JPH05286957A - アリール誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤 - Google Patents

アリール誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤

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JPH05286957A
JPH05286957A JP5018574A JP1857493A JPH05286957A JP H05286957 A JPH05286957 A JP H05286957A JP 5018574 A JP5018574 A JP 5018574A JP 1857493 A JP1857493 A JP 1857493A JP H05286957 A JPH05286957 A JP H05286957A
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oxime
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トーマ ジェフリー コルリック ビル
Patrick Ple
パトリック プレ
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Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ロイコトリエンにより仲介されるアレルギー
性の症状などの治療剤として有用であり、５−リポキシ
ゲナーゼの抑制因子であるオキシム基を有するオキシム
誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を提供する。 【構成】 下記式II： 〔式中、Ｒ４はＨ、カルボキシ基など、Ａｒ１はフェニ
レン基など、Ａ１は直接結合又はアルキレン基、Ｘ１は
Ｏ，Ｓ、など、Ａｒ２は（置換）フェニレン基など、Ｒ
１はアルキル基など、Ｒ２及びＲ３は一緒になり５又は
６員の環を形成する−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−（Ａ２，Ａ３
はアルキレン基、Ｘ２はＯ，Ｓ、イミノ基など）を表わ
す〕で示されるオキシム誘導体。具体的一例を示すと、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフ
ェノンオキシムになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキシム誘導体、より
詳述すれば、酵素５−リポキシゲナーゼ（以下、５−Ｌ
Ｏと呼称した）の抑制因子であるオキシム誘導体に関す
る。また、本発明は、オキシム誘導体の製造法および該
化合物を含有する新規の医薬調剤に関する。また、本発
明には、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化による直接的
または間接的生産物が含まれるような種々の炎症および
／またはアレルギー性疾患の治療へのオキシム誘導体の
使用およびこのような使用のための新規医薬品の製造も
包含されている。
【０００２】前記のように、以下に記載したオキシム誘
導体は、５−ＬＯの抑制因子であり、この酵素は、アラ
キドン酸の酸化を促進し、カスケード法により生理的に
活性のロイコトリエン、例えばロイコトリエンＢ4（Ｌ
ＴＢ4）およびペピチド脂質ロイコトリエン、例えばロ
イコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およびロイコトリエンＤ4
（ＬＴＤ4）ならびに種々の代謝産物を生じることを包
含することが知られている。
【０００３】ロイコトリエンのバイオ合成関係および生
理的性質は、G.W.TaylorおよびS.R.ClarkeによってTren
ds in Pharmacologocal Sciences，１９８６，７，１０
０〜１０３中に纏められている。ロイコトリエンおよび
その代謝産物は、種々の炎症およびアレルギー性疾患、
例えば関節の炎症（殊に、リウマチ性関節炎、骨関節炎
および痛風）、胃腸系統の炎症（殊に、炎症性腸疾患、
潰瘍性疝痛および胃炎）、皮膚病（殊に、乾癬、湿疹お
よび皮膚炎）および呼吸性疾患（殊に、喘息、気管支炎
およびアレルギー性鼻炎）の生産および展開、ならびに
種々の心臓血管疾病および脳血管疾病、例えば心筋梗
塞、狭心症および末梢血管疾病の生産および展開に係わ
ってきた。更に、ロイコトリエンは、リンパ球および白
血球の機能を変調させるような炎症性疾患の仲介物質で
ある。アラキドン酸の他の生理的に活性の代謝産物、例
えばプロスタグランジンおよびトロンボキサンは、アラ
キドン酸に対する酵素シクロオキシゲナーゼの作用によ
り生じる。
【０００４】欧州特許出願公開第０３７５４０４号明細
書Ａ２および同第０３８５６６２号明細書Ａ２には、一
定の複素環式誘導体が５−ＬＯに対して抑制作用を有す
ることが開示されている。また、欧州特許出願第０４０
９４１３号明細書および同第０４２０５１１号明細書の
記載は、５−ＬＯに対して抑制作用を有する複素環式誘
導体に関連する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ところで、上記刊行物
に開示されたものと同様の幾つかの構造的特徴を有する
が、しかし前記の早期の刊行物の場合には考察されなか
った他の構造的特徴、殊にオキシム基を有する一定のオ
キシム誘導体は、酵素５−ＬＯ、ひいてはロイコトリエ
ンバイオ合成の有効な抑制因子であることが見い出され
た。従って、このような化合物は、例えば１つまたはそ
れ以上のロイコトリエンによってのみ仲介されたかまた
は部分的に仲介されたアレルギー性の症状、乾癬、喘
息、心臓血管系疾患および脳血管系疾患および／または
炎症および関節系疾患の治療の際に治療剤として有用で
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化１４】
【０００８】［式中、Ｒ4は水素原子、カルボキシ基、
カルバモイル基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−（１〜４
Ｃ）アルキルアミノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（２
〜５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
ボニル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、
（１〜４Ｃ）アルキルチオ基、（１〜４Ｃ）アルキルス
ルフィニル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基、フ
ェニル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基またはヘ
テロアリール基であり、この場合それぞれフェニル基ま
たはヘテロアリール基は、場合によってはヒドロキシ、
アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（１
〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４
Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミ
ノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキル
スルフィニルおよび（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルか
ら選択された１または２個の置換基を有することがで
き；Ｒ5は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜
４Ｃ）アルケニル基、（３〜４Ｃ）アルキニル基、（２
〜５Ｃ）アルカノイル基、ハロゲン−（２〜４Ｃ）アル
キル基、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル基、カルバモ
イル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、ア
ミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキル
アミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、ジ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）
アルキルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）
アルキルスルフィニル−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１
〜４Ｃ）アルキルスルホニル−（２〜４Ｃ）アルキル
基、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基、カルボキシ−
（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
ボニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、カルバモイル−（１
〜４Ｃ）アルキル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバ
モイル−（１〜４Ｃ）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜
４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル
基、（２〜５Ｃ）アルカノイルアミノ−（２〜４Ｃ）ア
ルキル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ヘテロ
アリール−（１〜４Ｃ）アルキル基またはヘテロアリー
ルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル基であり、この場合それ
ぞれフェニル基またはヘテロアリール基は、場合によっ
てはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ−（１
〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ
ニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された１または２
個の置換基を有することができ；Ａｒ1はフェニレン基
であるかまたは場合によってはハロゲン、シアノ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル−（１〜４
Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよびジ
−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択された１または
２個の置換基を有することができるヘテロアリールジ基
であるか；或いはＲ4は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオル
ト位でＡｒ1に結合し、かつエチレン基、プロピレン
基、１−メチルプロピレン基またはビニレン基、式：−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ3−（式中、Ｘ3はオキシ基またはチオ基
である）で示される基または式：−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ3−
（式中、ｎは１または２であり、Ｘ3はオキシ基または
チオ基であり、−ＣＨ2−基は場合により−ＣＨ（Ｍ
ｅ）−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）2−基によって代替されて
いてもよい）で示される基であり；Ａ1はＸ1に対する１
個の直接結合であるか、またはＡ1は（１〜４Ｃ）アル
キレン基であり；Ｘ1はオキシ基、チオ基、スルフィニ
ル基またはスルホニル基であり；Ａｒ2は場合によりハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
ミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−（１〜４
Ｃ）アルキルアミノから選択された１または２個の置換
基を有することができるフェニレン基、ピリジンジイル
基、ピリミジンジイル基、チオフェンジイル基、フラン
ジイル基、チアゾールジイル基、オキサゾールジイル
基、チアジアゾールジイル基またはオキサジアゾールジ
イル基であり；Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜
４Ｃ）アルケニル基または（３〜４Ｃ）アルキニル基で
あり；Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ａ2およびＡ3が結
合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有
する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示さ
れる基を形成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立に
（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2はオキシ基、チ
オ基、スルフィニル基、スルホニル基またはイミノ基で
あり、かつこの環は、場合によってはヒドロキシ、（１
〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選
択された１または２個の置換基を有することができるも
のとし；或いはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ａ2が結
合している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子
と一緒に５または６個の環原子を有する１個の環を定義
する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但
し、Ａ2およびＡ3は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2はオキシ
基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であ
り、かつこの環は、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３
〜６Ｃ）シクロアルキル置換基を１、２または３個有す
ることができるものとし、かつＲ3は（１〜４Ｃ）アル
キル基、（２〜４Ｃ）アルケニル基または（２〜４Ｃ）
アルキニル基である］で示されるオキシム誘導体または
その製薬学的に認容性の塩が得られる。
【０００９】本発明のもう１つの特徴によれば、Ｒ4お
よびＲ5が付加的に次の意味の１つを有することができ
る：Ｒ4は付加的にヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル
基、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル基
または（１〜４Ｃ）アルキルチオ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル基であることができ、Ｒ5は付加的に（２〜５Ｃ）ア
ルカノイル−（１〜４Ｃ）アルキル基であることがで
き、かつＲ4は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位でＡ
ｒ1に結合することができ、式：−（ＣＨ2）ｎ−Ｘ3−
（式中、ｎは１または２であり、Ｘ3はスルフィニル
基、スルホニル基、イミノ基または（１〜４Ｃ）アルキ
ルイミノ基であり、−ＣＨ2−基の１個は場合により−
ＣＨ（Ｍｅ）−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）2−基によって代
替されていてもよい）で示される基を表わすような前記
に定義された式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的
に認容性の塩が得られる。
【００１０】本発明の他の特徴によれば、Ｒ4が水素原
子、カルボキシ基、カルバモイル基、（１〜４Ｃ）アル
キル基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカル
バモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバ
モイル基、フェニル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキ
ル基またはヘテロアリール基であり、この場合それぞれ
フェニル基またはヘテロアリール基は、場合によっては
ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（１〜４
Ｃ）アルキルスルフィニルおよび（１〜４Ｃ）アルキル
スルホニルから選択された１または２個の置換基を有す
ることができ；Ｒ5が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル
基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、ハロゲン−（２〜４
Ｃ）アルキル基、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル
基、アミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）ア
ルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、ジ−（１〜４
Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
４Ｃ）アルキルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
４Ｃ）アルキルスルフィニル−（２〜４Ｃ）アルキル
基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル−（２〜４Ｃ）ア
ルキル基、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基、カルボキ
シ−（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、カルバモイル−
（１〜４Ｃ）アルキル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカ
ルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−
（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜４Ｃ）アル
キル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ヘテロア
リール−（１〜４Ｃ）アルキル基またはヘテロアリール
チオ−（２〜４Ｃ）アルキル基であり、この場合それぞ
れフェニル基またはヘテロアリール基は、場合によって
はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ−（１
〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ
ニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された１または２
個の置換基を有することができ；Ａｒ1がフェニレン基
であるかまたは場合によってはハロゲン、シアノ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノおよびジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選
択された１または２個の置換基を有することができるヘ
テロアリールジ基であるか；或いはＲ4が−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ4）基に対してオルト位でＡｒ1に結合したエチレン
基、プロピレン基、１−メチルプロピレン基またはビニ
レン基であり；Ａ1はＸ1に対する１個の直接結合である
か、またはＡ1は（１〜４Ｃ）アルキレン基であり；Ｘ1
はオキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル
基であり；Ａｒ2は場合によりハロゲン、シアノ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノおよびジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選
択された１または２個の置換基を有することができるフ
ェニレン基、ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、
チオフェンジイル基またはフランジイル基であり；Ｒ1
は（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基
または（３〜４Ｃ）アルキニル基であり；Ｒ2およびＲ3
は一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子
と一緒に５または６個の環原子を有する１個の環を定義
する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但
し、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立に（１〜３Ｃ）アルキ
レン基であり、Ｘ2はオキシ基、チオ基、スルフィニル
基、スルホニル基またはイミノ基であり、かつこの環
は、場合によってはヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル
および（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または
２個の置換基を有することができるものとするようなオ
キシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られ
る。
【００１１】本明細書中、一般的用語「アルキル」は、
直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキル基の双方を包
含する。しかし、個々のアルキル基に関連して、例えば
「プロピル」は、直鎖状の変形に対してのみ詳説され、
個々の分枝鎖状アルキル基に関連して、例えば「イソプ
ロピル」は、分枝鎖状の変形に対してのみ詳説される。
類似の規則は、他の一般的用語にも適用される。
【００１２】上記に定義した式Ｉの一定の化合物が互変
異性の現象を示すことができかつ以下に表わした任意の
反応式が可能な互変異形の１つのみを有することができ
る場合には、その定義の点で、本発明は、５−ＬＯを示
す性質を有しかつ反応式内で利用される任意の１つの互
変異形に殆ど限定されないような式Ｉの化合物の任意の
互変異形を包含する。
【００１３】更に、オキシム誘導体が通常（Ｅ）−また
は（Ｚ）異性体で示されるような異なる幾何学的異性体
形で存在することができることがよく知られている場合
には、本発明は、その定義において５−ＬＯを抑制する
性質を有する任意の幾何学的異性体形を包含する。この
ような幾何学的異性体形の分離は、有機化学の標準の実
験室的方法、例えば、異性体形の混合物のクロマトグラ
フィー分離またはこの混合物からの異性体形のものの結
晶化によって可能である。このような方法の例は、下記
した実施例中に記載されている。
【００１４】更に、上記に定義した式Ｉの一定の化合物
が１個またはそれ以上の不斉炭素原子により光学活性形
またはラセミ形で存在することができる場合には、本発
明は、その定義において５−ＬＯを抑制する性質を有す
る任意の光学活性形またはラセミ形を包含する。光学活
性形の合成は、当業者によく知られた有機化学の標準技
術、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形
の分解によって実施することができる。
【００１５】上記の記載に関連した一般的用語の適当な
ものは、以下に記載したものを包含する。
【００１６】Ｒ4またはＲ5が（１〜４Ｃ）アルキルであ
る場合のＲ4またはＲ5またはＸ3が（１〜４Ｃ）アルキ
ルイミノである場合の（１〜４Ｃ）アルキルの適当なも
のは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基またはブチル基であり；Ｒ4またはＲ5が（２〜
５Ｃ）アルカノイルである場合には、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基またはピバロイル基で
あり；かつＲ4またはＲ5がフェニル−（１〜４Ｃ）アル
キルである場合には、例えばベンジル基、フェネチル基
または３−フェニルプロピル基である。
【００１７】Ｒ4が（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
である場合の適当なものは、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基ま
たは第三ブトキシカルボニル基であり；Ｎ−（１〜４
Ｃ）アルキルカルバモイルである場合には、例えばＮ−
メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基また
はＮ−プロピルカルバモイル基であり；かつＮ，Ｎ−ジ
−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基である場合に
は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジプロピ
ルカルバモイル基である。
【００１８】Ｒ4が（１〜４Ｃ）アルキルアミノである
場合の適当なものは、例えばメチルアミノ基、エチルア
ミノ基、プロピルアミノ基またはイソプロピルアミノ基
であり；ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノである場合に
は、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基または
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基であり；（１〜４Ｃ）
アルキルチオである場合には、例えばメチルチオ基、エ
チルチオ基またはプロピルチオ基であり；（１〜４Ｃ）
アルキルスルフィニルである場合には、例えばメチルス
ルフィニル基、エチルスルフィニル基またはプロピルス
ルフィニル基であり；（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル
である場合には、例えばメチルスルホニル基、エチルス
ルホニル基またはプロピルスルホニル基であり；ヒドロ
キシ−（１〜４Ｃ）アルキルである場合には、例えばヒ
ドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒド
ロキシエチル基または３−ヒドロキシプロピル基であ
り；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルで
ある場合には、例えばメトキシメチル基、エトキシメチ
ル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、
２−メトキシエチル基または２−エトキシエチル基であ
り；（１〜４Ｃ）アルキルチオ−（１〜４Ｃ）アルキル
である場合には、例えばメチルチオメチル基、エチルチ
オメチル基、１−メチルチオエチル基または２−メチル
チオエチル基である。
【００１９】Ｒ4がヘテロアリールである場合のＲ4、ま
たはＲ5がヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキルもし
くはヘテロアリールチオ−（２〜４Ｃ）アルキルである
場合のＲ5のヘテロアリール基の適当なものは、例えば
４個までの窒素ヘテロ原子を有しかつ場合によっては酸
素および硫黄から選択された他のヘテロ原子を有する５
員または６員の複素環部分、例えばピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリ
ル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニルおよびピリダジニルであり、これらは、任
意の有効な窒素原子を含めて任意の有効な位置によって
結合されていてよい。
【００２０】Ｒ5がヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アル
キルである場合の（１〜４Ｃ）アルキル基の適当なもの
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基またはブチル基である。Ｒ5がヘテロアリールチ
オ−（２〜４Ｃ）アルキルである場合の（２〜４Ｃ）ア
ルキル基の適当なものは、例えばエチル基、プロピル
基、イソプロピル基またはブチル基である。
【００２１】Ｒ4がヘテロアリールである場合のＲ4の好
ましいものは、例えば１または２個の窒素ヘテロ原子を
有しかつ場合によっては酸素および硫黄から選択された
他のヘテロ原子を有する５員の複素環式部分、例えばピ
ラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾ
リル基、オキサジアゾリル基またはチアジアゾリル基で
ある。
【００２２】Ｒ5がヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アル
キルまたはヘテロアリールチオ−（２〜４Ｃ）アルキル
である場合のＲ5のヘテロアリール基の好ましいもの
は、例えば４個までの窒素ヘテロ原子を有しかつ場合に
よっては酸素および硫黄から選択された他のヘテロ原子
を有する５員の複素環式部分、例えばイミダゾリル基、
オイサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イ
ソチアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサ
ジアゾリル基、チアジアゾリル基またはテトラゾリル基
である。
【００２３】Ｒ5がヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アル
キルである場合のＲ5のヘテロアリール基の他の好まし
いものは、例えば１または２個の窒素ヘテロ原子を有す
る６員の複素環式部分、例えばピリジル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基およびピリダジニル基である。
【００２４】Ｒ4またはＲ5がフェニル、フェニル−（１
〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−
（１〜４Ｃ）アルキルまたはヘテロアリールチオ−（２
〜４Ｃ）アルキルである場合に存在することができる置
換基、またはＡｒ1またはＡｒ2の適当なものは、例えば
次のものを包含する：ハロゲンに関して：弗素、塩素お
よび臭素； （１〜４Ｃ）アルキルに関して：メチル、エチル、プロ
ピルおよびイソプロピル； （１〜４Ｃ）アルコキシに関して：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシおよびイソプロポキシ； （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルに関して：メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルおよび第三ブトキシカルボニル； カルボキシ−(１〜４Ｃ)アルキル：カルボキシメチル、
１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、２−カ
ルボキシプロプ−２−イルおよび３−カルボキシプロピ
ル； （１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アル
キルに関して：メトキシカルボニルメチル、エトキシカ
ルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−
エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエ
チル、２−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカ
ルボニルプロプ−２−イル、３−エトキシカルボニルプ
ロプ−２−イル、３−メトキシカルボニルプロピルおよ
び３−エトキシカルボニルプロピル； （１〜４Ｃ）アルキルアミノに関して：メチルアミノ、
エチルアミノおよびプロピルアミノ； ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノに関して：ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルア
ミノ； （１〜４Ｃ）アルキルチオに関して：メチルチオ。エチ
ルチオおよびプロピルチオ； （１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルに関して：メチルア
ウルフィニル、エチルスルフィニルおよびプロピルスル
フィニル； （１〜４Ｃ）アルキルスルホニルに関して：メチルスル
ホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル； フェニル−（１〜４Ｃ）アルコキシに関して：ベンジル
オキシおよび２−フェニルエトキシ。
【００２５】Ｒ5が（３〜４Ｃ）アルケニルである場合
のＲ5の適当なものは、例えばアリル基、２−ブテニル
基または３−ブテニル基であり；（３〜４Ｃ）アルキニ
ル基である場合には、例えば２−プロピニル基または２
−ブチニル基であり；ハロゲン−（２〜４Ｃ）アルキル
基である場合には、例えば２−フルオロエチル基、２−
クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプ
ロピル基または３−クロロプロピル基であり；ヒドロキ
シ−（２〜４Ｃ）アルキルである場合には、例えば２−
ヒドロキシエチル基または３−ヒドロキシプロピル基で
あり；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル
基である場合には、例えば２−メトキシエチル基、２−
エトキシエチル基または３−メトキシプロピル基であ
り；Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基である場
合には、例えばＮ−メチルカルバモイル基またはＮ−エ
チルカルバモイル基であり；Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）
アルキルカルバモイル基である場合には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル基であり；アミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基で
ある場合には、例えば２−アミノエチル基または３−ア
ミノプロピル基であり；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−
（２〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えば２−メ
チルアミノエチル基、２−エチルアミノエチル基、２−
プロピルアミノエチル基、３−メチルアミノプロピル基
または３−エチルアミノプロピル基であり；ジ−（１〜
４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基である
場合には、例えば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジ
エチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基
または３−ジエチルアミノプロピル基であり；（１〜４
Ｃ）アルキルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル基である場合
には、例えば２−メチルチオエチル基、２−エチルチオ
エチル基、３−メチルチオプロピル基または３−エチル
チオプロピル基であり；（１〜４Ｃ）アルキルスルフィ
ニル−（２〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えば
２−メチルスルフィニルエチル基、２−エチルスルフィ
ニルエチル基、３−メチルスルフィニルプロピル基また
は３−エチルスルフィニルプロピル基であり；（１〜４
Ｃ）アルキルスルホニル−（２〜４Ｃ）アルキル基であ
る場合には、例えば２−メチルスルホニルエチル基、２
−エチルスルホニルエチル基、３−メチルスルホニルプ
ロピル基または３−エチルスルホニルプロピル基であ
り；シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基である場合には、
例えばシアノメチル基、１−シアノエチル基、２−シア
ノエチル基、２−シアノプロプ−２−イル基または３−
シアノプロピル基であり；カルボキシ−（１〜４Ｃ）ア
ルキル基である場合には、例えばカルボキシメチル基、
１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、２
−カルボキシプロプ−２−イル基または３−カルボキシ
プロピル基であり；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
−（１〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えばメト
キシカルボニルメチル基、エトキカルボニルメチル基、
プロポキシカルボニルメチル基、第三ブトキシカルボニ
ルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、１−エ
トキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニルエ
チル基、２−エトキシカルボニルエチル基、２−メトキ
シカルボニルプロプ−２−イル基、２−エトキシカルボ
ニルプロプ−２−イル基、３−メトキシカルボニルプロ
ピル基または３−エトキシカルボニルプロピル基であ
り；カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル基である場合
には、例えばカルバモイルメチル基、１−カルバモイル
エチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルバモイ
ルプロプ−２−イル基または３−カルバモイルプロピル
基であり；Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル−
（１〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えばＮ−メ
チルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチルカルバモイルメ
チル基、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル基、１
−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）エチル基、２−（Ｎ−エチルカルバ
モイル）エチル基、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プ
ロプ−２−イル基、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）プ
ロプ−２−イル基、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プ
ロピル基または３−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロピ
ル基であり；Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバ
モイル−（１〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイルメチル基、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）エチル基、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル）エチル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
プロプ−２−イル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモ
イル）プロプ−２−イル基、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）プロピル基または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイル）プロピル基であり；（２〜５Ｃ）アルカ
ノイルアミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基である場合に
は、例えば２−アセトアミドエチル基、２−プロピオン
アミドエチル基、２−ブチルアミドエチル基または３−
アセトアミドプロピル基であり；（２〜５Ｃ）アルカノ
イル−（１〜４Ｃ）アルキル基である場合には、例えば
アセトニル基、プロピオニルメチル基、１−アセチルエ
チル基、２−アセチルエチル基または２−プロピオニル
エチル基である。
【００２６】Ａｒ1またはＡｒ2がフェニレン基である場
合のＡｒ1またはＡｒ2の適当なものは、例えば１，３−
または１、４−フェニレン基である。
【００２７】Ａｒ1がヘテロアリールジ基である場合の
Ａｒ1の適当なものは、例えば１または２個の窒素ヘテ
ロ原子を有しかつ場合によっては酸素および硫黄から選
択された他のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテ
ロアリールジ基、例えば２，４−、２，５−または３，
５−ピリジンジイル基、２，５−または４．６−ピリミ
ジンジイル基、２，５−または２，６−ピラジンジイル
基、３，５−または３，６−ピリダジンジイル基、２，
４−または２，５−イミダゾールジイル基、２，４−ま
たは２，５−オキサゾールジイル基、２，４−または
２，５−チアゾールジイル基、１，２，４−トリアゾー
ル−３，５−ジイル基、２，５−オキサジアゾールジイ
ル基または２，５−チアジアゾールジイル基である。
【００２８】Ａ1が（１〜４Ｃ）アルキレン基である場
合のＡ1の適当なものは、例えばメチレン基、エチレン
基またはトリメチレン基である。
【００２９】Ａｒ2がピリジンジイル基、ピリミジンジ
イル基、チオフェンジイル基、フランジイル基、チアゾ
ールジイル基、オキサゾールジイル基、チアジアゾール
ジイル基またはオキサジアゾールジイル基である場合の
Ａｒ2の適当なものは、２，４−、２，５−または３，
５−ピリジンジイル基、４，６−ピリミジンジイル基、
２，４−または２，５−チオフェンジイル基、２，４−
または２，５−フラジイル基、２，４−または２，５−
チアゾールジイル基、２，４−または２，５−オキサジ
アゾールジイル基、２，５−チアジアゾールジイル基ま
たは２，５−オキサジアゾールジイル基である。
【００３０】Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキル基である場合
のＲ1の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基またはブチル基であり；（３〜４Ｃ）アルケニ
ル基である場合には、例えばアリル基、２−ブテニル基
または３−ブテニル基であり；（３〜４Ｃ）アルキニル
基である場合には、例えば２−プロピニル基または２−
ブチニル基である。
【００３１】Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2および
Ａ3が結合している炭素原子と一緒に５または６個の環
原子を有する１つの環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
−の基を形成する場合には、Ａ2またはＡ3の適当なもの
は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜３
Ｃ）アルキレン基である場合に、例えばメチレン基、エ
チレン基またはトリメチレン基である。５または６員環
上に存在することができる置換基の適当なものは、例え
ば次のものを包含する： （１〜４Ｃ）アルキルに関して：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルおよびイソブチル； （１〜４Ｃ）アルコキシに関して：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ。
【００３２】この置換基は、置換基が（１〜４Ｃ）アル
キルである場合に、Ｘ2がイミノ基である際に窒素原子
上に位置することができることを含めて、任意の有効な
位置に位置することができる。
【００３３】Ｒ1およびＲ2が一緒になって、Ａ2が結合
している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子と
一緒に５または６個の環原子を有する１つの環を定義す
る式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成する場合には、Ａ2
またはＡ3の適当なものは、同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基である場合に、
例えばメチレン基、エチレン基またはトリメチレン基で
ある。５または６員環上に存在することができる（１〜
４Ｃ）アルキル置換基の適当なものは、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピルおよびイソブチルを包
含し；かつ存在することができる（３〜６Ｃ）シクロア
ルキル置換基の適当なものは、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘ
キシル基を包含する。
【００３４】Ｒ3が（１〜４Ｃ）アルキル基である場合
のＲ3の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基またはブチル基であり；（２〜４Ｃ）アルケニ
ル基である場合には、例えばビニル基、アリル基、２−
ブテニル基または３−ブテニル基であり；かつ（２〜４
Ｃ）アルキニル基である場合には、例えばエチニル基、
２−プロピニル基または２−ブチニル基である。
【００３５】本発明による化合物の製薬学的に認容性の
適当な塩は、例えば十分に塩基性である本発明による化
合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。その上、十
分に酸性である本発明による化合物の製薬学的に認容性
の適当な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩ま
たはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理
的に認容性の陽イオンを生じる有機塩基との塩、例えば
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシ
エチル）アミンとの塩である。
【００３６】本発明の詳細な化合物は、例えば次のよう
な式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の
塩を包含する： （ａ）Ｒ4は、水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基またはフェニル基
であり、この場合フェニル基は、場合によってはヒドロ
キシ、アミノ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１
〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよ
びジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択された１ま
たは２個の置換基を有することができ；かつＲ5、Ａ
ｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記の
ものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊な化合
物の任意の意味を有し； （ｂ）Ｒ4は、水素原子、シアノ基、トリフルオルメチ
ル基、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、（１〜４
Ｃ）アルキル基、(２〜５Ｃ)アルカノイル基、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル基、（１〜４Ｃ）アルキルチ
オ基またはフェニル基であり；かつＲ5、Ａｒ1、Ａ1、
Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わ
すかまたはこの場合に定義される特殊な化合物の任意の
意味を有し； （ｃ）Ｒ4は、水素原子、シアノ基、トリフルオルメチ
ル基、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、（１〜４
Ｃ）アルキル基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、（１〜
４Ｃ）アルコキシカルボニル基、（１〜４Ｃ）アルキル
チオ基、フェニル基、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキ
ル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル
基または（１〜４Ｃ）アルキルチオ−（１〜４Ｃ）アル
キル基であり；かつＲ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこ
の場合に定義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｄ）Ｒ4は、ヘテロアリール基（殊に、チアゾリル
基）であり；かつＲ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合
に定義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｅ）Ｒ5は、水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、
（２〜５Ｃ）アルカノイル基、ハロゲン−（２〜４Ｃ）
アルキル基、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜
４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４Ｃ）アルキル基
またはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基であり、この
場合フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基は、場合によっ
てはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４
Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換基を
有することができ；かつＲ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａ
ｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わすかまた
はこの場合に定義される特殊な化合物の任意の意味を有
し； （ｆ）Ｒ5は、水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、
（３〜４Ｃ）アルケニル基、（３〜４Ｃ）アルキニル
基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、ハロゲン−（２〜４
Ｃ）アルキル基、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル
基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル
基、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基、カルボキシ−
（１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル−（１〜４Ｃ）アルキル基であり；かつ
Ｒ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、
前記のものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊
な化合物の任意の意味を有し； （ｇ）Ｒ5は、水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、
（３〜４Ｃ）アルケニル基、（３〜４Ｃ）アルキニル
基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、ハロゲン−（２〜４
Ｃ）アルキル基、ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルキル
基、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル
基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル
基、シアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基、カルボキシ−
（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
ボニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、フェニル−（１〜４
Ｃ）アルキル基または（２〜５Ｃ）アルカノイル−（１
〜４Ｃ）アルキル基であり；かつＲ4、Ａｒ1、Ａ1、
Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わ
すかまたはこの場合に定義される特殊な化合物の任意の
意味を有し； （ｈ）Ｒ5はヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル基
（殊に、イミダゾリル−またはチアゾリル−（１〜４
Ｃ）アルキル基）またはヘテロアリールチオ−（２〜４
Ｃ）アルキル基（殊に、チアジアゾリルチオ−またはテ
トラゾリルチオ−（２〜４Ｃ）アルキル基）であり、そ
れぞれヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ
ニルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜
４Ｃ）アルキルを有することができ；かつＲ4、Ａｒ1、
Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを
表わすかまたはこの場合に定義される特殊な化合物の任
意の意味を有し； （ｉ）Ｒ5はヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル基
（殊に、ピリジル−（１〜４Ｃ）アルキル基）であり；
かつＲ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
は、前記のものを表わすかまたはこの場合に定義される
特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｊ）Ａｒ1は場合によってはハロゲン、(１〜４Ｃ)ア
ルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１
または２個の置換基を有することができるフェニレン基
であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合に定
義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｋ）Ａｒ1は場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよび
フェニル−（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された置換
基を有することができる１，３−または１，４−フェニ
レン基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合
に定義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｌ）Ａｒ1はヘテロアリールジ基（殊に、２，４−、
２，５−または３，５−ピリジンジイル基または２，４
−または２，５−チアゾールジイル基）であり；かつＲ
4、Ｒ5、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記
のものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊な化
合物の任意の意味を有し； （ｍ）Ａｒ1は２，５−ピリジンジイル基、２，５−ピ
ラジンジイル基または３，６−ピリダジンジイル基であ
り；かつＲ4、Ｒ5、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合に定義さ
れる特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｎ）Ａｒ1はフェニレン基であり、かつＲ4は−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ4）−基に対してオルト位でＡｒ1に結合したエチレ
ン基であり； かつＲ5、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前
記のものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊な
化合物の任意の意味を有し； （ｏ）Ａｒ1は１，４−フェニレン基であり、かつＲ4は
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−基に対してオルト位でＡｒ1に結合し
ておりかつエチレン基もしくはビニレン基または式： −（ＣＨ2）n−Ｘ3− 〔式中、ｎは２であり、Ｘ3はオキシ基である〕で示さ
れる基を表わし；かつＲ5、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合に
定義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｐ）Ａｒ1はＸ1に対する１個の直接結合であり；かつ
Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、
前記のものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊
な化合物の任意の意味を有し； （ｑ）Ａｒ1は（１〜４Ｃ）アルキレン基であり、かつ
Ｘ1はオキシ基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａｒ2、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこ
の場合に定義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｒ）Ａｒ1はＸ1に対する１個の直接結合であり、かつ
Ｘ1はチオ基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａｒ2、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記のものを表わすかまたはこ
の場合に定義される特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｓ）Ａｒ2は場合によってはハロゲン、トリフルオロ
メチル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４
Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換基を
有するフェニレン基であるかまたはＡｒ2はピリジンジ
イル基またはチオフェンジイル基であり；かつＲ4、
Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記の
ものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊な化合
物の任意の意味を有し； （ｔ）Ａｒ2は場合によってはハロゲン置換基を１また
は２個有することができる１，３−フェニレン基であ
り；かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合に定義さ
れる特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｕ）Ａｒ2は場合によってはアミノ置換基を１個有す
ることができるピリミジンジイルであるかまたはＡｒ2
はチオフェンジイル基またはチアゾールジイル基であ
り；かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は、前記のものを表わすかまたはこの場合に定義さ
れる特殊な化合物の任意の意味を有し； （ｖ）Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキレン基であり；かつ
Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2およびＲ3は、
前記のものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊
な化合物の任意の意味を有し； （ｗ）Ｒ2およびＲ3は一緒になって、式：−Ａ2−Ｘ2−
Ａ3−〔この場合には、Ａ2およびＡ3が結合される炭素
原子と一緒に、５または６個の環原子を有する１つの環
を表わし、それぞれＡ2およびＡ3が独立に（１〜３Ｃ）
アルキレン基であり、Ｘ2がオキシ基であり、かつ環が
場合によっては１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル置
換基を有することができる〕で示される基を形成し；か
つＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2およびＲ1は、前
記のものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊な
化合物の任意の意味を有するか；または （ｘ）Ｒ1およびＲ2は一緒になって、Ａ2が結合される
酸素原子およびＡ3が結合される炭素原子と一緒に、５
個の環原子を有する１つの環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2−
Ａ3−で示される基を形成し、但し、それぞれＡ2および
Ａ3はメチレン基であり、Ｘ2はオキシ基であり、かつ環
は場合によってはメチル、エチルおよびシクロプロピル
から選択された１または２個の置換基を有することがで
きるものとし；Ｒ3はメチル基またはエチル基であり；
かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1およびＡｒ2は、前記の
ものを表わすかまたはこの場合に定義される特殊な化合
物の任意の意味を有する。
【００３７】本発明による１つの好ましい化合物は、Ｒ
4が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ
カルボニル基またはフェニル基であり、このフェニル基
が場合によっては弗素、塩素、メチルおよびメトキシか
ら選択された１個の置換基を有することができ；Ｒ5が
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基、シアノメチル基、
メトキシカルボニルメチル基またはエトキシカルボニル
メチル基であり；Ａｒ1が場合によっては弗素、塩素、
メチルおよびメトキシから選択された１個の置換基を有
することができる１，４−フェニレン基であり；Ａ1が
Ｘ1に対する１個の直接結合でありかつＸ1がチオ基であ
るかまたはＡ1がメチレン基でありかつＸ1がオキシ基で
あり；Ａｒ2が場合によっては弗素、塩素、トリフルオ
ロメチル、アミノ、メチルおよびメトキシから選択され
た１または２個の置換基を有することができる１，３−
または１，４−フェニレン基であるか、またはＡｒ2が
３，５−ピリジンジイル基、２，４−チオフェンジイル
基または２，５−チオフェンジイル基であり；Ｒ1がメ
チル基、エチル基またはアリル基であり；かつＲ2およ
びＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合される炭素
原子と一緒に、６個の環原子を有する１つの環を表わす
式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、
それぞれＡ2およびＡ3はエチレン基であり、Ｘ2はオキ
シ基であり、かつ環は場合によりメチルおよびエチルか
ら選択された１または２個の置換基を有することができ
るような式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
容性の塩からなる。
【００３８】本発明による他の好ましい化合物は、Ｒ4
が水素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ジメチ
ルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、メチルチオ基、フェニル基、ヒドロキ
シメチル基、メトキシメチル基またはメチルチオメチル
基であり；Ｒ5が水素原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、アリル基、プロプ−２−イニ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバ
ロイル基、２−フルオロエチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、２−メトキシエチル基、２−メチルチオエチル
基、シアノメチル基、カルボキシメチル基、メトキシカ
ルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ベン
ジル基、アセトニル基または２−、３−もしくは４−ピ
リジルメチル基であり；Ａｒ1が場合により弗素、塩
素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびベンジルオキ
シから選択された１個の置換基を有することができる
１，４−フェニレン基であるか；またはＡｒ1が２，５
−ピリジンジイル基であり、Ａｒ1が１，４−フェニレ
ン基であり、Ｒ4が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位
でＡｒ1に結合し、かつエチレン基またはビニレン基、
または式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
合でありかつＸ1がチオ基またはスルホニル基である
か、或いはＡ1がメチレン基でありかつＸ1がオキシ基で
あり；Ａｒ2が場合により弗素置換基を１または２個有
することができる１，３−フェニレン基であるか、或い
はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル基、２−アミノ−
４，６−ピリミジンジイル基、２，４−もしくは２，５
−チオフェンジイル基または２，４−もしくは２，５−
チアゾールジイル基であり；Ｒ1がメチル基、エチル基
またはアリル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、
Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または
６個の環原子を有する１個の環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチレン基
またはエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であり、Ｘ2
はオキシ基であり、かつこの環は、場合によってはメチ
ルおよびエチルから選択された１または２個の置換基を
有することができるものとし；或いはＲ1およびＲ2が一
緒になって、Ａ2が結合している酸素原子およびＡ3が結
合している炭素原子と一緒に５個の環原子を有する１個
の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を
形成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれメチレン基であ
り、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は場合によりメ
チルおよびエチルから選択された１または２個の置換基
を１または２個有することができるものとし、かつＲ3
がメチル基またはエチル基であるような式Ｉのオキシム
誘導体またはその製薬学的に認容性の塩からなる。
【００３９】本発明によるもう１つの好ましい化合物
は、Ｒ4が水素原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、アセチル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、メチルチオ基またはフェニ
ル基であり；Ｒ5が水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、アリル基、プロプ−２−イ
ニル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピ
バロイル基、２−フルオロエチル基、２−ヒドロキシエ
チル基、２−メトキシエチル基、２−メチルチオエチル
基、シアノメチル基、カルボキシメチル基、メトキシカ
ルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基または
２−、３−もしくは４−ピリジルメチル基であり；Ａｒ
1が場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メト
キシおよびベンジルオキシから選択された１個の置換基
を有することができる１，４−フェニレン基であるか；
またはＡｒ1が１，４−フェニレン基であり、Ｒ4が−Ｎ
＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位でＡｒ1に結合し、かつ
エチレン基またはビニレン基、または式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
合でありかつＸ1がチオ基またはスルホニル基である
か、或いはＡ1がメチレン基でありかつＸ1がオキシ基で
あり；Ａｒ2が場合により弗素置換基を１または２個有
することができる１，３−フェニレン基であるか、或い
はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル基、２−アミノ−
４，６−ピリミジンジイル基、２，４−もしくは２，５
−チオフェンジイル基または２，４−もしくは２，５−
チアゾールジイル基であり；Ｒ1がメチル基、エチル基
またはアリル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、
Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または
６個の環原子を有する１個の環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチレン基
またはエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であり、Ｘ2
はオキシ基であり、かつこの環は、場合によってはメチ
ルおよびエチルから選択された１または２個の置換基を
有することができるものとし；或いはＲ1およびＲ2が一
緒になって、Ａ2が結合している酸素原子およびＡ3が結
合している炭素原子と一緒に５個の環原子を有する１個
の環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形
成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれメチレン基であ
り、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は場合によりメ
チルおよびエチルから選択された１または２個の置換基
を１または２個有することができる式Ｉのオキシム誘導
体またはその製薬学的に認容性の塩からなる。
【００４０】本発明による他の好ましい化合物は、Ｒ4
が水素原子、メチル基、エチル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基またはフェニル基であり；Ｒ
5が水素原子、メチル基、エチル基、２−フルオロエチ
ル基、シアノメチル基、メトキシカルボニルメチル基ま
たはエトキシカルボニルメチル基であり；Ａ11が１，４
−フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
合であり；Ｘ1がチオ基であり；Ａｒ2が場合により弗素
および塩素から選択された置換基を１または２個有する
ことができる１，３−フェニレン基であるか、またはＡ
ｒ2が２，４−または２，５−チオフェンジイル基であ
り；Ｒ1がメチル基、エチル基またはアリル基であり；
かつＲ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合
している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１個の
環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成
し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれエチレン基であり、
Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は、場合により１ま
たは２個のメチル置換基を有することができる式Ｉのオ
キシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩からな
る。
【００４１】本発明による他の好ましい化合物は、Ｒ4
が水素原子、メチル基またはフェニル基であり；Ｒ5が
水素原子、メチル基、２−フルオロエチル基またはシア
ノメチル基であり；Ａｒ1が１，４−フェニレン基であ
り；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結合であり；Ｘ1がチ
オ基であり；Ａｒ2が１，３−フェニレン基、５−フル
オロ−１，３−フェニレン基または２，４−チオフェン
ジイル基（但し、２位にＸ1基を有するものとする）で
あり；Ｒ1がメチル基であり；かつＲ2およびＲ3が一緒
になって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒
に６個の環原子を有する１個の環を表わす式：−Ａ2−
Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2およびＡ3
はそれぞれエチレン基であり、Ｘ2はオキシ基であり、
かつこの環は、場合によりＸ2に対してα位でメチル置
換基を有することができる式Ｉのオキシム誘導体または
その製薬学的に認容性の塩からなる。
【００４２】本発明による他の好ましい化合物は、Ｒ4
がメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり；Ｒ
5が水素原子、メチル基、アリル基、プロプ−２−イニ
ル基、アセチル基、ピバロイル基、シアノメチル基、３
−ピリジルメチル基または４−ピリジルメチル基であ
り；Ａｒ1が１，４−フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に
対する１個の直接結合でありかつＸ1がチオ基またはス
ルホニル基であり；Ａｒ2が１，３−フェニレン基、５
−フルオロ−１，３−フェニレン基、２，４−チオフェ
ンジイル基（但し、２位にＸ1基を有するものとする）
または２，５−チアゾールジイル基（但し、２位にＸ1
を有するものとする）であり；Ｒ1がメチル基であり；
かつＲ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合
している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有す
る１個の環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される
基を形成し、但し、Ａ2はメチレン基またはエチレン基
であり、Ａ3はエチレン基であり、Ｘ2はオキシ基であ
り、かつこの環は、場合によってはＸ2に対してα位で
メチル置換基を有することができるものとし；或いはＲ
1およびＲ2が一緒になって、Ａ2が結合している酸素原
子およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５個の環
原子を有する１個の環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−
で示される基を形成し、但し、Ａ2は−Ｃ（Ｍｅ）2−で
あり、Ａ3はメチレン基であり、Ｘ2はオキシ基であるも
のとし、かつＲ3がメチル基である式Ｉのオキシム誘導
体またはその製薬学的に認容性の塩からなる。
【００４３】本発明によるもう１つの好ましい化合物
は、Ｒ4がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒド
ロキシメチル基またはメトキシメチル基であり；Ｒ5が
水素原子、メチル基、アリル基、プロプ−２−イニル
基、アセチル基、ピバロイル基、２−ヒドロキシエチル
基、シアノメチル基、アセトニル基、３−ピリジルメチ
ル基または４−ピリジルメチル基であり；Ａｒ1が１，
４−フェニレン基または２，５−ピリジンジイル基（但
し、２位にＸ1基を有するものとする）であり；Ａ1がＸ
1に対する１個の直接結合でありかつＸ1がチオ基または
スルホニル基であり；Ａｒ2が１，３−フェニレン基、
５−フルオロ−１，３−フェニレン基、２，４−チオフ
ェンジイル基（但し、２位にＸ1基を有するものとす
る）、２，４−チアゾールジイル基（但し、２位にＸ1
を有するものとする）または２，５−チアゾールジイル
基（但し、２位にＸ1を有するものとする）であり；Ｒ1
がメチル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2
およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または６
個の環原子を有する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2
−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチレン基
またはエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であり、Ｘ2
はオキシ基であり、かつこの環は、場合によってはＸ2
に対してα位にメチル置換基を有することができるもの
とし；或いはＲ1およびＲ2が一緒になって、Ａ2が結合
している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子と
一緒に５個の環原子を有する１個の環を定義する式：−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2は−
Ｃ（Ｍｅ）2−であり、Ａ3はメチレン基であり、Ｘ2は
オキシ基であるものとし、かつＲ3がメチル基である式
Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩か
らなる。
【００４４】本発明による他の好ましい化合物は、Ｒ5
が水素原子、メチル基、アセチル基、ピバロイル基、シ
アノメチル基、３−ピリジルメチル基または４−ピリジ
ルメチル基であり；Ａｒ1が１，４−フェニレン基であ
り、Ｒ4が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位でＡｒ1
に結合し、かつエチレン基、または式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
合でありかつＸ1がチオ基であるか、或いはＡ1がメチレ
ン基でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が１，３−
フェニレン基、５−フルオロ−１，３−フェニレン基、
２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル基または２，４
−チオフェンジイル基（但し、２位にＸ1基を有するも
のとする）であり；Ｒ1がメチル基であり；Ｒ2およびＲ
3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原
子と一緒に５または６個の環原子を有する１個の環を表
わす式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但
し、Ａ2はメチレン基またはエチレン基であり、Ａ3はエ
チレン基であり、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環
は、場合によりＸ2に対してα位にメチル置換基を有す
ることができる式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩からなる。
【００４５】本発明によるもう１つの好ましい化合物
は、Ｒ5が水素原子、メチル基、アセチル基、ピバロイ
ル基、シアノメチル基、３−ピリジルメチル基または４
−ピリジルメチル基であり；Ａｒ1が１，４−フェニレ
ン基であり、Ｒ4が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位
でＡｒ1に結合し、かつエチレン基、または式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
合でありかつＸ1がチオ基であるか、或いはＡ1がメチレ
ン基でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が１，３−
フェニレン基、５−フルオロ−１，３−フェニレン基、
２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル基、２，４−チ
オフェンジイル基（但し、２位にＸ1基を有するものと
する）または２，５−チアゾールジイル基（但し、２位
にＸ1基を有するものとする）であり；Ｒ1がメチル基で
あり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結
合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有
する１個の環を表わす式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示され
る基を形成し、但し、Ａ2はメチレン基またはエチレン
基であり、Ａ3はエチレン基であり、Ｘ2はオキシ基であ
り、かつこの環は、場合によりＸ2に対してα位にメチ
ル置換基を有することができる式Ｉのオキシム誘導体ま
たはその製薬学的に認容性の塩からなる。
【００４６】本発明の詳細な殊に有利な化合物は、例え
ば式Ｉの次のオキシム誘導体またはその製薬学的に認容
性の塩：（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］
−アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−アセトフェノンオキシム Ｏ−メ
チルエーテル、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］−アセトフェノンオキシム Ｏ−（２−フルオ
ロエチル）エーテル、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］−アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメ
チルエーテル、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］
アセトフェノンオキシム、（Ｚ）−４′−［４−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−
イルチオ］アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−
［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシム Ｏ−
シアノメチルエーテルである。
【００４７】本発明のもう１つの特に殊に有利な化合物
は、例えば式Ｉの次のオキシム誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩：Ｏ−アセチル−（Ｅ）−４′−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフ
ェノンオキシム Ｏ−（４−ピリジル）メチルエーテ
ル、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４
Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−
４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム、
（Ｅ）−５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］インダン−
１−オンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、７−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］クロマン−４−オンオキ
シム、７−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］クロマン−４
−オンオキシム Ｏ−メチルエーテル、（Ｅ）−５−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オン Ｏ
−（４ピリジル）メチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛５
−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニル
チオ｝アセトフェノンオキシムまたは（Ｅ）−４′−
［４−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノン
オキシムである。
【００４８】本発明のもう１つの特に殊に有利な化合物
は、例えば式Ｉの次のオキシム誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩：（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフ
ェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノン
オキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−
｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニル
スルホニル｝アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチ
ルエーテル、（Ｅ）−４′−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−
４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イ
ル］チアゾル−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム
Ｏ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛５−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］チアゾル−２−イルチオ｝アセ
トフェノンオキシム、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｓ，４
Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−
４−イル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オン
オキシム、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］
チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オンオキシム
Ｏ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセト
フェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４
Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−
４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキ
シム Ｏ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−［３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルスルホニル］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノ
メチルエーテル、（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イル
チオ］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエー
テル、（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−
４−オンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、Ｏ−ア
セチル−（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセト
フェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛４−［（２ＲＳ，
３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラ
ン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノン
オキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−
｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテ
トラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝
アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、
（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−
２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シア
ノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛５−［（２ＲＳ，
３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラ
ン−３−イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェ
ノンオキシム、（Ｅ）−４′−［４−（２，２，４−ト
リメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエン−
２−イルチオ］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメ
チルエーテル、（Ｅ）−４′−［４−（２，２，４−ト
リメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエン−
２−イルスルホニル］アセトフェノンオキシム Ｏ−シ
アノメチルエーテル、（Ｅ）−７−［４−（２，２，４
−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエ
ン−２−イルチオ］クロマン−４−オンオキシム Ｏ−
シアノメチルエーテルまたは（Ｅ）−４′−｛４−
［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェ
ノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテルである。
【００４９】式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的
に認容性の塩からなる本発明の化合物は、構造的に類縁
の化合物の製造に使用可能であることが知られている全
ての方法によって製造することができる。この種の方法
は、本発明のもう１つの特徴として規定され、かつ次の
比較例によって説明され、この場合、別記しない限り、
Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は、上記により定義された意味のいずれかを有し、ア
ミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基ま
たはヒドロキシ基がＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2また
はＲ3中に存在する場合には、全てのこの種の基は、場
合によっては、望ましい場合には常法によって除去され
てもよい常用の保護基によって保護されていてもよい。
【００５０】（ａ） 有利に、適当な塩基の存在下に、
式ＩＩ：
【００５１】
【化１５】
【００５２】で示される化合物と、式：Ｒ5Ｏ−ＮＨ2で
示されるヒドロキシアミンとを反応させる。
【００５３】この反応のための適当な塩基は、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属カーボネート、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシド、Ｃ1〜Ｃ4アルカン酸塩、ヒドロキ
シドまたは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸バリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
ブトキシド、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで
ある。選択的に、反応のために適当な塩基は、例えば有
機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデク−７−エンである。
【００５４】この反応は、有利に、適当な不活性溶剤ま
たは希釈液、例えば水、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、例えばメ
タノール、エタノールおよびプロパノール、ピリジン、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサンまたは二極性の非プロトン性溶剤、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホ
キシドの１つまたはそれ以上の中で実施される。この反
応は、有利に例えば１０〜１５０℃の温度、有利に７０
℃または７０℃付近で実施される。
【００５５】式ＩＩの出発物質は、有機化学の常法によ
って得ることができる。この種の出発物質の製造は、添
付した実施例中に記載されているが、本発明はそれによ
って制限されるものではない。選択的に、必要な出発物
質は、有機化学の当業者によって記載されたものと同様
の方法によって、入手可能である。特に、欧州特許出願
公開第０３７５４０５号明細書、同０３８５６６２号明
細書、同第０４０９４１３号明細書および同第０４２２
５１１号明細書には、適当な出発物質の製造に関連して
記載されている。
【００５６】（ｂ） Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基また
は置換アルキル基を表す式Ｉの前記化合物を製造する場
合には、有利に、前記により定義されたような適当な塩
基の存在下に、式ＩＩＩ：
【００５７】
【化１６】
【００５８】で示されるオキシムを、式：Ｒ5−Ｚ〔式
中、Ｚは置換可能な基を表す〕で示されるアルキル化剤
でアルキル化する。
【００５９】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
またはスルホニルオキシ、例えば塩素、臭素、沃素、メ
タンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニル
オキシである。
【００６０】この反応は、有利に、適当な不活性溶剤ま
たは希釈液、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサンまたは塩化メチレンの中
で、例えば−１０〜＋１５０℃の温度、有利に環境温度
または環境温度付近で実施される。
【００６１】式ＩＩＩの出発物質は、前記の（ａ）節に
記載の方法によって得ることができ、この場合、式：Ｒ
5Ｏ−ＮＨ2〔式中、Ｒ5は水素原子を表す〕で示される
ヒドロキシルアミンを使用する。この種の出発物質の製
造は、添付した実施例中に記載されているが、本発明は
それによって制限されるものではない。
【００６２】（ｃ） Ｒ5が、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル
基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイ
ル基またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルバモイル
基を表す式Ｉの前記化合物を製造する場合には、有利
に、前記により定義されたような適当な塩基の存在下
に、式ＩＩＩ：
【００６３】
【化１７】
【００６４】で示されるオキシムを、式：Ｒ5−Ｚ〔式
中、Ｚは前記により定義されたような置換可能な基を表
す〕で示されるアクリル化剤でアクリル化する。
【００６５】この反応は、有利に、前記の（ｂ）節中で
定義されたような適当な不活性溶剤または希釈液中で、
例えば−１０〜１５０℃の温度、有利に環境温度または
環境温度付近で実施される。
【００６６】（ｄ） Ｒ4が、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基
を表す式Ｉの前記化合物を製造する場合には、有利に、
前記により定義されたような適当な塩基の存在下に、式
ＩＶ：
【００６７】
【化１８】
【００６８】で示される化合物を、亜硝酸アルキルと反
応させる。
【００６９】適当な亜硝酸アルキルは、例えば亜硝酸イ
ソペンチルであり、実施例中に記載されているが、本発
明はそれによって制限されるものではない。この反応
は、有利に、前記の（ｂ）節中で定義されたような適当
な不活性溶剤または希釈液中で、例えば１０〜１００℃
の温度、有利に５０℃または５０℃付近で実施される。
【００７０】式ＩＶの出発物質は、有機化学の常法によ
り得ることができる。この種の出発物質の製造は、添付
した実施例中に記載されている。
【００７１】（ｅ） Ｒ4が、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルアミノ基、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ
1〜Ｃ4アルキルチオ基を表す式Ｉの前記化合物を製造す
る場合には、アンモニア、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミン、ジ
−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミンまたはＣ1〜Ｃ4アルカンチオ
ールを、式Ｖ：
【００７２】
【化１９】
【００７３】〔式中、Ｚは、前記により定義されたよう
な置換可能な基を表す〕で示されるアルキル化剤でアル
キル化する。
【００７４】この反応は、有利に、前記の（ｂ）節中で
定義されたような適当な不活性溶剤または希釈液中で、
例えば１０〜１００℃の温度、有利に環境温度または環
境温度付近で実施される。
【００７５】式Ｖの出発物質は、有機化学の常法により
得ることができる。Ｚがハロゲン原子を表すこの種の出
発物質の製造は、添付した実施例中に記載されている。
【００７６】（ｆ） Ｒ1およびＲ2が結合している式Ｉ
の前記化合物を製造する場合には、有利に、適当な酸の
存在下に、式ＶＩ：
【００７７】
【化２０】
【００７８】で示される化合物を、適切なアルデヒドま
たはケトンも飼育は相応するヘミアセタールまたはその
アセタール誘導体で環化する。
【００７９】環化反応のために適当な酸は、例えば無機
酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸あるいは例えば有機
酸、例えば４−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ
酢酸である。この環化反応は、有利に、適当な不活性溶
剤または希釈液、例えば１，２−ジメトキシエタンまた
はテトラヒドロフラン中で実施される。有利に、この反
応は、適切なアルデヒドまたはケトンを、反応体および
希釈液の２つとして使用して実施される。この環化は、
例えば２０〜１５０℃の温度、有利に希釈液または溶剤
の沸点または沸点付近で効果をあげる。
【００８０】式ＶＩの第三級アルコール出発物質は、有
機化学の常法により得ることができる。この種の出発物
質の例の製造は、添付した実施例中に記載されている
が、本発明はそれによって制限されるものではなく、説
明の目的のためだけに提供されている。
【００８１】（ｇ） 式ＶＩＩ： Ｒ5Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1−Ｚ ＶＩＩ 〔式中、Ｚは、前記により定義されたような置換可能な
基を表すかまたは選択的に、Ｘ1がチオ基を表す場合に
は、Ｚは、式： Ｒ5Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−Ａｒ1−Ａ1−Ｘ1− で示される基を表していてもよい〕で示される化合物
を、式ＶＩＩＩ：
【００８２】
【化２１】
【００８３】〔式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばリチウムまたはカルシウムを表すか
またはＭは、〕で示される有機金属試薬とカップリング
させる。
【００８４】このカップリング反応は、有利に、前記に
より定義されたような適当な不活性溶剤または希釈液中
で、例えば−８０〜＋５０℃、有利に−８０℃ないし環
境温度で実施される。
【００８５】式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの出発物質の製造
は、添付した実施例中に記載されているが、本発明はそ
れによって制限されるものではなく、説明のためだけに
提供されている。選択的に、この種の出発物質は、有機
化学の常法により得ることができる。
【００８６】（ｈ） Ｘ1が、スルフィニル基またはス
ルホニル基を表し、Ｒ2およびＲ3が、一緒になって式：
−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、Ｘ2が、スルフィニル
基またはスルホニル基を表すかまたはＲ1およびＲ2が、
一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成し、Ｘ2
が、スルフィニル基またはスルホニル基を表す式Ｉの前
記化合物を製造する場合には、Ｘ1が、チオ基を表し、
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−
の基を形成し、Ｘ2が、チオ基を表すかまたはＲ1および
Ｒ2が、一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−の基を形成
し、Ｘ2が、チオ基を表す式Ｉの化合物を酸化する。
【００８７】適当な酸化剤は、例えばチオ基をスルフィ
ニル基および／またはスルホニル基に酸化するための方
法において知られている全ての助剤、例えば過酸化水
素、過酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸また
はペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシスルフェ
ート（例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム）、三酸化ク
ロムまたはプラチナの存在下でのガス状の水素である。
この酸化は、一般に、過剰な酸化および他の官能基への
損傷の危険を減少させるために、できるだけ柔和な条件
下で酸化剤の必要とされる化学量論的量を用いて実施さ
れる。一般に、この反応は、適当な溶剤または希釈液、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラ
ヒドロフランまたは第三ブチルメチルエーテル中で、例
えば１５〜３５℃の間にある環境温度または環境温度付
近の温度で実施される。スルフィニル基を有する化合物
が、より柔和な酸化剤を必要とする場合には、有利に、
極性の溶剤、例えば酢酸またはエタノール中で、例えば
メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタ過ヨウ素酸カリウ
ムを使用してもよい。スルホニル基を有する式Ｉの化合
物が必要とされる場合には、相応するスルフィニル化合
物並びに相応するチオ化合物の酸化によって得ることが
できることが評価される。
【００８８】（ｉ） Ｒ5が、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル基を表す式Ｉの前記化合物を製造する場合には、
Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ4アル
キル基を表す式Ｉの化合物を加水分解する。
【００８９】この加水分解は、有利に、前記により定義
されたような適当な塩基の存在下に実施する。選択的
に、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基が、例えば第三ブ
トキシカルボニル基である場合には、この加水分解は、
前記により定義されたような適当な酸の存在下に実施し
てもよい。この反応は、有利に、前記により定義された
ような適当な溶剤または希釈液中で、例えば１０〜１５
０℃の温度、有利に５０℃または５０℃付近で実施され
る。
【００９０】Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａｒ2中に存在していて
よいかまたは、Ｒ2およびＲ3によって定義された環中に
存在していてよいアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基またはヒドロキシ基のための常用の保
護基は、前記されている。
【００９１】アミノ基、イミノ基またはアルキルアミノ
基のために適当な保護基は、例えばアシル基、例えばＣ
2〜Ｃ4アルカノイル基（殊に、アセチル基）、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシカルボニル基（殊に、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基または第三ブトキシカルボニ
ル基）、アリールメトキシカルボニル基（殊に、ベンジ
ルオキシカルボニル基）またはアロイル基（殊に、ベン
ゾイル基）である。上記保護基のために必要な非保護条
件は、保護基の選択によって変動する。従って、例えば
アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基のような
アシル基あるいはアロイル基は、例えば、アルカリ金属
ヒドロキシド、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナト
リウムのような適当な塩基を用いる加水分解によって除
去することができる。選択的に、第三ブトキシカルボニ
ル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸またはリン
酸あるいはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理し
て除去することができ、かつベンジルオキシカルボニル
基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、
木炭上のパラジウムのような触媒の上で水素添加して除
去することができる。
【００９２】カルボキシ基のための適当な保護基は、例
えばエステル化している基、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基
（殊に、メチル基またはエチル基）であり、この場合、
例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化リチ
ウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用い
る加水分解によって除去することができ；または、例え
ば第三ブチル基であり、この場合、例えば、塩酸、硫酸
またはリン酸あるいはトリフルオロ酢酸のような適当な
酸で処理して除去することができる。
【００９３】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例
えばアシル基、例えばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（殊に、
アセチル基）、アロイル基（殊に、ベンゾイル基）また
はアリールメチル基（殊に、ベンジル基）である。上記
保護基のための非保護条件は、必然的に、保護基の選択
によって変動する。従って、例えばアルカノイル基のよ
うなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金
属ヒドロキシド、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナ
トリウムのような適当な塩基を用いる加水分解によって
除去することができる。選択的に、ベンジル基のような
アリールメチル基は、例えば、木炭上のパラジウムのよ
うな触媒の上で水素添加して除去することができる。
【００９４】式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必
要とされる場合には、例えば記載された化合物と、常法
を用いる適当な酸または塩基との反応によって得ること
ができる。式Ｉの化合物の場合によっては活性な形が必
要とされる場合には、場合によっては活性な出発物質を
用いる前記方法の１つを実施するかまたは常法を用いる
記載された化合物のラセミ形の分割によって得ることが
できる。
【００９５】前記のように、式Ｉの化合物は、酵素５−
ＬＯの抑制因子である。前記の抑制作用は、次に記載さ
れている常法の１つまたはそれ以上を用いて証明するこ
とができる： ａ）試験管内での評価系、この場合、カルシウムイオン
透過担体Ａ２３１８７で攻撃する前に、へパリン化した
ヒトの血液と一緒に試験化合物を恒温保持し、次にカレ
イ（Ｃａｒｅｙ）およびフォルダー（Ｆｏｒｄｅｒ）に
よって記載され（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、Ｌｅ
ｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ Ｍｅｄ．、１９８６年、第２２
巻、第５７頁；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９８
４年、第２８巻、第６６６頁；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．、１９８５年、第８４巻、第３４Ｐ頁）、
この場合、ヤング（Ｙｏｕｎｇ）他の記載による方法
（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９８３年、第２６
（４）巻、第６０５〜６１３頁）を用いて製造された蛋
白質ＬＴＢ4配合物の使用を含む比放射免疫検定法を用
いてＬＴＢ4の量を評価することによって、５−ＬＯに
対する抑制作用を間接的測定することを含む。酵素シク
ロオキシゲナーゼ（選択的に、アラキドン酸のための代
謝経路を含み、かつプロスタグランジン、トロンボキサ
ンを生じ、代謝産物に関連している）に対する試験化合
物の作用は、同時に、カレイおよびフォルダーによって
記載されたトロンボキサン（Ｂ2（ＴｘＢ2）のための比
放射免疫検定法を用いて測定してもよい（上記を参
照）。この試験は、血液細胞および蛋白質の存在下での
５−ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼに抗する試験
化合物の作用の適応を規定する。このことは、評価すべ
き５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに対する抑制作
用の選択度を容認する。
【００９６】ｂ）上記試験ａ）の変法である生体外評価
系、この場合、試験化合物（通常、ジメチルスルホキシ
ド中の試験化合物の溶液をカルボキシメチルセルロース
に添加する場合に懸濁液として経口的に製造される）の
ラットの群への投与、採血、ヘパリン化、Ａ２３１８７
を用いる攻撃およびＬＴＢ4並びにＴｘＢ2の放射免疫検
定を含む。この試験は、５−ＬＯまたはシクロオキシゲ
ナーゼの抑制剤としての試験化合物の生物学的利用能を
規定する。
【００９７】ｃ）生体内系、この場合、オスのラットの
背中の皮下組織中に生じた空気嚢の中のザイモサンによ
って誘発されたＬＴＢ4の遊離に抗して経口的に投与さ
れた試験化合物の作用を測定することを含む。このラッ
トに麻酔をかけ、かつ空気嚢を滅菌空気（２０ｍｌ）の
注入によって形成した。空気（１０ｍｌ）のもう１回の
注入を同様に３日後に行った。最初の空気注入から６日
後に、試験化合物（通常、ジメチルスルホキシド中の試
験化合物の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロース
に添加する場合に懸濁液として経口的に製造される）を
投与し、次にザモサン（生理的塩類溶液中１％の懸濁液
１ｍｌ）を嚢内注入した。３時間後に、このラットを殺
し、空気嚢を生理的塩類溶液で洗浄し、かつ上記の比放
射免疫検定法を洗浄液中のＬＴＢ4を評価するのに使用
した。この試験は、炎症環境での５−ＬＯに抗する抑制
作用の適応を規定する。
【００９８】式Ｉの化合物の薬理学的性質といえども、
一般に、式Ｉの化合物は、上記試験ａ）〜ｃ）の１つま
たはそれ以上における次の濃度または配量： 試験ａ）：例えば、０．０１〜４０μＭの範囲内でのＩ
Ｃ50（ＬＴＢ4）例えば、４０〜２００μＭの範囲内で
のＩＣ50（ＴｘＢ2）； 試験ｂ）：例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内
でのＥＤ50経口（ＬＴＢ4）； 試験ｃ）：例えば、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で
のＥＤ50経口（ＬＴＢ4）で５−ＬＯ抑制作用を有する
ことが期待されるものとしての構造変化で変動する。
【００９９】式Ｉの化合物が、その最小の抑制因子配量
または濃度の数倍で投与された場合に、明白な毒性また
は別の不都合な作用は、試験ｂ）および／またはｃ）に
は現れない。
【０１００】こうして、例えば、化合物（Ｅ）−４′−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム
Ｏ−メチルエーテルは、試験ａ）の場合にＬＴＢ4に
抗して０．１１μＭのＩＣ50を有し、試験ｃ）の場合に
ＬＴＢ4に対してほぼ０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50経口を
有し；化合物（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテ
ルは、試験ａ）の場合にＬＴＢ4に抗して０．０３μＭ
のＩＣ50を有し、試験ｃ）の場合にＬＴＢ4に対してほ
ぼ０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50経口を有し；化合物（Ｅ）
−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］
フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムは、試験ａ）の
場合にＬＴＢ4に抗して０．０４μＭのＩＣ50を有し、
試験ｃ）の場合にＬＴＢ4に対してほぼ０．０５ｍｇ／
ｋｇのＥＤ50経口を有している。一般に、式Ｉの前記化
合物は、特に有利に、試験ａ）の場合にＬＴＢ4に抗し
て＜１μＭのＩＣ50を有し、試験ｂ）および／または
ｃ）の場合にＬＴＢ4に抗して＜１０ｍｇ／ｋｇのＥＤ
50経口を有している。
【０１０１】前記化合物は、シクロオキシゲナーゼとは
異なるものとしての５−ＬＯについての選択的抑制因子
の性質を示し、治療の性質を改善する、例えばインドメ
タシンのようなシクロオキシゲナーゼとしばしば連合し
た胃腸内副作用の減少または無くす本発明の化合物の例
である。
【０１０２】本発明のもう１つの特徴によれば、製薬学
的に認容性の希釈液または担持剤と連合して、式Ｉのオ
キシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩からなる
製薬学的組成物が得られる。
【０１０３】該組成物は、経口使用のための適当な形、
例えば錠剤、カプセル剤、水溶液または油性溶液、懸濁
液または乳濁液；局所使用のための適当な形、例えばク
リーム剤、軟膏、ゲル、水溶液または油性溶液あるいは
懸濁液；鼻孔使用のための適当な形、例えば嗅薬、鼻孔
用スプレー剤または鼻孔用ドロップ剤；膣または直腸使
用、例えば坐薬；吸入による投与のための適当な形、例
えば乾燥粉、微晶質形または液体アエロゾルのような微
粉砕粉；舌下または頬使用のための適当な形、例えば錠
剤またはカプセル剤；非経口的使用（静脈内注入、皮下
注入、筋肉内注入または脈管内注入を含む）のための適
当な形、例えば滅菌水溶液または油性溶液あるいは懸濁
液であってもよい。一般に、上記組成物は、常用の賦形
剤を使用する常法で調製することができる。
【０１０４】一回分の投与量形を製造するために１つま
たはそれ以上の賦形剤と組合せられた活性成分（この場
合、式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性
の塩である）の量は、必然的に処置された宿主および特
に投与経路に依存して変動することになる。例えば、ヒ
トに対して経口投与のために意図された配合物は、一般
に、全組成物に対して約５〜９８重量％で変動してもよ
い賦形剤の適当かつ好ましい量で調合された活性剤の
０．５ｍｇないし２ｇを含有する。投与単位形は、一般
に、活性成分の約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【０１０５】本発明のもう１つの特徴によれば、治療に
よるヒトまたは動物の肉体の処置法における使用のため
の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の
塩が得られる。
【０１０６】また、本発明は、疾病の処置法またはこの
処置に上記により定義されたような活性成分の作用量を
必要とする温血動物への投与からなる１つまたはそれ以
上の白血球によって単独または部分的に仲介された医学
的症状を包含する。また、本発明は、疾病または医学的
症状を仲介した白血球中での使用のための新規医薬品の
製造におけるこの種の活性成分の使用を提供する。
【０１０７】勿論、式Ｉの化合物の治療または予防目的
のための配量の程度は、症状の種類または過酷さ、動物
または患者の年齢および性別並びに投与経路、公知の医
学の原理に依存して変動するものである。上記のよう
に、式Ｉの化合物は、前記のアレルギーおよび炎症性の
症状の処置において有用であり、これは、単独または部
分的に、線状の（接触反応した５−ＬＯ）経路によって
および特に白血球中で生じるアラキドン酸の代謝の作
用、５−ＬＯによって仲介されているものの生産に帰因
するものである。前記のように、この種の症状は、例え
ば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性
の性質の心臓血管および脳血管性の障害、関節炎および
炎症性の関節疾病および炎症性の腸の疾病を含む。
【０１０８】治療または予防目的のための式Ｉの化合物
の使用の場合、一般に、投与され、その結果、例えば、
体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の一日
分の配量が必要とされ、必要な場合には、分割した配量
で与えられる。非経口的経路が採用される場合には、一
般に、低い配量が投与される。こうして、例えば静脈内
投与のためには、例えば、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ
〜３０ｍｇの範囲内の投与量が、一般的に、使用され
る。同様に、吸入による投与のためには、例えば、体重
１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の投与量が
使用される。
【０１０９】式Ｉの化合物は、本来的に、温血動物（ヒ
トを含む）での使用のための治療薬として重要ではある
が、また、酵素５−ＬＯを抑制するのに必要とされる場
合に有用である。従って、該化合物は、新規の生物学的
試験の進行および新規の薬理学的薬剤の検査での使用の
薬理学的標準として有用である。
【０１１０】白血球生産への該化合物の作用の力によっ
て、式Ｉの化合物は、特定の細胞保護作用を有し、例え
ば該化合物は、インドメタシン、アセチルサリチル酸、
イブプロフェン、サリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、
トルメチン、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）のよ
うなシクロオキシゲナーゼ抑制因子非ステロイド性の抗
炎症剤（ＮＳＡＩＡ）の不利な胃腸内作用のある程度の
減少または抑制に有用である。
【０１１１】更に、式Ｉの５−ＬＯ抑制剤とＮＳＡＩＡ
との同時投与は、治療作用を生産するのに必要とされる
後者の薬剤の量の削減を結果として生じることができ、
この場合、不利な副作用の可能性を減少する。本発明の
もう１つの特徴によれば、シクロオキシゲナーゼ抑制因
子非ステロイド性の抗炎症剤（前記のものような）およ
び製薬学的に認容性の希釈液または担持剤とともにまた
は混合して、前記により定義されたような式Ｉのオキシ
ム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩からなる製薬
学的組成物が得られる。
【０１１２】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えば、
ラットの胃腸管中でのインドメタシンに誘導されたかま
たはエタノールに誘導された潰瘍に抗する保護を評価す
る標準実験室型において実現することができる。
【０１１３】本発明の組成物は、付加的に、治療中の疾
病にとって重要であることが知られている１つまたはそ
れ以上の治療薬または予防薬を含有してもよい。従っ
て、有用にはまた、例えば公知の血小板凝固抑制剤、低
脂血症剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または
血管拡張剤は、心臓または血管の疾病または症状の処置
における使用のための本発明の製薬学的組成物中に存在
していてもよい。同様に、有用にはまた、例えば抗ヒス
タミン、ステロイド（例えば、ベクロメタゾンジプロピ
オン酸塩）、ナトリウムクロモグリサート（ｓｏｄｉｕ
ｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、ホスホジエステラー
ゼ抑制因子またはβ−アドレナリン性の刺激薬は、肺の
疾病または症状の処置における使用のための本発明の製
薬学的組成物中に存在していてもよい。
【０１１４】
【実施例】本発明を、次の非限定例で詳述するが、例
中、特に記載のない限り、次のものを表わす； (i)蒸発は、回転蒸発により、真空中で実施し、かつ後
処理法を残留固体の除去後に、濾過により実施した； (ii)作業は、１８〜２５℃の範囲の室温で、かつ不活性
ガス、例えばアルゴン雰囲気下で実施した； (iii)カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を
メルク社製(E.Merck,Darmstadt，西独)のメルク・キー
ゼルゲル・シリカ(Merck Kieselgel silica)（９３８５
型）またはメルク・リクロプレプ(Merck Lichroprep)Ｒ
Ｐ−１８（９３０３型）逆相シリカ上で行なった。
【０１１５】(iv)収率は、例として挙げるに過ぎず、最
大値を得る必要はない； (v)式Ｉの最終生成物の構造をＮＭＲおよび質量分析法
により確認し；他に記載のない限り、式Ｉの最終生成物
のＣＤＣｌ3溶液をＮＭＲスペクトルデータの確認のた
めに使用し、ケミカルシフト値をデルタスケールで測定
し、かつ次の略語を使用する：ｓ、一重線；ｄ、二重
線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線； (vi)中間体は、一般的に、完全には特徴付けせず、かつ
純度は、薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）また
はＮＭＲ分析によって評価した； (viii)融点は、未修正であり、かつメトラー(Mettler)
ＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置を用いて測定
した；式Ｉの最終生成物の融点は、単独又は混合した慣
例の有機溶剤、例えば、エタノール、メタノール、アセ
トン、エーテルまたはヘキサンから再結晶後に測定し
た。
【０１１６】(vii)（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体と
の混合物が得られ、かつその分離が達成されたこれらの
例に基づいて、多くの生成物は、それぞれの場合に
（Ｅ）−配置を有すると思われていたが、付随例に記載
のオキシム誘導体の多くは、（Ｅ）−幾何異性体として
はっきりとは同定されず、（Ｅ）−異性体または（Ｅ）
−と（Ｚ）−異性体の混合物としてはっきりと同定され
たこれらのオキシムの配置は、13Ｃ ＮＭＲを用いる慣
例法により特定した； (ix)次の略語を使用した； ＴＨＦ テトラヒドロフラン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド； ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン−２−オン； ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【０１１７】(x)次の略記を使用した； 水素化ナトリウム（６０％） 水素化ナトリウム
（鉱油中６０重量／重量％分散液）； 石油エーテル 石油エーテル（沸点
４０〜６０℃）。
【０１１８】例１ ４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノン
（２．６ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（０．６ｇ）、炭酸バリウム（１．７ｇ）、水（１５ｍ
ｌ）およびエタノール（７５ｍｌ）の混合物を撹拌し、
かつ５時間還流加熱した。エタノールの大部分を蒸発さ
せ、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。
有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、か
つ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの
１０：１混合物を使用して精製した。こうして、（Ｅ）
−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノン
オキシムが得られた（２．３ｇ、８５％）、融点１５５
〜１５６℃； ＮＭＲ−スペクトル；１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７
−３．９（ｍ，４Ｈ），６．８−７．７（ｍ，７Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ，６４．２；Ｈ５．９；Ｎ，３．
７； Ｃ20Ｈ22ＦＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ，６４．０；Ｈ５．９；
Ｎ，３．７％。
【０１１９】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］アセトフェノンは、次のようにして
得られた；４′−ヨージドアセトフェノン（２．４６
ｇ）、４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）
−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許第０４２
０５１１号明細書、その例４；１．６１ｇ）、炭酸カリ
ウム（２．７６ｇ）、塩化第一銅（０４ｇ）およびＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）の混合物を、１４０℃まで２時間加熱し
た。混合物を、室温まで冷却し、かつジエチルエーテル
と水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。生成物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として初めに塩化メ
チレンおよび次いで塩化メチレンとジエチルエーテルか
らのしだいに極性を増加させる混合物を用いて精製し
た。こうして、得ようとする出発物質が得られた（１．
６２ｇ、４５％）、融点８６〜８７℃。
【０１２０】例２ 水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％分散液、０．０
２４ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム
（０．１４ｇ）の撹拌溶液に加え、かつ混合物を室温で
１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２１２ｇ）を加
え、かつ混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジ
エチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。
生成物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤とし
て塩化メチレンとジエチルエーテルからのしだいに極性
を増加させる混合物を用いて精製した。こうして、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセト
フェノンオキシムＯ−メチルエーテルが得られた（０．
０７５ｇ、５２％）、融点４１〜４２℃； ＮＭＲスペクトル：１．８−２．０（ｍ，４Ｈ）、２．
２０（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７−
３．９（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、６．７５
−７．７０（ｍ，７Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６４．５；Ｈ、６．１；Ｎ、３．
６； Ｃ21Ｈ24ＦＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ、６４．８；Ｈ、６．
１；Ｎ、３．６％。
【０１２１】例３ 水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗ／ｗ％分散液、０．０
３ｇ）を（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］
アセトフェノンオキシム（０．１６ｇ）、１，４，７，
１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（２滴；
以降１５−クラウン−５）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の撹
拌溶液に加え、かつ混合物を室温で１０分間撹拌した。
１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０７７ｇ）を加
え、かつ混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジエ
チルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として
石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの２
０：３ｖ／ｖ混合物を用いて精製した。こうして、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセト
フェノンオキシムＯ−（２−フルオロエチル）エーテル
が油状物として得られた（０．１４３ｇ、８０％）； ＮＭＲスペクトル：１．７５−２．２（ｍ，４Ｈ）、
２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．７
−３．９（ｍ，４Ｈ）、４．２−４．５（ｍ，２Ｈ）、
４．５５−５．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．７５
（ｍ，７Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６２．９；Ｈ、６．０；Ｎ、３．
１； Ｃ22Ｈ25Ｆ2ＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ、６２．７；Ｈ、６．
０；Ｎ、３．３％。
【０１２２】例４ 例３に記載した方法を繰り返すが、１−ブロモ−２−フ
ルオロエタンの代わりにブロモ酢酸エチルを使用した。
こうして、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］−アセトフェノンオキシムＯ−エトキシカルボニル
メチルエーテルが油状物として得られた、収率６４％； ＮＭＲスペクトル：１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．７５−
２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０
（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．２
４（ｑ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、６．７５−
７．７（ｍ，７Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６２．２；Ｈ、６．２；Ｎ、２．
８； Ｃ24Ｈ28ＦＮＯ5Ｓ 計算値Ｃ、６２．５；Ｈ、６．
１；Ｎ、３．０％。
【０１２３】例５ 例３に記載した方法を繰り返すが、１−ブロモ−２−フ
ルオロエタンの代わりにブロモ酢酸ニトリルを使用し
た。こうして、(Ｅ)−４′−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］−アセトフェノンオキシムＯ−シクロメチルエーテ
ルが油状物として得られた、収率８９％；ＮＭＲスペク
トル：１．６−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３
Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．９（ｍ，４
Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．７−７．６（ｍ，１
１Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６３．５；Ｈ、５．７；Ｎ、６．
５； Ｃ22Ｈ23ＦＮ2Ｏ3Ｓ 計算値Ｃ、６３．７；Ｈ、５．
６；Ｎ、６．８％。
【０１２４】例６ 例３に記載の方法を繰り返すが、１−ブロモ−２−フル
オロエタンの代わりにエチル２−ブロモメチルチアゾー
ル−４−カルボキシレートを使用した。こうして、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセト
フェノンオキシムＯ−（４−エトキシカルボニルチアゾ
ール−２−イル）メチルエーテルが油状物として得られ
た、収率７３％； ＮＭＲスペクトル：１．４１（ｔ，３Ｈ）、１．８１−
２．１（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９９
（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．４
３（ｑ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．
８（ｍ，７Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、５９．２；Ｈ、５．６；Ｎ、５．
０； Ｃ27Ｈ29ＦＮ2Ｏ5Ｓ2．0.3ＥｔＯＡｃ 計算値Ｃ、５
９．３；Ｈ、５．５；Ｎ、４．９％。
【０１２５】例７ ４′−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノン（０．６
２ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１３
６ｇ）およびピリジン（６ｍｌ）の混合物を撹拌し、か
つ３５℃まで１時間かかって加熱した。混合物を酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの７：３ｖ／ｖ混
合物を用いて精製した。こうして、順に次のものが得ら
れた： （Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）チエン−２−イルチオ］−アセトフェノ
ンオキシム（０．５２ｇ、８０％）、融点１２０〜１２
２℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：１．８５−２．
１（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０３
（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．１５
−７．７５（ｍ，６Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、５９．５；Ｈ、５．９；Ｎ、３．
８； Ｃ18Ｈ21ＮＯ3Ｓ2 計算値Ｃ、５９．５；Ｈ、５．８；
Ｎ、３．８５％； および相当する(Ｚ)−異性体（０．０４５ｇ、７％）、
融点１４０〜１４２℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：１．８５−２．
０（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．０３
（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．１−
７．７５（ｍ，６Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、５９．５；Ｈ、６．０；Ｎ、３．
８； Ｃ18Ｈ21ＮＯ3Ｓ2 計算値Ｃ、５９．５；Ｈ、５．８；
Ｎ、３．８５％。
【０１２６】出発物質として使用した４′−［４−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２
−イルチオ］アセトフェノンは、次のようにして得られ
た：硫化水素ナトリウム水和物（ＮａＳＨ、３３．６
ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（２２０ｍｌ）の混合
物を撹拌し、１６０℃まで加熱した。混合物を真空下で
部分的に蒸発させて、水を除去した。Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−オン（３０ｍｌ）中の４′−ブロモアセトフ
ェノン（４０ｇ）の溶液を残留物に滴加し、かつ混合物
を撹拌し、かつ１６０℃まで９０分間加熱した。混合物
を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル、水および氷の混
合物に注入した。水相を希塩酸の添加によりｐＨ２まで
酸性化し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。
こうして、４′−メルカプトアセトフェノンが油状物と
して得られ(２５ｇ)、これを更に精製せずに使用した。
【０１２７】ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中のこうして得ら
れた油状物の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物
を氷および水の混合物上に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出
した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）と酢酸エチルとの７：３ｖ／ｖ混合物を用いて精製
した。こうして、ジ−（４−アセチルフェニル）ジスル
フィドが得られた（１６．３ｇ、６５％）、融点９４〜
９５℃。
【０１２８】ジ−（４−アセチルフェニル）ジスルフィ
ド（１．９ｇ）、エチレングリコール（２．４５ｍ
ｌ）、オルトギ酸トリエチル（５ｍｌ）、４−トルエン
スルホン酸（０．０４１ｇ）およびトルエン（２２ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ４５℃まで２時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶
離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢
酸エチルとの３：７ｖ／ｖ混合物を使用して精製した。
こうして、ジ−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）フェニル］ジスルフィドが得られた
（２．１２ｇ、９９％）、沸点１３５〜１３７℃。
【０１２９】ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．５
Ｍ、２．７４ｍｌ）を、−７８℃まで冷却しておいた、
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジ−イソプロピルアミン（０．
５９ｍｌ）の撹拌溶液に滴加し、かつ混合物を−６０℃
で１５分間撹拌した。混合物を−７８℃まで再冷却し、
かつＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−メトキシ−４−（３−チ
エニル）テトラヒドロピラン（欧州特許第９１３０５５
３１．５号明細書、その例６；０．８ｇ）の溶液を滴加
した。得られた混合物を−３０℃まで約２時間にわたっ
て加温した。混合物を−７８℃まで再冷却し、かつＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中のジ−［４−（２−メチル−１，３−
ジオキソラン−２−イル）フェニル］ジスルフィド
（１．５６ｇ）の溶液を滴加した。混合物を室温まで加
温し、かつ１６時間撹拌した。混合物を冷たい塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。
有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸
エチルとの４：１ｖ／ｖ混合物を使用して精製した。こ
うして、４′−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノン
エチレンアセタールが得られ（０．６３ｇ、４０％）、
この構造をプロトン核磁気共鳴スペクトルによって確認
した。
【０１３０】アセトン（５ｍｌ）中のこうして得られた
物質の溶液に、アセトン（１２ｍｌ）中の２Ｎ塩酸（２
滴）の溶液を加え、かつ得られた混合物を室温で２時間
撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加により中和
させた。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと
水との間に分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル（沸
点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの４：１ｖ／ｖ混合物
を用いて精製した。こうして、得ようとする出発物質が
得られた（０．５４ｇ、８０％）、融点７０〜７２℃。
【０１３１】例８ 例２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−４′
−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）トリエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシム
をヨウ化メチルと反応させて、（Ｅ）−４′−［４−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン
−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムＯ−メチルエ
ーテルが油状物として得られる、収率５８％； ＮＭＲスペクトル：１．９−２．０７（ｍ，４Ｈ）、
２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．６
−３．９（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．１
−７．６（ｍ，６Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６０．４；Ｈ、６．２；Ｎ、３．
８； Ｃ19Ｈ23ＮＯ3Ｓ2 計算値Ｃ、６０．４；Ｈ、６．１；
Ｎ、３．７％。
【０１３２】例９ 例２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−４′
−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムを
ブロモアセトニトリルと反応させて、（Ｅ）−４′−
［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
トリエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムＯ−
シアノメチルエーテルが得られる、収率８８％、融点８
８〜９０℃； ＮＭＲスペクトル：１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．
２２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７−
３．９（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、７．１−
７．７（ｍ，６Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、５９．７；Ｈ、５．６；Ｎ、６．
９； Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2 計算値Ｃ、５９．７；Ｈ、５．
５；Ｎ、７．０％。
【０１３３】例１０ ４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）−フェニルチオ］ベンズアルデヒド
（２ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．６
ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）およびピリジン（１０ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ７０℃まで４時間加熱し
た。混合物を室温まで冷却し、かつジエチルエーテルと
水との間に分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルからのしだいに極性
を増加させる混合物を用いて精製した。こうして、４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）−フェニルチオ］ベンズアルデヒドオキ
シム（１．８３ｇ、８８％）、融点１２１〜１２２℃； ＮＭＲスペクトル：１．８−２．１(ｍ，４Ｈ)、２．９
９（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ，４Ｈ）、６．８
−７．６（ｍ，８Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６３．０；Ｈ、５．６；Ｎ、３．
７； Ｃ19Ｈ20ＦＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ、６３．１；Ｈ、５．
６；Ｎ、３．９％。
【０１３４】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）−フェニルチオ］ベンズアルデヒドは、次のように
して得られた：４−（５−フルオロ−３−メルカプトフ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（２．４２
ｇ）、水酸化カリウム（０．５６ｇ）およびＤＭＦ（２
５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ透明な溶液が得られる
まで１４０℃まで加熱した。４−ブロモベンズアルデヒ
ド（２．７８ｇ）および酸化第一銅（０．７１５ｇ）を
加え、かつ混合物を撹拌し、かつ１４０℃まで９０分間
加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル
と水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル
（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチルとの４：１ｖ／ｖ混
合物を用いて精製した。こうして、得ようとする出発物
質が得られた（２．３８ｇ、６８％）、融点９３℃。
【０１３５】例１１ 例３に記載したのと同様の方法を用いるが、反応混合物
を室温で１６時間撹拌し、４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］ベンズアルデヒドオキシムをヨウ化メチルと反
応させて４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンズアル
デヒドオキシムＯ−メチルエーテルが得られた、収率４
１％、融点５８〜５９℃； ＮＭＲスペクトル：１．８−２．０５（ｍ，４Ｈ）、
２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ，４Ｈ）、
３．９７（ｓ，３Ｈ）、６．８−７．６５（ｍ，７
Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６３．６；Ｈ、５．９；Ｎ、３．
７； Ｃ20Ｈ22ＦＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ、６４．０；Ｈ、５．
９；Ｎ、３．７％。
【０１３６】例１２ ４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）−フェニルチオ］ベンゾフェノン
（０．２２ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（０．０４２ｇ）およびピリジン（４ｍｌ）の混合物を
撹拌し、かつ３時間還流加熱した。混合物を室温まで冷
却し、かつジエチルエーテルと水との間に分配した。有
機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ
蒸発させた。こうして、（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性
体との混合物として、４−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニルチ
オ］ベンゾフェノンオキシムがフォームとして得られた
（０．１２ｇ、５３％）； ＮＭＲスペクトル：１．７−２．２(ｍ，４Ｈ)、２．９
１および２．９９（２ｓ’ｓ，３Ｈ）、３．７−４．０
(ｍ，４Ｈ)、６．８−７．８（ｍ，１３Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６８．４；Ｈ、５．７；Ｎ、３．
３； Ｃ25Ｈ24ＦＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ、６８．６；Ｈ、５．
５；Ｎ、３．２％。
【０１３７】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）−フェニルチオ］ベンゾフェノンは、次のようにし
て得られた：４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェ
ニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（１．０７
ｇ）、炭酸カリウム（１．２８ｇ）およびＤＭＦ（５ｍ
ｌ）を撹拌し、かつ１４０℃まで１０分間加熱した。４
−ヨードベンゾフェノン（J.Chem.Soc.Perkin I、197
3、2940；１．５２ｇ）および塩化第一銅（０．２ｇ）
を順に加え、かつ混合物を撹拌し、かつ１４０℃まで１
時間にわたって加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジ
エチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤とし
て塩化メチレンとジエチルエーテルとの１９：１ｖ／ｖ
混合物を用いて精製した。こうして、得ようとする出発
物質が油状物として得られた（１．７２ｇ、９２％）。
【０１３８】例１３ 例３に記載したのと同様の方法を用いて、４−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］ベンゾフェノンオキシムをヨウ化
メチルと反応させて、４−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］ベンゾフェノンオキシムＯ−メチルエーテルが油状
物として得られた、収率６２％； ＮＭＲスペクトル：１．７５−２．１（ｍ，４Ｈ）、
２．９１および２．９９（２ｓ’ｓ，３Ｈ）、３．７−
３．９（ｍ，４Ｈ）、３．９７５および３．９８（２
ｓ’ｓ，３Ｈ）、６．８−７．６（ｍ，１２Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６８．９；Ｈ、６．０；Ｎ、３．
１； Ｃ26Ｈ26ＦＮＯ3Ｓ 計算値Ｃ、６９．２；Ｈ、５．
８；Ｎ、３．１％。
【０１３９】例１４ エチル２−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）−フェニルチオ］フェ
ニル｝−２−オキソアセテート（０．２０９ｇ）、ヒド
ロキシルアミンヒドロクロリド（０．０５２ｇ）、ピリ
ジン（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を
撹拌し、かつ２時間還流加熱した。混合物を蒸発させ、
かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶
離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エ
チルからのしだいに極性を増加させる混合物を用いて精
製した。こうして、エチル２−｛４−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−
フェニルチオ］フェニル｝−２−ヒドロキシイミノアセ
テートが油状物として得られた（０．２ｇ、９２％）； ＮＭＲスペクトル：１．２−１．６（ｍ，３Ｈ）、１．
９−２．１５（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、３．
８−４．０（ｍ，４Ｈ）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、６．
９−７．７（ｍ，７Ｈ）、８．８（hump，１Ｈ）； 元素分析：実測値Ｃ、６０．２；Ｈ、５．９；Ｎ、３．
３； Ｃ22Ｈ24ＦＮＯ5Ｓ．0.5ＥｔＡｃ 計算値Ｃ、６０．
３；Ｈ、５．９；Ｎ、２．９％。
【０１４０】出発物質として使用したエチル２−｛４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）−フェニルチオ］フェニル｝−２−オキ
ソアセテートは、次のようにして得られた：４−（５−
フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（２．４２ｇ）、１．４−ジヨードベ
ンゼン（４．９５ｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）、
塩化第一銅(０．５ｇ)およびＤＭＦ(３０ｍｌ)を撹拌
し、かつ１４０℃まで９０分かかって加熱した。混合物
を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水との間に分配
した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)さ
せ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより、溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）と酢酸エチルとの８：１ｖ／ｖ混合物を用いて精製
した。こうして、４−［５−フルオロ−３−（４−ヨー
ドフェニルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピランが得られた（２．７３ｇ、６１％）。
【０１４１】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ、１．６ｍｌ）を、−７０℃まで冷却しておいた、Ｔ
ＨＦ（１０ｍｌ）中のこうして得られた生成物の一部
（１ｇ）の撹拌溶液に滴加し、かつ混合物を−７０℃で
１５分間撹拌した。こうして得られた溶液を−７０℃ま
で冷却しておいた、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジエチルオキ
サレート（０．９９４ｇ）の溶液中に加えた。混合物を
室温まで加温し、かつ室温で９０分間撹拌した。混合物
をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤
として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）と酢酸エチル
との６：１ｖ／ｖ混合物を用いて精製した。こうして、
得ようとする出発物質が油状物として得られた（０．４
４ｇ、２６％）。
【０１４２】例１５ ４′−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）−チアゾール−５−イルチオ］アセトフェノン
（０．２ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（０．０４４ｇ）およびピリジン（１．５ｍｌ）を室温
で１６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水と
の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸
エチルとの１：１混合物を用いて精製した。こうして、
（Ｅ）−４′−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）チアゾール−５−イルチオ］アセトフェ
ノンオキシムが得られた（０．１０３ｇ、５０％）、融
点１１０℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：１．９−２．２
（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，
３Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ）、７．２９
（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，
１Ｈ）。
【０１４３】出発物質として使用した４′−［２−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−チアゾー
ル−５−イルチオ］アセトフェノンは、次のようにして
得られた：ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の２−ブロモ
チアゾール（１ｇ）の溶液を、−７８℃まで冷却してお
いた、ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、
４．２ｍｌ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を室温で３
０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３ｍｌ）中のテト
ラヒドロピラン−４−オン（０．５３７ｍｌ）の溶液を
加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、かつ次い
で、室温まで加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、かつ混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤としてジエチルエーテルと石油エーテルからの
３：１混合物を用いて精製した。こうして、４−ヒドロ
キシ−４−（２−チアゾリル）テトラヒドロピランが得
られた（０．７ｇ、６０％）、融点９３℃。
【０１４４】水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、
０．０９７ｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中のこうして得られ
た生成物の一部（０．５ｇ）の溶液に加え、かつ混合物
を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、
かつヨウ化メチル（０．８４ｍｌ）を加えた。混合物を
４時間撹拌し、かつ室温まで加温した。混合物をジエチ
ルエーテルと食塩水との間に分配した。有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物を、カラ
ムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジエチルエ
ーテルと石油エーテルとの３：１混合物を用いて精製し
た。こうして、４−メトキシ−４−（２−チアゾリル）
テトラヒドロピラン（０．４３９ｇ、８２％）が油状物
として得られた。
【０１４５】ＴＨＦ（１ｍｌ）中のこうして得られた生
成物の溶液を、−７８℃まで冷却しておいたｎ−ブチル
リチウムの撹拌溶液に加えた。混合物を−７８℃で３時
間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ−［４−（２−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］
ジスルフィド（０．９８ｇ）の溶液を加えた。混合物を
−７８℃で１時間および−４０℃で１時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、かつ混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルと
石油エーテルとの３：１混合物を用いて精製した。こう
して、４′−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チアゾール−５−イルチオ］アセトフェノ
ンエチレンアセタール（０．３３ｇ、３４％）が固体と
して得られた。
【０１４６】２Ｎ塩酸（４滴）およびアセトン（２ｍ
ｌ）の混合物を、０℃まで冷却しておいた、アセトン
（２ｍｌ）中のこうして得られた生成物の一部（０．２
３ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温まで加温し、かつ
２４時間撹拌した。混合物を炭酸カリウムの添加により
中和した。混合物を蒸発させ、かつ残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルと石油
エーテルとの３：１混合物を用いて精製した。こうし
て、４′−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）チアゾール−５−イルチオ］アセトフェノン
（０．１９３ｇ、９５％）が油状物として得られた。
【０１４７】ＮＭＲスペクトル ２．０−２．１（ｍ，
２Ｈ）、２．２−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５５
（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．
９０（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３（ｍ，２Ｈ）、
７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４８】例１６ 例１５に記載したのと同様の方法を用いて、４′−［４
−ブロモ−２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）チアゾール−５−イルチオ］−アセトフェノン
をヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、
（Ｅ）−４′−［４−ブロモ−２−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−５−イルチ
オ］アセトフェノンオキシムが得られた、収率９６％、
融点１３０℃。
【０１４９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：
１．８−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、
３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、
７．２５−７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．６３−７．７３
（ｄ，２Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】出発物質として使用した４′−［４−ブロ
モ−２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）チアゾール−５−イルチオ］−アセトフェノンは、
次のようにして得られた：出発物質の製造に関する例１
５の部分の最初の２段落に記載したのと同様の方法を用
いて、２，４−ジブロモチアゾール（Bull.Soc.Chim.F
r.、１９６２、１７３５）を変化させ、４−（４−ブロ
モチアゾール−２−イル）−４−メトキシテトラヒドロ
ピランが油状物として得られた、収率６４％。
【０１５１】ＴＨＦ（２ｍｌ）中のこうして得られた生
成物の溶液（０．３５ｇ）を、−７８℃まで冷却してお
いたｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．
８７ｍｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を−７８℃で２
時間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のジ−［４−（２−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニ
ル］ジスルフィド（０．４９ｇ）の溶液を非常にゆっく
りと加えた。混合物を−７８℃で２時間および２０℃で
１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、かつ混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶
離剤として酢酸エチルと石油エーテルとの１１：９混合
物を用いて精製した。こうして、４′−［４−ブロモ−
２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チ
アゾール−５−イルチオ］−アセトフェノンエチレンア
セタールが得られた（０．１８６ｇ、４０％）、融点７
１℃。
【０１５２】出発物質の製造に関する例１５の部分の最
後の段落に記載したのと同様の方法を用いて、アセトフ
ェノンエチレンアセタールを変化させ、４′−［４−ブ
ロモ−２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）チアゾール−５−イルチオ］−アセトフェノンが得
られた、収率９５％、融点１１６〜１１８℃； ＮＭＲスペクトル １．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ）、
２．２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３
Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８４
（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．２６（ｄ，２Ｈ）、７．
８７−７．８９（ｄ，２Ｈ）。
【０１５３】例１７ 例１５に記載した方法を繰り返すが、ヒドロキシルアミ
ンヒドロクロリドの代わりにＯ−メチルヒドロキシルア
ミンヒドロクロリドを使用した。こうして、（Ｅ）−
４′−［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チアゾール−５−イルチオ］アセトフェノンオキ
シムＯ−メチルエーテルが油状物として得られた、収率
４７％。
【０１５４】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：
２．０−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、
３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ，４
Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｄ，２
Ｈ）、７．７−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．１（ｓ，１
Ｈ）。
【０１５５】例１８ 水素化ナトリウム（６０％、０．０２４ｇ）をＴＨＦ
（２ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−［２−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−５−イルチ
オ］アセトフェノンオキシム（０．１８ｇ）の撹拌溶液
に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を
０℃まで冷却し、かつブロモアセトニトリル（０．１７
８ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、かつ室温まで冷却し
た。混合物を蒸発させ、かつ残留物をジエチルエーテル
と水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル
と酢酸エチルとの１：１混合物を用いて精製した。こう
して、（Ｅ）−４′−［２−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）チアゾール−５−イルチオ］アセ
トフェノンオキシムＯ−シクロメチルエーテルが油状物
として得られた、収率９３％； ＮＭＲスペクトル ２．０−２．１(ｍ，２Ｈ)、２．２
−２．３（ｓ＆ｍ，５Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、
３．７５−３．９(ｍ，４Ｈ)、４．８１（ｓ，２Ｈ）、
７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，２Ｈ）、７．８
２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】例１９ 例１５に記載したのと同様の方法を用いて、４′−［２
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チア
ゾール−４−イルチオ］アセトフェノンをヒドロキシル
アミンヒドロクロリドと反応させて、（Ｅ）−４′−
［２−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チアゾール−４−イルチオ］アセトフェノンオキシムが
得られた、収率９５％、融点８９℃； ＮＭＲスペクトル ２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．
２−２．３５（ｓ＆ｍ，５Ｈ）、３．２０（ｓ，３
Ｈ）、３．７５−３．９（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，
２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１
Ｈ）、８．５（幅広hump，１Ｈ）。
【０１５７】出発物質として使用した４′−［２−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾール
−４−イルチオ］アセトフェノンは、次のようにして得
られた：ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−（４−ブロモチアゾ
ール−２−イル）−４−メトキシ−テトラヒドロピラン
（０．３５ｇ）の溶液を−７８℃まで冷却しておいたｎ
−ブチル−リチウムの撹拌溶液に滴加した。混合物を−
７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のジ−
［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニル］ジスルフィド（０．４９ｇ）の溶液を滴
加した。今後物を−７８℃で３時間および−２０℃で
１．５時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加
え、かつ混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相
を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶
離剤として酢酸エチルと石油エーテルとの１１：９混合
物を用いて精製した。こうして、４′−［２−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−４
−イルチオ］アセトフェノンエチレンアセタール（０．
１ｇ、２０％）が固体として得られた。
【０１５８】出発物質の製造に関する例１５の部分の最
後の段落に記載したのと同様の方法を用いて、こうして
得られたエチレンアセタールを変化させ、４′−［２−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾ
ール−４−イルチオ］−アセトフェノンが油状物として
得られた、収率８９％； ＮＭＲスペクトル ２．０−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．
２−２．３（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．
２１（ｓ，３Ｈ）、３．８−３．８５（ｍ，４Ｈ）、
７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】例２０ 例１５に記載したのと同様の方法を用いて、４′−［５
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チア
ゾール−２−イルチオ］−アセトフェノンをヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリドと反応させて、（Ｅ）−４′−
［５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チアゾール−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムが
得られた、収率８０％、融点１１４−１１６℃。
【０１６０】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：
１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３
Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．７５
（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．９（ｍ，５Ｈ）、１１．
３８（ｓ，１Ｈ）； 出発物質として使用した４′−［５−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルチ
オ］−アセトフェノンは、次のようにして得られた：
４′−フルオロアセトフェノン（６ｇ）、２−チアゾー
ルチオール（３．６ｇ）、炭酸カリウム（６ｇ）とＮＭ
Ｐ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１４０℃まで９
時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエー
テルと水との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エー
テルと酢酸エチルとのしだいに極性を増加させる混合物
を使用して精製した。こうして、４′−（２−チアゾリ
ルチオ）アセトフェノン（３．９ｇ、５４％）が油状物
として得られた。
【０１６１】こうして得られた物質の一部（０．３４
ｇ）、エチレングリコール（１ｍｌ）、オルトギ酸トリ
エチル（１ｍｌ）、４−トルエンスルホン酸（１０ｍ
ｇ）およびトルエン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ
４０℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、
かつジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液と
の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エチ
ルとの１７：３混合物を使用して精製した。こうして、
４′−（２−チアゾリルチオ）アセトフェノンエチレン
アセタール（０．２９ｇ、７２％）が油状物として得ら
れた。
【０１６２】ＴＨＦ（１ｍｌ）中のこうして得られた物
質の一部（０．２６４ｇ）を−７８℃まで冷却しておい
た、ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．
７ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の撹拌混合物中に滴加
した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−
オン（０．１ｇ）の溶液を滴加し、かつ混合物を−７８
℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、かつ酢
酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間に分配し
た。有機溶液を食塩水で洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エ
チルとの１：３混合物を用いて精製した。こうして、
４′−［５−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４
−イル）チアゾール−２−イルチオ］−アセトフェノン
エチレンアセタールが得られた（０．１ｇ）、融点１１
６〜１２０℃。
【０１６３】水素化ナトリウム（６０％、０．０４ｇ）
を、０℃まで冷却して、おいたＴＨＦ（２ｍｌ）中のこ
うして得られた物質の溶液に加えた。混合物を０℃で１
時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１６８ｍｌ）を加
え、かつ混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸
エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルとの
１：１混合物を用いて精製した。こうして、４′−［５
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チア
ゾール−２−イルチオ］−アセトフェノンエチレンアセ
タール（０．０８ｇ、７４％）が油状物として得られ
た。
【０１６４】アセトン（１ｍｌ）中の２Ｎ塩酸（１滴）
の溶液を、０℃まで冷却しておいた、アセトン（１ｍ
ｌ）中のこうして得られたエチレンアセタールの溶液に
加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を炭
酸カリウム（０．０２ｇ）の添加により中和し、かつ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤としてジエチルエーテルと石油エーテルとの３：
１混合物を用いて精製した。こうして、４′−［５−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾ
ール−２−イルチオ］−アセトフェノンが得られた
（０．０６３ｇ、８９％）、融点１０５〜１０６℃； ＮＭＲスペクトル １．９−２．１５（ｍ，４Ｈ）、
２．６（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、３．６５−
３．９（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，３Ｈ）、
７．８５−８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】例２１ 例１５に記載したのと同様の方法を用いて、４′−［４
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チア
ゾール−２−イルチオ］−アセトフェノンをヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリドと反応させて、（Ｅ）−４′−
［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チアゾール−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムが
得られた、収率９０％、融点１４６℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：１．９−２．１
（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，
３Ｈ）、３．５−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｓ，
１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２
Ｈ）。
【０１６６】出発物質として使用した４′−［４−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾール
−２−イルチオ］−アセトフェノンは、次のようにして
得られた：４′−メルカプトフェノンエチレンアセター
ル（０．６５６ｇ；出発物質の製造に関する例７の部分
の第３段落に記載したのと同様の方法を用いる、４′−
メルカプトアセトフェノンとエチレングリコールとの反
応により得られる）を２，４−ジブロモチアゾール
（０．８２ｇ）、炭酸カリウム（０．４６８ｇ）および
ＮＭＰ（４ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を撹拌し、
かつ９０℃まで２．５時間加熱した。混合物を室温まで
冷却し、かつジエチルエーテルと食塩水との間に分配さ
せた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させ
た。混合物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤
として酢酸エチルと石油エーテルとの３：１混合物を用
いて精製した。こうして、４′−［４−ブロモチアゾー
ル−２−イルチオ］−アセトフェノンエチレンアセター
ルが得られた（１．１ｇ、９０％）、融点７１℃。
【０１６７】ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ、０．８７ｍｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却してお
いた、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中のこうして得られ
たエチレンアセタールの一部（０．５ｇ）の溶液に加え
た。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ジエチルエー
テル（１ｍｌ）中のテトラヒドロピラン−４−オン
（０．１２８ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃
で１時間および−４０℃で１時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、かつ混合物をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマト
グラフィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エ
チルとの１：１混合物を用いて精製した。こうして、
４′−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４
−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトフェノンエ
チレンアセタールが得られた（０．３４ｇ、６４％）、
融点１１２℃。
【０１６８】出発物質の製造に関する例１５の部分の第
２および第３段落に記載したのと同様の方法を用いて、
こうして得られたエチレンアセタールを変化させ、４′
−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）チアゾール−２−イルチオ］−アセトフェノンが固
体として得られた、収率８５％、融点１４１℃； ＮＭＲスペクトル １．９−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．
５５（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．
９（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−
７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．８５−８．０（ｄ，２
Ｈ）。
【０１６９】例２２ 例２と同様の方法を用いて、（Ｚ）−４′−［４−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２
−イルチオ］アセトフェノンオキシムをブロモアセトニ
トリルと反応させて、（Ｚ）−４′−［４−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イル
チオ］アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテ
ルが得られた、収率７２％、融点１０５〜１１０℃； ＮＭＲスペクトル １．９５−２．１（ｍ，４Ｈ）、
２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７
５−３．９（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．
１−７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０１７０】例２３ 水素化ナトリウム（６０％、０．１０９ｇ）をＤＭＦ
（６ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ）
アセトフェノンオキシム（０．５４ｇ）の撹拌溶液を加
え、かつ混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０１７１】３−クロロメチルピリジンヒドロクロリド
（０．２７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．０４５
ｇ）を順に加え、かつ混合物を室温で１６時間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相
を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物を
カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エ
チルと石油エーテルとの９：１混合物を用いて精製し
た。こうして、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］
アセトフェノンオキシムＯ−（３−ピリジル）メチルエ
ーテルが得られた、収率３８％、融点７８〜７９℃； ＮＭＲスペクトル １．９５−２．１（ｍ，４Ｈ）、
２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７
−３．９（ｍ，４Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、７．１
６（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．５４
（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｍ，
１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】例２４ 例２と同様の方法を用いて、（Ｅ）−４′−［４−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２
−イルチオ］アセトフェノンオキシムを４−クロロメチ
ルピリジンヒドロクロリドと反応させて、（Ｅ）−４′
−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムＯ
−（４−ピリジル）メチルエーテルが油状物として得ら
れた、収率８６％； ＮＭＲスペクトル １．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、
２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７
４−３．８４（ｍ，４Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、
７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．５
２（ｄ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，２Ｈ）。
【０１７３】例２５ ３′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）−フェニルチオ］アセトフェノン
（０．２３８ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（０．０６ｇ）およびピリジン（３ｍｌ）の混合物を撹
拌し、かつ８０℃まで５時間加熱した。混合物を室温ま
で冷却し、かつ酢酸エチルと水との間に分配した。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルとの５：１混合
物を用いて精製した。こうして、３′−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
−フェニルチオ］アセトフェノンオキシム（０．１８
ｇ、７２％）が油状物として得られた。
【０１７４】ＮＭＲスペクトル １．７−２．１（ｍ，
４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３
Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，４Ｈ）、６．７−７．７
（ｍ，７Ｈ）、７．８（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】出発物質として使用した３′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）−フェニルチオ］アセトフェノンは、次のようにし
て得られた：カリウムｔ−ブトキシド（０．４５ｇ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）（０．３７ｇ）を順にＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の
４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−
メトキシテトラヒドロピラン（１ｇ）の撹拌溶液に加え
た。混合物を室温で３０分間撹拌した。３′−ブロモア
セトフェノン（２．３９ｇ）を加え、かつ混合物を１３
０℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、か
つ酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として
石油エーテルと酢酸エチルとの５：１混合物を用いて精
製した。こうして、得ようとする出発物質が油状物とし
て得られた、収率７０％。
【０１７６】例２６ 例２５に記載したのと同様の方法を用いて、４′−｛５
−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２
−メチルテトラピラン−４−イル］−フェニルチオ］ア
セトフェノンをヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反
応させて、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２
Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラピラン−
４−イル］−フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムが
得られた、収率６６％、融点１０５℃； ＮＭＲスペクトル １．２０（ｄ，３Ｈ）、１．５２
（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ，３Ｈ）、２．
２７（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、３．８−３．
９４（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．９５
（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，
２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．９３（幅広ｓ，１
Ｈ）。
【０１７７】出発物質として使用された４′−｛５−フ
ルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メ
チルテトラピラン−４−イル］−フェニルチオ］アセト
フェノンは、次のようにして得られた：ジ−［４−（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニ
ル］ジスルフィド（２ｇ）、トリフェニルホスフィン
（１．４１ｇ）、水（３ｍｌ）および１，４−ジオキサ
ン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ７０℃まで７時
間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物をジエチル
エーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配し
た。水相を６Ｎ塩酸の添加によりｐＨ６まで酸性化し、
かつジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。こう
して、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）ベンゼンチオール（１．４ｇ、７０％）が油状物
として得られた。
【０１７８】こうして得られたチオールの一部（０．２
０６ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ
フェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ラン［欧州特許第０４６２８１３号明細書（その例１
０）；０．２４２ｇ］、水酸化リチウム１水和物（０．
０４５ｇ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、
かつ１４０℃まで２．５時間加熱した。混合物を室温ま
で冷却し、かつ酢酸エチルと水との間に分配した。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルとのしだいに極
性を増加させる混合物を用いて精製した。こうして、
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−フルオロ−３−［４−（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル
チオ］フェニル｝−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン（０．２２ｇ、５２％）が油状物として得ら
れる。
【０１７９】２Ｎ塩酸（２滴）の溶液をこうして得られ
たアセトン（５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温
で４時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加に
より中和した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エ
チルと水との間に分配した。有機相を、カラムクロマト
グラフィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エ
チルとの５：１混合物を使用して精製した。こうして
４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フ
ェニルチオ］アセトフェノン（０．１６７ｇ，８９％）
が油状物として得られた。
【０１８０】例２７ ４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）−フェノキシメチル］アセトフェ
ノン（０．３４１ｇ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド（０．０７６ｇ）およびピリジン（７ｍｌ）の混合
物を撹拌し、かつ２時間還流加熱した。混合物を室温ま
で冷却し、かつジエチルエーテルと６Ｎ塩酸との間に分
配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
させ、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレンから再結
晶させた。こうして、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェノキシメチル］アセトフェノンオキシムが得られた
（０．１３６ｇ、３８％）、融点１５６〜１５７℃； ＮＭＲスペクトル １．９２−２．２（ｍ，４Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７５−４．０５（ｍ，４
Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．５−６．９５（ｍ，
３Ｈ），７．３−７．８（ｍ，４Ｈ），８．１５（幅広
ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）−フェノキシメチル］アセトフェノンは、次のよう
にして得られた：４′−ブロモメチルアセトフェノン
（０．３０５ｇ；４′−メチルアセトフェノン、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド、アゾビスイソブチロニトリルおよ
び四塩化炭素の混合物を４０℃まで４時間加熱すること
により製造）、４−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３
ｇ；欧州特許第０３８５６６２号明細書、その例２）、
炭酸カリウム（０．１９２ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジエ
チルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残
留物をクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エ
ーテルと酢酸エチルとの４：１混合物を用いて精製し
た。こうして、得ようとする出発物質が固体として得ら
れた（０．３４１ｇ、７３％）、融点７５〜７６℃。
【０１８２】例２８ 例７に記載したのと同様の方法を用いて、４′−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］−２′−メトキシアセトフェノ
ンをヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させて、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２′−
メトキシアセトフェノンオキシムが得られた、収率５２
％、融点１５５℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７
４−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），
６．８５−７．０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１
Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１（幅広ｓ，１
Ｈ）。
【０１８３】出発物質として使用した４′［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−２′−メトキシアセトフェノン
は、次のようにして得られた：出発物質の製造に関する
例２５の部分に記載したのと同様の方法を用いて、４′
−ブロモ−２′−メトキシアセトフェノンを４−（５−
フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテ
トラヒドロピランと反応させて、得ようとする出発物質
が固体として得られた、収率５９％、融点７４〜７５
℃。
【０１８４】出発物質として使用した４′−ブロモ−
２′−メトキシアセトフェノンは、次のようにして得ら
れた：濃縮した硫酸（２ｍｌ）を３−ブロモフェニル
（６７ｇ）および無水酢酸（２０ｍｌ）の撹拌混合物に
加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、かつ蒸発させ
た。氷を加え、かつ混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて、３
−ブロモフェニルアセテートが得られた（７５．４ｇ、
９０％）。
【０１８５】こうして得られた物質の一部（７０ｇ）と
塩化アルミニウム（１３１ｇ）の混合物を撹拌し、かつ
１７０℃まで徐々に加熱した。混合物をこの温度で３．
５時間撹拌した。熱い混合物を氷上に注ぎ、かつ得られ
た混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル
と酢酸エチルと９：１混合物を用いて精製した。こうし
て、４′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェノンが
得られた（６６．７ｇ、９５％）、融点３３〜４０℃。
【０１８６】こうして得られた生成物の一部（１ｇ）、
ヨウ化メチル（０．４９ｍｌ）、炭酸カリウム（０．６
９ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で１６時
間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤
として塩化メチレンを用いて精製した。こうして、４′
−ブロモ−２′−メトキシアセトフェノンが得られた
（１ｇ、９６％）、融点５６〜５７℃。
【０１８７】例２９ 例７に記載されたのと同様の方法を用いて、２′−ベン
ジルオキシ−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセ
トフェノンをヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応
させて、（Ｅ）−２′−ベンジルオキシ−４′−［５−
フルオロ−３（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシムが得られ
た、収率４７％、融点１３０〜１３１℃； ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．
２３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７−
３．９５（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．８
−７．４（ｍ，１１Ｈ），７．６（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】出発物質として使用した、２′−ベンジル
オキシ−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフ
ェノンは、次のようにして得られた：出発物質の製造に
関する例２５の部分に記載したのと同様の方法を用い
て、２′−ベンジルオキシ−４′−ブロモアセトフェノ
ンを４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−
４−メトキシテトラヒドロピランと反応させて、得よう
とする出発物質が油状物として得られた、収率３１％。
【０１８９】出発物質として使用した２′−ベンジルオ
キシ−４′−ブロモアセトフェノンは、次のようにして
得られた：４′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（３ｇ）、臭化ベンジル（１．８２ｍｌ）、炭酸カ
リウム（２．１ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物
を室温で１６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル
と水との間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ
ーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製し
た。こうして、得ようとする出発物質が得られた、
（４．１ｇ、９６％）、融点７５〜７６℃。
【０１９０】例３０ 例７に記載したのと同様の方法を用いて、４′−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノンをヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させ
て、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−
２′−ヒドロキシアセトフェノンオキシムが得られた、
収率７７％、融点１４０〜１４２℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．３２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７
５−３．８５（ｍ，４Ｈ），６．８−７．０５（ｍ，４
Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６０
（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−２′−ヒドロキシアセトフェノン
は、次のようにして得られた：出発物質の製造に関する
例２５の部分に記載したのと同様の方法を用いて、４′
−ブロモ−２′−ｔ−ブチルジメチルシリルアセトフェ
ノンを４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）
−４−メトキシテトラヒドロピランと反応させて、得よ
うとする出発物質が油状物として得られた、収率４４
％。
【０１９２】４′−ブロモ−２′−ｔ−ブチルジメチル
シリルアセトフェノンは、次のようにして得られた：
４′−ブロモ−２′−ヒドロキシアセトフェノン（２．
１５ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．０
ｇ）、イミダゾール（２．７２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸
エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ
ラフィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エチ
ルとの９１：９混合物を用いて精製した。こうして、得
ようとする出発物質が油状物として得られた、収率９０
％。
【０１９３】例３１ 塩化アセチル（０．０７２ｍｌ）を、０℃まで冷却して
おいた、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］
アセトフェノンオキシム（０．１８７ｇ）、ピリジン
（０．０８２ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の撹拌混合
物に滴加した。混合物を室温まで加温し、かつこの温度
で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分
配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルか
らのしだいに極性を増加させる混合物を用いて精製し
た。こうして、Ｏ−アセチル−（Ｅ）−４′−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシムが得られ
た（０．１５ｇ、７２％）、融点９２℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９
８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，４Ｈ），
６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．３６
（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）。
【０１９４】例３２ 水素化ナトリウム（６０％、０．０３ｇ）を（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシム（０．１９ｇ）、１５−クラウン−５（２滴）
およびＴＨＦ（４ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。混合物
を室温で１０分間撹拌した。塩化ピバロイル（０．０９
ｇ）を加え、かつ混合物を室温で４時間撹拌した。混合
物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤とし
て石油エーテルと酢酸エチルとの５：１混合物を用いて
精製した。こうして、Ｏ−ピバロイル−（Ｅ）−４′−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム
が油状物として得られた（０．１６ｇ、７０％）。
【０１９５】ＮＭＲスペクトル １．３４（ｓ，９
Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３
Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．９０
（ｍ，４Ｈ），６．８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１
７（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），
７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】例３３ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムをメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエー
トと反応させて、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］−アセトフェノンオキシムＯ−（１−メトキシ
カルボニル−１−メチルエチル）エーテルが油状物とし
て得られた、収率８８％。
【０１９７】ＮＭＲスペクトル １．５７（ｓ，６
Ｈ），１．７−２．０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３
Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．７−３．９（ｍ，４Ｈ），６．６−７．８（ｍ，７
Ｈ）。
【０１９８】例３４ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムをＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドと反
応させて、Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフ
ェノンオキシムが油状物として得られた、収率７３％。
【０１９９】ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，
４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３
Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．９０
（ｍ，４Ｈ），６．８５−７．０（ｍ，２Ｈ），７．１
６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．
７２−７．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】例３５ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムを臭化イソプロピルと反応させて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオ
キシムＯ−イソプロピルエーテルが油状物として得られ
た、収率８８％。
【０２０１】ＮＭＲスペクトル １．３（ｄ，６Ｈ），
１．７−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３
Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．９５
（ｍ，４Ｈ），４．２−４．７（ｍ，１Ｈ），６．７−
７．８（ｍ，７Ｈ）。
【０２０２】例３６ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムと２−クロロメチルピリジンヒドロクロリドと
を４当量の水素化ナトリウムの存在下で反応させた。こ
うして、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］
−アセトフェノンオキシムＯ−（２−ピリジル）メチル
エーテルが油状物として得られた、収率４５％； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７８
−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．
８−７．７（ｍ，１０Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０２０３】例３７ 例３２と同様の方法を用いて、（Ｅ）−４′−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］−アセトフェノンオキシムと３−
クロロメチルピリジンヒドロクロリドとを、２当量の水
素化ナトリウムの存在下で反応させた。こうして、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフ
ェノンオキシムＯ−（３−ピリジル）メチルエーテルが
油状物として得られた、収率６５％。
【０２０４】ＮＭＲスペクトル １．７５−２．０５
（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，
３Ｈ），３．７−３．９５（ｍ，４Ｈ），５．２９
（ｓ，２Ｈ），６．７−７．８（ｍ，９Ｈ），８．５−
８．８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０５】例３８ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムと４−クロロメチルピリジンヒドロクロリドと
を、４当量の水素化ナトリウムの存在下で反応させた。
こうして、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］−アセトフェノンオキシムＯ−（４−ピリジル）メ
チルエーテルが油状物として得られた、収率７０％。
【０２０６】ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，
４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３
Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ），６．８−７．６５（ｍ，９Ｈ），８．５
８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】例３９ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムをメチル５−ブロモメチルイソキサゾール−３
−カルボキシレートと反応させて、（Ｅ）−４′−［５
−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノンオキシムＯ
−（３−メトキシカルボニルイソキサゾール−５−イ
ル）メチルエーテルが油状物として得られた、収率４４
％。
【０２０８】ＮＭＲスペクトル １．８−２．１（ｍ，
４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３
Ｈ），３．７−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，
３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．７−７．８（ｍ，
８Ｈ）。
【０２０９】例４０ 例３２に記載したのと同様の方法を用いて、（Ｅ）−
４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセトフェノン
オキシムを１，２−ジブロモエタンと反応させて、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセト
フェノンオキシムＯ−（２−ブロモエチル）エーテルが
油状物として得られた、収率４５％。
【０２１０】５−メチル−２−チアジアゾールチオール
（０．０５８ｇ）をこうして得られた生成物の混合物
（０．２１ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ）お
よびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に加えた。混合物を室温
で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に
分配した。有機相をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルとのしだいに極
性を増加させる混合物を用いて精製した。こうして、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−アセト
フェノンオキシムＯ−［２−（５−メチルチアゾール−
２−イルチオ）エチル］エーテルが油状物として得られ
た（０．１５ｇ、６５％）、収率４５％； ＮＭＲスペクトル １．７−２．１（ｍ，４Ｈ），２．
２２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９８
（ｓ，３Ｈ），３．５−４．０（ｍ，６Ｈ），４．５３
（ｔ，２Ｈ），６．６−７．８（ｍ，７Ｈ）。
【０２１１】例４１ 例４０に記載したのと同様の方法を用いるが、１−メチ
ル−５−テトラゾールチオールを５−メチル−２−チア
ジアゾールチオールの代わりに使用して、（Ｅ）−４′
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム
Ｏ−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）
エチル］エーテルが油状物として得られた、収率３１
％； ＮＭＲスペクトル １．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６−
４．０（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５３
（ｔ，２Ｈ），６．７−７．７（（ｍ，７Ｈ）。
【０２１２】例４１ 例４０に記載したのと同様の方法を用いるが、１−メチ
ル−５−テトラゾールチオールを５−メチル−２−チア
ジアゾールチオールの代わりに使用して、（Ｅ）−４′
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム
Ｏ−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）
エチル］エーテルが油状物として得られた、収率３１
％； ＮＭＲスペクトル １．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６−
４．０（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５３
（ｔ，２Ｈ），６．７−７．７（（ｍ，７Ｈ）。
【０２１３】例４２ 例４０と同様の方法を用いるが、ナトリウムメタンチオ
レートを５−メチル−２−チアゾールチオールの代わり
に使用して、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンオキシムＯ−［２−（１−メチルチ
オ）エチル］エーテルが油状物として得られた、収率２
３％； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．１９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８
４（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７４−
３．８４(ｍ，４Ｈ)，４．３５(ｍ，２Ｈ)，６．８−
７．７（ｍ，７Ｈ）。
【０２１４】例４３ ４′−［２−アミノ−６−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）ピリジン−４−イルオキシメチル］
アセトフェノン（０．３５８ｇ）、ヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（０．４１４ｇ）、酢酸ナトリウム
（０．４９２ｇ）、水（２ｍｌ）および１，４−ジオキ
サン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ２時間還流加
熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと
水との間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、かつ蒸発させた。残留物をメタノールから再結晶さ
せた。こうして、４′−［２−アミノ−６−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）−ピリジン−４−
イルオキシメチル］アセトフェノンオキシムが得られた
（０．２９４ｇ、８０％）、融点１７２〜１７５℃。
【０２１５】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．６−２．４（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），
３．０４（ｓ，３Ｈ），３．５−３．８（ｍ，４Ｈ），
５．３５（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．５５
（幅広ｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，
２Ｈ）。
【０２１６】出発物質として使用した４′−［２−アミ
ノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）ピリジン−４−イルオキシメチル］アセトフェノン
は、次のようにして得られた：水素化ナトリウム（５０
％、０．３ｇ）を、０℃まで冷却しておいた、４−（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル
アルコール（１．２１ｇ）、４−（４−ブロモ−２−メ
チルチオピリミジン−６−イル）−４−メトキシテトラ
ヒドロピラン（２ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の撹拌
混合物に加えた。混合物を室温まで加温し、かつ２時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、か
つ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの１９：
１混合物を用いて精製した。こうして、４−メトキシ−
４−｛４−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）ベンジルオキシ］−２−メチルチオピリミ
ジン−６−イル｝テトラヒドロピランが油状物として得
られた（１．７ｇ、６３％）。
【０２１７】３−クロロペルオキシ安息香酸（２．７
ｇ）を、０℃まで冷却しておいた、こうして得られたテ
トラヒドロピランと塩化メチレン（１００ｍｌ）の撹拌
混合物に滴加した。混合物を室温まで冷却し、かつ３時
間撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液をカラムクロマ
トグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンと酢酸
エチルとの９：１混合物を用いて精製した。こうして、
４−メトキシ−４−｛４−［４−（２−メチル−１，３
−ジオキソラン−２−イル）ベンジルオキシ］−２−メ
チルスルホニルピリミジン−６−イル｝テトラヒドロピ
ランが油状物として得られた（０．９６ｇ、５３％）。
【０２１８】こうして得られたテトラヒドロピランの一
部（０．８１４ｇ）とエタノール中のアンモニアの飽和
溶液（６０ｍｌ）の混合物をオートクレーブ中で１２０
℃まで３時間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物
をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として塩化
メチレンと酢酸エチルとの３：２混合物を使用して精製
した。こうして、４−｛２−アミノ−４−［４−（２−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジルオ
キシ］−２−メチルスルホニルピリミジン−６−イル｝
−４−メトキシテトラヒドロピランが油状物として得ら
れた（０．２９１ｇ、４２％）。
【０２１９】前記反応を繰り返した後に、こうして得ら
れたテトラヒドロピラン（０．５５ｇ）、１２Ｎ塩酸
（０．１２ｍｌ）、水（２滴）、塩化メチレン（５ｍ
ｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物を室温で２０
分間撹拌した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を塩化メ
チレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤
として塩化メチレンと酢酸エチルとの３：２混合物を用
いて精製した。こうして、４′−［２−アミノ−６−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミ
ジン−４−イルオキシメチル］アセトフェノンが固体と
して得られた（０．４４ｇ、９０％）、融点１８３〜１
８６℃； ＮＭＲスペクトル １．９−２．２（ｍ，４Ｈ），２．
５３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．５−
３．７（ｍ，４Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．３３
（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，
２Ｈ），８．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０２２０】４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）ベンジルアルコールが次のようにして得ら
れた：４′−ブロモアセトフェノン（１０ｇ）、エチレ
ングリコール（１４ｍｌ）、４−トルエンスルホン酸
（２０ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（２８ｍｌ）およ
びトルエン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ６０
℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、かつ
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を蒸
発させ、かつ残留物を蒸留した。こうして、４−（２−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ブロモベン
ゼン（１１ｇ、９１％）が液体として得られた。
【０２２１】ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．５
Ｍ、２６ｍｌ）を、−７８℃まで冷却しておいた、ＴＨ
Ｆ（７０ｍｌ）中のこうして得られたブロモベンゼンの
一部（７．３ｇ）の撹拌溶液に滴加した。混合物を−７
８℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４．６ｍｌ）を加
え、かつ混合物を室温まで加温した。混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液に注入し、かつジエチルエーテルで
抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、かつ乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラ
フィーにより、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製
した。こうして、４−（２−メチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．５ｇ、６０
％）が液体として得られた。
【０２２２】ホウ水素化ナトリウム（２ｇ）を、こうし
て得られたベンズアルデヒド、エタノール（１０ｍｌ）
および１，４−ジオキソラン（５０ｍｌ）の混合物に、
少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合
物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと飽和塩化アン
モニウム水溶液との間に分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィーにより、溶離剤として塩化メチレンと酢酸
エチルとの９：１混合物を用いて精製した。こうして、
４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）
ベンジルアルコール（２ｇ、５８％）が油状物として得
られた。
【０２２３】４−（４−ブロモ−２−メチルチオピリミ
ジン−６−イル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
は、次のようにして得られた：４，６−ジヒドロキシ−
２−メチルチオピリミジン（２７ｇ；欧州特許出願第０
３４３７５２号明細書）を臭化ホスホリル（１９６ｇ）
とアセトニトリル（５００ｍｌ）との混合物に少量ずつ
滴加した。混合物を撹拌し、かつ３時間還流加熱した。
混合物を蒸発させ、かつ残留物を氷上に注ぎ、かつジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）
させ、かつ蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにより、溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルと
９７：３混合物を用いて精製した。こうして、４，６−
ジブロモ−２−メチルチオピリミジン（３５ｇ、７３
％）が得られた。
【０２２４】ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ、４１．２ｍｌ）を、−１１０℃まで冷却しておい
た、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のこうして得られたピリミ
ジンの一部（１６．８ｇ）の撹拌溶液に滴加した。混合
物を−１１０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（９ｇ）の溶液
を加え、かつ混合物を−１１０℃で３０分間撹拌した。
混合物を室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液
に注入し、かつジエチルエーテルで抽出した。有機相を
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸発さ
せた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離
剤として石油エーテルと酢酸エチルとの４：１混合物を
用いて精製した。こうして、４−（４−ブロモ−２−メ
チルチオピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン（１１．６ｇ、３３％）が油状物として
得られた。
【０２２５】水素化ナトリウム（５０％、２．７ｇ）
を、０℃まで冷却しておいた、こうして得られたテトラ
ヒドロピラン、ヨウ化メチル（９．４ｍｌ）およびＤＭ
Ｆ（７０ｍｌ）からの撹拌溶液に少量ずつ加えた。混合
物を室温で２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル
と飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配した。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、
溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルとの９：１混合
物を用いて精製した。こうして、４−（４−ブロモ−２
−メチルチオピリミジン−６−イル）−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（１１．２ｇ、９２％）が得られた、
融点９１〜９３℃； ＮＭＲスペクトル １．５−２．５（ｍ，４Ｈ），２．
５６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．６−
４．０（ｍ，４Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】例４４ 水素化ナトリウム（５０％、０．０４８ｇ）をＤＭＦ
（３ｍｌ）中の４′−［２−アミノ−６−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）−ピリミジン−４−
イルオキシメチル］アセトフェノンオキシム（０．１８
４ｇ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、
かつヨウ化メチル（０．０６２ｍｌ）を加えた。混合物
を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との
間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、かつ
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り、溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの３：２
混合物を用いて精製した。こうして、４′−［２−アミ
ノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）ピリミジン−４−イルオキシメチル］アセトフェノ
ンオキシムＯ−メチルエーテル（０．０５ｇ、３０％）
が得られた、融点１５１〜１５４℃； ＮＭＲスペクトル １．６−２．４（ｍ，４Ｈ），２．
２２（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６−３．
９（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．９（幅広
ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１
Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ）。
【０２２７】例４５ 例４３に記載したのと同様の方法を用いて、７−［２−
アミノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）ピリミジン−４−イルオキシメチル］クロマン−
４−オンをヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応さ
せて、７−［２−アミノ−６−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシメ
チル］クロマン−４−オンオキシムが得られた、収率７
９％、融点２２４〜２２８℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3） １．６５−１．
７８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，２Ｈ），
２．８２（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．５２
−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），５．２
８（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，２
Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ），
７．８（ｄ，２Ｈ）。
【０２２８】出発物質として使用した７−［２−アミノ
−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
ピリミジン−４−イルオキシメチル］クロマン−２−オ
ンは以下のようにして得られた：出発物質の製造に関す
る例４３の部分に記載と同様の方法を使用することによ
り、７−ヒドロキシメチルクロマン−４−オンエチレン
アセタールを４−（４−ブロモ−２−メチルチオピリミ
ジン−６−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランと
反応させた。こうして以下の物質が順次得られた：７−
［６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
−２−メチルチオピリミジン−４−イルオキシメチル］
クロマン−４−オンエチレンアセタール、収率５８％
で、７−［６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）−２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル
オキシメチル］クロマン−４−オンエチレンアセター
ル、収率６０％で、７−［２−アミノ−６−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−４−
イルオキシメチル］クロマン−４−オンエチレンアセタ
ール、収率４５％で、および７−［２−アミノ−６−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）ピリミ
ジン−４−イルオキシメチル］クロマン−４−オン、収
率９１％で、固形物として、融点１９２−１９５℃； ＮＭＲスペクトル １．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．
９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８５（ｔ，２
Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７５
（ｍ，４Ｈ），４．５−４．６（ｔ，２Ｈ），５．５３
（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，
２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）。
【０２２９】７−ヒドロキシメチルクロマン−４−オン
は以下のようにして得られた：３−ブロモフェノール
（８．６ｇ）および３−クロロプロピオニルクロリド
（４．８ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ４５分間で１１
０℃に加熱した。混合物を８０℃に冷却し、かつ塩化ア
ルミニウム（２０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を更に
２時間で９０℃に加熱した。混合物を氷および水の混合
物に注入し、かつジエチルエーテルで抽出した。有機相
を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発さ
せた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび塩化メ
チレンの４：１混合物を使用してカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして４−ブロモ−２−ヒドロ
キシフェニル−２−クロロエチルケトン（８．２ｇ，６
３％）が得られた。
【０２３０】こうして得られた生成物および２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合物を周囲温度で
撹拌した。沈殿物を単離し、かつ溶離剤として石油エー
テルおよび塩化メチレンの４：１混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして７−ブ
ロモクロマン−４−オンが収率３９％で得られた、融点
９５−９７℃；４−（２−メチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）ベンジルアルコールの製造に関する例４
３の部分に記載と同様の方法を使用することにより、７
−ブロモクロマン−４−オンを順次変えて以下のものが
得られた：７−ブロモクロマン−４−オンエチレンアセ
タール、収率６４％で、７−ホルミルクロマン−４−オ
ンエチレンアセタール、収率７５％で（ｎ−ブチルリチ
ウムおよびＤＭＦ添加を反応温度−１１０℃で実施し
た）、および７−ヒドロキシメチルクロマン−４−オン
エチレンアセタール、収率65％で。
【０２３１】例４６ 水素化ナトリウム（５０％，０．０１６ｇ）を、０℃に
冷却しておいた、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の７−［２−アミ
ノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）ピリミジン−４−イルオキシメチル］クロマン−４
−オンオキシム（０．１４ｇ）の撹拌した溶液に加え
た。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル
（０．０４３ｍｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で１
時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配
した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの３：２混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして７−
［２−アミノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシメチル］クロ
マン−４−オンオキシムＯ−メチルエーテル（０．０８
ｇ，５５％）が得られた、融点１７８−１８０℃； ＮＭＲスペクトル １．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５
（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，
３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），
５．２１（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．８
８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．８５
（ｄ，１Ｈ）。
【０２３２】例４７ ７−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）フェニルチオ］クロマン−４−オン
（０．１７２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０
４ｇ）およびピリジン（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、か
つ２時間で８０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却
し、かつ酢酸エチルおよび希塩酸水溶液の間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。生成物を溶離剤として石油エーテルお
よび酢酸エチルの４：１混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして（Ｅ）−および
（Ｚ）−異性体の混合物として、７−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］クロマン−４−オンオキシム（０．１１２
ｇ，６３％）が得られた、融点１７３−１７４℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．９−３．０（ｓおよびｔ，５Ｈ），３．７５−３．
８６（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），６．８−
７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．６
２（幅広ｓ′ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）。
【０２３３】出発物質として使用した７−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］クロマン−４−オンは以下のように
して得られた：７−ブロモクロマン−４−オン（０．３
４ｇ）、４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．２５２
ｇ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．４５ｇ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
（０．０９２ｇ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物を
撹拌し、かつ１時間で１１０℃に加熱した。混合物を周
囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび水の間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルお
よび酢酸エチルの４：１混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、所望の出発物
質（０．１７２ｇ，４４％）がガムとして得られた。
【０２３４】例４８ 例３に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を周囲温度で１６時間撹拌し、７−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］クロマン−４−オンオキシムをヨウ化メチ
ルと反応させ、７−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］クロ
マン−４−オンオキシムＯ−メチルエーテルが収率７２
％で油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル １．８２−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．８８(ｔ，２Ｈ)，２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６５
−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．
２(ｔ，２Ｈ)，６．７５−７．６(ｍ，５Ｈ)，７．８８
（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】例４９ 例３に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を周囲温度で７時間撹拌し、７−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］クロマン−４−オンオキシムをブロモアセト
ニトリルと反応させ、７−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］クロマン−４−オンオキシムＯ−シアノメチルエー
テルが収率８６％で油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル １．８−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．９１（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７
−３．９（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．８
０（ｓ，２Ｈ），６．７−７．３（ｍ，５Ｈ），７．８
３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】例５０ ５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オン
（０．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５６
ｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ
２時間で６０℃に加熱した。引続き、混合物を周囲温度
で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間
に分配した。６Ｎ塩酸水溶液を加えることにより水相を
中和し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせ
て、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。
【０２３７】残留物を溶離剤として石油エーテルおよび
酢酸エチルのしだいに極性が増加する混合物を使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、
（Ｅ）−５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］インダン−
１−オンオキシム（０．１６８ｇ，８１％）が得られ
た、融点１６３−１６４℃（酢酸エチルから再結晶させ
た）； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．８−２．０
（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，
３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７１（ｍ，
４Ｈ），７．０−７．５（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｍ，
１Ｈ）。
【０２３８】出発物質として使用した５−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］インダン−１−オンは、以下のよう
にして得られた：塩化メチレン（１０ｍｌ）中の３−ク
ロロプロピオニルクロリド（１５ｍｌ）の溶液を塩化メ
チレン（３５ｍｌ）中の塩化アルミニウム（２０．１
ｇ）の撹拌した懸濁液に加え、かつ混合物を周囲温度で
１５分間撹拌した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中のブロ
モベンゼン（１５ｍｌ）の混合物を１時間の間に少量ず
つ加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合
物を氷および１Ｎ塩酸水溶液の混合物に注入した。有機
相を水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離
剤として石油エーテルおよび酢酸エチルの１５：１混合
物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして、４−ブロモフェニル−２−クロロエチル
ケトン（２７．９ｇ，８５％）が得られた。
【０２３９】塩化アルミニウム（５４ｇ）および塩化ナ
トリウム（１１．８ｇ）の混合物を撹拌し、かつ２００
℃に加熱した。４−ブロモフェニル−２−クロロエチル
ケトン（１０ｇ）を分割して加え、かつ混合物を２００
℃で２時間維持した。混合物を氷および１Ｎ塩酸水溶液
の混合物に注入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽
出した。有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチ
ルのしだいに極性が増加する混合物を使用してカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、５−ブロ
モインダン−１−オン（５．７ｇ，６７％）が得られ
た。
【０２４０】カリウムｔ−ブトキシド（０．０９３ｇ）
をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の４−（５−フルオロ−３−メ
ルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．２ｇ）の溶液に加え、かつ混合物を周囲温度で１
０分間撹拌した。５−ブロモインダン−１−オン（０．
２６１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）（０．０７６ｇ）を順次加え、混
合物を撹拌し、かつ１５分間で１２０℃に加熱した。混
合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分
配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エ
ーテルおよび酢酸エチルの５：１混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、５−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オン
（０．２９ｇ，９４％）が得られた、融点１２０−１２
１℃； ＮＭＲスペクトル １．７−２．０（ｍ，４Ｈ），２．
４５−２．７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），
２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．６−３．９（ｍ，４
Ｈ），６．９−７．３（ｍ，５Ｈ），７．６（ｄ，１
Ｈ）。
【０２４１】例５１ 例３に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を周囲温度で１６時間撹拌し、（Ｅ）−５−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］インダン−１−オンオキシムをヨ
ウ化メチルと反応させ、（Ｅ）−５−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］インダン−１−オンオキシムＯ−メチルエ
ーテルが収率５１％で得られた、融点９２−９４℃； ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．
８８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０
（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．
９９（ｓ，３Ｈ），６．８−７．３（ｍ，５Ｈ），７．
６３（ｄ，１Ｈ）。
【０２４２】例５２ 例３に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を周囲温度で１６時間撹拌し、（Ｅ）−５−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］インダン−１−オンオキシムをブ
ロモアセトニトリルと反応させ、（Ｅ）−５−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］インダン−１−オンオキシムＯ−
シアノメチルエーテルが収率６６％で得られた、融点９
１−９３℃； ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，４Ｈ），２．
９０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０２
（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．
８０（ｓ，２Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，２Ｈ），
７．１５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１
Ｈ）。
【０２４３】例５３ 水素化ナトリウム（５０％，０．２４８ｇ）をＴＨＦ
（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−５−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］インダン−１−オンオキシム（０．４ｇ）の撹
拌した溶液に加え、かつ混合物を周囲温度で１０分間撹
拌した。４−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．２２
ｇ）、１５−クラウン−５（２滴）およびヨウ化ナトリ
ウム（０．３０９ｇ）を順次加えた。混合物を撹拌し、
かつ１６時間で６０℃に加熱した。混合物を周囲温度に
冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチ
ルのしだいに極性が増加する混合物を使用してカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして、（Ｅ）−
５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オン
オキシムＯ−（４−ピリジル）メチルエーテル（０．３
ｇ，６１％）がガムとして得られた； ＮＭＲスペクトル １．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ），
２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．０（ｍ，４
Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．１５
（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１
Ｈ），７．１２−７．３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，
１Ｈ），８．６（幅広ｓ，２Ｈ）。
【０２４４】例５４ 例５０に記載と同様の方法を使用することにより、５−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］インデン−１−オンをヒ
ドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、５−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］インデン−１−オンオキシムが収率
４３％で、融点１２４−１３６℃で、（Ｅ）−および
（Ｚ）−異性体の１１：９混合物として得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．７−２．０
（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．５−３．８
（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，０．５Ｈ），６．８２
（ｄ，０．５Ｈ），６．９−７．５（ｍ，６Ｈ），７．
６２（ｄ，０．５Ｈ），８．１（ｄ，０．５Ｈ）。
【０２４５】出発物質として使用した５−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］インデン−１−オンは以下のように
して得られた：エチレングリコール（５ｍｌ）および臭
素（０．２１８ｍｌ）を順次ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オン
（１．５ｇ）の撹拌した溶液に加えた。混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。更に臭素の一部（０．１５ｍｌ）
を加え、かつ混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合
物を酢酸エチルおよび二亜硫酸ナトリウム飽和水溶液の
間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。
【０２４６】こうして得られた生成物、エチレングリコ
ール（２．７ｍｌ）、オルト蟻酸トリエチル（２．７ｍ
ｌ）、４−トルエンスルホン酸（０．０１ｇ）およびト
ルエン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１６時間で４
５℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸
エチルおよび水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして、
２−ブロモ−５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］インダ
ン−１−オンエチレンアセタール（２ｇ）が得られ、こ
れを更に精製せずに使用した。
【０２４７】ナトリウムメトキシド（０．６５ｇ）を、
１０℃に冷却しておいた、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のこ
うして得られたアセタールの撹拌した溶液に少量ずつ加
えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。更にナトリウ
ムメトキシドの一部（０．３ｇ）を加え、かつ混合物を
２時間で４０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルおよび
塩化アンモニウム飽和水溶液の間に分配した。有機相を
水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび
酢酸エチルの５：１混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして、５−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］インデン−１−オンエチレンアセタ
ール（１．４ｇ，８４％）が得られた、融点１２６−１
２７℃；こうして得られた生成物の一部（０．８ｇ）、
０．５Ｎ塩酸水溶液（４ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を
酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして、５−［５
−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）フェニルチオ］インデン−１−オン（０．７
０５ｇ，９８％）が得られ、これを更に精製せずに使用
した。
【０２４８】例５５ ４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルチオ］プロピオフェノン
（０．８８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１
２ｇ）およびピリジン（４ｍｌ）の混合物を撹拌し、か
つ８時間で７０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却
し、かつ酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液の間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルお
よび酢酸エチルの４：１混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、４′−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］プロピオフェノン(０．７１
ｇ，７８％)が得られた、融点１２５−１２７℃； ＮＭＲスペクトル １．１７（ｔ，３Ｈ），１．８３−
２．０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｑ，２Ｈ），２．９７
（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，４Ｈ），６．
８５−７．０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），
７．３６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）。
【０２４９】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］プロピオフェノンは以下のようにし
て得られた：出発物質の製造に関する例２５の部分に記
載と同様の方法を使用することにより、４′−ブロモプ
ロピオフェノンを４−（５−フルオロ−３−メルカプト
フェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランと反応さ
せ、所望の出発物質が収率６８％で得られた、融点８９
−９０℃。
【０２５０】ＮＭＲスペクトル １．１９(ｔ，３Ｈ)，
１．８−２．０(ｍ，４Ｈ)，２．９２−３．０（ｍ，５
Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），７．０３
（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０(ｄ，
２Ｈ)，７．８６（ｄ，２Ｈ）。
【０２５１】例５６ 例３に記載と同様の方法を使用することにより、４′−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］プロピオフェノンオキシ
ムをヨウ化メチルと反応させ、４′−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］プロピオフェノンオキシムＯ−メチルエー
テルが収率８７％で油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル １．１３（ｔ，３Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．９８
（ｓ，３Ｈ），３．８−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．９
８（ｓ，３Ｈ），６．８−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．
１５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６１
（ｄ，２Ｈ）。
【０２５２】例５７ 例３に記載と同様の方法を使用することにより、４′−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］プロピオフェノンオキシ
ムを臭化アリルと反応させ、４′−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］プロピオフェノンオキシムＯ−アリルエーテ
ルが収率９１％で油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル：１．１５（ｔ，３Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），３．０
（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．
６８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），５．３１
（ｄ，１Ｈ），５．９−６．１（ｍ，１Ｈ），６．８−
６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０２５３】例５８ 例５５に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］イソブチロフェノンを
ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）および
（Ｚ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］イソブチ
ロフェノンオキシムの１：１混合物が収率８３％で得ら
れた、融点１０７−１０８℃； ＮＭＲスペクトル：１．１４（ｄ，３Ｈ），１．２２
（ｄ，３Ｈ），１．８３−２．０（ｍ，４Ｈ），２．８
２および３．５８（２ｍ′ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，
３Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，４Ｈ），６．８４−
７．０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５
Ｈ），７．７８および８．０４（２幅広ｓ′ｓ，１
Ｈ）。
【０２５４】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］イソブチロフェノンは、以下のよう
にして得られた：イソプロピルマグネシウムブロミド
（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．８１５ｍｌ）を、ＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベ
ンズアルデヒド（０．４７ｇ）の撹拌した溶液に滴加し
た。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をジエ
チルエーテルおよび希塩酸水溶液の間に分配した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸
エチルの５：１混合物を使用してカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして、４−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］−α−イソプロピルベンジルアルコール
（０．１８ｇ，３４％）が油状物として得られた。
【０２５５】クロロクロム酸ピリジニウム（０．１６
ｇ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中のこうして得られた
生成物の溶液に加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌
した。混合物を塩化メチレンおよび水の間に分配した。
有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび
酢酸エチルの５：１混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして、４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−イソブチロフェノン（０．１４
ｇ，７８％）が油状物として得られた。
【０２５６】例５９ エタノール（１ｍｌ）中の４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］ベンジルメチルケトン（０．２５ｇ）の溶液
を、撹拌したナトリウムエトキシド溶液［ナトリウム
（０．０２ｇ）をエタノール（１ｍｌ）に加えることに
より製造した］に加えた。混合物を周囲温度で５分間撹
拌した。イソペンチルニトリル（０．０９ｍｌ）を滴加
した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、引続き２時間
で６０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルおよび希塩酸
水溶液の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤と
して石油エーテルおよび酢酸エチルのしだいに極性が増
加する混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして、アセチル４−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］フェニルケトンオキシム（０．１４ｇ，４
４％）が得られた、融点１５１−１５２℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．５２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７
６−３．８６（ｍ，４Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，
２Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．２３
（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］ベンジルメチルケトンは以下のよう
にして得られた：ｎ−ブチルアミン（１ｍｌ）を４−ブ
ロモベンズアルデヒド（１８．５ｇ）、ニトロエタン
（８．２５ｇ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物
に加えた。混合物を撹拌し、かつ還流で２４時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷却し、かつジエチルエーテル
および水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤
として石油エーテルおよびジエチルエーテルの２０：１
混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製
し、固形物（５．６ｇ，２３％）が得られた。こうして
得られた固形物、鉄（１１ｇ）、塩化鉄（０．１３ｇ）
および水（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流で
２．５時間加熱した。濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、かつ
混合物を還流で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷
却し、かつ酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相
を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発さ
せた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エ
チルのしだいに極性が増加する混合物を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−ブ
ロモベンジルメチルケトン（２．６ｇ，５２％）が油状
物として得られた。
【０２５８】出発物質の製造に関する例２５の部分に記
載と同様の方法を使用することにより、４−ブロモベン
ジルメチルケトンを４−（５−フルオロ−３−メルカプ
トフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランと反応
させ、所望の出発物質が収率６４％で油状物として得ら
れた。
【０２５９】例６０ エタノール（１ｍｌ）中の４′−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］フェニルアセトニトリル（０．３８４ｇ）の溶
液を、撹拌したナトリウムエトキシド溶液［ナトリウム
（０．０３２ｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）に加える
ことにより製造した］に加えた。混合物を周囲温度で５
分間撹拌した。イソペンチルニトリル（０．１４５ｍ
ｌ）を滴加し、かつ混合物を周囲温度で１５分間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルおよび希塩酸水溶液の間に分配
した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エ
ーテルおよび酢酸エチルの１０：３混合物を使用してカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、
（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の混合物として、４′−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］ベンゾイルシアニドオキ
シム（０．０７５ｇ，１８％）が得られた、融点１９７
−１９８℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０（ｍ，４Ｈ），
３．０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，４
Ｈ），６．９２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２−７．
３７（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．９６お
よび９．２（２ｍ′ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］フェニルアセトニトリルは以下のよ
うにして得られた：出発物質の製造に関する例２５の部
分に記載と同様の方法を使用することにより、４′−ブ
ロモフェニルアセトニトリルを４−（５−フルオロ−３
−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピ
ランと反応させ、所望の出発物質が収率９５％で油状物
として得られた。
【０２６１】例６１ ピリジン（０．０２ｍｌ）を、４−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］ベンズアルデヒドオキシム（０．３６ｇ）、
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１３５ｇ）およびクロ
ロホルム（２ｍｌ）の撹拌した混合物に加えた。混合物
を４５分間で６０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷
却した。トリメチルアミン（０．１５ｍｌ）および塩化
メチレン（１ｍｌ）中のジメチルアミン（２当量）の溶
液を順次加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび希塩酸水溶液の間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルお
よび酢酸エチルの２：１混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンズアミド
オキシム（０．５５ｇ，１２％）が得られた、融点１０
６−１０７℃； ＮＭＲスペクトル １．８３−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．６８（ｓ，６Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７
５−３．８４（ｍ，４Ｈ），６．５２（幅広ｓ，１
Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１
Ｈ），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）。
【０２６２】例６２ 例１２に記載と同様の方法を使用することにより、４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］フェニル−２−チアゾリ
ルケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］フェニル−２−チアゾリ
ルケトンオキシムの幾何学的異性体が順次得られた：異
性体Ａ、収率４０％で、融点１５３−１５４℃， ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．８−２．０
（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．６−３．８
（ｍ，４Ｈ），７．０−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４６
（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｓ，
２Ｈ）；および異性体Ｂ、収率２６％で、融点１６４−
１６５℃， ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．８−２．０
（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．６−３．８
（ｍ，４Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４６
（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．７−７．９
（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】出発物質として使用した４−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］フェニル−２−チアゾリルケトンは
以下のようにして得られた：ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．６Ｍ，３．７ｍｌ）を、−７０℃に冷却して
おいた、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のチアゾール（０．４１ｍ
ｌ）の撹拌した溶液に滴加した。混合物を−７０℃で１
時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］ベンズアルデヒド（１．７ｇ）の溶
液を加えた。混合物を−５０℃で１時間および周囲温度
で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に
分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エー
テルおよび酢酸エチルの３：２混合物を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］−α−（２−チアゾリ
ル）ベンジルアルコール（１．３６ｇ，６５％）が油状
物として得られた。
【０２６４】こうして得られた生成物の一部（０．８５
ｇ）、クロロクロム酸ピリジニウム（０．６８ｇ）およ
び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時
間撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を１Ｎ塩酸
水溶液および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、か
つ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよ
び酢酸エチルの７：３混合物を使用してカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして所望の出発物質
（０．６３４ｇ，７５％）が油状物として得られた。
【０２６５】例６３ ６−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）フェニルチオ］ピリド−３−イルメ
チルケトン（０．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（０．０５８ｇ）およびピリジン（２ｍｌ）の混合物を
撹拌し、かつ２時間で１００℃に加熱した。混合物を周
囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび水の間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルお
よび酢酸エチルの５：１混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、６−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンオ
キシム（０．１９ｇ，９０％）が得られた、融点１２１
−１２３℃； ＮＭＲスペクトル：１．８６−２．０６（ｍ，４Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．７
５−３．９０（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．４（ｍ，４
Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），
８．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】出発物質として使用した６−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンは以
下のようにして得られた：４−（５−フルオロ−３−メ
ルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
(２．４２ｇ)、水酸化カリウム(０．５６ｇ)およびＤＭ
Ｆ(５ｍｌ)の混合物を撹拌し、かつ全部の塩基が反応す
るまで１４０℃に加熱した。酸化第一銅（０．７ｇ）お
よび２，５−ジブロモピリジン（２．８４ｇ）を加え、
かつ混合物を１時間で１４０℃に加熱した。混合物を周
囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび水の間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、か
つ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよ
び酢酸エチルの５：１混合物を使用してカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして５−ブロモ−２−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］ピリジン（２．３２ｇ，
５８％）が得られた、融点７７−７８℃。
【０２６７】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ，３．４５ｍｌ）を、−１００℃に冷却しておいた、
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のこうして得られたピリジン（２
ｇ）の溶液に滴加した。混合物を−１００℃で撹拌し
た。アセトアルデヒド（０．３３ｇ）を加え、混合物を
撹拌し、かつ２時間かけて周囲温度に加温した。混合物
を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を塩水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残
留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチルのし
だいに極性が増加する混合物を使用してカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして、２−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピ
リジン（１．５４ｇ，８６％）が油状物として得られ
た。
【０２６８】こうして得られた物質、クロロクロム酸ピ
リジニウム（１．３５ｇ）および塩化メチレン（３０ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物
を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、か
つ蒸発させた。残留物をペンタンおよびジエチルエーテ
ルの混合物下で磨砕し、６−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］ピリド−３−イルメチルケトン（１．１５ｇ，７７
％）が得られた、融点７３−７４℃； ＮＭＲスペクトル １．８−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．５７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．７
−４．０（ｍ，４Ｈ），７．０−７．５（ｍ，４Ｈ），
８．０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｍ，１
Ｈ）。
【０２６９】例６４ 例３に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を周囲温度で１６時間撹拌し、６−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシムを
ヨウ化メチルと反応させ、６−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシムＯ−メ
チルエーテルが収率６１％で油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル １．８−２．１(ｍ，４Ｈ)，２．１
９(ｓ，３Ｈ)，３．０１（ｓ，３Ｈ），３．６−３．９
(ｍ，４Ｈ)，３．９９(ｓ，３Ｈ)，６．９−７．４
（ｍ，４Ｈ），７．７−７．９（ｍ，１Ｈ），８．６５
（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】例６５ 例３に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を周囲温度で５時間撹拌し、６−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシムをブ
ロモアセトニトリルと反応させ、６−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシムＯ
−シアノメチルエーテルが収率７０％で得られた、融点
１２８−１３０℃； ＮＭＲスペクトル １．７５−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．６
−３．９（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８
−７．４（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．８５（ｍ，１
Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０２７１】例６６ ４′−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イ
ル］フェニルチオ｝アセトフェノン（３．６ｇ）、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（０．７６５ｇ）、ピリジン
（６．５ｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を
撹拌し、かつ還流で３時間加熱した。混合物を周囲温度
に冷却し、かつ塩化メチレンおよび水の間に分配した。
有機相を１Ｎ塩酸水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
て塩化メチレンおよびメタノールの２０：１混合物を使
用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ
フラン−３−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオキ
シム（２．４ｇ，６４％）が得られた、融点１０５−１
０６℃。
【０２７２】出発物質として使用した４′−｛５−フル
オロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニルチオ｝
アセトフェノンは以下のようにして得られた：ＴＨＦ
（３０ｍｌ）中の２−メチルテトラヒドロフラン−３−
オン（１８．４ｇ）の溶液を３，５−ジフルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド［３，５−ジフルオロブロモベ
ンゼン（３１ｇ）、１，２−ジブロモエタン（０．３
ｇ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物にマグネシウム
（４．８ｇ）を加えることにより製造した］のＴＨＦ溶
液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合
物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液の間
に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
てヘキサンおよび酢酸エチルのしだいに極性が増加する
混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（３，５−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルテ
トラヒドロフラン（１６．３ｇ，３８％）が得られた、
融点８９−９０℃。
【０２７３】ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のこうして得られた
生成物の溶液を、０℃に冷却しておいた、ＤＭＦ（２５
ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０％，４．８ｇ）の撹
拌した懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌
した。混合物を０℃に再冷却し、かつヨウ化メチル（１
４．２ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し
た。混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配し
た。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサ
ンおよび酢酸エチルの１０：３混合物を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−
３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン（１２．
５１ｇ，７４％）が液体として得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．０５（ｄ，
３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），
３．６２（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），７．０５
−７．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２７４】ナトリウムメタンチオレート（３．８４
ｇ）をＤＭＡ（３０ｍｌ）中のこうして得られた生成物
の撹拌した溶液に加えた。混合物を３時間で６０℃に加
熱した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。
有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサ
ンおよび酢酸エチルの１０：３混合物を使用してカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして、（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−（５−フルオロ−３−メチルチオフ
ェニル）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラ
ン（１２．６ｇ，９０％）が液体として得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．０（ｄ，３
Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．
６（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１
（ｍ，３Ｈ）。
【０２７５】３−クロロペルオキシ安息香酸（１２．６
ｇ）を、０℃に冷却しておいた、塩化メチレン（２５ｍ
ｌ）中のこうして得られた生成物の撹拌した溶液に分割
して加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混
合物を０℃に再冷却し、かつ水酸化カルシウム（１３．
４ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し
た。混合物を濾過し、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。残留物を０℃に冷却し、かつ撹拌し
た。トリフルオロ無水酢酸（８５ｍｌ）を分割して加え
た。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸
発させた。トリエチルアミンおよびメタノールの１：１
混合物（総量８０ｍｌ）を加え、かつ残留物をジエチル
エーテルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配
した。水層を濃塩酸を加えることにより酸性にした。酸
性溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水およ
び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発さ
せた。こうして、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（５−フル
オロ−３−メルカプトフェニル）−３−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロフラン（４．４ｇ，３７％）が得ら
れた、融点７８−８０℃。
【０２７６】こうして得られた生成物の一部（３．７１
ｇ）、４′−フルオロアセトフェノン（２．１２ｇ）、
炭酸カリウム（４．６４ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）
の混合物を撹拌し、かつ２時間で１４０℃に加熱した。
混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび水の
間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤と
してヘキサンおよび酢酸エチルの３：１混合物を使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て、４′−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）
−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−
イル］フェニルチオ｝アセトフェノン（４．２９ｇ，７
８％）が油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．０（ｄ，３
Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），
３．１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｑ，１Ｈ），３．９
（ｍ，２Ｈ），７．２−８．０（ｍ，７Ｈ）。
【０２７７】例６７ （Ｅ）−４′−［４−（１，２−ジヒドロキシプロプ−
２−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキ
シム（０．２１ｇ）、アセトンジメチルアセタール
（０．５ｍｌ）、４−トルエンスルホン酸（０．０２
ｇ）およびアセトン（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ
還流で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、か
つ希釈した炭酸カリウム水溶液を加えることにより中和
した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルおよ
び水の間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶
離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルのしだいに極性が
増加する混合物を使用してカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして、（Ｅ）−４′−［４−（２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシム
（０．６５ｇ，２８％）がガムとして得られた， ＮＭＲスペクトル １．４（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，
３Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），
４．０−４．１（ｑ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．５
（ｄ，２Ｈ），７．８（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】出発物質として使用した（Ｅ）−４′−
［４−（１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）チエ
ン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムは以下のよ
うにして得られた：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６Ｍ，４．２３ｍｌ）を、−７０℃に冷却しておい
た、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）中の２，４−ジブロ
モチオフェン（１．７４ｇ）の撹拌した溶液に滴加し
た。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２
５ｍｌ）中のジ−［４−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェニル］ジスルフィド（２．２９
ｇ）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３０分間撹拌
し、引続き周囲温度に加温した。混合物を塩化アンモニ
ウム飽和水溶液に注入し、かつジエチルエーテルで抽出
した。有機相を希釈した炭酸カリウム水溶液、水および
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの
１０：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして４′−（４−ブロモチエン−２
−イルチオ）アセトフェノンエチレンアセタール（１．
６４ｇ，７８％）が油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル １．６５（ｓ，３Ｈ），３．７−
３．８（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），
７．２−７．５（ｍ，６Ｈ）。
【０２７９】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６
Ｍ，３ｍｌ）を、−７８℃に冷却しておいた、ジエチル
エーテル（４０ｍｌ）中のこうして得られたエチレンア
セタールの溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹
拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−テトラヒドロピラン
−２−イルオキシプロパン−２−オン（０．７７ｇ）の
溶液を滴加した。混合物を−７０℃で２時間および周囲
温度で１６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルお
よび塩化アンモニウム飽和水溶液の間に分配した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤としてトルエンおよび酢酸エチ
ルの１０：３混合物を使用してカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして４′−［４−（２−ヒドロ
キシ−１−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロプ
−２−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンエ
チレンアセタール（１ｇ，５０％）がガムとして得られ
た； ＮＭＲスペクトル １．５−１．７（ｍ，１２Ｈ），
３．４−４．１（ｍ，８Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），
７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０２８０】こうして得られたエチレンアセタール、２
Ｎ塩酸水溶液（３ｍｌ）およびメタノール（１２ｍｌ）
の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。大部分のメ
タノールを蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルおよび希
釈した炭酸カリウム水溶液の間に分配した。有機相を塩
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤としてトルエンおよび酢酸エチルの
しだいに極性が増加する混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして４′−［４−
（１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）チエン−２
−イルチオ］アセトフェノン（０．６ｇ，８５％）がガ
ムとして得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．４（ｓ，３
Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．４（幅広ｓ，２Ｈ），
４．８（幅広ｓ，１Ｈ），５．０（幅広ｓ，１Ｈ），
７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．２
（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２８１】こうして得られたアセトフェノンの一部
（０．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２９ｇ）およびエタノール
（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１．５時間で１００
℃に加熱した。大部分のエタノールを蒸発させ、かつ残
留物を酢酸エチルおよび塩水の間に分配した。有機相を
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶
離剤としてトルエンおよび酢酸エチルの５：４混合物を
使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして（Ｅ）−４′−［４−（１，２−ジヒドロキシプ
ロプ−２−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノ
ンオキシム（０．２１ｇ，９９％）がガムとして得られ
た。
【０２８２】例６８ ４′−［４−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフ
ェノン（０．１４ｇ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩（０．１６ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１６ｇ）
およびエタノール（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還
流で１．５時間加熱した。大部分のエタノールを蒸発さ
せ、かつ残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。
有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサンおよび酢酸
エチルの１０：１混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして、（Ｅ）−４′−［４
−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキ
シムＯ−メチルエーテル（０．１４６ｇ，９７％）が油
状物として得られた； ＮＭＲスペクトル １．４５（ｓ，３Ｈ），１．５
（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３
Ｈ），３．９−４．１（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１
Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２（ｄ，２
Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ）。
【０２８３】出発物質として使用した４′−［４−
（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンは以下
のようにして得られた：４′−［４−（１，２−ジヒド
ロキシプロプ−２−イル）チエン−２−イルチオ］アセ
トフェノン（０．２ｇ）、アセトンジメチルアセタール
（アセトン中１０％溶液、０．９ｍｌ）、４−トルエン
スルホン酸（０．０１４ｇ）およびアセトン（５ｍｌ）
の混合物を撹拌し、かつ１時間で７０℃に加熱した。混
合物を周囲温度に冷却し、かつ希釈した炭酸カリウム水
溶液を加えることにより中和した。混合物を蒸発させ、
かつ残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤としてヘキサンおよび酢酸エチ
ルの７：３混合物を使用してカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして所望の出発物質（０．１７
ｇ，７５％）がガムとして得られた； ＮＭＲスペクトル １．４５（ｓ，３Ｈ），１．５３
（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），４．０−４．１（ｑ，２Ｈ），７．１５−７．
２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１
Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２８４】例６９ ４′−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］アセトフェノン（０．２８ｇ）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０７４ｇ）およびピリ
ジン（３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ６時間で６０℃
に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸エチ
ルおよび希塩酸水溶液の間に分配した。有機相を塩水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残
留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチルの１
０：３混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして（Ｅ）−４′−［３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ア
セトフェノンオキシム（０．２ｇ，６９％）が得られ
た、融点１４２−１４４℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．６
−３．７５（ｍ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，６
Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】出発物質として使用した４′−［３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンは以下のようにして得られた：ｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，２５ｍｌ）を、
−６５℃に冷却しておいた、ＴＨＦ（４７ｍｌ）中の
１，３−ジブロモベンゼン（９．３６ｇ）の撹拌した溶
液に滴加した。混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。
テトラヒドロピラン−４−オン（４ｇ）を加えた。混合
物を−６５℃で１時間撹拌し、引続き、周囲温度に加温
した。混合物をジエチルエーテルおよび希塩酸水溶液の
間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして４−（３−ブロモ
フェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（７．
７８ｇ，７８％）が得られた。
【０２８６】水素化ナトリウム（６０％，１．６ｇ）
を、ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の４−（３−ブロモフェニ
ル）−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（８．５３
ｇ）の撹拌した溶液に分割して加え、かつ混合物を周囲
温度で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（４ｍｌ）を加
え、かつ混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。混合
物を水に注入し、希塩酸を加えることによりｐＨ５に酸
性化し、かつジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として塩化メチレンおよびジエチル
エーテルの１５：１混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして４−（３−ブロモフ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（６．８７
ｇ，７６％）が得られた。
【０２８７】カリウムｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（Ｏ）（０．０９２ｇ）を、順次、ＤＭＳＯ（２ｍ
ｌ）中の４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）ベンゼンチオール（０．２ｇ）および４−（３
−ブロモフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．２７ｇ）の撹拌した溶液に加えた。混合物を１５
分間で１１０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却
し、かつ酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチ
ルの５：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして４−メトキシ−４−［３−
［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）フェニルチオ］フェニル］テトラヒドロピランが油
状物として得られた（０．３３８ｇ，８７％）。
【０２８８】２Ｎ塩酸水溶液（６滴）を、アセトン（８
ｍｌ）中のこうして得られた生成物の溶液に加えた。混
合物を周囲温度で７時間撹拌した。混合物を重炭酸ナト
リウムを加えることにより中和した。混合物を蒸発さ
せ、かつ残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸
エチルの１０：３混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして４′−［３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］
アセトフェノンが油状物として得られた（０．２８ｇ，
９６％）。
【０２８９】例７０ 例６９に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］−α−ヒドロキシアセ
トフェノンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−ヒ
ドロキシアセトフェノンオキシムが収率５９％で得られ
た、融点１４５−１４６℃； ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．８０（幅広ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），
３．７５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，２
Ｈ），６．８３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１７
（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，
２Ｈ），８．５３（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−α−ヒドロキシアセトフェノンは
以下のようにして得られた：臭素（０．５１６ｍｌ）
を、０℃に冷却しておいた、４′−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］−アセトフェノン（３．６ｇ）、塩化アルミ
ニウム（０．０５ｇ）およびジエチルエーテル（２５０
ｍｌ）の撹拌した混合物に滴加した。混合物を０℃で１
時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配
した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。こうして、α−ブロモ−４′
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノン（４．
３ｇ，９８％）が得られた、融点１１２−１１４℃。
【０２９１】蟻酸ナトリウム（０．６１２ｇ）を、こう
して得られた物質の一部（０．６５７ｇ）、水（１．５
ｍｌ）およびエタノール（８．５ｍｌ）の混合物に加え
た。混合物を撹拌し、かつ還流で０．７５時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび
水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
て石油エーテルおよび酢酸エチルの７：３混合物を使用
してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−ヒドロキ
シアセトフェノンが油状物（０．２４ｇ，４２％）とし
て得られた。
【０２９２】例７１ 例６９に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］−α，α，α−トリフ
ルオロアセトフェノンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反
応させ、４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α，
α，α−トリフルオロアセトフェノンオキシムが収率７
０％で得られた、融点１３１−１３３℃； ＮＭＲスペクトル １．８４−２．０２（ｍ，４Ｈ），
２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，４
Ｈ），６．９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．
５０（ｍ，５Ｈ），８．５および８．８（２ｓ′ｓ，１
Ｈ）。
【０２９３】出発物質として使用した４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−α，α，α−トリフルオロアセト
フェノンは以下のようにして得られた：ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中１．６Ｍ，１０ｍｌ）を、−６５℃に
冷却しておいた、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１，４−ジヨ
ードベンゼン（５．０５ｇ）の溶液に滴加した。混合物
を−６０℃で１５分間撹拌し、引続き、−６０℃に冷却
しておいた、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中のトリフ
ルオロ酢酸エチル（１．８２ｍｌ）の溶液に加えた。混
合物を撹拌し、かつ周囲温度に加温した。混合物をジエ
チルエーテルおよび希塩酸水溶液の間に分配した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸
エチルの１２：１混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして４′−ヨード−α，
α，α−トリフルオロアセトフェノンが油状物（３．２
２ｇ，７２％）として得られた。
【０２９４】出発物質の製造に関する例１の部分に記載
と同様の方法を使用した、ただし、反応混合物を１時間
で１２０℃に加熱し、こうして得られた生成物を４−
（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メト
キシテトラヒドロピランと反応させ、４′−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−α，α，α−トリフルオロアセト
フェノンが収率６６％で得られた、融点６３℃。
【０２９５】例７２ 例４３に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［２−アミノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）ピリミジン−４−イルチオ］アセトフェ
ノンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−
４′−［２−アミノ−６−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イルチオ］アセト
フェノンオキシムが収率７５％で得られた、融点２３７
−２４０℃； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．５−１．６
５（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．４−
３．７（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．７６
（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，
２Ｈ）。
【０２９６】出発物質として使用した４′−［２−アミ
ノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）ピリミジン−４−イルチオ］アセトフェノンは以下
のようにして得られた：出発物質の製造に関する例４３
の部分の第２段落に記載と同様の方法を使用することに
より、４−（４−ブロモ−２−メチルチオピリミジン−
６−イル）−４−メトキシテトラヒドロピランを３−ク
ロロペルオキシ安息香酸と反応させ、４−（４−ブロモ
−２−メチルスルホニルピリミジン−６−イル）−４−
メトキシテトラヒドロピランが収率６０％で得られた。
【０２９７】水素化ナトリウム（５０％，０．０７５
ｇ）を、０℃に冷却しておいた、こうして得られた生成
物（０．５ｇ）、４−（２−メチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）ベンゼンチオール（０．３０７ｇ）お
よびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物に少量ずつ加えた。混
合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル
および水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤
として塩化メチレンおよび酢酸エチルの９：１混合物を
使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして４−メトキシ−４−｛４−［４−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニルチオ］−２
−メチルスルホニルピリミジン−６−イル｝テトラヒド
ロピラン（０．４６ｇ，７０％）が得られた。
【０２９８】こうして得られた物質およびエタノール中
のアンモニア飽和水溶液（４０ｍｌ）の混合物をオート
クレーブ内で３時間で１００℃に加熱した。混合物を蒸
発させ、かつ残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび
酢酸エチルの３：２混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして４−｛２−アミノ−
４−［４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル）フェニルチオ］ピリミジン−６−イル｝−４−メ
トキシテトラヒドロピラン（０．２５７ｇ，６４％）が
得られた。
【０２９９】こうして得られた物質、１２Ｎ塩酸水溶液
（０．０５６ｍｌ）、２Ｎ塩酸水溶液（５滴）およびア
セトン（１０ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌
した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレンお
よび重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機相を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして４′−
［２−アミノ−６−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）ピリミジン−４−イルチオ］アセトフェノ
ン（０．２０７ｇ，９３％）が得られた、融点１８５−
１８８℃。
【０３００】例７３ 例７に記載と同様の方法を使用することにより、７−
［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オンをヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−７−［４−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２
−イルチオ］クロマン−４−オンオキシムが収率８２％
で得られた、融点１３７−１３８℃； ＮＭＲスペクトル １．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ），
２．９５（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．７
２−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），
６．６−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２
Ｈ），７．６−７．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】出発物質として使用した７−［４−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−
イルチオ］クロマン−４−オンは以下のようにして得ら
れた：ＮＭＰ（１５０ｍｌ）中のナトリウムヒドロスル
フィド水和物（８．８８ｇ）の溶液を撹拌し、かつ１４
０℃に加熱した。混合物を真空下で一部蒸発させ、水を
除去した。混合物を４５℃に冷却し、かつＮＭＰ（１５
０ｍｌ）中の７−ブロモクロマン−４−オン（１２ｇ）
の溶液を滴加した。混合物を撹拌し、かつ３０分間で５
０℃に加熱した。混合物を氷および水の混合物に注入
し、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、かつ蒸発させ、７−メルカプトクロマン−
４−オン（７ｇ，７３％）が得られた。
【０３０２】ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のこうして得られ
た物質の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を
氷および水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、かつ
乾燥させた。粗製生成物（５．４ｇ）を溶離剤として塩
化メチレンおよびジエチルエーテルの１９：１混合物を
使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うしてジ−（４−オキソクロマン−７−イル）ジスルフ
ィド（２．１ｇ，３０％）が得られた、融点１４４−１
４５℃。
【０３０３】上記反応を繰り返した後、こうして得られ
たジスルフィド（７ｇ）、エチレングリコール（１８ｍ
ｌ）、オルト蟻酸トリエチル（１８．５ｇ）および４−
トルエンスルホン酸（０．４３ｇ）の混合物を撹拌し、
かつ４時間で４０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷
却し、かつジエチルエーテルおよび重炭酸ナトリウム飽
和水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチ
レンを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうしてジ−［４−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）クロマン−７−イル］ジスルフィド
（５．２ｇ，６０％）が得られた、融点１３０−１３２
℃。
【０３０４】出発物質の製造に関する例７の部分の第４
および第５段落に記載と同様の方法を使用することによ
り、こうして得られたジスルフィドを４−メトキシ−４
−（３−チエニル）テトラヒドロピランと反応させ、か
つ得られた生成物を２Ｎ塩酸水溶液で処理した。こうし
て７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オンが収
率４２％で得られた、融点９７−９８℃。
【０３０５】例７４ 例５０に記載と同様の方法を使用することにより、５−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルスルホニル］インダン−１−オ
ンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−５
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルスルホニル］インダン−１−
オンオキシムが収率４９％で得られた、融点２２５−２
２６℃； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．８２−２．
０２（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９１
（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．
７８（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３−
７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０
７（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】出発物質として使用した５−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルスルホニル］インダン−１−オンは以下の
ようにして得られた：３−クロロペルオキシ安息香酸
（５０％，０．５５５ｇ）を、０℃に冷却しておいた、
塩化メチレン（４ｍｌ）中の５−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］インダン−１−オン（０．２ｇ）の撹拌した溶
液に少量ずつ加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水
溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
て石油エーテルおよび酢酸エチルの３：２混合物を使用
してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て所望の出発物質（０．１２ｇ，５５％）が得られた。
【０３０７】例７５ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フ
ェニルチオ｝プロピオフェノンをヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させ、４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ
フラン−３−イル］フェニルチオ｝プロピオフェノンオ
キシムが収率１５％で得られた、融点１１３−１１４
℃。
【０３０８】出発物質として使用した４′−｛５−フル
オロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニルチオ｝
プロピオフェノンは以下のようにして得られた：出発物
質の製造に関する例６６の部分の最後の段落に記載と同
様の方法を使用することにより、４′−フルオロプロピ
オフェノンを（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（５−フルオロ
−３−メルカプトフェニル）−３−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロフランと反応させ、所望の出発物質が収
率７０％で油状物として得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）０．９５（ｄ，
３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），
３．０（ｑ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，５Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０３０９】例７６ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フ
ェノキシ｝プロピオフェノンをヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ
フラン−３−イル］フェノキシ｝プロピオフェノンオキ
シムが収率８３％で得られた、融点９４−９６℃。
【０３１０】出発物質の４′−｛５−フルオロ−３−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］フェノキシ｝プロピオフェ
ノンは以下のようにして得られた：４′−フルオロプロ
ピオフェノン（０．６ｇ）、（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−
（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン（欧州特許第０３
８５６６２号明細書、実施例１０の注ｃにより、０．４
５２ｇ）、炭酸カリウム（０．６ｇ）およびＤＭＦ（１
０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流で３時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび
水の間に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離
剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの３：１混合物を使
用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して所望の出発物質が収率７８％でガムとして得られ
た。
【０３１１】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．０（ｄ，３Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），２．５
（ｍ，２Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．１（ｓ，３
Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），６．
９−７．２（ｍ，５Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ）。
【０３１２】例７７ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フ
ェノキシ｝アセトフェノンをヒドロキシルアミン塩酸塩
と反応させ、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］フェノキシ｝アセトフェノ
ンオキシムが収率４２％で得られた、融点１２６−１２
７℃。
【０３１３】出発物質として使用した４′−｛５−フル
オロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−
メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェノキシ｝ア
セトフェノンは以下のようにして得られた：出発物質の
製造に関する例７６の部分に記載と同様の方法を使用す
ることにより、４′−フルオロアセトフェノンを（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフ
ェニル）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラ
ンと反応させ、所望の出発物質が９５％でガムとして得
られた。
【０３１４】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．４（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），３．２
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２
Ｈ），６．６−７．１（ｍ，５Ｈ），８．０（ｍ，２
Ｈ）。
【０３１５】例７８ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、５−
｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェ
ニルチオ｝インダン−１−オンをヒドロキシルアミン塩
酸塩と反応させ、（Ｅ）−５−｛５−フルオロ−３−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］フェニルチオ｝インダン−
１−オンオキシムが収率４８％で得られた、融点１３６
−１３７℃。
【０３１６】出発物質として使用した５−｛５−フルオ
ロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メ
チルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニルチオ｝イ
ンダン−１−オンは以下のようにして得られた：出発物
質の製造に関する例６６の部分の最後の段落に記載と同
様の方法を使用することにより、５−ブロモインダン−
１−オンを（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（５−フルオロ−
３−メルカプトフェニル）−３−メトキシ−２−メチル
テトラヒドロフランと反応させ、所望の出発物質が収率
７９％で得られた。
【０３１７】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．０（ｄ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．６
（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，３
Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），７．
２−７．６（ｍ，６Ｈ）。
【０３１８】例７９ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、７−
｛５−フルオロ−３−［４−（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］
フェニルチオ｝クロマン−４−オンをヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−７−｛５−フルオロ−３
−［４−（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニルチオ｝クロ
マン−４−オンオキシムが収率７１％でガムとして得ら
れた。
【０３１９】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．２
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），６．８−７．８（ｍ，６
Ｈ）。
【０３２０】出発物質として使用した７−｛５−フルオ
ロ−３−［４−（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２
−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニルチ
オ｝クロマン−４−オンは以下のようにして得られた：
出発物質の製造に関する例２５の部分に記載と同様の方
法を使用することにより、７−ブロモクロマン−４−オ
ンを（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（５−フルオロ−３−メ
ルカプトフェニル）−３−メトキシ−２−メチルテトラ
ヒドロフランと反応させ、所望の出発物質が収率５１％
でガムとして得られた。
【０３２１】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．０（ｄ，３Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．８
（ｔ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．７（ｑ，１
Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），６．
８−７．７（ｍ，６Ｈ）。
【０３２２】例８０ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メ
チルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イル
チオ｝アセトフェノンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反
応させ、（Ｅ）−４′−｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−
３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イ
ル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムが
収率８７％で得られた、融点１０５−１０７℃。
【０３２３】出発物質として使用した４′−｛４−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝ア
セトフェノンは以下のようにして得られた：ｎ−ブチル
リチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ，２８．５ｍｌ）を、−７
０℃に冷却しておいた、２．４−ジブロモチオフェン
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，４１７；
１０ｇ）およびジエチルエーテル（１５０ｍｌ）の撹拌
した混合物に加えた。１時間後、ジエチルエーテル（１
０ｍｌ）中のジメチルジスルフィド（３ｍｌ）の溶液を
加え、混合物を撹拌し、かつ１時間で−２０℃に加温し
た。混合物を水に注入した。有機相を塩水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離
剤としてヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして４−ブロモ−２−メチルチオ
チオフェン（４．７６ｇ，９０％）が得られた。
【０３２４】ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ，
１８．５ｍｌ）を、−７０℃に冷却しておいた、ジエチ
ルエーテル（１００ｍｌ）中のこうして得られた物質の
撹拌した溶液に加えた。１５分後、ジエチルエーテル
（８ｍｌ）中の２−メチルテトラヒドロフラン−３−オ
ン（３ｇ）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で３０分
間撹拌し、引続き、周囲温度に加温した。混合物を水に
注入した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン
および酢酸エチルの５：２混合物を使用してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして、（２ＲＳ，
３ＳＲ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−メ
チルチオチエン−４−イル）テトラヒドロフラン（４．
０５ｇ，６３％）が得られた。
【０３２５】ＮＭＲスペクトル １．１（ｄ，３Ｈ），
２．０（ｓ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．５
（ｍ，４Ｈ），３．９−４．２（ｍ，３Ｈ），７．０−
７．２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】出発物質の製造に関する例６６の部分の第
２段落に記載と同様の方法を使用することにより、こう
して得られた生成物をヨウ化メチルと反応させ、（２Ｒ
Ｓ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（２−
メチルチオチエン−４−イル）テトラヒドロフランが収
率７２％で油状物として得られた。
【０３２７】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．４（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．２
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】こうして得られた生成物（３．０６ｇ）、
ナトリウムメタンチオレート（１．３２ｇ）およびＤＭ
Ｆ（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０分間で１３
０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつ酢酸
エチルおよび水の間に分配した。混合物を１Ｍクエン酸
水溶液を加えることにより酸性にした。有機層を水およ
び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発さ
せた。こうして（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（２−メルカ
プトチエン−４−イル）−３−メトキシ−２−メチルテ
トラヒドロフラン（１．７９ｇ，６２％）が液体として
得られた。
【０３２９】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．４（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｓ，１Ｈ），３．８（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】出発物質の製造に関する例６６の部分の最
後の段落に記載と同様の方法を使用することにより、こ
うして得られた生成物を４′−フルオロアセトフェノン
と反応させ、４′−｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］
チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンが収率８３％で
油状物として得られた。
【０３３１】ＮＭＲスペクトル １．１（ｄ，３Ｈ），
２．４（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），３．２
（ｓ，３Ｈ），３．８（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．１−７．８（ｍ，６Ｈ）。
【０３３２】例８１ 例６６に記載と同様の方法を使用することにより、５−
｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イルチ
オ｝インダン−１−オンをヒドロキシルアミン塩酸塩と
反応させ、（Ｅ）−５−｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−
３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イ
ル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オンオキシ
ムが収率６４％で得られた、融点１４９−１５１℃。
【０３３３】出発物質として使用した５−｛４−［（２
ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝インダン
−１−オンは以下のようにして得られた：出発物質の製
造に関する例６６の部分の最後の段落に記載と同様の方
法を使用することにより、５−ブロモインダン−１−オ
ンを（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（２−メルカプトチエン
−４−イル）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロ
フランと反応させ、所望の出発物質が収率８３％でガム
として得られた。
【０３３４】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），３．３
（ｓ，３Ｈ），３．８（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），７．１−７．６（ｍ，５Ｈ）。
【０３３５】例８２ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［４−（２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセト
フェノンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、
（Ｅ）−４′−［４−（２，２−ジエチル−４−メチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエン−２−イル
チオ］アセトフェノンオキシムが収率８０％でガムとし
て得られた。
【０３３６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
０．７５−０．９５（２ｔ′ｓ，６Ｈ），１．５（ｓ，
３Ｈ），１．５２−１．７（ｍ，４Ｈ），２．１（ｓ，
３Ｈ），３．９３−４．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，
２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），１
１．２（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０３３７】出発物質として使用した４′−［４−
（２，２−ジエチル−４−メチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノン
は以下のようにして得られた：出発物質の製造に関する
例６８の部分に記載の方法を繰り返した、ただし、アセ
トンの代わりにジエチルケトンを使用した。こうして所
望の出発物質が収率２４％で油状物として得られた。
【０３３８】例８３ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［４−（２−シクロプロピル−４−メチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセ
トフェノンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、
４′−［４−（２−シクロプロピル−４−メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］
アセトフェノンオキシムが収率５０％で油状物として得
られた。
【０３３９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
０．３−０．６（ｍ，４Ｈ），１．０−１．２（ｍ，１
Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），
３．９７−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１
Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．
６−７．７（ｍ，３Ｈ），１１．２（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０３４０】出発物質として使用した４′−［４−（２
−シクロプロピル−４−メチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンは
以下のようにして得られた：４′−［４−（１，２−ジ
ヒドロキシプロプ−２−イル）チエン−２−イルチオ］
アセトフェノン（０．２ｇ）、シクロプロパンカルボア
ルデヒド（３ｍｌ）および４−トルエンスルホン酸
（０．０１ｇ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌し
た。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えること
により中和した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸
エチルおよび水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物
を溶離剤としてトルエンおよび酢酸エチルの１０：３混
合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして所望の出発物質（０．０７６ｇ，３２％）
がガムとして得られた。
【０３４１】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
０．３−０．６（ｍ，４Ｈ），１．０−１．２（ｍ，１
Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），
３．７−４．１（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），
７．２（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７
（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０３４２】例８４ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、５−
［４−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）チエン−２−イルチオ］インダン−１−
オンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−
５−［４−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］インダン−
１−オンオキシムが収率６０％でフォームとして得られ
た。
【０３４３】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．７−３．０（ｍ，４Ｈ），３．９−
４．１（ｍ，２Ｈ），７．０−７．６（ｍ，５Ｈ），１
０．８５（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】出発物質として使用した５−［４−（２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］インダン−１−オンは以下
のようにして得られた：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中１．５Ｍ，１６．６ｍｌ）を、−７８℃に冷却してお
いた、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の４−ブロモ
−２−メチルチオチオフェン（５．２ｇ）の撹拌した溶
液に加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ジエ
チルエーテル（５ｍｌ）中の１−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシプロパン−２−オン（４．３ｇ）の溶液
を加えた。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、引き続き
−３０℃に加温した。混合物を氷および塩化アンモニウ
ム飽和水溶液の混合物に注入した。混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤とし
てヘキサンおよび酢酸エチルの１０：３混合物を使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
４−（２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシプロプ−２−イル）−２−メチルチオフェン
（５．３５ｇ，７５％）が油状物として得られた。
【０３４５】こうして得られた生成物、２Ｎ塩酸（３ｍ
ｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を周囲温度
で１．５時間撹拌した。大部分のメタノールを蒸発さ
せ、かつ残留物を酢酸エチルおよび希釈した炭酸カリウ
ム水溶液の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤
としてヘキサンおよび酢酸エチルの２：１混合物を使用
してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て４−（１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）−２
−メチルチオチオフェン（３．０８ｇ，８２％）が得ら
れた、融点４０−４２℃。
【０３４６】こうして得られた化合物の一部（１ｇ）、
アセトンジメチルアセタール（１ｍｌ）、４−トルエン
スルホン酸（０．０１ｇ）およびアセトン（１２ｍｌ）
の混合物を撹拌し、かつ環流で４５分間加熱した。混合
物を周囲温度に冷却し、かつ希釈した炭酸カリウム水溶
液を加えることにより中和した。混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサン
および酢酸エチルの２０：１混合物を使用してカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうして４−（２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）−２−メチルチオチオフェン（０．９７ｇ，８１
％）が油状物として得られた。
【０３４７】こうして得られた物質の一部（０．３４７
ｇ）、ナトリウムメタンチオレート（０．３５ｇ）およ
びＤＭＦ（４ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ３０分で１
３０℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、かつジ
エチルエーテルおよび希釈したクエン酸水溶液の間に分
配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。こうして４−（２，２，４−
トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
メルカプトチオフェンが油状物として得られた。
【０３４８】出発物質の製造に関する例６６の部分の最
後の段落に記載と同様の方法を使用することにより、こ
うして得られた生成物を５−ブロモインダン−１−オン
と反応させ、５−［４−（２，２，４−トリメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］チエン−２−イルチ
オ］インダン−１−オンが収率３３％で油状物として得
られた。
【０３４９】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．６
（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，
２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），７．１−７．８（ｍ，
５Ｈ）。
【０３５０】例８５ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより７−
［４−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−
オンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−
７−［４−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−
４−オンオキシムが収率６５％でガムとして得られた。
【０３５１】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８３（ｔ，２Ｈ），４．
０２（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），６．６
（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１
Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），１１．２（幅
広ｓ，１Ｈ）。
【０３５２】出発物質として使用した７−［４−（２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オンは以下
のようにして得られた：出発物質の製造に関する例２５
の部分に記載と同様の方法を使用することにより、７−
ブロモクロマン−４−オンを４−（２，２，４−トリメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メルカ
プトチオフェンと反応させ、所望の出発物質が収率２１
％でガムとして得られた。
【０３５３】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｑ，
２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），６．６−７．７（ｍ，
５Ｈ）。
【０３５４】例８６ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンをヒド
ロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−４′−［３
−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシムが収
率５１％でガムとして得られた。
【０３５５】ＮＭＲスペクトル １．２（ｓ，３Ｈ），
１．５（ｓ，６Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），４．０
（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），７．４（ｍ，１
Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】出発物質として使用した４′−［３−
（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）フェニルチオ］アセトフェノンは以下のように
して得られた：出発物質の製造に関する例６６の部分の
最後の段落に記載と同様の方法を使用することにより、
４′−フルオロアセトフェノンを３−ブロモベンゼンチ
オールと反応させ、４′−（３−ブロモフェニルチオ）
アセトフェノンが収率８２％で得られた、融点、５４−
５７℃。
【０３５７】こうして得られた物質（１７．９ｇ）、エ
チレングリコール（１４．４６ｇ）、オルト蟻酸トリエ
チル（３４．５ｇ）、４−トルエンスルホン酸（１ｇ）
およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ
１時間で６０℃に加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残
留物を酢酸エチルおよび希釈した炭酸ナトリウム水溶液
の間に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、か
つ蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘキサンおよび酢
酸エチルの４：１混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして４′−（３−ブロモフ
ェニル）アセトフェノンエチレンアセタール（１６．１
ｇ，７８％）が得られた、融点４４−４５℃。
【０３５８】出発物質の製造に関する例６７の部分の第
２および第３の段落に記載と同様の方法を使用すること
により、こうして得られた生成物を変えて、４′−［３
−（１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）フェニル
チオ］アセトフェノンが収率５８％でガムとして得られ
た。
【０３５９】ＮＭＲスペクトル １．５（ｓ，３Ｈ），
２．５（ｓ，３Ｈ），２．７（幅広ｓ，１Ｈ），３．６
５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，３
Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。
【０３６０】例６７に記載と同様の方法を使用すること
により、こうして得られた生成物をアセトンジメチルア
セタールと反応させ、４′−［３−（２，２，４−トリ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンが収率５７％でガムとして得られ
た。
【０３６１】ＮＭＲスペクトル １．３（ｓ，３Ｈ），
１．５１（ｓ，６Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．１
（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１
Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】例８７ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンをＯ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−
４′−［３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオ
キシムＯ−メチルエーテルが収率６０％でガムとして得
られた。
【０３６３】ＮＭＲスペクトル １．３（ｓ，３Ｈ），
１．５（ｓ，６Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．９
（ｓ，３Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，５
Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）。
【０３６４】例８８ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［３−（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンをヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させ、４′−［３−（２，４−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンオキシムが収率８２％でガムとして
得られた。
【０３６５】ＮＭＲスペクトル １．５（ｓ，３Ｈ），
１．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．９
（ｍ，２Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５
Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．
７（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】出発物質として使用した４′−［３−
（２，４−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）フェニルチオ］アセトフェノンは以下のようにして
得られた：４′−［３−（１，２−ジヒドロキシプロプ
−２−イル）フェニルチオ］アセトフェノン（０．６
ｇ）、アセトアルデヒド（６．５ｍｌ）および４−トル
エンスルホン酸（０．０６ｇ）の混合物を周囲温度で１
時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび希釈した炭酸
カリウム水溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶
離剤としてヘキサンおよび酢酸エチルの３：１混合物を
使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして所望の出発物質が収率６５％でガムとして得られ
た。
【０３６７】ＮＭＲスペクトル １．５（ｓ，３Ｈ），
１．６（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．９
（ｍ，２Ｈ），５．３（幅広ｓ，１Ｈ），７．２−７．
８（ｍ，８Ｈ）。
【０３６８】例８９ 例６８に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−［３−（２−エチル−４−メチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンをヒド
ロキシルアミン塩酸塩と反応させ、４′−［３−（２−
エチル−４−メチル−１．３−ジオキソラン−４−イ
ル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシムが収率３１
％でガムとして得られた。
【０３６９】ＮＭＲスペクトル １．５（ｔ，３Ｈ），
１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），３．８−
４．１（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），７．２−
７．６（ｍ，８Ｈ），８．１（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０３７０】出発物質として使用した４′−［３−（２
−エチル−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）フェニルチオ］アセトフェノンは以下のようにして
得られた：出発物質の製造に関する例８８の部分に記載
の方法を繰り返した、ただし、アセトアルデヒドの代り
にプロパノールを使用した。こうして所望の出発物質が
収率５０％でガムとして得られた。
【０３７１】例９０ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−４′−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルスルホニル］アセトフェノンオキシム
をブロモアセトニトリルと反応させ、（Ｅ）−４′−
［３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルスルホニル］アセトフェノンオキシムＯ−シア
ノメチルエーテルが収率７３％で得られた、融点１２４
−１２５℃。
【０３７２】ＮＭＲスペクトル １．８７−２．０６
（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，
３Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．８４
（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．
７５−８．０（ｍ，６Ｈ）。
【０３７３】例９１ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシアセトフェノンオキシムをブロ
モアセトニトリルと反応させ、（Ｅ）−４′−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］−α−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシアセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテ
ルが収率８９％でガムとして得られた。
【０３７４】テトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｔ
ＨＦ中１Ｍ，１．６ｍｌ）をこうして得られた生成物
（０．５８ｇ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物に加
えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を酢
酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物
を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチルの３：２
混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうして（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］−α−ヒドロキシアセトフェノンオキシムＯ−
シアノメチルエーテル（０．３２ｇ，７０％）が油状物
として得られた。
【０３７５】ＮＭＲスペクトル １．８２−２．０２
（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．
８５（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．８６
（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．
２０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６５
（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】出発物質として使用した（Ｅ）−４′−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］−α−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシアセトフェノンオキシムは以下のように
して得られた：イミダゾール（０．７ｇ）を４′−［５
−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）フェニルチオ］−α−ヒドロキシアセトフェ
ノン（１．３ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（１．０４ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の撹拌した混
合物に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸エチ
ルの１９：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして４′−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］−α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
トフェノン（１．６ｇ，９６％）が油状物として得られ
た。
【０３７７】例１５に記載と同様の方法を使用すること
により、こうして得られた生成物をヒドロキシルアミン
塩酸塩と反応させ、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェ
ニルチオ］−α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
トフェノンオキシムが収率８５％で得られた、融点１２
０−１２１℃。
【０３７８】例９２ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、適当な
（Ｅ）−オキシムを適当なアルキル化剤と反応させ、以
下の表に記載の（Ｅ）−オキシム誘導体が得られた。該
誘導体中の適当に置換されたフェニルチオ基はチアゾー
ルまたはチオフェン環の２位に結合する。
【０３７９】
【表１】
【０３８０】注： ａ．アルキル化剤としてブロモアセトニトリルを使用し
た。生成物により以下のＮＭＲデータが得られた：１．
９５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），
３．０６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．８２（ｍ，４
Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），
７．６２（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ）。
【０３８１】ｂ．アルキル化剤としてプロパルギルブロ
ミドを使用した。生成物により以下のＮＭＲデータが得
られた：１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，
３Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．８１
（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，
２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ）。
【０３８２】ｃ．アルキル化剤として２−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）エチルブロミドを使用し
た。開始生成物を酸で処理し、以下の方法を使用してテ
トラヒドロピラニルオキシ保護基を離脱した：オキシム
Ｏ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ルエーテル（０．２４７ｇ）、２Ｎ塩酸水溶液（６滴）
およびアセトン（３ｍｌ）の混合物を周囲温度で２．５
時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルおよび水の間
に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エ
ーテルおよびジエチルエーテルの１：３混合物を使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
所望の生成物が油状物として得られた（０．１６９ｇ，
８２％）。
【０３８３】ＮＭＲスペクトル １．９５−２．０５
（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，
１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．９４
（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，
２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２
Ｈ）。
【０３８４】ｄ．アルキル化剤としてプロパルギルブロ
ミドを使用した。生成物により以下のＮＭＲデータが得
られた：１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，
３Ｈ），３．７２−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．７６
（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，
２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）。
【０３８５】ｅ．アルキル化剤としてブロモアセトニト
リルを使用した。生成物により以下のＮＭＲデータが得
られた：２．０２−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．
９０（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），７．１０
（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，
２Ｈ）。
【０３８６】ｆ．アルキル化剤としてプロパルギルブロ
ミドを使用した。生成物により以下のＮＭＲデータが得
られた：２．０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，
３Ｈ），３．６６−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．８０
（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，
２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ）。
【０３８７】例９３ 例２に記載と同様の方法を使用した、ただし、反応混合
物を６時間で６０℃に加熱し、適当な（Ｅ）−オキシム
を適当なアルキル化剤と反応させ、以下の表に記載の
（Ｅ）−オキシム誘導体が得られた。該誘導体中の適当
に置換されたフェニルチオ基はチオフェンまたはチアゾ
ール環の２位に結合する。
【０３８８】
【表２】
【０３８９】注： ａ．アルキル化剤としてベンジルブロミドを使用した。
生成物により以下のＮＭＲデータが得られた：１．９５
−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．
０４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ），
５．２１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２
３−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）。
【０３９０】ｂ．アルキル化剤として使用される１−ヨ
ードプロパン−２−オンは、１−クロロプロパン−２−
オン、ヨウ化カリウムおよびエタノールの混合物を１時
間環流で加熱することにより得られた。オキシム生成物
により以下のＮＭＲデータが得られた：１．９４−２．
０４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２８
（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．
８５（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），７．１５
（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，
２Ｈ）。
【０３９１】ｃ．アルキル化剤として４−メトキシカル
ボニルベンジルブロミドを使用した。生成物により以下
のＮＭＲデータが得られた：１．９５−２．０５（ｍ，
４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３
Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９１
（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，
２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２
Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ）。
【０３９２】ｄ．アルキル化剤として３−クロロメチル
ピリジンおよびヨウ化ナトリウムの混合物を使用した。
生成物により以下のＮＭＲデータが得られた：２．０−
２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０
９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．８８（ｍ，４Ｈ），
５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３
１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６７
（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，
１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０３９３】ｅ．アルキル化剤として４−クロロメチル
ピリジンおよびヨウ化カリウムの混合物を使用した。生
成物により以下のＮＭＲデータが得られた：１．９８−
２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０
３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．８８（ｍ，４Ｈ），
５．２６（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２
８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．６６
（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０３９４】例９４ 例４４に記載と同様の方法を使用することにより、
（Ｅ）−４′−［２−アミノ−６−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−４−イルチ
オ］アセトフェノンオキシムをヨウ化メチルと反応さ
せ、（Ｅ）−４′−［２−アミノ−６−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル
チオ］アセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテルが収
率５４％で油状物として得られた。
【０３９５】ＮＭＲスペクトル １．５−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１
８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．５５−
３．７０（ｍ，４Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ），６．２７
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，
２Ｈ）。
【０３９６】例９５ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，６．７７ｍ
ｌ）を、−７０℃に冷却しておいた、ＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（１．５２ｍｌ）の撹拌
した溶液に滴加した。混合物を１時間で−３３℃に加温
した。混合物を−７０℃に再冷却し、かつＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中の４−メトキシ−４−（３−チエニル）テトラヒ
ドロピラン（１．４３ｇ）の溶液を滴加した。混合物を
−１４℃に加温し、かつ３時間撹拌した。混合物を−７
０℃に再冷却し、かつＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジ−
［（Ｅ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノ
インダン−５−イル］ジスルフィド（４ｇ）の溶液を加
えた。混合物を２時間で−２５℃に加温した。混合物を
冷たい塩化アンモニウム水溶液に注入し、かつ酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化
メチレンおよびジエチルエーテルの１９：１混合物を使
用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して（Ｅ）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］インダン−１
−オンオキシムＯ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（２．８２ｇ，８４％）が得られた。
【０３９７】テトラブチルアンモニウムフルオリド（Ｔ
ＨＦ中１Ｍ，１．７５ｍｌ）を０℃に冷却しておいた、
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のこうして得られた生成物の一部
（０．５７ｇ）の撹拌した混合物に滴加した。混合物を
１時間撹拌して０℃にした。混合物を酢酸エチルおよび
水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石
油エーテルおよび酢酸エチルの２：１混合物を使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
（Ｅ）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］インダン−１−オ
ンオキシム（０．３９２ｇ，９０％）が得られた、融点
１３７−１３８℃。
【０３９８】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．８８−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．７８
（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，５Ｈ），３．
５８−３．７０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），
７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４
９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０３９９】出発物質として使用したジ−［（Ｅ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノインダン−５
−イル］ジスルフィドは以下のようにして得られた：Ｎ
ＭＰ（６００ｍｌ）中のナトリウムヒドロスルフィド水
和物（３１ｇ）の溶液を撹拌し、かつ１４０℃に加熱し
た。ほぼ１５０ｍｌの混合物を真空下で蒸発させ、水を
除去した。ＮＭＰ（１５０ｍｌ）中の５−ブロモインダ
ン−１−オン（３８ｇ）の溶液を熱い（１３０℃）反応
混合物に加え、かつ混合物を１３０℃で１５分間撹拌し
た。混合物を周囲温度に冷却した。酢酸エチルを加え、
かつ混合物を６Ｎ塩酸水溶液を加えることによりｐＨ２
に酸性にした。溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、かつ蒸発させた。ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中のこ
うして得られた生成物の溶液を周囲温度で４８時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有
機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび酢酸
エチルの５：２混合物を使用してカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうしてジ−（１−オキソインダ
ン−５−イル）ジスルフィド（２４．３ｇ，４１％）が
得られた。
【０４００】こうして得られた物質の一部（３ｇ）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ）およびピリジン
（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ３時間で５０℃に
加熱した。引き続き、混合物を周囲温度で１６時間撹拌
した。混合物を濾過し、こうして単離した沈殿物を水お
よび酢酸エチルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうしてジ
−［（Ｅ）−１−ヒドロキシイミノインダン−５−イ
ル］ジスルフィド（２．７９ｇ，８５％）が得られた。
【０４０１】前記工程を繰り返した後、こうして得られ
た物質（３．３９ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（３．１６ｇ）、イミダゾール（２．５９ｇ）およ
びＤＭＦ（２６ｍｌ）の混合物を周囲温度で２４時間撹
拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。
有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸
発させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよびジ
エチルエーテルの４０：１混合物を使用してカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうしてジ−［（Ｅ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノインダン
−５−イル］ジスルフィド（４ｇ，７２％）が得られ
た。
【０４０２】例９６ 例３に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チエン−２−イルチオ］インダン−１−オンオキ
シムをブロモアセトニトリルと反応させ、（Ｅ）−５−
［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チエン−２−イルチオ］インダン−１−オンオキシムＯ
−シアノメチルエーテルが収率７２％で得られた、融点
１０９−１１０℃。
【０４０３】ＮＭＲスペクトル １．９６−２．０６
（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．０（ｍ，４Ｈ），３．０
４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，４Ｈ），
４．７８（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２
Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５７
（ｄ，１Ｈ）。
【０４０４】例９７ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オンオキ
シムをブロモアセトニトリルと反応させ、（Ｅ）−７−
［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オンオキシムＯ
−シアノメチルエーテルが収率６６％で得られた、融点
１２０−１２１℃。
【０４０５】ＮＭＲスペクトル １．９４−２．０４
（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｓ，
３Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．１９
（ｔ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，
１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３１
（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【０４０６】例９８ 例５３に記載と同様の方法を使用することにより、
（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オ
ンオキシムを３−クロロメチルピリジンと反応させ、
（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オ
ンオキシムＯ−（３−ピリジル）メチルエーテルが収率
５６％で油状物として得られた。
【０４０７】ＮＭＲスペクトル １．９６−２．０３
（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，
３Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．１７
（ｔ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，
１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０
（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．
５５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０４０８】例９９ 例５３に記載と同様の方法を使用することにより、
（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オ
ンオキシムを４−クロロメチルピリジンと反応させ、
（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オ
ンオキシムＯ−（４−ピリジル）メチルエーテルが収率
６９％で油状物として得られた。
【０４０９】ＮＭＲスペクトル １．９２−２．０２
（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｓ，
３Ｈ），３．７２−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．１９
（ｔ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，
１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１
（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｍ，
１Ｈ）。
【０４１０】例１００ 例９５に記載と同様の方法を使用することにより、ジ−
［（Ｅ）−５−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
イミノエチル）ピリド−２−イル］ジスルフィドを４−
メトキシ−４−（３−チエニル）テトラヒドロピランと
反応させ、得られた生成物をテトラブチルアンモニウム
フルオリドで処理して、（Ｅ）−６−［４−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イル
チオ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシムが収率７
５％で得られた、融点１５１−１５３℃。
【０４１１】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，３
Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７０
（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，
１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１
Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０４１２】出発物質として使用したジ−［（Ｅ）−５
−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシイミノエチ
ル）ピリド−２−イル］ジスルフィドは以下のようにし
て得られた：出発物質の製造に関する例６３の部分の第
２および第３の段落に記載と同様の方法を使用すること
により、２，５−ジブロモピリジンを変えて６−ブロモ
ピリド−３−イルメチルケトンが収率６２％で得られ
た。
【０４１３】ＮＭＰ（５０ｍｌ）中のナトリウムヒドロ
スルフィド水和物（５．２６ｇ）の溶液を撹拌し、１４
０℃に加熱した。混合物を真空下で一部蒸発させ、水を
除去した。ＮＭＰ（２０ｍｌ）中の６−ブロモピリド−
３−イルメチルケトン（６．２６ｇ）の溶液を加え、か
つ混合物を１時間で８０℃に加熱した。混合物を周囲温
度に冷却し、かつ酢酸エチルおよび水の間に分配した。
有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ
蒸発させた。こうして６−メルカプトピリド−３−イル
メチルケトン（３．５７ｇ，７５％）が得られた。
【０４１４】希釈した（０．１Ｎ）水酸化ナトリウム
（１０．５ｍｌ）溶液を、こうして得られた生成物、ヨ
ード（３．１４ｇ）およびエタノール（６３ｍｌ）の混
合物に加えた。混合物を周囲温度で０．７５時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレンおよ
び水の間に分配した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶
液および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ
蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび
ジエチルエーテルの１９：１混合物を使用してカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうしてジ−［５−
アセチルピリド−２−イル］ジスルフィド（３．２９
ｇ，９５％）が得られた、融点１４９−１５０℃。
【０４１５】例１４に記載と同様の方法を使用した、た
だし、反応混合物を８時間で８０℃に加熱し、こうして
得られた生成物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せ、ジ−［（Ｅ）−５−（１−ヒドロキシイミノエチ
ル）ピリド−２−イル］ジスルフィドが収率７９％で得
られた、融点２００−２０１℃。
【０４１６】出発物質の製造に関する例９５の部分の最
後の段落に記載と同様の方法を使用することにより、こ
うして得られた生成物をｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドと反応させ、ジ−［（Ｅ）−５−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシイミノエチル）ピリド−２−イ
ル］ジスルフィドが収率９５％で油状物として得られ
た。
【０４１７】例１０１ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チエン−２−イルチオ］ピリド−３−イルメチル
ケトンオキシムをブロモアセトニトリルと反応させ、
（Ｅ）−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］ピリド−３−イル
メチルケトンオキシムＯ−シアノメチルエーテルが収率
４０％で得られた、融点９７−９８℃。
【０４１８】ＮＭＲスペクトル １．９７−２．０５
（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，
３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．８２
（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，
２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１
Ｈ）。
【０４１９】例１０２ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）チエン−２−イルチオ］ピリド−３−イルメチル
ケトンオキシムをプロパルギルブロミドと反応させ、
（Ｅ）−６−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）チエン−２−イルチオ］ピリド−３−イル
メチルケトンオキシムＯ−（２−プロピニル）エーテル
が収率５５％で得られた、融点８０−８１℃。
【０４２０】ＮＭＲスペクトル １．９７−２．０８
（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，
１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８８
（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｍ，
１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１
Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０４２１】例１０３ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］
フェニルチオ｝アセトフェノンオキシムをブロモアセト
ニトリルと反応させ、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−
３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェ
ノンオキシムＯ−シアノメチルエーテルが収率８５％で
油状物として得られた。
【０４２２】ＮＭＲスペクトル １．２０（ｄ，３
Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９７
（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，
３Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．８３
（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，
１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２
Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ）。
【０４２３】例１０４ 例２に記載と同様の方法を使用することにより、（Ｅ）
−４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］
フェニルスルホニル｝アセトフェノンオキシムをブロモ
アセトニトリルと反応させ、（Ｅ）−４′−｛５−フル
オロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニルスルホニ
ル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテル
が収率７１％で得られた、融点１７０−１７１℃。
【０４２４】ＮＭＲスペクトル １．２０（ｄ，３
Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７
（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，３
Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．８５
（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，
１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２
Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】例１０５ 例１１に記載と同様の方法を使用することにより、４′
−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フ
ェニルチオ｝プロピオフェノンオキシムをヨウ化メチル
と反応させ、４′−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，
３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラ
ン−３−イル］フェニルチオ｝プロピオフェノンオキシ
ムＯ−メチルエーテルが収率６０％でガムとして得られ
た。
【０４２６】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．０（ｍ，６Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．７（ｑ，１
Ｈ），４．０（ｍ，５Ｈ），６．８−７．６（ｍ，７
Ｈ）。
【０４２７】例１０６ 例１１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、相応する（Ｅ）−オキシムを相応するアルキル
化剤と反応させて、次の表に記載された（Ｅ）−オキシ
ム誘導体が得られた。それぞれの場合には相対的な立体
化学としてはテトラヒドロフラン環にメトキシ基及びメ
チル基がシス関係で存在している。
【０４２８】
【表３】
【０４２９】注 ａ． ブロモアセトニトリルをアルキル化剤として使用
した。生成物から次のＮＭＲデータが得られた： （Ｃ
Ｄ3ＳＯＣＤ3）１．０（ｄ，３Ｈ），２．２（ｓ，３
Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．
６（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２
Ｈ），７．０−７．８（ｍ，７Ｈ）。
【０４３０】ｂ． ヨウ化メチルをアルキル化剤として
使用した。生成物から次のＮＭＲデータが得られた：
（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．０（ｄ，３Ｈ），２．２（ｓ，
３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），
３．６（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．９５
（ｓ，３Ｈ），７．０−７．７（ｍ，７Ｈ）。
【０４３１】ｃ． ４−クロロメチルピリジンをアルキ
ル化剤として使用した。生成物から次のＮＭＲデータが
得られた： （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．０（ｄ，３Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．１
（ｓ，３Ｈ），３．６（ｑ，１Ｈ），３．９（ｍ，２
Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），７．０−７．７（ｍ，９
Ｈ），８．６（ｄ，２Ｈ）。
【０４３２】ｄ． 置換フェニルチオ基をチオフェン環
の２位に結合させた。ブロモアセトニトリルをアルキル
化剤として使用した。生成物から次のＮＭＲデータが得
られた： １．３（ｄ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），
２．５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．８
（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２
Ｈ），７．１−７．６（ｍ，６Ｈ）。
【０４３３】ｅ． 置換フェニルチオ基をチオフェン環
の２位に結合させた。ヨウ化メチルをアルキル化剤とし
て使用した。生成物から次のＮＭＲデータが得られた：
１．２（ｄ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．５
（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｑ，１
Ｈ），４．０（ｍ，５Ｈ），７．１−７．６（ｍ，６
Ｈ）。
【０４３４】例１０７ 例１１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］フェノキシ｝プロピオフェノンオキシムをヨ
ウ化メチルと反応させて、４′−｛５−フルオロ−３−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］フェノキシ｝プロピオフェ
ノンオキシム Ｏ−メチルエーテルが収率７３％でガム
として得られた。
【０４３５】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．０（ｍ，６Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．７
（ｑ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．６（ｑ，１
Ｈ），３．９（ｍ，５Ｈ），６．８−７．７（ｍ，７
Ｈ）。
【０４３６】例１０８ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、相応するインダノン（Ｅ）−オキシムを相応する
アルキル化剤と反応させて、次の表に記載された（Ｅ）
−オキシム誘導体が得られた。それぞれの場合には相対
的な立体化学としてはテトラヒドロフラン環にメトキシ
基及びメチル基がシス関係で存在している。
【０４３７】
【表４】
【０４３８】注 ａ． ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用した。生
成物から次のＮＭＲデータが得られた： １．１（ｄ，
３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，４Ｈ），
３．２（ｓ，３Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），４．０
（ｍ，５Ｈ），６．８−７．７（ｍ，６Ｈ）。
【０４３９】ｂ． ブロモアセトニトリルをアルキル化
剤として使用した。生成物から次のＮＭＲデータが得ら
れた： １．１（ｄ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），
３．０（ｍ，４Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．７
（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２
Ｈ），６．９−７．７（ｍ，６Ｈ）。
【０４４０】ｃ． ３−クロロメチルピリジンをアルキ
ル化剤として使用した。生成物から次のＮＭＲデータが
得られた： １．１（ｄ，３Ｈ），２．４（ｍ，２
Ｈ），３．０（ｍ，４Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．
７（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，２
Ｈ），６．８−７．８（ｍ，８Ｈ），８．５−８．７
（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】ｄ． ブロモアセトニトリルをアルキル化
剤として使用した。置換フェニルチオ基をチオフェン環
の２位に結合させた。生成物から次のＮＭＲデータが得
られた： （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．１（ｄ，３Ｈ），
２．５（ｍ，２Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），
３．１（ｓ，３Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），３．９
（ｍ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），７．１−７．８
（ｍ，５Ｈ）。
【０４４２】例１０９ 例１１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−７−｛５−フルオロ−３−［４−（２
ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］フェニルチオ｝クロマン−４−オ
ンオキシムをブロモアセトニトリルと反応させて、
（Ｅ）−７−｛５−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］フェニルチオ｝クロマン−４−オンオキシム
Ｏ−シアノメチルエーテルが収率５４％でガムとして
得られた。
【０４４３】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．２
（ｓ，２Ｈ），３．７（ｑ，１Ｈ），４．０（ｍ，２
Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．
８−７．８（ｍ，６Ｈ）。
【０４４４】例１１０ 水素化ナトリウム（６０％、０．５ｇ）を０℃に冷却さ
れていたＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−［４−
（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソランン−
４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキ
シム（０．２３ｇ）の撹拌された溶液に添加した。混合
物を周囲温度に加温し、かつ１時間撹拌した。混合物を
０℃に再冷却し、かつＤＭＦ（１ｍｌ）中のブロモアセ
トニトリル（０．１５ｇ）の溶液を添加した。混合物を
０℃で３時間撹拌し、かつさらに酢酸エチルと低温の希
薄クエン酸水溶液との間に分配した。有機相を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄しかつブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。トルエンと酢
酸エチルの１９：１混合物を溶離剤として使用するカラ
ムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。この
ようにして（Ｅ）−４′−［４−（２，２，４−トリメ
チル−１，３−ジオキサン−４−イル）チエン−２−イ
ルチオ］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエ
ーテル（０．２３７ｇ、９３％）が油状物として得られ
た。
【０４４５】ＮＭＲスペクトル １．３３（ｓ，３
Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），
２．２（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０８（ｑ，２
Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２５
（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７
（ｍ，３Ｈ）。
【０４４６】例１１１ 例４４に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−４′−［３−（２，２，４−トリメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルチオ］
アセトフェノンオキシムをブロモアセトニトリルと反応
させて、（Ｅ）−４′−［３−（２，２，４−トリメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルチオ］
アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、
収率６８％がガムとして得られた。
【０４４７】ＮＭＲスペクトル １．３(ｓ，３Ｈ)，
１．５(ｓ，６Ｈ)，２．２（ｓ，３Ｈ），４．０（ｍ，
２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），７．２−７．６（ｍ，８
Ｈ）。
【０４４８】例１１２ 例３１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−４′−［３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノン
オキシムを塩化アセチルと反応させて、Ｏ−アセチル−
（Ｅ）−４′−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシ
ム、収率６９％が油状物として得られた。
【０４４９】ＮＭＲスペクトル １．８６−２．０４
（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，
３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８８
（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．
３６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６
（ｄ，２Ｈ）。
【０４５０】例１１３ 例３１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−４′−［３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］アセトフ
ェノンオキシムを塩化アセチルと反応させて、Ｏ−アセ
チル−（Ｅ）−４′−［３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］アセトフェ
ノンオキシム、収率４０％、融点１４３〜１４５℃が得
られた； ＮＭＲスペクトル １．８８−２．０４（ｍ，４Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９
４（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，４Ｈ），
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８
５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０４５１】例１１４ ＴＨＦを補助溶剤として使用した以外は例３１に記載さ
れた方法と同様の方法を使用することによって、（Ｅ）
−４′−［５−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトフェノンオ
キシムを塩化ピバロイルと反応させて、Ｏ−ピバロイル
−（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトフ
ェノンオキシム、収率９２％が油状物として得られた。
【０４５２】ＮＭＲスペクトル １．３４（ｓ，９
Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３９
（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．
８３（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２
（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０４５３】例１１５ 水素化ナトリウム（６０％、０．０４３ｇ）をＴＨＦ
（２ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］
アセトフェノンオキシム（０．２９ｇ）の撹拌された溶
液に添加し、かつ混合物を周囲温度で３０分間撹拌し
た。塩化アセチル（０．０６４ｍｌ）を添加し、かつ混
合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をジエチル
エーテルと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。石油エ
ーテルと酢酸エチルの７：３混合物を溶離剤として使用
するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し
た。このようにしてＯ−アセチル−（Ｅ）−４′−［４
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエ
ン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシム（０．２０
２ｇ、６２％）、融点７７〜７８℃が得られた： ＮＭＲスペクトル １．９３−２．０４（ｍ，４Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０
３（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．８８（ｍ，４Ｈ），
７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６
３（ｄ，２Ｈ）。
【０４５４】例１１６ 例１１５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセ
トフェノンオキシムを塩化ピバロイルと反応させて、Ｏ
−ピバロイル−（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］
アセトフェノンオキシム、収率７０％、融点１０９〜１
１０℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．３４（ｓ，９Ｈ），１．９４−
２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０
５（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８９（ｍ，４Ｈ），
７．１６（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．６
６（ｄ，２Ｈ）。
【０４５５】例１１７ 例３１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルチオ］ア
セトフェノンオキシムを塩化アセチルと反応させて、Ｏ
−アセチル−（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルチ
オ］アセトフェノンオキシム、収率９６％、融点１１４
〜１１６℃が得られた； ＮＭＲスペクトル ２．０−２．２（ｍ，４Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０９
（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．８７（ｍ，４Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．７７
（ｄ，２Ｈ）。
【０４５６】例１１８ 例３１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−６−［４−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］ピリド−
３−イルメチルケトンオキシムを塩化アセチルと反応さ
せて、Ｏ−アセチル−（Ｅ）−６−［４−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチ
オ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシム、収率６２
％、融点１１５〜１１６℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．９６−２．０４（ｍ，４Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０
５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８８（ｍ，４Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．５
（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５７】例１１９ 例１１５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−６−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］ピリド
−３−イルメチルケトンオキシムを塩化ピバロイルと反
応させて、Ｏ−ピバロイル−（Ｅ）−６−［４−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−
イルチオ］ピリド−３−イルメチルケトンオキシム、収
率５２％、融点１１３〜１１４℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．３３（ｓ，９Ｈ），１．９６−
２．０４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０
５（ｓ，３Ｈ），３．７２−２．８９（ｍ，４Ｈ），
６．９０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．９
８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０４５８】例１２０ １，４−ジオキサンを補助溶剤として使用した以外は例
３１に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−５−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］イン
ダン−１−オンオキシムを塩化アセチルと反応させて、
Ｏ−アセチル−（Ｅ）−５−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］インダン−１−オンオキシム、収率６１％、融点１
１３〜１１４℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８３−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．２４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０
５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，４Ｈ），
６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３０
（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】例１２１ １，４−ジオキサンを補助溶剤として使用した以外は例
３１に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−５−［４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］インダン−
１−オンオキシムを塩化ピバロイルと反応させて、Ｏ−
ピバロイル−（Ｅ）−５−［４−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］イン
ダン−１−オンオキシム、収率６５％、融点１５５〜１
５６℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．３０（ｓ，９Ｈ），１．９５−
２．２２（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．１２（ｍ，７
Ｈ），３．６７−３．９０（ｍ，４Ｈ），７．０−７．
１５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４８
（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４６０】例１２２ 例３１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、７−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］クロマン−
４−オンオキシムを塩化アセチルと反応させて、Ｏ−ア
セチル−７−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］クロマン−
４−オンオキシム、収率３６％、融点１０８〜１０９℃
が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８３−２．０１（ｍ，４Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０
３（ｔ，３Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，４Ｈ），
４．２５（ｔ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８
５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２４
（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ）。
【０４６１】例１２３ 例１１５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマ
ン−４−オンオキシムを塩化アセチルと反応させて、Ｏ
−アセチル−（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロ
マン−４−オンオキシム、収率７５％、融点１５０℃が
得られた； ＮＭＲスペクトル １．９３−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），３．０
４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８８（ｍ，４Ｈ），
４．１８（ｔ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．７
２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．９２
（ｄ，１Ｈ）。
【０４６２】例１２４ 例１１５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマ
ン−４−オンオキシムを塩化ピバロイルと反応させて、
Ｏ−ピバロイル−（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］
クロマン−４−オンオキシム、収率７４％、融点１１７
〜１１８℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．３０（ｓ，９Ｈ），１．９１−
２．０３（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．０
３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，４Ｈ），
４．２１（ｔ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．７
２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．９７
（ｄ，１Ｈ）。
【０４６３】例１２５ （Ｅ）−４′−［３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム
（０．７１４ｇ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（５
０％、２．０７ｇ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混
合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を塩化メチレ
ンと水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。石油エーテル
と酢酸エチルの、極性を増加させる混合物を溶離剤とし
て使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製した。このようにして（Ｅ）−４′−［３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスル
ホニル］アセトフェノンオキシム（０．４ｇ、５２
％）、融点１３９〜１４０℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８８−２．０４（ｍ，４Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．７
７−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），
７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．９６（ｍ，６
Ｈ）。
【０４６４】例１２６ 水（２ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（０．２３
ｇ）の溶液を０℃に冷却しておいたメタノール（２ｍ
ｌ）中の（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセト
フェノンオキシム（０．１８ｇ）の撹拌された溶液に滴
加した。酢酸ナトリウム緩衝液を添加することによっ
て、溶液の酸性度をｐＨ５に調整した。混合物を周囲温
度に加温し、かつ４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、
かつ残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。石油エーテルと酢酸エチルの、極性を増加させ
る混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフ
ィーによって残留物を精製した。このようにして（Ｅ）
−４′−［４−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）チエン−２−イルスルフィニル］アセトフェノ
ンオキシム（０．１６ｇ、８１％）、融点１２０〜１２
１℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８８−２．０（ｍ，４Ｈ）．
２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７
０−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７
８（ｄ，２Ｈ），８．０（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０４６５】例１２７ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２
Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシ
ムを酸化させて、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］アセトフ
ェノンオキシム、収率７５％、融点１４５℃が得られ
た； ＮＭＲスペクトル １．２０（ｄ，３Ｈ），１．５５
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．８−
３．９４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５
２（ｍ，１Ｈ），７．７５−８．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０４６６】例１２８ ３−クロロペルオキシ安息香酸（０．５ｇ）を、０℃に
冷却しておいた塩化メチレン（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−
５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オン
オキシム（０．３ｇ）の撹拌された溶液に少量ずつ添加
した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を酢酸
エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。
有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸
発させた。石油エーテルと酢酸エチルの５：２混合物を
溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによっ
て残留物を精製した。このようにして（Ｅ）−５−［５
−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）フェニルスルホニル］インダン−１−オンオ
キシム（０．２７７ｇ、収率８６％）、融点１７１〜１
７２℃（イソプロパノールから再結晶化した）が得られ
た； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．８２−２．
０１（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，５Ｈ），
３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５
９−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），
７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，３Ｈ），７．９
８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０４６７】例１２９ 例１２８に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−５−［４−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］インダ
ン−１−オンオキシムを酸化させて、（Ｅ）−５−［４
−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエ
ン−２−イルスルホニル］インダン−１−オンオキシ
ム、収率８９％、融点１４４〜１４５℃（イソプロパノ
ールから再結晶化した）が得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．８−２．０
（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，
２Ｈ），３．１２，３．５６−３．６６（ｍ，４Ｈ），
５．１１（ｓ，２Ｈ），７．７７−８．０８（ｍ，５
Ｈ）。
【０４６８】例１３０ 水（５ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（０．４０
７ｇ）の溶液を、０℃に冷却しておいたメタノール（５
ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２
ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオ
キシム（０．２５ｇ）の撹拌された溶液に少量ずつ添加
した。混合物を周囲温度に加温し、かつ１６時間撹拌し
た。さらに、水（２ｍｌ）中の少量のペルオキシ一硫酸
カリウム（０．１０２ｇ）を添加し、かつ混合物を周囲
温度で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に
分配した。有機相を水で洗浄しかつブラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと
酢酸エチルの５：３混合物を溶離剤として使用するカラ
ムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。この
ようにして（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２
ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］フェニルスルホニル｝アセトフェ
ノンオキシム（０．１９ｇ、７０％）、融点１７２〜１
７３℃が得られた。
【０４６９】例１３１ 例１３０に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−［（２
ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］フェニルチオ｝アセトフェノンオ
キシム Ｏ−メチルエーテルを酸化させて、４′−｛５
−フルオロ−３−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］フェニル
スルホニル｝アセトフェノンオキシム Ｏ−メチルエー
テル、収率４６％、融点１４１〜１４３℃が得られた。
【０４７０】例１３２ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−５−｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−
３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イ
ル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オンオキシ
ムを酸化させて、（Ｅ）−５−｛４−［（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］チエン−２−イルスルホニル｝インダン−１
−オンオキシム、収率６０％、融点１７０〜１７２℃が
得られた。
【０４７１】例１３３ 例１２６に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−［３−（２，２，４−トリメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンオキシムを酸化させて、（Ｅ）−
４′−［３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）フェニルスルホニル］アセトフェ
ノンオキシム、収率５０％がガムとして得られた。
【０４７２】ＮＭＲスペクトル １．３（ｓ，３Ｈ），
１．５（ｓ，６Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），４．１
（ｍ，２Ｈ），７．４−７．９（ｍ，８Ｈ）。
【０４７３】例１３４ 例１２６に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−［３−（２，２，４−トリメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルチ
オ］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテ
ルを酸化させて、（Ｅ）−４′−［３−（２，２，４−
トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニ
ルスルホニル］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメ
チルエーテル、収率４６％がガムとして得られた。
【０４７４】ＮＭＲスペクトル １．３（ｓ，３Ｈ），
１．５（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．１
（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），７．４−８．０
（ｍ，８Ｈ）。
【０４７５】例１３５ 例１２６に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、４′−［３−（２，４−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノ
ンオキシムを酸化させて、４′−［３−（２，４−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニルスル
ホニル］アセトフェノンオキシム、収率６１％がガムと
して得られた。
【０４７６】ＮＭＲスペクトル １．３(ｓ，３Ｈ)，
１．５(ｓ，３Ｈ)，２．２(ｓ，３Ｈ)，３．９（ｍ，２
Ｈ），５．２（ｍ，１Ｈ），７．４−８．０（ｍ，８
Ｈ）。
【０４７７】例１３６ （Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノ
ンオキシム Ｏ−エトキシカルボニルメチルエーテル
（０．２３８ｇ）、炭酸カリウム（０．０７２ｇ）、水
（０．２ｍｌ）及びメタノール（０．２ｍｌ）の混合物
を撹拌し、かつ５０℃に２時間加熱した。
【０４７８】混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと
希薄塩酸水溶液の間に分配した。有機相をブラインで洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。塩化
メチレンとメタノールの３０：１混合物を溶離剤として
使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精
製した。このようにして（Ｅ）−４′−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルチオ］アセトフェノンオキシム Ｏ−カルボキ
シメチルエーテル（０．１２ｇ、５４％）がフォームと
して得られた。
【０４７９】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．７８−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７３
（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，
１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１
Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）。
【０４８０】例１３７ Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１３５ｇ）を４−［５
−フルオロ−３−（メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］ベンズアルデヒドオキシム（０．
３６１ｇ）、ピリジン（０．０２ｍｌ）及びクロロホル
ム（２ｍｌ）の撹拌された混合物に添加し、混合物を４
５℃に４５分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し
た。トリエチルアミン（０．１４６ｍｌ）を添加した。
メタンチオールガスを混合物に２分間吹き込んだ。混合
物を塩化メチレンと水の間に分配した。有機相をブライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。石油エーテルとジエチルエーテルの、極性を増加さ
せる混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグラ
フィーによって残留物を精製した。このようにしてＳ−
メチル ４−［５−フルオロ−３−（メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンズチオエー
トオキシム（０．１３８ｇ、３４％）、融点１１１〜１
１２℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８２−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．１４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７
３−３．８６（ｍ，４Ｈ），６．８８−７．０２（ｍ，
２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４５
（ｍ，４Ｈ），８．１０（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０４８１】例１３８ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−
α−ヒドロキシアセトフェノンオンオキシム Ｏ−シア
ノメチルエーテルをヨウ化メチルと反応させて、（Ｅ）
−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メトキシ
アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、
収率４２％が油状物として得られた。
【０４８２】ＮＭＲスペクトル １．８３−２．０１
（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３
Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．５９
（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．
０３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５
（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ）。
【０４８３】例１３９ 例６６に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チア
ゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキ
シルアミンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛２−［（２
ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］チアゾール−５−イルチオ｝アセ
トフェノンオキシム、収率９８％がガムとして得られ
た。
【０４８４】ＮＭＲスペクトル １．３（ｄ，３Ｈ），
２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．９
（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９−４．２
（ｍ，３Ｈ），７．２−７．８（ｍ，５Ｈ），８．２
（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０４８５】出発物質として使用された４′−｛２−
［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−５−イルチ
オ｝アセトフェノンは、次のとおりにして得た：例１５
中の出発物質の製造に関する部分に記載された方法と同
様の方法を使用することによって、２−ブロモチアゾー
ルを２−メチルテトラヒドロフラン−３−オンと反応さ
せて、次の化合物が順次得られた：（２ＲＳ，３ＲＳ）
−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（２−チアゾリ
ル）テトラヒドロフラン、収率８４％、融点８９〜９２
℃、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチル−
３−（２−チアゾリル）テトラヒドロフラン、収率８４
％、融点３３〜３４℃、４′−｛２−［（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］チアゾール−５−イルチオ｝アセトフェノン
エチレンアセタール、収率９０％、ガム；及び４′−
｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−５−イ
ルチオ｝アセトフェノン、収率９６％、油状物、 ＮＭＲスペクトル １．３（ｄ，３Ｈ），２．６（ｓ，
３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），
３．９−４．２（ｍ，３Ｈ），７．２−７．９（ｍ，５
Ｈ）。
【０４８６】例１４０ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）
−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−
イル］チアゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンオキ
シムを酸化させて、（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，
３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラ
ン−３−イル］チアゾール−５−イルスルホニル｝アセ
トフェノンオキシム、収率８０％、融点１３９〜１４１
℃が得られた。
【０４８７】例１４１ ヨウ化ナトリウムを添加しなかった以外は例２３に記載
された方法と同様の方法を使用することによって、
（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チア
ゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンオキシムをブロ
モアセトニトリルと反応させて、（Ｅ）−４′−｛２−
［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−５−イルチ
オ｝アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテ
ル、収率７５％が油状物として得られた。
【０４８８】ＮＭＲスペクトル １．３（ｄ，３Ｈ），
２．２（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．９
（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｑ，１
Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），７．
２−７．８（ｍ，５Ｈ）。
【０４８９】例１４２ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）
−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−
イル］チアゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンオキ
シム Ｏ−シアノメチルエーテルを酸化させて、（Ｅ）
−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チアゾール
−５−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシム Ｏ−
シアノメチルエーテル、収率５６％、融点９４〜９９℃
が得られた。
【０４９０】例１４３ （Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チア
ゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンオキシム（０．
２ｇ）、無水酢酸（０．１１２ｇ）、ピリジン（０．１
５ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を周囲
温度で１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンと水の
間に分配した。有機相を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄しかつ水
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。
ヘキサンと酢酸エチルの４：１混合物を溶離剤として使
用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製
した。このようにしてＯ−アセチル−（Ｅ）−４′−
｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−５−イ
ルチオ｝アセトフェノンオキシム、収率９４％がガムと
して得られた。
【０４９１】ＮＭＲスペクトル １．２（ｄ，３Ｈ），
２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６
（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３
Ｈ），３．９（ｑ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），７．
２−７．８（ｍ，５Ｈ）。
【０４９２】例１４４ 例１４３に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）
−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−
イル］チアゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンオキ
シムを塩化ピバロイルと反応させて、Ｏ−ピバロイル−
（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チア
ゾール−５−イルチオ｝アセトフェノンオキシム、収率
８１％がガムとして得られた； ＮＭＲスペクトル １．２５（ｄ，３Ｈ），１．３５
（ｓ，９Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，１
Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．
９−４．２（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．７
−７．９（ｍ，３Ｈ）。
【０４９３】例１４５ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、Ｏ−ピバロイル−（Ｅ）−４′−｛２−
［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−５−イルチ
オ｝アセトフェノンオキシムを酸化させて、Ｏ−ピバロ
イル−（Ｅ）−４′−｛２−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イ
ル］チアゾール−５−イルスルホニル｝アセトフェノン
オキシム、収率７５％、融点１２１〜１２３℃が得られ
た。
【０４９４】例１４６ 例６６に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−
２−イルチオ｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｒ，３
Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキ
シム、収率８７％、融点８９〜９０℃が得られた。
【０４９５】出発物質として使用された４′−｛４−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロフラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝アセト
フェノンは、次のとおりにして得た：例８０の出発物質
の製造に関する部分に記載された方法と同様の方法を使
用することによって、４−ブロモ−２−メチルチオチオ
フェンを（２Ｒ）−（＋）−２−メチルテトラヒドロフ
ラン−３−オンと反応させて、次の化合物が順次得られ
た：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３
−（２−メチルチオチエン−４−イル）テトラヒドロフ
ラン、収率７４％、液体、［アルファ］20＝＋１０．１
°（濃度＝クロロホルム１００ｍｌにつき１．１５
ｇ）；（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−３
−（２−メチルチオチエン−４−イル）テトラヒドロフ
ラン、収率９６％、油状物；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２
−メルカプトチエン−４−イル）−３−メトキシ−２−
メチル−３−テトラヒドロフラン、収率９５％、油状
物；及び４′−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−
２−イルチオ｝アセトフェノン、収率８３％、融点９６
〜９８℃、［アルファ］20＝＋１７．６°（濃度＝クロ
ロホルム１００ｍｌにつき０．９１５ｇ）。
【０４９６】出発物質として使用された（２Ｒ）−
（＋）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−オンは、
次のとおりにして得た：ジエチルエーテル（６０ｍｌ）
中のメチル（Ｒ）−（＋）−ラクテート（３０ｇ）の溶
液を−３５℃に冷却されていた水素化ナトリウム（６５
％、１０．４２ｇ）とジエチルエーテル（１８０ｍｌ）
の撹拌された混合物に滴加した。混合物を０℃に加温
し、かつ２０分間撹拌した。混合物を蒸発させた。この
ようにして得られた残留物に１０℃に冷却されていたＤ
ＭＳＯ（１２０ｍｌ）中のアクリル酸メチル（２９．２
ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を氷浴中で３０分間撹
拌しかつ周囲温度で２時間撹拌した。混合物を低温の希
薄（５％）硫酸水溶液に注入し、かつジエチルエーテル
で抽出した。有機相を低温の重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄しかつブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を蒸留して、（２Ｒ）
−４−メトキシカルボニル−２−メチルテトラヒドロフ
ラン−３−オン（１６．５ｇ、３７％）、沸点６６〜６
８℃（０．５ｍｍＨｇ）、［アルファ］20＝＋５５．３
°（濃度＝クロロホルム１００ｍｌにつき１．１６ｇ）
が得られた。
【０４９７】このようにして得られた物質と希薄（１０
％）硫酸水溶液（１６４ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ
７０℃に２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、
塩を添加し、かつ混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄しかつ
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を蒸留して、（２Ｒ）−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−オン（６．２ｇ、６０％）、沸点
８２℃（１４０ｍｍＨｇ）、［アルファ］20＝＋１１８
°（濃度＝クロロホルム１００ｍｌにつき１．０３ｇ）
が得られた。
【０４９８】例１４７ ＤＭＦ（４８ｍｌ）中の（Ｅ）−４′−｛４−［（２
Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフ
ラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノ
ンオキシム（５ｇ）の溶液を、鉱油を除去するためにペ
ンタンで洗浄された水素化ナトリウム（６０％、１．３
８ｇ）に滴加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し
た。混合物を０℃に冷却し、かつブロモアセトニトリル
（３．３６ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有
機相を水で洗浄しかつブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの
７：３混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製した。このようにして
（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−
２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメ
チルエーテル（４．８ｇ、８６％）、融点８３〜８４℃
（ジエチルエーテルから再結晶化した）、［アルファ］
20＝１４．７°（濃度＝クロロホルム１００ｍｌにつき
１．０２５ｇ）が得られた。
【０４９９】例１４８ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イ
ル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム
Ｏ−シアノメチルエーテルを酸化させて、（Ｅ）−４′
−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル
テトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イルスル
ホニル｝アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエ
ーテル、収率６８％、融点１４７〜１４９℃（ジエチル
エーテルから再結晶化した）が得られた。
【０５００】例１４９ 例６６に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、５−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２
−イルチオ｝インダン−１−オンを塩酸ヒドロキシルア
ミンと反応させて、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｒ，３
Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オン
オキシム、収率８７％、融点１４０〜１４２℃が得られ
た。
【０５０１】出発物質として使用された５−｛４−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロフラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝インダ
ン−１−オンは、次のとおりにして得た：出発物質の製
造に関する、例６６の最終段落に記載された方法と同様
の方法を使用することによって、５−ブロモインダン−
１−オンを（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メルカプトチエ
ン−４−イル）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフランと反応させて、必要とされる出発物質、収率６
４％がガムとして得られた。
【０５０２】ＮＭＲスペクトル １．２６（ｄ，３
Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），
３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０
（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２
Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．
６２（ｄ，１Ｈ）。
【０５０３】例１５０ ヨウ化ナトリウムを添加しなかった以外は、例１１に記
載された方法と同様の方法を使用することによって、
（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２
−イルチオ｝インダン−１−オンオキシムをブロモアセ
トニトリルと反応させて、（Ｅ）−５−｛４−［（２
Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフ
ラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１
−オンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、収率６３
％、融点７７〜７９℃（ジエチルエーテルから再結晶化
した）が得られた。
【０５０４】例１５１ ヨウ化ナトリウムを添加しなかった以外は、例１１に記
載された方法と同様の方法を使用することによって、
（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２
−イルチオ｝インダン−１−オンオキシムを３−クロロ
メチルピリジンと反応させて、（Ｅ）−５−｛４−
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロフラン−３−イル］チエン−２−イルチオ｝インダ
ン−１−オンオキシム Ｏ−（３−ピリジル）メチルエ
ーテル、収率５７％がガムとして得られた。
【０５０５】ＮＭＲスペクトル １．２６（ｄ，３
Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），
３．２（ｓ，３Ｈ），３．８（ｑ，１Ｈ），３．９−
４．１５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０
６（ｍ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．
３３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．７２
（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，
１Ｈ）。
【０５０６】例１５２ 無水酢酸（０．２ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（０．１３ｇ）を順次、塩化メチレン（９ｍｌ）中の
（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２
−イルチオ｝インダン−１−オンオキシム（０．２ｇ）
の撹拌された溶液に添加した。混合物を周囲温度で１６
時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し
た。有機相を水で洗浄しかつブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エ
チルの３：１混合物を溶離剤として使用するカラムクロ
マトグラフィーによって残留物を精製した。このように
してＯ−アセチル−（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｒ，３
Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オン
オキシム（０．１６ｇ、７２％）、融点１１０〜１１１
℃（ジエチルエーテルから再結晶化した）が得られた。
【０５０７】例１５３ 例１５２に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］
チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オンオキシムを
塩化ピバロイルと反応させて、Ｏ−ピバロイル−（Ｅ）
−５−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−メ
チルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イル
チオ｝インダン−１−オンオキシム、収率９７％、融点
１２５〜１２６℃が得られた。
【０５０８】例１５４ 例１５に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チアゾー
ル−２−イルチオ｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシル
アミンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛５−［（２Ｓ，
４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン
−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェノ
ンオキシム、収率８４％がフォームとして得られた。
【０５０９】ＮＭＲスペクトル (ＣＤ3ＳＯＣＤ3)１．
０６(ｄ，３Ｈ)，１．４７−１．５３（ｍ，１Ｈ），
１．７５−２．０４(ｍ，３Ｈ)，２．１６(ｓ，３Ｈ)，
２．９７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，３
Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，２Ｈ），１１．４３（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０５１０】出発物質として使用された４′−｛５−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝ア
セトフェノンは、次のとおりにして得た：第１工程の際
に反応混合物を−４０℃を越えて加温しなかった以外
は、出発物質の製造に関する例２０中の第３、第４及び
第５段落に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、４′−（２−チアゾリルチオ）アセトフェノ
ンエチレンアセタールの５−リチオ誘導体を（２Ｓ）−
２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（欧州特許第
０３８５６６２号明細書（同明細書、例２０））と反応
させて、次の化合物が順次得られた：４′−｛５−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルテトラ
ヒドロピラン−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝
アセトフェノンエチレンアセタール、収率１５％、油状
物；４′−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２
−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チアゾール−
２−イルチオ｝アセトフェノンエチレンアセタール、収
率７１％、油状物；及び４′−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）
−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−
イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェノン、収
率９７％、油状物。
【０５１１】例１５５ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−４′−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チ
アゾール−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムをブ
ロモアセトニトリルと反応させて、（Ｅ）−４′−｛５
−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラ
ヒドロピラン−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝
アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、
収率６８％が油状物として得られた。
【０５１２】ＮＭＲスペクトル １．１８（ｄ，３
Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８６−
２．０５（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０
５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，３Ｈ），
４．８４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６
１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ）。
【０５１３】例１５６ 例６８に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、２−クロロ−４−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］ベンズアルデヒドを塩酸ヒドロキシルアミンと反応
させて、２−クロロ−４−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］ベンズアルデヒドオキシム、収率８３％がガムとし
て得られた。
【０５１４】ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，
４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９０
（ｍ，４Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１
−７．３（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４
８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０５１５】出発物質として使用された２−クロロ−４
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］ベンズアルデヒドは、
次のとおりにして得た：出発物質の製造に関する、例６
６中の最終段落に記載された方法と同様の方法を使用す
ることによって、２−クロロ−４−フルオロベンズアル
デヒドを４−（５−フルオロ−３−メルカプトフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピランと反応させて、
必要とされる出発物質、収率９６％がガムとして得られ
た。
【０５１６】ＮＭＲスペクトル １．８−２．０（ｍ，
４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９（ｍ，
４Ｈ），７．１−７．２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，
１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１
Ｈ）。
【０５１７】例１５７ 例６６に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛５−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チア
ゾール−２−イルチオ｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキ
シルアミンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛５−［（２
ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒド
ロフラン−３−イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセ
トフェノンオキシム、収率５８％がガムとして得られ
た。
【０５１８】ＮＭＲスペクトル １．２６（ｄ，３
Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），
２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），３．１９
（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，１Ｈ），３．９５（ｍ，
１Ｈ），４．０６（ｑ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１
Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），
８．８６（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０５１９】出発物質として使用された４′−｛５−
［（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−２−メチルテト
ラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−２−イルチ
オ｝アセトフェノンは、次のとおりにして得た：２−ブ
ロモチアゾール（３２．８ｇ）、ヨウ化カリウム（２
ｇ）、ナトリウムメタンチオレート（１４．７ｇ）及び
メタノール（２００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８時
間加熱還流した。溶剤の大部分を蒸発させ、残留物をジ
エチルエーテルと水の間に分配した。有機相を水で洗浄
しかつブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、か
つ蒸発させた。残留物を蒸留して、２−メチルチオチア
ゾール（１８．２ｇ）が油状物（１０ｍｍＨｇでの沸点
５８〜６０℃）として得られた。
【０５２０】ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６
モル、８７ｍｌ）を、０℃に冷却しておいたＴＨＦ（８
０ｍｌ）中の２−メチルチオチアゾール（１３．１ｇ）
の撹拌された溶液に添加した。混合物を０℃で７５分間
撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−メチルテトラヒ
ドロフラン−３−オン（１１．９５ｇ）の溶液を添加
し、かつ混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物
をジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間
に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの
２：１混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製した。このようにして
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３
−（２−メチルチオチアゾール−５−イル）テトラヒド
ロフラン（１５．５ｇ、収率６７％）、融点７９−８０
℃が得られた。
【０５２１】出発物質の製造に関する、例６６中の第２
段落に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、上記のとおりにして得られた生成物をヨウ化メチ
ルと反応させて、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−メトキシ−
２−メチル−３−（２−メチルチオチアゾール−５−イ
ル）テトラヒドロフラン、収率６８％、融点５１〜５２
℃が得られた。
【０５２２】出発物質の製造に関する、例８０中の第４
段落に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、上記のとおりにして得られた生成物をナトリウム
メタンチオレートで処理して、（２ＲＳ，３ＲＳ）−３
−（２−メルカプトチアゾール−５−イル）−３−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロフラン、収率６０％、融
点１２６〜１２７℃が得られた。
【０５２３】例１中の出発物質の製造に関する部分に記
載された方法と同様の方法を使用することによって、上
記のとおりにして得られた生成物を４′−ヨードアセト
フェノンと反応させて、４′−｛５−（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
３−イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェノ
ン、収率６４％がガムとして得られた。
【０５２４】ＮＭＲスペクトル １．２７（ｄ，３
Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），
２．６１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９
７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，１Ｈ），７．６０
（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，
２Ｈ）。
【０５２５】例１５８ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルチオ］
アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテルを
酸化させて、（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルスル
ホニル］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエ
ーテル、収率５７％、沸点１１５〜１１７℃で得られ
た； ＮＭＲスペクトル ２．０−２．０６（ｍ，４Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．７
５−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），
７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．１
３（ｄ，２Ｈ）。
【０５２６】例１５９ ３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０６４ｇ）を、０
℃に冷却しておいた塩化メチレン（２．５ｍｌ）中の
（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）チアゾール−２−イルチオ］アセトフェ
ノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル（０．１ｇ）
の撹拌された溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、
かつ周囲温度に加温した。混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液を添加することによって塩基性化し、かつ酢酸
エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。酢酸エチルと石油
エーテルの２：１混合物を溶離剤として使用するカラム
クロマトグラフィーによって残留物を精製した。このよ
うにして（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルスルフィ
ニル］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエー
テル、収率８７％、融点９８〜１００℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．９７−２．０５（ｍ，４Ｈ），
２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．７
４−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），
７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ）。
【０５２７】例１６０ 例１５に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−［５−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）チアゾール−２−イルオキシメチル］ア
セトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、
（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）チアゾール−２−イルオキシメチル］ア
セトフェノンオキシム、収率５７％、融点１０７〜１０
９℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．９３−２．０７（ｍ，４Ｈ），
２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．６
８−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），
６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６
７（ｄ，２Ｈ）。
【０５２８】出発物質として使用された４′−［５−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾ
ール−２−イルオキシメチル］アセトフェノンは、次の
とおりにして得た：出発物質の製造に関する、例４３中
の第１段落に記載された方法と同様の方法を使用するこ
とによって、４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）−ベンジルアルコールを２，５−ジブロモ
チアゾールと反応させて、４′−（５−ジブロモチアゾ
ール−２−イルオキシメチル）アセトフェノンエチレン
アセタール、収率６０％が油状物として得られた。
【０５２９】出発物質の製造に関する、例２１中の第２
及び第３段落に記載された方法と同様の方法を使用する
ことによって、上記のとおりにして得られた生成物を次
の化合物に順次変換した：４′−［５−（４−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イ
ルオキシメチル］アセトフェノンエチレンアセタール、
収率４５％、融点１２９〜１３１℃；及び４′−［５−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チアゾ
ール−２−イルオキシメチル］アセトフェノン、収率２
１％、油状物。
【０５３０】例１６１ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシ−２−メチ
ルテトラヒドロピラン−４−イル］チアゾール−２−イ
ルオキシメチル］アセトフェノンオキシムをブロモアセ
トニトリルと反応させて、（Ｅ）−４′−［５−（４−
メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］
チアゾール−２−イルオキシメチル］アセトフェノンオ
キシムＯ−シアノメチルエーテル、収率８８％、融点９
９〜１０１℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．９４−２．０８（ｍ，４Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．７
１−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．８３，（ｓ，２Ｈ），
５．４４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．４
７（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ）。
【０５３１】例１６２ 例５０に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］ア
セトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、
（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］ア
セトフェノンオキシム、収率８３％、融点１８０〜１８
１℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７
７−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７−８．０（ｍ，５Ｈ）。
【０５３２】出発物質として使用された４′−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルスルホニル］アセトフェノンは、例１２
５に記載された方法と同様の方法を使用することによっ
て、４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノ
ンを酸化させることによって得た。このようにして必要
とされる出発物質、収率８３％、融点１４１℃が得られ
た。
【０５３３】例１６３ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニ
ル］アセトフェノンオキシムをブロモアセトニトリルと
反応させて、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルス
ルホニル］アセトフェノンオキシム Ｏ−シアノメチル
エーテル、収率７６％、融点１７８〜１７９℃が得られ
た； ＮＭＲスペクトル １．８３−２．０２（ｍ，４Ｈ），
２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７
８−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），
７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７
６−８．０１（ｍ，５Ｈ）。
【０５３４】例１６４ 例５０に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メ
チルチオアセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと反
応させて、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−（４−
メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］−α−メチルチオアセトフェノンオキシム、収率５
５％、融点１０３〜１０４℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８２−２．０（ｍ，４Ｈ），
２．１２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７
５−３．８５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），
６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３
５（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ）。
【０５３５】出発物質として使用された４′−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］−α−メチルチオアセトフェノン
は、次のとおりにして得た：水（０．５ｍｌ）中のナト
リウムメタンチオレート（０．７７ｇ）の溶液をジエチ
ルエーテル（５ｍｌ）中のα−ブロモ−４′−［５−フ
ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル）フェニルチオ］アセトフェノン（０．４３９ｇ）
の溶液に添加した。混合物を周囲温度で１６時間強力に
撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水の間に分配し
た。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。石油エーテルと酢酸エチルの
４：１混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製した。このようにして必
要とされる出発物質（０．２３ｇ、５７％）が油状物と
して得られた。
【０５３６】例１６５ 例１３０に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）チエン］アセトフェノンオキ
シムを酸化させて、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）チエン２−イルスル
ホニル］アセトフェノンオキシム、収率５９％、融点１
４１〜１４２℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８４−１．９８（ｍ，４Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．６
９−３．８３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），
７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９
８（ｄ，２Ｈ）。
【０５３７】例１６６ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）チエン２−イルスルホニル］アセ
トフェノンオキシムをブロモアセトニトリルと反応させ
て、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）チエン２−イルスルホニル］アセト
フェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、収率７
５％、融点１１４〜１１６℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８８−１．９８（ｍ，４Ｈ），
２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７
０−３．８２（ｍ，４Ｈ），４，８３（ｓ，２Ｈ），
７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８
２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）。
【０５３８】例１６７ 例５０に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、６−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］ピリ
ド−３−イルメチルケトンを塩酸ヒドロキシルアミンと
反応させて、６−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］
ピリド−３−イルメチルケトンオキシム、収率９６％が
得られた。
【０５３９】ＮＭＲスペクトル １．８５−２．０５
（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，
３Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，４Ｈ），７．３７
（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，
２Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．９５
（ｓ，１Ｈ）。
【０５４０】例１２５に記載された方法と同様の方法を
使用することによって、６−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］ピリド−３−イルメチルケトンを酸化させることに
よって出発物質、融点１９８℃を収率８８％で得た。
【０５４１】例１６８ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、６−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］ピリド
−３−イルメチルケトンオキシムをブロモアセトニトリ
ルと反応させて、６−［５−フルオロ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニ
ル］ピリド−３−イルメチルケトンオキシム Ｏ−シア
ノメチルエーテル、収率６１％、融点１２３〜１２４℃
が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８８−２．０６（ｍ，４Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．７
８−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），
７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８
８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．９４
（ｓ，１Ｈ）。
【０５４２】例１６９ 例１２５に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、７−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］クロマン
−４−オンオキシムを酸化させて、７−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルスルホニル］クロマン−４−オンオキシム、収
率５４％、融点２０９〜２１０℃が得られた； ＮＭＲスペクトル １．８６−２．０２（ｍ，４Ｈ），
２．９−３．０２（ｓ及びｔ，５Ｈ），３．７９−３．
８８（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），７．３２
（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．
７６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）。
【０５４３】例１７０ ｎ−ブチル−リチウム（ヘキサン中１．６モル、４．４
ｍｌ）を、−７８℃に冷却しておいたＴＨＦ（１１ｍ
ｌ）中のジ−イソプロピルアミン（１ｍｌ）の撹拌され
た溶液に滴加した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌し
た。混合物を−７８℃に再冷却し、かつＴＨＦ（２．５
ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル
−４−（３−チエニル）テトラヒドロピラン（１ｇ）の
溶液を滴加した。混合物を−１５℃に加温し、かつ３時
間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、かつＴＨＦ
（１８ｍｌ）中のジ−［（Ｅ）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキイミノインダン−５−イル］ジスルフィド
（２．６１ｇ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で
３０分間撹拌し、かつさらに周囲温度に加温した。混合
物を低温の塩化アンモニウム水溶液に注入し、かつジエ
チルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、かつ蒸発させた。石油エーテルと酢酸エチルの
９：１混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製した。このようにして
（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−
２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−２
−イルチオ｝インダン−１−オンオキシム Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル（１．６５ｇ、７２％）が
得られた。
【０５４４】フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ
中１．１モル、２．５ｍｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の上
記のとおりにして得られた物質の一部（０．３６ｇ）の
撹拌された溶液に滴加した。混合物を周囲温度で１時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有
機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。石油エーテルと酢酸エチルの７：３混合物を溶
離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって
残留物を精製した。このようにして（Ｅ）−５−｛４−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝インダ
ン−１−オンオキシム（０．２２ｇ、収率８０％）、融
点９８〜１００℃が得られた； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．０５（ｄ，
３Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１
Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３
（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，５Ｈ），３．
６２−３．７６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），
７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．４
１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０５４５】出発物質として使用された（２Ｓ，４Ｒ）
−４−メトキシ−２−メチル−４−（３−チエニル）テ
トラヒドロピランは、次のとおりにして得た：グリニャ
ール試薬の形成を開始させるために、ジエチルエーテル
（１０ｍｌ）中の１，２−ジブロモエタン（５ｇ）の溶
液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中のマグネシウム
（３ｇ）の撹拌された溶液に添加した。ジエチルエーテ
ル（３０ｍｌ）中の１，２−ジブロモエタン（１６．７
ｇ）と３−ブロモチオフェン（４ｇ）の混合物を滴加し
た。混合物を２時間加熱還流した。ジエチルエーテル
（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラ
ン−４−オン（２ｇ）の溶液を添加し、かつ混合物を１
時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配
した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。石油エーテルと酢酸エチルの７：３混合物を溶離剤
として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留
物を精製した。このようにして（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−（３−チエニル）テトラヒ
ドロピラン（０．６８５ｇ、１８．５％）及び相応する
（２Ｓ，４Ｓ）−異性体（１ｇ、３２％）が順次得られ
た。
【０５４６】例２に記載された方法と同様の方法を使用
することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−異性体をヨウ化メ
チルと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２
−メチル−４−（３−チエニル）テトラヒドロピラン、
収率６１％が油状物として得られた。
【０５４７】例１７１ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエ
ン−２−イルチオ｝インダン−１−オンオキシムをブロ
モアセトニトリルと反応させて、（Ｅ）−５−｛４−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝インダ
ン−１−オンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、収
率７８％が油状物として得られた。
【０５４８】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．１１（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８
４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，２Ｈ），
２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，５
Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．９３
（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，
１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１
Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０５４９】例１７２ 例１７０に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、ジ−［（Ｅ）−４−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキイミノエチル）フェニル］ ジスルフィド
を（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチル−４−
（３−チエニル）テトラヒドロピランと反応させて、
（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ
−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チエン−
２−イルチオ｝アセトフェノンオキシム、収率６３％が
油状物として得られた。
【０５５０】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．１２（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．７
８−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），
３．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，３
Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），
７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０５５１】出発物質の製造に関する、例９５中の第２
及び第３段落に記載された方法と同様の方法を使用する
ことによって、出発物質として使用されたジ−［（Ｅ）
−４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキイミノエチ
ル）フェニル］ ジスルフィドをジ−（４−アセチルフ
ェニル）ジスルフィドから収率７２％で得た。
【０５５２】例１７３ 例２に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］チ
エン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムをブロモ
アセトニトリルと反応させて、（Ｅ）−４′−｛４−
［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
ドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセト
フェノンオキシム Ｏ−シアノメチルエーテル、収率８
２％が油状物として得られた。
【０５５３】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．１２（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８
−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．
０２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，３Ｈ），
５．０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．４０
（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，
２Ｈ）。
【０５５４】例１７４ 例１４７に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−７−［４−（２，２，４−トリメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエン−２−イ
ルチオ］クロマン−４−オンオキシムをブロモアセトニ
トリルと反応させて、（Ｅ）−７−［４−（２，２，４
−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエ
ン−２−イルチオ］クロマン−４−オンオキシム Ｏ−
シアノメチルエーテル、収率７７％がガムとして得られ
た。
【０５５５】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），４．０（ｑ，２
Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），
６．５５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．４
（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ）。
【０５５６】例１７５ 例３１に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、（Ｅ）−４′−［４−（２，２，４−トリメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエン−２−イ
ルチオ］アセトフェノンオキシムを塩化アセチルと反応
させて、Ｏ−アセチル−（Ｅ）−４′−［４−（２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシム、
収率８３％がガムとして得られた。
【０５５７】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５
５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３
Ｈ），３．９５−４．０８（ｑ，２Ｈ），７．２５
（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）。
【０５５８】例１７６ 例６８に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛４−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル］チエン−２−
イルチオ｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミンと
反応させて、（Ｅ）−４′−｛４−［（４Ｓ）−２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシム、
収率９５％がガムとして得られた。
【０５５９】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５
（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０
５（ｑ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１
Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ）。
【０５６０】出発物質として使用された４′−｛４−
［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェ
ノンは、次のとおりにして得た：ｎ−ブチル−リチウム
（ヘキサン中１．５５モル、３７ｍｌ）を、１０℃に冷
却しておいた臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２
１．４ｇ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）との撹拌された混合
物に添加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。
混合物を氷浴中で再冷却し、かつＴＨＦ（６０ｍｌ）中
の４−アセチル−２−ブロモチオフェン（Synth. Com
m.,１９８１、２９〜３４；１１ｇ）の溶液を添加し
た。混合物を０℃で１時間撹拌し、かつ周囲温度で２時
間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと飽和塩化アン
モニウム水溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄しか
つブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸
発させた。ヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロ
マトグラフィーによって残留物を精製した。このように
して２−ブロモ−４−イソプロペニルチオフェン（９
ｇ、８５％）が得られた。
【０５６１】出発物質の製造に関する、例８０中の第１
段落に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、上記のとおりにして得られた生成物をジメチルジ
スルフィドと反応させて、４−イソプロペニル−２−メ
チルチオチオフェン、収率８７％が油状物として得られ
た。
【０５６２】ＮＭＲスペクトル ２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），５．
３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２５
（ｄ，１Ｈ）。
【０５６３】上記のとおりにして得られた化合物（３．
１ｇ）を、０℃に冷却しておいた、ＡＤ−ミックス−α
(AD-mix-α)として公知であるオスミウム ジヒドオドロ
キニン複合体（２５．２ｇ；J. Org. Chem.,１９９２、
５７、２７６８〜２７７１）、ｔ−ブタノール（９０ｍ
ｌ）及び水（９０ｍｌ）の強力に撹拌された混合物に添
加した。混合物を０℃で６時間撹拌し、かつ−５℃で１
６時間貯蔵した。亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を添加
し、混合物を撹拌し、かつ周囲温度に加温した。混合物
を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチ
ルの５：３混合物を溶離剤として使用するカラムクロマ
トグラフィーによって残留物を精製した。このようにし
て４−［（２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロプ−２−
イル］−２−メチルチオフェン（３．４１ｇ、９２
％）、融点７１〜７３℃、［アルファ］25＝＋１４．８
°（濃度＝塩化メチレン１００ｍｌにつき０．５ｇ）が
得られた。
【０５６４】例６７に記載された方法と同様の方法を使
用することによって、上記のとおりにして得られた生成
物をアセトンジメチルアセタールと反応させて、２−メ
チルチオ−４−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル］チオフェン、収率８
７％が油状物として得られた。
【０５６５】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５
（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．９−４．０
（ｑ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３（ｄ，１
Ｈ）。
【０５６６】出発物質の製造に関する、例８０中の第４
段落に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、上記のとおりにして得られた生成物をナトリウム
メタンチオレートと反応させて、２−メルカプト−４−
［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］チオフェンが得られた。
【０５６７】出発物質の製造に関する、例６６中の最終
段落に記載された方法と同様の方法を使用することによ
って、上記のとおりにして得られた粗製生成物を４′−
フルオロアセトフェノンと反応させて、４′−｛４−
［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェ
ノン、収率７１％がガムとして得られた。
【０５６８】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５５
（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１
（ｑ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１
Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０５６９】例１７７ 例１４７に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、４′−｛４−［（４Ｓ）−２，２，４−トリ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］チエン−２
−イルチオ｝アセトフェノンオキシムをブロモアセトニ
トリルと反応させて、（Ｅ）−４′−｛４−［（４Ｓ）
−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシ
ム Ｏ−シアノメチルエーテル、収率８２％が油状物と
して得られた。
【０５７０】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．６５
（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２
（ｑ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２
Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，３
Ｈ）。
【０５７１】例１７８ 例１２６に記載された方法と同様の方法を使用すること
によって、（Ｅ）−４′−｛４−［（４Ｓ）−２，２，
４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］チ
エン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムを酸化さ
せて、（Ｅ）−４′−｛４−［（４Ｓ）−２，２，４−
トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］チエン
−２−イルスルホニル｝アセトフェノンオキシム、収率
８１％がフォームとして得られた。
【０５７２】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．５
（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．
０４（ｑ，２Ｈ），７．８−８．０（ｍ，６Ｈ），１
１．６（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０５７３】例１７９ 例６８に記載された方法と同様の方法を使用することに
よって、４′−｛５−［（４Ｒ）−２，２，４−トリメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−イル］チアゾール−
２−イルチオ｝アセトフェノンを塩酸ヒドロキシルアミ
ンと反応させて、（Ｅ）−４′−｛５−［（４Ｒ）−
２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェノンオキ
シム、収率８２％がガムとして得られた。
【０５７４】ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．６
（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．０（ｑ，２
Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），
７．７５（ｄ，２Ｈ），１１．４（幅広ｓ，１Ｈ）。
【０５７５】出発物質として使用された４′−｛５−
［（４Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセト
フェノンは、次のとおりにして得た：ｎ−ブチル−リチ
ウム（ヘキサン中１．５５モル、３０ｍｌ）を、−１０
℃に冷却しておいたジエチルエーテル中の２−メチルチ
オチアゾール（５．４ｇ）の撹拌された溶液に添加し
た。混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。ジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）中のアセトン（９．２ｍｌ）の溶液
を添加した。混合物を−５℃で４時間撹拌した。混合物
をジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間
に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの
３：２混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製した。このようにして５
−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）−２−メチルチ
オチアゾール（６．２ｇ、８０％）が油状物として得ら
れた。
【０５７６】上記のとおりにして得られた生成物、トリ
エチルオルトホルメート（５．８ｍｌ）、４−トルエン
スルホン酸（０．０６５ｇ）及びエタノール（４０ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ１時間加熱還流した。エタ
ノールの大部分を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル
と水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。トルエンと酢酸
エチルの１０：１混合物を溶離剤として使用するカラム
クロマトグラフィーによって残留物を精製した。このよ
うにして５−（２−エトキシプロプ−２−イル）−２−
メチルチオチアゾール（５．２ｇ、６５％）が油状物と
して得られた。
【０５７７】上記のとおりにして得られた物質の一部
（４．３７ｇ）、硼素トリフルオリドエーテル複合体
（６ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を周
囲温度で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、かつ残留
物をジエチルエーテルと飽和炭酸カリウム水溶液の間に
分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、かつ蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの５
０：３混合物を溶離剤として使用するカラムクロマトグ
ラフィーによって残留物を精製した。このようにして５
−イソプロペニル−２−メチルチオチアゾール（２．５
５ｇ、７４％）が油状物として得られた。
【０５７８】ＮＭＲスペクトル ２．１（ｓ，３Ｈ），
２．７（ｓ，３Ｈ），５．０−５．２（ｍ，２Ｈ），
７．５（ｓ，１Ｈ）。
【０５７９】出発物質の製造に関する、例１７６中の第
３〜６段落に記載された方法と同様の方法を使用するこ
とによって、上記のとおりにして得られた生成物を次の
化合物に順次変換した：５−［（２Ｒ）−１，２−ヒド
ロキシプロプ−２−イル）−２−メチルチオチアゾー
ル、収率８３％、融点１０７〜１０９℃；２−メチルチ
オ−５−［（４Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル］チアゾール、収率８８％、
油状物； ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3ＳＯＣＤ3）１．３（ｓ，３
Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），２．
６５（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１（ｑ，２Ｈ），７．
５５（ｓ，１Ｈ）。
【０５８０】２−メルカプト−５−［（４Ｒ）−２，
２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］チアゾール、定量収率；及び４′−｛５−［（４
Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェノ
ン、収率６３％、油状物、ＮＭＲスペクトル （ＣＤ3
ＳＯＣＤ3）１．３（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３
Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），４．
０（ｑ，２Ｈ），７．６−８．０（ｍ，５Ｈ）。
【０５８１】例１８０ 次に、治療及び予防のために人間に使用される、式Ｉの
化合物又は医薬品として許容可能な該化合物の塩（以
降、化合物Ｘ）を含有する医薬品投与成形体を詳細に例
示する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 100 ラクトース Ph.Eur 182.75 クロスカルメロースナトリウム (Croscarmellose sodium) 12.0 コーンスターチペースト(５％ｗ／ｖペースト) 2.25 ステアリル酸マグネシウム 3.0 （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 50 ラクトース Ph.Eur 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 コーンスターチ 15.0 ポリビニルピロリドン(５％ｗ／ｖペースト) 2.25 ステアリル酸マグネシウム 3.0 （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ 1.0 ラクトース Ph.Eur 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 コーンスターチペースト(５％ｗ／ｖペースト) 0.75 ステアリル酸マグネシウム 1.0 （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ 10 ラクトース Ph.Eur 488.5 ステアリル酸マグネシウム 1.5 （ｅ）注射薬Ｉ (50ｍｇ／ml) 化合物Ｘ 5.0％w/v 水酸化ナトリウム溶液、１モル 15.0％v/v 塩酸、０．１モル (ｐＨ7.6に調整するため) ポリエチレングリコール400 4.5％w/v １００％までの注射用の水 （ｆ）注射薬ＩＩ (10ｍｇ／ml) 化合物Ｘ 1.0％w/v リン酸ナトリウムＢＰ 3.6％w/v 水酸化ナトリウム溶液、０．１モル 15.0％v/v １００％までの注射用の水 （ｇ）注射薬ＩＩＩ (1ｍｇ／ml、pH6に緩 衝液処理された) 化合物Ｘ 0.1％w/v リン酸ナトリウムＢＰ 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール400 3.5％w/v １００％までの注射用の水 （ｈ）エアゾールＩ ｍｇ／ml 化合物Ｘ 10.0 ソルビタントリオレエート 13.5 トリクロロフルオロメタン 910.0 ジクロロジフルオロメタン 490.0 （ｉ）エアゾールＩＩ ｍｇ／ml 化合物Ｘ 0.2 ソルビタントリオレエート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロメタン 1094.0 （ｊ）エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ml 化合物Ｘ 2.5 ソルビタントリオレエート 3.38 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロメタン 191.6 （ｋ）エアゾールＩＶ ｍｇ／ml 化合物Ｘ 2.5 大豆レシチン 2.7 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロメタン 191.6 注 上記の配合物は、医薬品分野で十分に公知である常法で
得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えばセル
ロースアセテートフタレートの被覆を得るための常法で
腸溶皮被覆することができる。エアゾール配合物（ｈ）
〜（ｋ）は、標準のエアゾール計量分配装置と共用する
ことができ、かつ懸濁剤ソルビタントリオレエート及び
大豆レシチンを選択的な別の懸濁剤、例えばソルビタン
モノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソ
ルベート８０、ポリグリセロールオレエート又はオレイ
ン酸で置換することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309/10 7729−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ (72)発明者 ビル トーマ ジェフリー コルリック フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 プレ パトリック フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし)

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ4は水素原子、カルボキシ基、カルバモイル
    基、アミノ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、（１
    〜４Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−（１〜４Ｃ）アルキル
    アミノ基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（２〜５Ｃ）アル
    カノイル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ
    −（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−
    （１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、（１〜４Ｃ）ア
    ルキルチオ基、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニル基、
    （１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基、フェニル基、フェ
    ニル−（１〜４Ｃ）アルキル基またはヘテロアリール基
    であり、この場合それぞれフェニル基またはヘテロアリ
    ール基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、ハロゲ
    ン、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキ
    ル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルア
    ミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）
    アルキルチオ、（１〜４Ｃ）アルキルスルフィニルおよ
    び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択された１ま
    たは２個の置換基を有することができ；Ｒ5は水素原
    子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル
    基、（３〜４Ｃ）アルキニル基、（２〜５Ｃ）アルカノ
    イル基、ハロゲン−（２〜４Ｃ）アルキル基、ヒドロキ
    シ−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ
    −（２〜４Ｃ）アルキル基、カルバモイル基、Ｎ−（１
    〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜
    ４Ｃ）アルキルカルバモイル基、アミノ−（２〜４Ｃ）
    アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜４
    Ｃ）アルキル基、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−
    （２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルチオ−
    （２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルフ
    ィニル−（２〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルキ
    ルスルホニル−（２〜４Ｃ）アルキル基、シアノ−（１
    〜４Ｃ）アルキル基、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルキ
    ル基、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４
    Ｃ）アルキル基、カルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル
    基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜４
    Ｃ）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカ
    ルバモイル−（１〜４Ｃ）アルキル基、（２〜５Ｃ）ア
    ルカノイルアミノ−（２〜４Ｃ）アルキル基、フェニル
    −（１〜４Ｃ）アルキル基、ヘテロアリール−（１〜４
    Ｃ）アルキル基またはヘテロアリールチオ−（２〜４
    Ｃ）アルキル基であり、この場合それぞれフェニル基ま
    たはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、シ
    アノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）
    アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アル
    コキシカルボニル、カルボキシ−（１〜４Ｃ）アルキル
    および（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜４
    Ｃ）アルキルから選択された１または２個の置換基を有
    することができ；Ａｒ1はフェニレン基であるかまたは
    場合によってはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１
    〜４Ｃ）アルコキシ、フェニル−（１〜４Ｃ）アルコキ
    シ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−（１〜４
    Ｃ）アルキルアミノから選択された１または２個の置換
    基を有することができるヘテロアリールジ基であるか；
    或いはＲ4は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位でＡｒ
    1に結合し、かつエチレン基、プロピレン基、１−メチ
    ルプロピレン基またはビニレン基、式： 【化２】 （式中、Ｘ3はオキシ基またはチオ基である）で示され
    る基または式： 【化３】 （式中、ｎは１または２であり、Ｘ3はオキシ基または
    チオ基であり、−ＣＨ2−基は場合により−ＣＨ（Ｍ
    ｅ）−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）2−基によって代替されて
    いてもよい）で示される基であり；Ａ1はＸ1に対する１
    個の直接結合であるか、またはＡ1は（１〜４Ｃ）アル
    キレン基であり；Ｘ1はオキシ基、チオ基、スルフィニ
    ル基またはスルホニル基であり；Ａｒ2は場合によりハ
    ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ア
    ミノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
    シ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−（１〜４
    Ｃ）アルキルアミノから選択された１または２個の置換
    基を有することができるフェニレン基、ピリジンジイル
    基、ピリミジンジイル基、チオフェンジイル基、フラン
    ジイル基、チアゾールジイル基、オキサゾールジイル
    基、チアジアゾールジイル基またはオキサジアゾールジ
    イル基であり；Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜
    ４Ｃ）アルケニル基または（３〜４Ｃ）アルキニル基で
    あり；Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ａ2およびＡ3が結
    合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有
    する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示さ
    れる基を形成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれ独立に
    （１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2はオキシ基、チ
    オ基、スルフィニル基、スルホニル基またはイミノ基で
    あり、かつこの環は、場合によってはヒドロキシ、（１
    〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選
    択された１または２個の置換基を有することができるも
    のとし；或いはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ａ2が結
    合している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子
    と一緒に５または６個の環原子を有する１個の環を定義
    する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但
    し、Ａ2およびＡ3は、同一でも異なっていてもよく、そ
    れぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2はオキシ
    基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であ
    り、かつこの環は、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３
    〜６Ｃ）シクロアルキル置換基を１、２または３個有す
    ることができるものとし、かつＲ3は（１〜４Ｃ）アル
    キル基、（２〜４Ｃ）アルケニル基または（２〜４Ｃ）
    アルキニル基である］で示されるオキシム誘導体または
    その製薬学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ4およびＲ5が付加的に次の意味の１つ
    を有することができる：Ｒ4は付加的にヒドロキシ−
    （１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ−
    （１〜４Ｃ）アルキル基または（１〜４Ｃ）アルキルチ
    オ−（１〜４Ｃ）アルキル基であることができ、Ｒ5は
    付加的に（２〜５Ｃ）アルカノイル−（１〜４Ｃ）アル
    キル基であることができ、かつＲ4は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基
    に対してオルト位でＡｒ1に結合することができ、式： 【化４】 （式中、ｎは１または２であり、Ｘ3はスルフィニル
    基、スルホニル基、イミノ基または（１〜４Ｃ）アルキ
    ルイミノ基であり、−ＣＨ2−基の１個は場合により−
    ＣＨ（Ｍｅ）−もしくは−Ｃ（Ｍｅ）2−基によって代
    替されていてもよい）で示される基を表わす、請求項１
    記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容
    性の塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ4が水素原子、メチル基、エチル基、
    プロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
    ル基、プロポキシカルボニル基またはフェニル基であ
    り、この場合このフェニル基は、場合によっては弗素、
    塩素、メチルおよびメトキシから選択された１個の置換
    基を有することができ；Ｒ5が水素原子、メチル基、エ
    チル基、プロピル基、２−フルオロエチル基、２−クロ
    ロエチル基、シアノメチル基、メトキシカルボニルメチ
    ル基またはエトキシカルボニルメチル基であり；Ａｒ1
    が場合により弗素、塩素、メチルもしくはメトキシから
    選択された１個の置換基を有することができる１，４−
    フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結合
    でありかつＸ1がチオ基であるか、またはＡ1がメチレン
    基でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が場合により
    弗素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、メチルおよ
    びメトキシから選択された置換基を１または２個有する
    ことができる１，３−または１，４−フェニレン基であ
    るか、またはＡｒ2が３，５−ピリジンジイル基、２，
    ４−チオフェンジイル基または２，５−チオフェンジイ
    ル基であり；Ｒ1がメチル基、エチル基またはアリル基
    であり；かつＲ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2および
    Ａ3が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有
    する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示さ
    れる基を形成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれエチレ
    ン基であり、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は、場
    合によってはメチルおよびエチルから選択された１また
    は２個の置換基を有することができるものとする、請求
    項１記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に
    認容性の塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が水素原子、シアノ基、トリフルオ
    ロメチル基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、
    プロピル基、イソプロピル基、アセチル基、メトキシカ
    ルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルチオ基、フ
    ェニル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基また
    はメチルチオメチル基であり；Ｒ5が水素原子、メチル
    基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、アリル
    基、プロプ−２−イニル基、アセチル基、プロピオニル
    基、ブチリル基、ピバロイル基、２−フルオロエチル
    基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、
    ２−メチルチオエチル基、シアノメチル基、カルボキシ
    メチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカル
    ボニルメチル基、ベンジル基、アセトニル基または２
    −、３−もしくは４−ピリジルメチル基であり；Ａｒ1
    が場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メトキ
    シおよびベンジルオキシから選択された１個の置換基を
    有することができる１，４−フェニレン基であるか、ま
    たはＡｒ1が２，５−ピリジンジイル基であるか、或い
    はＡｒ1が１，４−フェニレン基であり、Ｒ4が−Ｎ＝Ｃ
    （Ｒ4）基に対してオルト位でＡｒ1に結合し、かつエチ
    レン基、プロピレン基またはビニレン基、または式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
    合でありかつＸ1がチオ基またはスルホニル基である
    か、或いはＡ1がメチレン基でありかつＸ1がオキシ基で
    あり；Ａｒ2が場合により弗素置換基を１または２個有
    することができる１，３−フェニレン基であるか、或い
    はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル基、２−アミノ−
    ４，６−ピリミジンジイル基、２，４−もしくは２，５
    −チオフェンジイル基または２，４−もしくは２，５−
    チアゾールジイル基であり；Ｒ1がメチル基、エチル基
    またはアリル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、
    Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または
    ６個の環原子を有する１個の環を定義する式：−Ａ2−
    Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチレ
    ン基またはエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であ
    り、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は、場合によっ
    てはメチルおよびエチルから選択された１または２個の
    置換基を有することができるものとし；或いはＲ1およ
    びＲ2が一緒になって、Ａ2が結合している酸素原子およ
    びＡ3が結合している炭素原子と一緒に５個の環原子を
    有する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示
    される基を形成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれメチ
    レン基であり、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は場
    合によりメチルおよびエチルから選択された１または２
    個の置換基を１または２個有することができるものと
    し、かつＲ3がメチル基またはエチル基である、請求項
    １記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が水素原子、シアノ基、トリフルオ
    ロメチル基、ジメチルアミノ基、メチル基、エチル基、
    プロピル基、イソプロピル基、アセチル基、メトキシカ
    ルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルチオ基また
    はフェニル基であり；Ｒ5が水素原子、メチル基、エチ
    ル基、プロピル基、イソプロピル基、アリル基、プロプ
    −２−イニル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
    ル基、ピバロイル基、２−フルオロエチル基、２−ヒド
    ロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−メチルチ
    オエチル基、シアノメチル基、カルボキシメチル基、メ
    トキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル
    基または２−、３−もしくは４−ピリジルメチル基であ
    り；Ａｒ1が場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、メチ
    ル、メトキシおよびベンジルオキシから選択された１個
    の置換基を有することができる１，４−フェニレン基で
    あるか；またはＡｒ1が１，４−フェニレン基であり、
    Ｒ4が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対してオルト位でＡｒ1に結
    合し、かつエチレン基またはビニレン基、または式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
    合でありかつＸ1がチオ基またはスルホニル基である
    か、或いはＡ1がメチレン基でありかつＸ1がオキシ基で
    あり；Ａｒ2が場合により弗素置換基を１または２個有
    することができる１，３−フェニレン基であるか、或い
    はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル基、２−アミノ−
    ４，６−ピリミジンジイル基、２，４−もしくは２，５
    −チオフェンジイル基または２，４−もしくは２，５−
    チアゾールジイル基であり；Ｒ1がメチル基、エチル基
    またはアリル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、
    Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または
    ６個の環原子を有する１個の環を定義する式：−Ａ2−
    Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチレ
    ン基またはエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であ
    り、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は、場合によっ
    てはメチルおよびエチルから選択された１または２個の
    置換基を有することができるものとし；或いはＲ1およ
    びＲ2が一緒になって、Ａ2が結合している酸素原子およ
    びＡ3が結合している炭素原子と一緒に５個の環原子を
    有する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示
    される基を形成し、但し、Ａ2およびＡ3はそれぞれメチ
    レン基であり、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は場
    合によりメチルおよびエチルから選択された１または２
    個の置換基を１または２個有することができるものと
    し、かつＲ3がメチル基またはエチル基である、請求項
    １記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ4がメチル基、エチル基、イソプロピ
    ル基、ヒドロキシメチル基またはメトキシメチル基であ
    り；Ｒ5が水素原子、メチル基、アリル基、プロプ−２
    −イニル基、アセチル基、ピバロイル基、２−ヒドロキ
    シエチル基、シアノメチル基、アセトニル基、３−ピリ
    ジルメチル基または４−ピリジルメチル基であり；Ａｒ
    1が１，４−フェニレン基または２，５−ピリジンジイ
    ル基（２位にＸ1基を有する）であり；Ａ1がＸ1に対す
    る１個の直接結合でありかつＸ1がチオ基またはスルホ
    ニル基であり；Ａｒ2が１，３−フェニレン基、５−フ
    ルオロ−１，３−フェニレン基、２，４−チオフェンジ
    イル基（２位にＸ1基を有する）、２，４−チアゾール
    ジイル基（２位にＸ1を有する）または２，５−チアゾ
    ールジイル基（２位にＸ1を有する）であり；Ｒ1がメチ
    ル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2および
    Ａ3が結合している炭素原子と一緒に５または６個の環
    原子を有する１個の環を定義する式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
    −で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチレン基また
    はエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であり、Ｘ2はオ
    キシ基であり、かつこの環は、場合によってＸ2に対し
    てα位にメチル置換基を有することができるものとし；
    或いはＲ1およびＲ2が一緒になって、Ａ2が結合してい
    る酸素原子およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に
    ５個の環原子を有する１個の環を定義する式：−Ａ2−
    Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2は−Ｃ
    （Ｍｅ）2−であり、Ａ3はメチレン基であり、Ｘ2はオ
    キシ基であるものとし、かつＲ3がメチル基である、請
    求項１または２に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が水素原子、メチル基、アセチル
    基、ピバロイル基、シアノメチル基、３−ピリジルメチ
    ル基または４−ピリジルメチル基であり；Ａｒ1が１，
    ４−フェニレン基であり、Ｒ4が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）基に対
    してオルト位でＡｒ1に結合し、かつエチレン基、また
    は式： −ＣＨ2ＣＨ2Ｏ− で示される基を表わし；Ａ1がＸ1に対する１個の直接結
    合でありかつＸ1がチオ基であるか、或いはＡ1がメチレ
    ン基でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が１，３−
    フェニレン基、５−フルオロ−１，３−フェニレン基、
    ２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル基、２，４−チ
    オフェンジイル基（２位にＸ1基を有する）または２，
    ５−チアゾールジイル基（２位にＸ1基を有する）であ
    り；Ｒ1がメチル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になっ
    て、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５ま
    たは６個の環原子を有する１個の環を定義する式：−Ａ
    2−Ｘ2−Ａ3−で示される基を形成し、但し、Ａ2はメチ
    レン基またはエチレン基であり、Ａ3はエチレン基であ
    り、Ｘ2はオキシ基であり、かつこの環は、場合によっ
    てはＸ2に対してα位にメチル置換基を有することがで
    きるものとする、請求項１または２に記載の式Ｉのオキ
    シム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
  8. 【請求項８】 （Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
    ルチオ］アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−［５
    −フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
    ４−イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシムＯ−
    メチルエーテル、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
    ルチオ］アセトフェノンオキシムＯ−（２−フルオロエ
    チル）エーテル、（Ｅ）−４′−［５−フルオロ−３−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
    ルチオ］アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエー
    テル、（Ｅ）−４′−［４−（４−メトキシテトラヒド
    ロピラン−４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフ
    ェノンオキシム、（Ｚ）−４′−［４−（４−メトキシ
    テトラヒドロピラン−４−イル）チエン−２−イルチ
    オ］アセトフェノンオキシムまたは（Ｅ）−４′−［４
    −（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエ
    ン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムＯ−シアノ
    メチルエーテルから選択された、請求項１記載の式Ｉの
    オキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
  9. 【請求項９】 Ｏ−アセチル−（Ｅ）−４′−［５−フ
    ルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
    イル）フェニルチオ］アセトフェノンオキシム、（Ｅ）
    −４′−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒ
    ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］アセトフェノン
    オキシムＯ−（４−ピリジル）メチルエーテル、（Ｅ）
    −４′−｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−
    メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］
    フェニルチオ｝アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−５−
    ［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
    ン−４−イル）フェニルチオ］インダン−１−オンオキ
    シムＯ−シアノメチルエーテル、７−［５−フルオロ−
    ３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
    ェニルチオ］クロマン−４−オンオキシム、７−［５−
    フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
    −イル）フェニルチオ］クロマン−４−オンオキシムＯ
    −メチルエーテル、（Ｅ）−５−［５−フルオロ−３−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
    ルチオ］インダン−１−オンＯ−（４−ピリジル）メチ
    ルエーテル、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
    ［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチルテト
    ラヒドロピラン−３−イル］フェニルチオ｝アセトフェ
    ノンオキシムまたは（Ｅ）−４′−［４−（２，２，４
    −トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）チエ
    ン−２−イルチオ］アセトフェノンオキシムから選択さ
    れた、請求項１記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその
    製薬学的に認容性の塩。
  10. 【請求項１０】 （Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
    ［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
    ドロピラン−４−イル］フェニルスルホニル｝アセトフ
    ェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛５−フルオロ−３−
    ［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
    ドロピラン−４−イル］フェニルチオ｝アセトフェノン
    オキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−
    ｛５−フルオロ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ
    −２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル］フェニル
    スルホニル｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチル
    エーテル、（Ｅ）−４′−｛５−［（２Ｓ，４Ｒ）−４
    −メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イ
    ル］チアゾール−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシ
    ムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛５−
    ［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
    ドロピラン−４−イル］チアゾール−２−イルチオ｝ア
    セトフェノンオキシム、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｓ，
    ４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン
    −４−イル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オ
    ンオキシム、（Ｅ）−５−｛４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４
    −メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イ
    ル］チエン−２−イルチオ｝インダン−１−オンオキシ
    ムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−
    ［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
    ドロピラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセト
    フェノンオキシム、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｓ，４
    Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−
    ４−イル］チエン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキ
    シムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−［３−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
    ルスルホニル］アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチ
    ルエーテル、（Ｅ）−４′−［５−（４−メトキシテト
    ラヒドロピラン−４−イル）チアゾール−２−イルチ
    オ］アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテ
    ル、（Ｅ）−７−［４−（４−メトキシテトラヒドロピ
    ラン−４−イル）チエン−４−オンオキシムＯ−シアノ
    メチルエーテル、Ｏ−アセチル−（Ｅ）−４′−［４−
    （４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）チエン
    −２−イルチオ］アセトフェノンオキシム（Ｅ）−４′
    −｛４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メ
    チルテトラヒドロフラン−３−イル］チエン−２−イル
    チオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテ
    ル、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−メト
    キシ−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］チエ
    ン−２−イルチオ｝アセトフェノンオキシムＯ−シアノ
    メチルエーテル、（Ｅ）−４′−｛４−［（２Ｒ，３
    Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−
    ３−イル］チエン−２−イルスルホニル｝アセトフェノ
    ンオキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−
    ｛５−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−メトキシ−２−メチ
    ルテトラヒドロフラン−３−イル］チアゾール−２−イ
    ルチオ｝アセトフェノンオキシム、（Ｅ）−４′−［４
    −（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−
    ４−イル）チエン−２−イルチオ］アセトフェノンオキ
    シムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−４′−［４−
    （２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４
    −イル）チエン−２−イルスルホニル］アセトフェノン
    オキシムＯ−シアノメチルエーテル、（Ｅ）−７−［４
    −（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−
    ４−イル）チエン−２−イルチオ］クロマン−４−オン
    オキシムＯ−シアノメチルエーテルまたは（Ｅ）−４′
    −｛４−［（４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３
    −ジオキソラン−４−イル］チエン−２−イルチオ｝ア
    セトフェノンオキシムＯ−シアノメチルエーテルから選
    択された、請求項１記載の式Ｉのオキシム誘導体または
    その製薬学的に認容性の塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、 【化５】 で示される化合物を式：Ｒ5Ｏ＝ＮＨ2で示されるヒドロ
    キシルアミンと反応させ、式Ｉの化合物の製薬学的に認
    容性の塩が必要とされる場合には、該化合物と適当な酸
    または塩基とを、常法を使用することにより反応させる
    ことによって該塩を得ることができ；かつ式Ｉの化合物
    の光学活性形が必要とされる場合には、光学活性の出発
    物質を使用することにより前記方法を実施するかまたは
    常法を使用することにより該化合物のラセミ形を分割す
    ることによって該光学活性形を得ることができることを
    特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記
    載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性
    の塩の製造法。
  12. 【請求項１２】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｒ5が（１〜４Ｃ）
    アルキル基または置換アルキル基であるような式Ｉの化
    合物を製造するために、式ＩＩＩ： 【化６】 で示されるオキシムを式：Ｒ5−Ｚ〔式中、Ｚは置換可
    能な基である〕で示されるアルキル化剤でアルキル化
    し、式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされ
    る場合には、該化合物と適当な酸または塩基とを、常法
    を使用することにより反応させることによって該塩を得
    ることができ；かつ式Ｉの化合物の光学活性形が必要と
    される場合には、光学活性の出発物質を使用することに
    より前記方法を実施するかまたは常法を使用することに
    より該化合物のラセミ形を分割することによって該光学
    活性形を得ることができることを特徴とする、請求項１
    から１０までのいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘
    導体またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  13. 【請求項１３】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｒ5が（２〜５Ｃ）
    アルカノイル基、カルバモイル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）ア
    ルキルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）
    アルキルカルバモイル基であるような式Ｉの化合物を製
    造するために、式ＩＩＩ： 【化７】 で示されるオキシムを式：Ｒ5−Ｚ〔式中、Ｚは置換可
    能な基である〕で示されるアシル化剤でアシル化し、式
    Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合
    には、該化合物と適当な酸または塩基とを、常法を使用
    することにより反応させることによって該塩を得ること
    ができ；かつ式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、光学活性の出発物質を使用することにより前
    記方法を実施するかまたは常法を使用することにより該
    化合物のラセミ形を分割することによって該光学活性形
    を得ることができることを特徴とする、請求項１から１
    ０までのいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体ま
    たはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  14. 【請求項１４】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｒ4がシアノ基また
    は（２〜５Ｃ）アルカノイル基であるような式Ｉの化合
    物を製造するために、式ＩＶ： 【化８】 で示される化合物をアルキルニトライトと反応させ、式
    Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされる場合
    には、該化合物と適当な酸または塩基とを、常法を使用
    することにより反応させることによって該塩を得ること
    ができ；かつ式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、光学活性の出発物質を使用することにより前
    記方法を実施するかまたは常法を使用することにより該
    化合物のラセミ形を分割することによって該光学活性形
    を得ることができることを特徴とする、請求項１から１
    ０までのいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体ま
    たはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  15. 【請求項１５】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｒ4がアミノ基、
    （１〜４Ｃ）アルキルアミノ基、ジ−（１〜４Ｃ）アル
    キルアミノ基または（１〜４Ｃ）アルキルチオ基である
    ような式Ｉの化合物を製造するために、アンモニア、
    （１〜４Ｃ）アルキルアミン、ジ−（１〜４Ｃ）アルキ
    ルアミンまたは（１〜４Ｃ）アルカンチオールを式Ｖ： 【化９】 〔式中、Ｚは置換可能な基である〕で示されるアルキル
    化剤でアルキル化し、式Ｉの化合物の製薬学的に認容性
    の塩が必要とされる場合には、該化合物と適当な酸また
    は塩基とを、常法を使用することにより反応させること
    によって該塩を得ることができ；かつ式Ｉの化合物の光
    学活性形が必要とされる場合には、光学活性の出発物質
    を使用することにより前記方法を実施するかまたは常法
    を使用することにより該化合物のラセミ形を分割するこ
    とによって該光学活性形を得ることができることを特徴
    とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の
    式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩
    の製造法。
  16. 【請求項１６】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｒ1およびＲ2が結合
    しているような式Ｉの化合物を製造するために、式Ｖ
    Ｉ： 【化１０】 で示される化合物を、適当なアルデヒドまたはケトンで
    環化するかまたは相応するヘミアセタールまたはそのア
    セタール誘導体で環化し、式Ｉの化合物の製薬学的に認
    容性の塩が必要とされる場合には、該化合物と適当な酸
    または塩基とを、常法を使用することにより反応させる
    ことによって該塩を得ることができ；かつ式Ｉの化合物
    の光学活性形が必要とされる場合には、光学活性の出発
    物質を使用することにより前記方法を実施するかまたは
    常法を使用することにより該化合物のラセミ形を分割す
    ることによって該光学活性形を得ることができることを
    特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記
    載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性
    の塩の製造法。
  17. 【請求項１７】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、式： 【化１１】 〔式中、Ｚは置換可能な基であるか、またはまたＸ1が
    チオ基である場合には、Ｚは式： 【化１２】 で示される基であることができる〕で示される化合物を
    式ＶＩＩＩ： 【化１３】 〔式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であ
    るかまたはＭは常用のグリニャール試薬のマグネシウム
    ハロゲン化物部分を表わす〕で示される有機金属試薬で
    カップリングし、式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩
    が必要とされる場合には、該化合物と適当な酸または塩
    基とを、常法を使用することにより反応させることによ
    って該塩を得ることができ；かつ式Ｉの化合物の光学活
    性形が必要とされる場合には、光学活性の出発物質を使
    用することにより前記方法を実施するかまたは常法を使
    用することにより該化合物のラセミ形を分割することに
    よって該光学活性形を得ることができることを特徴とす
    る、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式Ｉ
    のオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の製
    造法。
  18. 【請求項１８】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｘ1がスルフィニル
    基またはスルホニル基であり、Ｒ2およびＲ3が一緒にな
    って式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−〔式中、Ｘ2はスルフィニル
    基またはスルホニル基である〕で示される基を形成する
    かまたはＲ1およびＲ2が一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−
    Ａ3−〔式中、Ｘ2はスルフィニル基またはスルホニル基
    である〕で示される基を形成するような式Ｉの化合物を
    製造するために、Ｘ1がチオ基であり、Ｒ2およびＲ3が
    一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−〔式中、Ｘ2はチオ
    基である〕で示される基を形成するかまたはＲ1および
    Ｒ2が一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−〔式中、Ｘ2
    はチオ基である〕で示される基を形成するような化合物
    を酸化し、式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が必要
    とされる場合には、該化合物と適当な酸または塩基と
    を、常法を使用することにより反応させることによって
    該塩を得ることができ；かつ式Ｉの化合物の光学活性形
    が必要とされる場合には、光学活性の出発物質を使用す
    ることにより前記方法を実施するかまたは常法を使用す
    ることにより該化合物のラセミ形を分割することによっ
    て該光学活性形を得ることができることを特徴とする、
    請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式Ｉのオ
    キシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の製造
    法。
  19. 【請求項１９】 請求項１から１０までのいずれか１項
    に記載の式Ｉのオキシム誘導体またはその製薬学的に認
    容性の塩を製造する方法において、Ｒ5がカルボキシ−
    （１〜４Ｃ）アルキル基であるような式Ｉの化合物を製
    造するために、Ｒ5が（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニ
    ル−（１〜４Ｃ）アルキル基であるような式Ｉの化合物
    を加水分解し、式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が
    必要とされる場合には、該化合物と適当な酸または塩基
    とを、常法を使用することにより反応させることによっ
    て該塩を得ることができ；かつ式Ｉの化合物の光学活性
    形が必要とされる場合には、光学活性の出発物質を使用
    することにより前記方法を実施するかまたは常法を使用
    することにより該化合物のラセミ形を分割することによ
    って該光学活性形を得ることができることを特徴とす
    る、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式Ｉ
    のオキシム誘導体またはその製薬学的に認容性の塩の製
    造法。
  20. 【請求項２０】 ロイコトリエン仲介疾病または医学的
    症状に使用するための医薬調剤において、請求項１から
    １０までのいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩を製薬学的に認容性の
    希釈剤または担持剤と一緒に含有することを特徴とす
    る、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用す
    るための医薬調剤。
  21. 【請求項２１】 ロイコトリエン仲介疾病または医学的
    症状に使用するための医薬調剤において、請求項１から
    １０までのいずれか１項に記載の式Ｉのオキシム誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩をシクロオキシゲナー
    ゼ抑制非ステロイド抗炎症剤および製薬学的に認容性の
    希釈剤または担持剤と一緒にしてかまたは混合して含有
    することを特徴とする、ロイコトリエン仲介疾病または
    医学的症状に使用するための医薬調剤。
JP5018574A 1992-02-07 1993-02-05 アリール誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤 Pending JPH05286957A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006527207A (ja) * 2003-06-11 2006-11-30 メルク フロスト カナダ リミテツド ７−（１，３−チアゾール−２−イル）チオ−クマリン誘導体およびそれのロイコトリエン生合成阻害薬としての使用
WO2020250880A1 (ja) * 2019-06-11 2020-12-17 株式会社Adeka カルバモイルオキシム化合物並びに該化合物を含有する重合開始剤及び重合性組成物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL108187A0 (en) * 1993-01-28 1994-04-12 Zenecca Limited Oxime derivatives
ZA945250B (en) * 1993-07-27 1995-01-27 Zeneca Ltd Thiazole derivatives
WO1995030668A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Zeneca Limited Cyclic ether derivatives and pharmaceutical composition containing them
US5668159A (en) * 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists
CA2260825A1 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furan nitrone compounds
JP2002509143A (ja) * 1998-01-16 2002-03-26 センター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオエーテルフランニトロン化合物
ATE228123T1 (de) * 1998-01-16 2002-12-15 Centaur Pharmaceuticals Inc Thiophennitronderivate
EA201000703A1 (ru) * 2007-11-26 2010-12-30 Пфайзер Инк. Производные пиразола в качестве ингибиторов 5-lo
CN104447658A (zh) * 2014-12-04 2015-03-25 杭州杜易科技有限公司 一种卤代4-色满酮衍生物的制备方法
EP3601267A1 (en) 2017-03-21 2020-02-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
EP3781565A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
CN112969685B (zh) * 2018-11-08 2023-12-08 联合利华知识产权控股有限公司 用于合成内酰胺的方法
BR112021009013A2 (pt) * 2018-11-08 2021-08-10 Unilever Ip Holdings B.V. método de tratamento de uma superfície, composição e usos

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
DE3617183A1 (de) * 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
US4681940A (en) * 1985-11-19 1987-07-21 American Home Products Corporation 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles
US4868193A (en) * 1986-09-24 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Styryl tetrazoles and anti-allergic use thereof
GB8927287D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-31 Ici Plc Cyclic ether derivatives
IL92620A0 (en) * 1988-12-23 1990-08-31 Ici Pharma Cycloalkane derivatives
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5134148A (en) * 1989-02-28 1992-07-28 Imperial Chemical Industries Plc Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes
IL93344A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cyclic ethers
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
IE902113A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cyclic ethers
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
ES2083526T3 (es) * 1990-06-21 1996-04-16 Zeneca Ltd Derivados piranicos biciclicos y su uso como inhibidores de 5-lipoxigenasa.
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006527207A (ja) * 2003-06-11 2006-11-30 メルク フロスト カナダ リミテツド ７−（１，３−チアゾール−２−イル）チオ−クマリン誘導体およびそれのロイコトリエン生合成阻害薬としての使用
WO2020250880A1 (ja) * 2019-06-11 2020-12-17 株式会社Adeka カルバモイルオキシム化合物並びに該化合物を含有する重合開始剤及び重合性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300272D0 (en) 1993-04-28
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EP0555068B1 (en) 1996-04-10
IL104624A0 (en) 1993-06-10
ES2086878T3 (es) 1996-07-01
CZ13393A3 (en) 1993-10-13
US5332757A (en) 1994-07-26
FI930475A (fi) 1993-08-08
AU658964B2 (en) 1995-05-04
DE69302109D1 (de) 1996-05-15
ATE136546T1 (de) 1996-04-15
AU3197293A (en) 1993-08-12
TW224094B (ja) 1994-05-21
NZ245772A (en) 1995-05-26
SK6993A3 (en) 1993-09-09
GB9300894D0 (en) 1993-03-10

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