53(m,2H);	3,44(m,lH);
63	-CHo-CHo-N ^p	-CH,	6-CN	192-194
	^{2 2} CH₃	2			4,12(m,lH)í	5,87( s,1H)í
					6,93(d,lH);	7,28(d,lH);
					7,52( dd,lH)
					l,47(s,3H);	1,51( s,3H);
					2,24(3,3H)í	3,23(m,lH);
				21Q-	3,60(m,2H);	4,05(m,lH) ;
64	-CH_o-CH_o-0H	-CH,	6-CN	oors c
	2 2	5			4,75( t,lH)í	6,15( s,lH);
					7,00( d,lH)_?	7,56(d,lH);
					7,67(dd,lH)
					l,57(s,3H)í	1,60( s,3H);
					2,35( s,3H);	3,28( s,3H);
65	-CH,	-CH,	6-N0_o 153-156
	5	5	a-	5,84( _a,lH);	6,99( d,lH) ;
					7,75(d,lH)í	8,16( dd.lH)

-405. táblázat (folytatás)

Példa η o R¹ ά sz ·	OlvadásY pont (°C)	NMR (DMSO-dg)
		1,56( a,6H); 2,33(s,3H)í 3,72(dd,lH)í 4,78(dd,lH);
66 -CH_O-CH=CH_O -CH,	6-H0_o 157-158	5,18(dd,lH); 5,27(dd,lH)?
d d. 5		5,72(s,IH); 5,92(a,lH)_?

6,97( d,lH); 7,77(d,lH);

8,15(dd.lH)

1,59( a,JH)? 1,61(s,JH);

2,35( a,5H); 4,22( dd,lH);

-CH₂-C=£H -CHj 6-lT0₂ 162-163 ’ 4,77(dd,lH); 5,95( a,IH);

6,98(d,lH); 7,85(d,lH);

8,16( dd,lH)

1,31(t,3H)_? 1,57( s,6H)_;2,38(s,3H)í 3,81(d,lH);

-CH₂-C00-Et -CHj 6-N0₂ 171-173 4,25(ddq,2H); 4,74(d,lH); 6,13(s,lH); 6,97(d,lH);

7,9K d,lH); 8,16( dd,lH)

		1,57( s,6H);	3,24( a,3H);
		5,80( s,lH);	6,99Cd,lH);
⁶⁹	-CH,	H 6-N0₉ 187-189
5	* 7,85(d,lH)_?	3,16( dd,lH) ;
		8,29( 3,IH)

• ·« · • ·

5· táblázat (folytatás)

Példa sz .	R¹	R²	Y	Olvadáspont (°C'	NMR (DMSO-d^) ) ⁶
70	-CH₂-CH₂0H	-ch₃	6-N0₂	228-230	1,52( s,3H)í 1,54( s,3H)í 2,28( s,3H)_; J,34(dt,lH) 3,61(m,2H); 4,08(dt,lH) 4,79( t,lH)_; 6,25(s,lH); 7,06(d,lH); 7,81(d,lH); 8,13( dd.lH)
71	-Et	-ch₃	6-N0₂	192-193	1,23(t,3H); 1,57(s,3H); 1,62( a,3H)í 2,33(s,3H); 3,24(dt,lE); 4,19(dt,lH 5,75(a,lH)í 6,98(d,lH); 7,76(d,lH); 8,16(dd,lH)
72	-ch₃	-Et	6-N0₂	155-156	1,30( t,3H); 1,59( a,3H); 1,63( a,3H); 2,19(m,2H); 3,30(a,3H); 5,95(a,lH); 7,08(d,lH); 7,85(d,lH); 8,25(dd,lH) CDCl^-ban
73	-ch₅	-ch₅	6-Br	166-168	1,50( a,3H); l,53(s,3H); 2,34( a,3H); 3,25(s,3H); 5,69(s,lH); 6,80(d,lH);

6,94(d,lH); 7,35(dd.lH)

CDCl^-ban

-4274. példa

6-Cián-2.2-d imetil-4-(G<N-c ián-acetimidoilZ-N^acetil)-amino)-2H-benz( b) pirán előállítása

A J4. példa szerint előállított 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piránból 4,0 g-ot feloldunk $0 cm^ piridinben. Ehhez az oldathoz, jéggel való hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 1,77 g acetil-klóridőt. A reakcióelegyet jéghűtés mellett 2,5 óráig keverjük. Ezután hozzáadunk 250 cm^ jeges vizet, aminek hatására szilárd csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk, így 3,4 g címbeli vegyületet kapunk kristályos alakban. Olvadáspontja: 214,5-216°C.

NMR (DMSO-dg): 1,56 (s, 6H); 2,29 (a, 3H); 2,91 (s, 3H);

5,71 (s, 1H); 6,90 (s, 1H)í 7,03 (d, 1H); 7,51 (dd, 1H).

75-81. példák

Ugyanilyen módon különböző, (I) általános képletű benzx 4 pirán származékot készítünk, amelyekben R és R együttesen c /2 alkot kötést, továbbá mind R , mind R helyén metil-csoport van. A 75-81. példák szerint készült vegyületek olvadáspontjait és NMR spektrumait a 6. táblázat mutatja.

• · · ·

-436.

táblázat «« · * · · <««· « · · · · • . * « · • ♦ · · · « A *« · « · · · · · · o OlvadásR^ Y pont (°C)

Példa _Ί

R¹

NMR (DMSO-άθ) sz.

1,56(s,6H);	2,29(s,3H);
	214,5-	2,91(s,3H)·,	5,71( a,1H);
75 -CO-CH_Z	-CH, 6-CN 216
5	5	6,90( a,1H)?	7,03( d,lH);
		7,51(dd,lH)

2,64(m,lH) ; 5,69( a,1H);

7,01(d,lH);

-CO-Pr -CHj 6-CN

0,91( t,3H); 1,556( a,3H); l,563(a,3H); l,66(m,2H); 2,30(m,lH);

2,91(s,3H)í

6,95( d,lH);

7,5K dd,lH)

				1,55(s,5H)s	1,58( a,3H);
				2,96( a,3H);	5,74( a,1H)_?
77	-CO-CH=CH-^-CH^	6-CN	229-251	6,60( d,lH);	6,98(d,lH);
				7,11( d,lH);	7,40(m,5H);
				7,52( dd,lH)	; 7,87(d,lH)
				0,95( s,5H);	1,46( a ,3H) ;
78	-C0^§> -CH_?	6-CN	198,5- 200	2,85( a,3H);	5,40(S,1H);
				6,88( d,lH)	7,27-7,62(m,7H)
				1,21(t,3H);	1,51( a,3H)·,
				1,54( a,3H);	2,97( s,3H);
79	-uCO-O-Et -CHj	6-CN	199,5- 200,5	4,26( q,2H)_;	5,60( a,1H);
				6,90( d,lH);	6,97( d,lH);
				7,46( dd,lH)

-43a6. táblázat (folytatás) •·<·

Példa , R¹ az.	0 Olvadáa- ^{R T} pont (°C)	NMR (DMS0-d₆)
80 -CO-CH^	-CH^ 6-N0₂ 192-193	l,51(s.3H); 1,52( a,3H); 2,31(s,3H); 2,81(s,3H); 7,07(d,lH); 7,96(d,lH);

8,11( dd,lH)

0,94(3,3H); l,49(s,3H);

2,88(a,3H); 5,46( a,1H);

6,90(d,lH); 7,58( t,2H); 81 -CO- -CH, 6-N0n 188-189 ^d 7,54( t,lH); 7,63(d,2H);

7,9O(d,lH); 8,12(dd.lH)

CDCl^-ban

-4482. példa

6-Karboxi-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino) -2.2-dimetil-2H-l-benz(b)pírén előállítása g (16,7 mmól) 6-(metoxi-karbonil)-4-(/N-ciáű.-acetimidoil/-amino)-2,2-dimetil-2H-l-benz(b)piránt feloldunk 200 cm^ metanolban, és az oldatot lehűtjük 0°C-ra. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 60 cm^ telített, vizes lítium-hidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet 400 cn? 25 %-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatba öntjük, semlegesítjük, majd 1 dm? etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően vízzel és nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A kapott fehér port 5*1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel mossuk, majd megszárítjuk. így 4,7 g (kitermelés: 98%) 6-karboxi-4-(/N-cián-acetmidioil/-amino) -2,2-dimetil-2H-l-benz( b)piránt nyerünk. Olvadáspontja: 194-196°C.

NMR (DMSO-d_&): 1,40 (s,6H); 2,40 (s, JE) ; 6,08 (a,’IH) ;

6,98 (d, IH); 7,82 (s, IH) ; 7,92 (dd, IH) .

83. példa

6-( 4-Morf olino) karbonil-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2.2-dimetil-2H-l-benz(b)pirán előállítása

5,6 g (19,6 mmól) 6-karboxi-4-(/R-cián-acetimidoil/-amino)-2,2-dimetil-2H-l-benz(b)piránt feloldunk 120 cn? tetx rahidro-furánt és 120 cm^y acetonitrilt tartalmazó oldószerelegyben, és az oldatot lehűtjük 0°C-ra. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 8,0 g (39,3 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 5,1 g (58,9 mmól)

-45— morfolint, és az elegyet szobahőmérsékleten még 4 órát keverjük. A reakcióelegyet 500 cm? etil-acetáttal felhígítjuk, egymást követően vízzel, 50 %-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldatta}, végül nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk (150 g szilikagélen, etil-acetáttal eluálva). így 3,6 g (kitermelés: 52%) 6-(4-morfolino)karbonil-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2,2-dimetil-2H-l-benz(b)piránt kapunk fehér por alakjában. Olvadáspontja: 126-128°C.

NMR (DMSO-dg): 1,44 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 3,49 (br, s, 4H);

3,60 (br, s, 4H)_; 5,96 (s, IH); 6,86 (d, IH); 7,18 (d, IH); 7,25 (dd, IH); 10,06 (br, s, IH).

84, példa

6-(Dietil-amino)karbonil-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2,2-dimetil-2H-l-benz( b)pirán előállítása

A 83. példában leírttal azonos módon állítjuk elő a címbeli vegyületet. Olvadáspontja: 184-186°C.

NMR (DMS0-d₆): 1,15 (t, 6H); 1,43 (s, 6H) ; 2,54 (s, 3H);

3,34 (m, 4H); 6,00 (s, IH); 6,64 (d, IH); 6,84 (d, IH);

6,97 (dd, IH); 9,79 (s, IH).

85. példa

6-(Metoxi-karbonil)-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2.2-dimetil-2H-l-benz( b)pirán előállítása

A 19. és 34. példában leírttal azonos módon állítjuk elő a címbeli vegyületet. Olvadáspontja: 193-195°C.

-46NMR (DMS0-d₆): 1,49 (s, 6H) ; 2,54 (s, JH) ; 3,84 (a, 3H) ;

6,32 (s, 1H); 6,85 (d, 1H) ; 7,82 (m, 2H) .

86· példa

6-E tini 1-3.4-dihidro-2 _t2-dimetil-transz-4-amino~2H-benz( b) piran-3-ol (a 10· példa kiindulási anyaga) előállítása

a) 35 cm^ trietil-aminhoz hozzáadunk 100 mg palládium-acetátot és 200 mg trifenil-foszfint. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 10,0 g 6-bróm-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-benz(b)piránt, majd 6,5 g trimetil-szilil-acetilént. Az elegyet nitrogénáramban, 70 és 85°C között, 12 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük, majd feloldjuk 300 crn^ etil-acetátban. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-azulfát fölött szárítjuk, az etil-acetátot csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, végül a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk. így 10,0 g 6-(2*-trimetil-szilil)-etinil-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-benz(b)piránt kapunk olajos anyag formájában.

NME (CDClj): 0,23 (s, 9H)? 1,20 (s, 3H) ; 1,53(a, 3H);

3,40 (d, 1H); 3,80 (d, 1H)_? 6,63 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,43 (d, 1H).

b) 10,0 g 6-(2-trimetil-azilil)-etinil-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-benz(b)piránt feloldunk 5θ0 cm^, ammóniával telített metanolban. Az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk 7 napig, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk. így 5,5 g címbeli vegyületet kapunk.

NMR (CDClj): 1,20 (s, 3H) í 1,50 (s, 3H) ; 2,23 (br, 3H) ·,

2,97 (a, ÍH); 3,31 (d, 1H); 3,61 (d, 1H) ; 7,16 (dd, 1H);

7,53 (d, 1H).

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatását a továbbiakban állatkísérleti példák segítségével ismertetjük.

1« állatkísérleti példa Kál·ium-csatorna aktiváló hatás

Mintegy 240 g testsúlyú, hím Wister patkány aortáját kivágjuk, spirál alakú próbatestté formáljuk, és 0,5 g terheléssel felfüggesztve, 37°C-oa, 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel telített Krebs-Henselate oldatba merítjük. Hozzáadunk 20 mM vagy 60 mM kálium-kloridőt, és mérjük az összehúzódési reakciót izometriás transzduktorral (Nippon Kodén K.K. gyártmány). Amikor a kálium-klorid okozta összehúzódás! reakció eléri a maximumot, a találmány szerinti vegyületek valamelyikét egy adagban bevisszük az oldatba, és mérjük az elernyedés! reakciót. A szer hatására létrejövő elernyedési reakciót a kálium-klorid által okozott maximális öszszehúzódás százalékában fejezzük ki, és elernyedés! fokként adjuk meg. Az eredményeket a 7. táblázat mutatja.

7. táblázat - Kálium-csatorna aktiváló hatás

Vegyület az.	Koncéntráció (mól)	Elernyedés! fok (%)
20mM KC1-ban	60mM KC1-ban
	10⁶	6,8	0
	10^-7	30,6	0
2. példa	10~⁶	95,6	1,0
	10⁵	100	5,6
	io^_a	28,7	0
	10“⁷	94,3	4,5
J4. példa	10⁶	100	13,2
	10“⁵	100	21,8

-482. állatkísérleti példa

Vérnyomáscsökkentő hatás

Húszhetes, spontán magas vérnyomásban szenvedő, hím patkányt ketrecbe zárunk, és 5 percig 45°C-os kályhaszekrénybe helyezünk. Az ötperces kezelés után a patkányt mérőtáblához rögzítjük, a farkára vérnyomásméréshez elszorítópántot illesztünk. A pánt felfújásának kezdetétől mérjük a szívritmust. Miután a patkány nyugalmi helyzetbe került, mérjük a maximális vérnyomást.

Másik kísérletben a találmány szerinti vegyületek valamelyikét feloldjuk vagy szuszpendáljuk 0,5 %-os metil-celloszolv oldatban, és orálisan beadjuk a patkánynak. A vérnyomást a beadagolás után 1 óra, 3 óra és 6 óra elteltével mérjük. A változást a beadagolás előtti érték százalékában adjuk meg:

Vérnyomás beadagolás előtt -vérnyomás beadagolás után^QQ vérnyomás beadagolás előtt

Az eredményeket a 8. táblázat mutatja.

«498. táblázat - Vérnyomáscsökkentő hatás

Vegyület sz.	%-os változás a beadagolás előtti
Dózis (mg/kg)	értékhez képest
1 h után	3 h után	6 h után
	10	64	61	61
	3	60	56	58
2. példa	1	42	45	26
	0»3	26	17	12
	0,1	10	5	0
	10	64	64	65
	3	65	63	63
34. példa	1	62	60	57
	0,3	41	45	23
	0,1	12	5	0
összehasonlító
szer:	10	40	9	7
Nicardipin	3	20	8	0

Hatás a légcső simaizom elernyesztéséré

Hartley tengerimalac hím példányának légcső simaizmát a szokásos módon kipreparáljuk, és 0,3 g terheléssel felfüggesztve, függőlegesen bemerítjük 2 cm^ Magnus-fürdőbe, amely 37°C-os Tyrode-oldattal van megtöltve, és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázelegy buborékol keresztül rajta. Miután a spontán feszülés állandóvá válik, a találmány szerinti vegyületek valamelyikét egy adagban 10^-8Μ végső koncent-50rásiótól kezdődően, beadjuk, ée mindegyik koncentrációnál percig figyeljük a hatást. Végül 10” g/cnr-nyi (végső koncentráció) izoproterenolt adunk az oldathoz, hogy elérjük a maximális elernyedést. Az elernyedési fokot %-ban a következő képlettel kapjuk:

Elernyedési fok (%) = elernyedési hossz (cm) a vizsgált vegyület hatására ₁₀₀ maximális elernyedési hossz (cm) ·^χυυ

10“ g/ciir izopropterenol hatására

Az eredményeket a 9. táblázat mutatja.

9. táblázat - Légcső simaizom elernyesztő hatás

Vegyület sz.	Dózis (mól)	Elernyedési fok (%)
	10“⁷	0
	3.1O“⁷	0
2. példa	10-⁶ —6	20,7
	3.10	41,6
	10“⁵	67,5
	3.10’⁵	68,2
	10“⁷	0
	3.10“⁷	10,5
54. példa	10“⁶ 3.10“⁶	52,3
74,8
	10⁵	80,2
	3.1O⁵	82,1

3, állatkísérlet! példa

Toxikus3ági vizsgálat

Az akut toxicitás vizsgálatára tíz darab 22-25 g testsúlyú, hím egérből csoportot képezünk. Széknek testsúlyukkal arányos adagot juttatunk orálisan a szervezetükbe a találmány szerinti vegyületek valamelyikéből. A 72 óra után feljegyzett elhullási számból LD^Q-et számítunk területszámítási módszerrel.

A 2. és 34. példa szerinti vegyületekkel az LD^q érték legalább 2000 mg/kg.

A továbbiakban gyógyszerformulázási példákat mutatunk be.

1. gyógyszerformulázási példa

Tablettakészítés

Az alábbi komponensekből a szokásos módon tablettákat készítünk:

Hatóanyag (a 2. példa szerint előállított, találmány szerinti vegyület) 2 mg Laktóz 150 mg Kristályos cellulóz 100 mg Magnézium-sztearát 3 mg

Amint azt az előzőkben részletesen ismertettük, a találmány olyan benzpirán származékok előállítására vonatkozik, amelyek kitűnő kálium-csatorna aktiváló hatásúak és hasznosak különböző betegségek kezelésére, beleértve a találmányba az ilyen benzpirán származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászat ilag elfogadott sóinak előállítására, amely vegyületekben βΐ szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szúbsztituálatlan alkil-csoport, <^2-6 alkenil-csoport, ^C2-6 ^alfcinil-csoport vagy -CO-R' általános képletű csoport áll (ahol R helyén alkil-csoport, fenil-csoport, olyan ^c2-6 ^alkenil-csoport, amely fenii-csoporttal lehet szubsztituálva vagy C^g alkoxi-csoport szerepel) ;

R szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szúbsztituálatlan alkil-csoport vagy fenii-csoport áll;

R^ helyén hidrogén atom, R helyén hidroxil-csoport van χ 4 vagy R·' és R együttesen alkot kötést;

g és R mindegyike alkil-csoport;

Y szubsztituensként cián-csoport, halogén atom, nitro-csoport, alkil-csoport, C2-6 ^a^kinil-csoport, Cj alkil-karbonil csoport, alkoxi-csoport, di(C₁_g alkil)-amino-karbonil csoport, karboxil-csoport vagy morfolin-karbonil csoport áll, azzal jellemezve, hogy a) ( U) általános képletű vegyületet, amelyben R^, R^, g

R és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek

1 7 meg azzal a megszorítással, hogy R nem lehet -CO-R általános képletű csoport, Y pedig nem lehet karboxil-csoport, reagáltatunk olyan, (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R a fenti meghatározásnak felel meg, R helyén g alkil-csoport van, így olyan (I) általános képletű vegyületet x 4.

kapunk, amelyben R helyén hidrogén atom, R helyén pedig hidroxil-csoport áll;

1 2

b) (la) általános képletű vegyületet, amelyben R , R , R^, R⁶ és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felel···* ♦··<

-551 7 nek meg, azzal a megszorítással, hogy R nem lehet -CO-R' általános képletú. csoport, Y pedig nem lehet karboxil-csoport, reagáltatunk olyan, (IV) általános képletú vegyülettel, amelyben R^ helyén alkil-csoport, illetve szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-csoport van, X szubsztituens pedig halogén atom, így (V) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R¹, R², R^, R⁶, Ηθ és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, majd ezt az (V) általános képletú vegyületet olyan, (VI) általános képletú vegyülettel kezeljük, amelyben helyén alkil-csoport és M helyén alkálifém atom van, miáltal olyan, (I) általános képletű vegyülex , 4 tét kapunk, amelyben R es R együtt alkot kötést;

c) az (V) általános képletú vegyületet 1,8-diaza-biciklo/5,4,0/-7-undecénnel reagáltatjuk, így olyan, (I) álta-

3 4 lános képletú vegyületet kapunk, amelyben R és R együttesen alkot kötést;

d) az (la) általános képletú vegyületet dehidratálás céljából nátrium-hidriddel, sósavval vagy p-toluol-szulfonsavval kezeljük, így olyan, (I) általános képletú vegyületet x 4 kapunk, amelyben R és R együttesen alkot kötést;

O c

e) (VII) általános képletú vegyületet, amelyben R , R-⁷, g

R és Y szubsztituensek a fenti meghatározásoknak felelnek meg, reagáltatunk olyan, (VHI) általános képletú vegyülettel, amelyben R¹¹ helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan áll, X pedig halogén atom, így olyan, (I) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R¹ helyén szubsztituált «··« ·«·«

f) (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk olyan, (IX) általános képletű vegyülettel, amelyben R? és Σ a fenti meghatározásoknak felel meg, így olyan, (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R^ szubsztituensként -CO-R? általános képletű csoport áll (R? a fenti meghatározásnak felel meg), R és R pedig együttesen alkot kötést;

g) (Σ) általános képletű vegyületet, amelyben R^X, R²,

3 4 5 6

R , R , R , R szubsatituensek a fenti meghatározásoknak fe12 lelnek meg és R helyén alkil-csoport áll, hidrolízissel átalakítunk olyan, (I) általános képletű vegyületté, amelyben Y helyén karboxil-csoport van; vagy

h) az (I) általános képletű vegyületet. amelyben Y helyén karboxil-csoport áll, morfolinnal vagy dialkil-aminnal reagáltatjuk, így olyan, (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y szubsztituensként morfolin-karbonil csoport vagy άί(θ^_θ alkil)-amino-karbonil csoport szerepel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, (I) általános képletű vegyületeknek vagy azok gyógyászatilag elfogadott sóinak előállítására, amely vegyületekben R^X helyén álló alkil-csoport alkoxi-csoporttal, aril-csoporttal, hidroxil-csoporttal, alkoxi-karbonil csoporttal vagy di(C^_₆ alkil)-amino csoporttal van szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, (I) általános képletű vegyületeknek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, amely vegyületekben R helyén álló C]__3 alkil-csoport alkoxi-csoporttal vagy aril-csoporttal van szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

-55• · ·
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, (I) általános képletű vegyületeknek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói- nak előállítására, amely vegyületekben R^ helyén hidrogén

2 *5 atom, R helyén C^-g alkil-csoport vagy fenil-csoport, R helyén hidrogén atom és R helyén hidroxil-csoport áll, vagy és R⁴ együttesen alkot kötést, R^ és R⁶ mindegyike alkil-csoport, Y szubsztituensként pedig cián-csoport vagy nitro-csoport szerepel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimet il -transz -4-( /N-cián-acetimidoil/-amino) -2H-benz( h) piran-3-olnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak, 6-cián-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-benzimidoil/-amino)-2H-benz( b)piran-3-ólnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak, 6-nitro-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-( /N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piran~J-olnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak, 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-acetimidoil/-amino)-2H-benz(b)piránnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak, 6-cián-2,2-dimetil-4-(/N-cián-propionimidoil/-amino)-2H-benz(b)piránnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak, illetve 6-nitro-2,2_dimetil-4-( /N-cián-acetimidoil/~ -amino)-2H-benz(b)piránnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (C2-6 ^allciIlil)-’3_>4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

-56• · • » • ·Χ
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-etinil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-amino-2H-benz(b)piran-3-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
8. Eljárás kálium-csatorna aktiváló hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletú hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, amelyben r! szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-csoport, Cg-ő alkenil-csoport,

C_2-6 alkinil-csőport vagy -CO-R' általános képletú csoport η áll (ahol R helyén alkil-csoport, fenil-csoport, olyan ^C2-6 alkenil-csoport, amely fenil-csoporttal lehet szubsztituálva vagy alkoxi-csoport szerepel);

p

R szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-csoport vagy fenil-csoport áll;

R·² helyén hidrogén atom, R helyén hidroxil-csoport van vagy R^ és R⁴ együttesen alkot kötést;

R^ és R⁶ szubsztituensek mindegyike alkil-csoport;

T szubsztituensként cián-csoport, halogén atom, nitro-csoport, 0^.-6 alkil-csoport, 0₂_θ alkinil-csoport, alkil-karbonil csoport, alkoxi-csoport, άί(0^_θ alkil)-amino-karbonil csoport, karboxil-csoport vagy morfolin-karbonil csoport áll, megfelelő gyógyászati vivőanyagokkal és/vag; kötőanyagokkal összekeverjük.
9. Eljárás vérnyomáscsökkentő vagy asztma elleni gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletú hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, amelyben •a • ·· • * · » ·· a···

R*· szubsztituensként hidrogén atom, * V • * ··· · szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil-csoport, alkenil-csoport,

C₂_g alkinil-csoport vagy -CO-R' általános képletű csoport áll (ahol R' helyén alkil-csoport, fenil-csoport, olyan °2-6 ^alk®nil-csoport, amely fenil-csoporttál lehet szubsztituálva vagy C-^g alkoxi-csoport szerepel);

o

R szubsztituensként hidrogén atom, szubsztituált vagy szubsztituálatlan Οχ_θ alkil-csoport vagy fenil-csoport áll;

R² helyén hidrogén atom, R helyén hidroxil-csoport x Zl van vagy R^ és R együttesen alkot kötést;

5 6

R' és R szubsztituensek mindegyike alkil-csoport;

Y szubsztituensként cián-csoport, halogén atom, nitro-csoport, C-^_g alkil-csoport, C2-6 ^alkinil-csoport, C^_g alkil-karbonil csoport, C^_g alkoxi-csoport, di(C^_g alkil)-amino-karbonil csoport, karboxil-csoport vagy morfolin-karbonil csoport áll, megfelelő gyógyászati vivőanyagokkal és/vag kötőanyagokkal összekeverjük.