CS187391A3 - Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Description

Heterocyklenové deriváty,tí jako léčiv - 1 způsob

Oblast techniky

Vynález se týká nových, heterocyklenových derivátů, ze-jména nových heterocyklenových derivátů působících jako inhi-bitory enzymu 5-lipoxygenasy (dále označováno jako 5-LO). Vy-nález se rovněž týká způsobů výroby těchto heterocyklenovýchderivátů a nových farmaceutických prostředků obsahujících zmí-něné sloučeniny jako účinné látky. Dále vynález zahrnuje po-užití popisovaných heterocyklenových derivátů k léčbě různýchzánětlivých nebo/a alergických onemocnění na nichž se podílejípřímé nebo nepřímé produkty oxidace arachidonové kyseliny ka-talysované 5-LO, jakož i výrobu nových léčiv pro takovéto po-užití .

Jak již bylo řečeno výše, jsou heterocyklenové derivátypodle vynálezu inhibitory 5-LO o kterémžto enzymu je známo, žese podílí jako katalyzátor na oxidaci arachidonové kyseliny,při níž kaskádovým postupem vznikají fyziologicky aktivní leu-kotrieny, jako leukotrien (LTB^) a peptido-lipidické leuko-trieny, jako leukotrien (LTC^) a leukotrien D^ (LTD^) a rů-zné metabolity.

Dosavadní stav techniky

Biosyntetickou příbuznost a fyziologické vlastnosti leu-kotrienů souhrnně popsali G. W. Taylor a S. R. Clarke v práciTrends in Pharmacological Sciences, 1 986, 1_, 100 - 103. Leuko-trieny a jejich metabolity se podílejí na vzniku a vývoji růz-ných zánětlivých a alergických onemocnění, jako jsou zánětykloubů (zejména rheumatoidní arthritida, osteoarthritida adna), záněty gastrointestinálního traktu (zejména zánětlivá o-nemocnění střev, ulcerativní kolitida a gastritida), chorobykůže (zejména psoriasa, ekzémy a dermatitida) a respirační o-nemocnění (zejména astma, bronchitida a alergická rýma), a na f vzniku a vývoji různých kardiovaskulárních a cerebrovaskulár-ních poruch, jako. jsou infarkt myokardu, angina pectoris achoroby periferních cév. Kromě toho jsou leukotrieny mediáto-ry zánětlivých onemocnění vzhledem ke své schopnosti modulovatfunkci lymfocytů a leukocytů. V důsledku působení enzymu cyk-looxygenasy na arachidonovou kyselinu vznikají další fyziolo-gicky aktivní metabolity arachidonové kyseliny, jako prosta-glandiny a thromboxany.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že určité heterocyklenové derivátyjsou účinné jako inhibitory enzymu 5-LO a tudíž jako inhibito-ry biosyntézy leukotrienů. Tyto sloučeniny jsou tedy cenné ja-ko terapeutická činidla při léčbě například alergických one-mocnění, psoriasy, asthmatu, kardiovaskulárních a cerebrovas-kulárních poruch nebo/a zánětlivých a arthritických stavůzprostředkovaných zcela nebo zčásti jedním nebo několika leu-kotrieny .

V souladu s tím popisuje vynález heterocyklenové derivá-ty obecného vzorce I OR1

I 1112 2

Ar -A -X -Ar -C - R (I) ve kterém

Ar1 představuje fenylovou či naftylovou skupinu nebo devíti-či desetičlenný bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující jeden nebo dva dusíkové atomy a popřípadě dalšíheteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík asíru, přičemž zbytek ve významu symbolu Ar^ může popři- * pádě nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny zahrnu-jící aminoskupinu, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu,kyanoskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, alkylové skupí- 3 ny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-sulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfony-lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující vkaždé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkano-ylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylové sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanalkylové skupiny s 1 až4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, ben-zoylovou skupinu a fertylalkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, přičemž tyto fenylové, benzoy-lové a fenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v al-kylové části mohou popřípadě nést substituent vybraný zeskupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s Ίaž 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, znamená přímou vazbu na X1 nebo alkylenovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi-nu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu,

Ar znamená pětičlenný heterocyklenový zbytek obsahující je-den heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kys-lík a síru, který může popřípadě nést jeden substituentvybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4atomy uhlíku, R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al-kenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylo-vou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a 2 3 v x 223 * vs* R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s2 3 x x uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-ří kruh s 5 až 7 kruhovými členy, přičemž každý ze sym-bolů A a A , které mohou být stejné nebo rozdílné, zna-mená vždy alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovounebo sulfonylovou skupinu, a tento kruh může nést jeden, 4 c. dva nebo tři substituenty, které mohou být stejné neborozdílné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující hydroxylo-vou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku aalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kde 1 2 ~ 2 2 1 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s kyslíkovým atomem, na který je navázáno A a s uhlíkovým3 atomem, na který je navázáno A , vytváří kruh s 5 až 7kruhovými členy, přičemž každý ze symbolů A a A , kte-ré mohou být stejné nebo rozdílné, znamená alkylenovouskupinu s 1 az 3 atomy uhlíku a X představuje oxyskupi-nu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, a tento kruh může nést jeden, dva nebo tři al- ' , „ i kýlové substituenty s 1 az 4 atomy uhlíku, a R před-stavuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkeny-lovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovouskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. V souladu s dalším provedením zahrnuje vynález hetero-cyklenové deriváty obecného vzorce I, definované bezprostředněvýše, kde dalšími případnými substituenty na zbytku ve významusymbolu Ar^ jsou alfa,alfa-difluorbenzylová skupina, alfa-hyd-roxybenzylová skupina a alfa-(alkoxy)benzylová skupina, kte-réžto skupiny mohou popřípadě nést substituent vybraný ze sku-piny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 ato-my uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Dále vynález popisuje heterocyklenové deriváty shora u-vedeného obecného vzorce I, ve kterém

Ar1 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebodevíti- až desetičlenný bicyklický heterocyklický zbytekobsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy a popři-padědalší heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující du-sík, kyslík a síru, přičemž zbytek ve významu symbolu *

Ar^ může popřípadě nést až 5 substituentů vybraných zeskupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halogenů, hydro-xylovou skupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, thioxoskupi- 5 nu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupi-ny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, al-kylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminosku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alka-noylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanalkylové skupiny s 1až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu,benzoylovou skupinu, fenylalkylové skupiny s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylové části, alfa,alfa-difluorbenzylovouskupinu, alfa-hydroxybenzylovou skupinu a alfa-(alkoxy)-benzylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové čá-sti, přičemž šest posledně jmenovaných substituentů můžepopřípadě nést až 5 substituentů vybraných ze skupinyzahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku aalkoxyskupiny s1 až 4 atomy uhlíku, 1 1 A znamena přímou vazbu na X nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 1 , , X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi- nu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu,

Ar znamená pětičlenný heterocyklenový zbytek obsahující je-den heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kys-lík a síru, který může popřípadě nést jeden substituentvybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4atomy uhlíku, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al-kenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylo-vou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s2 3 z uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-ří kruh s 5 až 7 kruhovými členy, přičemž A a A , kterémohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy alkyleno- 6 , 2 vou skupinu s 1 az 3 atomy uhlíku a X znamena oxyskupi-nu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovouskupinu, kterýžto kruh může nést jeden, dva nebo třistejné či rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahr-nující hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebokde 1 2 « 9 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s 2 kyslíkovým atomem, na který je A navázáno a s uhlíkovým3 , , atomem, na který je A navázáno, vytváří kruh s 5 až 7 z 2 3 kruhovými cleny, přičemž každý ze symbolů A a A , kte-ré mohou být stejné nebo rozdílné, znamená v_Jsdy alkylo- 2 vou skupinu s 1 az 3 atomy uhlíku a X znamená oxyskupi-nu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovouskupinu s tím, že tento kruh může nést jeden, dva nebo 3 tři alkylové substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, a Rpředstavuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, al-kenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylo-vou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. V tomto textu se obecným výrazem "alkylová skupina" o-značují alkylové skupiny jak s přímým tak rozvětveným řetěz-cem, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako je napří-klad "propyl" se však týkají pouze skupiny s přímým řetězcem aodkazy na rozvětvené alkylové skupiny, jako je "isopropyl"se specificky týkají pouze skupiny s rozvětveným řetězcem. A-nalogické zásady platí i v případě jiných obecných termínů.

Je třeba zdůraznit, že pokud u některých sloučenin obec-ného vzorce I může docházet k tautomerii, přičemž příslušnýobecný vzorec popisuje pouze jednu z možných tautomerních fo-rem, zahrnuje vynález i všechny ostatní tautomerní formy slou-čenin obecného vzorce I inhibující 5-LO a není nikterak omezenpouze na jednu tautomerní formu zobrazenou příslušným vzorcem. Dále je třeba mít na zřeteli, že určité z výše definova-ných sloučenin obecného vzorce I mohou v důsledku přítomnosti 7 jednoho nebo několika substituentů obsahujících asymetrický a-tom uhlíku existovat v opticky aktivních nebo racemických for-mách, přičemž vynález zahrnuje všechny tyto opticky aktivnínebo racemické formy mající inhibiční účinky na 5-LO. Syntézuopticky aktivních forem je možno uskutečnit standardními tech-nikami organické chemie, dobře známými v daném oboru, napří-klad syntézou z opticky aktivních výchozích látek nebo rozště-pením racemické formy. Obdobně je možno za použití standard-ních laboratorních technik popsaných níže zjištovat inhibičníúčinky na 5-LO.

Vhodné významy shora použitých obecných výrazů jsou uve-deny níže.

Vhodným devíti- nebo desetičlenným bicyklickým hetero-cyklickým zbytkem obsahujícím 1 nebo 2 dusíkové atomy a popří-padě obsahujícím další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnují-cí dusík, kyslík a síru, ve významu symbolu Ar^, je napříkladdevíti- nebo desetičlenný heterocyklický zbytek s nakondenzo-vanou benzo-skupinou, jako indolylový, isoindolylový, benz-imidazolylový, 1H-indazolylový, benzoxazolylový, benzothiazo-lylový, chinolylový, isochinolylový, cinnolinylový, chinazoli-nylový, 4H-1,4-benzoxazinylový nebo 4H-1,4-benzothiazinylovýzbyteknebo jejich hydrogenované deriváty, jako indolinylový, 2.3- dihydrobenzimidazolylový, 2,3-dihydrobenzoxazolylový, 2.3- dihydrobenzothiazolylový, 1,2-dihydrochinolylový, 1,2,3,4--tetrahydrochinolylový, 1,2-dihydroisochinolylový, 2,3-dihyd-ro-4H-1,4-benzoxazinylový nebo 2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazi-nylový zbytek, nebo například devíti- či desetičlenný hetero-cyklický zbytek s nakondenzovanou pyrido-skupinou, jako zby-tek 1H-pyrrolo/2,3-b/pyridylový, imidazo/4,5-b/pyridylový,1 ,7-naftyridinylový, 1,8-naftyridinylový, pyrido/2,3-d/pyrimi-dinylový, pyrido/2,3-b/pyrazinylový, 4H-pyrido/3,2-b//1,4/-oxazinylový nebo 4H-pyrido/3,2-b//1,4/thiazinylový, a jejichhydrogenované deriváty.

Heterocyklický zbytek může být navázán prostřednictvímlibovolné volné polohy kteréhokoli ze dvou kruhů tohoto bicyk-lického zbytku, včetně volného dusíkového atomu. Heterocyklic- 8 ký zbytek může na volném dusíkovém atomu nést vhodný substi-tuent, jako například alkylovou skupinu/s 1 až 4 atomy uhlíku,fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo fenylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Vhodnými substituenty, které mohou být přítomny na zbyt-12 ku Ar nebo Ar , nebo na fenylovém, benzoylovém, fenylalkylo-vém s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alfa,alfa-difluor-benzylovém, alfa-hydroxybenzylovém nebo alfa-/alkoxy/benzylo-vém s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, substituentu nazbytku Ar1 jsou například: pro atomy halogenů: fluor, chlor, brom a jod pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová, ethylová, propylová, isopro-pylová, butylová, isobutylová, sek.bu-tylová a terč.butylová skupina pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propo- xyskupina, isopropoxyskupina a butoxy-skupina.

Vhodnými substituenty, které mohou být přítomny na zbyt-ku Ar1 jsou například: pro fluoralkylové sku- piny s 1 až 4 atomy uhlíku: fluormethylová, difluormethylová, tri- fluormethylová, 2-fluorethylová, 2,2,2-trifluorethylová a pentafluor-ethylová skupina pro alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylaminoskupina, ethylaminoskupina,propylaminoskupina a butylaminoskupina pro dialkylaminoskupi- ny s 1 až 4 uhlíky v každém alkylu: dimethylaminoskupina, diethylaminosku- pina a dipropylaminoskupina 9 pro alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupi-na a butylthioskupina pro alkylsulfinylové sku- piny s 1 až 4 uhlíky: methylsulfinylová, ethylsulfinylová, propylsulfinylová, isopropylsulfinylo-vá a butylsulfinylová skupina pro alkylsulfonylové sku- piny s 1 až 4 uhlíky: methylsulfonylová, ethylsulfonylová, propylsulfonylová, isopropylsulfonylo-vá a butylsulfonylová skupina pro alkanoylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku: acetylová, propionylová a butyrylováskupina pro kyanalkylové skupiny s 1 až 4 uhlíky v alkylu:kyanmethylová, 1-kyanethylová, 2-ky- anethylová, 3-kyanpropylová a 2-kyan-prop-2-ylová skupina pro fenylalkylové skupi- ny s 1 až 4 uhlíky v al- kylu: benzylová, fenethylová, 3-fenylpropy- lová a alfa-methylbenzylová skupina pro alfa-(alkoxy)benzy- lové skupiny s 1 až 4 uhlíky v alkylu: alfa-methoxybenzylová a alfa-ethoxy- benzylová skupina.

Vhodnou alkylenovou skupinou s 1 až ,3 atomy uhlíku vevýznamu symbolu A^ je například skupina methylenová, ethyleno-vá nebo trimethylenová.

Vhodným pětičlenným heterocyklenovým zbytkem obsahují-cím jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kys-lík a síru, ve významu symbolu Ar , je například pyrrolyleno-vý, furylenový nebo thienylenový zbytek. Účelně představuje 10 2

Ar 2,4- nebo 2,5-pyrrolylenovy, 2,4- nebo 2,5-furylenový, ne-bo 2,4- či 2,5-thienylenový zbytek. V případě 2,4-heterocykle-nových derivátů definovaných výše může být zbytek X1 navázánbuď v poloze 2 nebo v poloze 4.

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve vý-1 známu symbolu R je například skupina methylová, ethylová,propylová nebo butylová, vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až4 atomy uhlíku je například skupina allylová, 2-butenylová ne-bo 3-butenylová a vhodnou alkinylovou skupinou se 3 až 4 atomyuhlíku je například skupina 2-propinylová nebo 2-butinylová. 23 223

Pokud R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které v v y z 2 7 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A napojeny, vytvářejí kruh s 5 až 7 kruhovými členy, jsou vhodnými zbytky2 3 ve významu symbolů A a A , které mohou být stejné nebo roz-dílné, alkylenové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, napříkladmethylenová, ethylenová nebo trimethylenová skupina. Jakovhodné substituenty, které mohou být přítomny na tomto pěti-až sedmičlenném kruhu, lze uvést například: pro alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová, ethylová, propylová, iso- propylová, butylová a isobutylováskupina pro alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupina, ethoxyskupina, propo- xyskupina, isopropoxyskupina a bu-toxyskupina. 1 2 v z 2 2 3

Tvoří-li R a R společně seskupení -A -X -A -, které 2 spolu s kyslíkovým atomem, na který je navázáno A a spolu suhlíkovým atomem, na který je navázáno A^, vytváří kruh s 5 až7 kruhovými členy, pak vhodnými zbytky ve významu symbolů A aA , které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou alkylenové sku-piny s 1 až 3 atomy uhlíku, například methylenová, ethylenovánebo trimethylenová skupina. Mezi vhodné alkylové substituentys 1 až 4 atomy uhlíku, které mohou být na tomto pěti- až sed- mičlenném kruhu přítomny, náležejí například methylová, ethy-lová, propylová, isopropylová a butylová skupina.

Vhodným alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku ve vý-známu symbolu RJ je například methylová, ethylová, propylovánebo butylová skupina, vhodným alkeríylovým zbytkem se 2 až 4atomy uhlíku ve významu tohoto symbolu je například vinylová,allylová, 2-butenylová nebo 3-butenylová skupina a vhodným al-kinylovým zbytkem se 2 až 4 atomy uhlíku ve významu tohotosymbolu je například ethinylová, 2-propinylová nebo 2-butiny-lová skupina.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi novýchsloučenin podle vynálezu jsou například adiční soli s kyseli-nami těch sloučenin podle vynálezu, které jsou dostatečně bá-zické, jako například adiční soli s anorganickými nebo orga-nickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyseli-nou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou,kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinoumaleinovou. Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými solemi no-vých sloučenin podle vynálezu, které jsou dostatečně kyselé,jsou soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo dra-selné, 'soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaténebo hořečnaté, amonné soli nebo soli s organickými bázemi po-skytujícími fyziologicky přijatelný kationt, například soli smethylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem,morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem.

Zvlášt vhodnými novými sloučeninami podle vynálezu jsounapříklad heterocyklenové deriváty obecného vzorce I, v nichž (a) Ar^ představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu nesou-cí popřípadě jeden, dva nebo tři substituenty vybrané ze sub-stituentu uvedených výše pro substituci zbytku Ar1, s výjimkouoxoskupiny a thioxoskupiny, (b) Ar^ představuje fenylovou nebo 2-naftylovou skupinu po-případě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atomy fluoru a chloru, methylovou, ethylovou, iso-propylovou, terč.butylovou, methoxylovou, trifluormethylovou, 2-kyanprop-2-ylovou, fenylovou a benzoylovou skupinu, přičemžtato fenylová a benzoylová skupina může být popřípadě substi-tuovaná chlorem, methylovou nebo methoxylovou skupinou, a a\ 1 2 1 2 3 X , Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, (c) Ar^ představuje fenylovou nebo 2-naftylovou skupinu po-případě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupi-ny zahrnující atomy fluoru a chloru, methylovou, ethylovou,isopropylovou, terč.butylovou, methoxylovou, trifluormethylo-vou, 2-kyanprop-2-ylovou, fenylovou, benzoylovou, benzylovou,alfa,alfa-difluorbenzylovou a alfa-methoxybenzylovou skupinu,přičemž shora uvedená fenylo-vá, benzoylová, benzylová alfa,alfa-difluorbenzylová nebo alfa-methoxybenzylová skupina mohou být substituovány fluorem, chlorem, methylovou skupinou nebo11 2 12 3 methoxyskupinou, a A , X , Ar , R , R a R mají shora uvede-ný význam, (d) Ar^ představuje fenylovou nebo naftylovou skupinu popří-padě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupinyzahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou, ethylo-vou, isopropylovou, terč.butylovou, methoxylovou, trifluormet-hylovou, 2-kyanprop-2-ylovou, fenylovou, benzoylovou, benzylo-vou, alfa,alfa-difluorbenzylovou, alfa-hydroxybenzylovou aalfa-methoxybenzylovou skupinu, přičemž šest posledně jmenova-ných skupin může popřípadě nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou,11 2 12 3 methylovou a methoxylovou skupinu, a A , X , Ar , R , R aRmají shora uvedený význam, (e) Ar^ představuje devíti- nebo desetičlenný heteroeyklickýzbytek s nakondenzovanou benzo-skupinou, obsahující 1 nebo 2atomy dusíku a popřípadě další heteroatom vybraný ze skupinyzahrnující kyslík a síru, kterýžto heteroeyklický zbytek můžepopřípadě být substituován jednou nebo dvěma oxo- nebo thioxo-skupinami a až třemi dalšími substituenty vybranými ze substi-tuentů zbytku Ar^ definovaných výše, s výjimkou oxoskupiny a 112 12 3' thioxoskupiny, a A , X , Ar , R , R a R mají shora uvedenývýznam, (f) Ar představuje indolylovou, indolinylovou, benzimidazo- lylovou, 2,3-dihydrobenzimidazolylovou, benzoxazolylovou, 2,3--dihydrobenzoxazolylovou, benzothiazolylovou, 2,3-dihydroben- zothiazolylovou, chinolylovou, 1,2-dihydrochinolylovou, iso- chinolylovou, 1,2-dihydroisochinolylovou, chinoxalinylovou,2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinylovou nebo 2,3-dihydro-4H-1,4--benzothiazinylovou skupinu, které mohou popřípadě obsahovat jeden nebo dva oxo- či thioxo-substituenty a až tři další sub- • 1stituenty vybrané ze substituentu zbytku Ar definovaných vý- 112 se, s výjimkou oxoskupiny nebo thioxoskupiny, a A , X , Ar ,1 2 3 x R , R a R mají shora uvedený význam, 1 (g) Ar představuje chinolylovou, 1 ,2-dihydrochinolylovou,1,2,3,4-tetrahydrochinolylovou nebo 2,3-dihydro-4H-1,4-benz-oxazinylovou skupinu, které mohou- popřípadě nést jeden nebodva oxo- nebo thioxo-substituenty a až tři další substituenty vybrané z výše definovaných substituentu zbytku Ar1, s výjim-11 2 12 3 kou oxoskupiny a thioxoskupiny, a A , X , Ar , R , R a R ma-jí shora uvedený význam, (h) Ar1 představuje 2-indolylovou, 3-indolylovou, 5-indoly-lovou, 6-indolylovou, 2-benzimidazolylovou, 5-benzimidazolylo-vou, 6-benzimidazolylovou, 2-benzoxazolylovou, 5-benzoxazoly-lovou, 6-benzoxazolylovou, 2-benzothiazolylovou, 5-benzothi-azolylovou, 6-benzothiazolylovou, 2-chinolylovou, 3-chinolylo-vou, 6-chinolylovou, 7-chinolylovou, 3-isochinolylovou, 6-iso-chinolylovou, 7-isochinolylovou, 2-chinoxalinylovou, 6-chino-xalinylovou, 4H-1,4-benzoxazin-6-ylovou nebo 4H-1,4-benzothi-azin-6-ylovou skupinu, které mohou popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané z výše definovaných substituentů 1 z 11zbytku Ar , s výjimkou oxoskupiny a thioxoskupiny, a A , X , 2 1 * 2 3

Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, (i) Ar1 představuje 2-oxoindolinylovou, 2,3-dioxoindolinylo- vou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolylovou, 2-oxo-2,3-dihydro- 14 benzoxazolylovou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazolylovou, 2-oxo- -1,2-dihydrochinolinylovou, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxa- zinylovou nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazinylovou skupinu, nebo odpovídající thioxoderiváty, popřípadě nesoucí až tři substiuenty vybrané z výše definovaných substituentů zbytku Ar1, s výjimkou oxoskupiny a thioxoskupiny, a A1 , X ,2 12 3'

Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, (j) Ar^ představuje 2-oxo-1,2-dihydrochinolinylovou, 2-thi- oxo-1,2-dihydrochinolinylovou, 2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydrochino- linylovou, 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou nebo 3--oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinylovou skupinu, které mohounést až tři substituenty vybrané z výše definovaných substitu-entů zbytku Ar1, s výjimkou oxoskupiny a thioxoskupiny, a A1 , 1 2 12 3 X , Ar , R , R a R maj'i shora uvedený význam, 1 - ' (k) Ar představujep-oxoindolin-5-ylovou, 2,3-dioxoindolin- -5-ylovou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-ylovou, 2-oxo-2,3- -dihydrobenzoxazol-5-ylovou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-5- -ylovou, 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylovou, 2-oxo-1,2-dihyd-rochinolin-6-ylovou, 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-ylovou, 3- -oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylovou nebo 3-oxo-2,3-di-hydro-4H-1,4-benzothiazol-7-ylovou skupinu, které mohou popří-padě nést až tři substituenty vybrané z výše definovaných sub-stituentů zbytku Ar1, s výjimkou oxoskupiny a thioxoskupiny, a Ί i 2 i 2 3 A , X , Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, 1 v. 11' (l) Ar představuje přímou vazbu na zbytek X , X znamená oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylo-12123' vou skupinu, a A , Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, j Ί (m) A představuje methylenovou skupinu, X znamená oxysku-pinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou sku- 12 12 3 z pinu a Ar , Ar , R , R a R mají shora uvedený význam, 15 (n) Ar2 představuje 2,4- nebo 2,5-furylenovou skupinu nebo 2.4- či 2,5-thienylenovou skupinu, které mohou být popřípaděsubstituovány methylovou skupinou, fluorem, chlorem nebo met-hoxyskupinou, a Ar1, A1, X1 , R1 , R^ a R^ mají shora uvedenývýznam, • (o) Ar2 představuje 2,4- či 2,5-f urylenovou nebo 2,4- či 2.5- thienylenovou skupinu, které mohou být popřípadě substitu-ovány methylovou skupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo met-hoxylovou skupinou, a Ar1, A1, X1 , R1 , R2 a R^ mají shora uve-dený význam, 1 (p) R představuje methylovou, ethylovou, allylovou nebo 2- 111 2 2 3 -propinylovou skupinu a Ar , A , X , Ar , R a R mají shorauvedený význam, 2 3 „ z x 2 2 3 (q) R a R společně tvoři seskupení -A -X -A -, které spo- 2 3 léčně s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A napojeny, vy-23 tváří kruh s 5 až 7 kruhovými členy, kde A a A , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy methylenovou, ethyle-2 novou nebo trimethylenovou skupinu a X představuje oxyskupi-nu, kterýžto kruh může nést jeden nebo dva substituenty vybra-né ze skupiny zahrnující hydroxylovou, methylovou, ethylovou,propylovou, methoxylovou a ethoxylovou skupinu, a Ar1, A1, X1 ,Ar a R mají shora uvedený význam, nebo 1 2 v ^223 (r) R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které spo- z z 2 léčně s atomem kyslíku, na který je navázáno A a společně satomem uhlíku, na který je navázáno A , vytváří kruh s 5 až 7kruhovými členy, kde A a A , které mohou být stejné nebo roz-dílné, znamenají vždy methylenovou nebo ethylenovou skupinu a t X představuje oxyskupinu, kterýžto kruh může nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující methylo-3 vou, ethylovou a propylovou skupinu, R znamená methylovou ne-1112- bo ethylovou skupinu a Ar , A , X a Ar mají shora uvedenývýznam, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. 16 Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou heterocykle- nové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém 1

Ar představuje fenylovou nebo 2-naftylovou skupinu popřípa-dě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybra-nými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, met-hylovou, ethylovou, isopropylovou, terč.butylovou, meth-oxylovou, trifluormethylovou, 2-kyanprop-2-ylovou, feny- *lovou a benzoylovou skupinu, přičemž tato fenylová nebobenzylová skupina může být popřípadě substituována chlo-rem, methylovou nebo methoxylovou skupinou, A** znamená přímou vazbu na X1 nebo methylenovou skupinu, X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi- nu nebo sulfonylovou skupinu, 2

Ar znamená 2,4- či 2,5-furylenovou nebo 2,4- či 2,5-thieny-lenovou skupinu, 1 R představuje methylovou, ethylovou, allylovou neoo 2-pro- pinylovou skupinu a 2 3 v >223 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s2 3 x z uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-2 ří kruh s 5 nebo 6 kruhovými členy, kde A znamená ethy-3 lenovou skupinu, A představuje methylenovou nebo ethy-2 lenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruhmůže popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybranéze skupiny zahrnující methylovou a ethylovou skupinu,nebo 1 2 v >223 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A které společně s2 kyslíkovým atomem, na který je navázáno A a s uhlíkovým z 3 atomem, na který je navázáno A , vytváří pětičlenný 2 x 3 kruh, kde A znamená methylenovou skupinu, A představu-je methylenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýž- i to kruh může popřípadě nést jeden, dva nebo tři substi-tuenty vybrané ze skupiny zahrnující methylovou a ethy- 3 lovou skupinu, a R představuje methylovou nebo ethylo-vou skupinu, 17 a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou hete-rocyklenové deriváty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^ představuje 2-oxoindolin-5-ylovou, 2,3-dioxoindolin-5- -ylovou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-ylovou, 2-oxo--2,3-dihydrobenzoxazol-5-ylovou, 2-oxo-2,3-dihydrobenzo-thiazol-5-ylovou, 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylovou, 2--oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 2-oxo-1,2-dihydrochi-nolin-7-ylovou, 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7- -ylovou nebo 3-oxo-2,3-dihydro-4H-1, 4-benzothiazol-7--ylovou skupinu, které mohou popřípadě nést jeden, dvanebo tři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující ato-my fluoru a chloru, methylovou, ethylovou, 2-fluorethy-lovou, fenylovou a benzylovou skupinu, A^ znamená přímou vazbu na X^ nebo methylenovou skupinu, χΐ představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi-nu nebo sulfonylovou skupinu, 2

Ar znamená 2,4- či 2,5-furylenovou nebo 2,4- ci 2,5-thieny-lenovou skupinbu, představuje methylovou, ethylovou, allylovou nebo 2-pro-pinylovou skupinu a 23 * ^223 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s2 3 atomem uhlíku, na který jsou A a A navázány, vytváří2 kruh s 5 nebo 6 kruhovými členy, kde A znamená ethyle-novou skupinu A^ představuje methylenovou nebo ethyleno-vou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruh můženést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny za-hrnující methylovou a ethylovou skupinu, nebo 12 ' 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A které společně s2 atomem kyslíku, na který je navázáno A as atomem uhlí-3 ku, na který je navázáno A , vytváří pětičlenný kruh, 2 ' , 3 - kde A znamena methylenovou skupinu, A představuje met- 2 hylenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruh 18 může nést jeden, dva nebo tři substituenty vybrané zeskupiny zahrnující methyl a ethyl, a R představuje met-hylovou nebo ethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další skupinu výhodných sloučenin podle vynálezu tvoříheterocyklenové deriváty obecného vzorce I, ve kterém

Ar představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanoufluorem, chlorem, methylovou skupinou, terč.butylovouskupinou, fenylovou nebo benzoylovou skupinou, přičemžtato fenylová nebo benzoylová skupina může být popřípaděsubstituována chlorem, nebo Ar1 představuje 2-naftylovouskupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru či chlorunebo methylovou skupinou, 1 x i A znamená přímou vazbu na zbytek X nebo methylenovou sku- pinu , 1 X představuje oxyskupinu, thióskupinu, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, 2

Ar znamená 2,5-furylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, 1 R představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou skupi nu a 2 3 - 2 2 3 R a R spolecne tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s z z 2 7 uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-ří kruh s 5 nebo 6 kruhovými členy, kde A2 znamená ethy-lenovou skupinu, A2 představuje methylenovou nebo ethy-lenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruhmůže být substituován methylovou nebo ethylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou hete-rocyklenové deriváty obecného vzorce I, ve kterém

Ar1 představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanoufluorem, chlorem, methylovou, terč.butylovou, fenylovou,benzoylovou, benzylovou nebo alfa,alfa-difluorbenzylovouskupinou, přičemž tato fenylová, benzoylová, benzylová 19 nebo alfa,alfa-difluorbenzylová skupina může být popří-padě substituována fluorem nebo chlorem, nebo Ar^ před-stavuje 2-naftylovou skupinu popřípadě substituovanoufluorem, chlorem nebo methylovou skupinou, A^ znamená přímou vazbu na zbytek X1 nebo methylenovou sku-pinu, představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou sku-pinu nebo sulfonylovou skupinu,

O

Ar znamená 2,5-furylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, R^ představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou skupi- nu a 23 z z223 ' 'z- R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, ktere spolecne s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-2 ří kruh s 5 nebo 6 kruhovými cleny, kde A znamena ethy-3 lenovou skupinu, A představuje methylenovou nebo ethy-lenovou skupinu a X znamena oxyskupinu, kterýžto kruhmůže být substituován methylovou nebo ethylovou skupinou a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoříheterocyklenové deriváty obecného vzorce I, ve kterém

Ar^ představuje fenylovou skupinu popřípadě substituovanoufluorem, chlorem, methylovou, terč.butylovou, fenylovou,benzoylovou, benzylovou, alfa,alfa-difluorbenzylovou ne-bo alfa-hydroxybenzylovou skupinou, přičemž pět poslednězmíněných skupin může vždy nést až 5 substituentů vybra-ných ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, a tri-fluormethylovou skupinu, nebo Ar"* představuje 2-naftylo-vou skupinu popřípadě substituovanou fluorem, chloremnebo methylovou skupinou, A^ znamená přímou vazbu na zbytek X^ nebo methylenovou sku-pinu , χ1 představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi-nu nebo sulfonylovou skupinu, 20 2

Ar znamena 2,5-furylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, R1 představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou skupi- nu a 2 3 - „ „ , 223 R a R spolecne tvoři seskupení -A -X -A -, které společně suhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-rí pěti- nebo šestičlenný kruh, kde ά znamená ethyleno-vou skupinu, A3 představuje methylenovou skupinu neboethylenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžtokruh může být substituován methylovou nebo ethylovou sku-pinou , a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou hete-rocyklenové deriváty obecného vzorce I, v němž 1

Ar představuje 1,3,3-trimethyl-2-oxoindolin-5-ylovou, 1,3- -dimethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-ylovou, 3-met-hyl- 2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-ylovou, 1-methyl- -2-OXO-1,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1-ethyl-2-οχοΊ,2- -dihydrochinolin-6-ylovou, 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazin-7-ylovou nebo 2,2,4-trimethyl-3-oxo--2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-ylovou skupinu, 1 Z v z 1 A znamená přímou vazbu na zbytek X nebo methylenovou sku- pinu, X^ představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi-nu nebo sulfonylovou skupinu, 2

Ar znamená 2,5-furylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, r1 představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou skupi- nu a 2 3 w x /223 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s • 9 9 uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá- ří pěti- nebo šestičlenný kruh, kde A znamená ethyleno-3 vou skupinu, A představuje methylenovou nebo ethyleno-2 , vou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruh můžebýt substituován methylovou nebo ethylovou skupinou, 21 » a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou hete-rocyklenové deriváty obecného vzorce I, v němž

Ar^ představuje 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1-ethyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1-methyl-2--oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou, 1-ethyl-2-oxo--1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu nebo odpo-vídající 2-thioxoderiváty, nebo Ar^ představuje 4-met-hyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-ylovou skupinu, 1 z 1 A znamená přímou vazbu na zbytek X , 1 X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupi- nu nebo sulfonylovou skupinu, 2

Ar znamená 2,5-thienylenovou skupinu, představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou skupi-nu a 2 3 v v z 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s2 3 uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá-2 ří pěti- nebo šestičlenný kruh, kde A znamená ethyleno-3 vou skupinu, A představuje methylenovou nebo ethyleno-2 vou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruh můžebýt substituován methylovou nebo ethylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Zvlášt výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou hete-rocyklenové deriváty obecného vzorce I, v němž' 1

Ar představuje 4-terc.butylfenylovou nebo 2-naftylovou sku-pinu , 1 z i A znamená přímou vazbu na zbytek X , 1 X představuje thioskupinu, 2

Ar znamená 2,5-thienylenovou skupinu, r1 představuje methylovou skupinu a 2 3 v z 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s 22 2 3 uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá- v x S/ v 2 ří pěti- nebo šestičlenný kruh, kde A znamená ethyleno-3 vou skupinu, A představuje methylenovou nebo ethyleno-2 vou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruh může2 7 být v alfa-poloze vůči zbytku X substituován methylovouskupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Výhodné jsou zejména ty heterocyklenové deriváty obecné-ho vzorce I podle vynálezu, v nichž

Ar1 představuje 1-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1-methyl-2-thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1-met- hyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou, 1-methyl--2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou nebo 4--methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-ylovouskupinu, A^ znamená přímou vazbu na zbytek X^, 1 X představuje thioskupinu, 2

Ar znamená 2,5-thienylenovou skupinu, 1 R představuje methylovou skupinu a 2 3 ~ sx sx x '223 R a R spolecne tvoři seskupení -A -X -A které společně s 2 3'^ uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vytvá- ří šestičlenný kruh, kde A znamená ethylenovou skupinu, 3 2 A představuje ethylenovou skupinu a X znamena oxysku-pinu, kterýžto kruh může být v alfa-poloze vůči zbytkuX popřípadě substituován methylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Konkrétním zvlášt výhodným heterocyklenovým derivátem o-becného vzorce I podle vynálezu je 4-/5-(4-terc.butylfenyl-thio)thien-2-yl/4-methoxytetrahydropyran a jeho farmaceutickyupotřebitelné soli.

Dalšími konkrétními zvlášt výhodnými heterocyklenovýmideriváty obecného vzorce I podle vynálezu jsou následujícísloučeniny a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli: 23 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6~-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran, 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylthio)-thien-2-yl/tetrahydropyran, 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-ylthió)thien-2-yl/tetrahydropyran, 4-methoxy-4-/5-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin--7-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran, (2S,4R)-4-methoxy-2-methyl-4-/5-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4--tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran.

Dalším konkrétním zvlášt výhodným heterocyklenovým deri-vátem obecného vzorce I podle vynálezu je 4-/5-(4-(alfa-hydro-xybenzyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyran a jehofarmaceuticky upotřebitelné soli.

Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podle vyná,e-zu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno vyrobitlibovolným postupem o němž je známo, že jím lze vyrábět struk-turně příbuzné sloučeniny. Takovéto postupy jsou dalším před-mětem vynálezu a v následující části jsou uvedeny jejich rep-rezentativní příklady. V obecných vzorcích uvedených dále mají 111 2 12 3 symboly Ar , A , X , Ar , R , R a R , pokud není uvedeno ji-nak, shora uvedené významy. (a) Kondenzace sloučeniny obecného vzorce

Ar1-A1-X1-H

s výhodou v přítomnosti vhodné báze, se sloučeninou obecnéhovzorce II

OR

2 2Z-Ar -C - R (II) 24 v němž Z představuje vyměnitelnou skupinu, s tím, že obsahu- jí-li zbytky ve významu symbolů Ar , R a R aminoskupinu, al- kylaminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, může ale nemusí být kterákoli z těchto skupin chráněna běžnou chránící skupinou, načež se všechny případně přítomné nežádoucí skupiny ve zbyt-γ 2 3 cích Ar , R a RJ běžným způsobem odštěpí.

Vhodnou vyměnitelnou skupinou ve významu symbolu Z jenapříklad atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, například a-tom fluoru, chloru, bromu či jodu, methansulfonylaoxyskupinanebo p-toluensulfonyloxyskupina.

Vhodnou bází pro uskutečnění' kondenzační reakce je na-příklad uhličitan, alkoxid s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxid ne-bo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jakouhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxidsodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, natriumhydrid nebokaliumhydrid, nebo organokovová báze, jako alkyllithium s 1 až4 atomy uhlíku, například n-butyllithium. Kondenzační reakcese účelně provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, napří-klad v Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methyl-pyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyet-hanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující se v rozme-zí například od 10 do 150 °C, účelně při teplotě okolo 100 °C.

Reakci je možno účelně provádět v přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako sloučeninkovového paladia nebo jednomocné mědi, například tetrakis(tri-fenylfosfin)paladia, chloridu měďného nebo bromidu měďného.

Vhodnou chránící skupinou aminoskupiny nebo alkylamino-skupiny je například acylová skupina, jako alkanoylová skupinase 2 až 4 atomy uhlíku, zejména acetylová skupina, alkoxykar-bonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části (ze-jména skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová neboterč.butoxykarbonylová), arylmethoxykarbonylová skupina (ze-jména skupina benzyloxykarbonylová) nebo aroylová skupina (ze-jména skupina benzoylová). Podmínky odstraňování shora uvede-ných chránících skupin se nutně mění v závislosti na charakte- 25 ru zvolené chránící skupiny. Tak například acylové skupiny,jako alkanoylové nebo alkoxykarbonylové skupiny, nebo aroylovéskupiny je možno odštěpovat například hydrolýzou působenímvhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydro-xidu lithného nebo hydroxidu sodného. Alternativně je možnotakové acylové skupiny jako terč.butoxykarbonylovou skupinu,odštěpovat například působením vhodné kyseliny, jako kyselinychlorovodíkové, sírové, fosforečné nebo trifluoroctové, a a-rylmethoxykarbonylové skupiny, jako skupinu benzyloxykarbony-lovou, je možno odštěpit například hydrogenací v přítomnostikatalyzátoru, jako paladia na uhlí.

Vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou funkci je na-příklad acylová skupina, jako alkanoylová skupina se 2 až 4 a-tomy uhlíku (zejména skupina acetylová), aroylová skupina (ze-jména skupina benzoylová) nebo arylmethylová skupina (zejménaskupina benzylová). Podmínky, za nichž se tyto skupiny odště-pují, pochopitelně závisí na charakteru zvolené chránící sku-piny. Tak například acylovou skupinu, jako alkanoylovou neboaroylovou skupinu, je možno odštěpit například hydrolýzou pů-sobením vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, napří-klad hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného. Alternativněje možno arylmethylovou skupinu, jako skupinu benzylovou, od-štěpit například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jakopaladia na uhlí. Výchozí látky obecného vzorce AR^-A^-X^-H a obecnéhovzorce II je možno získat standardními postupy organické che-mie. Tak například výchozí látku obecného vzorce Ar^-SH lzepřipravit například reakcí shora definovaného heterocyklu o-becného vzorce Ar -H s halkogensulfonylačním činidlem, jakonapříklad s chlorsulfonovou kyselinou, ve vhodném rozpouštěd-le nebo ředidle, například v dichlorethanu nebo pyridinu, přiteplotě v rozmezí například od 40 do 150 °C, účelně při teplo-tě okolo 100 °C. Takto vzniklý meziprodukt, odpovídající na-příklad obecnému vzorci Ar^-SO^-Cl, je pak možno redukovat nasloučeninu obecného vzorce Ar -SH pomocí běžných redukčníchčinidel, jako vhodných redukujících solí kovů, například halo- 26 genidů kovů, jako halogenidů cínatých, účelně chloridu cínaté-ho, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v alkanové ky-selině se 2 až 4 atomy uhlíku, například v kyselině octové,při teplotě v rozmezí například od 40 do 150 °C, účelně v roz-mezí od 80 do 100 °C. Alternativně je možno jako redukujícíčinidlo použít vhodný redukující kov, jako zinek nebo železo,v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové,sírové nebo fosforečné, při teplotě pohybující se například od10 do 150 °C, účelně při teplotě okolo 100 °C. Alternativně jemožno jako redukční činidlo použít trialkylsilylhalogenid ob-sahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, účelnětrimethylsilyljodid, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, ja-ko v methylenchloridu, při teplotě okolo teploty místnosti. 2 12

Meziprodukty obecného vzorce II, v němž Z, Ar , R , R a3 R mají shora uvedený význam, lze získat ze sloučenin odpoví- z z 2 2dajících obecnému vzorci Z-Ar -Y, v němž Z a Ar mají shora u-vedený význam a Y představuje například atom halogenu, formy-lovou, alkanoylovou, nitrilovou nebo alkoxykarbonylovou skupi-nu, jak ilustruje následující schéma I: - 27 -

Schéma I

Z-Ar2-CHO Z-Ar2-CN Z-Ar2-CO2R

(iii)

OH

OR (iv) (v)

Z-Ar -Z

2 2-> Z-Ar -C - R

2 2-> Z-Ar -C - R R ÓII)

Reakční činidla a podmínky 3 3 (i) R Li nebo R MgZ, tetrahydrofuran (ii) 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinon 2 2 (iii) R Li nebo R MgZ, tetrahydrofuran 2 3 (iv) BuLi nebo Mg, tetrahydrof uran> R COR , tetrahydrof uran (v) R^Z, báze

Poznámka: R = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl neboethyl 28

Je třeba zdůraznit, že meziprodukt obecného vzorce II je možno ucelne připravit ze sloučeniny obecného vzorce Z-Ar -Y, jak je definovaná výše, obrácením pořadí zavádění skupin R a3 R , používaného ve schématu I. (b) Kondenzace sloučeniny obecného vzorce Ar -A -X -Z, kdeZ představuje shora definovanou vyměnitelnou skupinu, nebo al-ternativně, představuje-li X1 thioskupinu, znamená Z skupinu 111 x

vzorce Ar -A -X -, s organokovovým činidlem obecného vzorceIII M-Ar2-C - R2 (III) kde M znamená alkalický kov nebo kov alkalické zeminy, jako lithium nebo vápník, nebo M představuje magnesiumhalogenidový zbytek konvenčního Grignardova činidla, s tím, že obsahuje-li12 3 zbytek Ar , R nebo R aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebohydroxylovou skupinu, může ale nemusí být kterákoli z těchtoskupin chráněna běžnou chránící skupinou definovanou výše, na-čež se všechny případně přítomné nežádoucí chránící skupiny vezbytcích Ar , R a R běžným způsobem odštěpí.

Kondenzační reakce se účelně provádí ve vhodném inertnímrozpouštědle, jak je definováno výše, při teplotě v rozmezínapříklad od -80 do +50 °C, zejména v rozmezí od -80 °C doteploty místnosti. Příprava výchozích látek obecného vzorce III je popsánav níže uvedených příkladech provedení, jimiž se však rozsahvynálezu v žádném směru neomezuje, a které jsou uvedeny pouzepro ilustraci. Alternativně je možno tyto výchozí látrky zís-kat standardními metodami organické chemie.

(c) Kondenzace, s výhodou v přítomnosti vhodné báze defino-vané výše, sloučeniny obecného vzorce IV 29 H-X1-Ar2-C - R2 (IV) se sloučeninou obecného vzorce Ar1-A1-Z, kde Z představuje vy-měnitelnou skupinu definovanou výše, přičemž případně přítomnáaminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxylová skupina mohoubýt popřípadě chráněny běžnými chránícími skupinami, jak jsoudefinovány výše, ale chráněny být nemusí, načež se všechny případně přítomné nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar1, 2 3 R a R popřípadě běžným způsobem odštěpí.

Kondenzační reakce se účelně provádí ve vhodném inertnímrozpouštědle definovaném výše, při teplotě pohybující se vrozmezí například od 10 do 150 °C, účelně při teplotě okolo100 °C. Reakci je možno účelně provádět v přítomnosti shoradefinovaného vhodného katalyzátoru. Výchozí látky obecného vzorce Ar1-A1-Z a obecného vzor-ce IV je možno získat standardními postupy organické chemie.Vý-chozí látky obecného vzorce IV lze připravit postupy analogic-kými postupům uvedeným v následujícím reakčním schématu II ne-bo modifikacemi těchto postupů, které jsou organickým chemikůmzřejmé. 30

Schéma II

R4-X1-Ar2-CHO

R4-X1-Ar2-CN (i) (i)

-co2R ,4 „1 . 2 OH (ii)

R -X -Ar -CH

x 3RJ -> R4-X1-Ar2-CO-R3 (iii)

OH

R4-X1-Ar2-Z (iv) R4-X1-Ar2-C - R2 R-

OR (v) 1 4 12 2

R -X -Ar -C - RZ R- (vi)

OR H-X1-Ar2-C - R2 fiv) 31

Reakční činidla a podmínky

(i) až (v) jako ve schématu I (vi) běžné odštěpení chránící skupiny R4 , jíž je napříkladacetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, benzy-lová skupina nebo methylová skupina

Vhodnou chránící skupinou ve významu R4, jak se používáve schématu II, může být libovolná z široké palety chránícíchskupin známých v daném oboru zahrnující všechny shora defino-vané chránící skupiny. Příklady těchto chránících skupin jsouuvedeny pod schématem II. Podmínky pro zavádění a odštěpovánítěchto chránících skupin jsou popsány ve standardních učebni-cích organické chemie, jako je například T. W. Green "Protec-tive Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1981).

(d) Alkylace, s výhodou v přítomnosti vhodné báze jak je de-finována výše, sloučeniny obecného vzorce V

OH

I

1112 2Ar -A-X-Ar -C - RZ „ 1 1 slouceninouobecneho vzorce R -Z, kde R a Z mají shora uvedený význam, s tím, že obsahují-li zbytky ve významu symbolů Ar ,1 2 3 X , R nebo R aminoskupinu, iminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, může ale nemusí být kterákoli z těchto skupin chráněna běžnou chránící skupinou, načež se vše chny případně přítomné nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích112 3

Ar , X , R nebo R běžným způsobem odštěpí.

Vhodnou chránící skupinou iminové funkce je napříkladlibovolná z chránících skupin uvedených výše pro aminoskupinunebo alkylaminoskupinu. 32 Výchozí terciární alkohol obecného vzorce V je možnozískat standardními postupy organické chemie. Příprava těch-to výchozích látek je popsána níže v příkladech provedení,které jsou uváděny pouze pro ilustraci a jimiž se rozsah vy-nálezu nijak neomezuje. Účelně je možno k přípravě výchozíchterciárních alkoholů obecného vzorce V používat mezipro- dukty odpovídající obecnému vzorci Ar -A -X -Ar -Y, kde111 2

Ar , A , X a Ar mají shora uvedený význam a Y představujenapříklad atom halogenu, formylovou skupinu, alkanoylovouskupinu, nitrilovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou sku-pinu, jak je znázorněno v následujícím reakčním schématuIII :

Schéma III

111 2Ar -A -X-Ar -CHO

111 2Ar -A -X-Ar -CN

111 2Ar -A -XA-Ar -C02R (i)

OH 1 .1 „1 . 2

Ar -A -X-Ar -CH

\ 3R (i) (ii) —> Ar1-A1-X1-Ar2-CO-R3

(iii)

OH

Ar1-A1-X1-Ar2-Z -> Ar1-A1-X1-Ar2-C - R2 (iv) (v) 33

Reakční činidla a podmínky (i) až (iv) jako ve schématu I. (e) 1 K výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž R1 a léčně s kyslíkovým atomem, 2 2 2 3 R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které spo- na který je A navazano, vytváří 2 2 3 , X a A mají shora uve- pěti- až sedmičlenný kruh, kde A ,

děný význam, a kde R3 má shora uvedený význam, cyklizacesloučeniny obecného vzorce VI

OH

Ar1-A1-X1-Ar2-C-A3-X2-H prováděná reakcí s příslušným aldehydem či ketonem nebo jehohemiacetalem či acetalem, nebo se sloučeninou obecnéhovzorce Z-A -Z, kde Z má shora uvedený význam, s tím, žeobsahují-li zbytky ve významu symbolů Ar1 nebo X1 aminosku-pinu, iminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo hydroxylovou sku-pinu, jsou tyto skupinu chráněny obvyklými chránícími sku-pinami, načež se všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbyt-ku Ar^ nebo běžným způsobem odštěpí.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VI s příslušnýmaldehydem či ketonem nebo s jeho hemiacetalem či acetalem,se účelně provádí v přítomnosti vhodné kyseliny. Vhodnoukyselinou pro tuto cyklizační reakci je například anorga-nická kyselina, jako kyselina chlorovodíková, sírová nebofosforečná, nebo organická kyselina, jako kyselina p-toluen-sulfonová nebo trifluoroctová. Cyklizační reakce se účelněprovádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, napříkladv 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu. S výhodou sereakce provádí za použití příslušného aldehydu či ketonu,nebo jeho hemiacetalového či acetalového derivátu, kteréslouží jak jako reakční složka, tak jako ředidlo. Cykli- 34 zace se provádí při teplotě v rozmezí například od 20 do150 C, účelně při teplotě okolo teploty varu ředidla ne-bo rozpouštědla.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou "2 „obecného vzorce Z-A -Z se účelně uskutečňuje v přítomnostivhodné báze, jak je definována výše. Výchozí terciární alkohol obecného vzorce VI lze při-pravit standardními postupy známými z organické chemie. Účelně je možno k přípravě výchozího terciárního alkoholu obec-ného vzorce VI použít meziprodukty obecného vzorce

Ar -a"*-X^-Ar2-Y, kde Ar\ a\ x\ Ar2 a Y mají shora uve-dený význam, jak ilustruje následující reakční schéma IV:

Schéma IV

OH

Ar1-A1-X1-Ar2-C-A3-X2-R4 (iii)

OH

I 1112 3 2

Ar -A -X-ArZ-C-A<X -H

I R3 (VI)

35

Reakční činidla a podmínky (i) Butyllithium nebo hořčík, tetrahydrofuran, 3 3 2 4

R -CO-Λ -X -R (ii) R^-X^-a^-lí nebo R^-X*"-A^-MgZ, tetrahydrof uran, (iii) Běžné odštěpení chránící skupiny ve významu symbolur\ jíž je například acetylová, tetrahydropyranylová,benzylová nebo methylová skupina. K shora uvedenému účelu se používá vhodná chránící sku-pina ve významu symbolu r\ jak je definována výše. (f) K výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž X^ „ . 2 3

představuje sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, R a R „ „ ~ , * 223 2 spolecne tvoři seskupení -Λ -X -A -, kde X znamená sulfi- 1 2 nylovou nebo sulfonylovou skupinu, nebo kde R a R společně „, ^ 2 2 3 2 tvoři seskupení -A -X -A -, kde X znamená sulfinylovou ne-bo sulfonylovou skupinu, se oxiduje sloučenina obecného „ „ 1 2 3 vzorce I, v nemz X představuje thioskupinu, R a R spo- v w v z x 2 2 3 2 léčně tvoří seskupení -A -X -A -, kde X znamená thioskupi- 1 2 v o 2 3 nu, nebo kde R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, 2 kde X znamená thioskupinu.

Vhodným oxidačním činidlem je libovolné činidlo oněmž je v oboru známo, že se používá k oxidadci thiosku-piny na sulfinylovou nebo/a sulfonylovou skupinu, napříkladperoxid vodíku, perkyselina (jako 3-chlorperoxybenzoová ne-bo peroxyoctová kyselina), peroxysíran alkalického kovu(jako kalium-peroxymonosulfát), oxid chromový nebo plynnýkyslík v přítomnosti platiny. Oxidace se obecně provádíza co nejmírnějších podmínek a za použití požadovaného ste-chiometrického množství oxidačního činidla, aby se snížiloriziko přeoxidování a poškození jiných funkčních skupinoxidací. Obecně se reakce uskutečňuje ve vhodném rozpouštědlenebo ředidle jako v methylenchloridu, chloroformu, acetonu,tetrahydrofuranu nebo terč.butyl-methyletheru, při teplo-tě pohybující se například okolo teploty místnosti, tj. v rozmezí od 15 do 35 °C. Má-li se získat sloučenina obsahují- 36 cí sulfinylovou skupinu, lze rovněž pracovat za použití mírnějšího oxi-dačního činidla, například metajodistanu sodného nebo drasel-ného, účelně v polárním rozpouštědle, jako v kyselině octo-vé nebo ethanolu. Má-li se získat sloučenina obecného vzor-ce I obsahující sulfonylovou skupinu, lze ji připravit oxi-dací jak odpovídajícího sulfinylderivátu tak odpovídajícíhothioderivátu. (g) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž zbytek vevýznamu symbolu Ar^ je na dusíkovém atomu substituován al-kylovou nebo substituovanou alkylovou skupinou, nebo kdezbytek ve významu Ar je substituován alkoxyskupinou, sealkyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, vněmž zbytek Ar^ nese na shora zmíněném dusíkovém atomu atomvodíku, nebo kde zbytek ve významu Ar je substituován hy-droxylovou skupinou.

Vhodným alkylačním činidlem je například libovolné či-nidlo používané v daném oboru k alkylaci dusíkových atomůschopných této alkylace, nebo hydroxylové skupiny na alkoxy-skupinu, například alkylhalogenid nebo substituovaný alkyl-halogenid, jako alkylchlorid, -bromid nebo -jodid s 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části, nebo substituovaný alkylchlo-rid, -bromid nebo -jodid s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, v přítomnosti vhodné báze. Vhodnou bází pro tuto al-kylační reakci je například uhličitan alkalického kovu nebokovu alkalické zeminy, hydroxid sodný, hydroxid drasel-ný, natriumhydrid nebo kaliumhydrid. Alkylační reakce ses výhodou provádí ve vhodném inertním ředidle nebo roz-pouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, dimethylsul-foxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofura-nu, při teplotě pohybující se například v rozmezí od 10 do150 °C, účelně okolo teploty místnosti. (h) K výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v němž Ar^je substituován jednou nebo několika thioxoskupinami, seheterocyklenový derivát obecného vzorce I, v němž zbytek 37

Ar1 nese jeden nebo několik oxo-substituentů, podrobí reakcis vhodným činidlem, působením kterého se všechny přítomnéoxo-substituenty převedou na thioxo-substituenty, s tím, žeje-li ve zbytku Ar , X , Ar , R nebo R přítomna aminosku-pina, iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxylová sku-pina, může ale nemusí být kterákoli z těchto skupin chráně-na běžnou chránící skupinou, načež se případně přítomná ne-žádoucí chránící skupina ve zbytku Ar , X , Ar , R nebo Rodštěpí běžným způsobem.

Vhodným činidlem zavádějícím síru je například libo-volné činidlo, které se v daném oboru používá ke konverzioxoskupiny na thioxoskupinu, jako například 2,4-bis(4--methoxyfenyl)- 1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (La-wessonovo činidlo) nebo sirník fosforečný. Shora zmíněnáreakce se obecně provádí za použití potřebného stechio-metrického množství činidla zavádějícího síru, aby se sní-žilo riziko napadení jiných funkčních skupin. Obecně sereakce provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakov toluenu, xylenu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě po-hybující se naplříklad okolo teploty varu rozpouštědla nebo ředidla, tj. v rozmezí od 65 do 150 °C. (i) K výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž zbytek Ar1 je substituován jednou nebo několika popřípadě substituovanými alfa-hydroxybenzylovými skupinami se hete-rocyklenový derivát obecného vzorce I, v němž zbytek Ar1 jesubstituován jedním nebo několika atomy halogenů nechá re-agovat s kovem, jako s hořčíkem, nebo s alkyllithiem obsa-hujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako s n--butyllithiem, za vzniku organokovového činidla, které sepak podrobí reakci s popřípadě substituovaným benzalde-hydem. Pokud je ve zbytku Ar1, X1, Ar2, R2 nebo R3 přítomnaaminoskupina, iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydro-xylová skupina, může ale nemusí být kterákoli z těchto sku-pin chráněna běžnou chránící skupinou, načež se popřípaděpřítomné nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar1, X1, 38

Ar . R a R běžným způsobem odštěpí. (j) K výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém zbytekAr'' je substituován jednou nebo několika popřípadě sub-stituovanými benzoylovými skupinami, se oxiduje heterocykle-nový derivát obecného vzorce I, v němž zbytek Ar' je sub-stituován jednou nebo několika popřípadě substituovanýmialfa-hydroxybenzylovými skupinami.

Vhodným oxidačním činidlem je například libovolné či-nidlo používané v daném oboru k oxidaci sekundárních alkoho-lů na ketony, například oxidační činidlo na bázi chrómu(jako pyridinium-chlorchromát). Oxidace se obecně provádíve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methylenchlo-ridu nebo chloroformu, při teplotě pohybující se napříkladokolo teploty místnosti, tj. v rozmezí od 15 do 35 °C.

Farmaceuticky upotřebitelnou sůl nové sloučeniny obec-ného vzorce I lze získat například běžnou reakcí této slou-čeniny s vhodnou kyselinou nebo bází. Opticky aktivní formusloučeniny obecného vzorce I lze získat provedením shorapopsaných postupů za použití opticky aktivního výchozíhomateriálu nebo rozštěpením racemické formy příslušné slou-čeniny za použití běžného postupu. Četné z výše definovaných meziproduktů jsou nové, ja-ko například sloučeniny obecných vzorců V a VI, a tyto novémeziprodukty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše působí nové sloučeniny obec-ného vzorce I jako inhibitory enzymu 5-LO. Tyto inhibičníúčinky je možno prokázat za použití jednoho nebo několikastandardních postupů uvedených dále. a) Spektrofotometrická zkouška in vitro, při níž sezjištují inhibiční vlastnosti testované sloučeniny v bez-buněčném systému za použití 5-LO izolovaného z neutrofilůmorčete jak popsali D. Aharony a R.L. Stein (J. Biol. Chem.,1986, 261 (25), 11512-11519). Tento test umožňuje měření vlastních inhibičních vlastností testované sloučeniny narozpustný 5-LO v mimobuněčném prostředí. 39 b) Test in vitro spočívající v inkubaci testované slou-čeniny s lidskou krví ošetřenou heparinem, následované přidá-ním vápenatého ionoforú A23187 a pak v nepřímém měření inhi-bičních účinků na 5-LO stanovením množství LTB^ za pomoci spe-cifických radioimunologických zkoušek, jak popsali Carey aForder (F. Carey a R.A. Forder, Prostaglandins, LeukotrienesMed., 1986, 22, 57, Prostaglandins, 1 984 , 28, 666, Brit. J.

Pharmacol. 1985, 84, 34P), při nichž se používá konjugát pro- tein-LTB^ připravený za použití postupu, který popsali Young aspol. (Prostaglandins, 1 983 , 26(4), 605 - 61 3 ). Současně jemožno měřit účinky testované sloučeniny na enzym cyklooxygena-su (který se uplatňuje při alternativním metabolickém pochodupro arachidonovou kyselinu a vede k vzniku prostaglandinů,thromboxanů a příbuzných metabolitů), a to za použití speci-fické radioimunologické metody pro zjištování thromboxanůB2 (TXB2)/ jak popsali Carey a Forder (viz shora uvedenou ci-taci). Tento test je dokladem účinků testované sloučeniny na 5-LO a na cyklooxygenasu v přítomnosti krevních buněk a pro-teinů, přičemž umožňuje zjištění selektivity inhibičního účin-ku na 5-LO nebo cyklooxygenasu. c) Test ex vivo, který je obměnou shora popsaného testub) a provádí se tak, že se aplikuje testovaná sloučenina (b-vykle orálně ve formě suspenze vzniklé přidáním roztoku testo-vané sloučeniny v dimethylsulfoxidu ke karboxymethylcelulose),odebere se krev, která se ošetří heparinem, přidá se A23187 aradioimunologicky se zjištuje LTB^ a TxB2- Tento test dokládábiologickou dostupnost testované sloučeniny jako inhibitoru5-LO nebo cyklooxygenasy. d) Test in vitro spočívající v měření inhibičních vlastnos-tí testované sloučeniny na uvolňování LTC4 a PGE2 vyvolané zy-mosanem u residentních peritoneálních makrofágů myši, za po-užití postipu, který popsal Humes (J. L. Humes a spol., BiochemPharmacol., 1983, 32, 231 9-2322 ) a běžných radioimunologic-kých postupů k měření LTC4 a PGE2. Tento test slouží k důkazuinhibičních účinků na 5-LO a cyklooxygenasu v neproteinovýchsystémech. - 40 e) Test in vivo spočívající v měření účinků testované sloučeniny co do inhibování zánětlivé odpovědi na aplikaci a-rachidonové kyseliny na modelu králičí kůže, který vyvinuliD. Aked a spol. (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431 - 438).

Tento test představuje modelový pokus in vivo pro inhibitory5-LO aplikované místně do oka nebo orálně. f) Test in vivo spočívající v měření účinků testovanésloučeniny aplikované orálně nebo intravenosně na bronchokon-strikci závisející na leukotrienu, vyvolanou aplikací antigenumorčatům premedikovaným antihistaminikem (mepyramin), činidlemblokujícím adrenergní beta-receptory (propranolol) a inhibito-rem cyklooxygenasy (indomethacin), za použití postupu, kterýpopsali W. H. Anderson a spol. (British J. Pharmacology, 1983,78(1), 67 - 574). Tento test představuje další test in vivopro detekci inhibitorů 5-LO. g) Test in vivo spočívající v měření účinků orálně apli-kované testované sloučeniny na uvolňování LTB^ vyvolané zymo-sanem ve vzduchovém váčku vytvořeném v podkožní tkáni na hřbe-tu krysích samců. Krysy se anestetizují a vstříknutím steril-ního vzduchu (20 ml) se vytvoří vzduchový váček. Po 3' dnech seobdobně vstříkne dalších 10 ml vzduchu. Po 6 dnech od prvníinjekce vzduchu se aplikuje testovaná sloučenina (obvykle o-rálně ve formě suspenze vzniklé vnesením roztoku testovanésloučeniny v dimethylsulfoxidu do hydroxypropylmethylcelulo-sy) a do vzduchového váčku se injikuje 1 ml 1 % suspenze zymo-sanu ve fyziologickém solném roztoku. Po 3 hodinách se krysyusmrtí, vzduchové váčky se vypláchnou fyziologickým solnýmroztokem a ve výplachu se shora popsanou specifickou radioimu-nologickou zkouškou stanoví LTB^. Tento test dokládá inhibičníúčinky na 5-LO v zánětlivém prostředí. I když farmakologické vlastnosti sloučenin obecnéhovzorce I se podle očekávání mění podle struktury testovanýchlátek, vykazují sloučeniny obecného vzorce I inhibiční účinkyna 5-LO v níže uvedených koncentracích nebo dávkách v jednomnebo několika shora popsaných testech a) až f): 41 test a): ΙΟ,-θ v rozmezí například 0,01 - 30/UM,

test b): IC^q (LTB^) v rozmezí například 0,01 - 40/UM IC^o (TxB2) v rozmezí například 40 - 200/UM, test c): ED^q (LTB^) (orální podání) v rozmezí například0,01 - 100 mg/kg, test d): IC5Q (LTC^) v rozmezí například 0,001 - 1/Um,IC5Q (PGE2) v rozmezí například 20 - 1000/UM, test e): inhibice zánětu (intradermální aplikace) v roz-mezí například 0,3 - 100/Ug, test f): ED^q v rozmezí například 0,5 - 10 mg/kg i.v., test g): (LTB^) (orální podání) v rozmezí například 0,1 - 50 mg/kg. V testech c), e), f) nebo/a g) nebyly pozorovány žádnézřetelné známky toxicity nebo jiné nepříznivé účinky, a to aniv případě, že byly sloučeniny obecného vzorce I aplikovány vněkolikanásobcích|svých minimálních inhibičních dávek nebo kon-centrací .

Tak například 4-/5-(4-terc.butylfenylthio)thien-2-yl/-4--methoxytetrahydropyran vykazuje v testu b) proti LTB^ hodnotuIC5Q 0,15/UM a v testu g) při orálním podání hodnotu Εϋ^θvýši 1,5 mg/kg (proti LTB^) a 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo--1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropy-ran vykazuje v testu b) proti LTB^ hodnotu IC^g 0,04/UM a vtestu g) hodnotu Εϋ^θ při orálním podání nižší než 1,5 mg/kg(proti LTB^). Obecně platí, že zvlášt výhodné sloučeniny obec-ného vzorce I mají v testu b) proti LTB^ hodnoty nižší než 1/uM a při orálním podání v testech c) nebo/a g) mají pro-ti LTB^ hodnoty Εϋ^θ nižší než 100 mg/kg.

Tyto sloučeniny představují příklady sloučenin podle vy-nálezu vykazujících selektivní inhibiční vlastnosti pro 5-LO vkontrastu s cyklooxygenasou, přičemž se má za to, že tyto se-lektivní vlastnosti se podílejí na zlepšení terapeutickýchvlastností, například potlačení nebo odstranění gastrointesti- 42 nálních vedlejších účinků často spojovaných s aplikací inhibi-torů cyklooxygenasy, jako indomethacinu.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutický prostředek obsa-hující heterocyklenový derivát obecného vzorce I nebo jehofarmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s farmaceutickyupotřebitelným ředidlem nebo nosiučem.

Tento prostředek může mít formu vhodnou k orální aplika-ci, jako formu tablety, kapsle, vodného či olejového roztoku,suspenze či emulze, k místní aplikaci, například formu krému,masti, gelu nebo vodného či olejového roztoku či suspenze, knasální aplikaci, jako formu šňupacího prášku, nosního sprejenebo nosních kapek, k vaginální nebo rektální aplikaci, napří-klad formu čípku, k inhalační aplikaci, například formu jem-ného prášku nebo kapalného aerosolu, k sublinguální nebo bu-kální aplikaci, například formu tablety nebo kapsle, nebo kparenterální aplikaci (včetně aplikace intravenosní, subkután-ní, intramuskulární, intravaskulární nebo infusní), napříkladformu sterilního vodného nebo olejového roztoku či suspenze.Obecně je možno shora zmíněné lékové formy připravovat běžnýmzpůsobem za použití obvyklých nosných a pomocných látek.

Množství účinné látky (tj. heterocyklenového derivátu o-becného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelné soli),které se k výrobě jednotkové dávkovači formy kombinuje s jed-nou nebo několika nosnými či pomocnými látkami, nutně závisína ošetřovaném pacientovi a na konkrétním způsobu podání. Taknapříklad prostředek určený k orálnímu podání člověku bude o-becně obsahovat například od 0,5 mg do 2 g účinné látky v kom-binaci s vhodným množstvím nosných nebo/a pomocných látek,které se může pohybovat zhruba od 5 do 98 % hmotnostních počí-táno na celý prostředek. Jednotkové dávkovači formy obvykleobsahují zhruba od 1 do 500 mg účinné látky. V souladu s dalším provedením zahrnuje vynález hetero-cyklenové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceutickyupotřebitelné soli pro použití k léčbě lidí nebo zvířat. 43 Dále vynález zahrnuje způsob léčby chorob nebo stavůzprostředkovaných úplně nebo zčásti jedním nebo několika leu-kotrieny, který spočívá v tom, že se teplokrevnému živočicho-vi potřebujícímu shora uvedené ošetření podá účinné množstvíúčinné látky definované výše. Kromě toho vynález popisuje po-užití shora zmíněných účinných látek k výrobě nových léčiv po-užívaných při- ošetřování stavů a chorob zprostředkovaných leu-kotrieny. Výše dávky sloučeniny obecného vzorce I používané k te-rapeutickým nebo profylaktickým účelům se pochopitelně mění vzávislosti na charakteru a závažnosti léčené choroby, na věkua pohlaví pacienta a na způsobu podání, jak je v této oblastimedicíny obecně známo. Jak již bylo uvedeno výše, používají sesloučeniny obecného vzorce I při léčbě těch alergických a zá-nětlivých stavů, které jsou úplně nebo alespoň zčásti vyvolányúčinky metabolitů arachidonové kyseliny vznikajících lineárnímmechanismem (katalysovaným 5-LO), a zejména účinky leukotri-enů, jejichž vznik 5-LO zprostředkuje. Jak již bylo rovněž u-vedeno výše, patří mezi tato onemocnění například astmatickéstavy, alergické reakce, alergická rýma, alergický šok, psori-asa, atopická dermatitida, kardiovaskulární a cerebrovaskulár-ní poruchy zánětlivé povahy, arthritida a zánětlivá onemocněníkloubů, jakož i zánětlivá onemocnění střev. K terapeutickým nebo profylaktickým účelům se sloučeninyobecného vzorce I obecně podávají v dávkách pohybujících senapříklad od 0,5 do 7 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti, kte-rážto celková dávka se může popřípadě podávat v několika dáv-kách dílčích.· Při parenterálním podání se obvykle používajínižší dávky. Tak například při intravenosní aplikaci se obecněpoužívají dávky v rozmezí od 0,5 do 30 mg na kilogram tělesnéhmotnosti. Obdobně se při inhalační aplikaci pracuje s dávkamipohybujícícmi se například v rozmezí od 0,5 mg do 25 mg na ki-logram tělesné hmotnosti. I když mají sloučeniny obecného vzorce I primární upo-třebení jako terapeutická činidla pro léčbu teplokrevných ži- 44 vočichů (včetně člověka), lze je rovněž používat k jakékoliinhibici enzymu 5-LO. Tak lze tyto látky používat jako farma-kologické standardy při vývoji nových biologických testů a přivyhledávání nových farmakologických činidel. V důsledku svých účinků na produkci leukotrienů majísloučeniny obecného vzorce I rovněž určité cytoprotektivní ú-činky, například je lze používat k redukování nebo potlačováníněkterých nepříznivých gastrointestinálních účinků nesteroid-ních protizánětlivých činidel (NSAIA) působících jako inhibi-tory cyklooxygenasy, .jako jsou preparáty indomethacin, acetyl-salicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxi-cam. Dále pak souběžné podání inhibitoru 5-LO obecného vzorceI s NSAIA může vést k snížení množství posledně zmíněného lé-čiva potřebného k vyvolání žádaného terapeutického efektu,čímž se snižuje riziko vzniku nežádoucích vedlejších účinků.V souladu s tím tedy vynález rovněž popisuje farmaceutickýprostředek obsahující heterocyklenový derivát obecného vzorceI, nebo jeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl definovanou vý-še, ve spojení nebo ve směsi s nesteroidním protizánětlivýmčinidlem inhibujícím cyklooxygenasu (jak je uvedeno výše), afarmaceuticky upotřebitelné ředidlo nebo nosič.

Cytoprotektivní účinky sloučenin obecného vzorce I jemožno doložit například standardními laboratorními modelovýmipokusy, při nichž se zkoumá ochrana proti,ulceraci v gastroin-testinálním traktu krys, vyvolané indomethacinem nebo etha-nolem.

Prostředky podle vynálezu mohou dále obsahovat jednu ne-bo několik terapeuticky nebo profylakticky působích látek onichž je známo, že je lze používat k ošetřování příslušnýchchorob. Tak například farmaceutické prostředky podle vynálezu,určené k použití při léčbě onemocnění srdce nebo cév, mohou ú-čelně obsahovat rovněž známé inhibitory shlukování krevníchdestiček, hypolipidemická činidla, antihypertensivní činidla,beta-adrenergní blokátory nebo vasodilatancia. Obdobně napří-klad farmaceutické prostředky používané k léčbě plicních one- 45 mocnění mohou dále obsahovat antihistaminika, steroidy (jakobeclomethason-dipropionát), natrium-cromoglykát, inhibitoryfosfodiesterasy nebo beta-adrenergní stimulantia.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimižse však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchtopříkladech, pokud není uvedeno jinak, se (i) všechna odpařování provádějí na rotační odparce vevakuu a zpracování se provádějí po odfiltrování pevných mate-riálů, (ii) všechny operace se provádějí při teplotě místnosti,tj. v rozmezí od 18 do 25 °C a v atmosféře inertního plynu,jako argonu, (iii) sloupcové chromatografie (velmi rychlým postupem)a středotlaké chromatografie se provádějí na silikagelu Merck(9385) nebo na silikagelu s reversní fází Merck LichroprepRP-18 (9303), což jsou výrobky firmy E. Merck, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nepřed-stavují nutně maximálně dosažitelné výtěžky, (v) výsledné produkty obecného vzorce I mají uspokojivémikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny NMR spektrosko-pií a hmotovou spektroskopií, (vi) meziprodukty se obecně necharakterizují úplně a je-jich čistota se žjištuje chromatografií na tenké vrstvě, in-fračervenou spektroskopií nebo NMR spektroskopií, (vii) teploty tání nejsou korigovány a stanovují se naautomatickém bodotávku Mettler SP62 nebo za použití aparátupracujícího s olejovou lázní, přičemž teploty tání výslednýchproduktů obecného vzorce I se stanovují po krystalizaci těch-to látek z běžného organického rozpouštědla, jako z ethanolu,methanolu, acetonu, etheru nebo hexanu, a to buď samotného ne-bo ze směsi těchto rozpouštědel 46 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K roztoku 4-/5-(4-terc.butylfenylthio)thien-2-yl/-4-hyd-roxytetrahydropyranu ( 0,285 g) v 10 ml tetrahydrofuranu se počástech přidá 0,065 g natriumhydridu ve formě 60% (hmotnost/hmotnost)disperze v minerálním oleji a směs se 30 minut míchápři teplotě místnosti. Po přidání 0,213 g methyljodidu se vý-sledná směs ještě 12 hodin míchá při teplotě místnosti, pak sevylije do studeného nasyceného vodného roztoku chloridu amon-ného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysušísíranem hořečnatým, odpaří se a odparek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsi methylenchloridu a diethylet-heru (19 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,275 g (95 %) olejovitého 4-/5-(terč.butylfenylthio)thien-2--yl/-4-methoxytetrahydropyranu. NMS. (deuterochloroform, hodnoty delta): 1,3 (s, 9H) , 1,9 - - 2,15 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 4H), 6,8 - - 7,4 (m, 6H). 4-/5-(4-terc.butylfenylthio)thien-2-yl/-4-hydroxytetra-hydropyran používaný jako výchozí materiál se připraví násle-dujícím postupem.

Směs 2,5 g měďné soli 4-terc.butylfenylthiolu (získanétříhodinovým varem směsi 4,3 g oxidu měďného, 5 g 4-terc.bu-tylf enylthiolu a 25 ml ethanolu k varu pod zpětným chladičem anásledující filtrací), 2,3 g 2-jodthiofenu, 0,5 ml pyridinu a10 ml chinolinu se 2,5 hodiny zahřívá na 200 °C. reakční směsse ochladí na teplotu místnosti a roztřepe se mezi 6N vodnoukyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva sevysuší síranem hořečnatým, odpaří se a odparek se vyčistísloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu apetroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) (19 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 1,15 g (43 %) 4-terc.butylfe-nyl-2-thienylsulfidu ve formě oleje. 47 K roztoku 0,5 g shora připraveného produktu v 10 ml tet-rahydrofuranu, ochlazenému na -30 °C, se přikape 1,15 ml 1 , 6Mn-butyllithia v hexanu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě-20 °C, pak se ochladí na -78 °C a přikape se k ní 0,2 g tet-rahydropyran-4-onu. Reakční směs se 58 hodin míchá, pak se ne-chá ohřát na teplotu místnosti a roztřepe se mezi studený na-sycený vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organickáfáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vy-čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchlo-ridu a diethyletheru (9 : 1 objem/objem) jako elučního činid-la. Získá se 0,305 g (44 %) potřebného výchozího materiálu oteplotě tání 112 °C. Příklad 2 4-hydroxy-4-/5-(2-naftylthio)thien-2-yl/tetrahydropyranse postupem popsaným v příkladu 1 nechá reagovat s methyljodi-dem, čímž se ve výtěžku 81 % získá 4-methoxy-4-/5-(2-naf tyl-thio) thien-2-yl/tetrahydropyran o teplotě tání 70 °C. 4-hydroxy-4-/5-(2-naftylthio)thien-2-yl/tetrahydropyranpoužívaný jako výchozí materiál se získá následujícím postupem

Postup popsaný v té části příkladu 1, která se týká pří-pravy výchozích látek, se opakuje s tím rozdílem, že se namí-sto 4-terc.butylfenylthiolu použije 2-naftalenthiol a namísto2-jodthiofenu 2-bromthiofen. Získají se postupně ve výtěžku 45 % 2-naftyl-2-thienylsulfid o teplotě tání 77 až79 °C a žádaný výchozí materiál o teplotě tání 130 °C (výtěžek 67 %). Příklad 3 4-hydroxy-4-/5-(2-naftylthio)fur-2-yl/tetrahydropyran sepostupem popsaným v příkladu 1 podrobí reakjci s methyljodi-dem, čímž se ve výtěžku 92 % získá olejovitý 4-methoxy-4-/5--(2-naftylthio)fur-2-yl/tetrahydropyran. 48 NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,9 - 2,3 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,45 - 3,9 (m, 4H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 - 8,0 (m, 7H). 4-hydroxy-4-/5-(2-naftylthio)fur-2-yl/tetrahydropyranpoužívaný jako výchozí materiál se připraví následujícím po-stupem.

Směs 2,1 g měďné soli 2-naftalenthiolu (získané tříhodi-novým záhřevem směsi 0,71 g oxidu měďného, 1,6 g 2-naftalen-thiolu a 10 ml ethanolu k varu pod zpětným chladičem a násle-dující filtrací), 1,47 g 2-bromfuranu (Tetrahedron, 1 985 , 41 ,1919), 0,5 ml pyridinu a 7 ml chinolinu se 3 hodiny zahřívá na200 °C, pak se vylije do směsi drceného ledu a 6N vodné kyse-liny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organickáfáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší sesíranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsi petroletheru (teplota varu 40až 60 °C) a methylenchloridu (19 : 1 objem/objem) jako eluční-ho činidla. Získá se 1,15 g (výtěžek 52 %) 2-furyl-2-naftyl-sulfidu ve formě oleje. K roztoku části shora připraveného produktu (0,68 g) v5 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému v ledu na O°C, se přikape 1,9 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu. Směs se 2,5 hodiny míchápři teplotě 0 °C, načež se k ní přikape 0,3 g tetrahydropyran--4-onu. Reakční směs se nechá za míchání pomalu ohřát na 20 °Ca 12 hodin se míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs seroztřepe mezi studený nasycený vodný roztok chloridu amonnéhoa ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým aodpaří se. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií za po-užití směsi methylenchloridu a diethyletheru (9 : 1 objem/ob- jem) jako elučního činidla. Získá se 0,5 g potřebného výchozí-ho materiálu (výtěžek 51 %) o teplotě tání 120 až 122 °C. 49 Příklad 4 (2RS,3RS)-3-hydroxy-2-methyl-3-/5-(2-naftylthio)thien-2--yl/tetrahydrofuran se postupem popsaným v příkladu 1 necháreagovat s methyljodidem. Ve výtěžku 75 % se získá olejovitý(2RS,3RS)-3-methoxy-2-methy1-3-/5-(2-naftylthio)thien-2-yl/-tetrahydrofuran. NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 1,29 (d, 3H), 2,29 - -2,60 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,7 - 4,2 (m, 3H), 6,93 - - 7,78 (m, 9H). (2RS,3RS)-3-hydroxy-2-methyl-3-/5-(2-naftylthio)thien-2--yl/tetrahydrofuran používaný jako výchozí materiál se při-praví následujícím postupem. K roztoku 0,31 g 2-naftyl-2-thienylsulfidu v 8 ml tetra-hydrofuranu, ochlazenému na -78 °C, se přikape 0,512 ml 2,5Mroztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se nechá ohřát na 0 °C apři této teplotě se 1 hodinu míchá, načež se ochladí na -60 °Ca přikape se k ní 0,128 g 2-methyltetrahydrofuran-3-onu. Vý-sledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 12 hodin semíchá a pak se roztřepe mezi studený nasycený vodný roztokchloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva se vysušísíranem hořečnatým, odpaří se a odparek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsi methylenchloridu a diethylet-heru (23 : 2 ob jemy/ob jem) jako elučního činidla. Získá se0,23 g (52 %) žádaného výchozího materiálu o teplotě tání 105az 107 C, v nemz jsou 2-methylova a 3-hydroxylová skupina vevzájemném uspořádání cis. příklad 5 K 1 ml 1,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, ochlazenémuna -78 °C, se přikape roztok 0,415 g 4-(5-bromthien-2-yl)-4--methoxytetrahydropyranu v 1,5 ml tetrahydrofuranu a směs se2 hodiny míchá při teplotě -78 °C. Po přidání roztoku 0,564 g 50 di{4-bromfenyl)disulfidu v 1 , 5 ml tetrahydrofuranu se reakčnísměs 3 hodin míchá při teplotě -78 °C, pak se nechá ohřát nateplotu místnosti a míchá se ještě 16 hodin. Výsledná směs sevylije do studeného 15% (hmotnost/objem) vodného roztoku chlo-ridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. organická fáze sepromyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zby-tek se čistí sloupcovou. chromatograf ií za použití nejprvesměsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a ethylacetátuv poměru 9 : 1 (objem/objem) a pak směsi petroletheru a ethyl-acetátu v poměru 4 : 1 (objem/objem) jako elučních činidel. Získá se 0,217 g (38 %) 4-/5-(4-bromfenylthio)thien-2-yl/-4- -methoxytetrahydropyranu o teplotě tání 62 až 63 °C. NMR (deuterochlorof orm, hodnoty delta): 2,0 - 2,4 (m, 4H) , 3,06 (s, 3H), 3,6 - 3,85 (m, 4H), 7,05 - 7,6 (m, 6H) . 4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxytetrahydropvran používanýjako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem. K míchanému roztoku 12,1 g 2,5-dibromthiofenu ve 40 mltetrahydrofuranu, ochlazenému na -40 °C, se přikape 31 ml 1,6Mroztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se nechá ohřát na -20 °C,při této teplotě se 1 hodinu míchá, pak se ochladí na -78 °C apřikape se k ní 5 g tetrahydropyran-4-onu. Reakční směs se ne-chá ohřát na teplotu místnosti, 12 hodin se míchá, pak se vy-lije do studeného 15% (hmotnost/objem) vodného roztoku chlori-du amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze sepromyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a odpa-rek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi met-hylenchloridu a diethyletheru.(17 : 3 objem/objem) jako eluč- ního činidla. Získá se 4,16 g (32 %) 4-(5-bromthien-2-yl)-4--hydroxytetrahydropyranu o teplotě tání 100 až 102 C. Část takto získaného produktu (2,48 g) se za použití po-stupu popsaného v příkladu 1 podrobí reakci s methyljodidem.Získá se 2,1 g (80 %) žádaného výchozího materiálu o teplotěání 57 až 59 °C. 51 NMR (deuterochlorof orm, hodnoty delta): 1,9 - 2,2 (m, 4H) , 3,06 (s, 3H), 3,6 - 3,85 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,03 (d, 1H).

Jako výchozí materiál používaný di ( 4-bromfenyl)disulfidse získá níže uvedenou metodou založenou na postupu popsanémv J. Org. Chem. , 1 963 , 28., 3246.

Roztok 2 g 4-bromfenylthiolu v 5 ml dimethylsulfoxidu se16 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se vylije do vody sledem, vyloučená sraženina se izoluje a vysuší se. Získá se 1,9 g (95 %) žádané výchozí látky. Příklad 6 K míchanému roztoku 0,275 ml diisopropylaminu ve 2 mltetrahydrofuranu, ochlazenému na -78 °C, se přikape 1,23 ml1 , 6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se 20 minut míchá.Po přikapání roztoku 0,37 g 4-methoxy-4-(3-thienyl)tetrahydro-pyranu v 1,5 ml tetrahydrofuranu se reakční směs nechá běhemasi 2 hodin pomalu ohřát na -30 °C, načež se znovu ochladí na-70 °C a přikape se k ní roztok 0,595 g di(4-terc.butylfenyl) -disulfidu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se nechá o-hřát na teplotu místnosti, 12 hodin se míchá, pak se vylije dostudeného 15% (hmotnost/objem) vodného roztoku chloridu amon-ného a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se pro-myje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a zbytekse vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsí methy-lenchloridu a diethyletheru se stoupající polaritou jako eluč-ního činidla, získá se 0,133 g (20 %) 4-/2-(4-terc.butylfenyl-thio)thien-4-yl/-4-methoxytetrahydropyranu ve formě oleje. NMR (deuterochloroform, hodnoity delta): 1,28 (s, 9H), 1,9 - - 2,15 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,7 - 3,95 (m, 4H), 7,0 - - 7,45 (m, 6H). 52 4-methoxy-4-(3-thienyl)tetrahydropyran používaný jakovýchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

Za použití postupu popsaného v Bull. Soc. Chim. Fr.,1955, 84 , 424 se připraví Grignardovo činidlo, a to tak, že sesměs 4,45 g hořčíku, 10 g 3-bromthiofenu, 14 ml ethylbromidu a200 ml diethyletheru 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti apřikape se k ní 1,2 ml tetrahydropyran-4-onu. Směs se 12 hodinmíchá při teplotě místnosti, pak se vylije do studeného 15%(hmotnost/objem) vodného roztoku chloridu amonného a extrahujese diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší sesíranem hořečnatým, odpaří se a odparek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsi methylenchloridu a diethylet-heru (9:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,5 g(20 %) 4-hydroxy-4-(3-thienyl)tetrahydropyranu tajícího poprekrystalovani ze směsi pentanu a diethyletheru pn 87 C. Část takto připraveného produktu (0,45 g) se za použitípostupu popsaného v příkladu 1 podrobí reakci s methyljodidem.Získá se 0,468 g (97 %) žádaného výchozího materiálu tajícíhopři 44 °C.

Di(4-terc.butylfenyl)disulfid používaný jako výchozí ma-teriál se připraví z 4-terc.butylfenylthiolu za použití obdob-ného postupu, jaký je popsán v té části příkladu 5,* která sezabývá přípravou. di(4-bromfenyl)disulfidu. Tímto způsobem sezíská žádaný disulf id ve výtěžku 96 %. Produkt taje po pře-krystalování z ethanolu při 90 °C. Příklad 7

Za použití postupu popsaného v příkladu 5 se 4-(5-brom-thien-2-yl)-4-methoxytetrahydropyran nechá reagovat s di(1—-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidem, čímžse ve výtěžku 55 % získá 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran oteplotě tání 84 až 86 °C. 53 NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1 , 95 - 2,20 (m, 4H), 2,4 - 3,0 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,65 - - 3,80 (m, 4H), 7,0 - 7,3 (m, 5H).

Di(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disul-fid používaný jako výchozí materiál se připraví následujícímzpůsobem.

Směs 8 g 1-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-onu, 2 g 10% pa-ladia na uhlí jako katalyzátoru a 60 ml ethanolu se 24 hodinymíchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 350 kPa. Reakční směs sezfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsi methylenchloridu a diethylet-heru (9:1 objem/objem) jako elučního činidla, získá se 7,88g(98 %) 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu ve formě o- le je. Část takto získaného produktu (1,6 g) se přikape k 8 mlchlorsulfonové kyseliny a směs se 2,5 hodiny zahřívá na 80 °C.Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se dosměsi vody a ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fázese promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se,čímž se získá 1,97 g (76 %) 1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-ylsulfonylchloridu o teplotě tání 137 až 139 °C. NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 2,7 - 3,25 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,80 - 8,10 (m, 2H). K roztoku části takto získaného produktu (1,2 g) ve 40mlmethylenchloridu se přikape 5 g trimethylsilyljodidu. Reakčnísměs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se promyjenasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyce-ným vodným roztokem siřičitanu sodného, vysuší se síranem ho-řečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromato-grafií za použití směsi methylenchloridu a diethyletheru(9 : 1 objem/objem) jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,418 g (43 %) žádaného disulfidu o teplotě tání 130 °C. 54 NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 2,40 - 3,0 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 2H). Příklad 8 4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxytetrahydropyran se postu-pem podle příkladu 5 podrobí reakci s di(1-methyl-2-oxo-1,2--dihydrochinolin-6-yl)disulfidem, čímž se ve výtěžku 19 % zís-ká 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl-thio)thien-2-yl/tetrahydropyran o teplotě tání 119 až 120 °C. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,95 - 2,15 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,64 - 3,8 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 6,6 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 3H), 7,75 (d, 1H).

Di(1-methy1-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl)disulfid po-užívaný jako výchozí materiál se připraví z 1-methyl-1,2-di-hydrochinolin-2-onu za použití postupu popsaného v té částipříkladu 7, která se týká přípravy di(1-methyl-2-oxo-1 , 2,3,4--tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidu s tím rozdílem, že v tomtopřípadě není nutno provádět hydrogenaci. Žádaný výchozí mate-riál tající při 222 až 223 °C se získá ve výtěžku 83 %. Příklad 9 4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxytetrahydropyran se za po-užití postupu popsaného v příkladu 5 nechá reagovat s di(1--methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidem,čímž se ve výtěžku 62 % získá 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-thi-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2-yl/tetrahydro-pyran o teplotě tání 1009 až 102 °C. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 2,0 - 2,2 (m, 4H), 2,7- - 3,3 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,65 - 3,85 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,04 - 7,30 (m, 5H) . 55

Di ( 1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-disulfid používaný jako výchozí materiál se připraví následu-jícím způsobem.

Směs 1 g di(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin--6-yl)disulfidu, 0,65 g 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia- -2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) a 1 0 mltoluenu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, re-akční směs se odpaří a odparek se vyčistí sloupcovou chromato-grafií za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Zís-ká se 0,86 g (79 %) potřebného výchozího materiálu o teplotětání 180 až 182 °C. Příklad 10 4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxytetrahydropyran se za po-užití postupu popsaného v příkladu 5 podrobí reakci s di(4--methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-yl)disulfidem,čímž se ve výtěžku 28 % získá 4-methoxy-4-/5-(4-methyl-3-oxo--2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-ylthio)thien-2-yl/tetrahydro-pyran o teplotě tání 65 až 69 °C. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,95 - 2,15 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,6 - 3,85 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 5H).

Di(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl)-disulfid používaný jako výchozí materiál se připraví následu-jícím způsobem.

Směs 10,05 g 5-fluor-2-nitrofenolu, 10,6 g uhličitanu draselného a 125 ml acetonu se 10 minut zahřívá k varu podzpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a při-kape se k ní roztok 7,8 ml ethyl-bromacetátu v 10 ml acetonu.Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem, pak se odpaří a zbytek se roztřepe mezi diethylether avodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem ho-řečnatým a odpaří se. Získá se 14,28 g (výtěžek 92 %) ethyl-2- 56 -(5-fluor-2-nitrofenoxy)acetátu o teplotě tání 44 až 46 °C.

Směs 11 g ethyl-2-(5-fluor-2-nitrofenoxy)acetátu, 5,2 gbenzylmerkaptanu, 5,08 g triethylaminu a 50 ml dimethylform-amidu se 7 hodin zahřívá za míchání na 80 °C. Výsledná směs seochladí, vylije se do vody a okyselí se přidáním zředěné vodnékyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje diethyletherm, or-ganická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vy-suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 10,6 g (68 %)ethyl-2-(5-benzylthio-2-nitrofenoxy)acetátu ve formě pevnélátky.

Směs části shora připraveného produktu (8,68 g), 28,1 gdihydrátu chloridu cínatého (Tet. Lett., 1984, 839), 5 ml et-hylacetátu a 50 ml ethanolu se 30 minut zahřívá k varu podzpětným chladičem, pak se vylije na led a přidá se nasycenývodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženinase odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organickáfáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší sesíranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 3,32 g (49 %) 7-ben-zylthio-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinu o teplotě tání153 až 154 °C. Část tohoto produktu (2,7 g) se za míchání vnese do sus-penze natriumhydridu (0,52 g, 60% (hmotnost/hmotnost) disperzev minerálním oleji, z níž se olej odstraní promytím petrolet-herem) v 10 ml dimethylformamidu a směs se 30 minut míchá přiteplotě místnosti. Po přidání 2,13 g methyljodidu se směs 30minut míchá při teplotě místnosti, načež se roztřepe mezi di-ethylether a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokemchloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se,čímž se získá 2,6 g (91 %) 7-benzylthio-4-methyl-3-oxo-2,3-di-hydro-4H-1,4-benzoxazinu ve formě pevné látky. K roztoku části takto připraveného benzoxazinu (2 g) v15 ml chloroformu, ochlazenému na 0 °C, se přikape roztok1,72 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml chloroformu a směsse 4 hodiny míchá při teplotě O °C. Po přidání 0,74 g hydroxi- 57 du vápenatého se reakční směs 15 minut míchá při teplotě míst-nosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 2,1 g7-benzylsulfinyl-4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazinuve formě pevné látky, která se používá bez dalšího čištění. K míchané suspenzi části takto získaného benzoxazinu(1,5 g) ve 45 ml methylenchloridu se přikape 4,2 g trifluoroc-tové kyseliny, vzniklý roztok se 30 minut míchá při teplotěmístnosti a pak se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladi-čem. Reakční směs se odpaří a odparek se roztřepe mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranemhořečnatým, odpaří se a zbytek se vyčistí sloupcovou chromato-grafií za použití směsí methylenchloridu a diethyletheru sevzrůstající polaritou jako elučního činidla. Získá se 0,68 g(60 %) di(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl)-disulfidu o teplotě tání 133 až 135 °C. Příklad 11

Analogickým postupem jako v příkladu 5 se (2S,4R)-4-(5--bromthien-2-yl)-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran podrobí re-akci s di(4-terc.butylfenyl)disulfidem, čímž se ve výtěžku38 % získá olejovitý (2S,4R)-4-/5-(4-terc.butylfenylthio)thi-en-2-yl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyran. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,20 (d, 3H) , 1,3 (s, 9H), 1,3 - 2,3 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 7,0 - 7,5 (m, 6H). (2S,4R)-4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxy-2-methyltetrahyd-ropyran používaný jako výchozí materiál se připraví následují-cím postupem. K míchané suspenzi 0,29 g hořčíku ve 3 ml diethyletheruse přikape roztok směsi 1,9 g 2,5-dibromthiofenu a 2,56 g et-hylbromidu v 6 ml tetrahydrofuranu a směs se mírně zahřívá kstimulaci vzniku Grignardova činidla. Výsledná směs se 1 hodi- 58 nu zahřívá na 40 °C, pak se ochladí v ledu a přikape se k níroztok 0,61 g (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu (viz příklad20 zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 0385662) v 5 mltetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu míst-nosti, 16 hodin se míchá, pak se vylije do nasyceného vodnéhoroztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Orga-nická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vy-suší se síranem hořečnatým, odpaří se a odparek se vyčistísloupcovou chromatografií za použití nejprve methylenchloridua pak směsí methylenchloridu a diethyletheru se vzrůstajícípolaritou jako elučního činidla. Jako méně polární isomer setímto způsobem získá 0,248 g (19 %) (2S,4R)-4-(5-bromthien-2- -yl)-4-hydroxy-2-methyltetrahydropyranu, v němž jsou 2-methy-lová a 4-hydroxylová skupina ve vzájemném uspořádání trans, veformě oleje.

Takto získaný produkt se postupem popsaným v příkladu 1nechá reagovat s methyljodidem. Ve výtěžku 82 % se získá ole-jovitý žádaný výchozí materiál. Příklad 12 (2S,4R)-4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxy-2-methyltetrahyd-ropyran se za použití postupu popsaného v příkladu 5 podrobíreakci s di(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6--yl)disulfidem za vzniku ( 2S,4R)-4-methoxy-2-methyl-4-/5-(1--methyl-2-thioxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2--yl/tetrahydropyranu, který rezultuje ve formě oleje, ve vý-těžku 55 % . NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,15 (d, 3H), 1,25 - - 2,25 (m, 4H), 2,7 - 3,25 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,60 - - 3,90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H) , 7,0 - 7,35 (m, 5H) . Příklad 13 4-/5- ( 4-(alf a-terc . butyldimethylsilyloxybenzyl) f enyl- 59 thio)thien-2-yl/-4-hydroxytetrahydropyran se za použití postu-pu popsaného v příkladu 1 nechá reagovat s methyljodidem zavzniku 4-/5-(4-(alfa-terč.butyldimethylsilyloxybenzy1)fenyl-thio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyranu, který rezultuje veformě oleje, ve výtěžku 66 %.

Směs takto získaného produktu (0,58 g), 0,4 ml 0,1M roz-toku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a 1 ml tet-rahydrofuranu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakč-ní směs se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vo-du. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořeč-natým a odpaří se. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi methylenchloridu a diethyletheru (47 : 3objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,041 g (91 %) 4-/5-(4-(alfa-hydroxybenzyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxy-tetrahydropyranu o teplotě tání 109 až 110 °C. 4-/5-(4-( alfa-terc.butyldimethylsilyloxybenzyl)fenyl-thio )thien-2-yl/-4-hydroxytetrahydropyran používaný jako vý-chozí materiál se připraví následujícím způsobem.

Směs 2,51 g měďné soli 4-bromfenylthiolu (získané třího-dinovým záhřevem směsi 1,86 g oxidu měďného, 5 g 4-bromfenyl-thiolu a 30 ml ethanolu k varu pod zpětným chladičem a násle-dující filtrací), 1,2 ml 2-bromthiofenu, 0,5 ml pyridinu a 8mlchinolinu se 3 hodiny zahřívá na 200 °C, pak se ochladí nateplotu místnosti a roztřepe se mezi 6N vodnou kyselinu chlo-rovodíkovou a diethylether. organická fáze se vysuší síranemhořečnatým, odpaří se a odparek se vyčistí sloupcovou chroma-tografií za použití směsi petroletheru (teplota varu 40 až60 °C) a methylenchloridu (19': 1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,926 g (34 %) olejovitého 4-bromfenyl-2--thienylsulfidu. Z 1,2 g 4-bromfenyl-2-thienylsulfidu se připraví Grig-nardovo činidlo tak, že se roztok tohoto materiálu ve 2 mltetrahydrofuranu přikape k suspenzi 0,09 g hořčíku ve 2,5 mltetrahydrofuranu, která se k iniciaci reakce mírně zahřívá. Je 60 třeba pečlivě zajistit, aby byla reakce zahájena ještě předpřidáním hlavního podílu 4-bromf enyl-2-thienylsulfidu, proto-že jinak by mohlo dojít k bouřlivé exothermické reakci. Poskončeném přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnos-ti až do spotřebování všeho hořčíku, načež se k ní přidá0,38 ml benzaldehydu a směs se 16 hodin míchá při teplotěmístnosti. Výsledná směs se vylije do směsi ledu a 15% (hmot-nost/objem) vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje seethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a po vysušenísíranem hořečnatým se odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovouchromatografií za použití směsi petroletheru (teplota varu 40až 60 °C) a diethyletheru (10 : 1 objem/objem) jako elučníhočinidla- Získá se 0,25 g (23 %) olejovitého 4-(alfa-hydroxy-benzyl)feny1-2-thienylsulfidu.

Po opakování shora popsaných reakčních stupňů se směstakto získaného produktu (0,413 g), 0,521 g terč.butyldimet-hylsilylchloridu, 0,472 g imidazolu a 1 ,5 ml dimethylformamidu3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se roztře-pe mezi diethylether a studenou vodu, organická vrstva se vy-suší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se vyčistí sloup-covou chromatografií za použití petroletheru (teplota varu 40až 60 °C) jako elučního činidla. Získá se 0,227 g (40 %) ole-jovitého 4-(alfa-terc.butyldimethylsilyloxybenzyl)fenyl-2--thienylsulfidu. K roztoku 0,225 g takto připraveného produktu ve 2 mltetrahydrofuranu, ochlazenému na -78 °C, se přikape 0,35 ml1,5M n-butyllithia v hexanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplo-tě -78 °C, pak se k ní přidá 0,06 g tetrahydropyran-4-onu, re-akční směs se 16 hodiny míchá, pomalu se nechá ohřát na teplo-tu místnosti, načež se roztřepe mezi studený nasycený vodnýroztok chloridu amonného a ethylacetát. Organická vrstva sepromyje vodou, v ysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a zby-tek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi met-hylenchloridu a diethyletheru (9:1 objem/objem) jako eluční-ho činidla. Získá se 0,09 g (32 %) potřebného výchozího mate-riálu o teplotě tání 118 až 120 °C. 61 Příklad 14 K roztoku 1,58 g 4-/5-(4-bromfenylthio)thien-2-yl/-4--methoxytetrahydropyranu v 16 ml tetrahydrofuranu, ochlazenémuna -110 °C, se přikape 2,6 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v he-xanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě -110 °C, načež se kní přikape 0,44 ml 4-fluorbenzaldehydu. Reakční směs se za mí-chání nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, pak se vylijedo nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahujese ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se,odpaří se a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií zapoužití směsi petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a diet-hyletheru (2 : 3 objem/objem) jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 1,29 g (73 %) olejovitého 4-/5-(4-(4-fluor--alfa-hydroxybenzyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydro-pyranu. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,85 - 2,15 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 4,9 (s, 1H), 5,85 (s, 1H) , 6,75 - 7,5 (m, 10H) . Příklad 15

Postup popsaný v příkladu 14 se opakuje s tím, že se na-místo 4-fluorbenzaldehydu použije 2,4-difluorbenzaldehyd. Vevýtěžku 33 % se získá olejovitý 4-/5-(4-(2,4-difluor-alfa-hyd-roxybenzyl )fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyran. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,85 - 2,15 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 4H) , 6,7 - 7,5 (m, 9H). Příklad 16

Postup popsaný v příkladu 14 se opakuje s tím rozdílem,že se namísto 4-fluorbenzaldehydu použije pentafluorbenzalde-hyd. Tímto způsobem se ve výtěžku 49 % získá 4-/5-(4-(2,3,4, 62 5,6-pentafluor-alfa-hydroxybenzy1)fenylthio)thien-2-yl/-4- methoxytetrahydropyran ve formě oleje. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta) : 1,8 - 2,15 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,6 - 3,8 (m , 4H) , 6,25 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 6H). Příklad 17 Postup popsaný v příkladu 1 4 se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 4-fluorbenzaldehydu použije 4-trifluormethyl-benzaldehyd. Tímto způsobem se ve výtěžku 79 % získá olejovitý4-/5-(4-(alfa-hydroxy-4-trifluormethylbenzyl)fenylthio)thien--2-yl/-4-methoxytetrahydropyran. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,8 - 2,1 (m, 4H), 3,05(s, 3H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,8 (d, 1H),7,0 - 7,75 (m, 10H). Příklad 18 K míchanému roztoku 4-/5-(4-(4-fluor-alfa-hydroxyben-zyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyranu (0,95 g)ve 20 ml methylenchloridu se po částech přidá 1,19 g pyridi-nium-chlorchromátu a směs se 12 hodin míchá při teplotě míst-nosti. Reakční směs' se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparekse vyčistí sloupcovou chromatografií za použití směsi petrol-etheru (teplota varu 40 až 60 °C) a diethyletheru (3:2 ob-jem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,683 g (72 %) 4--/5-(4-(4-fluorbenzoyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetra-hydropyranu o teplotě tání 81 °C. Příklad 19 4-/5-(4-(2,4-difluor-alfa-hydroxybenzy1)fenylthio)thien--2-yl/-4-methoxytetrahydropyran se postupem popsaným v pří-kladu 18 podrobí reakci s pyridinium-chlorchromátem. Ve výtěž- 63 ku 71 % se získá 4-/5-(4-(2,4-difluorbenzoyl)fenylthio)thien- -2-yl/-4-methoxytetrahydropyran ve formě oleje. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,9 - 2,15 (m, 4H), 3,1(s, 3H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 7,0 - 7,8 (m, 9H). Příklad 20 4-/5-(4-(2,3,4,5,6-pentafluor-alfa-hydroxybenzyl)fenyl-thio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyran se za použití po-stupu popsaného v příkladu 18 podrobí reakci s pyridinium-chlorchromátem. Ve výtěžku 75 % se získá 4-/5-(4-(2,3,4,5,6--pentafluorbenzoyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydro-pyran o teplotě tání 93 až 94 °C. Příklad 21 4-/5-(4-( alfa-hydroxy-4-trifluormethylbenzyl)fenylthio)-thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyran se za použití postupu po-psaného v příkladu 18 podrobí reakci s pyridinium-chlorchro-mátem. Ve výtěžku 75 % se získá 4-/5-(4-(4-trifluormethylben-zoyl)fenylthio)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyran o teplotětání 86 až 87 °C. Příklad 22 Přidáním 2,44 ml 1 , 6M roztoku n-butyllithia v hexanu kroztoku 0,394 g diisopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu, o-chlazenému na -78 °C, se připraví lithium-diisopropylamid.

Směs se 15 minut míchá při teplotě -78 °C, pak se ochladí na-85 °C, přikape se k ní roztok 1 g 4-(5-bromthien2-yl)-4-meth-oxytetrahydropyranu v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodi-ny míchá při teplotě -85 °C. Po přikapání roztoku 1,5 g di(1--methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfidu ve 3 ml tetrahydrofuranu se reakční směs 4 hodiny míchá, přičemžse nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se roztřepe mezi 64 nasycený vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát. Orga-nická fáze se promyje vodou, vysuší se .síranem horečnatým, od-paří se a odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za po-užití diethyletheru jako elučního činidla. Tímto způsobem sezíská 0,43 g (26 %) 4-/4-brom-5-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tet- rahydrochinolin-6-ylthió)thien-2-yl/-4-methoxytetrahydropyranuve formě penovité látky. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,9 - 2,2 (m, 4H), 2,5- - 3,05 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,65 - 3,7 (m, 4H), 7,0 - 7,35 (m, 4H). Příklad 23 (2RS,4SR)-4-(5-bromthien-2-yl)4-methoxy-2-methyltetra-hydropyranse postupem podle příkladu 5 nechá reagovat s di(4--terc.butylfenyl)disulfidem za vzniku (2RS,4SR)-4-/5-(4-terc.-butylfenylthio)thien-2-yl/-4-methoxy-2-methyltetrahydropyranu,který rezultuje ve výtěžku 77 % ve formě olejovitého materiálu NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,20 (d, 3H) , 1,3 (s, 9H), 1,3 - 2,3 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 3H) , 7,0 - 7,5 (m, 6H). (2RS,4SR)-4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxy-2-methyltetra-hydropyran používaný jako výchozí materiál se připraví násle-dujícím způsobem.

Postup popsaný v té části příkladu 11 , která se týkápřípravy výchozích látek, se opakuje s tím rozdílem, že se na-místo (2S)-2-methyltetrahydropyran-4-onu použije (2RS)-2-met-hyltetrahydropyran-4-on (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4666)Tímto způsobem se ve výtěžku 20 % získá jako méně polární iso-mer (2RS,4SR)-4-(5-bromthien-2-yl)-4-hydroxy-2-methyltetra- hydropyran ve formě oleje.

Takto připravený produkt se analogickým postupem jako vpříkladu 1 podrobí reakci s methyljodidem. Ve výtěžku 74 % sezíská žádaný výchozí materiál ve formě oleje. 65 Příklad 24 ,(2RS,4SR)-4-(5-bromthien-2-yl)-4-methoxy-2-methyltetra-hydropyran se postupem popsaným v příkladu 5 podrobí reakci sdi(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfi-dem, čímž se ve výtěžku 72 % získá (2RS,4SR)-4-methoxy-2-met-hy 1-4-/5-( 1 -methyl-2-thioxo-1 ,'2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl-thio)thien-2-yl/tetrahydropyran ve formě oleje. NMR (perdeuteroaceton, hodnoty delta): 1,15 (d, 3H), 1,25 - - 2,25 (m, 4H), 2,7 - 3,25 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 3,60 - - 3,90 (m, 3H), 3,85 (s, 3H) , 7,0 - 7,35 (m, 5H). Příklad 25 4-methoxy-4-(3-thienyl)tetrahydropyran se postupem po-psaným v příkladu 6 podrobí reakci s di(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-6-yl)disulfidem, čímž se ve výtěžku 26 %získá 4-methoxy-4-/2-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochino-lin-6-ylthio)thien-4-yl/tetrahydropyran o teplotě tání 106 až108 °C. Příklad 26

Tento příklad ilustruje složení a přípravu reprezenta-tivních lékových forem obsahujících jako účinné látky slouče-niny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitel-né soli (dále označované jako "sloučenina X". Tyto lékové for-my jsou vhodné k terapeutické nebo profylaktické aplikaci vhumánní medicíně. i 66

(a) Tablety I složka mg/tableta sloučenina X 100 laktosa 182,75 natrium-kroskarmelosa 12,0 kukuřičný škrob - 5% (bmotnost/objem) pasta 2,25 stearát horečnatý 3,0

(b) Tablety II složka mg/tableta sloučenina X 50 laktosa 223,75 natrium-kroskarmelosa 6,0 kukuřičný škrob 15,0 polyvinylpyrrolidon - 5% (hmotnost/ objem) pasta 2,25 stearát hořečnatý 3,o

(c) Tablety III složka mg/tableta sloučenina X 1,0 laktosa 93,25 natrium-kroskarmelosa 4,0 kukuřičný škrob - 5% (hmotnost/objem) pasta 0,75 stearát hořečnatý 1,0 (d) Kapslesložka sloučenina Xlaktosa stearát hořečnatý mg/kapsle 10 488,5 1,5 67

(e) Injekce I složka

sloučenina X 1M roztok hydroxidu sodného0,1M kyselina chlorovodíková kstavení pH na 7,6 polyethylenglykol 400voda pro injekce (f) Injekce IIsložka sloučenina Xfosforečnan sodnýO,1M roztok hydroxidu sodnéhovoda pro injekce (g) Injekce IIIsložka sloučenina Xfosforečnan sodnýkyselina citrónovápolyethylenglykol 400voda pro injekce (h) Aerosol Isložka sloučenina Xsorbitan-trioleáttrichlorfluormethandichlordifluormethan . (50 mg/ml) 5,0 % (hmotnost/objem15,0 % (objem/objem) na- 4,5 % (hmotnost/objem)doplnit do 100 % (10 mg/ml) 1,0 % (hmotnost/objem)3,6 % (hmotnost/objem) 15,0 % (objem/objem)doplnit do 100 %

(1 mg/ml, tlumeno na pH 0,1 % (hmotnost/objem)2,26 %(hmotnost/objem)0,38 %(hmotnost/objem)3,5 % (hmotnost/objem)doplnit do 100 % mg/ml 10,0 13,5 910,0 490,0 68

(i) Aerosol II složka mg/ml sloučenina X 0,2 sorbitan-trioleát 0,27 trichlorfluormethan 70,0 dichlordifluormethan 280,0 dichlortetrafluorethan 1094,0

(j) Aerosol III složka mg/ml sloučenina X 2,5 sorbitan-trioleát 3,38 trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1086,0 dichlortetrafluorethan 191,6

(k) Aerosol IV složka mg/ml sloučenina X 2,5 sójový lecithin 2,7 trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1086,0 dichlortetrafluorethan 191,6

Poznámka

Shora popsané prostředky je možno připravit běžnými postu-py známými ve farmacii. Tablety podle odstavců (a) až (c) mo-hou být opatřeny obvyklým povlakem, který je chrání proti pů-sobení žaludečních štáv, například povlakem na bázi acetát--ftalátu celulosy. Aerosolové prostředky (h) až (k) je možnoaplikovat za použití standardních aerosolových zásobníků opa-třených odměrným (dávkovacím) zařízením, přičemž shora zmíněná 69 suspendační činidla, jako sorbitan-trioleát a sójový lecithin,je možno nahradit alternativními suspendačními činidly, jakojsou sorbitan-monooleát, sorbitan-seskvioleát, polysorbat 80,polyglycerol-oleát nebo kyselina olejová.

Průmyslová využitelnost

Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podle vynále-zu a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno jako ta-kové nebo s výhodou ve formě příslušných farmaceutických pro-středků používat k léčbě různých zánětlivých nebo/a alergic-kých onemocnění na nichž se podílejí přímé nebo nepřímé pro-dukty oxidace arachidonové kyseliny katalysované 5-lipoxygena-sou.

Claims (12)

1. - I - patentové nároky 1· Heterocyklenove deriváty obecného vzorce I 0R1 111 ? I ? Ar -A -X -Ar -C-R (I) ve kterém . Ar1 představuje fenylovou či naftylovou skupinu nebodevíti' či desetičlenný bicyklický heterocyklický zby-tek obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy a po-případě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnují-cí dusík, kyslík a síru, přičemž zbytek ve významusymbolu Ar^ může popřípadě nést až 5 substituentůvybraných ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomyhalogenů, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, oxosku-pinu, thioxoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylové sku-piny a 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující vkaždé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, al-kanoylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fluoral-kylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanalky-lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu a fenylalky-lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,přičemž tyto . fenylové, benzoylové a fenylalkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části mohoupopřípadě nést substituent vybraný ze skupinyzahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, II A^ znamená přímou vazbu na X^ nebo alkylenovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou sku-pinu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu, 2 Ar znamená pětičlenný heterocyklenový zbytek obsahujícíjeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík,kyslík a síru, který může popřípadě nést jeden substi-tuent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, al-kylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupi-s 1 až 4 atomy uhlíku, R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo al-kinylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a 23 ~ „ 223 R a R spolecne tvoři seskupeni -Ά. -X -A -, které společně ' ' s 2 3 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří kruh s 5 až 7, kruhovými členy, přičemž každýze symbolů A a A , které mohou být stejné nebo roz-dílné, znamená vždy alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku a X představuje oxyskupinu, thioskupinu, sul-finylovou nebo sulfonylovou skupinu, a tento kruh můženést jeden, dva nebo tři substituenty, které mohou býtstejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny zahrnu-jící hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebokde 1 2 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s kyslíkovým atomem, na který je navázáno A a s uhlí-kovým atomem, na který je navázáno A3, vytváří kruh s 5až 7 kruhovými členy, přičemž každý ze symbolů A2 a A3,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená alkyle-novou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X2 představujeoxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sul-fonylovou skupinu, a tento kruh může nést jeden, dvanebo tři alkylové substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, III a R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-líku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku neboalkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. 2. Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I, podlenároku 1, v nichž dalšími případnými substituenty na zbytkuve významu symbolu Ar jsou alfa, alfa-difluorbenzylová sku-pina, alfa-hydroxybenzylová skupina a alfa-(alkoxy)benzylováskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kteréžtoskupiny mohou popřípadě nést substituent vybraný ze sku-piny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a zbý-vající obecné symboly mají význam jako v nároku 1.
3. 3. Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podlenároku 1, v nichž Ar1 představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebodevíti- až desetičlenný bicyklický heterocvklickv zby-tek obsahující jeden nebo dva dusíkové heteroatomy apopřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnujícídusík, kyslík a síru, přičemž zbytek ve významu sym-bolu může popřípadě nést až 5 substituentů vybra- ných ze skupiny zahrnující aminoskupinu, atomy halo-genů, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu,thioxoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každéalkylové části, alkanoylové skupiny se 2 až 4 atomyuhlíku, fluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,kyanalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenyl-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čás- IV ti, alfa,alfa-difluorbenzylovou skupinu, alfa-hydroxybenzy-lovou skupinu a alfa-(alkoxy)benzylové skupiny s 1 až4 atomy uhlíku v alkoxylové části, přičemž šest posled-ně jmenovaných substituentú muže popřípadě nést až 5substituentú vybraných ze skupiny zahrnující atomy ha-logenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupinys ^až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomyuhlíku, A^ znamená přímou vazbu na nebo alkylenovou skupinu s1 až 3 atomy uhlíku, představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupí·nu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu, Ar znamená pětičlenný heterocyklenový zbytek obsahujícíjeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík,kyslík a síru, který může popřípadě nést jeden substi-tuent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů,alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinys 1 až 4 atomy uhlíku, R1 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkiny-lovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku a 23 wvwz 223 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně9 9 s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří kruh s 5 až 7 kruhovými členy, přičemž A a A ,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždyalkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X2 znamenáoxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sul- fonylovou skupinu, kterýžto kruh může nést jeden, dvanebo tři stejné či rozdílné substituenty vybranéze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, alkylovéskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kde 12 x 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s kyslíkovým atomem, na který je A navázáno a s uhlíkovým atomem, na který je A2 navázáno, vytváří kruh s 5 v. - až 7 kruhovými členy, přičemž každý ze symbolů A2 a A3,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždyalkylbvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a Xz znamenáoxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou skupinu nebo sul-fonylovou skupinu s tím, že tento kruh může nést jeden, dva nebo tři alkylové substituenty s 1 až 4 atomy uh-, 3 liku, a R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíkunebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
4. 4. Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podle ná-roku 1, v nichž Ar1 představuje 1,3,3-trimethyl-2-oxoindolin-5-ylovou, 1,3--dimethyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-5-ylovou, 3- methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-6-ylovou, 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-G-ylovou, 1-ethyl-2-oxo-l,2--dihydrochinolin-6-ylovou, 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro--4H-1,4-benzoxazin-7-ylovou nebo 2,2,4-trimethyl-3-oxo--2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-ylovou skupinu, A1 znamená přímou vazbu na zbytek X1 nebo methylenovouskupinu, představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou sku-pinu nebo sulfonylovou skupinu, 2 Ar znamena 2,5-furylenovou nebo 2,5-thienylenovou skupinu, představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou sku-pinu a 2 3 z 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně z 2 3 z z s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy-tváří pěti- nebo šestičlenný kruh, kde A znamená ethy-lenovou skupinu, AJ představuje methylenovou nebo ethy-lenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruhmůže být substituován methylovou nebo ethylovou skupi-nou , VI a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
5. 5. Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podle ná-roku 1, v nichž Ar^ představuje 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylo-vou, 1-ethyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1-met-hyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou, 1-ethyl--2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou skupinu ne-bo odpovídající 2-thioxoderiváty, nebo Ar představuje4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-7-ylovouskupinu, A^ znamená přímou vazbu na zbytek X^. představuje oxyskupinu, thioskupinu, sulfinylovou sku-pinu nebo sulfonylovou skupinu, 2 Ar znamená 2,5-thienylenovou skupinu, představuje methylovou, ethylovou nebo allylovou sku-pinu a 2 3 , 2 2 3 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které společně s z 2 3 uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navázány, vy- Z V X v v v 9 tváří pěti- nebo šestičlenný kruh, kde A znamená ethy-3 lenovou skupinu, A představuje methylenovou nebo ethy-2 lenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruhmůže být substituován methylovou nebo ethylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
6. 6.Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podle ná-roku 1, v nichž ? Ar1 představuje 4-terc.butylfenylovou nebo 2-naftylovouskupinu, A znamená přímou vazbu na zbytek X , X představuje thioskupinu, 2 Ar znamená 2,5-thienylenovou skupinu, VII R představuje methylovou skupinu a 2 3 - - - , -223 R a R spolecne tvoři seskupeni -A -X -A ktere společně , ' - 2 3 - - s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navazany, vy-tváří pěti- nebo šestičlenný kruh, kde A znamená ethy-lenovou skupinu, A^ představuje methylenovou nebo ethy-lenovou skupinu a X znamená oxyskupinu, kterýžto kruh * muže být v alfa-poloze vuci zbytku X substituovánmethylovou skupinou, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
7. 7. Heterocyklenové deriváty obecného vzorce I podle nároku1, v nichž Ar^ představuje 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-S-ylo-vou, 1-methyl-2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylovou, 1--methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou, 1- methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylovou ne-bo 4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-7-ylo-vou skupinu, A^ znamená přímou vazbu na zbytek X^, X^ představuje thioskupinu, 2 Ar znamená 2,5-thienylenovou skupinu, r1 představuje methylovou skupinu a 2 3 2 2 2 R a R společně tvoří seskupení -A -X -A -, které spo- s* v z z 2 3 lecne s uhlíkovým atomem, na který jsou A a A navá-zány, vytváří šestičlenný kruh, kde A znamená ethyle- 3 2 novou skupinu, A představuje ethylenovou skupinu a Xznamená oxyskupinu, kterýžto kruh může být v alfa-po-loze vůči zbytku X popřípadě substituován methylovouskupinou, "> a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
8. 8. Heterocyklenové deriváty odpovídající obecnému vzor-ci I podle nároku 1, vybrané ze skupiny zahrnující 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6--ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran, VIII <» 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl-thio)thien-2-yl/tetrahydropyran, 4-methoxy-4-/5-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochino-lin-5-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran, 4-methoxy-4-/5-(4-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxa-zin-7-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyran, (2S,4R)-4-methoxy-2-methyl-4-/5-{1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4--tetrahydrochinolin-6-ylthio)thien-2-yl/tetrahydropyrana jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
9. 9. Způsob výroby heterocyklenových derivátů obecnéhovzorce I , definovaných v nároku 1 , a jejich farmaceutickyupotřebitelných solí, vyznačující se tím,že se (a) sloučenina obecného vzorce 1 1 1Ar -Λ -X -H ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam jako v náro-ku 1, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce II OR 2 2Z-Ar -C - R (II? v němž Z představuje vyměnitelnou skupinu a zbývající obecnésymboly mají význam jako v nároku 1 , s tím, že případněpřítomnou aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo hydroxylovouskupinu ve zbytku Ar , R nebo R je popřípadě možno chránitběžnou chránící skupinou, načež se všechny případně přítomnéchránící skupiny ve zbytích Ar , Rz a RJ běžným způsobem IX odštěpí, nebo že se (b) sloučenina obecného vzorce Ar^-A1-X1-Z ve kterém Z představuje vyměnitelnou skupinu a zbývajícíobecné symboly mají shora uvedený význam nebo alternativněznamená-li X1 thioskupinu, může Z představovat zbytek vzor-ce Αγ^-ΑΊ-Χ^-, kde mají jednotlivé obecné symboly shora uve-dený význam, kondenzuje s organokovovým činidlem obecnéhovzorce III OR 2 2Μ-Ar -C - R (m; ve kterém M znamená alkalický kov nebo kov alkalické ze-miny, nebo halogenhořečnatou část běžného Grignardova či-nidla, s tím, že všechny přítomné aminoskupiny, alkylami-noskupiny nebo hydroxylové skupiny ve zbytcích Ar , R ne-bo R mohou být popřípadě chráněny běžnými chránícími sku-pinami, načež se všechny případně přítomné chránící skupiny 123 ve zbytcích Ar , R a R obvyklým způsobem odštěpí, nebo žese (c) sloučenina obecného vzorce IV OR 12 2H-X -Ar -C - RZ (iv) X v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam,kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce Ar1-A1-Z ve kterém Z představuje vyměnitelnou skupinu, s tím, že všechny přítomné aminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo hydro- , - 1 2 3 xylove skupiny ve zbytcích Ar , R nebo R mohou být popří-padě chráněny běžnými chránícími skupinami, načež se všechny případně přítomné nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar1,2 3 z R a R obvyklým způsobem odštěpí, nebo že se (d) sloučenina obecného vzorce V OH I 1119 9 Ar -A -X -Ar -C - R ( V) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený vý-znam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce v němž R1 a Z mají shora uvedený význam, s tím, že všechny přítomné aminoskupiny, iminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo hydroxylové skupiny ve zbytcích Ar1, X1, R2 nebo R3 mohou být popřípadě chráněny běžnými chránícími skupinami, načež se všechny případně přítomné chránící skupiny ve zbytcích Ar1,12 3, X , R nebo R obvyklým způsobem odštěpí, nebo že se (e) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterémR a R společně tvoří seskupení -Λ -X -A -, které společně XI , ' 2 s kyslíkovým atomem, na který je A navázáno, vytváří pěti-az sedmičlenný kruh, kde A , x a A , jakož i κ mají shorauvedený význam, sloučenina obecného vzorce VI OH I Ar1-A1-X1-Ar2-C-A3-X2-H £ VI ) ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený vý-znam, cyklizuje reakcí s příslušným aldehydem či ketonemnebo jeho hemiacetalem či acetalem, nebo se sloučeninouobecného vzorce Z-A2-Z 2 z ve kterém Z a A mají shora uvedený význam, s tím, ževšechny přítomné aminoskupiny, íminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo hydroxylové skupiny ve zbytcích Ar1 nebo X1 jsouchráněny běžnými chránícími skupinami, načež se všechny pří-padně přítomné nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar1nebo χ1 obvyklým způsobem odštěpí, nebo že se (f) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž X^ * 2 3 představuje sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, R a R * 2 2 3 2 3 společně tvoří seskupení -A -X -A -, kde A a A mají sho- 2 ra uvedený význam a X znamená sulfinylovou nebo sulfonylo-1 2 vou skupinu, nebo kde R a R společně tvoří seskupení 2 2 3 2 “A -X -A - , kde X znamena sulfinylovou nebo sulfony- lovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedenývýznam, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, v němž X^ zna- mená thioskupinu, R a R společně tvoří seskupení 2 2 3 2 1 2 -A -X -A -, kde X znamená thioskupinu, nebo kde R a R v v z z 2 2 3 2 spolecne tvoři seskupení -A -X -A - , kde X znamená thio-skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený vý-znam, nebo že se XII (g) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž zby-tek ve významu symbolu Ar1 nese na substituovatelném dusíko-vém atomu shora definovanou alkylovou nebo substituovanoualkylovou skupinu, nebo v nichž zbytek ve významu symboluAr je substituován alkoxyskupinou, alkyluje odpovídajícísloučenina obecného vzorce I, v němž Ar1 nese na shora uve-denem dusíkovém atomu atom vodíku nebo v němž zbytek Ar jesubstituován hydroxylovou skupinou, nebo že se (h) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichž zby-tek Ar1 je substituován jednou nebo několika thioxoskupina-mi, heterocyklenový derivát obecného vzorce I, v němž zby-tek Ar1 je substituován jednou nebo několika oxoskupina-mi, nechá reagovat s činidlem zavádějícím síru tak, že do-jde k převedení všech oxo-substituentů na thioxo-substituen-ty, s tím, že všechny přítomné aminoskupiny, iminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo hydroxylové skupiny ve zbytcích Ar112 2 3 X , Ar , R nebo R mohou být popřípadě chráněny běžnýmichránícími skupinami, načež se všechny nežádoucí případněpřítomné chránící skupiny ve zbytcích Ar , X , Ar , R a RJobvyklým způsobem odštěpí, nebo že se (i) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, v nichžzbytek Ar1 nese jeden nebo několik popřípadě substituovanýchalfa-hydroxybenzylových skupin, heterocyklenový derivátobecného vzorce I, v němž zbytek Ar1 je substituován jednímnebo několika atomy halogenů, nechá reagovat s kovem neboalkyllithiem obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomyuhlíku, za vzniku organokovového činidla, které se pak pod-robí reakci s popřípadě substituovaným benzaldehydem, s tím,že všechny popřípadě přítomné aminoskupiny, iminoskupiny, alkylaminoskupiny nebo hydroxylové skupiny ve zbytcích Ar1, 1 22 3 X , Ar , R nebo R mohou být popřípadě chráněny běžnýmichránícími skupinami, načež se všechny případně přítomné ne-žádoucí chránící skupiny ve zbytcích Ar1, X1, Ar2, R2 a R2obvyklým způsobem odštěpí, nebo že se (j) k výrobě těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterémzbytek Ar1 nese jednu nebo několik popřípadě substituVaných XIII benzoylových skupin, oxiduje heterocyklenový derivát obec-ného vzorce I, v němž zbytek Ar^ nese jednu nebo několik po-případě substituovaných alfa-hydroxybenzylových skupin,načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce Iběžným způsobem převede reakcí s vhodnou kyselinou nebo bázína svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
10. 10. Farmaceutický prostředek vyznačujícíse tím, že jako účinnou látku obsahuje heterocykleno-vý derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upo-třebitelnou sůl, jak jsou definovány v libovolném z nároků1 až 8, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlemnebo nosičem.
11. 11. Použití heterocyklenových derivátů obecného vzorce Inebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, jak jsou de-finovány v libovolném z nároků 1 až 8, k výrobě nových léčivpro použití k ošetřování chorob nebo stavů, na nichž se podí-lejí leukotrieny.
12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačujícíse t í m , že obsahuje heterocyklenový derivát obecné-ho vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelnou sůl, jakjsou definovány v libovolném z nároků 1 až 8, ve spojení ne-bo ve směsi s nesteroidním protizánětlivým činidlem inhibu-jícím cyklooxygenasu, a farmaceuticky upotřebitelné ředidlonebo nosič.