JPH0641113A - オキシム誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有するロイコトリエン媒介疾患及び医学的症状で使用するための製薬学的組成物 - Google Patents

オキシム誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有するロイコトリエン媒介疾患及び医学的症状で使用するための製薬学的組成物

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JPH0641113A
JPH0641113A JP5110433A JP11043393A JPH0641113A JP H0641113 A JPH0641113 A JP H0641113A JP 5110433 A JP5110433 A JP 5110433A JP 11043393 A JP11043393 A JP 11043393A JP H0641113 A JPH0641113 A JP H0641113A
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phenyl
alkyl
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Philip N Edwards
ニール エドワーズ フィリップ
Michael S Large
スチュアート ラージ マイケル
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Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５−リポキシゲアーゼ阻害剤として有効な新
規化合物を提供する。 【構成】 示されるオキシム誘導体又はその製薬学的に
認容される塩、その製造方法ならびに当該オキシム誘導
体又はその製薬学的に許容される塩を含む、ロイコトリ
エン媒介疾患に使用される製薬学的組成物。 ［式中、Ｒ１はＨ，Ｃ１〜４アルキル等を；Ｒ２，Ｒ３
は一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−等
の２価の基を；Ｒ４はＨ，Ｃ１〜４アルキル、フェニル
等を；Ｒ５はＨ，Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジ
ル、フリル等を；Ａｒ１，Ａｒ２はフェニレンピリジン
ジイル，ピリミジンジイル等を；Ａ１は直結又はＣ
１〜４アルキレンを；Ａ４はＣ１〜４アルキレン等を；
Ｘ１はＯ，Ｓ（Ｏ）ｎ（但し，ｎ＝０，１，２）を；夫
々表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキシム誘導体、詳言
すれば酵素５−リポキシゲナーゼ（以下には５−ＬＯと
記載する）の阻害剤であるオキシム誘導体に関する。更
に本発明は、前記オキシム誘導体の製造方法及び該オキ
シム誘導体を含有する新規の製薬学的組成物に関する。
また、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直接的又は間
接的生成物に関連する、種々の炎症及び／又はアレギー
性疾患の治療において前記オキシム誘導体を使用するこ
と並びにこのような用途のための新規の医薬の製造も本
発明に包含される。
【０００２】
【従来の技術】既に述べたように、本明細書に記載する
るオキシム誘導体は５−ＬＯの阻害剤である、該酵素は
カスケード的プロセスを介して生理学的に活性のロイコ
トリエン例えばロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）及びペプ
チド−リピッドロイコトリエン例えばロイコトリエンＣ
4（ＬＴＣ4）及びロイコトリエンＤ4（ＬＴＤ4）及び種
々の代謝物を生ぜしめるアラキドン酸の酸化の触媒作用
に関連するものと公知である。
【０００３】ロイコトリエンの生合成的相関関係及び生
理学的特性は、G. W. Taylor 及びS. R. Clarkeによっ
てTrends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100
〜103にまとめられた。該ロイコトリエン及びそれらの
代謝物は、種々の炎症及びアレルギー性疾患例えば関節
炎症（特にリュウマトロイド関節炎、骨関節炎及び痛
風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎
及び胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹及び皮膚炎）及
び呼吸器疾患（特に喘息、気管支炎及びアレギー性鼻
炎）の発生及び進行、及び種々の心臓血管及び脳血管性
障害、例えば心筋梗塞、狭心症及び抹消血管疾患の発生
及び進行に関係している。更に、ロイコトリエンはそれ
らのリンパ球及び白血球機能を変調させる能力に基づき
炎症性疾患のメディエータである。アラキドン酸の別の
生理学的活性代謝物、例えばプロスタグランジン及びト
ロンボキサンは、アラキドン酸への酵素シクロオキシゲ
ナーゼの作用を介して生じる。
【０００４】欧州特許公開第０３７５４０４号明細書及
び欧州特許公開第０３８５６６２号明細書には、特定の
複素環式誘導体が５−ＬＯに対する阻害特性を有するこ
とが開示された。更に、欧州特許公開第０４０９４１３
号明細書及び欧州特許公開第０４２０５１１号明細書
も、５−ＬＯに対する阻害特性を有する複素環式誘導体
に関する。
【０００５】
【発明の構成】ところで、前記の先願では調査されなか
った、前記の特許出願明細書に記載された化合物に類似
した若干の構造的特徴を有するが、但し別の構造的特徴
を有する特定のるオキシム誘導体が酵素５−ＬＯ、ひい
てはロイコトリエン生合成の有効な阻害剤であることが
判明した。従って、このような化合物は、１種以上のロ
イコトリエンだけによって又は部分的にロイコトリエン
によって媒介される、例えばアレルギー性症状、乾癬、
喘息、心臓血管及び脳血管性障害、及び／又は炎症性及
び関節炎症状の治療において有効である。
【０００６】本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化７】
【０００８】［式中、Ｒ4は水素原子、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ
−（２〜４Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル、フェニル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであ
り；Ｒ5は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ
−（２〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）ア
ルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル又は
フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル、又はピリジル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリル、チエニ
ル、オキサゾイル及びチアゾイルから選択されるヘテロ
アール原子団であり；又はＲ4とＲ5は一緒に式：−Ａ2
−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合し
た炭素原子と一緒に、５又は６員の環原子を有する環を
形成し、上記式中、Ａ2及びＡ3は互いに無関係に（１〜
３Ｃ）アルキレンでありかつＸ2はオキシ、チオ、スル
フィニル、スルホニル又はイミノであり、かつ上記環は
ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）ア
ルコキシから選択される１又は２個の置換基を有してい
てもよく；Ａ4は（１〜４Ｃ）アルキレンであり、該基
は（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル及びフェニル−（１
〜４Ｃ）アルキルから選択される１又は２個の置換基を
有していてもよく；式中、Ｒ4，Ｒ5又はＡ4中のそれぞ
れのフェニル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、
又はそれぞれのヘテロアリール原子団はハロゲノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）ア
ルキルスルフィニル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニ
ルから選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
く；Ａｒ1はフェニレン、ピリジンジイル、又はピリミ
ジンジイルであり、これらの基はハロゲノ、シアノ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アル
キルアミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選
択される１又は２個の置換基を有していてもよく；Ａ1
はＸ1に対する直接結合であり、又はＡ1は（１〜４Ｃ）
アルキレンであり；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル
又はスルホニルであり；Ａｒ2はフェニレン、ピリジン
ジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フラン
ジイル又はチアゾールジイルであり、これらの基はハロ
ゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミ
ノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アル
キルアミノから選択される１又は２個の置換基を有して
いてもよく；Ｒ1は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、
（３〜４Ｃ）アルケニル又は（３〜４Ｃ）アルキニルで
あり；かつＲ2とＲ3は一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の
基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原子と一
緒に５又は６個の環原子を有する環を形成し、上記式中
Ａ2及びＡ3のそれぞれは互いに無関係に（１〜３Ｃ）ア
ルキレンでありかつＸ2はオキシ、チオ、スルフィニ
ル、スルホニル又はイミノであり、かつ該環はヒドロキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシ
から選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
く；又は式中、Ｒ1とＲ2は一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
−の基を形成し、該基はＡ2が結合した酸素原子及びＡ3
が結合した炭素原子と一緒に５又は６個の環原子を有す
る環を形成し、上記式中Ａ2及びＡ3は同じか又は異なっ
ていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンであり
かつＸ2はオキシ、スルフィニル又はスルホニルであり
かつ該環は１，２又は３個の（１〜４Ｃ）アルキル置換
基を有することができ、かつＲ3は（１〜４Ｃ）アルキ
ル、（２〜４Ｃ）アルケニル又は（２〜４Ｃ）アルキニ
ルである］で示されるオキシム誘導体又はその製薬学的
に認容される塩が提供される。
【０００９】本発明のもう１つの特徴によれば、前記式
Ｉ中、Ｒ4が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲ
ノ−（２〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）
アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル又
はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ5は水素
原子、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル、シアノ
−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル又はフェニル−（１
〜４Ｃ）アルキルであり；又はＲ4とＲ5が一緒に式：−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結
合した炭素原子と一緒に、５又は６員の環原子を有する
環を形成し、上記式中、Ａ2及びＡ3は互いに無関係に
（１〜３Ｃ）アルキレンでありかつＸ2はオキシ、チ
オ、スルフィニル、スルホニル又はイミノであり、かつ
上記環はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜
４Ｃ）アルコキシから選択される１又は２個の置換基を
有していてもよく；Ａ4が（１〜４Ｃ）アルキレンであ
り、該基は（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル及びフェニ
ル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１又は２個の
置換基を有していてもよく；Ｒ4，Ｒ5又はＡ4中のそれ
ぞれのフェニル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基
がハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−
（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチ
オ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル及び（１〜４
Ｃ）アルキルスルホニルから選択される１又は２個の置
換基を有していてもよく；Ａｒ1がフェニレン、ピリジ
ンジイル、又はピリミジンジイルであり、これらの基は
ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−（１〜４Ｃ）
アルキルアミノから選択される１又は２個の置換基を有
していてもよく；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり、又
はＡ1が（１〜４Ｃ）アルキレンであり；Ｘ1がオキシ、
チオ、スルフィニル又はスルホニルであり；Ａｒ2がフ
ェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフ
ェンジイル、フランジイル又はチアゾールジイルであ
り、これらの基はハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１
〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及び
ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は
２個の置換基を有していてもよく；Ｒ1が（１〜４Ｃ）
アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル又は（３〜４Ｃ）ア
ルキニルであり；かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭
素原子と一緒に５又は６個の環原子を有する環を形成
し、上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれは互いに無関係に
（１〜３Ｃ）アルキレンでありかつＸ2はオキシ、チ
オ、スルフィニル、スルホニル又はイミノであり、かつ
該環はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４
Ｃ）アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有
していてもよいオキシム誘導体又はその製薬学的に認容
される塩が提供される。
【００１０】本明細書において、用語“アルキル基”
は、直鎖状と枝分れ鎖状の基を包含する。しかしなが
ら、“プロピル”のような個々のアルキル基に関しては
特に直鎖状のもだけを表し、かつ“イソプロピル”のよ
うな個別のアルキル基に関しては特に枝分れ鎖状のもの
だけを表す。同様な関係は別の一般的用語にも当てはま
る。
【００１１】前記に定義した式Ｉの化合物の特定のもの
が互変異性の現象を有することができかつ本明細書に示
した任意の式が可能な互変異性体の１つだけを表すこと
ができるかぎり、本発明はその定義内に５−ＬＯを阻害
する特性を有する式Ｉの化合物の任意の互変異性体を含
み、かつ化学式内に示される任意の１つの互変異性体の
みに制限されるものではないと理解されるべきである。
【００１２】更に、オキシム誘導体が一般に（Ｅ）−又
は（Ｚ）−異性体として示される、異なった幾何学的異
性体形で存在することが知られている限り、本発明はそ
の定義内に５−ＬＯを阻害する特性を有する任意のその
ような幾何学的異性体形を包含するものと理解されるべ
きである。このよな幾何学的異性体形の分離は、有機化
学の標準的実験室技術、例えば前記異性体形の混合物の
クロマトグラフィー分離により、又はその混合物からの
かかる１つの異性体形を結晶化することにより実施する
ことができる。
【００１３】更に、前記に定義した式Ｉの化合物の特定
のものが１個以上の不斉炭素原子を有することに基づき
び光学活性体又はラセミ体の形で存在することができる
かぎり、本発明はその定義内に５−ＬＯを阻害する特性
を有するような任意の光学活性又はラセミ体を包含する
ものと理解されるべきである。光学活性体の合成は、当
業者に周知の有機化学の標準的技術、例えば光学活性出
発物質からの合成又はラセミ体からの分解によって実施
することができる。
【００１４】前記に示した一般的基の適当なものを、以
下に記載する。
【００１５】Ｒ4又はＲ5は、（１〜４Ｃ）アルキルであ
る場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、又はブチルであり；ハロゲノ−（２
〜４Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えば２
−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチ
ル、３−フルオロプロピル又は３−クロロプロピルであ
り；ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキルである場合に
は、例えば２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプ
ロピルであり；シアノ−（１〜４Ｃ）アルキルである場
合には、例えばシアノメチル、１−シアノエチル、２−
シアノエチル、２−シアノプロピ−２−イル又は３−シ
アノプロピルであり；フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル
である場合には、例えばベンジル、フェネチル又は３−
フェニルプロピルである。
【００１６】Ｒ5がピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾイル及
びチアオゾイルである場合の適当なものは、例えば２
−，３−又は４−ピリジル、２−，４−又は５−ピリミ
ジニル、２−ピラジニル、３−又は４−ピリダジニル、
２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、２−，４
−又は５−オキサゾイル、２−，４−又は５−チアゾイ
ルである。
【００１７】Ｒ4が（１〜４Ｃ）アルキレンである場合
の適当なものは、例えばメチレン、エチレン又はトリメ
チレンである。Ａ4に存在してもよい置換基の適当なも
のは、例えば（１〜４Ｃ）アルキルに関しては：メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル；フェ
ニル−(１〜４Ｃ)アルキルに関しては：ベンジル及びフ
ェネチルである。
【００１８】このような２個の置換基が存在する場合に
は、該置換基は前記（１〜４Ｃ）アルキレン基内の任意
の炭素原子に位置することができ、例えば同じ炭素原子
上の２つの置換基を含む。
【００１９】Ｒ4又はＲ5がフェニル又はフェニル−（１
〜４Ｃ）アルキル又はヘテロアリール原子団である場
合、Ａ4がフェニル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキ
ル置換基を有する場合に存在することできる置換基、又
はＡｒ1又はＡｒ2上の置換基のための適当なものは、例
えば ハロゲノに関しては：フルオロ、クロロ及びブロモ；
（１〜４Ｃ）アルキルに関しては：メチル、エチル、プ
ロピル及びイソプロピル；（１〜４Ｃ）アルコキシに関
しては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロ
ポキシ；（１〜４Ｃ）アルキルアミノに関しては：メチ
ルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ；ジ−（１
〜４Ｃ）アルキルアミノに関しては：ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ；
（１〜４Ｃ）アルキルチオに関しては：メチルチオ、エ
チルチオ及びプロピルチオ；（１〜４Ｃ）アルキルスル
フィニルに関しては：メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル及びプロピルスルフィニル：（１〜４Ｃ）アル
キルスルホニルに関しては：メチルスルホニル、エチル
スルホニル及びプロピルスルホニルを包含する。
【００２０】Ａｒ1又はＡｒ2がフェニレンである場合の
適当なものは、例えば１，３−又は１，４−フェニレン
である。
【００２１】Ａ1が（１〜４Ｃ）アルキレンである場合
の適当なものは、例えばメチレン、エチレン又はトリメ
チレンである。
【００２２】Ａｒ1又はＡｒ2がピリジンジイル、ピリミ
ジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル又はチア
ゾールジイルである場合の適当なものは、例えば２，４
−，２，５−又は３，５−ピリミジンジイル、４，６−
ピリジンジイル、２，４−又は２，５−チオフェンジイ
ル、２，４−又は２，５−フランジイル又は２，４−又
は２，５−チアゾールジイルである。
【００２３】Ｒ1は、（１〜４Ｃ）アルケニルである場
合の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル及
びブチル；（３〜４Ｃ）アルケニルである場合の適当な
ものは、例えばアリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ル；（３〜４Ｃ）アルキルである場合には、２−プロピ
ニル又は２−ブチニルである。
【００２４】Ｒ2とＲ3が一緒に、Ｒ4とＲ5が一緒に又は
Ｒ1とＲ2が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成す
る場合には、Ａ2又はＡ3の適当なものは、同じか又は異
なっていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンで
ある場合には、例えばメチレン、エチレン又はトリメチ
レンである。そのようにして形成された環上に存在する
ことができる置換基の適当なものは、例えば：（１〜４
Ｃ）アルキルに関しては：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル及びイソブチル；（１〜４Ｃ）ア
ルコキシに関しては：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ及びブトキシを包含する。
【００２５】前記の置換基は、該置換基が（１〜４Ｃ）
アルキルである場合には、Ｘ2がイミノである場合の窒
素原子を含む、任意の利用できる位置に位置することが
できる。
【００２６】Ｒ3は、（１〜４Ｃ）アルキルである場合
の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル又は
ブチルであり；（２〜４Ｃ）アルケニルである場合に
は、例えばビニル、アリル、２−ブテニル又は３−ブテ
ニルであり；かつ（２〜４Ｃ）アルキニルである場合に
は、例えばエチニル、２−プロピニル又は２−ブチニル
である。
【００２７】本発明の化合物の適当な製薬学的に認容さ
れる塩は、例えば十分に塩基性である本発明による化合
物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例え
ば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ
酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更
に、十分に酸性である本発明による化合物の適当な製薬
学的に認容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカ
ルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は
生理学的に認容されるカチオンを提供する有機塩基との
塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス（２−ヒド
ロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２８】本発明の特別の新規化合物、例えば式Ｉの
るオキシム誘導体、又はその製薬学的に認容される塩
は、例えば以下に定義するものである： ａ）Ｒ4が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル
又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、該フェニ
ル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルは場合により、
ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アル
コキシから選択される１又は２個の置換基を有していて
もよく、かつＲ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，
Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義したものを表すもの、又
はこの文節で定義する特殊な化合物。
【００２９】ｂ）Ｒ5が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキ
ル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜
４Ｃ）アルキル、フェニル又はフェニル−（１〜４Ｃ）
アルキルであり、該フェニル又はフェニル−（１〜４
Ｃ）アルキルは場合により、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよく、かつＲ4，Ａ4，Ａ
ｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義
したものを表すもの、又はこの文節で定義する特殊な化
合物。
【００３０】ｃ）Ｒ5が、場合によりハロゲノ、ニト
ロ、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシ
から選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
い、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル及びチ
アゾイルから選択されるヘテロアリール原子団であり、
かつＲ4，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及び
Ｒ3が前記に定義したものを表すもの、又はこの文節で
定義する特殊な化合物。
【００３１】ｄ）Ａ4が、場合によりメチル、エチル、
フェニル及びベンジルから選択される１又は２個の置換
基を有していてもよい、メチレン又はエチレンであり、
かつＲ4，Ｒ5，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及び
Ｒ3が前記に定義したものを表すもの、又はこの文節で
定義する特殊な化合物。
【００３２】ｅ）Ａ4が、場合によりメチル及びエチル
から選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
い、メチレンであり、かつＲ4，Ｒ5，Ａｒ1，Ａ1，
Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義したものを
表すもの、又はこの文節で定義する特殊な化合物。
【００３３】ｆ）Ａｒ1が、場合によりハロゲノ、（１
〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
される１又は２個の置換基を有するフェニレンであり、
かつＲ4，Ｒ5，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及び
Ｒ3が前記に定義したものを表すもの、又はこの文節で
定義する特殊な化合物。
【００３４】ｇ）Ａｒ1が、２，４−，２，５−又は
３，５−ピリジンジイルであり、かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，
Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義したも
のを表すもの、又はこの文節で定義する特殊な化合物。
【００３５】ｈ）Ａｒ1が、２，５−ピリジンジイル
（２位の−Ａ1−Ｘ1基と共に）であり、かつＲ4，Ｒ5，
Ａ4，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義
したものを表すもの、又はこの文節で定義する特殊な化
合物。
【００３６】ｉ）Ａ1がＸ1に対する直接結合であり、か
つＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3
が前記に定義したものを表すもの、又はこの文節で定義
する特殊な化合物。
【００３７】ｊ）Ａ1が（１〜４Ｃ）アルキレン及びＸ1
がオキシであり、かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2
及びＲ3が前記に定義したものを表すもの、又はこの文
節で定義する特殊な化合物。
【００３８】ｋ）Ａ1がＸ1に対する直接結合及びＸ1が
チオであり、かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａｒ2，Ｒ1，
Ｒ2及びＲ3が前記に定義したものを表すもの、又はこの
文節で定義する特殊な化合物。
【００３９】ｌ）Ａｒ2が、場合によりハロゲノ、トリ
フルオロメチル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル及び
（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１又は２個の置
換基を有していてもよいフェニレンであるか、又はＡｒ
2がピリジンジイル、ピリミジンジイル又はチオフェン
ジイルであり、かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，
Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義したものを表すもの、又
はこの文節で定義する特殊な化合物。
【００４０】ｍ）Ａｒ2がチオフェンジイル又はチアゾ
ールジイルであり、かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，
Ｘ1，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3が前記に定義したものを表すも
の、又はこの文節で定義する特殊な化合物。
【００４１】ｎ）Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルであり、
かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａｒ2，Ｒ2及び
Ｒ3が前記に定義したものを表すもの、又はこの文節で
定義する特殊な化合物。
【００４２】ｏ）Ｒ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ
3−の基を形成し、該基がＡ2及びＡ3が結合した炭素原
子と一緒に５又は６個の環原子を有する環を形成し、該
式中、Ａ2及びＡ3のそれぞれは互い無関係に（１〜３
Ｃ）アルキレンでありかつＸ2はオキシであり、かつ該
環は場合により１又は２個の（１〜４Ｃ）アルキル置換
基を有していてもよく、かつＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ
1，Ｘ1，Ａｒ2及びＲ1が前記に定義したものを表すも
の、又はこの文節で定義する特殊な化合物。
【００４３】ｐ）Ｒ1とＲ2が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ
3−の基を形成し、該基がＡ2が結合した酸素原子及びＡ
3が結合した炭素原子と一緒に５個の環原子を有する環
を形成し、該式中、Ａ2及びＡ3のそれぞれはメチレン及
びＸ2はオキシであり、かつ該環は場合によりメチル及
びエチルから選択される１又は２個の置換基を有してい
てもよく、かつＲ3がメチル又はエチルであり、かつ
Ｒ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1及びＡｒ2が前記に定
義したものを表すもの、又はこの文節で定義する特殊な
化合物。
【００４４】本発明の有利な化合物は、前記式Ｉ中、Ｒ
4が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル又
はベンジルであり、かつ上記フェニル又はベンジル基
は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択さ
れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ5が水
素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル又はベン
ジルであり、かつ上記フェニル又はベンジル基は、フル
オロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよく；Ａ4がメチレンで
あり、該基はメチル、エチル、フェニル及びベンジルか
ら選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、
かつ上記フェニル又はベンジル基は、フルオロ、クロ
ロ、メチル及びメトキシから選択される１又は２個の置
換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレン
であり、該基はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ
から選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
く；Ａ1がＸ1に対する直接結合でありかつＸ1がチオで
あるか、又はＡ1がメチレンでありかつＸ1がオキシであ
り；Ａｒ2が１，３−又は１．４−フェニレンであり、
該基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、メチル及びメトキシから選択される１又は２個の置
換基を有していてもよく、又はＡｒ2が３，５−ピリジ
ンジイル、４，６−ピミジンジイル、２，４−チオフェ
ンジイル又は２，５−チオフェンジイルであり；Ｒ1が
メチル、エチル又はアリルであり、かつＲ2とＲ3が一緒
に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及び
Ａ3が結合した炭素原子と一緒に６個の環原子を有する
環を形成し、上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれはエチレン
でありかつＸ2はオキシであり、かつ上記環はメチル及
びエチルから選択される１又は２個の置換基を有してい
てもよい、オキシム誘導体又はその製薬学的に認容され
る塩である。
【００４５】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェ
ニル又はベンジルであり、かつ上記フェニル又はベンジ
ル基は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選
択される１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ5
が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベ
ンジル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル又は
チアゾイルであり、かつ上記の後半に挙げた７つの基
は、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル及びメトキシか
ら選択される１又は２個の置換基を有していてもよく；
又はＲ4とＲ5が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形
成し、該式中、Ａ2はメチレン又はエチレンであり、Ａ3
はエチレン及びＸ2がオキシであり；Ａ4がメチレンであ
り、該基はメチル、エチル、フェニル及びベンジルから
選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、か
つ上記フェニル又はベンジル基は、フルオロ、クロロ、
メチル及びメトキシから選択される１又は２個の置換基
を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレンであ
り、該基はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから
選択される１個の置換基を有していてもよく、又はＡｒ
1が２，５−ピリジンジイル（２位のＡ1と共に）であ
り；Ａ1がＸ1に対する直接結合及びＸ1がチオである
か、又はＡ1がメチレン及びＸ1がオキシであり；Ａｒ2
が１，３−又は１．４−フェニレンであり、該基はフル
オロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル及
びメトキシから選択される１又は２個の置換基を有して
いてもよく、又はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル、
４，６−ピミジンジイル、２，４−チオフェンジイル又
は２，５−チオフェンジイル、２，４−チアゾールジイ
ル又は２，５−チアゾールジイルであり；Ｒ1が水素原
子、メチル、エチル又はアリルであり；かつＲ2とＲ3が
一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2
及びＡ3が結合した炭素原子と一緒に５又は６個の環原
子を有する環を形成し、上記式中Ａ2がメチレン又はエ
チレンであり、Ａ3がエチレン及びＸ2がオキシであり、
かつ上記環はメチル及びエチルから選択される１又は２
個の置換基を有していてもよい、オキシム誘導体又はそ
の製薬学的に認容される塩である。
【００４６】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、フェニル又はベ
ンジルであり；Ｒ5が水素原子、メチル、エチル、フェ
ニル又はベンジルであり；Ａ4がメチレンであり、該基
は、メチル、エチル、フェニル及びベンジルから選択さ
れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ4，Ｒ5
又はＡ4中のそれぞれのフェニル又はベンジル基がフル
オロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−
フェニレンであり；Ａ1がＸ１，２に対する直接結合で
あり；Ｘ1がチオであり；Ａｒ2が１，３−フェニレンで
あり、該基はフルオロ及びクロロから選択される１又は
２個の置換基を有していてもよく、又はＡｒ2が２，４
−又は２，５−チオフェニジルであり；Ｒ1がメチル、
エチル又はアリルであり、かつＲ2とＲ3が一緒に式：−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結
合した炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成
し、上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれがエチレンでありか
つＸ2がオキシであり；かつ上記環は１又は２個のメチ
ル置換基を有していてもよい、オキシム誘導体又はその
製薬学的に認容される塩である。
【００４７】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、フェニル又はベ
ンジルであり；Ｒ5が水素原子、メチル、エチル、フェ
ニル又はベンジルであり；Ａ4がメチレンであり、該基
は、メチル、エチル、フェニル及びベンジルから選択さ
れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ4，Ｒ5
又はＡ4中のそれぞれのフェニル又はベンジル基がフル
オロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−
フェニレンであり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；
Ｘ1がチオであり；Ａｒ2が１，３−フェニレンであり、
該基はフルオロ及びクロロから選択される１又は２個の
置換基を有していてもよく、又はＡｒ2が２，４−又は
２，５−チオフェンジイルであり；Ｒ1がメチル、エチ
ル又はアリルであり、かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2
−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合し
た炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成し、
上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれがエチレンでありかつＸ
2がオキシであり、かつ上記環は１又は２個のメチル置
換基を有していてもよい、請求項１記載のオキシム誘導
体又はその製薬学的に認容される塩である。
【００４８】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェ
ニル又はベンジルであり、かつ上記フェニル又はベンジ
ル基は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選
択される１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ5
が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベ
ンジル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル又は
チアゾイルであり、かつ上記の後半に挙げた７つの基
は、フルオロ、クロロ、ニトロ、メチル及びメトキシか
ら選択される１又は２個の置換基を有していてもよく；
又はＲ4とＲ5が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形
成し、該式中、Ａ2はメチレン又はエチレンであり、Ａ3
はエチレン及びＸ2がオキシであり；Ａ4がメチレンであ
り、該基はメチル、エチル、フェニル及びベンジルから
選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、か
つ上記フェニル又はベンジル基は、フルオロ、クロロ、
メチル及びメトキシから選択される１又は２個の置換基
を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレンであ
り、該基はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから
選択される１個の置換基を有していてもよく、又はＡｒ
1が２，５−ピリジンジイル（２位のＡ1と共に）であ
り；Ａ1がＸ1に対する直接結合及びＸ1がチオである
か、又はＡ1がメチレン及びＸ1がオキシであり；Ａｒ2
が１，３−又は１．４−フェニレンであり、該基はフル
オロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル及
びメトキシから選択される１又は２個の置換基を有して
いてもよく、又はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル、
４，６−ピミジンジイル、２，４−チオフェンジイル又
は２，５−チオフェンジイル、２，４−チアゾールジイ
ル又は２，５−チアゾールジイルであり；Ｒ1が水素原
子、メチル、エチル又はアリルであり；かつＲ2とＲ3が
一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2
及びＡ3が結合した炭素原子と一緒に５又は６個の環原
子を有する環を形成し、上記式中Ａ2がメチレン又はエ
チレンであり、Ａ3がエチレン及びＸ2がオキシであり、
かつ上記環はメチル及びエチルから選択される１又は２
個の置換基を有していてもよい、オキシム誘導体又はそ
の製薬学的に認容される塩である。
【００４９】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、フェニル又はベ
ンジルであり；Ｒ5が水素原子、メチル、エチル、フェ
ニル又はベンジルであり；Ａ4がメチレンであり、該基
は、メチル、エチル、フェニル及びベンジルから選択さ
れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ4，Ｒ5
又はＡ4中のそれぞれのフェニル又はベンジル基がフル
オロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−
フェニレンであり；Ａ1がＸ１，２に対する直接結合で
あり；Ｘ1がチオであり；Ａｒ2が１，３−フェニレンで
あり、該基はフルオロ及びクロロから選択される１又は
２個の置換基を有していてもよく、又はＡｒ2が２，４
−又は２，５−チオフェニジルであり；Ｒ1がメチル、
エチル又はアリルであり、かつＲ2とＲ3が一緒に式：−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結
合した炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成
し、上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれがエチレンでありか
つＸ2がオキシであり；かつ上記環は１又は２個のメチ
ル置換基を有していてもよい、オキシム誘導体又はその
製薬学的に認容される塩である。
【００５０】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、フェニル又はベ
ンジルであり；Ｒ5が水素原子、メチル、エチル、フェ
ニル又はベンジルであり；Ａ4がメチレンであり、該基
は、メチル、エチル、フェニル及びベンジルから選択さ
れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ4，Ｒ5
又はＡ4中のそれぞれのフェニル又はベンジル基がフル
オロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又
は２個の置換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−
フェニレンであり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；
Ｘ1がチオであり；Ａｒ2が１，３−フェニレンであり、
該基はフルオロ及びクロロから選択される１又は２個の
置換基を有していてもよく、又はＡｒ2が２，４−又は
２，５−チオフェンジイルであり；Ｒ1がメチル、エチ
ル又はアリルであり、かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2
−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合し
た炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成し、
上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれがエチレンでありかつＸ
2がオキシであり、かつ上記環は１又は２個のメチル置
換基を有していてもよい、請求項１記載のオキシム誘導
体又はその製薬学的に認容される塩である。
【００５１】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4が水素原子、メチル又はフェニルであり、Ｒ5が
メチル、フェニル、２−ピリジル又は５−ニトロ−２−
フリルであり；又はＲ4とＲ5が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−
Ａ3−の基を形成し、該式中、Ａ2及びＡ3のそれぞれは
エチレンでありかつＸ2がオキシであり；Ａ4がメチレン
であり、該基はメチル置換基を有していてもよく；Ａｒ
1が１，４−フェニレン又は２−クロロ−１，４−フェ
ニレン（４位のＡ1基と共に）であり；Ａ1がＸ1に対す
る直接結合及びＸ1がチオであるか、又はＡ1がメチレン
及びＸ1がオキシであり；Ａｒ2が１，３−フェニレン又
は５−フルオロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ1がメ
チルであり、かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ
3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原
子と一緒に６個の環原子を有する環を形成し、上記式中
Ａ2及びＡ3のそれぞれがエチレンでありかつＸ2がオキ
シであり、かつ上記環はＸ2に対するα位にメチル置換
基を有していてもよい、請求項１記載のオキシム誘導体
又はその製薬学的に認容される塩である。
【００５２】本発明の更に有利な化合物は、前記式Ｉ
中、Ｒ4がメチル又はフェニルであり、Ｒ5がメチル又は
フェニルであり；Ａ4がメチレンであり、該基はメチル
置換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレ
ンであり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；Ｘ1がチ
オであり；Ａｒ2が１，３−フェニレン又は５−フルオ
ロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ1がメチルであり、
かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形
成し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原子と一緒に６
個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2及びＡ3の
それぞれがエチレンでありかつＸ2がオキシであり、か
つ上記環はＸ2に対するα位にメチル置換基を有してい
てもよい、請求項１記載のオキシム誘導体又はその製薬
学的に認容される塩である。
【００５３】本発明の特殊な特別有利な化合物は、例え
ば以下の式Ｉのオキシム誘導体、又はその製薬学的に認
容される塩である： アセトンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベン
ジル｝オキシム又はアセトンＯ−｛４−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルチオ］−α−メチルベンジル｝オキシム。
【００５４】本発明の更に特殊な特別有利な化合物は、
例えば以下の式Ｉのオキシム誘導体、又はその製薬学的
に認容される塩である： ５−ニトロフラン−２−カルボキシアルデヒドＯ−｛４
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジル｝オキシム又
はアセトンＯ−｛２−クロロ−４−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］ベンジル｝オキシム。
【００５５】式Ｉのオキシム誘導体、又はその製薬学的
に認容される塩からなる本発明の化合物は、構造的に関
連した化合物の製造に適用可能であることが公知の任意
の方法によって製造することができる。更に、このよう
な方法も本発明のもう１つの特徴として提供されかつ以
下の代表的例によって説明する、該例において他にこと
わりのない限り、Ｒ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａ1，Ｘ1，Ａ
ｒ2，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は前記に定義した任意のものを表
す、但しＲ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2又は
Ｒ3中にアミノ、アルキルアミノ又はヒドロキシ基が存
在する場合には、このような任意の基は場合により、所
望により通常の方法により除去することができる通常の
保護基により保護されていてもよい。
【００５６】ａ）式ＩＩ：
【００５７】
【化８】
【００５８】［式中、Ｚは離脱可能な基を表す］で示さ
れる化合物を、式ＩＩＩ：
【００５９】
【化９】
【００６０】［式中、Ｒ4及びＲ5は前記のものを表す］
で示されるオキシムと、適当な塩基の存在下に反応させ
る。
【００６１】適当な離脱可能な基Ｚは、例えばハロゲノ
又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨー
ド、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホ
ニルオキシ基である。
【００６２】該反応のための適当な塩基は、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシド、水酸化物又は水素化物、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
ブトキシド、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、水素
化ナトリウム又は水素化カリウムである。該反応は通常
適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン
又はテトラヒドロフラン中で、かつ例えば１０〜１５０
℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度又はそれに近い
温度で実施する。
【００６３】式ＩＩの出発物質は、有機化学の標準的方
法に基づき得ることができる。このような出発物質の製
造は、後で記載する、但し制限するものでない実施例の
範囲内に記載する。選択的に、必要な出発物質は、有機
化学の当業者の通常の知識の範囲内ある物質に関すると
類似いした方法に基づき得ることができる。適当な出発
物質を製造するためには、欧州特許公開第０３７５４０
４号、同第０３８５６６２号、同第０４０９４１３号及
び同第０４２０５１１号明細書に記載の方法が特に適切
である。
【００６４】ｂ）式ＩＶ：
【００６５】
【化１０】
【００６６】の化合物と、式Ｖ：
【００６７】
【化１１】
【００６８】のヒドロキシルアミンとの、有利には適当
な塩基又は適当な酸の存在下での反応。
【００６９】該反応のための適当な塩基は、例えば、ア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４Ｃ）
アルコキシド、（１〜４Ｃ）アルカノエート、水酸化物
又は水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸バリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキ
シド、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムである。選
択的に、該反応のための適当な塩基は、例えば、有機ア
ミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エンである。
【００７０】該反応のための適当な酸は、例えば、無機
酸、例えば塩化水素酸、硫酸又は燐酸、又は例えば、有
機酸、例えば氷酢酸、４−トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸である。
【００７１】該反応は、好ましくは、適当な不活性溶剤
又は希釈剤、例えば水、（１〜４Ｃ）アルコール、例え
ばメタノール、エタノール及びプロパノール、ピリジ
ン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又
は双極性中性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアル
デヒド及びジメチルスルホキシドの１種以上中で実施す
る。該反応は、好ましく、例えば１０〜１５０℃、有利
には７０℃又は７０℃近くで実施する。
【００７２】式Ｖの出発物質は、有機化学の標準的方
法、例えば式ＩＩの化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドとの反応、引き続いてのそうして製造されたフタルイ
ミドのヒドラジンでの処理により得ることができる。
【００７３】ｃ）Ｒ1とＲ2が結合されている、式Ｉの化
合物を製造するために、式ＶＩ：
【００７４】
【化１２】
【００７５】の化合物の、適当なアルデヒド、又は相応
するヘミアセタール又はそのアセタール誘導体での、有
利には前記に定義した適当な酸の存在下での環化。
【００７６】該環化反応は、好ましくは適当な不活性溶
剤又は希釈剤、例えば１，２−ジメトキシエタン又はテ
トラヒドロフラン中で実施する。有利には、該反応は、
適当なアルデヒド又はケトンを、両者とも反応体及び希
釈剤として使用して実施する。該環化は、例えば２０〜
１５０℃の範囲内の温度、有利には希釈剤又は溶剤の沸
点又はその近くで実施する。
【００７７】式ＶＩの第三アルコール出発物質は、有機
化学の標準的方法により得ることができる。
【００７８】欧州特許公開第０３７５４５７号、同第０
３８６５７９号及び同第０４０９４１２号明細書の開示
と、適当なオキシム群を製造するための前記の（ａ）及
び（ｂ）な範囲内の方法を組み合わせたものが、適当な
出発物質を製造するためには特に適切である。
【００７９】Ｒ4，Ｒ5，Ａ4，Ａｒ1，Ａｒ2，Ｒ1，Ｒ2
又はＲ3中に存在することができるアミノ、イミノ、ア
ルキルアミノ又はヒドロキシ基のための通常の保護基
は、以下に記載する。
【００８０】アミノ、イミノ又はアルキルアミノ基の適
当な保護基は、例えば、アシル基、例えば（２〜４Ｃ）
アルカノイル基（特にアセチル）、（１〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメ
トキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）
又はアロイル基（特にベンゾイル）である。前記の保護
基のための脱保護基条件は、保護基の選択に応じて必要
に応じて変更する。従って、例えば、アシル基、例えば
アルカノイル又はアルコキシカルボニル又はアロイル基
は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムでの加
水分解により除去することができる。選択的に、アシル
基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば適当な
酸、例えば塩化水素酸、硫酸もしくは燐酸又はトリフル
オロ酢酸で処理することにより除去することができ、か
つアリールエトキシカルボニル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル基は、例えばパラジウム・オン・木炭のよ
うな触媒上での水素添加により除去することができる。
【００８１】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例
えば、アシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基
（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）又は
アリールメチル基（特にベンジル）である。前記の保護
基のための脱保護基条件は、保護基の選択に応じて必要
に応じて変更する。従って、例えば、アシル基、例えば
アルカノイル又はアルコキシカルボニル又はアロイル基
は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムでの加
水分解により除去することができる。選択的に、アリー
ルメチル基、例えばベンジル基は、例えばパラジウム・
オン・木炭のような触媒上での水素添加により除去する
ことができる。
【００８２】式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容される
塩が所望であれば、該塩は例えば前記化合物を適当な酸
又は塩基と常法を使用して反応させることにより得るこ
とができる。式Ｉの化合物の光学活性体が所望であれ
ば、該光学活性体は前記方法の１つを光学活性出発物質
を使用して実施するか、又は前記活性のラセミ体を常法
を使用して分割することにより得ることができる。
【００８３】前述の通り、式Ｉの複素環式化合物は、酵
素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、例えば以
下に記載する方法の１つ以上を使用して評価することが
できる。
【００８４】ａ）カルシウムイオノホアＡ２３１８７で
攻撃する前に、ヘパリン添加したヒトの血液と共に試験
化合物をインキュベートし、次いでCarey及びForderに
よって記載された特殊な放射線免疫検定法（Prostaglan
dins, Luekotrienes Med., 1986, 22, 57; Prostagland
ins, 1984, 28, 666; Brit. J. Pharmacol.,1985, 84,
34p）［該検定法は、Young et alia 著（Prostaglandin
s, 1983 26(4), 605-613）の方法を使用することを包含
する］を使用して、ＬＴＢ4の量を計量することにより
５−ＬＯにおける阻害効果を間接的に測定することより
なる試験管内検定法。試験化合物の酵素シクロオキシゲ
ナーゼに対する効果（該酵素はアラキドン酸の選択的代
謝経路内に包含されかつプロスタグランジン、トロンボ
キサン及び相関代謝生成物を生ぜしめる）は、同時にCa
rey及びForder（前記参照）によって記載されたトロン
ボキサンＢ2（ＴｘＢ2）のための特殊放射線免疫検定法
を使用して測定することができる。この試験は、血液細
胞及び蛋白質の存在下での５−ＬＯ及びまたシクロオキ
シゲナーゼに対する試験化合物の効果の指標を提供す
る。これは検定すべき５−ＬＯ又はシクロオキシゲナー
ゼに対する試験化合物の阻害効果の選択性を可能にす
る。
【００８５】ｂ）生体外検定法、該検定法は前記試験
ａ）の変更法であり、試験化合物をラットのグループに
投与し（一般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物
の溶液をカルボキエチルセルロースに添加して製造され
る懸濁液として経口で投与する）、血液を採取し、ヘパ
リン添加し、Ａ２３１８７で攻撃させかつＬＴＢ4及び
ＴｘＢ2の放射線免疫検定を行うことよりなる。この試
験は、５−ＬＯ及びまたシクロオキシゲナーゼの阻害剤
としての試験化合物の生体有効性の指標を提供する。
【００８６】ｃ）生体内検定法、該検定法は、ラットの
背中の皮下組織内に発生した気嚢内のザイモサンによっ
て誘導されるＬＴＢ4の遊離に対する経口投与した試験
化合物の効果を測定することよりなる。この検定法で
は、ラットを麻酔し、かつ無菌空気（２０ｍｌ）を注射
することにより気嚢を形成する。最初の空気注射の６日
後に、試験化合物を投与し（一般に、ジメチルスルホキ
シド中の試験化合物の溶液をヒドロキシプロピルメチル
セルロースに添加して製造される懸濁液として経口で投
与する）、次いでザイモサン（生理食塩水中の１％懸濁
液１％ｍｌ）を気嚢内注射する。３時間後に、ラットを
殺し、気嚢を生理食塩水で洗浄し、かつ前記の特殊な放
射線免疫検定を使用して洗浄液中のＬＴＢ4を検定す
る。この試験は、炎症性環境内の５−ＬＯに対する阻害
効果の指標を提供する。
【００８７】本発明の式Ｉの化合物の薬理学的特性は予
測されるように構造変化に伴い変化するが、一般に式Ｉ
の化合物は前記試験ａ）〜ｃ）の１つ以上において以下
の濃度又は用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。
【００８８】試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4） 例えば
０．０1〜４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2） 例えば４０〜２００μＭの範囲内 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4） 例えば０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内 試験ｃ）：経口ＩＥＤ0（ＬＴＢ4） 例えば０．１〜５
０ｍｇ／ｋｇの範囲内 式Ｉの化合物をそれらの最低阻害剤用量又は濃度で数回
投与した場合、試験ｂ）及び／又はｃ）において明白な
毒性又はその他の不都合な効果は存在しない。
【００８９】従って、実施例によれば、化合物アセトン
Ｏ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジル｝オ
キシムは、試験ａ）においてＬＴＢ4に対してＩＣ50
０．１５μＭ及び試験ｃ）においてＬＴＢ4に対して経
口ＩＥＤ0約１ｍｇ／ｋｇを有し、化合物アセトンＯ−
｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベン
ジル｝オキシムは、試験ａ）においてＬＴＢ4に対して
ＩＣ50 ０．０９μＭ及び試験ｃ）においてＬＴＢ4に対
して経口ＩＥＤ0約１．５ｍｇ／ｋｇを有する。一般
に、特に有利である式Ｉのこれらの化合物は、試験ａ）
においてＬＴＢ4に対してＩＣ50＜１μＭ及び試験ｂ）
及び／又はｃ）においてＬＴＢ4に対して経口ＥＤ50＜
１００ｍｇ／ｋｇを有する。これらの化合物は、シクロ
オキシゲナーゼを阻害するような５−ＬＯの選択的阻害
特性を示す例であり、該選択的特性は改良された治療特
性、例えばインドメタシンのようなシクロオキシゲナー
ゼ阻害剤にしばしば関連した胃腸の副作用の軽減するか
又は該副反応を有しないものと予測される。
【００９０】本発明のもう１つの対象によれば、式Ｉの
るオキシム誘導体、又はその製薬学的に認容される塩
と、製薬学的に認容される希釈剤又は担持物質とからな
る製薬学的組成物が提供される。
【００９１】該組成物は、経口適用のために適当な形、
例えば錠剤、カプセル又は水性もしくは油性溶液、懸濁
液もしくは乳濁液、又は局所適用のために適当な形、例
えばクリームもしくは軟膏、ゲル又は水性もしくは油性
溶液、懸濁液もしくは乳濁液、鼻適用のために適当な
形、例えば嗅薬、鼻用スプレーもしくは鼻用ドロップ、
膣もしくは直腸適用のために適当な形、例えば坐薬、吸
入投与のために適当な形、例えば微細粉末もしくは液体
エーロゾル、舌下もしくは口内使用の適用のために適当
な形、例えば錠剤もしくはカプセル、又は非経口適用
（静脈内、皮下、筋内又は注入を含む）のために適当な
形、例えば無菌溶液又は油性溶液もしくは懸濁液であっ
てよい。一般に、前記組成物は常用の賦形剤を使用して
常法で製造することができる。
【００９２】単一投与形を製造するために１種以上の賦
形剤と組合わせた活性成分（即ち、式Ｉのオキシム誘導
体もしくはその製薬学的に認容される塩）の量は、必然
的に治療されるホスト及び投与の特殊な経路に依存して
変動する。例えば、ヒトに対する経口投与のために特定
された製剤は、一般に、全組成物に対して約５〜約９８
重量％の量で変動することができる適当かつ通常の量の
賦形剤が配合されて、例えば活性成分０．５〜２ｇを含
有する。用量単位形は、一般に活性成分約１ｍｇ 〜約
５００ｍｇを含有する。
【００９３】本発明のもう１つの対象によれば、ヒト又
は動物を治療する方法で使用するための、式Ｉのオキシ
ム誘導体、又はその製薬学的塩が提供される。
【００９４】また、本発明は、単独で又は部分的に１種
以上のロイコトリエンによって媒介される疾患又は医学
的症状を治療する方法を包含し、該方法は、このような
治療を必要とする温血動物に前記定義した活性成分を有
効量で投与するすることよりなる。本発明はまた、ロイ
コトリエンにより媒介される疾患又は医学的症状におい
て使用するための新規の医薬の製造において前記のよう
な活性成分を使用することを提供する。
【００９５】式Ｉのオキシム誘導体の治療もしくは予防
目的のための投与量は、周知の医学の原則に基づき、勿
論症状の性質及び程度、動物及び患者の年齢及び性別及
び投与経路に応じて変更すべきである。既に述べたよう
に、式Ｉの化合物は、全く又は部分的に線形（５−ＬＯ
触媒）経路、及びその産生が５−ＬＯによって媒介され
るロイコトリエンにより生じるアラキドン酸の代謝生成
物の効果に基づくようなアレルギー及び炎症性症状を治
療する際に有用である。既に述べたように、このような
症状は、例えば喘息症状、アレルギー反応、アレルギー
性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚
炎、炎症性の心臓血管性及び脳血管性障害、関節炎及び
炎症性関節疾患、及び炎症性腸疾患を包含する。
【００９６】治療又は予防目的のために式Ｉの化合物を
使用する際には、必要に応じて分割した用量で、１日当
りの用量が例えば０．５〜７５ｍｇ／体重１ｋｇが摂取
されるように投与すべきである。腸管外経路を使用する
場合には、一般により少ない用量を投与すべきである。
従って、例えば静脈内投与のためには、一般に０．５〜
３０ｍｇ／体重１ｋｇを使用すべきである。同様に、吸
入による投与のためには、例えば ０．５〜２５ｍｇ／
体重１ｋｇを使用すべきである。
【００９７】式Ｉの化合物は、第一に温血動物（ヒトを
含む）において使用するための治療薬として有効である
が、これらはまた酵素５−ＬＯを阻害することが必要で
ある場合にはいつでも有用である。従って、これらは新
規の生物学的試験の開発及び新規の医薬の研究において
使用するための薬理学的標準として有用である。
【００９８】これらのロイコトリエン産物に対する効果
に基づき、式Ｉの化合物は特定の細胞保護作用を有す
る、例えばこれらはシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロ
イド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、例えばインドメタシン、
アセチルサリシル酸、イブプロフェン、スリンダック、
トルメチン及びピロキシカンの不利な特定の胃腸効果を
軽減させる際に有用である。更に、式Ｉの５−ＬＯ阻害
剤とＮＳＡＩＡとの同時投与は、治療効果を生ぜしめる
ために必要な後者の医薬の量を減少させることができ、
ひいては不利な副作用の優度を軽減させることができ
る。本発明のもう１つの対象によれば、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤（前記のようなも
の）、及び製薬学的に認容される希釈剤又は担持物質と
共役してもしくは混合して、前記に定義した式Ｉの化合
物、又はその製薬学的に認容される塩を含有する製薬学
的組成物が提供される。
【００９９】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットの胃腸管のインドメタシン誘発もしくはエタノール
誘発潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室的モデ
ルにおいて立証することができる。
【０１００】更に、本発明の組成物は、治療されている
疾病のために有効であると知られている１種以上の治療
又は予防薬を含有することができる。従って、有利には
例えば血小板凝結阻止剤、低脂血剤、血圧降下剤、β−
アドレナリン遮断剤又は血管拡張剤が、心臓もしくは血
管疾患もしくは症状の治療において使用するために本発
明の製薬学的組成物中に存在してもよい。同様に、例と
して、肺性疾患もしくは症状の治療で使用するために、
有利には抗ヒスタミン剤、ステロイド（例えばベクロメ
タソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグリケー
ト、ホスホジエステラーゼ阻害剤又はβ−アドレナリン
興奮剤が本発明の製薬学的組成物中に存在してもよい。
【０１０１】
【実施例】次に実施例につき本発明を詳細に説明する
が、以下の実施例は本発明を制限するものではない。な
お実施例においては、他にことわりのない限り、以下の
ことが当て嵌まる。
【０１０２】（ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しか
つ後処理法は濾過により残留固体を除去した後に実施し
た。
【０１０３】（ii）操作は１８〜２５℃の範囲内にある
実験室温度でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気
下で実施した。
【０１０４】（iii）カラムクロマトグラフィー（フラ
ッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（Ｍ
ＰＬＣ）は、メルク社（E. Mercck,）、ダルムシュッタ
ト、西ドイツから市販されているMerck Kieselgel sili
ca（Art.９３８５)又はMerckLichroprep RP-18（Art.９
３０３)上で実施した。
【０１０５】（iv）収率は説明のためのみに記載したも
のであり、当然達成可能な最大値ではない。
【０１０６】（ｖ）式Ｉの最終生成物は満足すべき微量
分析値を有しかつこれらの構造はＮＭＲ及び質量分光分
析技術によって確認した。他にことわりのない限り、式
Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ3溶液をＮＭＲスペクトルデ
ータを確認するために使用した。化学シフト値はデルタ
スケールで測定し、以下の略語を使用した：ｓ＝一重
線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重
線。
【０１０７】（vi）中間体は一般に完全には特性決定せ
ず、かつ純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（Ｉ
Ｒ）又はＭＮＲ分析によって検定した。
【０１０８】（vii）融点は未補正でありかつメットラ
ー（Mettler）ＳＰ６２自動融点ブロック装置を使用し
て決定した。式Ｉの最終生成物の融点は、通常の有機溶
剤，例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテ
ル又はヘキサンの個々のもの又はそれらの混合物から再
結晶することにより決定した。
【０１０９】（viii）以下の略語を使用した： ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、 ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン−２−オン。
【０１１０】水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％分
散液）０．０２ｇを、アセトンオキシム０．０３６ｇ、
４−［３−（４−クロロメチルフェニルチオ）−５−フ
ルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
０．０８ｇ及びＤＭＦ２ｍｌの混合物に加え、該混合物
を周囲温度で２時間撹拌した。酢酸０．２ｍｌ及び水２
０ｍｌを加え、該混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルの漸進的極性混合物を使用してカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。このようにして、油状物として
アセトンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベン
ジル｝オキシム０．０６ｇ（６８％）が得られた。
【０１１１】ＮＭＲスペクトル：1.88-1.95(m,1H),2.97
(s,3H),3.80(m,4H),5.07(s,2H),6.80(m,1H),6.90(m,1
H),7.10(m,1H),7.37(m,4H)。
【０１１２】出発物質として使用した４−［３−（４−
クロロメチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピランは、以下のようにし
て製造した：４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許公
開第０４２０５１１号明細書、その実施例４）２．４２
ｇ、水酸化カリウム０．５６ｇ及びＤＭＦ２５ｍｌの混
合物を撹拌しかつ清澄な溶液が得られるまで１４０℃に
加熱した。４−ブロムベンズアルデヒド２．７８ｇ及び
酸化第一銅０．７１５ｇを加え、該混合物を撹拌しかつ
１４０℃に９０分間加熱した。該混合物を周囲温度に冷
却し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。
残留物を溶離剤としての石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）と酢酸エチルの４：１混合物を使用したカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。このようにして４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］ベンズアルデヒド２．３
８ｇ（６８％）、融点９３℃が得られた。
【０１１３】硼水素化ナトリウム０．１ｇを、前記のよ
うにして得られたベンズアルデヒドの一部０．８７ｇと
エタノール２０ｍｌの撹拌した混合物に加えた。該混合
物を周囲温度で３０分間撹拌した。酢酸１ｍｌ及び水５
０ｍｌを加えかつ該混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサンと酢酸エチ
ルの漸進的極性混合物を使用してカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。このようにしてゴム状物として
４−［５−フルオロ−３−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラ
ン０．８５ｇ（９７％）が得られた。
【０１１４】ＮＭＲスペクトル：1.91(m,4H),2.98(s,3
H),3.80(m,4H),4.72(s,2H),6.79(m,1H),6.92(m,1H),7.1
0(m,1H),7.39(m,4H)。
【０１１５】このようにして得られた物質の一部０．０
７５ｇと塩化メチレン５ｍｌの撹拌混合物に塩化チオニ
ル０．１ｍｌを加え、該混合物を周囲温度で３０分間撹
拌した。該混合物を蒸発させ、トルエン５ｍｌを加えか
つ該混合物を蒸発させた。このようにしてゴム状物とし
て４−［３−（４−クロロメチルフェニルチオ）−５−
フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
０．０８ｇが得られ、該生成物を更に精製せずに使用し
た。
【０１１６】例２ 例１の記載に類似した方法を使用したが、但し反応体を
６０℃に２時間加熱し、アセトンオキシムを４−｛３−
［４−（１−クロロエチル）フェニルチオ］−５−フル
オロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランと反
応させて、アセトンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ）−α−メチルベンジル｝オキシムが油状物とし
て５８％の収率で得られた。
【０１１７】ＮＭＲスペクトル：1.51(d,3H),1.84(s,3
H),1.89(m,4H),1.92(s,3H),2.97(s,3H),3.81(m,4H),5.1
8(q,1H),6.8(m,1H),6.9(m,1H),7.09(m,1H),7.46(m,4
H)。
【０１１８】出発物質として使用した４−｛３−［４−
（１−クロロエチル）フェニルチオ］−５−フルオロフ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、以下の
ようにして製造した：ＴＨＦ２０ｍｌ中の４−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）−フェニルチオ］ベンズアルデヒド１．７３ｇの
撹拌溶液に臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）２
ｍｌを滴加した。該混合物を周囲温度で３０分間撹拌し
た。酢酸１ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、該混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
てのヘキサンと酢酸エチルの漸進的極性混合物を使用し
たカラムクロマトグラフィーにより精製した。このよう
にして油状物として４−｛５−フルオロ−３−［４−
（１−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］−フェニル｝
−４−メトキシテトラヒドロピラン１．７ｇ（９４％）
が得られた。
【０１１９】ＮＭＲスペクトル：1.51(d,3H),1.92(m,4
H),2.97(s,3H),3.80(m,4H),4.92(q,1H),6.79(m,1H),6.9
1(m,1H),7.10(m,1H),7.39(m,4H)。
【０１２０】このようにして得られた物質の一部０．３
６ｇ、ピリジン０．２ｇ及び塩化メチレン５ｍｌの混合
物を、０℃に冷却した塩化メチレン５ｍｌ中の塩化チオ
ニル０．２ｍｌの撹拌溶液に滴加した。該混合物を周囲
温度で１時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物を
ジエチルエーテルと水の間に分配した。有機相を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。このようにして油状物
として４−｛３−［４−（１−クロロエチル）フェニル
チオ］−５−フルオロフェニル｝−４−メトキシテトラ
ヒドロピラン０．３８ｇ（１００％）が得られた。
【０１２１】ＮＭＲスペクトル：1.85(d,3H),1.90(m,4
H),2.98(s,3H),3.80(m,4H),5.08(q,1H),6.87(m,1H),6.9
6(m,1H),7.14(m,1H),7.38(m,4H)。
【０１２２】例３ 例１の記載に類似した方法を使用して、ベンゾフェノン
オキシムを４−［３−（４−クロロメチルフェニルチ
オ）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピランと反応させることにより、油状物としてベン
ゾフェノンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベ
ンジル｝オキシムが４４％の収率で得られた。
【０１２３】ＮＭＲスペクトル：1.9(m,4H),2.95(s,3
H),3.8(m,4H),5.42(s,2H),6.82(m,4H),6.92(m,1H),6.92
(m,1H),7.1(m,1H),7.3-7.5(m,14H)。
【０１２４】例４ 例１の記載に類似した方法を使用した、但し反応体を６
０℃に２時間加熱し、ベンゾフェノンオキシムを４−
｛３−［４−（１−クロロエチル）フェニルチオ］−５
−フルオロフェニル｝−４−メトキシテトラヒドロピラ
ンと反応させることにより、油状物としてベンゾフェノ
ンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メチ
ルベンジル｝オキシムが３８％の収率で得られた。
【０１２５】ＮＭＲスペクトル：1.55(d,3H),1.9(m,4
H),2.95(s,3H),3.78(m,4H),5.4(q,1H),6.8(m,1H),6.9
(m,1H),7.09(m,1H),7.3-7.5(m,14H)。
【０１２６】例５ 例１の記載に類似した方法を使用して、テトラヒドロピ
ラン−４−オンを４−｛３−［４−（１−クロロエチ
ル）フェニルチオ］−５−フルオロフェニル｝−４−メ
トキシテトラヒドロピランと反応させることにより、油
状物としてテトラヒドロピラン−４−オンＯ−｛４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベンジル｝
オキシムが７４％の収率で得られた。
【０１２７】ＮＭＲスペクトル：1.52(d,3H),1.89(m,4
H),2.33(m,2H),2.69(m,2H),2.97(s,3H),3.77(m,8H),5.2
0(q,1H),6.79(m,1H),6.91(m,1H),7.11(m,1H),7.34(m,4
H)。
【０１２８】出発物質として使用したテトラヒドロピラ
ン−４−オンは、以下のようにして得られた：テトラヒ
ドロピラン−４−オン１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩
１ｇ、酢酸ナトリウム２ｇ及びエタノール１０ｍｌの混
合物を撹拌し、１時間還流加熱した。該混合物を蒸発さ
せかつ残留物をジエチルエーテルと水の間に分配した。
有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。該残留
物をヘキサンと酢酸エチルの混合物から再結晶させた。
このようにして油状物としてテトラヒドロピラン−４−
オンオキシム０．７５ｇ（６５％）、融点８６〜８７℃
が得られた。
【０１２９】例６ ピリジン−２−カルボキシアルデヒド０．０５ｇ、Ｏ−
｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジル｝−ヒド
ロキシルアミン０．０９ｇ、氷酢酸０．０２ｇ及びエタ
ノール２ｍｌからなる混合物を撹拌し、１時間還流加熱
した。該混合物を周囲温度に冷却しかつ酢酸エチルと水
の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2
ＳＯ4）かつ蒸発させた。該残留物を溶離剤としてのヘ
キサンと酢酸エチルの漸進的極性溶剤を使用してカラム
クロマトグラフィーにより処理した。このようにしてゴ
ム状物として（Ｅ）−ピリジン−２−カルボキシアルデ
ヒドＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジ
ル｝オキシム０．０８ｇ（７５％）が得られた。
【０１３０】ＭＮＲスペクトル：1.75-2.05(m,4H),2.96
(s,3H),3.75-3.90(m,4H),5.26(s,2H),6.83(m,1H),6.92
(m,1H),7.12(m,1H),7.25(m,1H),7.40(s,4H),7.6-7.85
(m,2H),8.24(s,1H),8.62(m,1H)。
【０１３１】出発物質として使用したＯ−｛４−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］ベンジル｝−ヒドロキシルアミ
ンは、以下のようにして製造した：４−［３−（４−ク
ロロメチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピラン０．７３ｇ、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド０．４１ｇ、炭酸カリウム０．３１
ｇ及びＤＭＦ２ｍｌの混合物を周囲温度で１８時間撹拌
した。該混合物を氷酢酸を添加することにより酸性化
し、かつジチルエーテルと水の間に分配した。有機相を
水及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発さ
せた。該残留物を溶離剤としてのヘキサンと酢酸エチル
の漸進的極性溶剤を使用してカラムクロマトグラフィー
により処理した。このようにしてゴム状物としてＮ−
｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジルオキシ｝
フタルイミド０．４ｇ（４１％）が得られた。
【０１３２】上記のようにして得られたフタルイミドの
一部０．３５ｇ、ヒドラジン水和物０．２ｍｌ及びメタ
ノール１０ｍｌの混合物を撹拌し、１時間還流加熱し
た。該混合物を周囲温度に冷却し、濾過しかつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてのヘキサンと酢酸エチルの漸
進的極性溶剤を使用してカラムクロマトグラフィーによ
り処理した。このようにしてゴム状物として所望の出発
物質０．２３ｇ（８９％）が得られた。
【０１３３】例７ 例６の記載に類似した方法を使用して、５−ニトロフラ
ン−２−カルボキシアルデヒドをＯ−｛４−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］ベンジル｝オキシムと反応させて、
ゴム状物として５−ニトロフラン−２−カルボキシアル
デヒドＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジ
ル｝オキシムが５８％の収率で得られた。
【０１３４】ＭＮＲスペクトル：1.8-2.05(m,4H),2.97
(s,3H),3.75-3.95(m,4H),5.25及び5.32(2s′s,2H),6.33
及び7.33(2d′s,1H),6.8-7.0(m,2H),7.13(m,1H),7.3-7.
5(m,5H),7.53及び8.04(2s′s,1H)。
【０１３５】例８ 例１の記載に類似した方法を使用して、アセトンオキシ
ムを４−［３−（４−クロロメチルベンジルオキシ）−
５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピ
ランと反応させて、ゴム状物としてアセトンＯ−｛４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝オキシム
が７２％の収率で得られた。
【０１３６】ＭＮＲスペクトル：1.8-2.05(m,10H),2.97
(s,3H),3.55-3.70(m,4H),5.04(2s,2H),5.07(s,2H),6.61
(m,1H),6.70(m,1H),6.80(m,1H),7.39(t,4H)。
【０１３７】出発物質として使用した４−［３−（４−
クロロメチベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピランは、以下のようにし
て製造した：１，４−ベンゼンジメタノール４．１４
ｇ、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％分散液）
０．６ｇ及びＮＭＲ２５ｍｌの混合物を周囲温度で１時
間撹拌した。４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４
−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許公開第０４６
２８１３号明細書、実施例５）３．４２ｇを加え、該混
合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで６０℃に６時
間加熱した。該混合物を周囲温度に冷却し、氷酢酸５ｍ
ｌを添加することにより酸性化した。該混合物をジエチ
ルエーテルと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）かつ蒸発乾涸した。残留物を溶離
剤としてのヘキサンと酢酸エチルの漸進的極性混合物を
使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
のようにして固体として４−［５−フルオロ−３−［４
−（１−ヒドロキシメチルベンジルオキシ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピランが６７％の収率で得
られた。
【０１３８】このようにして得られたアルコールを出発
物質の製造に関する例１の記載部分の最後のパラグラフ
に記載したと類似した方法を使用して塩素化した。この
ようにしてゴム状物として４−［３−（４−クロロメチ
ルベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−４−メ
トキシテトラヒドロピランが得られ、該生成物を更に精
製せずに使用した。
【０１３９】例９ 例１の記載に類似した方法を使用して、アセトンオキシ
ムを４−［３−（３−クロロ−４−クロロメチルフェニ
ルチオ）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピランと反応させて、ゴム状物質としてアセト
ンＯ−｛２−クロロ−４−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］−ベンジル｝オキシムが５０％の収率で得られた。
【０１４０】ＭＮＲスペクトル：1.8-2.05(m,10H),2.98
(s,3H),3.75-3.90(m,4H),5.15(s,2H),6.88(m,1H),7.15
(m,1H),7.25(m,1H),7.37(m,2H)。
【０１４１】出発物質として使用した４−［３−（３−
クロロ−４−クロロメチルフェニルチオ）−５−フルオ
ロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、以
下のようにして製造した：２−クロロ−４−フルオロベ
ンズアルデヒド０．５２６ｇ、４−（５−フルオロ−３
−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピ
ラン０．７２６ｇ、炭酸カルシウム０．４６ｇ及びＤＭ
Ｆ５ｍｌの混合物を撹拌し、１２０℃に３０分間加熱し
た。該混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと
水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）かつ蒸発させた。該残留物を溶離剤としての
ヘキサンと酢酸エチルの漸進的極性溶剤を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより処理した。このようにして
ゴム状物として２−クロロ−４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］ベンズアルデヒド１．１ｇ（９６％）が得られ
た。
【０１４２】ＭＮＲスペクトル：1.8-2.0(m,4H),3.01
(s,3H),3.8-3.9(m,4H),7.1-7.2(m,4H),7.33(m,1H),7.81
(d,1H),10.37(s,1H)。
【０１４３】出発物質の製造に関する例１の部分の第２
と第３のパラグラフに記載したと類似した方法を使用し
て、前記のようにして得られたベンズアルデヒドを、４
−［３−（３−クロロ−４−クロロメチルフェニルチ
オ）−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピランに転化した。
【０１４４】例１０ 以下の実施例は、式Ｉの化合物、又はその製薬学的に認
容される塩（以下には化合物Ｘと記載）を含有する、ヒ
トに治療又は予防に使用するための製薬学的投与形を示
す： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５ クロスカルメロース・ナトリウム １２．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５ｗ／ｖ％ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５ クロスカルメロース・ナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５ｗ／ｖ％ペースト） １５．０ ポリビニルピロリドン ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５ クロスカルメロース・ナトリウム ４．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５ｗ／ｖ％ペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０ｗ／ｖ％ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０ｖ／ｖ％ （ｐＨ７．６に調整） ポリエチレングリコール４００ ４．５ｗ／ｖ％ 注射用水１００％まで （ｆ）注射ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０ｗ／ｖ％ 燐酸ナトリウムＢＰ ３．６ｗ／ｖ％ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０ｖ／ｖ％ 注射用水１００％まで （ｇ）注射ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝） 化合物Ｘ １．０ｗ／ｖ％ 燐酸ナトリウムＢＰ ２．２６ｗ／ｖ％ クエン酸 ０．３８ｗ／ｖ％ ポリエチレングリコール４００ ３．５ｗ／ｖ％ 注射用水１００％まで （ｈ）エーロゾルＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ 三オレイン酸ソリビタン １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロエタン ４９０．０ 注射用水１００％まで （ｉ）エーロゾルＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ 三オレイン酸ソリビタン ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロエタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ）エーロゾルＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ 三オレイン酸ソリビタン ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロエタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ）エーロゾルＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ダイズレシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロエタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ 脚注 前記製剤は、製薬学分野において周知の通常の手順に基
づき得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、通常の
手段により、例えばセルロースアセテートフタレートの
被膜を施すために、腸溶皮被覆することができる。エー
ロゾル製剤は（ｈ）〜（ｋ）は、標準用量エーロゾル分
散剤と一緒に使用することができ、かつ懸濁剤三オレイ
ン酸ソリビタン及びダイズレシチンは、一オレイン酸ソ
リビタン、セスキオレイン酸ソリビタン、ポリソリベー
ト８０、ポリグリセロールオレエート又はオレイン酸と
交換することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/12 ３０７ 8829−4Ｃ 407/14 8829−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 213:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 407/12 307:00 309:00） (72)発明者 フィリップ ニール エドワーズ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 マイケル スチュアート ラージ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ4は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ−
    （２〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アル
    キル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル又はフ
    ェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ5は水素原
    子、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲノ−（２〜４Ｃ）ア
    ルキル、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル、シアノ−
    （１〜４Ｃ）アルキル、フェニル又はフェニル−（１〜
    ４Ｃ）アルキル、又はピリジル、ピリミジニル、ピラジ
    ニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾイル
    及びチアゾイルから選択されるヘテロアール原子団であ
    り；又はＲ4とＲ5は一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基
    を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原子と一緒
    に、５又は６員の環原子を有する環を形成し、上記式
    中、Ａ2及びＡ3は互いに無関係に（１〜３Ｃ）アルキレ
    ンでありかつＸ2はオキシ、チオ、スルフィニル、スル
    ホニル又はイミノであり、かつ上記環はヒドロキシ、
    （１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから
    選択される１又は２個の置換基を有していてもよく；Ａ
    4は（１〜４Ｃ）アルキレンであり、該基は（１〜４
    Ｃ）アルキル、フェニル及びフェニル−（１〜４Ｃ）ア
    ルキルから選択される１又は２個の置換基を有していて
    もよく；式中、Ｒ4，Ｒ5又はＡ4中のそれぞれのフェニ
    ル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、又はそれぞ
    れのヘテロアリール原子団はハロゲノ、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、（１〜４
    Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）
    アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、
    （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスル
    フィニル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択
    される１又は２個の置換基を有していてもよく；Ａｒ1
    はフェニレン、ピリジンジイル、又はピリミジンジイル
    であり、これらの基はハロゲノ、シアノ、トリフルオロ
    メチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、
    （１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ
    及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１
    又は２個の置換基を有していてもよく；Ａ1はＸ1に対す
    る直接結合であり、又はＡ1は（１〜４Ｃ）アルキレン
    であり；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニル又はスルホ
    ニルであり；Ａｒ2はフェニレン、ピリジンジイル、ピ
    リミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル又は
    チアゾールジイルであり、これらの基はハロゲノ、シア
    ノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜
    ４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４
    Ｃ）アルキルアミノ及びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミ
    ノから選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
    く；Ｒ1は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４
    Ｃ）アルケニル又は（３〜４Ｃ）アルキニルであり；か
    つＲ2とＲ3は一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成
    し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原子と一緒に５又
    は６個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2及び
    Ａ3のそれぞれは互いに無関係に（１〜３Ｃ）アルキレ
    ンでありかつＸ2はオキシ、チオ、スルフィニル、スル
    ホニル又はイミノであり、かつ該環はヒドロキシ、（１
    〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
    される１又は２個の置換基を有していてもよく；又は式
    中、Ｒ1とＲ2は一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形
    成し、該基はＡ2が結合した酸素原子及びＡ3が結合した
    炭素原子と一緒に５又は６個の環原子を有する環を形成
    し、上記式中Ａ2及びＡ3は同じか又は異なっていてもよ
    く、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレンでありかつＸ2は
    オキシ、スルフィニル又はスルホニルでありかつ該環は
    １，２又は３個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する
    ことができ、かつＲ3は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜
    ４Ｃ）アルケニル又は（２〜４Ｃ）アルキニルである］
    で示されるオキシム誘導体又はその製薬学的に認容され
    る塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉ中、 Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル
    又はベンジルであり、かつ上記フェニル又はベンジル基
    は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択さ
    れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ5が水
    素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル又はベン
    ジルであり、かつ上記フェニル又はベンジル基は、フル
    オロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又
    は２個の置換基を有していてもよく；Ａ4がメチレンで
    あり、該基はメチル、エチル、フェニル及びベンジルか
    ら選択される１又は２個の置換基を有していてもよく、
    かつ上記フェニル又はベンジル基は、フルオロ、クロ
    ロ、メチル及びメトキシから選択される１又は２個の置
    換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレン
    であり、該基はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ
    から選択される１又は２個の置換基を有していてもよ
    く；Ａ1がＸ1に対する直接結合でありかつＸ1がチオで
    あるか、又はＡ1がメチレンでありかつＸ1がオキシであ
    り；Ａｒ2が１，３−又は１．４−フェニレンであり、
    該基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミ
    ノ、メチル及びメトキシから選択される１又は２個の置
    換基を有していてもよく、又はＡｒ2が３，５−ピリジ
    ンジイル、４，６−ピミジンジイル、２，４−チオフェ
    ンジイル又は２，５−チオフェンジイルであり；Ｒ1が
    メチル、エチル又はアリルであり；かつＲ2とＲ3が一緒
    に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及び
    Ａ3が結合した炭素原子と一緒に６個の環原子を有する
    環を形成し、上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれはエチレン
    でありかつＸ2はオキシであり、かつ上記環はメチル及
    びエチルから選択される１又は２個の置換基を有してい
    てもよい、請求項１記載のオキシム誘導体又はその製薬
    学的に認容される塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉ中、 Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル
    又はベンジルであり、かつ上記フェニル又はベンジル基
    は、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択さ
    れる１又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ5が水
    素原子、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジ
    ル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル又はチア
    ゾイルであり、かつ上記の後半に挙げた７つの基は、フ
    ルオロ、クロロ、ニトロ、メチル及びメトキシから選択
    される１又は２個の置換基を有していてもよく；又はＲ
    4とＲ5が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、
    該式中、Ａ2はメチレン又はエチレンであり、Ａ3はエチ
    レン及びＸ2がオキシであり；Ａ4がメチレンであり、該
    基はメチル、エチル、フェニル及びベンジルから選択さ
    れる１又は２個の置換基を有していてもよく、かつ上記
    フェニル又はベンジル基は、フルオロ、クロロ、メチル
    及びメトキシから選択される１又は２個の置換基を有し
    ていてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレンであり、該
    基はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択さ
    れる１個の置換基を有していてもよく、又はＡｒ1が
    ２，５−ピリジンジイル（２位のＡ1と共に）であり；
    Ａ1がＸ1に対する直接結合及びＸ1がチオであるか、又
    はＡ1がメチレン及びＸ1がオキシであり；Ａｒ2が１，
    ３−又は１．４−フェニレンであり、該基はフルオロ、
    クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチル及びメト
    キシから選択される１又は２個の置換基を有していても
    よく、又はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル、４，６−
    ピミジンジイル、２，４−チオフェンジイル又は２，５
    −チオフェンジイル、２，４−チアゾールジイル又は
    ２，５−チアゾールジイルであり；Ｒ1が水素原子、メ
    チル、エチル又はアリルであり；かつＲ2とＲ3が一緒に
    式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ
    3が結合した炭素原子と一緒に５又は６個の環原子を有
    する環を形成し、上記式中Ａ2がメチレン又はエチレン
    であり、Ａ3がエチレンでありかつＸ2がオキシであり、
    かつ上記環はメチル及びエチルから選択される１又は２
    個の置換基を有していてもよい、請求項１記載のオキシ
    ム誘導体又はその製薬学的に認容される塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉ中、 Ｒ4が水素原子、メチル、エチル、フェニル又はベンジ
    ルであり；Ｒ5が水素原子、メチル、エチル、フェニル
    又はベンジルであり、Ａ4がメチレンであり、該基は、
    メチル、エチル、フェニル及びベンジルから選択される
    １又は２個の置換基を有していてもよく；Ｒ4，Ｒ5又は
    Ａ4中のそれぞれのフェニル又はベンジル基がフルオ
    ロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１又は
    ２個の置換基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フ
    ェニレンであり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；Ｘ
    1がチオであり；Ａｒ2が１，３−フェニレンであり、該
    基はフルオロ及びクロロから選択される１又は２個の置
    換基を有していてもよく、又はＡｒ2が２，４−又は
    ２，５−チオフェンジイルであり；Ｒ1がメチル、エチ
    ル又はアリルであり；かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2
    −Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合し
    た炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成し、
    上記式中Ａ2及びＡ3のそれぞれがエチレンでありかつＸ
    2がオキシであり、かつ上記環は１又は２個のメチル置
    換基を有していてもよい、請求項１記載のオキシム誘導
    体又はその製薬学的に認容される塩。
  5. 【請求項５】 式Ｉ中、 Ｒ4が水素原子、メチル又はフェニルであり；Ｒ5がメチ
    ル、フェニル、２−ピリジル又は５−ニトロ−２−フリ
    ルであり；又はＲ4とＲ5が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
    −の基を形成し、該式中、Ａ2及びＡ3のそれぞれはエチ
    レンでありかつＸ2がオキシであり；Ａ4がメチレンであ
    り、該基はメチル置換基を有していてもよく；Ａｒ1が
    １，４−フェニレン又は２−クロロ−１，４−フェニレ
    ン（４位のＡ1基と共に）であり；Ａ1がＸ1に対する直
    接結合及びＸ1がチオであるか、又はＡ1がメチレン及び
    Ｘ1がオキシであり；Ａｒ2が１，３−フェニレン又は５
    −フルオロ−１，３−フェニレンであり；Ｒ1がメチル
    であり、かつＲ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−
    の基を形成し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原子と
    一緒に６個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2
    及びＡ3のそれぞれがエチレンでありかつＸ2がオキシで
    あり、かつ上記環はＸ2に対するα位にメチル置換基を
    有していてもよい、請求項１記載のオキシム誘導体又は
    その製薬学的に認容される塩。
  6. 【請求項６】 式Ｉ中、 Ｒ4がメチル又はフェニルであり；Ｒ5がメチル又はフェ
    ニルであり；Ａ4がメチレンであり、該基はメチル置換
    基を有していてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレンで
    あり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；Ｘ1がチオで
    あり；Ａｒ2が１，３−フェニレン又は５−フルオロ−
    １，３−フェニレンであり；Ｒ1がメチルであり、かつ
    Ｒ2とＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成
    し、該基はＡ2及びＡ3が結合した炭素原子と一緒に６個
    の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2及びＡ3のそ
    れぞれがエチレンでありかつＸ2がオキシであり、かつ
    上記環はＸ2に対するα位にメチル置換基を有していて
    もよい、請求項１記載のオキシム誘導体又はその製薬学
    的に認容される塩。
  7. 【請求項７】アセトンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
    ルチオ］ベンジル｝オキシム、 アセトンＯ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
    シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α
    −メチルベンジル｝オキシム、 ５−ニトロフラン−２−カルボキシアルデヒドＯ−｛４
    −［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
    ラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジル｝オキシム、
    及びアセトンＯ−｛２−クロロ−４−［５−フルオロ−
    ３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
    ェニルチオ］ベンジル｝オキシムから選択される、請求
    項１記載のオキシム誘導体又はその製薬学的に認容され
    る塩。
  8. 【請求項８】 請求項１から７項までのいずれか１項記
    載のオキシム誘導体又はその製薬学的に認容される塩を
    製造する方法において、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｚは離脱可能な基を表す］で示される化合物
    を、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ4及びＲ5は前記のものを表す］で示されるオ
    キシムと反応させ、式Ｉの製薬学的に認容される塩が所
    望であれば、上記のようにして得られた化合物を適当な
    酸又は塩基と通常の方法を使用して反応させ、式Ｉの光
    学活性形が所望であれば、光学活性物質を使用して前記
    方法の１つを実施することにより、又は通常の方法を使
    用して前記化合物のラセミ体を分解することを特徴とす
    る、オキシム誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１から７項までのいずれか１項記
    載のオキシム誘導体又はその製薬学的に認容される塩を
    製造する方法において、式ＩＶ： 【化４】 ［式中、Ｒ4及びＲ5は前記のものを表す］で示される化
    合物を、式Ｖ： 【化５】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ａ1，Ａ4，Ａｒ７1，Ａｒ2及
    びＸ1は前記のものを表す］で示されるヒドロキシルア
    ミンと反応させ、式Ｉの製薬学的に，認容される塩が所
    望であれば、上記のようにして得られた化合物を適当な
    酸又は塩基と通常の方法を使用して反応させ、式Ｉの光
    学活性形が所望であれば、光学活性物質を使用して前記
    方法の１つを実施することにより、又は通常の方法を使
    用して前記化合物のラセミ体を分解することを特徴とす
    る、オキシム誘導体の製造方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1及びＲ2が結合している、式Ｉのオ
    キシム誘導体又はその製薬学的に認容される塩を製造す
    る方法において、式ＶＩ： 【化６】 ［式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ａ1，Ａ3，Ａ4，Ａｒ1，Ａｒ2
    及びＸ1は前記のものを表す］で示される化合物を、相
    応するアルデヒド又はケトン、又は相応するヘミアセタ
    ール又はその誘導体と反応させ、式Ｉの製薬学的に認容
    される塩が所望であれば、上記のようにして得られた化
    合物を適当な酸又は塩基と通常の方法を使用して反応さ
    せ、式Ｉの光学活性形が所望であれば、光学活性物質を
    使用して前記方法の１つを実施することにより、又は通
    常の方法を使用して前記化合物のラセミ体を分解するこ
    とを特徴とする、オキシム誘導体の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１から７項までのいずれか１項
    記載のオキシム誘導体又はその製薬学的に認容される塩
    と、製薬学的に認容される希釈剤又は担持物質とからな
    る、ロイコトリエン媒介疾患及び医学的症状で使用する
    ための製薬学的組成物。
JP5110433A 1992-05-12 1993-05-12 オキシム誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有するロイコトリエン媒介疾患及び医学的症状で使用するための製薬学的組成物 Pending JPH0641113A (ja)

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