CN1749252B - 用于治疗逆转录病毒感染的化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用于抑制逆转录病毒感染的哺乳动物细胞内的逆转录病毒的式I和II的化合物，它们是吡喃-2-酮，5，6-二氢-吡喃-2-酮，4-羟基-苯并吡喃-2-酮，4-羟基-环烷基[b]吡喃-2-酮，以及它们的衍生物。其中R₁₀和R₂₀合在一起是：

Description

用于治疗逆转录病毒感染的化合物

本申请是申请日为1995年5月4日、申请号为200410034680.5、发明名称为“用于治疗逆转录病毒感染的化合物”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于抑制逆转录病毒感染的人类细胞中的逆转录病毒的化合物。更具体的讲，本发明提供用作HIV-蛋白酶抑制剂的吡喃-2-酮类，5，6-二氢吡喃-2-酮类，4-羟基-苯并吡喃-2-酮类，4-羟基-环烷基[b]吡喃-2-酮类，以及它们的衍生物。

发明背景

在过去十年中，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)已经从只影响少数个体的医学难题发展成为医学和经济学上的大问题。John Saunders和Richard Storer，“RT抑制剂的新进展”，DN&P5(3)，1992年4月，153-169页。WHO的数据揭示在世界范围内已经报道了360000例以上的AIDS病例，其中大约175000例在美国。其中，在世界范围内大约有100000例(50000在美国)是在前12个月的期间内报道的。在美国，血清反应阳性个体的数量大约为两百万，估计在世界范围内可能有五百万至一千万人是血清反应阳性的。Saunders和Storer，153页。

自从在这十年的早期对该疾病的第一次描述，获得性免疫缺陷疾病综合症(AIDS)及其灾难性的结果已经成为科学刊物的持续和广阔的主题。的确，有一版Scientific American完全是关于AIDS病〔ScientificAmerican289，#4(1988)〕，并且关于该疾病和病毒的文献已经如此之多以致无法全部引用。

在1987年3月20日，FDA批准了化合物叠氮胸苷(zidovudine)(AZT)治疗有近期卡氏肺囊虫肺炎初期发作的AIDS病人、卡氏肺囊虫肺炎以外症状的AIDS病人或外周血中绝对CD₄淋巴细胞数少于200/mm³的病毒感染的病人的用途。AZT是一个已知的病毒逆转录酶，一种人类免疫缺陷病毒复制所需的酶的抑制剂。美国专利4724232要求了使用3’-叠氮基-3’-脱氧-胸苷(叠氮胸苷，AZT)治疗具有获得性免疫缺陷综合症的病人的方法。

随着AZT抗-HIV活性的发现，大量努力都集中在各种其它的双脱氧核苷类似物上以寻找更佳的药物。在2’，3’-双脱氧系列中，ddC和ddI显示出有效的抗HIV体外活性并已在临床试验中进行评估。Saunders和Storer，160页。Hoffman-La Roche公司最近已将化合物ddC发展为潜在的抗-AIDS药物。其对于人类的限制性毒性为外周性神经病，该疾病在低剂量时可以逆转。Raymond R.Schinazi，Jan R.Mead和Paul M.Feorino，“Insights Into HIV Chemotherapy”，AIDS Research andHuman Retroviruses，Vol.8(6)，1992，963-990页。FDA已批准将其与AZT结合用于AIDS病的治疗。化合物ddI也已进入临床试验评估。其限制毒性为外周性神经病和胰腺炎。它还显示出刺激肝糖酵解引起不可逆性的肝损害。Schinazi，Mead和Feorino，966页。最近FDA已批准将其用于治疗成人的HIV-1感染和无法忍受AZT或在AZT治疗时健康明显变坏的儿科病人。Schinazi，Mead和Feorino，966页。

在这些批准的药物中，AZT是目前唯一表现出减少死亡率和与AIDS有关的机会感染频率的药物，Schinazi，Mead和Feorino，963页。

长期认为人类免疫缺陷病毒(HIV)是AIDS的致病因子，尽管也有少数相反的观点〔例如，P.Duesberg，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，86：755-764(1989)〕。对许多传染性和非传染性HIV分离体的完整染色体组的序列分析阐明了病毒的组成和分子类型(对病毒复制和成熟到有传染性的种属很重要)。HIV蛋白酶对病毒gag和gag-pol多肽发展成为成熟的病毒蛋白非常重要。L.Ratner等，Nature，313：277-284(1985)；L.H.Pearl和W.R.Taylor，Natuer，329-351(1987)。HIV显示出与其它逆转录病毒中相同的gag/pol/env组织。L.Ratner等，同上。S.Wainhobson等，Cell，40：9-17(1985)；R.Sanchez-Pescador等，Science，227：484-492(1985)；M.A.Muesing等，Nature，313：450-458(1985)。

逆转录酶(RT)是逆转录病毒所特有的酶，它催化病毒RNA转变成双链DNA。通过AZT或其它任何异常脱氧核苷三磷酸酯(不能延长)对转录过程的任何一点进行阻断，将会产生与病毒复制有关的戏剧性结果。许多针对RT靶点的工作的进展大部分是基于AZT之类的核苷易于输送进入细胞这一事实。然而，对三磷酸酯的磷酸化步骤的无效、缺乏特异性以及由此产生的毒性，形成了使用AZT以及相似的具有封锁的或缺失3’-羟基的核苷的主要缺点。

HIV的T4细胞受体，所谓的CD4分子，也已成为AIDS治疗中进行干扰的靶点。R.A.Fisher等，Nature，331：76-78(1988)；R.E.Hussey等，Nature，331：78-81(1988)；K.C.Deen等，Nature，331：82-84(1988)。该跨膜蛋白的膜外部分，一个371个氨基酸的分子(sCD4)，已在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和基因工程(Genentech)中进行了表达〔D.H.Smith等，Science，238：1704-1707(1987)〕，自1987年秋天以来已有了临床试验的产品。已发现CD4有窄谱的抗野生型(wild-type)病毒的活性因而无法控制人类的HIV感染。Schinazi，Mead和Feorino，963页。基于CD4治疗的观念是根据该分子可以通过干扰病毒附着于T4以及其它在其表面表达CD4的细胞来中和HIV。关于这个题目的变型是将细胞毒素以特异性结合附着在CD4上并传送到表面上表现糖蛋白gp-120的感染细胞中。M.A.Till等，Science，242：1166-1168(1988)；V.K.Chaudhary等，Nature，335：369-372(1988).

AIDS治疗的另一个靶点涉及对病毒蛋白酶的抑制，该蛋白酶对于处理HIV融合多肽的前体非常重要。在HIV及许多其它的逆转录病毒中，gag和gag/pol融合多肽的解蛋白成熟(产生感染性病毒颗粒不可缺少的过程)受到蛋白酶的调节，即其本身被病毒染色体组的pol区译成密码。Y.Yoshinaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：1618-1622(1985)；Y.Yoshinaka等，J.Virol.，55：870-873(1985)；Y.Yoshinaka等，J.Virol.，57：826-832(1986)；以及K.von der Helm，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，74：911-915(1977)。对蛋白酶的抑制表现出对哺乳动物细胞中HIVp55的进展及T淋巴细胞中HIV复制的抑制。T.J.McQuade等，Science，247：454(1990)。

仅含有99个氨基酸的蛋白酶是已知的最小的酶之一，已经证实的它与天冬氨酰蛋白酶，如胃蛋白酶和肾素的同源〔L.H.Pearl和W.R.Taylor，Nature，329：351-354(1987)；I.Katoh等，Nature，329：654-656(1987)〕，导致了关于该酶的三维结构及机制的推断(L.H.Pearl和W.R.Taylor，同上)并已被实验所证实。已将活性HIV蛋白酶在细菌中进行了表达〔参见，例如P.L.Darke等，J.Biol.Chem.，264：2307-2312(1989)〕并进行了化学合成〔J.Schneider和S.B.Kent，Cell，54：363-368(1988)；R.F.Nutt等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85：7129-7133(1988)〕。位点特异性诱变〔P.L.Darke等，同上；N.E.Kohl等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85：4686-4690(1988)〕和胃酶抑素抑制〔P.L.Darke等，J.Biol.Chem.，264：2307-2312(1989)；S.Seelmeier等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，85：6612-6616(1988)；C.-Z.Giam和I.Borsos，J.Biol.Chem.，263：14617-14720(1988)；J.Hansen等，EMBO J.，7：1785-1791(1988)〕为HIV蛋白酶作为天冬氨酰蛋白酶的机制上的功能提供了证据。一项研究证明，在病毒成熟过程中，蛋白酶在预期的多肽位点分裂并在该区域确实分裂后被酶在gag和pol前体蛋白内仿制。P.L.Darke等，Biochem，Biophys.Res.Communs.，156：297-303(1988)。对HIV蛋白酶〔M.A.Navia等，Nature，337：615-620(1989)〕和相关的来自鲁斯氏肉瘤病毒的逆转录病毒酶〔M.Miller等，Nature，337：576-579(1989)〕的X-射线晶体照相术分析揭示了在蛋白酶二聚体中的活性位点与在其它天冬氨酰蛋白酶中见到的完全一致，从而支持了HIV酶以二聚体产生活性的假设(L.H.Pearl和W.R.Taylor，同上)。亦见Joseph A.Martin，“HIV蛋白酶抑制剂设计的新进展”，Antiviral Research，17(1992)265-278。

如今，对于完全有效并且安全的抑制人类宿主的逆转录病毒从而有效地治疗由这种病毒引起的疾病，例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的方法的科学寻找仍在继续。

公开信息

JO3227-923-A(SawaiSeiyaku KK)公开了4-羟基-香豆素类作为HIV感染的病人的治疗药物的用途；然而，未取代的4-羟基-香豆素是具体公开的用于该用途的唯一化合物。

WO91/04663(Univ.of Calif，Oakland)公开了用于治疗病毒性疾病的6-氨基-1，2-苯并吡喃酮类。

WO91/12804(Kabi Pharmaceuical)，1991年9月5日公布，公开了N-苯基-N-甲基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺(Linomide

)用于治疗逆转录病毒感染的用途。

国际公开号WO89/07939，1989年9月8日公布，公开了是逆转录酶抑制剂的具体的香豆素化合物。

美国专利3489774和3493586公开了用作杀寄生虫药物的3(β-芳基-β-(芳硫基)(或芳硒基))丙酰基-香豆素和吡喃酮产品。

Biochemical and Biophysical Research Communications，188(2)，1992，631-637页，公开了具有抗HIV-1蛋白酶活性的带有羟基取代基和2-位酚基(黄酮)的色酮。

Antimicrobial Patent Fast-Alert，1992年9月4日周末，公开了作为抗病毒药物的γ-吡喃酮，γ-吡啶酮，γ-硫代-吡喃酮。

国际公开号WO92/04326，92/04327和92/04328，均在1992年3月19日公布，公开了用作治疗1和2型单纯疱疹，细胞肥大病毒和Epstein-Barr病毒的复制抑制剂的抗病毒杂环衍生物，例如喹啉酮和苯并吡喃酮。

C.A.Selects：AntitumorAgents，Issue19，1992，25页，No.117：90147q(PCT国际申请WO92 06687)公开了作为细胞抑制剂和抗病毒药物的5-碘代-5-氨基-1，2-苯并吡喃酮以及类似物的制备。

没有文献说明4-羟基-α-吡喃酮作为HIV蛋白酶抑制剂或具有抗病毒活性的用途。

Phytochemistry，31(3)：953-956(1992)，公开了例如4-羟基-α-(4-甲氧苯基)-6-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-2-氧代-(E)-(-)2H-吡喃-3-乙酸甲酯的化合物。

Tetrahedron，48(9)：1695-1706(1992)，〔亦见Tetrahedron Lett.，30(23)：3109-12(1989)〕，公开了例如3-[1-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；3-[3-(4-氯苯基)-1-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；4-羟基-3-[3-(4-甲氧苯基)-1-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；和4-羟基-3-[1-(4-甲氧苯基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu，30：17-24(1988)，公开了例如4-羟基-β-(4-甲氧苯基)-6-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-2-氧代-(E)-(-)-2H-吡喃-3-丙酸甲酯的化合物。

Chem.Absts.53：15072f公开了例如α-1，3-二羟基-2-亚丁烯基-β-乙基氢化肉桂酸δ-内酯的化合物。

Chem.Absts.53：15072c公开了例如α-1，3-二羟基-2-亚丁烯基-β-异丙基氢化肉桂酸δ-内酯的化合物。

Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)，316(12)：988-94(1983)，公开了例如3-[1-(4-氯苯基)-3-氧代丁基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；和3-[1-(4-氯苯基)丙基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

Chem.Ber.，110(3)：1047-57(1977)，公开了例如6-(3，4-二甲氧苯基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡喃-6-基)乙基]-4-羟基-2H-吡喃-2-酮；和3-[2-(3，4-二甲氧苯基)-1-(4-甲氧基-2-氧代-2H-吡喃-6-基)乙基]-4-羟基-6-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-2H-吡喃-2-酮的化合物。

J.Heterocycl.Chem.，23(2)：413-16(1986)，公开了例如3-[(4-氯苯基)-1-哌啶基甲基]-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

以下公布的PCT申请公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的肽：国际公开号WO91/06561，1991年5月16日公布；和国际公开号WO92/17490，1992年10月15日公布；

以下文献公开了吡喃酮化合物，这些化合物确信是本领域已知的化合物的代表。

EP-443449(德文)公开了3-己基-5，6-二氢-6-戊基-2H-吡喃-2-酮和3-乙基-6-十六烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。Pestic.Sci.，27(1)：45-63(1989)，公开了5，6二氢-4-羟基-6-甲基-(1-甲基-1-丙烯基)-3-(1-氧代丁基)-2H-吡喃-2-酮；和6-环丙基-5，6-二氢-4-羟基-6-甲基-3-(1-氧代丁基)-2H-吡喃-2-酮。Acta.Chem.Scand.，43(2)：193-95(1989)，公开了4-(乙酰氧基)-5，6-二氢-3，6二甲基-2H-吡喃-2-酮。J.Org.Chem.，54(14)：3383-9(1989)，公开了5，6-二氢-4-羟基-3，6，6-三甲基-2H-吡喃-2-酮。J.Org.Chem.，53(6)：1218-21(1988)；以及Tetrahedron Lett.，34(2)：277-80(1993)，公开了(6R)-3-已基二氢-6-十一烷基-2H-吡喃-2，4(3H)-二酮。J.Chem.Soc.Perkins Trans.，1(6)：1157-9(1985)，公开了二氢-3-甲基-6-壬基-6-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-2H-吡喃-2，4(3H)-二酮。J.Chem.Ecol.，9(6)：703-14(1983)，公开了5，6-二氢-4-羟基-3，6-二甲基-2H-吡喃-2-酮。J.Org.Chem.，48(7)：1123-5(1983)，公开了(Z)-(.+-.)-6-(2-氯-1-甲基乙烯基-5，6-二氢-4-羟基-3-甲基-2H-吡喃-2-酮。Acta.Chem.Scand.，43(2)：193-95(1989)；以及Tetrahedron Lett.，21(6)：551-4(1980)，公开了5，6-二氢-4-羟基-3，6-二甲基-2H-吡喃-2-酮。Helv.Chem.Acta，59(7)：2393-2401(1976)，公开了4-[(3，6-二氢-4-羟基-5-甲基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)甲基]-2，6-哌啶二酮。Acta.Chem.Scand.，30(7)：613-18(1976)；以及Tetrahedron Lett.，22：1903-4(1976)，公开了(E)-5，6-二氢-4-羟基-3-甲基-6-(1-甲基-1-丙烯基)-2H-吡喃-2-酮。在Synth.Commun.，20(18)：2827-2836，1990中公开了3，3’-[(4-硝基苯基)亚甲基]二[5，6-二氢-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮；和3，3’-(苯基亚甲基)二[5，6-二氢-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮。

WO93/07868，1993年4月29日公布，公开了用作治疗病毒感染和癌症的腺苷二磷酸核糖转移酶抑制剂的新的亚硝基-苯并吡喃酮，-苯甲酰胺和-异喹啉酮衍生物。

WO93/07128，1993年4月15日公布，涉及用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的取代环酮及其衍生物。

J.Indian Chem.Soc.，69：397-398(1992年7月)，公开了对香豆素-4-乙酸类的抗癌和抗艾滋病活性的测定，发现它们没有活性。

The Journal of Antibiotics，46(7)：1126(1993年7月)，公开了杀菌素(germicidin)，6-(2-丁基)-3-乙基-4-羟基-2-吡喃酮，为产绿色链霉菌NRRL B-1551的自动调节萌芽抑制剂。

Derwent Abst1racts，93-168920/21 of EP543201公开了香豆素衍生物，例如1-(N-吗啡酚基(morpholyl))-6-(4-羟基苯甲酸乙酯)己烷，用于治疗病毒感染，例如流感或急性鼻炎的用途。

J.Org.Chem.，48(22)：3945-7(1983)；Chem.Pharm.Bull.，29(10)：2762-8(1981)公开了例如4-羟基-6-(3-吡啶基)-2H-吡喃-2-酮的化合物。

J.Labelled Compd.Radiopharm.，28(10)：1143-8(1990)，公开了例如4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

J.Am.Chem.Soc.，113(25)：9585-95(1991)，公开了例如3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-6-甲基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

CA54：14239d和CA53：4272c公开了例如α-(α，γ-二羟基亚肉桂基)-氢化肉桂酸δ-内酯的化合物。

CA53：15072f公开了例如α-1，3-二羟基-2-亚丁烯基-β-乙基-氢化肉桂酸δ-内酯的化合物。

Synth.Commun.，20(18)：2827-36(1990)，公开了例如3，3’-［(4-硝基苯基)亚甲基]二[5，6-二氢-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮，和3，3’-(苯基亚甲基)二[5，6-二氢-4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

J.Org.Chem.，54(14)：3383-9(1989)，公开了例如5，6-二氢-4-羟基-3，6，6-三甲基-2H-吡喃-2-酮的化合物。

Derwent Abstracts，92-166863/20of EP553248公开了用于治疗和预防涉及AIDS的病毒和肿瘤的新的任意取代的5-碘-6-氨基-1，2苯并吡喃酮衍生物，它们是腺苷二磷酸核糖的抑制剂。

Synthesis of Heterocyles.XV.4-羟基-2-吡喃酮基环烯类.E.Ziegler，H.Junek，和E.Nolken，Monatsh.，89：678-82(1958)(CA53：12283-4)公开了如下化合物：4-羟基-3-苄基-5，6-亚辛基-2-吡喃酮；4-羟基-3-苄基-5，6-亚戊基-2-吡喃酮；4-羟基-3-苄基-5，6-亚庚基-2-吡喃酮；4-羟基-3-苄基-5，6-亚己基-2-吡喃酮；4-羟基-3-苄基-5，6-亚十三烷基-2-吡喃酮。

R.Effenberberger，T.Ziegler，K.-H.Schonwalder，T.Kesmarszky，B.Bauer，Chem.Ber119：3394-3404(1986)，公开了例如式J-1(其中n是4；参见下面表J)的吡喃酮中间体。

Monatsh.Chem.，119(6-7)：727-37(1988)(CA110(13)：114430k)公开了化合物10-羟基-9-(苯基甲基)-；和茚并[2，1-b]吡喃-3(5H)-酮，1-羟基-2-(苯基甲基)-8H-苊并[1，2-b]吡喃-8-酮。

CA54：14239b公开了化合物3-苄基-4-羟基-2-氧代茚并[1，2-b]吡喃。

Monatsh.Chem.，113(4)：475-84(1982)公开了例如6，7-二氢-4-羟基-6-(3-甲基苯基)-7-苯基-3-(苯基甲基)-吡喃并[2，3-c]吡咯-2，5-二酮；和6，7-二氢-4-羟基-6，7-二苯基-3-(苯基甲基)-吡喃并[2，3-c]吡咯-2，5-二酮的化合物。

Monatsh.Chem.，90：594-9(1959)(CA54：14238g，h)公开了例如α-苄基-6，7-二氢-β-9-二羟基-5H-苯并环庚烯-8-丙烯酸δ-内酯；和3-苄基-5，6，7，8-四氢-4-羟基-8-异丙基-5-甲基香豆素的化合物。

Bull.Soc.Chim.Fr.5：1719-23(1969)(Fr)(CA71(21)：101655p)公开了化合物3-苄基-5，6，7，8-四氢-4-羟基香豆素。

WO8804652(等同于AU8810440(Jap.))公开了化合物3-(4-氯-2-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。

Monatsh.92：246-53(1961)(Gr)(CA55：27296d)公开了化合物3-(3，5二甲基水杨基)-5，6，7，8-四氢-4-羟基-香豆素。

CA94(9)：65472r公开了5，6，7，8-六氢-3-苯基-2-H-环辛并[b]吡喃-2-酮；和6，7，8，9-四氢-4-羟基-3-苯基-2-H-环庚并[b]吡喃-2(5H)-酮.

J.Org.Chem.28(11)：3112-14(1963)(CA59：15185e)公开了化合物2-[羟基(2-羟基-1-环戊烯-1-基)亚甲基]己二酸δ内酯。

Antimicrobial Patent Fast-Alert，1993年4月30日，周末，公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的环脲及类似物。

许多4-羟基-香豆素类型的化合物是已知的。例如，这些文献--CA54：577e，g，h(1960)；U.S.专利2872457(CA53：12305e(1959))；CA51：14826f，h(1957)；U.S.专利2723276(CA52：5480g，h(1958))；CA51：14827a，b(1957)；CA51：16453a(1957)；CA54：5699d(1960)；CA54：16450f(1960)；CA53：22454a(1959)；CA53：20046a--公开了如下的化合物：4-羟基-3-(1-苯基丁基)-香豆素；4-羟基-3-(1-苯基戊基)-香豆素；3-(环己基苯基甲基)-4-羟基香豆素；4-羟基-3-(2-甲基-1-苯基丙基)-香豆素；4-羟基-3-(2-苯基丙基)香豆素；4-羟基-3-(1，3-二苯基丙基)-香豆素；4-羟基-3-(1-(4-甲基苯基)-丁基)-香豆素；4-羟基-3-(1-(1-萘基)-丙基)香豆素；4-羟基-7-甲基-3-(1-苯基丙基)-香豆素；7-氯-4-羟基-3-(1-苯基丙基)香豆素；4-羟基-3-[1-(4-甲氧基苯基)丙基]-香豆素；3-(α-乙基-p-氟苄基)-4-羟基-香豆素；3-(α-乙基-p-甲氧基苄基)-4-羟基-香豆素；3-(1-苯基-丙烯基)-4-羟基-香豆素。

就我们所知，这些参考文献没有公开这些化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的用途。公开了它们用作杀鼠剂，降低血液凝血酶原水平，血液抗凝剂，以及杀虫剂。

在以下参考文献中公开了其它有相似用途的4-羟基-香豆素化合物。

Indian J.Chem.，Sect.B，25B：1167-70(1986)(CA107(17)：154201f)和CA93(23)：220546t公开了化合物4-羟基-3-(1-苯基-2-丙烯基)-香豆素。

CA96(19)：157432x；CA90(1)：1707f；CA84(9)：55338f；CA79(13)：74969a；和CA71(15)：69677j公开了化合物4-羟基-3-[1-(1，2，3，4-四氢)萘基]-香豆素；CA54：579e公开了化合物4-羟基3-[1-(2，3-二氢化茚基)]-香豆素；CA63：14743c公开了化合物4-羟基-3-(1-萘基甲基)-香豆素；CA63：5589c公开了化合物3-(1’-(2-甲氧基，3-甲基，5-氯-苯基)丙基)-4-羟基-香豆素；CA64：12969b公开了化合物3-(α-丙酮基-α-乙酰苄基)-4-羟基-香豆素。

CA79(13)：74969a；Chim.Ther.7(4)：300-6(1972)(Fr)(CA78(7)：38016h)；CA52：5399b；CA54：5699e；CA54：579e；和CA72(15)：78882v公开了在6-或7-位被例如，甲基、甲氧基和氯取代的4-羟基香豆素化合物。

J.M.Mulder，美国专利号3835161，1974年9月10日，公开了化合物3-[1-[4-(2-溴乙基)苯基]乙基]-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。

Merck Index，第11版，(1989)；Entry9950，公开了华法令，其化学名--3-α-苯基-β-乙酰乙基-4-羟基香豆素--它用作杀鼠剂及抗凝剂。J.Med.Chem.，1978，21(2)：231-234，公开了华法令抗维生素K的活性并讨论了一些3-取代的4-羟基香豆素例如4-羟基-3-(1-苯基丁基)-香豆素；和4-羟基-3-(α-甲基苄基)-香豆素的抗凝活性。J.Am.Chem.Soc.83：2676-9(1961)(CA55：22306e(1961))讨论了华法令的拆分和绝对构型并公开了化合物例如4-羟基-3-(1-苯基丁基)-香豆素的制备。

Journal of Labelled Compounds and RadiopharmaceuticalsXXIII(2)：137-148(1986)，公开了一些氘标记的华法令代谢物及苯丙羟基香豆素，例如氘标记的化合物4-羟基-7-甲氧基-3-(1-苯基丙基)-香豆素。

J48023942公开了化合物，例如4-羟基-3-(α-甲基苄基)-香豆素；4-羟基-3-(3-甲基-1-苯基丁基)香豆素；4-羟基-7-甲氧基-3-(1-苯基丙基)-和2H-1-苯并吡喃-2-酮(在前面的文献中引用过)及它们作为杀鼠剂的用途。

Tr.Voronezh.Teckhnol.Inst.19(2)：27-30(1971)，文摘号Izh274(俄文)，公开了化合物4-羟基-3-苯乙基香豆素。该文献及Helv.Chim.Acta74(7)：1451-8(1991)公开了化合物4-羟基-3-(3-苯基丙基)香豆素。

J.Org.Chem.33(1)：437-8(1968)；和Eur.J.Med.Chem.-ChimTher.12(2)：125-30(1977)公开了化合物例如4-羟基-3-二苯基甲基香豆素。

U.S.3764693公开了化合物4-羟基-3-(3-羟基-1-苯基丁基)-香豆素及其抗凝和杀鼠活性。

J.Med.Chem.18(5)：513-19(1975)(CA83(5)：37913q)；J.Chromatogr.338(2)：325-34(1985)；J.Chromatogr.562(1-2)：31-8(1991)；J.LablledCompds.Radiopharm.23(2)：137-48(1986)(前面引用过)；J.Chromatogr.529(2)：479-85(1990)公开了化合物例如4-羟基-3-[1-[3-(苯基甲氧基)苯基]丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮；4-羟基-8-(苯基甲氧基)-3-(1-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮；4-羟基-3-[1-(4-羟基苯基)丙基]-香豆素；4-羟基-6-甲氧基-3-(1-苯基丙基)-香豆素；4，7-二羟基-3-(1-苯基丙基)香豆素；4，6-二羟基-3-(1-苯基丙基)-香豆素；4-羟基-3-[1-(3-羟基苯基)丙基]-香豆素；和对氯苯丙羟基香豆素。

AIDS1993，7(1)129-130页，公开了华法令对HIV-1的复制及扩散的影响。

CA Selects：AIDS&Related Immunodeficiencies，Issue24，1993，Abstract119：195147j公开了单剂量的香豆素衍生物，华法令，4-羟基-香豆素，7-羟基香豆素，对HIV-1复制及细胞调控的或无细胞的病毒传染的抑制作用。

在First National Conference on Human Retroviruses and RelatedInfections，1993年12月12-16日，Washington，D.C.，公开了在一次分析中香豆素，例如华法令，和吡喃酮，例如3-(噻吩基)-6-苯基-4-羟基-吡喃酮，显示出HIV蛋白酶抑制作用。

Biochemcial and Biophysical Research Communications，201(1)，290-294(1994年5月30日)公开了华法令以及结构相关的香豆素类似物是HIV-1蛋白酶抑制剂。

J.Med.Chem.37：2664-2677(1994)公开了作为HIV-1蛋白酶抑制剂的4-羟基-3-(3-苯氧丙基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮及结构类似物，特别是4，7-二羟基-3-[4-(2-甲氧基苯基)丁基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮。

Biochemical and Biophysical Research Communications，200(3)，1658-1664页(1994年5月16日)公开了4-羟基-3-(3-苯氧丙基)-1-苯并吡喃-2-酮和4-羟基-6-苯基-3-(苯硫基)-吡喃-2-酮，以及这些化合物的结构类似物是HIV-1蛋白酶抑制剂。

J.Am.Chem.Soc.116：6989-6990(1994)公开了4-羟基-6-苯基-3-(苯硫基)-吡喃-2-酮及其结构类似物是HIV-1蛋白酶抑制剂。

Acta.Virol.37：241-250(1993)公开了香豆素衍生物，华法令，4-羟基-香豆素，7-羟香豆素的抗HIV活性。

Antiviral Research24：275-288(1994)公开了通过与逆转录酶(RT)的相互作用抑制HIV-1的双环咪唑并衍生物(咪唑并噻唑和咪唑并吡啶)。

美国专利3325515(J.Schmitt等)公开了显示抗凝活性的香豆素衍生物，例如3-(4-羟基-3-香豆素基)-3-苯基-1-丙酸甲酯。

美国专利2723277(A.Grussner等)公开了作为抗凝剂的丙二酸衍生物，例如3-[1’-(p-氯-苯基)-丙基]-4-羟基-香豆素。

FR，A，1276654公开了具有抗凝、抗菌或抗霉菌性质的4-羟基-香豆素，例如(2’-羟基)-3-苄基-4-羟基香豆素。

BE，A，674997公开了作为杀鼠剂的4-羟基-香豆素衍生物，例如3-(5-甲氧基四氢萘基-(1))-4-羟基香豆素。

GB，A，734142公开了为有效的抗凝剂和杀鼠剂的3-取代的-4-羟基香豆素，例如3-(1-苯基-2-乙酰基)-乙基-4-羟基香豆素和3-(1-呋喃-2-乙酰基)-乙基-4-羟基香豆素的制备。

“计算机辅助药物设计在发现非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂中的应用”，Parke-Davis Pharm.Res.，Keystone Symposia，1994年3月5-11日，Santa Fe，NM，公开了作为HIV蛋白酶抑制剂的4-羟基-3-(3-苯氧丙基)-1-苯并吡喃-2-酮。

Structural Biology，1(1)：199-200(1994年4月)公开了老鼠毒性的华法令是寻找HIV蛋白酶抑制剂的一个有用的先导物。

CA85：78002b(1976)公开了具有抗菌活性的3-(2，4，6-三羟基苄基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮衍生物。

FR，A，1092278(Hoffman)(1955)公开了香豆素衍生物，例如3-[1’-苯基-丙烯-(1’)-基]-4-羟基香豆素的制备。

国际公开号WO94/11361，1994年5月26日公布，公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的吡喃-2-酮和5，6-二羟基吡喃-2-酮。

国际公开号WO94/18188，1994年8月18日公布，公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的4-羟基-苯并吡喃-2-酮和4-羟基-环烷基[b]吡喃-2-酮。

对于最接近的母申请引用以下参考文献来公开现有技术状态：

美国专利号3651091(Boschetti等)；美国专利号4262013(Mistui等)；美国专利号4900754(Regan等)；美国专利号5294724(Jendralla等)；澳大利亚专利说明书219371(Enders等)；加拿大专利号1171424(Willard等)；英国专利说明书836740(Bayer)；欧洲专利申请0024348(Willard等)；欧洲专利申请0588137(Fischer等)；法国专利1276654(Molho)(前面引用过)；和国际公开号WO94/1136(Thaisrivongs等)(前面引用过)。

“Collaborative Structure-Based Design of Small OrganicMolecules as Inhibitors of HIV Proteases”Keystone Symposia，SantaFe，NM，(1994年3月5-11日)，公开了HIV-1和HIV-2蛋白酶与化合物，例如3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的结晶配合物。

“Discovery and Properties of Small Organic Molecules InhibitingHIV-1Protease”Keystone Symposia，Santa Fe，NM，(1994年3月5-11日)，公开了用于测定化合物，例如3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的抑制活性的分析。

“Structure-based Design of Non-peptide HIV ProteaseInhibitors”，35th Annual Baffalo Medicinal Chemistry Symposium，Buffalo，NY(1994年5月22-25日)，公开了用作潜在的抗HIV治疗药物的化合物，例如3-(α-乙基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。

在J.Org.Chem.，58(26)：7567(1993)(Hruby等)中描述了在铜的催化下将芳基格氏试剂加到不饱和的手性酰胺，3-(2-丁烯酰)-4-苯基-2-恶唑烷酮上。在J.Am.Chem.Soc.，112：8215(1990)(Evans等)中，公开了手性酰胺与2-甲氧基-2-甲基-1，3-dioxoline之间的反应。在J.Am.Chem.Soc.，110(9)：2910(1988)中(Santry等)公开了2-甲氧基-2-甲基-1，3-dioxoline的制备。烯醇化酯和酮之间的反应，参阅Dongala等，Tetrahedron Letters，4983(1973)，和Mitsui等，Tetrahedron，23：4271(1967)。烯醇化酰胺和酮之间的反应，参阅Viteva等，Tetrahedron50：7193(1994)；Oare等，J.Org.Chem.55：132(1990)；Hullot等，Can.J.Chem.55：266(1977)；Woodbury等，J.Org.Chem.42：1688(1977)；Stefanovsky等，Tetrahedron42：5355(1986)；Mathew等，美国专利号5284975。

G.Carganico，P.Cozzi，G.Orsini，J.Med.Chem.，26：1767-1769(1983)，公开了在二氢吡喃酮环的4-位有甲基和羟基并且在3-位上没有取代的合成化合物。本发明的化合物在4-位有一个酮基(可以是烯醇的形式)并且在3-位有取代基。

D.T.Witiak等，J.Med.Chem.，31：1437-1445(1988)公开了在3-位有羟基的苯并吡喃-2-酮。本发明的化合物在该位置有烷基取代基。

B.Tait，Winter Conference on Bioorganic Medcinal Chemistry，1995年1月29日-2月2日，Steamboat Springs，Colorado，在HIV蛋白酶领域公开了在6-位有苯基和戊基并且在3-位有-S-CH₂-CH₂-苯基的二氢吡喃酮。

J.V.N.Vara Prasad等，J.Med.Chem.，38：898-905(1995)，公开了用作HIV-1蛋白酶抑制剂的4-羟基-6-苯基-2-氧代-2H-吡喃-3-基硫代甲烷，例如(+)-3-[环戊基(环戊基硫代)甲基]-4-羟基-6-苯基-2H-吡喃-2-酮。

发明概述

本发明提供：

一种式I的化合物

其中R₁是H-；

其中R₂是

a)C₃-C₅烷基，

b)苯基-(CH₂)₂-，

c)het-SO₂NH-(CH₂)₂-，

d)环丙基-(CH₂)₂-，

e)F-苯基-(CH₂)₂-，

f)het-SO₂NH-苯基-，或

g)F₃C-(CH₂)₂-；

或其中R₁和R₂合在一起是一个双键；

其中R₃是式X的基团

其中R₄是

a)苯基，

b)het，

c)环丙基，

d)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-，

e)het-SO₂NH-

f)Br，

g)N₃-，或

h)HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-；

其中R₅是-H；

其中R₆是

a)R₄-(CH₂)n-CH(R₈)-，

b)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-CH₂-，

c)C₃-C₅烷基，

d)苯基-(CH₂)₂-，

e)het-SO₂NH-(CH₂)₂-，

f)(HOCH₂)₃-C-NH-C(O)-NH-(CH₂)₃-，

g)(HO₂C)(H₂N)CH-(CH₂)₂-CO-NH-(CH₂)₃-，

h)哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH₂)₃-，

i)HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-(CH₂)₃-；

j)环丙基-(CH₂)₂-，

k)F-苯基-(CH₂)₂-，

1)het-SO₂NH-苯基，或

m)F₃C-(CH₂)₂-；

其中n是零(0)、一(1)或二(2)；

其中R₇是

a)环丙基，

b)CH₃-CH₂-，或

c)叔丁基；

其中R₈是

a)-CH₂-CH₃，或

b)-CH₂-环丙基；

其中R₉是

a)-NR₁₂SO₂-het，

b)零(0)或一(1)个R₁₁取代的-NR₁₂SO₂-苯基，

c)零(0)或一(1)个R₁₁取代的-CH₂SO₂-苯基，

d)-CH₂SO₂-het；

其中het是5-，6-，或7-元饱和或不饱和的环，含有一(1)到三(3)个选自氮、氧和硫的杂原子；还包括任何上述杂环稠合到苯环或其它杂环中的任何双环基团；被零(0)或一(1)个R₁₀取代；

其中R₁₀是

a)-CH₃，

b)-CN，

c)-OH，

d)-C(O)OC₂H₅，

e)-CF₃，

f)-NH₂，或

g)-C(O)-NH₂；

其中R₁₁是

a)-CN，

b)-F，

c)-OH，或

d)-NO₂；

其中R₁₂是

a)-H，或

b)-CH₃；

或其药物可接受的盐类。

本发明更具体的提供：

一种式I的化合物

其中R₁是H-；

其中R₂是

a)C₃-C₅烷基，

b)苯基-(CH₂)₂-，或

c)het-SO₂NH-(CH₂)₂-；

或其中R₁和R₂合在一起是一个双键；

其中R₃是式X的基团

其中R₄是

a)苯基，

b)het，

c)环丙基，

d)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-，

e)het-SO₂NH-

f)Br，

g)N₃-，或

h)HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-；

其中R₅是-H；

其中R₆是

a)R₄-(CH₂)_n-CH(R₈)-，

b)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-CH₂-，

c)C₃-C₅烷基，

d)苯基-(CH₂)₂-，

e)het-SO₂NH-(CH₂)₂-，

f)(HOCH₂)₃C-NH-C(O)-NH-(CH₂)₃-，

g)(HO₂C)(H₂N)CH-(CH₂)₂-CO-NH-(CH₂)₃-，

h)哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH₂)₃，或

i)HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-(CH₂)₃-；

其中n是零(0)、一(1)或二(2)；

其中R₇是

a)环丙基，

b)CH₃-CH₂-，或

c)叔-丁基；

其中R₈是

a)-CH₂-CH₃-，或

b)-CH₂-环丙基；

其中R₉是

a)-NR₁₂SO₂-het，

b)零(0)或一(1)个R₁₁取代的-NR₁₂SO₂-苯基，

c)零(0)或一(1)个R₁₁取代的-CH₂SO₂-苯基，或

d)-CH₂SO₂-het；

其中het是5-，6-，或7-元饱和或不饱和的环，含有一(1)到三(3)个选自氮、氧和硫的杂原子；还包括任何上述杂环稠合到苯环或其它杂环中的任何双环基团；被零(0)或一(1)个R₁₀取代；

其中R₁₀是

a)-CH₃，

b)-CN，

c)-OH，或

d)-C(O)OC₂H₅，

其中R₁₁是

a)-CN，

b)-F，

c)-OH，或

d)-NO₂；

其中R₁₂是

a)-H，或

b)-CH₃；

或其药物可接受的盐类。

本发明提供这样的化合物，其中的het如下，被零(0)或一(1)个R₁₀取代，

a)2-吡啶基，

b)咪唑-2-基，

c)咪唑-4-基，

d)苯并咪唑-2-基，

e)喹啉-8-基，

f)喹啉-2-基，

g)嘧啶-2-基，

h)喹唑啉-2-基，

i)嘌呤-6-基，

j)噻唑-2-基，

k)噻唑-4-基，

l)2-吡唑基，

m)2-吡嗪基，

n)四氢吡喃-4-基，或

o)四氢吡喃-3-基。

更具体的讲，本发明还提供式I的化合物

其中R₁是H-；

其中R₂是

a)H₃C-(CH₂)₂-；

b)苯基-(CH₂)₂-，

c)(CH₃)₂CH-CH₂-，或

d)戊基；

或其中R₁和R₂合在一起是一个双键；

其中R₃是式X的基团

其中R₄是

a)苯基，

b)het，

c)环丙基，

d)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-，

e)het-SO₂NH-

f)Br-，

g)N₃-，或

h)HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-；

其中R₅是-H；

其中R₆是

a)R₄-(CH₂)n-CH(R₈)-，

b)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-CH₂-，

c)H₃C-(CH₂)₂-；

d)苯基-(CH₂)₂-，

e)(CH₃)₂CH-CH₂-，或

f)戊基；

其中n是零(0)、一(1)或二(2)；

其中R₇是

a)环丙基，或

b)CH₃-CH₂-，

其中R₈是

a)-CH₂-CH₃，或

b)-CH₂-环丙基；

其中R₉是

a)-NHSO₂-het，或

b)零(0)或一(1)个R₁₁取代的-NHSO₂-苯基；

其中het如下，被零(0)或一(1)个R₁₀取代，

a)2-吡啶基，

b)咪唑-2-基，

c)咪唑-4-基，

d)喹啉-8-基，

e)四氢吡喃-4-基，

f)四氢吡喃-3-基，或

g)苯并咪唑-2-基；

其中R₁₀是

a)-CH₃，

其中R₁₁是

a)-CN，

b)-F，或

c)-NO₂；

或其药物可接受的盐类。

最具体的讲，本发明提供式VI的化合物

其中R₂是

a)H₃C-(CH₂)₂-；

b)苯基-(CH₂)₂-，

c)(CH₃)₂CH-CH₂-，或

d)戊基；

其中R₃是式X的基团

其中R₆是

a)H₃C-(CH₂)₂-；

b)苯基-(CH₂)₂-，

c)(CH₃)₂CH-CH₂-，或

d)戊基；

其中R₇是

a)CH₃-CH₂-，或

b)环丙基，

其中R₉是

a)一(1)个R₁₁取代的-NHSO₂-苯基，或

b)-NHSO₂-het，

其中het如下，被零(0)或一(1)个R₁₀取代，

a)咪唑-4-基，或

b)喹啉-8-基，

其中R₁₀是-CH₃，

其中R₁₁是

a)-CN，或

b)-F。

最具体的讲，本发明还提供式VII的化合物

其中R₃是式X的基团

其中R₄是

a)苯基，

b)het，

c)环丙基，

d)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-，

e)het-SO₂NH-，

f)Br-，

g)N₃-，或

h)HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-；

其中R₆是

a)R₄-(CH₂)n-CH(R₈)-，或

b)H₃C-[O(CH₂)₂]₂-CH₂-；

其中R₇是环丙基；

其中R₈是

a)-CH₂-CH₃，或

b)-CH₂-环丙基；

其中R₉是

a)-NHSO₂-het，或

b)一(1)个R₁₁取代的-NHSO₂-苯基，

其中n是零(0)、一(1)或二(2)；

其中het如下，被零(0)或一(1)个R₁₀取代，

a)咪唑-4-基，

b)咪唑-2-基，

c)喹啉-8-基，

d)四氢吡喃-3-基，

e)四氢吡喃-4-基，

f)2-吡啶基，或

g)苯并咪唑-2-基；

其中R₁₀是-CH₃；

其中R₁₁是

a)-NO₂，

b)-F，或

c)-CN；

或其药物可接受的盐类。

本发明还提供：

一种式II的化合物

其中R₁₀和R₂₀合在一起是

a)式III的基团，或

b)式IV的基团；

其中p是四(4)；

其中R₁是-H；

其中R₂是

a)H-，

b)CH₃O-，或

c)CH₃O-[(CH₂)₂O]₃-；

其中R₃是式V的基团

其中R₄是

a)环丙基，或

b)CH₂-CH(CH₃)₂；

其中R₅是

a)零(0)或(1)个R₆取代的-NR₉SO₂-苯基，

b)-NR₉SO₂-het，

c)零(0)或(1)个R₆取代的-CH₂-SO₂-苯基，或

d)-CH₂-SO₂-het

其中R₆是

a)-CN，

b)-F，

c)-CH₃，

d)-COOH，或

e)-OH；

其中het是一个5-，6-，或7-元饱和或不饱和的环，含有一(1)到三(3)个选自氮、氧和硫的杂原子；还包括任何上述杂环稠合到苯环或其它杂环中的任何双环基团；被零(0)、一(1)或二(2)个R₇取代；

其中R₇是

a)-CH₃，

b)-CN，

c)-C(O)OC₂H₅，或

d)-OH；

其中R₈是

a)-H，

b)-(CH₂)₂-CH₃，

c)-CH₂-环丙基；或

d)-CH₂-苯基；

其中R₉是

a)-H，或

b)-CH₃；

或其药物可接受的盐类。

本发明提供这样的化合物，其中het如下，被零(0)或一(1)个R₇取代，

a)2-吡啶基，

b)咪唑-2-基，

c)咪唑-4-基，

d)苯并咪唑-2-基，

e)喹啉-8-基，

f)喹啉-2-基，

g)嘧啶-2-基，

h)喹唑啉-2-基，

i)嘌呤-6-基，

j)噻唑-2-基，

k)噻唑-4-基，

l)2-吡唑基，

m)2-吡嗪基，

n)四氢吡喃-4-基，或

o)四氢吡喃-3-基。

更具体的讲，本发明提供式II的化合物

其中R₁₀和R₂₀合在一起是

a)式III的基团，或

b)式IV的基团；

其中p是四(4)；

其中R₁是-H；

其中R₂是

a)CH₃O-，或

b)CH₃O[(CH₂)₂O]₃-；

其中R₃是式V的基团

其中R₄是

a)环丙基，或

b)-CH₂-CH(CH₃)₂；

其中R₅是

a)零(0)或(1)个R₆取代的-NR₉SO₂-苯基，

b)-NR₉SO₂-het，

c)零(0)或(1)个R6取代的-CH₂-SO₂-苯基，或

d)-CH₂-SO₂-het；

其中R₆是

a)-CN，

b)-F，

c)-CH₃，或

d)-COOH；

其中het如下，被零(0)或一(1)个R₇取代，

a)咪唑-4-基，

b)喹啉-8-基，

c)2-吡啶基，或

d)4-吡啶基；

其中R₇是-CH₃；

其中R₈是

a)-H，或

b)-(CH₂)₂-CH₃；

其中R₉是

a)-H，或

b)-CH₃；

或其药物可接受的盐类。

最具体的讲，本发明提供式VIII的化合物

其中R₃是式V的基团

其中R₄是

a)环丙基，或

b)-CH₂-CH(CH₃)₂；

其中R₅是

a)零(0)或(1)个R₆取代的-NR₉SO₂-苯基，

b)-NR₉SO₂-het，或

c)-CH₂-SO₂-het；

其中R₆是

a)-CN，或

b)-F；

其中het如下，被零(0)或一(1)个R₇取代，

a)2-吡啶基，

b)4-吡啶基，或

c)咪唑-4-基；

其中R₇是-CH₃；

其中R₈是

a)-H，或

b)-(CH₂)₂-CH₃；

其中R₉是

a)-H，或

b)-CH₃；

或其药物可接受的盐类。

最具体的讲，本发明还提供式IX的化合物

其中R₁是-H；

其中R₂是

a)CH₃O-，或

b)CH₃O-[(CH₂)₂O]₃-；

其中R₃是式V的基团；

其中R₄是环丙基；

其中R₅是-NHSO₂-het；

其中的het如下，被零(0)或一(1)个R₇取代，

a)咪唑-4-基，

b)2-吡啶基，或

c)喹啉-8-基；

其中R₇是-CH₃。

本发明还提供式VI的化合物

其中R₂是

a)H₃C-CH₂-，

b)H₃C-(CH₂)₂-，

c)环丙基-(CH₂)₂-，

d)F-苯基-(CH₂)₂-，

e)het-SO₂NH-苯基-，

f)(H₃C)₂HC-CH₂，

g)苯基-(CH₂)₂-，或

h)F₃C-(CH₂)₂-；

其中R₃是式X的基团；

其中R₆是

a)H₃C-CH₂-，

b)H₃C-(CH₂)₂-，

c)环丙基-(CH₂)₂-，

d)F-苯基-(CH₂)₂-，

e)het-SO₂NH-苯基-，

f)(H₃C)₂HC-CH₂，

g)苯基-(CH₂)₂-，或

h)F₃C-(CH₂)₂-；

其中R₇是

a)CH₃-CH₂-，

b)叔-丁基，或

c)环丙基；

其中R₉是

a)-NHSO₂-het，或

b)一(1)个R₁₁取代的-NHSO₂-苯基；

其中的het如下，被零(0)或一(1)个R₁₀取代，

a)咪唑-4-基，

b)2-吡啶基，或

c)喹啉-8-基；

其中R₁₀是

a)-CH₃，

b)-CN，

c)-CF₃

d)-NH₂，或

e)-(CO)-NH₂；

其中R₁₁是CN。

本发明还提供：

一种式XI的化合物

其中R₁是-(CH₂)p-CH(R₂)-(CH₂)o-Ar₁；

其中R₂是

a)-C₁-C₅烷基，或

b)-(CH₂)q-环烷基；

其中Ar₁是

a)零(0)或一(1)个R₃取代的苯基，或

b)-间-NHSO₂Ar₂取代的苯基；

其中Ar₂是

a)零(0)或一(1)个R₃取代的苯基，或

b)het；

其中het是一个5-，6-，或7-元饱和或不饱和的环，含有一(1)到三(3)个选自氮、氧和硫的杂原子；还包括任何上述杂环稠合到苯环或其它杂环中的任何双环基团；被零(0)或一(1)个R₄取代；

其中R₃是

a)-CN，

b)-F，

c)-OH，或

d)-NO₂；

其中R₄是

a)-CH₃，

b)-CN，

c)-OH，

d)-C(O)OC₂H₅，

e)-CF₃，或

f)-NH₂；

其中n是零(0)到八(8)，包括端值；

其中o是零(0)到三(3)，包括端值；

其中p是零(0)到三(3)，包括端值；

其中q是零(0)到三(3)，包括端值；或

它们的药物可接受的盐。

更具体的讲，本发明提供：

这样的化合物，其中R₁是-CH(R₂)-Ar₁；

其中R₂是

a)-CH₂-CH₃，或

b)-叔-丁基；

其中Ar₁是-间-NHSO₂Ar₂取代的苯基；

其中Ar₂是一(1)个R₄取代的2-吡啶基；

其中R₄是

a)-CN，或

b)-CF₃；

其中n是二(2)到四(4)，包括端值。

本发明还提供：

一种式W-10的化合物的制备方法

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

该方法包括下列步骤：

a)将式W-9的化合物

其中X_A如上所定义，用TiCl₄处理；

b)将步骤a)的产物用胺碱处理；并且

c)将步骤b)的产物与4-庚酮或丙基苯乙基酮反应生成式W-10的化合物；

该方法另外包括以下步骤：

d)将式W-10的化合物用氢化钠或叔-丁氧基钾处理得到式W-11的化合物

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

e)将式W-11的化合物氢化得到式W-12的化合物其中的R₁如上所定义；

f)将式W-12的化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下用式D-7的磺酰氯处理

其中R₄是5-三氟甲基-2-吡啶基，得到式W-13的化合物其中的R₁如上所定义。

本发明还提供：

一种式X-10的化合物的制备方法

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

该方法包括下列步骤：

a)将式X-9的化合物

其中X_A如上所定义，用TiCl₄处理；

b)将步骤a)的产物用胺碱处理；并且

c)将步骤b)的产物与4-庚酮或丙基苯乙基酮反应生成式X-10的化合物；

该方法另外包括以下步骤：

d)将式X-10的化合物用氢化钠或叔-丁氧基钾处理得到式X-11的化合物

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

e)将式X-11的化合物氢化得到式X-12的化合物其中的R₁如上所定义；

f)将式X-12的化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下用式D-7的磺酰氯处理

其中R₄是5-三氟甲基-2-吡啶基，得到式X-13的化合物

其中的R₁如上所定义。

本发明还提供：

一种式GGG-10的化合物的制备方法

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

该方法包括下列步骤：

a)将式GGG-9的化合物其中X_A如上所定义，用TiCl₄处理；

b)将步骤a)的产物用胺碱处理；并且

c)将步骤b)的产物与4-庚酮或1-苯基-3-己酮反应生成式GGG-10的化合物；

该方法另外包括以下步骤：

d)将式GGG-10的化合物用氢化钠或叔-丁氧基钾处理得到式GGG-11的化合物

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

e)将式GGG-11的化合物氢化得到式GGG-12的化合物其中的R₁如上所定义；

f)将式GGG-12的化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下用式D-7的磺酰氯处理

其中R₄是

a)5-三氟甲基-2-吡啶基；或

b)5-氰基-2-吡啶基，得到式GGG-13A的化合物其中的R₁如上所定义。

一种式HHH-10的化合物的制备方法

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

该方法包括下列步骤：

a)将式HHH-9的化合物用TiCl₄处理其中X_A如上所定义；

b)将步骤a)的产物用胺碱处理；并且

c)将步骤b)的产物与4-庚酮或1-苯基-3-己酮反应生成式HHH-10的化合物；

该方法另外包括以下步骤：

d)将式HHH-10的化合物用氢化钠或叔-丁氧基钾处理得到式HHH-11的化合物

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

e)将式HHH-11的化合物氢化得到式HHH-12的化合物其中的R₁如上所定义；

f)将式HHH-12的化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下用式D-7的磺酰氯处理

其中R₄是

a)5-三氟甲基-2-吡啶基；或

b)5-氰基-2-吡啶基，得到式HHH-13A的化合物其中的R₁如上所定义。

一种式III-10的化合物的制备方法

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)笨乙基；

该方法包括下列步骤：

a)将式III-9的化合物用TiCl₄处理其中X_A如上所定义；

b)将步骤a)的产物用胺碱处理；并且

c)将步骤b)的产物与4-庚酮或l-苯基-3-己酮反应生成式III-10的化合物；

该方法另外包括以下步骤：

d)将式III-10的化合物用氢化钠或叔-丁氧基钾处理得到式III-11的化合物

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

e)将式III-11的化合物氢化得到式III-12的化合物其中的R₁如上所定义；

f)将式III-12的化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下用式D-7的磺酰氯处理

其中R₄是

a)5-三氟甲基-2-吡啶基；或

b)5-氰基-2-吡啶基，得到式III-13A的化合物其中的R₁如上所定义。

一种式JJJ-10的化合物的制备方法

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

该方法包括下列步骤：

a)将式JJJ-9的化合物用TiCl₄处理其中X_A如上所定义；

b)将步骤a)的产物用胺碱处理；并且

c)将步骤b)的产物与4-庚酮或1-苯基-3-己酮反应生成式JJJ-10的化合物；

该方法另外包括以下步骤：

d)将式JJJ-10的化合物用氢化钠或叔-丁氧基钾处理得到式JJJ-11的化合物

其中R₁是

a)正-丙基，或

b)苯乙基；

e)将式JJJ-11的化合物氢化得到式JJJ-12的化合物其中的R₁如上所定义；

f)将式JJJ-12的化合物在有机溶剂中，在有机碱的存在下用式D-7的磺酰氯处理

其中R₄是

a)5-三氟甲基-2-吡啶基；

b)5-氰基-2-吡啶基，得到式JJJ-13A的化合物其中的R₁如上所定义。

本发明最优选地提供：

式VI的化合物，其中R₂是

a)H₃C-(CH₂)₂-，或

b)苯基-(CH₂)₂-；

其中R₃是式X的基团；

其中R₆是

a)H₃C-(CH₂)₂-，或

b)苯基-(CH₂)₂-；

其中R₇是

a)H₃C-CH₂-，或

b)叔-丁基；

其中R₉是-NH₂SO₂-het；

其中het如下，被一(1)个R₁₀取代，

a)咪唑-4-基，或

b)2-吡啶基；

其中R₁₀是

a)-CH₃，

b)-CN，或

c)-CF₃。

本发明的化合物根据IUPAC或CAS命名系统命名。

各种含烃基团的碳原子含量用指明基团中的碳原子的最小和最大数值的字头来表示，即字头Ci-Cj表示含有整数“i”到整数“j”(包括端值)个碳原子的基团。因此，例如C₁-C₃烷基指一到三个碳原子的烷基，包括端值，即甲基，乙基，丙基，和异丙基，它们的直链及支链形式。

本发明的各种含烃基团的碳原子含量还可以通过代表基团中的碳和氢原子数目的下标的整数来表示，例如，“CnH₂n”表示含有整数“n”个碳原子及整数“2n”个氢原子的基团，包括端值。因此，例如，“CnH₂n”，其中n是一到三个碳原子，包括端值，并且二到六个氢原子，包括端值，即甲基，乙基，丙基和异丙基，以及它们的所有的直链和支链异构体的形式。

一到九个碳原子(包括端值)的烷基的例子是，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，和壬基，它们的所有异构体形式以及它们的直链和支链的形式。

一到五个碳原子(包括端值)的链烯基的例子是，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，它们的所有异构体形式及它们的直链和支链的形式。

“卤素”的意思是指一般的卤原子，例如氟，氯，溴和碘。

本发明的式I和II的化合物抑制逆转录病毒蛋白酶从而抑制病毒的复制。它们可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病人，这些病毒可引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)及相关的疾病。

更具体的讲，本发明的化合物可用作新的人类逆转录病毒蛋白酶抑制剂。因此，该化合物抑制逆转录病毒蛋白酶从而抑制该病毒的复制。它们可用于治疗人类逆转录病毒，如人类免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2株)或人类T-细胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)感染的病人，这些病毒可引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)和/或相关的疾病。

逆转录病毒的衣壳和复制酶(即蛋白酶，逆转录酶，整合酶)以多蛋白从病毒的gag和pol基因转变出来，并通过病毒蛋白酶(PR)的进一步处理生成可在病毒衣壳中找到并且是病毒的功能和复制所必须的成熟蛋白。如果PR缺乏或不起作用，病毒将不能复制。已发现逆转录病毒的PR，例如HIV-1PR是具有活性位点的天冬氨酸蛋白酶，其特征与更复杂的天冬氨酸蛋白酶，肾素的特征相似。

术语人类逆转录病毒(HRV)包括I型人类免疫缺陷病毒，II型人类免疫缺陷病毒，或它们的菌株，以及人类T细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)或对本领域技术人员显而易见的菌株，它们属于相同或相关的病毒家族并象各种人类逆转录病毒一样在人类中产生相似的生理作用。

可接受治疗的病人应具备以下条件：1)感染一株或多株人类逆转录病毒，由血清中可测定的病毒抗体或抗原的存在来测定和2)在HIV的情况下，具有无症状性HIV感染或症状性AIDS确定的感染，例如i)扩散的组织胞浆菌病，ii)牛皮癣(isoporiasis)，iii)支气管和肺念珠菌病，包括间质性浆料细胞性肺炎，iv)非何杰金氏淋巴瘤或v)卡勃塞氏肉瘤且年龄小于60岁；或外周血中CD4+淋巴细胞的绝对计数小于500/mm³。治疗的组成为：一直将所使用的根据本发明的化合物在病人体内维持在抑制浓度并持续到直至第二次症状性AIDS确定的感染的发生显示需要改变治疗方案为止。

更具体的，一个这种人类逆转录病毒的例子是人类免疫缺陷病毒(HIV，也称为HTLV-III或LAV)，已认识到它是人类获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的致病因素，P.Duesberg，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86：755(1989)。HIV包含一个逆转录病毒编码的蛋白酶，HIV-I蛋白酶，它将融合的多肽分裂成为成熟病毒颗粒的功能性蛋白，E.P.Lillehoj等，J.Virology，62：3053(1988)；C.Debuck等，Proc.Natl.Acad.Sci.，84：8903(1987)。这个酶，HIV-I蛋白酶，被分类成天冬氨酰蛋白酶并被证明与其它天冬氨酰蛋白酶，例如肾素有同种性，L.H.Pearl等，Nature329：351(1987)；I.Katoh等，Nature329：654(1987)。对HIV-I蛋白酶的抑制阻断了HIV的复制从而可用于人类AIDS的治疗，E.D.Clerq，J.Med.Chem.29：1561(1986)。对HIV-I蛋白酶的抑制剂可用于治疗HIV-I感染的无症状性或有症状性AIDS病人。

胃酶抑素A，一个常用天冬氨酰蛋白酶抑制剂，已经公开了用作HIV-I蛋白酶的抑制剂，S.Seelmeier等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：6612(1986)。还公开了其它从底物得到的在scissle位置含有还原键的等排体或statine的抑制剂，M.L.Moore等，Biochem.Biophys，Res.Commun.159：420(1989)：S.Billich等，J.Biol.Chem.263：17905(1988)；Sandoz，D.E.3812-576-A。

因此，本发明的化合物可用于治疗由逆转录病毒引起的疾病，例如人类获得性免疫缺陷综合症(AIDS)。

该化合物还可用于治疗逆转录病毒感染的非人类动物，例如猫白血病病毒感染的猫。其它感染猫的病毒包括，例如猫传染性腹膜炎病毒，萼状病毒，狂犬病病毒，猫免疫缺陷病毒，猫细小病毒(猫传染性粒细胞缺乏症病毒)，和猫衣原体。本发明的化合物用于非人类的动物的确切的剂量，剂型和给药方式对于本领域的普通技术人员，例如兽医，是显而易见的。

本发明的式I和II的化合物按如下表、制备和实施例中所述进行制备，或通过与其相似的方法制备，这些方法是有机合成领域普通技术人员已知和可以获得的。

表A

用发烟硝酸在-40℃对式A-1的环丙基苯基酮(可以购买到)硝化生成大约2∶1的异构体混合物。可以通过在甲醇中重结晶将所需式A-2的间硝基化合物从粗品混合物中方便地分离出来。用10％的炭载钯将环丙基-(3-硝基苯基)甲酮在甲醇中催化氢化生成式A-3的苯胺。然后用吡啶将该苯胺与苯磺酰氯在二氯甲烷中偶联生成式A-4的磺酰胺衍生物。用硼氢化钠在四氢呋喃和乙醇中将酮还原生成式A-5的甲醇。

式A-6的环辛基吡喃酮(按表B所述制备)的二价阴离子用二异丙基氨化锂在四氢呋喃中在0℃下形成，然后用碘丙烷烷基化生成式A-7的10-丙基-环辛基吡喃酮。然后将式A-7的环辛基吡喃酮与式A-5的甲醇用对-甲苯磺酸在二氯甲烷中偶联生成式A-8的磺胺衍生物。

表B

将可购买到的式B-l的胺用氯甲酸苄酯和碳酸氢钠在THF/水溶液中保护生成式B-2的化合物。然后将式B-2的醛与格氏试剂反应生成式B-3的仲醇，其中，例如R₁是异丁基。已知的式B-4的环辛基吡喃酮通过用丙二酰二氯将环辛酮的三甲基甲硅烷基烯醇醚酰化来制备，如R.Effenberger，T.Ziegler，K.-H.Schonwalder，T.Kesmarszky，B.Bauer Chem.Ber.119：3394-3404(1986)所述。然后用式B-3的醇在回流的甲苯和对-甲苯磺酸中将式B-4的环辛基吡喃酮烷基化得到式B-5的化合物，其中，例如R₁是异丁基。此刻，将式B-5的对映体用手性HPLC柱分离。然后用10％的Pd/C在环己烯中脱去苄氧基保护基生成式B-6的胺，其中，例如R₁是异丁基，胺与芳基磺酰氯反应生成式B-7的化合物，其中，例如R₁是异丁基，R₂是1-甲基咪唑。

表C

将可购买到的式C-1的3-溴苄醇在四氢呋喃中依次用甲基锂，正-丁基锂和环丙烷甲醛在-78℃下处理。得到的溶液逐渐升至室温然后加热回流生成式C-2的醇。得到的醇在二氯甲烷中，在分子筛的存在下用式C-8的4-羟基-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡喃-2-酮(按表B中所述制备)和对-甲苯磺酸处理。将溶液加热回流生成式C-3的醇。该苄醇用四溴化碳和三苯膦在二氯甲烷中在0℃下处理，在用盐水处理后得到式C-4和C-5的化合物，它们为不可分离的混合物。然后将该混合物用任意的硫醇(例如，苯硫酚)和有机碱处理并加热至回流得到式C-6的硫化物。最后将式C-6的化合物在四氢呋喃、甲醇和水的混合物中用过硫酸氢钾制剂处理生成式C-7的砜。

表D

本表描述了通过三氯化铝(AlC1₃)调节的与3-硝基苯甲醛缩合制备C-3α支链的5，6-二氢吡喃酮的通用方法。因此，式D-1的化合物，按下面的制备中的描述制备，(例如，其中R₁是苯乙基或丙基，R₂是苯乙基或丙基)在AlCl₃的催化下与可以购买到的3-硝基苯甲醛(式D-2)，反应生成式D-3的化合物(例如，其中R₁是苯乙基或丙基；R₂是苯乙基或丙基)。随后与三烷基铝或格氏试剂在溴化亚铜-二甲硫醚配合物(CuBr-Me₂S)的存在下反应生成式D-4的化合物(例如，其中R₁是苯乙基或丙基；R₂是苯乙基或丙基；R₃是乙基或环丙基)。用Pd/C和甲酸铵转移氢化生成式D-5的化合物(例如，其中R₁是苯乙基或丙基；R₂是苯乙基或丙基；R₃是乙基或环丙基)。将式D-5的化合物用式D-7的磺酰氯，其中R₄是下面所定义的，和吡啶在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中处理得到式D-6的化合物(例如，其中R₁是苯乙基或丙基；R₂是苯乙基或丙基；R₃是乙基或环丙基；R₄是4-氰基苯基，4-氟苯基，1-甲基咪唑-4-基，喹啉-8-基，2-吡啶基，4-氰基-2-吡啶基，喹啉-2-基，2-羟基苯基，2-嘧啶基，2-喹唑啉，7H-嘌呤-6-基，1H-咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基或噻唑-2-基)。

表E

将可购买到的式E-1的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮用三当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中处理，随后用溴甲基环丙烷处理生成式E-2的化合物。式E-2的化合物与式F-5的化合物，按表F中的描述制备，在苯中在分子筛的存在下由对-甲苯磺酸催化进行反应生成式E-3的化合物。将式E-3的化合物用氢和炭载钯在甲醇氢解生成式E-4的游离胺。将式E-4的化合物用两当量的吡啶在二氯甲烷中处理，随后用一当量的4-氟苯磺酰氯处理生成式E-5的化合物(其中，例如R是4-氟苯基)，即化合物：N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基-乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-甲基}-苯基)4-氟-苯磺酰胺。

在类似的条件下，将胺E-4与烷基、芳基和杂芳基磺酰氯在吡啶的存在下反应得到通式E-5的化合物，其中R是烷基，芳基，或杂芳基。同样，将例如式E-9的化合物的对映体用手性HPLC进行色谱分离得到式E-10和E-11的化合物。用类似的条件还制备了本发明的式E-6，E-7，E-8，和E-12-E-16的最终化合物。

表F

将可购买到的式F-1的环丙基苯基酮用发烟硝酸硝化生成式F-2的化合物。用氢气在炭载铂的催化下将式F-2的化合物在甲醇中还原生成式F-3的胺。将式F-3的化合物在二氯甲烷中用氯甲酸苄酯和二异丙基乙基胺处理生成式F-4的化合物。将式F-4的化合物用硼氢化钠在四氢呋喃和乙醇中还原生成式F-5的化合物。

表G

可购买到的式G-0的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮的二价阴离子通过用两当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中脱质子产生。用2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基碘(用标准的方法从可购买到的醇制备)烷基化生成式G-1的化合物。式G-1的化合物和式F-5的化合物，间苄氧羰基氨基苯基环丙基甲醇(按表F中的描述制备)在二氯甲烷中在分子筛的存在下，用对-甲苯磺酸催化反应生成式G-2的化合物。在乙醇中用氢气将式G-2的化合物在炭载钯上氢解生成式G-3的游离胺。将式G-3的游离胺在二氯甲烷中用两当量的吡啶处理，随后用一当量的甲基咪唑-4-磺酰氯处理生成式G-4的化合物，即化合物：N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{2-甲氧基-乙氧基}-丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。

表H

可购买到的式H-0的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮与间苄氧羰基氨基苯基环丙基甲醇(式F-5的标题化合物，按表F的描述制备)在二氯甲烷中在分子筛的存在下，用对-甲苯磺酸催化反应生成式H-1的化合物。将式H-1的化合物的三价阴离子，由三当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃中产生，用溴乙烷烷基化生成式H-2的化合物。将式H-2的化合物在四氢呋喃中用二异丙基氨化锂和2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基碘处理生成式H-3的化合物。将式H-3的化合物用氢气和炭载钯在乙醇中氢解生成式H-4的游离胺。将式H-4的游离胺用两当量的吡啶在二氯甲烷中处理，随后用一当量的1-甲基咪唑-4-磺酰氯处理生成式H-5的化合物，即化合物：N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基-3-{2-甲氧基-乙氧基}-丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。在相似的条件下，通过将式H-4的胺与烷基、芳基和杂芳基磺酰氯在吡啶的存在下反应得到本发明其它的式H-5的磺酰胺化合物。

表I

将式H-2的化合物，按表H的描述制备，用三当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃和环氧乙烷中处理生成式I-1的化合物。式I-1的化合物与三苯膦和四溴化碳在四氢呋喃中反应生成式I-2的化合物。将式I-2的化合物用叠氮化钠在乙醇水溶液中处理生成式I-3的化合物。式I-3的化合物与氢气和炭载钯在乙醇中反应生成式I-4的化合物。将式I-4的化合物在二氯甲烷中用二异丙基乙基胺处理，随后用1-甲基咪唑-4-磺酰氯处理生成式I-5的化合物。式I-5的化合物与氨在甲醇中反应生成式I-6的化合物，即化合物：N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基-3-{1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基}-丙基-)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。

表J

将式I-1的化合物，按表I中的描述制备，在乙醇中用氢气和炭载钯氢解生成式J-1的化合物。将式J-1的化合物在四氢呋喃中用三苯膦和四溴化碳处理生成式J-2的化合物。式J-2的化合物在二氯甲烷中与吡啶反应，随后与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应生成式J-3的化合物，即化合物：N-(3-{[6-(3-溴-1-乙基-丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-环丙基-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。将式J-3的化合物在含水乙醇中用叠氮化钠处理生成式J-4的化合物，即化合物：N-(3-{[6-(3-叠氮基-1-乙基-丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-环丙基-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。式J-4的化合物在乙醇中与氢气和炭载钯反应生成式J-5的化合物。将式J-5的化合物用三乙胺的suleptanic酸盐〔Anderson，B.D.；Conradi，R.A.；Knuth，K.E.；J.Pharm.Sci.74：365(1985)〕和二异丙基碳二亚胺处理生成式J-6的化合物，即化合物：N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基-3-{N-[8-(甲基-{2-磺基乙基}-氨基)-1，8-二氧代辛基]-氨基-丙基})-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺钠盐。

表K

式K-8的化合物，即化合物：N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制备示于表K中。将可购买到的式K-1的四氢吡喃-4-羧酸用甲硼烷在四氢呋喃中还原生成式K-2的化合物。将式K-2的化合物用对-甲苯磺酰氯处理得到相应的式K-3的甲苯磺酸酯，并用碘化钾在回流的丙酮中处理将其转变成式K-4的碘化物。将可购买到的式K-10的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮的二价阴离子在四氢呋喃和六甲基磷酰三胺中用溴乙烷烷基化生成式K-9的丙基衍生物。用式K-4的化合物将式K-9的化合物的6α位烷基化，生成式K-5的化合物。用式F-5的甲醇，按表F中的描述制备，将式K-5的化合物的3位进一步烷基化生成式K-6的化合物。用催化转移氢化脱去苄氧羰基保护基，生成式K-7的胺。将式K-7的胺在吡啶的存在下用1-甲基咪唑-4-磺酰氯处理生成式K-8的化合物。

表L

如表L所示，可购买到的式L-1的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮的二价阴离子通过用两当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中脱质子产生。用溴化苄烷基化生成式L-2的化合物，然后将其在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中用两当量的二异丙基氨化锂处理，随后用碘乙烷处理生成式L-3的化合物。式L-2的化合物与式F-5的化合物，按表F中的描述制备，在苯中在分子筛的存在下用对-甲苯磺酸催化反应得到式L-4的化合物。即化合物：3-[(3-苄氧羰基氨基苯基)-环丙基-甲基]-6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。将式L-4的化合物在甲醇中用催化剂炭载钯和甲酸铵或氢气氢解生成式L-5的游离胺，即化合物：3-[(3-氨基苯基)-环丙基-甲基]-6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。将式L-5的化合物与适当的磺酰氯反应生成本发明的最终化合物。

表M

如表M所示，将可购买到的三甘醇单甲醚用对-甲苯磺酰氯和吡啶处理得到式M-2的甲苯磺酸酯，然后用其将可购买到的2，4-二羟基苯乙酮烷基化生成式M-3的的化合物。与碳酸二乙酯缩合生成式M-4的化合物。通过在乙酸中回流将式M-4的化合物闭环生成式M-5的化合物。用式F-5的甲醇，按表F中的描述制备，和催化剂对-甲苯磺酸将式M-5的化合物的3-位烷基化生成式M-6的化合物。用催化转移氢化脱去苄氧羰基保护基生成式M-7的胺。在吡啶的存在下将胺用1-甲基咪唑-4-磺酰氯处理得到式M-8的最终化合物，即化合物：N-(3-{环丙基-[7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-4-羟基香豆素-3-基]-甲基}-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。

表N

用发烟硝酸在-40℃下将可购买到的式N-1的环丙基苯基酮硝化产生大约2∶1的异构体混合物。通过在甲醇中重结晶可以方便地将所需式N-2的间-硝基化合物从粗品混合物中分离出来。将式N-2的环丙基-(3-硝基苯基)甲酮在甲醇中用10％的炭载钯在0℃下催化氢化生成式N-3的苯胺。产品通过过滤和浓缩分离。然后在二氯甲烷中用氯甲酸苄酯和二异丙基乙基胺将氨基保护，生成式N-4的酮。然后用硼氢化钠在5∶1THF和乙醇中将酮还原生成式N-5的醇。

然后将4-羟基-5，6，7，8，9，10，-六氢环辛并[b]吡喃-2-酮，按R.Effenberger，T.Ziegler，K._H.Schnzoalder，T.Kesmarsky，B.BauerChem.Ber.119：3394-3404(1986)中的描述制备，用式N-5的化合物烷基化生成式N-6的化合物。该烷基化反应的优选条件是使用对-甲苯磺酸在回流的二氯甲烷中和含有分子筛的索氏提取器。最后，用转移氢化脱去苄基保护基得到式N-7的化合物。使用10％的Pd/C在纯净环己烯中反应时得到最佳结果。

表O

将式O-1的胺，按表N中的描述制备，在二氯甲烷中用磺酰氯和碱，例如吡啶处理生成式O-2的磺酰胺，其中R₆₀是，例如4-硝基苯基。将这些磺酰胺用对本领域普通技术人员显而易见的标准文献方法进一步改性生成式O-3的磺酰胺，其中R₆₁是，例如4-氨基苯基和其它功能基，这些功能基不能通过易得的磺酰氯方便地得到。例如，将N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-4-硝基-苯磺酰胺的硝基在乙酸乙酯中用炭载钯催化氢化还原生成胺，4-氨基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-苯磺酰胺。同样，将羧酸如3-[[[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]氨基]磺酰基]-苯甲酸用甲醇和催化剂硫酸酯化生成甲酯，3-[[[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]氨基]磺酰基]-苯甲酸甲酯。式O-3的磺酰胺还可以通过对活性功能基的进一步加工从式O-2的化合物得到。例如，3-氨基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-苯磺酰胺与苯甲酰氯和碱例如吡啶反应生成苯甲酰胺，N-[3-[[[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]氨基]磺酰基]henyl]-苯甲酰胺。用可购买到的磺酰氯制备了本发明的式II的另一些化合物，其中R₁₀和R₂₀是式IV的基团。

本领域的技术人员可以通过文献中记载的方法方便地制备用于制备本发明的化合物的磺酰氯，如以下的例子所说明：适当的硫醇与KHF₂在通有氯气的水/甲醇中反应生成磺酰氟〔D.J.Brown，J.A.Hoskins，Aust.J.Chem.25：2641(1972)〕，随后将其转变成所需磺酰氯〔T.Norris，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(11)：1378(英文)(1978)〕。将适当的硫醇用氯气在加有氯化铁(FeCl₃)的水中氧化生成所需磺酰氯〔G.Pala，Ed.Sci.13：461(1958)；W.J.Close，J.Amer.Chem.Soc.82：1132(1960)〕。将芳香杂环化合物与发烟硫酸反应生成杂芳族磺酸，随后用三氯氧化磷(POCl₃)和五氯化磷(PCl₅)处理生成所需磺酰氯〔V.Georgian，R.J.Harrison，

L.L.Skaletzky，J.Org.Chem.27：4571(1962)〕。芳香杂环化合物与二氧化锰(MnO₂)和亚硫酸钠(Na₂SO₃)在水中反应生成所需磺酸，随后用POCl₃和PCl₅处理生成所需磺酰氯〔N.A.Androva，Izvest.

455(1972)；J.O.Morley，J.Chem.Comm.88(1976)〕。将适当的杂芳族氯化物用硫酸钠和HCl在水中处理生成所需磺酸，随后用POCl₃和PCl₅处理生成所需磺酰氯〔T.R.Norton，J.Amer.Chem.Soc.68：1330(1946)〕。将适当的羟基化合物用N，N-二甲基硫代碳酰氯处理

〔M.S.Newman，F.W.Hetzel，Org.Synth.Coll.Vol.IV：824(1988)；M.S.Newman，H.A.Karnes，J.Org.Chem.31：3980(1966)〕，随后将得到的硫醇用上面所述的方法处理生成所需磺酰氯。将适当的保护了的硫代-杂芳族化合物用氯气在乙酸中处理生成所需磺酰氯

〔Can.J.Chem.55：421(1977)〕。使用上述文献方法制备了本发明的杂芳族磺酰氯。

表P

在表P中描述了制备式P-2的杂芳基磺酰胺的优选方法。将式P-1的胺，在图表N，P-1中制备，用式P-3的各种杂芳基磺酰氯，其中R是，例如2-吡啶基，4-吡啶基，5-氰基吡啶-2-基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，4，6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基磺化生成式P-2的磺酰胺，其中R是相应的取代基。

表Q

可购买到的乙酰乙酸甲酯的二价阴离子，在四氢呋喃中0℃下，通过氢化钠和正-丁基锂的顺序脱质子生成，与式Q-1的酮，按表S中的描述制备(式S-4)反应。得到的羟基-酯中间体用稀氢氧化物水溶液环合，随后用盐酸水溶液处理生成式Q-2的化合物。式Q-2的化合物与可购买到的3-硝基苯甲醛在三氯化铝的催化下在四氢呋喃中缩合，随后将中间体苯亚甲基加合物与三乙基铝在溴化亚铜-二甲硫醚的存在下反应生成式Q-3的化合物。用Pd/C和甲酸铵在甲醇中催化转移氢化得到式Q-4的化合物。将式Q-4的化合物在二氯甲烷中用适当的磺酰氯和吡啶处理生成所需式Q-5的化合物(其中，例如R₁是5-氰基-2-吡啶基或1-甲基咪唑-4-基)。

表R

将可购买到的式R-1的3-硝基苯基乙基酮催化氢化得到式R-2的胺。将式R-2的胺用二异丙基乙基胺和溴化苄处理生成式R-3的化合物。将乙酰乙酸甲酯的二价阴离子，将可购到的乙酰乙酸甲酯在四氢呋喃中用氢化钠和正-丁基锂在0℃下处理产生，与式R-3的酮反应。中间体羟基-酯用稀氢氧化物水溶液环化，随后用盐酸水溶液处理生成式R-4的化合物。式R-4的化合物与3-硝基苯甲醛在三氯化铝的催化下在四氢呋喃中缩合，随后将中间体苯亚甲基加合物与三乙基铝在溴化亚铜-二甲硫醚的存在下反应生成式R-5的化合物。用Pd/C催化氢化得到式R-6的二胺。将式R-6的化合物在二氯甲烷中用适当的磺酰氯和吡啶处理生成所需式R-7的化合物(其中，例如R₁是5-氰基-2-吡啶基或1-甲基咪唑-4-基)。

表S

可购买到的式S-1的4-戊烯酸用二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯与N，O-二甲基羟基胺偶联得到式S-2的酰胺。式S-2的酰胺与3-丁烯基溴化镁在四氢呋喃中反应生成式S-3的酮。将式S-3的酮用金属锌，氯化亚铜和二碘甲烷处理生成式S-4的酮(亦为式Q-1，见上述表Q)。

表T

式T-2的化合物(亦为式D-1)〔在上述表D和制备17中具体描述了从可购买到的乙酰乙酸甲酯和1-苯基-3-己酮(式T-1)制备它的方法〕与3-硝基苯甲醛在三氯化铝的催化下在四氢呋喃中缩合，随后将中间体苯亚甲基加合物与叔-丁基Cu(CN)ZnI(从金属锌、2-碘-2-甲基-丙烷，氰化铜和氯化锂制得的有机金属试剂)反应生成式T-3的化合物。(有机金属试剂的制备在上述与制备J相应的文章中作了进一步的描述)。在甲醇中用Pd/C和甲酸铵催化转移氢化得到式T-4的化合物。将式T-4的化合物在二氯甲烷中用适当的磺酰氯和吡啶处理生成所需式T-5的化合物(其中，例如R₁是5-氰基-2-吡啶基或1-甲基咪唑-4-基)。

表U

可购买到的式U-1的4-氟氢化肉桂酸用氰基膦酸二乙酯与N，O-二甲基羟基胺偶联得到式U-2的酰胺。将酰胺用正-丙基氯化镁处理生成式U-3的酮。酮与乙酰乙酸甲酯的二价阴离子缩合，随后水解该中间体酯并闭环，生成式U-4的二氢吡喃酮。二氢吡喃酮与式B-2的醛，按上述表B中的描述制备，在AlCl₃的存在下反应生成式U-5的苯亚甲基化合物；随后与格氏试剂或三烷基铝在溴化亚铜-二甲硫醚配合物的存在下反应生成式U-6的化合物(其中，例如R₁是乙基，叔-丁基，或环丙基)。用甲酸铵和炭载钯脱去苄氧羰基(CBZ)保护基生成式U-7的胺(其中，例如R₁是乙基，叔-丁基，或环丙基)。将胺在二氯甲烷中用磺酰氯和吡啶处理得到式U-8的磺酰胺(其中，例如R₁是乙基，叔-丁基，或环丙基，R是烷基，芳基，或杂芳基)。

表V

可购买到的式V-1的4-氟苯甲醛与丙酮在碱性条件下缩合，生成式V-2的1，5-双-(4-氟苯基)-戊-1，4-二烯-3-酮。用镁在甲醇中还原该二烯酮得到式V-3的酮。用与表U中从U-3到U-8的反应顺序中所描述的相似的化学方法将式V-3的酮转变为式V-8的二氢吡喃酮产物。

表W

用草酰氯将可购买到的式W-1的反-2-戊烯酸在二氯甲烷中转变成相应的酰基氯，生成式W-2的产物。将式W-3的氨基锂，可以通过将可购买到的(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮在四氢呋喃中用叔-丁基锂在-78℃下处理方便地得到，用式W-2的酰基氯处理生成式W-4的不饱和酰胺。将式W-4的酰胺在-20℃下加入到含有可购买到的CuBr/(CH₃)₂S和氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁的四氢呋喃溶液中，在用酸处理后得到式W-5的化合物〔Hruby等，J.Org.Chem.，58(26)：7567(1993)〕。将式W-5的苯胺用溴化苄和碳酸钠在水/二氯甲烷混合物中回流处理；或用碳酸钾在乙腈中回流处理，得到式W-6的化合物。将式W-6的酰胺用TiCl₄，随后用胺类的碱在例如二氯甲烷的溶剂中在-20℃以下，优选-78℃下处理，然后加入式W-7的2-甲氧基-2-甲基-1，3-dioxoline〔按Santry等，J.Am.Chem.Soc.，110(9)：2910(1988)中的描述制备〕生成式W-8的化合物。将式W-8的化合物用质子酸简单处理得到式W-9的β-酮酰胺。将式W-9的化合物依次用TiCl₄，胺类的碱处理，然后用4-庚酮或丙基苯乙基酮进一步处理生成式W-10的化合物，其中R₁分别是正-丙基或苯乙基。将式W-10的化合物在醚溶液中用氢化钠或优选叔丁醇钾处理生成式W-11的吡喃酮。用例如炭载钯作为催化剂将式W-11的化合物氢化生成式W-12的化合物。最后，将式W-12的化合物在有机溶剂例如二氯甲烷中，在有机碱例如吡啶的存在下，用式D-7的磺酰氯，其中R₄是5-三氟甲基-2-吡啶基处理生成式W-13的最终化合物，其中R₁是正-丙基或苯乙基(当R₁是苯乙基时，它是一对非对映体)。

表X

根据表W中的方法，制备式X-13的(R)对映体，其中R₁是正-丙基或苯乙基。

表Y

将式Y-1的乙酰氯加入到式Y-2的氨基锂〔亦为X-3，可以通过将可购买到的(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮在四氢呋喃中在-78℃用正-丁基锂处理方便地得到〕中生成式Y-3的产物。式Y-3的化合物首先用TiCl₄在二氯甲烷中在低于室温下处理，随后加入叔胺碱，然后再加入式Y-4的醛(式Y-4的醛可以通过将可购买到的3-氨基苯甲醛与苄基溴和碳酸钾或碳酸钠在乙腈或水/二氯甲烷混合物中反应方便地得到)生成式Y-5的化合物。将式Y-5的胺在-20℃下加入到含有可购买到的CuBr/(CH₃)₂S和氯化乙基镁的四氢呋喃溶液中生成式Y-6的化合物。另外，将可购买到的式Y-7的化合物用草酰氯处理生成式Y-8的化合物。然后将式Y-8的化合物加入到式Y-2的化合物〔亦为X-3，可以通过将可购买到的(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮在四氢呋喃中在-78℃下用正-丁基锂处理方便地得到〕的THF溶液中生成式Y-9的化合物。将式Y-9的化合物用金属铁在乙醇/水混合物中还原生成式Y-10的化合物。将式Y-10的化合物用溴化苄和碳酸钾或碳酸钠在乙腈或水/二氯甲烷混合物中处理生成式Y-5的化合物，并如上所述将其转变为式Y-6的化合物。将式Y-6的化合物按表W中将式W-6的化合物转变为式W-13的化合物(其中R₁是丙基或苯乙基)的描述转变成最终产品。

表Z

式Z-6的(3S)酰胺的制备通过与上面表Y中所描述的相同的方式来完成，除了使用式Z-2的化合物(亦为W-3)以外。按表Z中将式X-6的化合物转变为式X-13的化合物(其中R₁是丙基或苯乙基)的描述将式Z-6的化合物转变成最终产品。

表AA

(3S)，(6S)非对映体AA-12和AA-14的制备：将式AA-1(亦为Y-5)的不饱和酰胺在-20℃下加入到含有可购买到的CuBr/(CH₃)₂S和氯化乙基镁的四氢呋喃溶液中生成式AA-2的化合物(与Y-6相同)。将式AA-2的化合物用金属氢化物(硼氢化钠，氢化锂铝)还原生成式AA-3的化合物。将式AA-3的化合物氧化(Swern氧化)生成式AA-4的醛，将其用三甲基甲硅烷基氰化物处理生成式AA-5的三甲基甲硅烷基保护的氰醇。另外，将式AA-2的化合物依次用三甲基铝、N-甲基-O-甲基羟基胺处理生成式AA-6的酰胺，将其用氢化锂铝处理生成式AA-4的醛。将式AA-5的三甲基甲硅烷基氰醇与强碱(例如正-丁基锂)反应，随后加入式AA-7的手性环氧化物(亦为BB-12；其合成在表BB中描述)生成式AA-8的化合物。将式AA-8的化合物溶于二氯甲烷并冷却至-78℃，依次加入TiCl₄和叔胺碱。在该溶液中依次加入原甲酸三甲酯和TiCl₄生成式AA-9的化合物。将式AA-9的化合物依次用碱，三甲基甲硅烷基氯化物处理，然后再依次用氧化剂(臭氧)，氟化四丁基铵，叔丁氧基钾或氢化钠在醚溶剂中处理生成式AA-10的化合物。将式AA-10的化合物氢化生成式AA-11的化合物。最后将式AA-11的化合物在有机溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如吡啶的存在下用表D中的式D-7的磺酰氯(其中R₄是例如5-三氟甲基-2-吡啶基)处理生成式AA-12的最终化合物。

此外，将式AA-1的化合物在-20℃下加入到含有可购买到的CuBr/(CH₃)₂S和氯化叔丁基镁的四氢呋喃溶液中生成式AA-13的化合物。将该式AA-13的化合物用AA-12的合成中所描述的化学方法转变成最终产物，式AA-14的化合物。

表BB

表BB描述式BB-7和BB-12的环氧化物的不对称合成。将2-甲基-2-丙烯-1-醇(BB-1)用可购买到的溴化苄烷基化生成式BB-2的烯丙基醇(参见Lipshutz，B.H.等，Synthesis1992，191)。用可购买到的(+)L-酒石酸二乙酯进行催化Sharpless环氧化生成式BB-8的环氧醇(参见：(a)Pfenniger，A；Synthesis1986，89。(b)Johnson，R.A.；Sharpless，K.B.InCatalytic Asymmetric Synthesis；Ojima，I.，Ed.；VCH：NewYork，1993；Chapter4.1，103)。将式BB-8的化合物用溴化苄烷基化(参见：Lipshutz，B.H.等；Synthesis1992，191)生成式BB-9的化合物。将式BB-9的化合物与可购买到的溴化乙基镁反应生成式BB-10的叔醇(参见：Hanson，R.M.Chem.Rev.1991，91，437)。将式BB-10的化合物催化氢解生成式BB-11的二醇。式BB-11的化合物用标准的方法转变成式BB-12的手性环氧化物(关于连二醇转变为环氧化物的讨论参见：Mitsunobu，O.In Comprehensive Organic Synthesis；Trost，B.M.Ed.；Pergamon Press：Oxford，1991：Vol.6；Chapter1.1，1)。

按类似的方式最终从式BB-3的环氧醇制得了式BB-7的环氧化物，式BB-3的化合物通过将式BB-2的烯丙基醇用可购买到的(-)D-酒石酸二乙酯进行Sharpless环氧化制得。

另外，式BB-8的环氧醇与可购买到的4-甲苯磺酰氯在标准条件下反应生成式BB-13的甲苯磺酸酯。式BB-13的化合物与溴化乙基镁在缩水甘油的芳基磺酸酯衍生物的亲核断裂中所描述的相似的条件下(参见：Klunder，J.M.；Onami.T.；Sharpless，K.B.J.Org.Chem.1989，54，1295)反应生成所需式BB-12的环氧化物与式BB-14的羟基甲苯磺酸酯的混合物。式BB-14的羟基甲苯磺酸酯与K₂CO₃在甲醇中反应可方便地转变成式BB-12的环氧化物。

表CC

CC-12和CC-14的3(S)，6(R)非对映体的制备：这些非对映体用与表AA中描述的相同的方式制备，除了使用式CC-7(与BB-7相同)的环氧化物以外。

表DD

DD-12和DD-14的3(R)，6(S)非对映体的制备：这些非对映体用与表AA中描述的相同的方式制备，除了使用式DD-1(与Z-5相同)的酰胺以外。

表EE

EE-12和EE-14的3(R)，6(R)非对映体的制备：这些非对映体用与表DD中描述的相同的方式制备，除了使用式EE-7(与BB-7相同)的环氧化物以外。

表FF

式FF-2的氨基锂，可以通过将可购买到的(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮在四氢呋喃中用正-丁基锂在-78℃下处理方便地得到，用式FF-1的乙酰氯处理生成式FF-3的酰胺。将式FF-3的化合物依次用TiCl₄、三烷基胺处理，随后加入可购买到的三甲基乙醛生成式FF-4的化合物。将式FF-4的酰胺在-20℃下加入到含有可购买到的CuBr/(CH₃)₂S和氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁的四氢呋喃溶液中，在用酸处理后得到式FF-5的化合物。将式FF-5的苯胺用溴化苄和碳酸钠在水/二氯甲烷混合物中回流处理；或用碳酸钾在乙腈中回流处理，生成式FF-6的化合物。

式FF-7的氨基锂，可以通过将可购买到的(S)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮在四氢呋喃中用正-丁基锂在-78℃下处理方便地得到，用式FF-1的乙酰氯处理生成式FF-8的酰胺。将式FF-8的化合物依次用TiCl₄、三烷基胺处理，随后加入可购买到的三甲基乙醛生成式FF-9的化合物。将式FF-9的酰胺在-20℃下加入到含有可购买到的CuBr/(CH₃)₂S和氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁的四氢呋喃溶液中，生成式FF-10a和FF-10b的化合物的混合物。将式FF-10b的苯胺用溴化苄和碳酸钠在水/二氯甲烷混合物中回流处理；或用碳酸钾在乙腈中回流处理，生成式FF-11的化合物。将式FF-11的化合物用TiCl₄在二氯甲烷中处理，随后依次加入叔胺碱和2-甲基-2-甲氧基-1，3-二氧戊环生成一个二氧戊环中间体(参见表W中W-8)，将其用弱酸处理生成式FF-12的化合物。将式FF-12的化合物依次用TiCl₄、叔胺碱处理，随后再加入4-庚酮或1-苯基-3-己酮生成式FF-13的3-羟基丁醛产物。将式FF-13的化合物用氢化钠或叔丁醇钾在醚溶剂中处理生成式FF-14的化合物。式FF-14的化合物在氢气氛围下，在炭载钯催化剂的存在下氢化生成式FF-15的化合物。最后，将式FF-15的化合物在有机溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如吡啶的存在下用表D中的式D-7的磺酰氯(其中R₄是，例如5-三氟甲基-2-吡啶基)处理生成式FF-16的最终化合物，其中R₁是例如丙基或苯乙基。

表GG

式GG-6的中间体和式GG-16的最终产物按表FF中的描述制备，除了使用了(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮和(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮手性助剂以外。

表HH

将式HH-1(W-6)的化合物，按表W中的描述制备，通过将叔丁氧基钾在0℃加入到式HH-1的化合物的四氢呋喃溶液中将其转变为式HH-2的酯，其中R是t-Bu。式HH-2的化合物(其中R是t-Bu)还可以从HH-1经两步制成。首先，将式HH-1的化合物在四氢呋喃和水中用氢氧化锂和过氧化氢在0℃下处理脱去噁唑烷酮基团。然后，将中间体酸用N，N-二甲基甲酰胺叔丁基缩醛在回流的苯中处理生成式HH-2的酯(R是t-Bu)。式HH-2的酯(其中R是Me)通过将四氯化钛和HH-1的混合物在甲醇中加热制得。式HH-3的化合物通过将式HH-2的酯用二异丙基氨化锂或六甲基二甲硅烷基叠氮化钠处理形成一个烯醇化物，该烯醇化物随后被甲酸乙酯捕获生成式HH-3的化合物。将该中间体用甲苯磺酰氯在1，2-二甲氧基乙烷中处理生成式HH-4的化合物，然后用氢化钾和苯硫酚的混合物在四氢呋喃中处理将其转变为式HH-5的含硫衍生物。然后将式HH-5的化合物在低温下用叔丁基锂在四氢呋喃中脱去质子。加入式HH-6(BB-7)的环氧化物，按表BB中的描述制备，和一当量的三氟化硼乙醚化物生成式HH-7的化合物。将该中间体就地环化成式HH-8的化合物，或将其分离并用氢化钠在四氢呋喃中处理生成式HH-8的环状化合物。然后用氢氧化钠在乙腈中或用氯化铜水溶液水解含硫基团生成式HH-9的二氢吡喃酮衍生物。然后用10％炭载钯在乙酸乙酯中催化氢化脱去苄基保护基。生成的式HH-10的胺在二氯甲烷中用5-氰基吡啶-2-磺酰氯(用表O中描述的方法制备)和吡啶处理转变为式HH-11的所需磺酰胺衍生物。

表II-OO

式II-7的非对映体根据表II通过与表HH中制备非对映体产物所描述的类似的方法制备。同样，式JJ-11、KK-7、LL-11、MM-7、NN-11、和OO-7的立体异构体分别根据表JJ、KK、LL、MM、NN、和OO通过与表HH中所描述的类似的方法制备。

表PP

如表PP所述，还制备了式PP-4(HH-8)的化合物。将式PP-1(HH-5)的叔丁基酯，按表HH中的描述制备，用酸性水溶液处理制得式PP-2的酸。然后将式PP-2的化合物在四氢呋喃中用叔丁基锂在低温下处理生成二价阴离子中间体，将其用式PP-3(BB-7)的环氧化物，按表BB中的描述制备，和一当量的三氟化硼乙醚化物处理生成式PP-4(HH-8)的化合物。

表QQ-WW

式QQ-3(II-4)的非对映体根据表QQ通过与表PP中制备非对映体产物所描述的类似的方法制备。同样，式RR-4(JJ-8)、SS-3(KK-4)、TT-4(LL-8)、UU-3(MM-4)、VV-4(NN-8)、和WW-3(OO-4)的立体异构体分别根据表RR、SS、TT、UU、VV、和WW通过与表PP中所描述的类似的方法制备。

表XX

如表XX所述，还制备了式XX-6(HH-9)的化合物。将式XX-1(HH-2)的化合物，按表HH中的描述制备，单独在可购买到的三(二甲氨基)甲烷，二(二甲氨基)-甲氧基甲烷或叔丁氧基-二(二甲氨基)甲烷中加热生成式XX-2的中间体。将一当量的叔丁基锂在低温下加入到该酯在四氢呋喃的溶液中生成阴离子中间体，将其用式XX-3(BB-7)的环氧化物，按表BB中的描述制备，和一当量的三氟化硼乙醚化物处理生成式XX-4的化合物。将式XX-4的中间体就地环化成式XX-5的化合物，或将其分离并用叔丁氧基钾或氢化钠在四氢呋喃中处理进行环化。同样式XX-5的中间体就地水解生成式XX-6(HH-9)的化合物，或将其分离并用酸性水溶液或碱性水溶液处理将其转变成式XX-6(HH-9)的二氢吡喃酮。

表YY-EEE

式YY-5(II-5)的非对映体根据表YY通过与表XX中制备非对映体产物所描述的类似的方法制备。同样，式ZZ-6(JJ-9)、AAA-5(KK-5)、BBB-6(LL-9)、CCC-5(MM-5)、DDD-6(NN-9)、和EEE-5(OO-5)的立体异构体分别根据表ZZ、AAA、BBB、CCC、DDD、和EEE通过与表XX中所描述的类似的方法制备。

表FFF

通过对非对映体中间体的分离还制备了式FFF-5和FFF-7的非对映体。将式FFF-1(W-11)的非对映体混合物，按表W中的描述制备，用制备型手性HPLC柱分离成为式FFF-2(较小极性的非对映体)和FFF-3(较强极性的非对映体)的单一非对映体。然后用10％炭载钯在乙酸乙酯中催化氢化分别脱去化合物FFF-2和FFF-3的苄基保护基生成式FFF-4和FFF-6的胺。然后将中间体胺在二氯甲烷中用5-氰基吡啶-2-磺酰氯(用表O中描述的方法制备)和吡啶处理转变为所需式FFF-5(HH-11)和FFF-7(II-7)的磺酰胺衍生物。

表GGG

将式GGG-1的间-硝基肉桂酰氯(将可购买到的酸用草酰氯(oxylalchloride)处理得到)加入到式GGG-2的锂代噁唑烷酮(可通过将可购买到的(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮用正丁基锂处理方便地制得)的醚溶液中生成式GGG-3的化合物。式GGG-3的化合物用SnCl₂·2H₂O在乙醇中处理，或用铁粉在含有氯化铵的乙醇/水混合物中处理，将硝基还原成式GGG-4的化合物中的相应的胺。式GGG-4的化合物在有机溶剂(还加有二氯甲烷/水)中，在碳酸钾或碳酸钠的存在下用过量的溴化苄处理生成式GGG-5的化合物。将式GGG-5的化合物的THF溶液加入到含有铜酸盐试剂(从溴化乙基镁和溴化铜/二甲基硫醚配合物制得)的THF/二甲基硫醚混合物中生成式GGG-6的化合物。将式GGG-6的化合物依次用TiCl₄、叔胺处理，随后加入式GGG-7的2-甲基-2-甲氧基-1，3-二氧戊环生成式GGG-8的化合物。将式GGG-8的化合物用高氯酸处理生成式GGG-9的化合物。另外，也可将式GGG-6的化合物在低于室温下用强碱例如二异丙基氨化锂在醚溶剂中处理并加入到乙酰氯的溶剂中(也在醚溶剂中并冷却至低于室温)生成式GGG-9的化合物。将式GGG-9的化合物在二氯甲烷中依次用TiCl₄和叔胺处理，随后再加入4-庚酮或1-苯基-3-己酮生成式GGG-10的化合物。将式GGG-10的化合物用氢化钠或叔丁醇钾在醚溶剂中处理生成式GGG-11的化合物。将式GGG-11的化合物氢化生成式GGG-12的化合物。最后，将式GGG-12的化合物在有机溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如吡啶的存在下用表D中的式D-7的磺酰氯(其中R4是，例如5-三氟甲基-2-吡啶基)处理生成式GGG-13的最终化合物，其中R₁是，例如丙基或苯乙基。

另外，将式GGG-5的化合物在0℃以下加入到含有氯化叔丁基镁和溴化铜/二甲硫醚配合物的混合物的THF/二甲硫醚溶液中生成式GGG-14a和GGG-14b的化合物的混合物。用表GGG中所描述的合成式GGG-13的C-3乙基化合物的方法将式GGG-14a和GGG-14b的化合物转变成式GGG-19和式GGG-20的最终产物。

表HHH

式HHH-13、HHH-19和HHH-20的最终化合物用与表GGG中所描述的制备最终化合物的相同的方式制备。

表III

将可购买到的式III-1的酸用草酰氯处理转变为式III-2的化合物。式III-3的酰氯与式III-3的锂代噁唑烷酮(将可购买到的(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮用正丁基锂在醚溶剂中处理制得)偶联生成式III-4的化合物。将式III-4的酰胺在-20℃下加入到含有可购买到的溴化铜/二甲硫醚配合物和氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁的四氢呋喃溶液中，在用酸处理后得到式III-5a和III-5b的化合物。这些化合物可用硅胶色谱分离。将式III-5a的化合物在乙腈或二氯甲烷/水混合物中，在碳酸钾或碳酸钠的存在下用溴化苄处理生成到式III-6的化合物。然后将式III-6的化合物在二氯甲烷中用TiCl₄处理，随后依次加入叔胺和式III-7的2-甲基-2-甲氧基-1，3-二氧戊环生成式III-8的化合物。将式III-8的化合物用酸(例如高氯酸)处理生成式III-9的化合物。将式III-9的化合物在二氯甲烷中用TiCl₄处理，随后依次加入叔胺和4-庚酮或1-苯基-3-己酮生成式III-10的化合物。将式III-10的化合物用氢化钠或叔丁醇钾处理生成式III-11的化合物。将式III-11的化合物氢化生成式III-12的化合物。最后，将式III-12的化合物在有机溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如吡啶的存在下用表D中的式D-7的磺酰氯(其中R₄是，例如5-三氟甲基-2-吡啶基)处理生成式III-13的最终化合物，其中R₁是，例如丙基或苯乙基。

按类似的方式，从式III-5b的化合物开始，制得式III-14的最终化合物。

表JJJ

式JJJ-13和JJJ-14的最终化合物用表III中描述的方法制备。

表KKK

将式KKK-1的化合物(与JJJ-9相同)在二氯甲烷中用TiCl₄处理，随后加入叔胺。在该溶液中加入可购买到的氢化肉桂醛生成式KKK-2的化合物。将式KKK-2的化合物氧化(例如Me₂SO-SO₃/吡啶)生成式KKK-3的化合物。将式KKK-3的化合物用氯化丙基镁处理(其中R₁是，例如苯基)生成式KKK-4a和KKK-4b的化合物。KKK-4a/KKK-4b的比率依据特定的反应条件改变。另外，在TiCl₄或n-Bu₄NF的存在下向式KKK-3的化合物中加入溴化烯丙基锌或烯丙基硅烷(参见Taniguchi等Chemistry Letters2135，1992)，然后进行氢化，也可以生成式KKK-4a和KKK-4b的化合物。依据特定的反应条件KKK-4a和KKK-4b的比率发生改变。式KKK-4a的化合物用氢化钠或叔丁氧基钾处理生成式KKK-5的化合物。还可以通过将式KKK-3的化合物用溴化烯丙基锌，烯丙基硅烷或氯化丙基镁处理，生成的金属醇盐中间体(金属为镁、锌和钛)同时进行环合生成不饱和中间体，在将其氢化后直接生成KKK-5而无需分离KKK-4a。将式KKK-5的化合物氢化生成式KKK-6的化合物。最后将式KKK-6的化合物在有机溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如吡啶的存在下用表D中的式D-7的磺酰氯(其中R₄是，例如5-三氟甲基-2-吡啶基)处理生成式KKK-7a的最终化合物，其中，例如R₁和R₂分别是丙基或苯基。

按照将式KKK-4a的化合物转变成式KKK-7a的化合物中所描述的类似的方式，将式KKK-4b的化合物转变成式KKK-7b的最终化合物。

按照将式KKK-1的化合物转变成式KKK-7a和KKK-7b的最终化合物所描述的类似的方式，从式KKK-8的化合物(与III-6相同)开始，制得式KKK-14a和KKK-14b的化合物，其中R₁和R₂分别是，例如甲基或苯乙基。

按照将式KKK-1的化合物和式KKK-8的化合物(均含有4-苄基-2-噁唑烷酮辅助基)分别转变成式KKK-7a和KKK-7b，以及式KKK-14a和KKK-14b的最终化合物所描述的类似的方式，将式KKK-15的化合物和式KKK-19的化合物(均含有4-苯基-2-噁唑烷酮辅助基)分别转变成式KKK-7a和KKK-7b的最终化合物及式KKK-14a和KKK-14b的最终化合物，其中R₁和R₂分别是，例如甲基或苯乙基。

表LLL

将式LLL-1的化合物(与其中R是苯基的AA-1；其中R是苄基的GGG-5相同)在0℃以下加入到可购买到的溴化铜/二甲硫醚配合物和氯化叔丁基镁的四氢呋喃溶液中生成式LLL-2的化合物作为主要的非对映体产物。当在式LLL-2的化合物中R限定为苄基时，将化合物在二氯甲烷中用TiCl₄在0℃以下处理，然后依次加入叔胺、2-甲基-2-甲氧基-1，3-二氧戊环生成式LLL-3的化合物。式LLL-3的化合物用质子酸处理生成式LLL-4的化合物。将式LLL-4的化合物在二氯甲烷中用TiCl₄在0℃以下处理，随后依次加入胺类碱和4-庚酮或1-苯基-3-己酮生成式LLL-5的化合物，其中R₁分别是，例如正-丙基或苯乙基。将式LLL-5的化合物在醚溶剂中用氢化钠或叔丁醇钾处理生成式LLL-6吡喃酮。将式LLL-6的化合物用，例如炭载钯作为催化剂进行氢化生成式LLL-7的化合物。最后，将式LLL-7的化合物在有机溶剂，例如二氯甲烷中，在有机碱，例如吡啶的存在下用表D中的式D-7的磺酰氯(其中R₄是，例如5-三氟甲基-2-吡啶基)处理生成式LLL-8的最终化合物，其中R₁是，例如丙基或苯乙基。

将式LLL-2的化合物，其中R是苯基，在二氯甲烷中用TiCl₄处理生成式LLL-9的化合物。式LLL-9的化合物用碱处理生成式LLL-10的化合物。式LLL-10的酸用甲基锂在醚溶剂中处理生成式LLL-11的化合物。将式LLL-11的酮在二氯甲烷中用TiCl₄在0℃以下处理，随后加入胺碱和4-庚酮或1-苯基-3-己酮，生成式LLL-12的化合物，其中R₁分别是，例如正-丙基或苯乙基。将式LLL-12的化合物在二氯甲烷中用TiCl₄在0℃以下处理，随后依次加入胺类碱和原甲酸三甲酯生成式LLL-13的化合物。式LLL-13的化合物在有机溶剂例如THF或二氯甲烷中用碱处理，随后加入氯化三甲基甲硅烷。除去前述反应中的溶剂并将得到的保护了的叔醇氧化〔例如，Ru cat./t-BuOH(参见Murahashi等Chemistry Letters2237，1992)；高氯酸三苯甲酯/二氯甲烷(参见Mukaiyama等ChemistryLetters1255，1985)；臭氧/二氯甲烷(参见Can.J.Chem.49，2465，1971)〕直接或经两步反应(其中中间体酯在氢化钠、叔丁氧基钾或n-Bu₄NF的帮助下在醚溶剂中进行内酯化)生成LLL-6的内酯。如上所述将式LLL-6的化合物转变成最终产物。

按照相同的步骤将式LLL-16的化合物转变成式LLL-23的最终产物，其中R₁是丙基或苯乙基。

表MMM

通过将式MMM-5和MMM-7的化合物的非对映体混合物分离得到的这两个化合物的非对映体。另外，将式MMM-1的非对映体混合物(X-11，其中R₁是例如苯乙基)，按表X中的描述制备，用制备型手性HPLC柱分离成式MMM-2和MMM-3的单一非对映体。然后用10％的炭载钯在乙酸乙酯中催化氢化脱去式MMM-2(较小极性的非对映体)和MMM-3(较强极性的非对映体)的化合物的苄基保护基分别生成式MMM-4和MMM-6的胺。然后将该中间体胺用5-三氟甲基-2-吡啶基磺酰氯，用表O中描述的方法制备，和吡啶在二氯甲烷中处理分别转变成所需式MMM-5和MMM-7的磺酰胺衍生物。

表NNN

将可购买到的式NNN-2的(1R，2S)-(-)麻黄碱用三乙胺和式NNN-1的酰基氯(W-2)(按表W中的描述制备)处理生成式NNN-3的酰胺。该酰胺的叔丁基甲基醚溶液在0℃下用1.1当量氯化丙基镁和2.0当量的氯化3-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁处理，在0℃搅拌3小时，用氯化铵溶液洗涤并真空浓缩。残余物与硅胶在氯仿中搅拌生成式NNN-4的化合物。另外，以上反应混合物在处理过程中可以用1N盐酸溶液代替氯化铵溶液进行洗涤来生成式NNN-4的化合物。然后将式NNN-4的化合物、2.2当量的溴化苄和2.2当量的碳酸钠在乙腈中的混合物加热，将该胺转变成式NNN-5的衍生物。式NNN-5的衍生物用2当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃中处理生成烯醇的锂盐，将其用乙酰氯捕获生成式NNN-6的b-酮酰胺。可以将该酰胺在二氯甲烷中的溶液在低温下用1当量的四氯化钛和1当量的二异丙基乙基胺处理，随后用4-庚酮处理生成式NNN-7的化合物。可以用氢化钠在四氢呋喃中或用酸性水溶液将式NNN-7的酰胺转变成式NNN-8的二氢吡喃酮。然后可以用10％炭载钯在乙酸乙酯中进行催化氢化脱去苄基保护基。生成的式NNN-9的胺用5-三氟甲基-2-吡啶基磺酰氯，用表O中描述的方法制备，和吡啶在二氯甲烷中处理转变成所需式NNN-10(W-12)的磺酰胺衍生物。

表OOO

还根据表OOO中的描述制得了式OOO-7(NNN-8)的化合物。将式OOO-1(NNN-5)的酰胺用酸性水溶液处理生成式OOO-2的化合物。将式OOO-2的化合物在甲醇中用酸催化形成式OOO-3的甲酯。将式OOO-3的甲酯依次用二异丙基氨化锂，三甲基甲硅烷基氯处理生成式OOO-4的化合物。将该中间体用2-甲氧基2-甲基-1，3-二氧戊环处理然后水解，或用乙酰氯处理生成式OOO-5的β-酮酯。将该β-酮酯用烯醇的钛盐(用1当量的四氯化钛和1当量的二异丙基乙基胺在二氯甲烷中在低温下形成)或锂的二价阴离子(用2当量的二异丙基氨化锂在四氢呋喃中在低温下形成)和4-庚酮处理将其转变成式OOO-6的化合物。将式OOO-6的化合物用氢化钠在四氢呋喃中或用碱性水溶液处理生成式OOO-7(NNN-8)的二氢吡喃酮。

表PPP

将可购买到的式PPP-1的4，4，4-三氟丁酸乙酯用DiBAL-H还原并就地用溴化或氯化2-苯乙基镁烷基化生成式PPP-2的醇。将醇进行Swern氧化生成式PPP-3的酮。将酮用乙酰乙酸甲酯的二价阴离子进行烷基化，随后皂化成酸并用碱进行内酯化将其转变成式PPP-4的二氢吡喃酮。

表QQQ

在三氯化铝的催化下，式QQQ1(PPP-4)的二氢吡喃酮，按表PPP中的描述制备，与式QQQ-2的CBZ-保护的3-氨基苯甲醛(可以通过氯甲酸苄基酯与可购买到的3-氨基苯甲醛的反应得到)反应，然后再与三烷基铝或格氏试剂在溴化亚铜-二甲硫醚配合物的存在下反应生成式QQQ-3的化合物。将各立体异构体用使用手性固定相的HPLC分离，得到式QQQ-4、QQQ-5、QQQ-6和QQQ-7的四个可能的立体异构体。将每一个立体异构体用Pd/C和甲酸铵进行转移氢化生成式QQQ-8、QQQ-9、QQQ-10和QQQ-11的胺。将胺用通式为QQQ-12的磺酰氯和吡啶在二氯甲烷中处理生成通式为QQQ-13、QQQ-14、QQQ-15和QQQ-16的化合物，其中R₂是，例如5-氰基-2-吡啶基，1-甲基-4-咪唑基，或5-氨基-2-吡啶基。

表RRR

在表RRR中描述了式RRR-11到RRR-15的化合物的制备方法。吡喃酮RRR-A与Cbz保护的苯甲醛RRR-B在加有AlCl₃的THF中偶联，随后将得到的中间体用R₁MgX(其中X＝Br或Cl)在加有CuBr.Me₂S的THF中处理得到RRR-1。将得到的中间体用10％Pd/C在加有甲酸铵的甲醇中脱保护生成RRR-2。将外消旋化合物RRR-1拆分成它的四个对映体得到RRR-3到RRR-6。将得到的中间体用10％Pd/C在加有甲酸铵的甲醇中脱保护生成RRR-7到RRR-10的游离胺。将RRR-7到RRR-10和RRR-2的胺用适当的磺酰氯处理分别生成RRR-11到RRR-14和RRR-15的磺酰胺。

表SSS

在表SSS中描述了式SSS-7到SSS-9的化合物的制备方法。吡喃酮SSS-A与Cbz保护的苯甲醛SSS-B在加有AlCl₃的THF中偶联，随后将得到的中间体用R₁MgX(其中X＝Br或Cl)在加有CuBr.Me₂S的THF中处理得到SSS-1。将得到的中间体用10％Pd/C在加有甲酸铵的甲醇中脱保护生成SSS-2。将外消旋化合物SSS-1拆分成它的两个对映体得到SSS-3到SSS-4。将得到的中间体用10％Pd/C在加有甲酸铵的甲醇中脱保护生成SSS-5到SSS-6的游离胺。将胺用适当的磺酰氯处理生成SSS-7到SSS-9的磺酰胺。

表TTT

在表TTT中描述了式TTT-6和TTT-7的化合物的制备方法。吡喃酮TTT-A与Cbz保护的苯甲醛TTT-B在加有AlCl₃的THF中偶联，随后将得到的中间体用R₁MgX(其中X＝Br或Cl)在加有CuBr.Me₂S的THF中处理得到TTT-1。将外消旋化合物TTT-1拆分成它的两个对映体得到TTT-2到TTT-3。将得到的中间体用10％Pd/C在加有甲酸铵的甲醇中脱保护生成游离胺TTT-4和TTT-5。将胺用适当的磺酰氯处理分别生成TTT-6和TTT-7的磺酰胺。

表UUU

可购买到的硫脲与可购买到的式UUU-1的2-氯-5-硝基吡啶在热乙醇中反应生成式UUU-2的异硫脲化合物。将式UUU-2的化合物用碳酸钠和氢氧化钠水溶液处理生成式UUU-3的硫醇化合物。将式UUU-3的化合物用氯气氧化生成式UUU-4的磺酰氯化合物。将式D-5的化合物(例如式T-4的化合物，其中R₁是2-苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基)在二氯甲烷中依次用两当量的吡啶和一当量的式UUU-4的化合物处理生成式UUU-5的磺酰胺化合物(其中，R₁是2-苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基)。将式UUU-5的化合物用炭载钯和甲酸铵还原生成式UUU-6的化合物，即化合物：5-氨基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺(式UUU-6：R₁是2-苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基)

表VVV

式VVV-1的化合物，即2-巯基-5-氨基甲酰基吡啶，通过已公开的方法制备(J.Chem.Soc.1948，1939-1945)。将该化合物在稀盐酸中的悬浮液用氯气在0℃下处理生成式VVV-2的磺酰氯。

表WWW

将通式WWW-1的胺与氯甲酸苄酯反应生成CBZ衍生物WWW-2。将式WWW-2的各立体异构体用手性HPLC方法分离，并随后通过氢解将其变回WWW-3的游离胺。将胺用本领域普通技术人员所知的普通方法磺化生成立体化学纯的式WWW-4的最终化合物。

表XXX

二氢吡喃酮XXX-1，用与制备17和84中所描述的类似的方法制备，与间硝基苯甲醛在三氯化铝的存在下缩合生成苯亚甲基中间体XXX-2。将双键用氰硼氢化钠进行共轭还原，随后通过催化氢化将硝基还原生成式XXX-4的胺，将胺用适当的磺酰氯在二氯甲烷和吡啶中处理转变成磺酰胺XXX-5。

表YYY

式YYY-1的二氢吡喃酮，其中R₁和R₂是丙基或苯乙基，按照制备84中的描述合成，与式B-2的醛用三氯化铝缩合生成式YYY-2的苯亚甲基中间体。与氯化叔丁基镁在溴化亚铜-二甲硫醚的存在下进行共轭加成生成式YYY-3的化合物。氢化脱保护生成式YYY-4的胺，将其用适当的磺酰氯在加有吡啶的二氯甲烷中处理转变成式YYY-5的磺酰胺。该方法与表D中所描述的类似。

表ZZZ

通过用溴化苄和碳酸钾在乙腈中回流处理将聚合间-氨基苯甲醛进行保护生成式ZZZ-2的化合物。将式ZZZ-3的2-溴乙烯基三甲基硅烷用叔丁基锂在-78℃到-20℃处理生成乙烯基阴离子。所形成的乙烯基阴离子冷却至-78℃，加入双保护的式ZZZ-2的间-氨基苯甲醛生成所需式ZZZ-3的丙烯醇。可以用标准的方法将该醇方便地转变成式ZZZ-5的乙酸酯或碳酸酯(例如，CH₃COCl，吡啶，CH₂Cl₂，0℃)。正如在表AAAA-CCCC中所描述的，这些底物在钯催化的烯丙基取代中沉淀出来〔C.G.Frost；J.Howarth；J.M.J.Williams，Tetrahedron：Asymmetry(1992)3：1089-1122〕。

表AAAA

将乙酰乙酸甲酯用氢化钠在0℃下在DMF或THF中处理所形成的式AAAA-1的乙酰乙酸甲酯的钠盐在钯催化的烯丙基取代中起亲核试剂的作用。如果该反应是在作为钯源的式AAAA-3的氯化烯丙基钯二聚体和手性膦配体的存在下进行〔P.vonMatt；A.Pfaltz，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1993)32：566-568〕，起始的乙酸或碳酸烯丙基酯的动力学拆分导致光学富集的式AAAA-4的烯丙基化的产物的合成。如果与亲核剂的反应是缓慢的，由pi-烯丙基钯中间体产生的乙酸酯将使两个可能的非对映异构的pi-烯丙基配合物异构化从而使烯丙基化的产物发生立体选择性合成。

〔B.M.Trost；P.E.J.Strege，Am.Chem.Soc.(1977)99：1649〕。将生成的式AAAA-4的乙烯基硅烷用对-甲苯磺酸在乙腈中回流下处理生成式AAAA-5的脱甲硅基化的烯烃。式AAAA-7的二氢吡喃酮是通过将β-酮酯在标准条件下生成二价阴离子〔J.R.Peterson；T.J.Winger；C.P.Miller，Syn.Comm.(1988)18(9)：949-963〕，(NaH，正丁基锂，THF)并用适当的式AAAA-6的对称的酮(例如4-庚酮)中止而生成。将酯水解(0.1N NaOH/THF)并用酸处理生成式AAAA-7的二氢吡喃酮产物。用标准的氢化条件将烯烃还原并将胺脱保护。随后将胺用适当的式AAAA-8的磺酰氯(吡啶，CH₂Cl₂)处理生成所需式AAAA-9的磺酰胺蛋白酶抑制剂。

表BBBB

另外，钯催化的烯丙基取代反应还可以用所需要的式BBBB-1的二氢吡喃酮的钠阴离子(J.R.Peterson；T.J.Winger；C.P.Miller，Syn.Comm.(1988)18(90：946-963)(二氢吡喃酮，NaH，THF或DMF，0℃)作为亲核剂而进行。同样，如果使用了式BBBB-3的氯化烯丙基钯二聚体和手性膦配体〔P.vonMatt；A.Pfaltz，Angew.Chem.

Int.Ed.Engl.(1993)32：566-568〕作为催化剂，动力学拆分将导致光学纯的式BBBB-4的烯丙基化的二氢吡喃酮的合成；而且如果与亲核剂的反应相对于从pi-烯丙基钯中间体产生的乙酸酯的两个可能的非对映异构的pi-烯丙基配合物的异构化较为缓慢，将会发生烯丙基化的产物的立体选择性合成。随后进行脱甲硅基化(p-TsOH，CH₃CN)，烯烃还原和胺脱保护(H₂/Pd/C)，以及将胺用式BBBB-5的化合物磺酰化(ArSO₂Cl，吡啶，CH₂Cl₂)生成所需式BBBB-6的二氢吡喃酮蛋白酶抑制剂。

表CCCC

将式CCCC-1的间-二(苄基)氨基苯甲酸用草酰氯处理生成酰氯并与二(三甲基甲硅烷基)乙炔和AlCl₃在二氯甲烷中反应生成式CCCC-2的炔丙酮。将酮用手性甲硼烷，例如氯化DIP[(+)或(-)-β-氯二异松莰烷基甲硼烷]进行不对称还原〔H.C.Brown；BeeraraghavanRamachandran，P.Acc.Chem.Res.(1992)25：16-24〕并将乙炔用REDAL还原生成式CCCC-3的烯丙基醇，主要是一个单一的对映体。将形成的式CCCC-4的碳酸酯(氯甲酸甲酯，吡啶，CH₂Cl₂，0℃)用所需式CCCC-5的二氢吡喃酮作为亲核剂进行钯催化的烯丙基取代主要生成式CCCC-6的烯丙基化的二氢吡喃酮的一个对映体(构型保留)〔T.Hayashi；T.Hagihara；M.Konishi；M.J.Kumada，AM.Chem.Soc.(1983)105：7768-7770〕。按前面表BBBB中的描述将产物转变成为式CCCC-7的所需蛋白酶抑制剂。

表DDDD

已知的式DDDD-1的环烷基吡喃酮通过将相应的环烷基酮的三甲基甲硅烷基烯醇醚按R.Effenberger，T.Ziegler，K.-H.Schonwalder，T.Kesmarszky，B.Bauer Chem.Ber.119：3394-3404(1986)中的描述用丙二酰氯进行酰化来制备。将式DDDD-1的环烷基吡喃酮用二氧化铂(PtO₂)在乙酸中催化氢化产生式DDDD-2的环烷基二氢吡喃酮。将式DDDD-2的化合物与3-硝基苯甲醛(可购买到)在三氯化铝(Al Cl₃)的催化下缩合形成式DDDD-3的中间体。随后将式DDDD-3的中间体与三烷基铝在溴化亚铜-二甲硫醚配合物(CuBr-Me₂S)或由金属锌、卤代烷、氰化亚铜(CuCN)和氯化锂(LiCl)所生成的锌试剂的存在下反应生成含有C-3α支链取代基的式DDDD-4的化合物。将式DDDD-4的化合物用Pd/C在乙醇中催化氢化生成式DDDD-5的胺衍生物。将式DDDD-5的化合物用式DDDD-6的磺酰氯和吡啶在二氯甲烷(CH₂Cl₂)中处理生成式DDDD-7的化合物(例如，其中n是1，2或3；R₁是乙基或叔-丁基；R₂是4-氰基苯基或5-氰基-2-吡啶基)。

在国际申请，PCT/US93/10645，1993年11月9日递交(WO94/11361，1994年5月26日公布)，和国际申请，PCT/US94/00938，1994年2月3日递交(WO94/18188，1994年8月18日公布)中也记载了本发明的化合物的制备方法，二者均引入本文作为参考。

正如对本领域的普通技术人员显而易见的，本发明的化合物依据不对称碳原子周围的构型可以以许多非对映体的形式出现。所有这些非对映体的形式均包括在本发明的范围内。

此外，还可以将本发明的二氢吡喃酮拆分成各单独的立体异构体或制备成单独的非对映体。可以制备一个非对映体对，其中C-3α是构造相同的中心而C-6是混合的。所有这些对映体和非对映体的形式，以及它们的混合形式，均包括在本发明的范围内。

本发明式I的化合物可以以多种互变异构的形式存在，包括式I和IA所描述的特殊的烯醇形式和式IB的酮的形式。(对于式I，IA和IB，短划线表示双键可以存在也可以不存在。)所有这些互变异构形式均包括在本发明的范围内。对于本发明的式VII的4-羟基-吡喃-2-酮化合物，以烯醇的形式为主。对于本发明的式VI的5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮化合物，通常认为是烯醇和酮的混合物的形式。

此外，本发明的式II的化合物可以以多种4-羟基-吡喃酮环的互变异构的形式存在，包括式II和IIA所描述的特殊的烯醇形式和式IIB所描述的特殊的酮的形式，以及它们的混合物。所有这些互变异构形式均包括在本发明的范围内。

本发明的化合物可以是游离的形式，或可以是将残留的(没有被预先保护)一个或多个羧基，氨基，羟基，或其它活性基团保护了的形式。保护基可以是本领域已知的任何一种。氮和氧保护基的例子在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，NewYork，(1981)；J.F.W.McOmie，ed.Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press(1973)；和J.Fuhrhop和G.Benzlin，OrganicSythesis，Verlag Chemie(1983)中提到。在氮保护基中包括叔-丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基、乙酰基、烯丙基、邻苯二甲酰基、苄基、苯甲酰基、三苯甲基及类似基团。

本发明提供式I和II的化合物或它们的药理可接受盐类和/或水合物。药理可接受盐类是指对于生产药物的药剂师来说那些与其母体化合物在例如制剂、稳定性、病人接受性和生物利用度等性质上明显相当的盐类。式I的化合物的盐类的例子包括酸式盐，例如钠、钾、赖氨酸、精氨酸、和钙盐，和碱式盐，例如盐酸盐，其中式I中的R取代基含有碱性部分。式II的化合物的盐的例子包括氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢碘酸盐；以及钠、钾、钙、赖氨酸和精氨酸盐。

如果本发明的式I和II的化合物含有例如-NHSO₂-，-SO₃H，-CONH-，-OH或COOH，则其盐类还包括二盐，例如二精氨酸、二赖氨酸、二钠、二钾和二钙盐。二钠盐最为优选。

本发明的化合物可用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染〔可引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)及相关的疾病〕的病人。对于这个适应症，这些化合物可以通过口服、鼻内、透皮、皮下和胃肠外(包括肌肉内和静脉内)途径以每天0.1mg至100mg/kg体重的剂量给药。

本领域技术人员将知道如何将本发明的化合物制成适当的药物剂型。剂型的例子包括口服制剂，例如片剂和胶囊，或胃肠外制剂，例如无菌溶液。

当本发明的化合物通过口服给药时，有效剂量为大约每天0.1mg至100mg/kg体重。固体和液体剂型均可以用于口服给药。固体组合物，例如压片，是通过将本发明的化合物与常用成分例如滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸铝镁、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、或功能相近的药物稀释剂和载体混合来制备。胶囊通过将本发明的化合物与惰性药物稀释剂混合并将混合物放置于适当大小的硬质明胶胶囊中来制备。软质胶囊通过将本发明的化合物的浆料或溶液与可接受的惰性油例如植物油或轻质液体石蜡用机器包封来制备。

本发明的化合物的二钠盐的药物可接受制剂包括：含有盐的悬浮液的软质弹性胶囊(SEC)；盐的片剂；盐喷涂的蔗糖丸；或盐喷雾干燥的含有肠溶或非肠溶聚合物的基质。

本发明的化合物的制剂，其中化合物以游离酸的形式出现，优选以非结晶的形式含有游离酸。这些制剂的例子包括：含有游离酸溶液的软质弹性胶囊；游离酸与肠溶或非肠溶聚合物的非结晶喷雾干燥的基质；或游离酸在聚乙二醇(PEG)或Gelucire44/14(Gattefosse，Saint Priest，France)中的固体非结晶基质。

糖浆通过将本发明的化合物溶解于含水赋形剂并加入糖、芳香矫味剂和防腐剂来制备。酏剂用含水醇性赋形剂例如乙醇、适当的甜味剂例如糖或糖精以及芳香矫味剂来制备。悬浮剂用含水赋形剂和悬浮剂例如阿拉伯胶、黄蓍胶、或甲基纤维素制备。

当本发明的化合物通过胃肠外施用时，它们可以通过注射或静脉输液给药。有效剂量为大约每天0.1mg至100mg/kg体重。胃肠外溶液的制备是将本发明的化合物溶于液体赋形剂并在装于可封口管瓶或安瓿之前将溶液过滤除菌。胃肠外悬浮剂按大体相同的方式制备，除了使用的是无菌悬浮赋形剂和将本发明的化合物在悬浮于赋形剂中之前用环氧乙烷或适当的气体灭菌以外。

确切的给药途径，剂量，或给药频率应由本领域的技术人员确定并依赖于治疗病人的年龄，体重，全面身体条件，或其他临床症状。

可接受治疗的病人应具备以下条件：1)感染一株或多株人类逆转录病毒，由血清中可测定的病毒抗体或抗原的存在来测定和2)在HIV的情况下，具有无症状性HIV感染或症状性AIDS确定的感染，例如i)扩散的组织胞浆菌病，ii)牛皮癣，iii)支气管和肺念珠菌病，包括间质性浆料细胞性肺炎，iv)非何杰金氏淋巴瘤或v)卡勃塞氏肉瘤且年龄小于60岁；或外周血中CD4+淋巴细胞的绝对计数小于500/mm³。治疗的组成为：一直将所使用的根据本发明的化合物在病人体内维持在抑制浓度并持续到直至第二次症状性AIDS确定的感染的发生显示需要改变治疗方案为止。

本发明的代表性化合物的实用性已在下述生物学实验中证实：

HIV蛋白酶的筛选测定以荧光标记的底物为基础，可以通过使用抗生蛋白链菌素包膜的特殊的串珠将该底物与未标记的裂解产物分开。将底物在氨基末端的精氨酸进行生物素基化并用荧光素异硫氰酸盐(FITC)将羧基末端的赖氨酸进行荧光标记。这种测试已用于测定新的、非肽类的HIV-1蛋白酶抑制剂。将底物(0.2μM，20μl)，样品(所需浓度，10μl)，酶(0.1μM，10μl)加入96孔的pandex板上。分析在0.1M的醋酸钠缓冲液中在pH5.5及1.0M氯化钠和0.05％NP-40的存在下进行，在室温下在黑暗中温育一小时。加入抗生蛋白链菌素包膜的聚苯乙烯串珠{0.1％(w/v)，40μl}并在黑暗中继续温育半小时。通过过滤将标记的裂解产物从未反应的底物中分离出来并在Idexx筛选仪上读数。通过适当的计算机数学计算对数据进行分析以确定抑制百分数值。

K_i值的测定应用研究百分抑制时所使用的相同的材料和设备。对于给定抑制剂倍比系列稀释2、3或4个起始浓度，总数为24、36或48个抑制剂浓度。这些稀释的操作应用Biomek robotics系统。测定由10μL的40nM HIV-1蛋白酶，10μL的各种抑制剂浓度，20μL200μM底物(共40μL)组成。反应在室温下进行90分钟，用40μL抗生素蛋白串珠终止反应并进行处理(参见上文)。用一个已知Ki的抑制剂进行平行实验以验证测定的有效性。用应用数据的非线性最小方差分析的计算机程序进行数据处理得出K_i值。

本发明的代表性化合物在HIV蛋白酶筛选测定中的％抑制值和/或K_i值列于下面的表I中。

在上述的酶抑制测定中，具有高结合力的化合物的K_i值测定的灵敏度部分地受到持续降低酶浓度的能力的限制。为防止在低酶浓度下解二聚，通过适当延长氨基酸残基制备了一个前后连接的酶，其中的两个单体为共价连接。与使用野生型(wild-type)酶的条件相比，在使用后一种酶时，由于可以使用低得多的酶浓度，使抑制测定的灵敏度得到提高。

使用串联HIV蛋白酶进行K_i值测定的方法：由于单链束缚的(串联)HIV蛋白酶有较大的稳定性(不解二聚)，其中的两个单体单元通过多肽的伸展进行连接，测定抑制剂的K_i值的方法使用非常低的酶浓度(0.2nM)并延长在室温下的温育时间(96小时)以提高非常有效的抑制剂的K_i值测量的灵敏度。起始的抑制剂浓度取决于初始的酶抑制筛选结果，该结果表明抑制剂的预期效力。然后用Biomek1000(Beckman)和Quadra96(Tomtec)配制抑制剂的浓度。底物(在氨基末端的精氨酸生物素基化并用荧光素将羧基末端的赖氨酸荧光标记)、抑制剂和串联酶在pH5.5的溶液中(与天然的二聚体酶所使用的相同的缓冲液)避光反应96小时。加入抗生蛋白链菌素包膜的聚苯乙烯串珠终止反应。通过过滤将标记的裂解产物从未反应的底物中分离。残留的荧光用Idexx SM2000(Idexx)定量并用NLLSF程序分析得到的数据。

本发明的代表性化合物在HIV蛋白酶筛选测定和/或串联HIV蛋白酶测定中的％抑制值和/或K_i值列于下面的表II中。

一些本发明的化合物，例如N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺在已知的人类细胞系，例如人类T细胞系，例如MT4和H9(它们受HIV-1_IIIB感染)中进行了实验，这些化合物中的一些还在外周血单核细胞(PBMC)〔它们受HIV-1_JRCSF(临床分离株)感染〕中进行了进一步的实验。发现这些化合物抑制逆转录病毒的复制。

以下本发明的化合物为优选：

5-氰基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺

N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺

N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

5-氰基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

5-氨基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-[6-(R或S)-丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，或(3R或S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺

5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，或(3R或S，6R或S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-6-苯乙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺

5-氨基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3-(1-[5，6-二氢-6，6-二异丁基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R或S)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

5-氰基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-环丙基甲基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R或S)-(1-[6(R或S)-(2-[4-氟苯基]乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R或S)-(1-[6，6-二(2-苯乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(R或S)-(1-[6，6-二(2-苯乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2II-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

以下本发明的化合物更为优选：

5-氰基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶-磺酰胺

5-氰基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，或(3R或S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺

5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，或(3R或S，6R或S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-6-苯乙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺

5-氰基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R或S)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，和

N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺。

以下本发明的化合物最为优选(参见表EEE)：

式EEE-1的N-[3-{1(R或S)-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

式EEE-2的N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺。

式EEE-3的N-[3(R或S)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

式EEE-4的5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-［5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，或(3R或S，6R或S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-6-苯乙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺

式EEE-5的5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，或(3R或S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。

此外，以下本发明的化合物，它们通过在此提出的合成方法制备，也最为优选：

(3R)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺

(3R)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-6-苯乙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。

优选实施方案的说明

在下述制备和实施例以及全文中：

℃        是      摄氏度。

¹H-NMR    是      质子核磁共振光谱。

¹³C-NMR   是      碳核磁共振光谱。

δ        是       相对于TMS的化学位移(每百万之份数)。

AICl₃    是       氯化铝。

Anal.    是       分析数据。

Br       是       苄基。

CBZ      是       苄氧羰基。

CDCl₃    是       氘代氯仿。

CD₃OD    是       氘代甲醇。

CH₂Cl₂   是       二氯甲烷。

cm^-1     是       厘米的倒数。

CuBr₂    是       溴化铜。

DMSO     是       二甲基亚砜。

DMSO_D6   是       氘代二甲基亚砜。

EIMS     是       电子撞击质谱。

EtOAc    是       乙酸乙酯。

Et₃Al    是       三乙基铅。

FAB MS   是       快速原子轰击质谱。

HCl      是       盐酸。

H₂O      是       水。

HOBT     是       水合1-羟基苯并三唑。

HRMS     是       高分辨质谱。

KOH      是       氢氧化钾。

M        是       摩尔(浓度)。

MeOH     是       甲醇。

Me₂S     是       二甲硫醚。

mg       是       毫克。

MgSO₄    是       硫酸镁。

mL       是       毫升。

mmHg     是       毫米汞柱。

MP        是                  熔点。

N         是                  当量(浓度)。

NaCl      是                  氯化钠。

NaOH      是                  氢氧化钠。

NaH       是                  氢化钠。

NaHCO₃    是                  碳酸氢钠。

Na₂CO₃    是                  碳酸钠。

Na₂SO₄    是                  硫酸钠。

NH₄Cl     是                  氯化铵。

Pd/C      是                  载钯炭。

R_f        是                  相对于溶剂前部的色谱移动。

TFA       是                  三氟乙酸。

THF       是                  四氢呋喃。

TMS       是                  四甲基硅烷。

下列制备和实施例说明了本发明：

制备1环丙基-(3-硝基苯基)甲酮(式A-2)，见表A。

向带有气体出口和250毫升等压加液漏斗的500毫升三颈圆底烧瓶中加入式A-1的环丙基苯基酮(30毫升)，并冷却至-40℃。加液漏斗中装入硝酸(180毫升)，用2小时将其滴加至反应混合物中。在-40℃至0℃再搅拌反应混合物3.5小时，然后倒入500毫升冰中终止反应。该混合物用三份150毫升的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用两份250毫升的饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到41.117克在橙色油中的黄色固体。从65毫升甲醇中重结晶，得到20.664克淡黄色结晶状的标题产物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.85，8.43，8.33，7.70，2.72，1.36-1.31，1.20-1.14ppm。

制备2环丙基-(3-氨基苯基)甲酮(式A-3)，见表A。

向500毫升Parr氢化瓶中装入2.1克10％载铂碳和制备1的标题产物(20.6克)在250毫升甲醇中的溶液。将反应混合物在44psi氢气氛下振摇50分钟，然后经硅藻土过滤两次。然后将淡绿色的溶液浓缩，得到15.744克绿色油状的标题产物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42，7.30-7.23，6.88，3.83，2.63，1.24-1.19，1.05-0.99ppm。

制备3N-[3-环丙基甲酮]苯磺酰胺(式A-4)，见表A。

向带有氮气入口的500毫升三颈圆底烧瓶中加入制备2的标题产物(15.7克)和200毫升二氯甲烷。加入苯磺酰氯(12毫升)和吡啶(7.8毫升)，并在室温搅拌反应混合物45分钟。加入10％盐酸(200毫升)终止反应。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到28.638克橙色固体。从75毫升热二氯甲烷中重结晶，得到粉红色固体状的标题产物(22.264克)。

物理性质如下：

MP98-101℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ7.81-7.73，7.62，7.55-7.35，2.60，1.30-1.25，1.10-1.03ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ200.4，138.8，137.2，133.0，129.5，129.0，127.0，125.1，124.7，120.5，17.3，12.1ppm.

IR(矿物油)3239，3222，1653，1449，1339，1259，1176，1165，1093，939，687cm^-1。

元素分析，实测值：C，63.70；H，5.01；N，4.78。

MS(EI)m/e301，206，160，141，77。

高分辨质谱的实测值：301.0772。

制备4N-[3-环丙基甲醇]苯磺酰胺(式A-5)，见表A。

向带有氮气入口的500毫升三颈圆底烧瓶中加入制备3的标题化合物(21.133克)、200毫升四氢呋喃和100毫升乙醇。该烧瓶在冰浴中冷却至0℃，分小份用20分钟加入硼氢化钠(10.6克)。在室温搅拌反应混合物约18小时，然后再在冰浴中冷却至0℃。用45分钟滴加10％盐酸(100毫升)，并在0℃再搅拌该混合物1小时。然后用三份100毫升的二氯甲烷萃取反应混合物。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到25.015克淡黄色的油。在150克硅胶上进行柱色谱纯化(用在己烷中的50-65％乙醚洗脱，然后用在二氯甲烷中的2-5％甲醇洗脱)，得到18.692克白色固体状的标题产物。

物理性质如下：

MP112-114℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ7.69，7.42，7.32，7.25，7.12，7.05-6.96，3.82，3.19，1.03-0.94，0.51-0.46，0.39-0.29，0.19-0.16ppm.

¹³C NMR(DMSO)δ147.0，139.7，137.4，132.9，129.3，128.6，126.8，121.8，118.5，117.8，75.0，19.2，3.1，2.3ppm.

IR(矿物油)3523，3249，1449，732cm^-1。

元素分析，实测值：C，63.41；H，5.79；N，4.86。

MS(EI)m/e303，275，262，77。

高分辨质谱的实测值：303.0935。

制备5 4-羟基-10-丙基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式A-7)，见表A。

向带有氮气入口和125毫升等压加液漏斗的250毫升三颈圆底烧瓶中加入二异丙胺(3.6毫升)和15毫升四氢呋喃。加液漏斗中装入式A-6的4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(2.292克)和35毫升四氢呋喃。在冰浴中将烧瓶冷却至0℃，用3分钟滴加正丁基锂(16.3毫升，在己烷中的1.6M溶液)，并再在0℃搅拌反应混合物15分钟。用35分钟滴加在THF中的4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮溶液，并在0℃再搅拌反应混合物25分钟。一次加入六甲基磷酰胺(4毫升)，用2分钟滴加碘丙烷(1.3毫升)。将反应混合物温热至室温并搅拌约18小时。加入30毫升10％盐酸，并分离水层。用浓盐酸将水层的pH值从10降至2，用两份50毫升的二氯甲烷萃取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到橙色油，将该油分配在100ml1NNaOH和50ml乙醚之间。水层pH用浓盐酸从14调至1，然后用两份50ml CH₂Cl₂萃取。然后合并有机层，用MgSO₄干燥并浓缩，得到橙色油，该油用100毫升乙醚稀释，并用三份25毫升的10％盐酸洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1.829克橙色固体。在100克硅胶上进行柱色谱纯化(用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到1.358克淡橙色固体。在150克硅胶上再进行柱色谱纯化(用在二氯甲烷中的10％乙醚和1％乙酸洗脱)，得到0.705克黄色固体状的标题产物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ11.38，5.68，3.02-2.93，2.20，1.98-1.82，1.73-1.58，1.46-1.25，1.24-1.08，0.89ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ172.3，168.3，165.3，114.8，89.7，38.6，36.0，33.3，30.1，27.2，25.5，22.9，21.0，13.9ppm.

IR(矿物油)1679，1641，1617，1492cm^-1。

元素分析，实测值：C，70.90；H，8.36。

MS(EI)m/e236，208，166。

高分辨质谱的实测值：236.1414。

实施例1 N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-10-丙基-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺(式A-8)，见表A。

向带有35毫升等压加液漏斗(其中装有3A的分子筛)、回流冷凝器和氮气入口的100毫升三颈圆底烧瓶中加入制备5的标题化合物(0.196克)、对甲苯磺酸(0.040克)和30毫升二氯甲烷。加入制备4的标题产物(0.252克)，将反应混合物加热回流2小时，然后在室温再搅拌1小时。反应混合物用20毫升二氯甲烷稀释，并用60毫升1∶1的饱和碳酸氢钠和盐水、30毫升水以及30毫升盐水洗涤。合并水层，用30毫升二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到0.576克粗产物。在35克硅胶上进行柱色谱纯化(用在己烷中的20-80％乙醚洗脱)，得到0.096克白色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

熔点87-90℃(分解)。

MS(EI)m/e521，493，380，275，262，249，144，77。

高分辨质谱的实测值：521.2236。

实施例2-7

按照与上述类似的方法制备下列其他的本发明化合物：

2)4-氰基-N-[3-(R或S)-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-(R或S)-10-丙基-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺

3)4-氰基-N-[3-(R或S)-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-(R或S)-10-环丙基甲基-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺

4)4-氰基-N-[3-(R或S)-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-(R或S)-10-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺

5)N-[3-(R或S)-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-(R或S)-10-丙基-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

6)N-[3-(R或S)-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-(R或S)-10-环丙基甲基-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

7)N-[3-(R或S)-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-(R或S)-10-苄基-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

制备6(3-苯甲醛)-氨基甲酸苯基甲酯(式B-2)，见表8。

向带有氮气入口的烧瓶中装入在200毫升THF和200毫升水中的碳酸氢钠(10.4克)，然后依次加入式B-1的间氨基苯甲醛(10.0克)和氯甲酸苄基酯(13.6毫升)。在室温搅拌该混合物40分钟。然后加入乙醚，分离有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油。在300克硅胶上进行柱色谱纯化，得到16.3克淡黄色油状标题化合物。分析用样品从乙酸乙酯-己烷中结晶。

物理性质如下：

MP100-104℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ9.98，7.91，7.69，7.59，7.43-7.35，6.83，5.23ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ191.8，153.0，138.6，137.1，135.6，129.7，128.6，128.4，128.3，124.6，124.2，119.1，67.2ppm.

IR(矿物油)3269，2954，2925，2868，2855，1729，1682，1597，1560，1465，1455，1326，1294，1237，1229，1170，1155，1048，695cm-1.

元素分析，实测值：C，70.74；H，5.14；N，5.33。

MS(EI)m/e255，211，91。

高分辨质谱的实测值：255.0900。

制备7 [3-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]-氨基甲酸苯基甲酯(式B-3，其中R1是异丁基)，见表8。

向带有氮气入口的烧瓶中装入制备6的标题化合物(4.0克)和60毫升无水四氢呋喃。将该混合物冷却至0℃，加入异丁基氯化镁(17.2毫升)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。加入饱和氯化铵终止反应，将该混合物在乙醚和水之间分配。有机层用水洗涤并浓缩，得到5.78克淡黄色油。粗产物从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到4.13克白色结晶状的标题化合物。

物理性质如下：

MP73-77℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ7.41-7.33，7.25，7.05，6.74，5.19，4.73-4.65，1.91，1.73-1.65，1.47，0.93ppm.

IR(液体石蜡)3400，3249，3085，2953，2925，2869，2855，1697，1615，1602，1563，1450，1283，1245，1177，1067，1017，798，773，740，696cm^-1.

元素分析，实测值：C，72.58；H，7.25；N，4.55。

MS(EI)m/z313，257，213，91。

制备8 [3-[1-(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)-3-甲基丁基]苯基]氨基甲酸苯基甲酯(式B-5，其中R1是异丁基)，见表B。

向带有迪安-斯榻克分水器和氮气入口的200毫升三颈圆底烧瓶中加入对甲苯磺酸(0.66克)和甲苯(100毫升)，并温热至回流以在迪安-斯榻克分水器中收集20毫升。将反应混合物冷却至室温，排空分水器。向反应混合物中加入式B-4的4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(2.48克)和制备7的标题化合物(4.0克)，然后加热回流6.5小时。将反应混合物在室温放置过夜，然后倒入350毫升乙酸乙酯中，用两份25毫升的水、25毫升饱和碳酸氢钠和25毫升水洗涤。将有机层浓缩，得到7.9克黄色油。在150克硅胶上进行柱色谱纯化(用在己烷中的10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到0.217克米色泡沫状标题产物。

物理性质如下：

熔点73-78℃(分解)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.38-7.25，7.13，6.72，6.01，5.19，4.48，2.58，2.41，1.93，1.74，1.62-1.33，0.96ppm.

制备9 (R或S)-[3-[1-(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)-3-甲基丁基]苯基]氨基甲酸苯基甲酯(式B-5，其中R1是异丁基)，见表B。

将制备8的标题化合物在30％异丙醇和0.1％乙酸的己烷溶液中的储液(32毫克/毫升)在2.0×25cm(R，R)Whelk-O1柱上进行色谱分离，用自动色谱系统每次注射2毫升。在310nm处监测洗脱液，流速为10毫升/分钟，合并多次注射的合适级分并真空浓缩，得到雪白的固体。

物理性质如下：

标题化合物的停留时间为18.8分钟。

制备10 (R或S)-[3-[1-(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)-3-甲基丁基]苯基]氨基甲酸苯基甲酯(式B-5，其中R₁是异丁基)，见表B。

按照上述制备9所述分离制备8的标题化合物。

物理性质如下：

标题化合物的停留时间为22.1分钟。

制备11 (R或S)-3-[1-(3-氨基苯基)-3-甲基丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃酮(式B-6，其中R₁是异丁基)，见表B。

在装有氮气入口的烧瓶中加入制备9的标题化合物(0.637克)在6毫升乙醇中的溶液。加入环己烯(6毫升)和10％碳载钯(0.16克)，将反应混合物加热回流2小时。该混合物经硅藻土过滤并浓缩，得到0.205克米色泡沫状的标题化合物。

物理性质如下：

MP158-162℃

MS(EI)m/z355，312，299，161，106

高分辨质谱的实测值：355.2144。

实施例8 (R或S)-N-[3-[1-(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)-3-甲基丁基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式B-7，其中R1是异丁基，R₂是1-甲基咪唑)，见表B。

在装有氮气入口的烧瓶中加入制备11的标题化合物(0.095克)、1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.048克)和5毫升二氯甲烷。加入吡啶(0.53毫升)，然后在室温搅拌反应混合物约18小时。过滤所形成的沉淀，得到0.097克白色固体。从甲醇-氯仿中重结晶，得到0.065克白色粉末状的标题化合物。

物理性质如下：

MP207-210℃

¹H NMR(CDCl₃)δ10.4，10.0，7.70，7.11，7.05，6.92，4.21，3.64，2.54，2.16，1.62，1.53，1.43，1.34，0.85ppm.

MS(EI)m/z499，456，443，306，251，160，145

高分辨质谱的实测值：499.2151。

制备12 (R或S)-3-[1-(3-氨基苯基)-3-甲基丁基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃酮(式B-6，其中R₁是异丁基)，见表B。

按照制备11的一般方法制备并作非关键性变化，不同的是用制备10的标题产物替代制备9的标题产物，得到0.189克灰色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

MS(EI)m/z355，312，299，161。

高分辨质谱的实测值：355.2135。

实施例9 (R或S)-N-[3-[1-(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)-3-甲基丁基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式B-7，其中R₁是异丁基，R₂是1-甲基咪唑)，见表B。

按照实施例8的一般方法并作非关键性变化，不同的是用制备12的标题产物替代制备11的标题产物，得到0.047克白色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.45，10.06，7.70，7.11，7.05，6.94，4.21，3.64，2.55，2.16，1.62，1.53，1.42，1.35，0.86ppm.

MS(EI)m/z499，456，443，354，306，160，145

高分辨质谱的实测值：499.2146。

制备13 [3-(环丙基-羟甲基)-苯基]甲醇(式C-2)，见表C。

在-78℃和氮气氛下，向6.5毫升式C-1的3-溴苄醇在900毫升四氢呋喃中的溶液中加入46毫升1.4M甲基锂在乙醚中的溶液。搅拌该溶液20分钟，然后加入66毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌该溶液25分钟，然后加入6毫升环丙烷甲醛。搅拌该溶液1.5小时，温热至0℃并搅拌40分钟。接着将该溶液温热至室温并搅拌30分钟。最后将该溶液加热回流1小时。将该溶液倒入800毫升水中，用浓盐酸酸化，然后用5％盐酸水溶液将pH调至约6。分离各层，水层用两份乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机物(硫酸钠)并浓缩，得到黄色油，该油在900克230-400目的硅胶上进行色谱纯化(2∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到6.61克(68％)黄色油状的所需醇。

物理性质如下：

¹HNMR(CDCl₃)δ7.41-7.26，4.67，3.99-3.96，2.18，1.28-1.140.68。

制备14 3-[环丙基[3-[羟甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式C-3)，见表C。

在3A分子筛和氮气存在下，向501毫克制备13的标题产物在50毫升二氯甲烷中的溶液中加入492毫克4-羟基-5，6，7，8，9，10-六氢环辛并[b]吡喃-2-酮，然后加入49毫克对甲苯磺酸一水合物。将该溶液加热回流2小时，然后再加入105毫克对甲苯磺酸一水合物并继续加热1小时。将该溶液真空浓缩，得到白色泡沫，该泡沫用水处理，然后用1N氢氧化钾处理，并用一份乙酸乙酯萃取。有机层用一份1N氢氧化钾洗涤。合并的水层用5％盐酸水溶液酸化，并用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到黄色的油，该油在180克230-400目的硅胶上进行色谱纯化(2∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到436毫克所需的苄醇，为白色泡沫。

物理性质如下：

熔点65-70℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.25-7.03，4.36，3.70-3.67，2.41-2.37，2.24-2.23，1.53-1.50，1.35-1.05，0.54-0.43，0.42-0.21，0.07-0.02。

制备15 3-[环丙基[3-[溴甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮；和3-[环丙基[3-[氯甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式C-4，5)，见表C。

在0℃和氮气氛，向1.01克制备14的标题产物在70毫升二氯甲烷中的溶液中依次加入2.00克三苯膦和2.58克四溴化碳。将该溶液搅拌1小时，然后倒入盐水中。分离各层，用三份乙酸乙酯萃取水层。合并的有机物用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色的油，该油用乙醚研制。滤出固体，浓缩滤液，并在180克230-400目的硅胶上进行色谱纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到374毫克所需标题产物的溴化物和氯化物的混合物。从滤液中分离的固体如上所述进行色谱纯化，得到另一份699毫克标题产物的氯化物和溴化物的混合物。

物理性质如下：

质谱m/e418，416(对于溴的M+)，388，374，372(对于氯的M+)，337，246，233，220，207，195，179，153，143，129。

制备16 3-[环丙基[3-[(苯硫基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式C-6)，见表C。

向138毫克制备15的标题产物在5毫升二氯甲烷中的溶液中依次加入0.04毫升硫羟苯酚和0.17毫升二异丙基乙胺。将该溶液加热回流1小时，然后将其在室温放置过夜。将该溶液倒入盐水中，并用5％盐酸水溶液处理。分离各层，用三份乙酸乙酯萃取水层。合并的有机物用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色的油，该油在80克230-400目的硅胶上进行色谱纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到111毫克所需的硫化物，为白色泡沫。

物理性质如下：

熔点137-139℃

质谱m/e446(M⁺)，418，337，295，233，220，207，185，145，128，109，91，79，55，40。

实施例10 3-[环丙基[3-[(苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式C-7)，见表C。

在0℃，向119毫克制备16的标题产物在5毫升四氢呋喃和5毫升甲醇中的溶液中加入279毫克过硫酸氢钾制剂在5毫升水中的溶液。将该溶液搅拌2.5小时，然后温热至室温并搅拌2小时。将该溶液过滤并用氯仿洗涤固体。滤液用水稀释，分离各层，用三份乙酸乙酯萃取水层。合并的有机物用硫酸钠干燥并浓缩，得到透明的油，该油在80克230-400目的硅胶上进行色谱纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到78毫克标题产物，为白色泡沫。

物理性质如下：

熔点80-85℃

质谱m/e479(M⁺+1)，463，450，391，337，309，207，161，149，127，115，71，57，41。

精确质量实测值：479.1885。

实施例11-39

按照与上述类似的合成途径制备本发明的下列化合物：

11)3-[环丙基[3-[(4-氰基苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

按照一般的文献方法(Wagner，A.W.Ber Deutsch Chem Ges，99：375(1996))由4-氰基苯磺酰氯制备原料4-氰基苯硫醇。

物理性质如下：

熔点100-105℃

质谱m/e504(M⁺+1)，337，247，207，143。

精确质量实测值：504.1843。

12)3-[环丙基[3-[(4-氟苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

物理性质如下：

MP95-100℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.61-7.57，7.40-7.37，7.27-7.20，7.13-7.07，7.02-6.99，6.42，4.30，3.88-3.85，2.64-2.61，2.51-2.47，1.83-1.40，1.40-1.27，0.69-0.58，0.48-0.43，0.19-0.14.

13)3-[环丙基[3-[(4-甲基苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

物理性质如下：

MP100-105℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.37-7.34，7.25-7.22，7.17-7.05，6.86-6.84，4.15，3.60-3.58，2.52-2.42，2.42-2.30，2.28，1.70-1.14，0.57-0.32，0.32-0.20，0.06-(-)0.16.

14)3-[环丙基[3-[(4-羧基苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

物理性质如下：

熔点90-95℃

质谱m/e523(M++1)，337，247，207，143。

精确质量实测值：523.1785。

15)3-[环丙基[3-[(2-(1-甲基咪唑基)磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

物理性质如下：

MP95-103℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.36-7.34，7.29-7.27，7.14，7.06-7.03，6.98(s，1H)，6.86，4.30，3.73-3.70，3.20，2.67-2.54，1.90-1.36，0.71-0.50，0.46-0.33，0.18-0.03.

16)3-[环丙基[3-[(2-嘧啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

17)3-[环丙基[3-[(2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

18)3-[环丙基[3-[(1-甲基-4-咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

19)3-[环丙基[3-[(5-氰基-2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

20)3-[环丙基[3-[(2-苯并咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

21)3-[环丙基[3-[(2-喹啉基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

22)3-[环丙基[3-[(4-氰基苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-香豆素

23)3-[环丙基[3-[(2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-香豆素

24)3-[环丙基[3-[(1-甲基-4-咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-香豆素

25)3-[环丙基[3-[(5-氰基-2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-香豆素

26)3-[环丙基[3-[(2-苯并咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-香豆素

27)3-[环丙基[3-[(2-喹啉基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-香豆素

28)3-[环丙基[3-[(4-氰基苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-[1-(苯甲基)丙基]-2H-吡喃-2-酮

29)3-[环丙基[3-[(2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-[1-(苯甲基)丙基]-2H-吡喃-2-酮

30)3-[环丙基[3-[(1-甲基-4-咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]4-羟基-6-[1-(苯甲基)丙基]-2H-吡喃-2-酮

31)3-[环丙基[3-[(5-氰基-2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-[1-(苯甲基)丙基]-2H-吡喃-2-酮

32)3-[环丙基[3-[(2-苯并咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-[1-(苯甲基)丙基]-2H-吡喃-2-酮

33)3-[环丙基[3-[(2-喹啉基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-[1-(苯甲基)丙基]-2H-吡喃-2-酮

34)3-[环丙基[3-[(4-氰基苯磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-(1-丙基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮

35)3-[环丙基[3-[(2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-(1-丙基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮

36)3-[环丙基[3-[(1-甲基-4-咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-(1-丙基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮

37)3-[环丙基[3-[(5-氰基-2-吡啶基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-(1-丙基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮

38)3-[环丙基[3-[(2-苯并咪唑基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-(1-丙基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮

39)3-[环丙基[3-[(2-喹啉基磺酰基)甲基]苯基]甲基]-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-(1-丙基)-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮

制备175，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式D-1：R1是苯乙基，R₂是丙基)，见表D。

在0℃，向在THF(30毫升)中的氢化钠(567毫克，在矿物油中的60％分散体)悬浮液中加入乙酰乙酸甲酯(1.47毫升)。15分钟后，滴加正丁基锂(8.5毫升，在己烷中的1.6M溶液)并搅拌该反应物15分钟。然后用注射器向反应混合物中一次加入1-苯基-3-己酮(2.0克)。再搅拌该反应物1小时，然后倒入饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发。将所得物质溶解在THF(25毫升)中，加入0.1N氢氧化钠溶液(113毫升)。搅拌3小时后，该混合物用乙酸乙酯(1×)萃取。水层用盐酸调节至pH3，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取，用无水硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ0.96，1.21，1.48，1.72，1.98，2.73，3.43，7.15-7.32。

元素分析，实测值：C，73.77；H，7.96。

制备18 4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-5，6-二氢-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式D-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)，见表D。

在0℃，向制备17的标题产物(式D-1：R₁是苯乙基，R₂是丙基)(1克)和3-硝基苯甲醛(式D-2)(581毫克)在无水THF中的溶液中一次加入固体三氯化铝(1.0克)。移开冷浴，在室温搅拌该黄色溶液2小时。通过加入固体Na₂CO₃-10H₂O(2.2克)使反应中止，并剧烈搅拌5分钟。该混合物经硅藻土用乙醚过滤，将滤液真空蒸发至干。将式D-3的亚苄基中间体和CuBr-Me₂S(237毫克)溶解在无水THF中，并在室温用5分钟滴加Et₃Al溶液(4.23毫升，在己烷中的1M溶液)。当反应完全时(通过薄层色谱监测)，加入水以终止反应，并用乙醚将反应混合物转入分液漏斗中。水层用乙醚(3×15毫升)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到油。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3∶1)进行快速色谱分离，得到1.1克淡黄色泡沫状的标题产物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.93，1.37，1.74，1.82-2.14，2.29，2.52-2.71，4.19，6.98-7.24，7.44，7.72，8.02，8.26。

制备19 3-[环丙基-(3-硝基苯基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式D-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)，见表D。

在0℃，向制备17的标题产物(式D-1：R₁是苯乙基，R₂是丙基)(1克)和3-硝基苯甲醛(式D-2)(581毫克)在无水THF中的溶液中一次加入固体三氯化铝(1.0克)。移开冷浴，在室温搅拌该黄色溶液2小时。通过加入固体Na₂CO₃-10H₂O(2.2克)使反应中止，并剧烈搅拌5分钟。该混合物经硅藻土用乙醚过滤，将滤液真空蒸发至干。将式D-3的亚苄基中间体和CuBr-Me2S(237毫克)溶解在无水THF中并冷却至-78℃。用10分钟滴加环丙基溴化镁溶液(15.6毫升，在THF中的0.25M溶液)，并搅拌该反应混合物30分钟。加入水以终止反应，并加入1N盐酸进行中和。用乙醚将反应混合物转入分液漏斗中，水层用乙醚(3×15毫升)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到油。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3∶1)进行快速色谱分离，得到0.9克淡黄色泡沫状的标题产物。

物理性质如下：

¹HNMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.25，0.53，0.74，0.94，1.41，1.68-2.13，2.57-2.72，3.38，7.04-7.23，7.46，7.82，8.03，8.30。

制备20 3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)，见表D。

在室温，向制备18的标题产物(式D-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)(350毫克)在甲醇中的溶液中加入10％Pd/C(35毫克)和甲酸铵(521毫克)。搅拌所得混合物2小时，然后用二氯甲烷经硅藻土过滤。真空蒸发滤液，所得残余物用二氯甲烷(3×10毫升)研制。过滤合并的有机溶液并真空蒸发，得到325毫克淡黄色泡沫状的标题产物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.89，1.40，1.64-2.07，2.20，2.62，3.94，6.54，6.72-7.25。

采用类似的方法制备其中R1是丙基、R2是丙基并且R3是乙基或叔丁基的式D-5化合物。

其中R₁和R₂是丙基并且R₃是乙基的式D-5化合物的物理性质如下：

¹H NMR：0.9，1.3，1.5-1.8，2.0，2.2，2.5，3.9，4.5，6.5，6.8，7.0ppm。

TLCR_f：0.32(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)。

实施例40 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是4-氰基苯基)，见表D。

在室温，用注射器向制备20的标题产物(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)(30毫克)和其中R₄是氰基苯基的式D-7的4-氰基苯磺酰氯(16.1毫克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液中加入吡啶(13μl)。搅拌所得溶液3小时后原料胺消耗完。该混合物在硅胶上用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯进行快速色谱分离，得到21毫克白色泡沫状的标题产物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CDC1₃)δ0.6-1.1，1.2-2.2，2.4-2.7，3.86-4.01，6.89-7.45，7.66-7.92。

HRMS实测值：559.2267。

实施例41 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基[苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体和互变异构现象的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.75-0.96，1.17-1.43，1.45-2.11，2.43-2.68，3.24，3.64，3.94，6.72-7.51。

HRMS实测值：538.2383。

实施例42 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是喹啉-8-基的式D-7的8-喹啉磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体和互变异构现象的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.66，0.90，1.17-1.44，1.58-2.03，2.38-2.64，3.77，6.68-7.27，7.35-7.69，8.02，8.26，9.14。

HRMS实测值：585.2402。

实施例43 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁和R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是喹啉-8-基的式D-7的8-喹啉磺酰氯制备标题化合物，经用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体和互变异构现象的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.67，0.85，1.27，1.54，2.01，3.73，6.78，6.90，7.04，7.57，8.12，8.29，8.38，9.13。

HRMS实测值：523.2276。

元素分析，实测值：C，66.09；H，6.60；N，5.13。

实施例44 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.88，1.32，1.64，1.93，2.16，2.56，3.68，3.91，6.87，7.03，7.14，7.53，7.64。

HRMS实测值：476.2223。

实施例45 4-氟-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是4-氟苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是4-氟苯基的式D-7的4-氟苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体和互变异构现象的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.51-1.03，1.15-1.73，1.81-2.48，2.73，3.91，6.69，6.88，7.09，7.78。

HRMS实测值：490.2085。

实施例46 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是4-氰基苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是4-氰基苯基的式D-7的4-氰基苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体和互变异构现象的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.68-0.96，1.15-1.42，1.44-1.76，1.83-2.12，3.18，3.88，6.69-7.18，7.71，7.85。

HRMS实测值：497.2126。

实施例47 N-[3-[1-(4-羟基-6，6-二异丁基-2-氧代-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是异丁基，R₂是异丁基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是异丁基，R₂是异丁基，R₃是乙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.82-0.94，1.52-1.83，1.86-2.03，2.06-2.22，2.60，3.68，3.92，6.87，7.03，7.16，7.56，7.65。

HRMS实测值：504.2531。

元素分析，实测值：C，62.03；H，7.43；N，8.20。

实施例48 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.12，0.43，0.68，0.90-0.97，1.36，1.71，2.60，3.12，3.67，6.88，7.06，7.24，7.51，7.65。

HRMS实测值：488.2225。

元素分析，实测值：C，61.25；H，6.94；N，8.42。

实施例49 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是喹啉-8-基的式D-7的8-喹啉磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ-0.14，0.01，0.35，0.89，1.35，1.63，2.52，2.94，6.79，6.94，7.09，7.64，8.12，8.28，8.41，9.13。

HRMS实测值：535.2256。

元素分析，实测值：C，67.58；H，6.53；N，5.11。

实施例50 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是4-氰基苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是4-氰基苯基的式D-7的4-氰基苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.13，0.44，0.62，0.91，1.19，1.67，2.57，3.14，6.80，7.12，7.25，7.83。

HRMS实测值：509.2096。

元素分析，实测值：C，65.86；H，6.39；N，5.48。

实施例51 4-氟-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是4-氟苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是4-氟苯基的式D-7的4-氟苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.11，0.43，0.62，0.92，1.34，1.65，2.57，3.13，6.79，7.03-7.24，7.75。

HRMS实测值：502.2063。

元素分析，实测值：C，63.96；H，6.29；N，2.71。

制备21：手性HPLC拆分4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-5，6-二氢-6，6-二丙基-2H-吡喃-2-酮(式D-4：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)，见表D。

采用自动色谱系统，在2.0×25cm(R，R)Whelk-O1(Regis technologies，Inc.，Morton Grove，IL60053)柱上，将制备18的标题产物(式D-4：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)(30毫克/毫升)在于己烷中的15％异丙醇中的溶液进行色谱分离，每次注射1毫升。在270nM处监测洗脱物，合并多次注射的合适级分并真空浓缩，得到褐色的油。在0.46×25cm(S，S)Whelk-O1柱上用相同的溶剂以1.0毫升/分钟的速度分析多次注射的级分。1.0cm柱的第一个峰>99％ee(Rt为分钟)，后一个峰为92％ee(Rt为分钟)。在进一步使用前，将拆分的物质在硅胶上用3∶1的己烷/乙酸乙酯进行快速色谱分离。用制备20所述的条件将拆分的物质转化为式D-5的胺。

物理性质如下：

经测定发现拆分的物质与外消旋物质的¹H NMR和tlc特征相同。

实施例52(R或S)-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备21的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是喹啉-8-基的式D-7的8-喹啉磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

与外消旋混合物的¹H NMR和tlc特征相同。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.67，0.85，1.27，1.54，2.01，3.73，6.78，6.90，7.04，7.57，8.12，8.29，8.38，9.13.

MS m/e(rel％)：523(100)，524(34)，129(11)，525(11)，522(10)，130(7)，139(5).134(4).

实施例53(R或S)-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备21的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

与外消旋混合物的¹H NMR和tlc特征相同。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.88，1.32，1.64，1.93，2.16，2.56，3.68，3.91，6.87，7.03，7.14，7.53，7.64.

MS m/e(rel％)：476(100)，477(28)，139(14)，492(12)，134(11)，278(10)，478(10)，83(9)，552(8)，145(7).

实施例54(S或R)-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备21的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是喹啉-8-基的式D-7的8-喹啉磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

与外消旋混合物的¹H NMR和tlc特征相同。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.67，0.85，1.27，1.54，2.01，3.73，6.78，6.90，7.04，7.57，8.12，8.29，8.38，9.13.

MS m/e(rel％)：523(100)，524(34)，522(24)，539(13)，525(10)，129(10)，130(5)，134(5)，128(5)，540(5).

实施例55(S或R)-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备21的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基味唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

与外消旋混合物的¹H NMR和tlc特征相同。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.88，1.32，1.64，1.93，2.16，2.56，3.68，3.91，6.87，7.03，7.14，7.53，7.64.

MS m/e(rel％)：476(100)，477(28)，139(19)，490(15)，498(14)，83(12)，478(9)，55(9)，145(9)，134(7).

实施例56(R或S)-N-[3-[1-(4-羟基-.2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备21的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

与外消旋混合物的¹H NMR和tlc特征相同。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.12，0.43，0.68，0.90-0.97，1.36，1.71，2.60，3.12，3.67，6.88，7.06，7.24，7.51，7.65.

MS m/e(rel％)：488(100)，489(30)，139(18)，145(14)，490(10)，55(10)，83(9)，564(7)，146(7)，510(7).

实施例57(S或R)-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备21的胺(式D-5：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用4％甲醇/乙酸乙酯进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

与外消旋混合物的¹H NMR和tlc特征相同。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.12，0.43，0.68，0.90-0.97，1.36，1.71，2.60，3.12，3.67，6.88，7.06，7.24，7.51，7.65.

MS m/e(rel％)：488(100)，489(29)，139(18)，145(16)，83(10)，55(10)，490(10)，510(8)，146(8)，144(7).

实施例58 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是4-氰基苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是4-氰基苯基的式D-7的4-氰基苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.11，0.42，0.61，0.95，1.24，1.74-2.00，2.61-2.73，3.30，6.83-7.23，7.71-7.84。

HRMS实测值：571.2267。

实施例59 4-氟-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是4-氟苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是4-氟苯基的式D-7的4-氟苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.11，0.43，0.67，0.96，1.41，1.67-2.13，2.62，3.16，6.84，7.02-7.31，7.72。

HRMS实测值：564.2211。

实施例60 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是喹啉-8-基的式D-7的8-喹啉磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ-0.13，0.01，0.35，0.93，1.46，1.54，1.58-2.06，2.56，2.96，6.81-7.23，7.50-7.68，8.08，8.24，8.37，9.12。

HRMS实测值：597.2398。

实施例61 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是环丙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.13，0.42，0.67，0.95，1.44，1.68-2.13，2.56，3.17，6.91，7.01-7.33，7.52，7.63。

HRMS实测值：550.2370。

实施例62 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)环丙基甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是环丙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是环丙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.13，0.42，0.68，1.73，1.88-2.17，2.68，3.19，3.64，6.93，7.02-7.31，7.52，7.64。

HRMS实测值：612.2530。

实施例63 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二戊基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是戊基，R₂是戊基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是戊基，R₂是戊基，R₃是乙基)和其中R₄是1-甲基咪唑-4-基的式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.87，1.25，1.55-1.68，1.92，2.13，2.57，3.66，3.93，6.86，7.03，7.16，7.55，7.63。

实施例64 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二戊基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是戊基，R₂是戊基，R₃是乙基，R₄是4-氰基苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是戊基，R₂是戊基，R₃是乙基)和其中R₄是4-氰基苯基的式D-7的4-氰基苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.86，1.23，1.52-1.67，1.93，2.14，2.56，3.93，6.80，7.05，7.18，7.80，7.86。

实施例65-93

采用实施例40的一般方法，只是用合适的反应物进行替代，制备下列本发明的化合物：

实施例65 N-[3-[1(R或S)-(6(R或S)-4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

实施例66 N-[3-[1(R或S)-(6(S或R)-4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

实施例67 N-[3-[1(S或R)-(6(R或S)-4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

实施例68 N-[3-[1(S或R)-(6(S或R)-4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

实施例69 N-[3-[叔丁基-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

实施例70 4-氰基-N-[3-[叔丁基-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是4-氰基苯基)，见表D。

实施例71 4-氟-N-[3-[叔丁基-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是4-氟苯基)，见表D。

实施例72 N-[3-[叔丁基-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基]苯基]-8-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是喹啉-8-基)，见表D。

实施例73 N-[3-[1-(6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙基)-4-羟基-2-氧代-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是2-(1-甲基咪唑-4-磺酰氨基)-乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，见表D。

实施例74 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是2-吡啶基)，见表D。

实施例75 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是4-氰基-2-吡啶基)，见表D。

实施例76 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是喹啉-2-基)，见表D。

实施例77 2-羟基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是2-羟基苯基)，见表D。

实施例78 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-嘧啶磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是2-嘧啶基)，见表D。

实施例79 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-喹唑啉磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是喹唑啉-2-基)，见表D。

实施例80 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-7H-嘌呤-6-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是7H-嘌呤-6-基)，见表D。

实施例81 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1H-咪唑-2-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是1H-咪唑-2-基)，见表D。

实施例82 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是1H-苯并咪唑-2-基)，见表D。

实施例83 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]噻唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是噻唑-2-基)，见表D。

实施例84 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]2-吡啶磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是2-吡啶基)，见表D。

实施例85 4-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是4-氰基-2-吡啶基)，见表D。

实施例86 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-喹啉磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是喹啉-2-基)，见表D。

实施例87 2-羟基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是2-羟基苯基)，见表D。

实施例88 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-嘧啶磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是2-嘧啶基)，见表D。

实施例89 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-喹唑啉磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是喹唑啉-2-基)，见表D。

实施例90 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-7H-嘌呤-6-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是7H-嘌呤-6-基)，见表D。

实施例91 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1H-咪唑-2-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是1H-咪唑-2-基)，见表D。

实施例92 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是1H-苯并咪唑-2-基)，见表D。

实施例93 N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]噻唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是噻唑-2-基)，见表D。

实施例93A 4-氟-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是4-氟苯基)，见表D。

采用实施例40的一般磺酰化方法，由制备20的胺(式D-5：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)和4-氟苯磺酰氯制备标题化合物，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速色谱分离后得到米色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR因非对映体的存在而变得复杂。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ0.75-0.96，1.31-1.48，1.57-2.01，2.09-2.22，2.48-2.71，3.92，3.94，6.86-7.24，7.72。

制备22 6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式E-2)，见表E。

在氩气氛下，向冷却(-78℃)并搅拌着的1.5毫升二异丙基胺在9毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入6.2毫升1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。将该溶液温热至0℃，然后用378毫克购得的式E-1的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮在8毫升六甲基磷酰胺中的溶液进行处理。30分钟后，在0℃加入0.32毫升溴甲基环丙烷；再过10分钟后，加入同样量的第二份溴甲基环丙烷。搅拌反应物，将其温热至室温过夜，然后在乙酸乙酯和过量稀盐酸之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上用含1％乙酸的25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到371毫克标题化合物，以及206毫克单烷基化的物质。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，1.5，1.6，2.2，5.6，6.1，7.2-7.3，11.5；

EI MS m/z＝234；

TLC R_f0.29(含1％乙酸的25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备23 3-(α-环丙基-间-(苄氧羰基氨基)苄基)-6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式E-3)，见表E。

在氩气氛和搅拌下，将367毫克制备22的标题化合物、470毫克制备F-5的标题化合物、60毫克对甲苯磺酸一水合物和1克3埃的分子筛在5毫升苯中的混合物加热过夜。用二氯甲烷和乙醚稀释该混合物，经硫酸钠垫过滤。减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上用5-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到399毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ-0.06，0.3，0.5，1.4，1.5，2.5，3.5，5.1，7.2-7.4；

EI HRMS m/z＝513.2513；

TLC R_f0.28(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备24 3-(α-环丙基-间-氨基苄基)-6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式E-4)，见表E。

在40psi氢气氛下，将391毫克制备23的标题化合物和100毫克5％碳载钯快在10毫升甲醇中的混合物振摇过夜。该混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到280毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.2-0.7，1.4，1.6，1.8，2.6，6.8，7.2-7.4；

TLC R_f0.38(30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

实施例94 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-氟苯磺酰胺(式E-6)，见表E。

向57毫克制备24的标题化合物和24μL吡啶在0.5毫升二氯甲烷中的混合物中加入29毫克4-氟苯磺酰氯。搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释该溶液，并用稀盐酸水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱纯化，得到56毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ-0.07，0.13，0.33，0.54，1.39，1.51，1.72，2.55，3.39，6.12，6.87，7.00，7.08，7.19，7.27，7.72，9.72；

EI-MS：[M+]＝537.1977，实测值。

实施例95-97

按照上述方法并使用有机合成领域的普通专业人员已知的和可获得的原料和试剂，制备下列化合物：

实施例95 4-氰基-N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)苯磺酰胺(式E-7)，见表E。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ-0.03，0.13，0.23，0.36，0.44，0.57，1.41，1.58，1.75，2.57，3.32，5.98，6.89，7.11，7.21，7.68，7.82；

EI-MS：[M+]＝544.2035，实测值。

实施例96 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-8-喹啉磺酰胺(式E-8)，见表E。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ-0.07，0.18，0.37，0.54，1.37，1.51，2.53，3.31，5.96，6.87，7.00，7.13，7.48，7.54，7.92，8.23，9.07；

EI-MS：[M+]＝570.2188，实测值。

实施例97 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式E-9)，见表E。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ-0.08，0.13，0.33，0.56，1.37，1.51，1.73，2.54，3.21，3.60，5.95，6.82，7.0，7.19，7.37，7.5；

EI-MS：[M+]＝523.2142，实测值。

实施例98 手性HPLC分离N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式E-9)，得到(R或S)-N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式E-10)和(R或S)-N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式E-11)，见表E。

制备在5.0毫升各流动相(30％异丙醇、0.1％乙酸和0.2％水的己烷溶液)和异丙醇中的实施例97标题化合物的储备样品(3mg/ml)。所述储备样品经0.45微米注射滤器过滤，并用乙醇洗涤，得到14.0毫升澄清的滤液。采用自动色谱系统，将该溶液在2.0×2.5cm(R，R)Whelk-O1(RegisTechnologies，Inc.，Morton Grove，Ⅱ60053)柱上进行色谱分离，每次注射3.50毫升。监测洗脱物，合并多次注射相应所需峰的级分，减压浓缩并与甲苯共沸。将残余物溶于甲醇中，经注射滤器过滤，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(>95％纯度)：

(R或S)-N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式E-10)

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ-0.07，0.14，0.34，0.57，1.32，1.55，1.75，2.51，3.24，3.60，5.87，6.85，7.03，7.15，7.27，7.37；

EI-MS：[M+]＝523.2149，实测值。

(R或S)-N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式E-11)

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ-0.07，0.14，0.33，0.55，1.33，1.56，1.75，2.51，3.23，3.60，5.88，6.86，7.03，7.14，7.27，7.38；

EI-MS：[M+]＝523.2137，实测值。

实施例99-103

按照上述方法并使用有机合成领域的普通专业人员已知的和可获得的原料和试剂，制备下列化合物：

实施例99 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺(式E-12)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ-0.05，0.07，0.17，0.34，0.55，1.35，1.55，1.7，2.5，3.24，5.86，6.90，7.03，7.15，7.39，7.78，8.60；

EI-MS：[M+]＝520；

TLC R_f0.35(25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

实施例100 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺(式E-13)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ-0.05，0.15，0.35，0.56，1.35，1.55，1.75，2.53，3.23，3.39，5.89，6.81，6.90，6.97，7.09，7.25；

EI-MS：[M+]＝523；

TLC R_f0.31(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例101 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺(式E-14)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ-0.07，0.1，0.15，0.35，0.56，1.38，1.58，1.65，2.55，3.28，5.95，6.73，6.96，7.10，7.28，7.58；

FAB-MS：[M+H]＝560.2220，实测值。

实施例102 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺(式E-15)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ0.0，0.25，0.4，0.6，1.4，1.6，1.65，2.6，3.35，6.0，6.8，7.0，7.2，7.4；

EI-MS：[M+]＝509；

TLC R_f0.25(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例103 N-(3-{环丙基-[6-(2-环丙基-1-环丙基甲基乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-喹啉磺酰胺(式E-16)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.0，0.2，0.4，0.6，1.4，1.6，1.7，2.6，3.3，6.0，7.0-7.2，7.3，7.7，7.8-8.0，8.2，8.3；

EI-MS：[M+]＝570；

TLC R_f0.53(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

制备25环丙基间硝基苯基酮(式F-2)，见表F。

向装有温度计和加液漏斗的250毫升三颈瓶中加入130毫升90％发烟硝酸，并冷却至-10℃。向搅拌着的液体中滴加21毫升购得的式F-1的环丙基苯基酮。调节添加速度以保持反应温度在约-10℃。一旦添加完成，在-10℃再搅拌所得的透明黄色溶液10分钟，然后倒入1升碎冰中。沉淀的固体用700毫升甲苯萃取，萃取液用5％氢氧化钠溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在-25℃将残余物从甲醇中重结晶，得到14.6克稠的淡黄色棱柱形标题化合物。母液中含有大量邻位异构体。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.2，1.3，2.7，7.70，8.3，8.4，8.85；

IR1664，1529，1352，1225，1082，1017，852，689cm-1；

元素分析，实测值：C，62.89；H，4.73；N，7.32；

EI MS m/z191；

TLC R_f0.32(25％乙酸乙酯的己烷溶液)。

制备26间氨基苯基环丙基酮(式F-3)，见表F。

通过在100毫升甲醇中加热，制备5.76克制备25的标题化合物的溶液。向该溶液中加入450毫克5％碳载铂催化剂，并在1大气压的氢气氛下剧烈搅拌该混合物。5小时后，该混合物经硅藻土垫过滤，减压浓缩滤液，得到4.89克绿色油状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.0，1.2，2.6，3.9，6.8，7.2，7.4；

TLC R_f0.50(80％乙酸乙酯的已烷溶液)。

制备27间苄氧羰基氨基苯基环丙基酮(式F-4)，见表F。

向冷却(0℃)和搅拌着的4.89克制备26的标题化合物和6.3毫升二异丙基乙胺在90毫升二氯甲烷中的溶液中滴加4.7毫升氯甲酸苄基酯。添加完成后，将该溶液温热至室温。4小时后，用稀盐酸洗涤该混合物，水相用两份二氯甲烷进行萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到黄色固体。该固体用两份30毫升的己烷研制，弃去己烷，真空干燥剩余的固体，得到8.74克标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.45(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备28间苄氧羰基氨基苯基环丙基甲醇(式F-5)，见表F。

向搅拌着的8.74克制备27的化合物F-4在100毫升四氢呋喃和100毫升乙醇中的溶液中分批加入4.5克硼氢化钠。在室温3小时后，将该混合物在冰上冷却，再加入100毫升1N盐酸。该混合物用二氯甲烷萃取三次，合并的提取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上用40％乙酸乙酯的己烷溶液进行快速色谱分离，得到8.48克标题化合物，为白色晶状固体。该固体任意地从乙酸乙酯-己烷中重结晶。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.3-0.6，1.1，2.35，3.92，5.17，7.1，7.2-7.4；

IR1693，1599，1559，1449，1235，1054，697cm^-1；

元素分析，实测值：C，72.57；H，6.51；N，4.61。

制备29 4-羟基-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]吡喃-2-酮(式G-1)，见表G。

在氩气氛下，向火焰干燥的烧瓶中加入2.80毫升二异丙基胺和20.0毫升无水四氢呋喃。将该溶液冷却至-78℃，并用12.5毫升(1.6M的己烷溶液)正丁基锂进行处理。将该溶液温热至0℃，保持30分钟，然后用5.0毫升无水六甲基磷酰胺进行处理。然后用1.20克购得的式G-0的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮在16毫升无水四氢呋喃和14毫升无水六甲基磷酰胺中的溶液处理二异丙基氨化锂溶液。30分钟后，用2.30克2-(2-甲氧基乙氧基)乙基碘在12毫升无水四氢呋喃中的溶液处理该混合物。在0℃搅拌该混合物1小时，然后温热至室温。1小时后，用过量的1N盐酸水溶液终止反应。减压浓缩该混合物，在二氯甲烷与水之间分配。水相用足够体积的二氯甲烷进行萃取以取出标题化合物。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱分离，用含3％乙酸的30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至含5％乙酸的80％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到1.34克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ1.93，2.54，3.39，3.55，5.55，5.90；

TLC R_f0.26(含5％乙酸的50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备30 3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]吡喃-2-酮(式G-2)，见表G。

在搅拌下，将146毫克制备29的标题化合物、340毫克制备28的标题化合物(按照表F所述方法制备的)、25毫克对甲苯磺酸一水合物和0.5克3埃的分子筛在5毫升二氯甲烷中的混合物加热过夜。将该混合物冷却，减压除去溶剂。残余物在硅胶60(230-400目)上用5-10％甲醇的乙酸乙酯溶液进行快速柱色谱纯化，得到129毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.25，0.45，0.67，1.77，2.39，3.38，3.51，5.13，5.84，7.17，7.32，7.42；

EI MS：[M+]＝507.2257，实测值；

TLC R_f0.28(50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备31 3-(α-环丙基间氨基苄基)-4-羟基-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]吡喃-2-酮(式G-3)，见表G。

在50psi氢气氛下，将124毫克制备30的标题化合物和35毫克5％碳载钯在5毫升乙醇中的混合物振摇过夜。该混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液并减压除去溶剂，得到92毫克标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.12(乙酸乙酯)。

实施例104 N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{2-甲氧基乙氧基}丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式G-4)，见表G。

向37毫克制备31的标题化合物和18μL吡啶在0.5毫升二氯甲烷中的混合物中加入20毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物与甲苯共沸，然后在硅胶60(230-400目)上用2-8％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到32毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.1，0.24，0.45，0.65，1.75，1.85，2.46，3.30，3.34，3.50，5.98，6.98，7.08，7.19，7.29，7.42；

EI-MS：[M+]＝517.1874，实测值；

TLC R_f0.22(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

制备32 3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮(式H-1)，见表H。

将493毫克购得的式H-0的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮、592毫克制备28的标题化合物(按照表F所述制备)和56毫克对甲苯磺酸一水合物在20毫升二氯甲烷中的混合物经含有3埃分子筛的的加液漏斗加热回流6小时。将该混合物冷却，减压除去溶剂。残余物在硅胶60(230-400目)上用60-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到470毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.23，0.43，0.66，1.78，3.41，5.09，5.89，7.00，7.14，7.29，7.37，10.1；

EI-MS：[M+]＝405；

TLC R_f0.52(乙酸乙酯)。

制备33 3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基-6-丙基吡喃-2-酮(式H-2)，见表H。

在氩气氛下，向火焰干燥的烧瓶中加入0.45毫升二异丙基胺和3.0毫升无水四氢呋喃。将该溶液冷却至-78℃，并用2.0毫升(1.6M的己烷溶液)正丁基锂进行处理。将该溶液温热至0℃，保持15分钟，然后冷却至-78℃。用405毫克制备32的标题化合物在4毫升无水四氢呋喃中的溶液处理二异丙基氨化锂溶液。在-78℃保持1小时后，用85μL溴乙烷处理该混合物。然后在-78℃搅拌该混合物3小时。用过量的1N盐酸水溶液终止反应。将该混合物温热，并在乙酸乙酯与磷酸盐缓冲液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用10-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到277毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ 0.24，0.45，0.65，0.88，1.55，1.79，2.28，3.42，5.10，5.95，6.89，7.15，7.3，10.0；

EI-MS：[M+]＝433；

TLC R_f0.33(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备34 3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-6-[1-乙基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-4-羟基吡喃-2-酮(式H-3)，见表H。

在氩气氛下，向火焰干燥的烧瓶中加入0.30毫升二异丙基胺和2.0毫升无水四氢呋喃。将该溶液冷却至-78℃，并用1.3毫升(1.6M的己烷溶液)正丁基锂进行处理。将该溶液温热至0℃，保持15分钟，然后冷却至-78℃。用277毫克制备33的标题化合物在3毫升无水四氢呋喃中的溶液处理二异丙基氨化锂溶液。在-78℃保持1小时后，用180毫克2-(2-甲氧基乙氧基)乙基碘在3毫升四氢呋喃中的溶液处理该混合物。然后在-78℃搅拌该混合物3小时。用过量的1N盐酸水溶液终止反应。将该混合物温热，并在乙酸乙酯与磷酸盐缓冲液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用25-40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到198毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.25，0.46，0.66，0.75，1.5，1.76，2.36，3.4，5.15，5.96，7.2，7.3，7.42，10.0；

EI-MS：[M+]＝535；

TLC R_f0.29(25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备35 3-(α-环丙基间氨基苄基)-6-[1-乙基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-4-羟基吡喃-2-酮(式H-4)，见表H。

在50psi氢气氛下，将180毫克制备34的标题化合物和50毫克5％载钯碳在2毫升乙醇中的混合物振摇过夜。该混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液并减压除去溶剂，得到127毫克标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.19(乙酸乙酯)。

实施例105 N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基-3-{2-甲氧基乙氧基}丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式H-5)，见表H。

向32毫克制备35的标题化合物和13μL吡啶在0.8毫升二氯甲烷中的混合物中加入14.5毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物与甲苯共沸，然后在硅胶60(230-400目)上用1-4％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到38毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.05，0.25，0.45，0.65，0.83，1.5-2.0，2.45，3.3-3.5，3.62，6.00，6.99，7.1-7.3，7.48；

EI-MS：[M+]＝545.2186，实测值；

TLC R_f0.24(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例106 4-氰基-N-(3-{环丙基-〔6-(1-乙基-3-{2-(甲氧基乙氧基}丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基〕甲基}苯基)苯磺酰胺

按照上述方法并使用有机合成领域的普通专业人员已知的和可获得的原料和试剂，制备标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.15，0.25，0.45，0.65，0.78，1.2-1.8，2.4，3.3-3.6，3.54，5.89，6.95，7.1-7.3，7.6-7.9；

FAB-MS：[M+H]＝567.2176，实测值；

TLC R_f0.40(50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备36 3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-6-[1-乙基-3-羟基丙基]-4-羟基吡喃-2-酮(式I-1)，见表I。

在氩气氛下，向火焰干燥的烧瓶中加入0.46毫升二异丙基胺和3.5毫升无水四氢呋喃。将该溶液冷却至-78℃，并用2.0毫升(1.6M的己烷溶液)正丁基锂进行处理。将该溶液温热至0℃，保持20分钟，然后冷却至-78℃。用433毫克制备33的标题化合物在4毫升无水四氢呋喃中的溶液处理二异丙基氨化锂溶液。在-78℃保持1小时后，用环氧乙烷气体处理该混合物5分钟。然后在-78℃搅拌该混合物15分钟。用过量的1N盐酸水溶液终止反应。将该混合物温热，并在乙酸乙酯与磷酸盐缓冲液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用2-8％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到144毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.22，0.45，0.65，0.7，1.3-1.7，1.8，2.25，3.4，5.1，5.91，7.1-7.4；

FAB-MS：[M+H]＝478；

TLC R_f0.29(5％甲醇的二氧甲烷溶液)。

制备37 6-(3-溴-1-乙基丙基]-3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基吡喃-2-酮(式I-2)，见表I。

向搅拌着的114毫克制备36的标题化合物在3毫升四氢呋喃中的溶液中加入160毫克三苯膦和200毫克四溴化碳。2小时后，减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用70-100％乙醚的己烷溶液洗脱，得到113毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.25，0.35，0.55，0.65，0.84，1.5-2.2，3.2，3.35，3.52，5.16，5.95，6.79，7.1-7.4；

FAB-MS：[M+H]＝504.1404，实测值；

TLC R_f0.29(75％乙醚的己烷溶液)。

制备38 6-(3-叠氮基-1-乙基丙基]-3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基吡喃-2-酮(式I-3)，见表I。

向搅拌着的113毫克制备37的标题化合物在2.0毫升乙醇中的溶液中加入55毫克叠氮化钠和0.5毫升水。将反应混合物加热过夜，然后冷却。减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用乙醚洗脱，得到89毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.23，0.33，0.51，0.68，0.82，1.4-2.0，2.33，3.1-3.3，3.5，5.15，5.94，6.84，7.1-7.4；

EI-MS：[M+]＝502；

TLC R_f0.52(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备39 6-(3-氨基-1-乙基丙基]-3-(α-环丙基间氨基苄基)-4-羟基吡喃-2-酮(式I-4)，见表I。

在40psi氢气氛下，将87毫克制备38的标题化合物和35毫克5％载钯碳在4毫升乙醇中的混合物振摇4小时。该混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液并减压除去溶剂，得到70毫克标题化合物与6-(3-氨基-1-乙基丙基]-3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基吡喃-2-酮的混合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.05(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

制备40 3-环丙基-[3-[1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基]苯基]甲基]-6-({1-乙基-3-[1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基]}丙基)-2-氧代-2H-吡喃-4-基1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸酯(式I-5)，见表I。

向70毫克制备39的标题化合物和6-(3-氨基-1-乙基丙基]-3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-4-羟基吡喃-2-酮(也得自制备39)在1.5毫升二氯甲烷中的混合物中加入120μL二异丙基乙胺和92毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物与甲苯共沸，然后在硅胶60(230-400目)上用2-6％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到49毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.2-0.5，0.75，0.90，1.4-2.0，2.55，3.0-3.4，3.6-3.7，6.63，7.0-7.7；

FAB-MS：[M+H]＝775；

TLC R_f0.14(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例107 N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基-3-{1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基}丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式I-6)，见表I。

将49毫克制备40的标题化合物在含氨的4毫升甲醇中的溶液冷却至0℃，用氨气进行处理。5分钟后停止引入氨气，将烧瓶的盖子盖紧并温热至室温。放置过夜后减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上用3-9％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到32毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.2-0.5，0.75，0.90，1.4-2.0，2.55，3.0-3.4，3.6-3.7，6.63，7.0-7.7；

EI-MS：[M+]＝523；

TLC R_f0.33(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

制备41 3-(α-环丙基间氨基苄基)-6-(1-乙基-3-羟基丙基]-4-羟基吡喃-2-酮(式J-1)，见表J。

在45psi氢气氛下，将477毫克制备36的标题化合物和150毫克5％载钯炭在10毫升乙醇中的混合物振摇过夜。该混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液并减压除去溶剂，得到340毫克标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.10(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

制备42 6-(3-溴-1-乙基丙基)-3-(α-环丙基-间氨基苄基)-4-羟基吡喃-2-酮(式J-2)，见表J。

向搅拌着的340毫克制备41的标题化合物在7毫升四氢呋喃中的溶液中加入525毫克三苯膦和663毫克四溴化碳。30分钟后，减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上用30-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到228毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ0.19，0.42，0.58，0.75，1.4-2.4，3.14，3.3，5.26，6.15，6.47，6.91，7.00；

TLC R_f0.45(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例108 N-(3-{[6-(3-溴-1-乙基丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]环丙基甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式J-3)，见表J。

向102毫克制备42的标题化合物和40μL吡啶在1.0毫升二氯甲烷中的混合物中加入45毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。搅拌过夜后，减压除去溶剂。残余物与甲苯共沸，然后在硅胶60(230-400目)上用2-5％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到86毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ0.2，0.44，0.60，0.82，1.4-2.2，2.5，3.1-3.4，3.62，5.93，6.92，7.07，7.19，7.30，7.40；

FAB-MS：[M+H]＝505.1037，实测值；

TLC R_f0.36(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例109 N-(3-{[6-(3-叠氮基-1-乙基丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]环丙基甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式J-4)，见表J。

向搅拌着的113毫克实施例108的标题化合物在1.2毫升乙醇中的溶液中加入50毫克叠氮化钠和0.4毫升水。将反应混合物加热过夜，然后冷却。减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到57毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ0.25，0.48，0.66，0.90，1.3-1.8，2.42，2.9-3.2，3.68，5.94，6.93，7.12，7.19，7.23，7.35，7.46；

FAB-MS：[M+H]＝550.1037，实测值；

TLC R_f0.36(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

制备43 N-(3-{[6-(3-氨基-1-乙基丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]环丙基甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式J-5)，见表J。

在45psi氢气氛下，将104毫克实施例109的标题化合物和30毫克5％载钯炭各在2毫升甲醇和乙醇中的混合物振摇过夜。该混合物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。合并滤液并减压除去溶剂，得到69毫克标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.05(5％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例110 2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]苯基]甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]戊基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐(式J-6)，见表J。

用0.22毫升(0.65M乙腈溶液)suleptanic acid的三乙胺盐和25μL二异丙基碳化二亚胺处理69毫克制备43的标题化合物在1.0毫升二氯甲烷中的悬浮液。1小时后，用0.5毫升二甲基甲酰胺处理该混合物。搅拌过夜后，减压除去溶剂，残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用10-30％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将粗产物溶解在水饱和的正丁醇中，并且用饱和硫酸钠水溶液分配。水相用另一份水饱和的正丁醇萃取两次。合并的正丁醇层经硫酸钠垫过滤，并减压浓缩，得到94毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ0.05-0.6，0.83，1.1-2.5，2.9-3.7，3.68，5.84，6.8-7.6；

FAB-MS：[M+H]=768.2838，实测值；

TLC R_f0.21(20％甲醇的二氯甲烷溶液)。

实施例111-134

采用上述方法并使用有机合成领域的普通专业人员已知的和可获得的原料和试剂，制备下列化合物：

111)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[(2-羟基-1，1-二{羟甲基}乙基)氨基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)苯磺酰胺

112)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[(2-羟基-1，1-二{羟甲基}乙基)氨基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-2-吡啶磺酰胺

113)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[(2-羟基-1，1-二{羟甲基}乙基)氨基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺

114)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[(2-羟基-1，1-二{羟甲基}乙基)氨基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺

115)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[(2-羟基-1，1-二{羟甲基}乙基)氨基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

116)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[(2-羟基-1，1-二{羟甲基}乙基)氨基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺

117)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{γ-L-谷氨酰}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)苯磺酰胺

118)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{γ-L-谷氨酰}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-2-吡啶磺酰胺

119)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{γ-L-谷氨酰}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1H-咪唑-磺酰胺

120)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{γ-L-谷氨酰}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1H-苯并咪唑-磺酰胺

121)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{γ-L-谷氨酰}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

122)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{γ-L-谷氨酰}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺

123)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[哌嗪-1-基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)苯磺酰胺

124)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[哌嗪-1-基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-2-吡啶磺酰胺

125)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[哌嗪-1-基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺

126)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[哌嗪-1-基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1H-苯并咪唑-2-磺酰胺

127)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[哌嗪-1-基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

128)N-(3-{环丙基-[4-羟基-6-(3-{[哌嗪-1-基]羰基}氨基丙基)-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺

129)2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[苯磺酰]氨基]苯基]甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]丙基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐

130)2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[(2-吡啶基)磺酰]氨基]苯基]甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]丙基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐

131)2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[(1H-苯并咪唑-2-基)磺酰]氨基]苯基]甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]丙基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐

132)2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[(1H-咪唑-2-基)磺酰]氨基]苯基]甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]丙基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐

133)2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰］氨基］苯基］甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]丙基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐

134)2-[[8-[[3-[3-[环丙基[3-[[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰]氨基]苯基]甲基]-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-6-基]丙基]氨基]-1，8-二氧代辛基]甲氨基]乙磺酸一钠盐

制备44(四氢吡喃-4-基)甲醇(式K-2)，见表K。

在氩气氛下，向冷却(0℃)和搅拌着的651毫克四氢吡喃-4-甲酸在2.5毫升四氢呋喃中的溶液中滴加10毫升1.0M甲硼烷的四氢呋喃溶液。在室温18小时后，将该溶液再冷却至0℃，并用1毫升氢氧化钾终止反应。该混合物用1M盐酸水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取4次。萃取液用硫酸镁干燥并小心地减压浓缩，得到0.72克无色液体醇。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.2-1.4，1.6，1.8，3.3-3.4，3.6，4.0ppm。

制备45对甲苯磺酸(四氢吡喃-4-基)甲酯(式K-3)，见表K。

向冷却(0℃)和搅拌着的5毫摩尔制备44的标题化合物和0.81毫升吡啶在5毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.05克对甲苯磺酰氯，并将该溶液温热至室温。18小时后，将该混合物在乙酸乙酯和稀盐酸水溶液之间分配，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，残余物在硅胶上用50％乙酸乙酯的己烷溶液进行快速色谱分离，得到1.23克无色液体标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.2-1.4，1.6，1.9-2.0，2.46，3.34，3.85，3.95，7.3，7.8ppm。

MS：270。

制备46(四氢吡喃-4-基)甲基碘(式K-4)，见表K。

在氮气氛下，将800毫克制备45的甲苯磺酸酯和887毫克碘化钠在6毫升丙酮中的溶液回流6小时，然后将其在乙醚和稀硫代硫酸钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并小心地常压浓缩，得到648毫克无色液体碘化物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.2-1.4，1.6-1.9，3.1，3.37，3.97。

制备47 6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)4-羟基吡喃-2-酮(式K-5)，见表K。

在氩气氛下，用注射器向冷却(-78℃)和搅拌着的0.90毫升二异丙基胺在5毫升四氢呋喃中的溶液中加入3.7毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液。将该溶液温热至0℃，10分钟后，用套管加入431毫克制备50的标题化合物在3毫升六甲基磷酰胺中的溶液。20分钟后，将深红色的溶液冷却至-50℃，用套管加入605毫克制备46的碘化物在1毫升四氢呋喃中的溶液。将反应物缓缓地温热至0℃，然后用pH7的磷酸盐缓冲液终止反应。减压除去四氢呋喃后，用稀盐酸水溶液酸化残余的液体，并用两份乙酸乙酯萃取所得的沉淀。有机物用稀盐酸水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶上用5％乙酸和30-40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到553毫克标题化合物，为稠的黄色胶状物。

物理性质如下：

TLC R_f0.36(5％乙酸，65％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.85，1.2-1.8，2.45，3.34，3.9，5.56，5.94ppm。

MS：252。

制备48 3-[(3-苄氧羰基氨基苯基)环丙基甲基]-6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基-4-羟基吡喃-2-酮(式K-6)，见表K。

将549毫克制备47的烷基化产物、970毫克3-苄氧羰基氨基苯基环丙基甲醇和60毫克对甲苯磺酸一水合物在5毫升二氯甲烷中的溶液经10毫升3埃分子筛回流18小时。减压除去溶剂后。残余物在硅胶上用25-100％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液至5％甲醇的乙酸乙酯溶液进行快速色谱分离，得到511毫克褐色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.32(30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.2，0.5，0.7，0.8，1.3-1.7，3.27，3.42，3.86，5.13，5.96，7.1-7.4ppm。

MS：531。

制备49 3-[(3-氨基苯基)环丙基甲基]-6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基-4-羟基吡喃-2-酮(式K-7)，见表K。

在氩气氛下，将510毫克制备48的标题化合物、605毫克甲酸铵和100毫克5％载钯碳在8毫升甲醇中的混合物搅拌3小时，然后经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残余物在硅胶上用2-4％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到280毫克白色固体状的标题胺。

物理性质如下：

TLC R_f0.33(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.24，0.42，0.53，0.68，0.84，1.1-1.7，2.35，3.33，3.6，3.9，5.82，6.5，6.83，6.9，7.11ppm。

实施例135 N-(3-{环丙基-[6-(1-四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式K-8)，见表k。

向搅拌着的60毫克制备49的胺和24μL吡啶在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入27毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。18小时后，将反应物在硅胶上用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液进行色谱，得到70毫克白色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.24(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.12，0.26，0.45，0.60，0.82，1.1-1.9，2.3，3.3，3.58，3.9，6.00，6.9-7.5ppm。

HRMS：541.2238。

制备50 4-羟基-6-丙基吡喃-2-酮(式K-9)，见表K。

在氩气氛下，向冷却(-78℃)和搅拌着的6.3毫升二异丙基胺在40毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入27.5毫升1.6M丁基锂的己烷溶液。将该溶液温热至0℃，向其中加入2.52克式k-10的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮在20毫升六甲基磷酰三胺中的溶液。在0℃将该深红色的溶液搅拌30分钟，然后冷却至-45℃，加入1.5毫升碘乙烷。将该溶液温热至0℃，用60毫升1N盐酸水溶液终止反应。减压除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取5次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶上用4％乙酸和16％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到2.34克标题化合物，为蜡状黄色固体。

物理性质如下：

TLC R_f0.29(5％乙酸和15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.98，1.6，2.4，5.63，6.05。

制备51 4-羟基-6-苯乙基-2H-吡喃-2-酮(式L-2)，见表L。

在-78℃和氩气氛下，向火焰干燥的装有搅拌着的0.90毫升二异丙基胺在6毫升无水四氢呋喃中的溶液的烧瓶中加入4.0毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液。将所得溶液温热至0℃，保持20分钟，然后通过套管用378毫克购得的式L-1的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮在15毫升四氢呋喃中的溶液进行处理。所得红色粘稠的浆料用6.0毫升蒸馏过的六甲基磷酰胺缓缓地进行处理，并搅拌30分钟。然后用0.36毫升苄基溴处理该红色混浊溶液。反应物迅速变成深橙色溶液，并在0℃搅拌该反应物60分钟。用过量的1N盐酸水溶液使该混合物中止反应，将所得黄色两相混合物浓缩，以除去四氢呋喃。所得混合物在二氯甲烷和水之间分配，酸性水相用另一份二氯甲烷进一步萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。所得物质用大量乙醚稀释，用稀盐酸水溶液洗涤。醚相用另外二份盐酸水溶液洗涤，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，最后减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱纯化，用1％乙酸和20-40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到440毫克褐色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.7，3.0，5.46，5.84，7.1-7.3。

TLC R_f0.38(1％乙酸和25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

熔点137-138℃。

制备52 6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式L-3)，见表L。

在氩气氛下，向冷却(-78℃)和搅拌着的0.29毫升二异丙基胺在4毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入1.2毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液。将该溶液温热至0℃，在该温度保持10分钟，然后冷却至-30℃。用套管向该溶液中加入189毫克制备51的标题化合物在4毫升四氢呋喃中的溶液。将所得的不均匀混合物温热至0℃，加入足量的六甲基磷酰胺(约1毫升)以使混合物尽可能均匀。在0℃搅拌该混合物30分钟后，滴加入77μL碘乙烷。再搅拌90分钟后，用过量1N盐酸水溶液终止反应，减压除去四氢呋喃。残余物用三份乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物用稀盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶60(230-400目)上用1％乙酸和25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到182毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.85，1.6，2.6，2.9，5.59，5.86，7.0-7.3。

FAB MS[m+H]＝245.1185。

TLC R_f0.33(1％乙酸和25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备53 3-(α-环丙基间-(苄氧羰基氨基)苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式L-4)，见表L。

在氩气氛下，将181毫克制备52的标题化合物、220毫克式F-5的化合物、28毫克对甲苯磺酸一水合物和600毫克3埃的分子筛在2毫升苯中的混合物回流21小时，然后冷却，并经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残余物在硅胶60(230-400目)上用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液进行快速色谱分离，得到250毫克混合物。将该混合物用5-20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液再进行一次硅胶色谱分离，得到154毫克(40％)标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.26，0.48，0.67，0.81，1.6，1.8，2.5，2.7，2.9，3.48，5.14，5.86，6.81，7.0-7.5，9.46。

EI HRMS m/z＝523.2350。

TLC R_f0.27(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

制备54 3-(α-环丙基间氨基苄基)-6-(α-乙基苯乙基)-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式L-5)，见表L。

在40psi氢气氛下，将146毫克制备53的标题化合物和50毫克5％载钯碳在2毫升甲醇中的混合物振摇2小时，然后经硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到105毫克(96％)标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.25，0.5，0.65，0.81，1.6，2.5，2.7，2.9，3.4，5.79，6.5，6.8-7.3。

TLC R_f0.38(30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)。

实施例136-150

采用与上述类似的方法，将式L-5化合物与合适的磺酰氯反应，制备下列本发明化合物。通过手性HPLC拆分中间体例如式L-3、L-4、L-5和L-6化合物制备各立体异构体。(见表L)。

136)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.29(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.2，0.5，0.65，0.86，1.63，1.80，2.51，2.8，3.3，3.62，5.7，6.8-7.4ppm。

HRMS：533.1998。

137)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.32(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.18，0.43，0.63，0.83，1.6，1.75，2.5，2.7-2.9，3.3，3.55，5.76，6.9-7.4ppm。

HRMS：533.1983。

138)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.30(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.2，0.5，0.65，0.86，1.63，1.80，2.51，2.8，3.3，3.62，5.7，6.8-7.4ppm。

HRMS：533.1993。

139)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(S)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.30(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.2，0.5，0.65，0.86，1.63，1.80，2.51，2.8，3.3，3.62，5.7，6.8-7.4ppm。

HRMS：533.1993。

140)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(S)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.30(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.17，0.44，0.62，0.83，1.6，1.75，2.50，2.7-3.0，3.3，3.53，5.80，6.9-7.4ppm。

HRMS：533.1990。

141)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.34(30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.2，0.45，0.6，0.86，1.5-1.9，2.5，2.8-3.0，3.2，5.7，6.9-7.4，7.8，8.6ppm。

MS：530。

142)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.35(30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.11，0.20，0.43，0.58，0.85，1.5-1.8，2.5，2.7-3.0，3.3，5.69，6.9-7.4，7.8，8.6ppm。

MS：530。

143)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.34(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.19，0.5，0.65，0.89，1.6-1.9，2.5，2.8-3.0，3.3，3.40，5.70，6.8-7.4ppm。

MS：533。

144)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.34(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.20，0.44，0.65，0.88，1.6-1.8，2.5，2.8-3.0，3.3，3.42，5.73，6.8-7.4ppm。

MS：533。

145)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.22(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.16，0.24，0.47，0.64，0.86，1.2-1.9，3.2-3.4，3.47，3.7-4.0，5.89，6.9-7.4ppm。

MS：541。

145A)N-(3-[环丙基[4-羟基-2-氧代-6-(1-(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基]丙基]-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基]-8-喹啉磺酰胺

物理性质如下：

MW实测值：m/z588。

145B)N-(3-[环丙基[4-羟基-2-氧代-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基]丙基]-2H-吡喃-3-基]甲基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

MW实测值：m/z541。

146)N-(3-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)苯并咪唑-2-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.40(50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.1-0.6，0.85，1.5-1.7，2.5，2.7-3.0，3.3，5.74，6.7-7.3，7.5-7.7ppm。

HRMS：570.2054。

147)N-(3-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.31(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.2，0.4，0.6，0.87，1.5-1.8，2.5，2.8-3.0，3.3，5.54，6.8，6.9-7.4ppm。

148)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-氰基苯磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.47(20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.1，0.2，0.4，0.6，0.84，1.5-1.8，2.5，2.7-3.0，3.3，5.70，6.9，7.0-7.3，7.6，7.8ppm。

HRMS：554.1886。

149)N-(3-(R或S)-{环丙基-[6-(1-(R)-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-氰基苯磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.35(15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.1，0.2，0.4，0.6，0.85，1.5-1.9，2.5，2.7-3.0，3.3，5.7，6.9-7.3，7.6，7.8ppm。

HRMS：554.1876。

150)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-硝基苯磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.28(10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.1，0.2，0.4，0.6，0.83，1.5-1.9，2.5，2.7-3.0，3.3，5.70，6.9-7.3，7.9，8.2ppm。

HRMS：574.1773。

制备55(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)对甲苯磺酸酯(式M-2)，见表M。

向搅拌着的19.1克对甲苯磺酰氯在100毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入16毫升三甘醇一甲醚和10毫升吡啶的混合物，然后加入200毫克二甲氨基吡啶。3天后，减压浓缩该混合物，残余物在乙酸乙酯和稀盐酸水溶液之间分配。有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，残余物在硅胶上用25％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到18.25克无色液体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.27(20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ2.45，3.38，3.5-3.８，4.15，7.35，7.8ppm。

IR2879，1357，1190，1177，1108，1099，924，665cm^-1

MS：318。

制备562-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙酮(式M-3)，见表M。

将1.52克2，4-二羟基苯乙酮、3.82克制备55的甲苯磺酸酯、3.26克碳酸铯和0.2克碘化钾在20毫升二噁烷中的混合物在100℃加热过夜，然后冷却并在二氯甲烷和稀盐酸水溶液之间分配。水相用另外两份二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物在硅胶上用80-100％乙酸乙酯的己烷溶液进行快速色谱分离，得到2.91克几乎无色液体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.35(80％乙酸乙酯的己烷溶液)

¹H NMRδ2.56，3.38，3.5-3.9，4.2，6.4-6.5，7.6ppm。

IR1635，1372，1257，1133cm^-1

MS：298。

制备573-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基-3-氧代丙酸乙酯(式M-4)，见表M。

向搅拌着的1.49克制备56的标题化合物在10毫升碳酸二乙酯中的溶液中分批加入600毫克在矿物油中的60％氢化钠分散液。所得混合物在80℃加热2小时，然后冷却并在二氯甲烷和稀盐酸水溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥，并减压浓缩，残余物在硅胶上用20-30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行快速色谱纯化，得到0.91克黄色油状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.44(3％乙酸和30％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ1.3，3.38，3.5-4.0，4.2，6.4-6.5，7.6ppm。

MS：370。

制备58 4-羟基-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)香豆素(式M-5)，见表M。

将789毫克制备57的标题化合物在10毫升乙酸中的溶液回流2小时，然后减压浓缩。残余物在硅胶上用5-10％乙酸的乙酸乙酯溶液进行快速色谱分离，得到634毫克浅黄色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.31(10％乙酸的乙酸乙酯溶液)

¹H NMRδ3.37，3.5-3.9，4.1，5.67，6.6，6.7，7.6ppm。

MS：324。

制备59 3-[(3-苄氧羰基氨基苯基)环丙基甲基]-4-羟基-7-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]香豆素(式M-6)，见表M。

将704毫克制备58的标题化合物、式F-5的775毫克间苄氧羰基氨基苯基环丙基甲醇和62毫克对甲苯磺酸一水合物在8毫升二氯甲烷中的混合物经约10毫升3埃分子筛回流18小时。然后减压浓缩该溶液，残余物在硅胶上用10-20％(在乙酸乙酯中的10％乙酸)的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到760毫克标题化合物。

物理性质如下：

TLC R_f0.33(2％乙酸和20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.27，0.46，0.71，1.61，3.33，3.5-3.9，4.1，5.13，6.6，6.7，7.1-7.6ppm。

制备60 3-[(3-氨基苯基)环丙基甲基]-4-羟基-7-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]香豆素(式M-7)，见表M。

在氩气氛下，将760毫克制备59的标题化合物、800毫克甲酸铵和200毫克5％载钯炭催化剂在8毫升甲醇中的溶液搅拌1小时，然后经硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，残余物用二氯甲烷研制。减压除去溶剂，得到591毫克标题的胺。

物理性质如下：

TLC R_f0.29(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

实施例151 N-(3-{环丙基-[7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式M-8)，见表M。

向搅拌着的70毫克制备60的标题化合物和24μL吡啶在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中加入27毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。18小时后，该溶液在硅胶上用5-15％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速色谱分离，得到76毫克粉红色非晶形泡沫状的标题的磺酰胺。

物理性质如下：

TLC R_f0.21(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.16，0.29，0.45，0.61，1.71，3.34，3.4-3.9，4.1，6.6-6.8，7.0-7.4，7.7ppm。

HRMS：614.2179

实施例152-154

采用与上述类似的方法，制备下列本发明的化合物。

152)N-(3-{环丙基-[7-甲氧基-4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.29(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.18，0.35，0.50，0.63，1.61，3.51，3.7，3.84，6.7-6.8，7.1-7.4，7.7ppm。

HRMS：481.1301

153)N-(3-{环丙基-[7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-8-喹啉磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.41(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ-0.03，0.31，0.47，1.30，3.36，3.5-3.8，3.9，4.2，6.6-7.6，7.8，8.0，8.2ppm。

HRMS：661.2219

154)N-(3-{环丙基-[7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺

物理性质如下：

TLC R_f0.31(5％甲醇的二氯甲烷溶液)

¹H NMRδ0.13，0.34，0.49，0.63，1.6，3.36，3.5-3.9，4.1，6.68，6.8，7.1-7.4，7.6-7.8，8.5ppm。

HRMS：611.2051

实施例155-190

采用与上述类似的方法，制备下列本发明的化合物：

155)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺

156)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-氰基-2-吡啶磺酰胺

157)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-喹啉磺酰胺

158)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-羟基苯磺酰胺

159)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡唑磺酰胺

160)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-喹唑啉磺酰胺

161)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-7H-嘌呤-6-磺酰胺

162)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺

163)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)苯并咪唑-2-磺酰胺

164)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)噻唑-4-磺酰胺

165)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-乙氧羰基-1H-咪唑-2-磺酰胺

166)N-(3-{环丙基-[6-(1-(四氢吡喃-4-基甲基)丙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-3-羟基-2-吡啶磺酰胺

167)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺

168)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-氰基-2-吡啶磺酰胺

169)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-喹啉磺酰胺

170)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-羟基苯磺酰胺

171)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-吡唑磺酰胺

172)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-2-喹唑啉磺酰胺

173)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-7H-嘌呤-6-磺酰胺

174)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺

175)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)苯并咪唑-2-磺酰胺

176)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)噻唑-4-磺酰胺

177)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-4-乙氧羰基-1H-咪唑-2-磺酰胺

178)N-(3-{环丙基-[6-(1-乙基苯乙基)-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]甲基}苯基)-3-羟基-2-吡啶磺酰胺

179)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-2-吡啶磺酰胺

180)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-4-氰基-2-吡啶磺酰胺

181)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-2-喹啉磺酰胺

182)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-2-羟基苯磺酰胺

183)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-2-吡唑磺酰胺

184)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-2-喹唑啉磺酰胺

185)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-7H-嘌呤-6-磺酰胺

186)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺

187)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)苯并咪唑-2-磺酰胺

188)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)噻唑-4-磺酰胺

189)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-4-乙氧羰基-1H-咪唑-2-磺酰胺

190)N-(3-{环丙基-[4-羟基香豆素-3-基]甲基}苯基)-3-羟基-2-吡啶磺酰胺

制备61环丙基-(3-硝基苯基)甲酮(式N-2)，见表N。

在氮气氛下，向带套管的装有搅拌器和加液漏斗的1升三颈圆底烧瓶中加入580毫升发烟硝酸，并冷却至-40℃。用1.5小时缓缓地加入式N-1的环丙基苯基酮(100克)，保持温度低于-35℃。搅拌3小时，通过TLC进行监测。将反应混合物倒入3公斤冰/水中。用3×500毫升乙酸乙酯进行萃取。用2×1.5升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到138克残余物。将该残余物溶解在270毫升甲醇中，冷却至-20℃，保持18小时，过滤并用冷甲醇洗涤滤饼。减压干燥产物72小时，得到63.86克。GC分析(15m.DB-1，T₀＝100℃，10℃/分钟，RT-6.0分钟)表明该物质纯度大于98％。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.86，8.43，8.34，7.70，2.72，1.33，1.17ppm。

IR(液体石蜡)2954，2925，1664，1614，1529，1442，1386，1352，1225，1082，1047，852，720，689cm^-1。

元素分析，实测值：C，62.89；H，4.73；N，7.32。

MS(EI)：191，150，104，69m/z。

制备62环丙基-(3-氨基苯基)甲酮(式N-3)，见表N。

向Paar瓶中加入载铂碳(8.7克)。向一个烧瓶中加入制备61的环丙基-(3-硝基苯基)甲酮(86.7克)和甲醇(1.56升)，并温热至溶解，然后用冰浴冷却至9℃。氢化50分钟，保持温度低于35℃并通过TLC监测反应。经solka絮片(floc)过滤反应混合物，并减压浓缩，得到70克。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.99，7.47-7.19，6.84，3.84，2.60，1.23-1.15，1.03-0.96ppm。

¹³C NMR(CDCl₃)δ200.9，146.8，139.1，129.4，119.3，118.4，113.9，17.2，11.6ppm。

制备63环丙基-(3-氨基苄氧羰基苯基)甲酮(式N-4)，见表N。

在氮气氛下，向装有机械搅拌器和加液漏斗的3升圆底烧瓶中加入制备62的环丙基-(3-氨基苯基)甲酮(70.0克)、二异丙基乙胺(DIPEA，90.2毫升)和二氯甲烷(1.3升)。将反应混合物冷却至0℃。用二氯甲烷(186毫升)稀释氯甲酸苄基酯(67.5毫升)，并用1小时加入到底物溶液中，保持温度为0-5℃。大量沉淀形成。在搅拌下温热1.5小时，通过TLC监测反应。将反应混合物倒入600毫升1N盐酸/600克冰/4.2升二氯甲烷中，并搅拌至溶解。分离各相，用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩至干。制成3毫升/克己烷的固体浆料，过滤，并真空干燥，得到125克。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.01，7.76-7.69，7.43-7.33，7.18，5.21，2.64，1.25-1.20，1.03-0.97ppm.

¹³C NMR(CDC1₃)δ200.6，153.4，138.7，138.5，135.9，129.3，128.6，128.4，123.1，122.8，118.1，67.2，17.3，12.0ppm.

制备64环丙基-(3-氨基苄氧羰基苯基)甲醇(式N-5)，见表N。

在氮气氛下，向装有顶部搅拌器的2升三颈圆底烧瓶中加入制备63的环丙基-(3-氨基苄氧羰基苯基)甲酮(25克)、四氢呋喃(THF)(450毫升)和乙醇(90毫升)。将反应混合物冷却至0-5℃，用30分钟分三等份加入硼氢化钠片(12.4克)。温热至23℃并搅拌20小时，通过TLC监测反应。将反应混合物再冷却至0-5℃，缓缓加入90毫升1N盐酸终止反应，保持温度低于10℃。在搅拌下倒入二氯甲烷(600毫升)和1N盐酸(400毫升)中。分离各相，有机相用饱和氯化钠溶液(1升)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到23.7克。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.41-7.35，7.33，7.17，7.10，5.17，3.93，2.36，1.16-1.12，0.60-0.32ppm.

¹³CNMR(CDCl₃)δ153.5，145.0，137.9，136.1，129.0，128.6，128.3，121.2，117.9，116.5，67.9，67.0，19.1，3.6，2.8ppm.

制备65[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]氨基甲酸苯基甲酯(式N-6)，见表N。

向装有内含3埃分子筛(180克)的Soxhlet提取器和氮气入口的12升三颈圆底烧瓶中加入环辛烯-1-丙烯酸β，2-二羟基-δ-内酯(59.6克)、对甲苯磺酸(14.9克)和二氯甲烷(7.2升)。加入制备64的标题化合物(90.0克)，将反应混合物温热至回流1小时。将反应混合物冷却至20℃，用1∶1饱和氯化钠/饱和碳酸氢钠(3升)、水(3升)和饱和氯化钠(3升)洗涤。每一水相反过滤用二氯甲烷(2×1.5升)洗涤。然后合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至约1.5升。将反应混合物冷却至-20℃，保持72小时，过滤，并减压干燥，得到103.5克粗产物。然后将该粗产物制成12.5毫升/克己烷的浆料，过滤，干燥，得到102.4克标题化合物。通过浓缩结晶母液并将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到另外10.9克标题化合物。

物理性质如下：

熔点113-115℃(分解)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48，7.38-7.26，7.17，6.70，6.29，5.20，3.95，2.64-2.60，2.47-2.43，1.76-1.72，1.61-1.42，0.88，0.73-0.72，0.63-0.55，0.29-0.26ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ165.6，164.0，161.3，142.2，138.5，129.9，128.5，128.3，128.2，122.9，118.0，117.9，117.6，110.7，106.0，67.0，43.7，30.7，29.1，28.8，26.2，25.8，22.1，13.0，4.9，3.8ppm.

IR(Nujol)3304，2995，2953，2923，2855，1734，1698，1665，1666，1633，1610，1595，1553，1491，1463，1455，1445，1406，1377，1313，1222，1175，1085，1068，740，696cm^-1.

MS(EI)m/z473，445，382，338，91.

高分辨质谱，实测值：473.2202。

制备66 3-[(3-氨基苯基)环丙基甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式N-7)，见表N。

在装有回流冷凝器和氮气入口的100毫升三颈圆底烧瓶中，向制备65中制备的式N-6的标题产物(1.95克)在环己烯(50毫升)中的混合物中加入10％载钯碳(1.0克)，并将该混合物回流4小时。该混合物经硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩，得到1.25克白色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

MP75-79℃

IR(Nujol)2995，2951，2921，2868，1660，1619，1605，1590，1551，1491，1460，1447，1428，1404，1247，1226，1202，1191，1172，1126cm-1.

MS(EI)m/z339，310，213，187，159.

¹H NMR(CDCl₃)δ7.16，6.96，6.84，6.63，5.67，3.87，2.61，2.48-2.37，1.98，1.75，1.63-1.26，0.74-0.65，0.61-0.53，0.28-0.22ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ164.2，161.1，142.8，130.2，117.7，117.6，114.7，114.6，114.5，110.9，106.2，43.5，30.6，29.1，28.8，26.2，25.8，22.0，12.8，4.7，3.7ppm.

高分辨质谱，实测值：339.1845。

制备67 4-氰基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺(式O-3，其中R₆₁是4-氰基苯基)，见表O。

在室温，将制备66的标题化合物(660毫克)、吡啶(320μL)和4-氰基苯磺酰氯(440毫克)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液搅拌18小时。将粗反应混合物蒸发至5毫升体积，并在硅胶上用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行色谱分离，得到白色非晶形固体状的标题化合物(641毫克)。将该非晶形固体从丙酮∶己烷中结晶，得到499毫克。

物理性质如下：

白色固体熔点：183-183.5℃

元素分析：实测值，C，66.76；H，5.68；N，5.38；s，6.30。

MS(EI)：504，476，463，338，309，233，220，207，195，186，153，144，130，117，102.

HRMS：504.1710.

TLC(硅胶GF)：R_f=0.4，在己烷中的50％乙酸乙酯中。

实施例191 4-氰基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺二钠

在迅速搅拌下，向12.6克制备67的标题产物中加入500毫升甲醇和50毫升1N氢氧化钠水溶液。在室温搅拌反应溶液1小时。在35℃蒸发黄色溶液至干，并将所得非晶形残余物溶解在无水乙醇中，并再次蒸发至干。将黄色残余物在高真空下于室温保持18小时，得到14克黄色非晶形固体。

物理性质如下：

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.8原料的条纹(20％乙酸乙酯的已烷溶液)。

K.F.水：6.16％

熔融的溶剂化物：4.2％乙醇

在室温的重量损失：4.99％

灰质：实测值：7.83％；计算值：7.50％(对6.16％水和4.2％乙醇的校正)

制备68 N-甲基-3[(3-氨基苯基)环丙基甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮

向678毫克制备66的标题产物中加入100毫升无水乙醇和330毫克10％Pd/C。加入183微升35％CH₂O/H₂O溶液，并在50lbs氢气氛下，在室温将该混合物在Paar装置中振摇2小时。反应物经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。将所得琥珀色溶液蒸发至干。所得残余物用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液进行色谱分离，得到110毫克标题产物。该物质不需进一步纯化即可用于后面的磺酰胺合成。

物理性质如下：

TLC(硅胶GF)：R_f=0.5，10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.19，6.90，6.71，6.54-6.52，3.90，2.80，2.63-2.59，2.43-2.39，1.75-1.26，.70-.53，.28-.22ppm.

实施例192 4-氰基-N-甲基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺

在室温，将制备68的标题化合物(35毫克)、吡啶(16μL)和4-氰基苯磺酰氯(20.1毫克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液搅拌18小时。粗反应混合物在硅胶上用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行色谱分离，得到27毫克白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

MS(EI)：518，490，352，233，207，172，158，143，129，115，102，81，54，43。

TLC(硅胶GF)：R_f=0.7，10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.75-7.72，7.63-7.60，7.38-7.19，6.97-6.94，6.62，3.86，3.19，2.66-2.62，2.54-2.50，1.76-1.20，.70-.59，.47-42，.24-.19ppm.

实施例193 4-氟-N-甲基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺

在室温，将制备68的标题化合物(20毫克)、吡啶(11μL)和4-氟苯磺酰氯(10.7毫克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液搅拌18小时。粗反应混合物在硅胶上用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行色谱分离，得到19毫克白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

MS(EI)：512，483，470，366，352，324，247，227，207，172，158，147，118，55。

HRMS：实测值：512.1915

TLC(硅胶GF)：R_f=0.7，10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.53-7.48，7.33-7.23，7.13-7.07，6.99-6.97，6.38，3.93，3.16，2.63-2.61，2.49-2.46，1.76-1.25，.78-.61，.51-.45，.30-.17ppm.

实施例194 N-甲基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]苯磺酰胺

在室温，将制备68的标题化合物(33.4毫克)、吡啶(16μL)和苯磺酰氯(16.6毫克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液搅拌18小时。粗反应混合物在硅胶上用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行色谱分离，得到20毫克白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.7，10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.59-7.41，7.33-7.23，6.98-6.96，6.44，3.90，3.16，2.64-2.60，2.50-2.48，1.75-1.20，.67-.40，.23-.20ppm.

实施例195 N-甲基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-1H-咪唑-1-甲基磺酰胺

在室温，将制备68的标题化合物(33.4毫克)、吡啶(16μL)和N-甲基咪唑-3-磺酰氯(16毫克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液搅拌18小时。将粗反应混合物在硅胶上用50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行色谱分离，得到28毫克白色非晶形固体状的标题化合物。

物理性质如下：

TLC(硅胶GF)：R_f=0.5，50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.43，7.33，7.27-7.15，3.84-3.81，3.69，3.35，2.63-2.59，2.50-2.46，1.75-1.26，.68，.55，.47-.42，.24-.20ppm.

采用与上述类似的方法，制备下列本发明化合物：

196)5-氰基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-吡啶磺酰胺

197)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-喹啉磺酰胺

198)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-咪唑磺酰胺

199)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-嘧啶磺酰胺

200)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-苯并咪唑磺酰胺

201)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-喹唑啉磺酰胺

202)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-6-嘌呤磺酰胺

203)5-氰基-N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

204)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-2-喹啉磺酰胺

205)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-2-咪唑磺酰胺

206)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-2-嘧啶磺酰胺

207)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-苯并咪唑磺酰胺

208)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-喹唑啉磺酰胺

209)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-6-嘌呤磺酰胺

210)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-4-噻唑磺酰胺

211)N-[3-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

212)5-氰基-N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

213)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-喹啉磺酰胺

214)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-咪唑磺酰胺

215)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-嘧啶磺酰胺

216)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-苯并咪唑磺酰胺

217)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-喹唑啉磺酰胺

218)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-6-嘌呤磺酰胺

219)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-4-噻唑磺酰胺

220)N-[6-(1′-苄基丙基)-4-羟基-3-(1′-环丙基甲基苯基)-2-吡喃酮]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

221)5-氰基-N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

222)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-喹啉磺酰胺

223)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-咪唑磺酰胺

224)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-嘧啶磺酰胺

225)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-苯并咪唑磺酰胺

226)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-喹唑啉磺酰胺

227)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-6-嘌呤磺酰胺

228)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-4-噻唑磺酰胺

229)N-[3-(1′-环丙基甲基苯基)-4-羟基香豆素]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

230)5-氰基-N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

231)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-喹啉磺酰胺

232)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-咪唑磺酰胺

233)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-嘧啶磺酰胺

234)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-苯并咪唑磺酰胺

235)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-喹唑啉磺酰胺

236)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-6-嘌呤磺酰胺

237)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-4-噻唑磺酰胺

238)N-[3-[1-(4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-N-甲基-2-吡啶磺酰胺

实施例239 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式P-2，R是2-吡啶基)，见表P。

将制备66的3-[(3-氨基苯基)环丙基甲基]-5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(100毫克)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，加入吡啶(70μL)。加入2-吡啶磺酰氯(52毫克)，在25℃搅拌该溶液2小时。加入氯仿(25毫升)，并用1N盐酸(20毫升)洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粉红色的胶状物，采用快速柱技术，将该胶状物在硅胶上进行色谱分离，用60％乙酸乙酯-己烷洗脱。得到白色固体状的标题化合物(80毫克)。

物理性质如下：

MS m/z480，339，338，186，145，144，132，130，78，55。

实施例240 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-4-吡啶磺酰胺(式P-2，R是4-吡啶基)，见表P。

采用实施例239所述的方法，得到白色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

MS m/z480，338，207，186，145，144，117，79，78，55。

实施例241 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-5-氰基吡啶-2-基磺酰胺(式P-2，R是5-氰基吡啶-2-基)，见表P。

采用实施例239所述的方法制备标题化合物。

实施例242 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-吡嗪基磺酰胺(式P-2，R是2-吡嗪基)，见表P。

采用实施例239所述的方法制备标题化合物。

实施例243 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-2-嘧啶基磺酰胺(式P-2，R是2-嘧啶基)，见表P。

采用实施例239所述的方法制备标题化合物。

实施例244 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-4，6-二甲基嘧啶-2-基磺酰胺(式P-2，R是4，6-二甲基嘧啶-2-基)，见表P。

采用实施例239所述的方法制备标题化合物。

实施例245 N-[4-[环丙基(5，6，7，8，9，10-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)甲基]苯基]-4-甲基嘧啶-2-基磺酰胺(式P-2，R是4-甲基嘧啶-2-基)，见表P。

采用实施例239所述的方法制备标题化合物。

制备69 6，6-二-(2-环丙基乙基)二氢吡喃-2，4-二酮(式Q-2)，见表Q。

在0℃和氩气氛下，向在4毫升无水THF中的150毫克氢化钠(在矿物油中的60％分散体)悬浮液中滴加0.38毫升乙酰乙酸甲酯。10分钟后，滴加2.3毫升丁基锂(在己烷中的1.6M溶液)。10分钟后，加入0.48克式Q-1的化合物(按照制备79中所述方法制备的(式S-4，见表S))在3毫升四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌反应混合物1小时，然后在乙酸乙酯和稀盐酸水溶液之间分配。水相用另外两份乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用5毫升甲醇稀释，所得溶液用12毫升水、然后用3.0毫升1M氢氧化钠水溶液处理。剧烈搅拌2小时后，减压除去甲醇。水相用乙醚洗涤一次，弃去醚相。将水相冷却至0℃，然后用稀盐酸水溶液酸化。所得沉淀用四份二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶解在乙醚-己烷中，并将该溶液冷却，得到0.42克淡黄色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，1.2，1.7，2.6，3.4。

制备70 6，6-二-(2-环丙基乙基)-5，6-二氢-4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]吡喃-2-酮(式Q-3)，见表Q。

向搅拌着的0.41克制备69的标题化合物(式Q-2)和0.25克3-硝基苯甲醛在5毫升无水四氢呋喃中的溶液中加入0.44克三氯化铝在4.5毫升四氢呋喃中的溶液。2小时后，用1.0克碳酸钠十水合物处理反应混合物，搅拌10分钟，用乙醚稀释，最后小心地加入硫酸镁。所得混合物经硅藻土垫过滤，用乙醚淋洗。合并滤液并减压浓缩。在氩气氛下，向所得残余物中加入103毫克溴化铜(I)-二甲硫醚配合物和5毫升无水四氢呋喃。用1.5小时向反应混合物中滴加2.5毫升三乙基铝(在已烷中的1.0M溶液)。然后用冰缓缓地处理反应物，并在乙醚和稀盐酸水溶液之间分配。水相用另外三份乙醚萃取。合并的醚萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物在硅胶上用20％-40％乙酸乙酯的己烷溶液进行快速柱色谱纯化，得到0.44克褐色泡沫状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，1.0，1.2，1.7-1.9，2.0-2.4，2.6，4.2，7.5，7.8，8.1，8.3。

制备71 3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-6，6-二-(2-环丙基乙基)-5，6-二氢-4-羟基吡喃-2-酮(式Q-4)，见表Q。

向0.44克制备70的标题化合物(式Q-3)在6毫升甲醇中的溶液中0.65克甲酸铵和50毫克10％载钯碳。在氩气氛下搅拌该黑色浆料3小时，然后经硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。合并滤液，减压除去溶剂。残余物用四份二氯甲烷研制。减压浓缩合并的二氯甲烷洗液，得到0.37克白色泡沫状的标题化合物。

物理性质如下：

R_f0.08(50％乙醚的己烷溶液)

实施例246 N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式Q-5，R₁是1-甲基咪唑-4-基)，见表Q。

向含有57毫克制备71的标题化合物(式Q-4)和在1.0毫升二氯甲烷中的24μL吡啶的烧瓶中加入27毫克1-甲基咪唑-4-磺酰氯。6小时后，减压浓缩该反应混合物。将吡啶与甲苯共沸三次。所得残余物在硅胶上用2％-6％甲醇的二氯甲烷溶液进行快速柱色谱分离，得到51毫克白色泡沫状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，0.9，1.1-1.4，1.7-2.2，2.5，3.7，3.95，6.9，7.1，7.4.7.5。

HRMS：528.2537(FAB)

实施例247 N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺(式Q-5，R₁是5-氰基-2-吡啶基)，见表Q。

采用实施例246所述的一般磺酰化方法，将57毫克制备71的胺(式Q-4)与30毫克5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。用1％-3％甲醇的二氯甲烷溶液在硅胶上进行快速柱色谱分离，得到62毫克褐色泡沫状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，0.9，1.1-1.4，1.6-2.2，2.5，3.95，6.9-7.2，8.0，8.2.9.0。

HRMS：550.2370(FAB)

制备72 3-氨基苯基乙基酮(式R-2)，见表R。

向3-硝基苯基乙基酮(式R-1)(1.79克)在乙醚中的溶液中加入5％Pt/C催化剂(0.20克)。将所得悬浮液置于氢气氛下，并搅拌6小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用另一份乙醚洗涤滤垫。减压浓缩合并的滤液，得到1.49克淡黄色低熔点固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.2，3.0，6.9，7.2-7.4。

R_f0.45(33％乙酸乙酯的已烷溶液)。

制备73 1-[3-(二苄基氨基)苯基]丙-1-酮(式R-3)，见表R。

向制备72的标题化合物(式R-2)(1.5克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入二异丙基乙胺(6.0毫升)，然后加入苄基溴(3.6毫升)。搅拌6小时后，将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(50毫升)稀释，并依次用稀硫酸氢钾水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物在硅胶上用5％-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱进行快速柱色谱纯化，得到2.38克淡黄色固体状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.1，2.9，4.7，6.9，7.2-7.4。

元素分析，实测值：C，83.88；H，7.03；N，4.20

MS：329(EI)

制备74 6-[3-(二苄基氨基)苯基]二氢吡喃-2，4-二酮(式R-4)，见表R。

采用制备69所述形成二氢吡喃酮环的一般方法，将制备73的式R-3化合物(1.96克)与乙酰乙酸甲酯的二价阴离子反应并环合，得到0.76克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8，1.9，2.6-2.9，3.1-3.2，4.7，6.5-6.7，7.1-7.4。

MS：413(EI)

制备75 6-[3-(二苄基氨基)苯基]-5，6-二氢-6-乙基-4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]吡喃-2-酮(式R-5)，见表R。

采用制备70所述的一般方法，用三氯化铝催化3-硝基苯甲醛与制备74的式R-4化合物(727毫克)的缩合反应，然后通过铜催化与三乙基铝的共轭加成反应得到800毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6，1.6-2.1，2.8，3.4，3.8，4.4，6.4-6.6，6.8-7.4，7.7-8.0。

MS：576(EI)

制备76 6-(3-氨基苯基)-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-6-乙基-5，6-二氢-4-羟基吡喃-2-酮(式R-6)，见表R。

采用制备71所述的一般方法，用甲酸铵和Pd/C催化氢化制备75的式R-5化合物(114毫克)，得到61毫克标题化合物。或者，用Pd/C和氢气将制备75的式R-5化合物(114毫克)还原，得到72毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6-0.9，1.8-2.1，3.0，3.8，6.4-6.6，6.95，7.1。

R_f0.40(10％甲醇的二氨甲烷溶液)

实施例248 N-(3-[1-(6-乙基-5，6-二氢-4-羟基-6-[3-([(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰]氨基)苯基]-2-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式R-7：R₁是1-甲基咪唑-4-基)，见表R。

采用实施例246所述的一般磺酰化方法，将制备76的式R-6化合物(61毫克)与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应，得到59毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.3-0.7，1.6-2.0，3.0，3.4-3.7，6.7-7.5。

HRMS：655.1995(FAB)

实施例249 5-氰基-N-(3-[1-(6-[3-([(5-氰基-2-吡啶基)磺酰]氨基)苯基]-6-乙基-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基)-2-吡啶磺酰胺(式R-7：R是5-氰基-2-吡啶基)，见表R。

采用实施例246所述的一般磺酰化方法，将制备76的式R-6化合物(66毫克)与5-氰基-2-吡啶磺酰氯反应，得到40毫克标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.3-0.9，1.3，1.6-1.9，3.0，3.7，6.6-7.2，7.9-8.2，8.8-9.0。

HRMS：699.1679(FAB)

制备77M-甲氧基-N-甲基-4-戊烯酰胺(式S-2)，见表S。

在0℃向4-戊烯酸(式S-1)(2.00克)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.15克)在二氯甲烷(50毫升)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(11.5毫升)，然后加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯(5.60克)。搅拌过夜后，减压浓缩反应混合物。残余物在稀硫酸氢钾水溶液和乙醚之间分配。水相用另外两份乙醚萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物在硅胶上用50％-80％乙醚的己烷溶液洗脱进行快速柱色谱纯化，得到2.58克褐色油状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.3-2.6，3.20，3.70，4.9-5.1，5.75-5.95。

R_f0.17(25％乙醚的己烷溶液)

制备78壬-1，8-二烯-5-酮(式S-3)，见表S。

在0℃和氩气氛下，向含有制备77的标题化合物(式S-2)(1.45克)在无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液的火焰干燥的烧瓶中加入3-丁烯基-1-溴化镁(20毫升，在四氢呋喃中的1M溶液)。(如J.Org.Chem.43：4247(1978)所述由金属镁和4-溴-1-丁烯制备该格氏试剂)。在0℃保持1小时后，将反应混合物温热至室温；在室温保持1小时后，将反应混合物倒入稀硫酸氢钾水溶液中，并与乙醚一起分配。水相用另外三份乙醚萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并小心地减压浓缩。通过蒸馏纯化所得的液体，得到1.32克褐色油状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.3，2.5，5.0，5.7-5.9；

R_f0.66(25％乙醚的己烷溶液)。

制备79 1，5-二环丙基戊-3-酮(式S-4)，见表S。

在氩气氛下，向装有回流冷凝器的火焰干燥的烧瓶(内含金属锌(8.0克)和氯化亚铜(1.25克))中加入制备78的标题化合物(式S-3)(1.32克)在无水乙醚(10毫升)中的溶液。向所得悬浮液中加入二碘甲烷(5.0毫升)，并将反应瓶置于40℃的超声浴中(Branson2200)进行声处理。2小时后停止加热，继续进行声处理过夜。然后用乙醚(50毫升)稀释反应混合物，冷却至0℃，用过量饱和的氯化铵水溶液处理。剧烈搅拌0.25小时后，将该混合物过滤并分离各层。水相用另外两份乙醚萃取。合并有机萃取液，依次用稀硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤；用硫酸镁干燥，然后小心地减压浓缩。所得残余物在硅胶上经快速柱色谱纯化，用5％-20％乙醚的己烷溶液洗脱，得到0.48克油状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.65，1.45，2.50

R_f0.44(15％乙醚的己烷溶液)。

制备80 3-[2，2-二甲基-1-(3-硝基-苯基)-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-丙基-吡喃-2-酮(式T-3)，参考表T。

在氩气的氛围下，向含有977mg活性锌在1.0mL干燥四氢呋喃中的浆料的火焰干燥的烧瓶中加入40μL1，2-二溴乙烷。将混合物放入45℃的超声水浴中(Branson2200)在搅拌下声处理。10分钟后将混合物用0.25mL三甲基氯硅烷(1.0M，四氢呋喃)处理。10分钟后，将混合物用4mL四氢呋喃稀释并滴加1.50mL2-碘-2-甲基丙烷处理。将混合物搅拌并在45℃下继续声处理3小时，然后停止搅拌并冷却至室温。将954mg无水LiCl在另一烧瓶内在110℃的油浴中抽真空加热1小时。将该LiCl烧瓶冷却至室温，放置于氩气氛围下并依次加入1.01g氰化亚铜(I)和10mL四氢呋喃。室温下搅拌15分钟后，将LiCl-CuCN混合物冷却至-30℃并通过套管用如上所述的在第一个烧瓶中制备的有机锌混合物处理。将反应烧瓶从-30℃升温至0℃，搅拌10分钟后冷却至-78℃。该有机金属试剂的制备与记载的相关试剂的文献方法类似[Org.Syn.70：195-203(1991)]。

在另一烧瓶内，1.56g式T-2的6-苯乙基-6-丙基-二氢-吡喃-2，4-二酮(如上制备17所述从式T-1的化合物制备)和915mg3-硝基苯甲醛在22mL干燥四氢呋喃中的溶液在搅拌下用1.60g三氯化铝在14mL四氢呋喃中的溶液处理。2小时后，反应混合物用3.6g十水碳酸钠处理，搅拌5分钟，用乙醚稀释并加入硫酸镁。得到的混合物用硅藻土垫过滤并用乙醚洗涤。将滤液合并并减压浓缩。得到的残余物在氩气氛围下加入9mL干燥四氢呋喃并通过套管加入到冷却的(-78℃)上述制备的有机金属试剂的溶液中。0.5小时后将反应混合物升温至0℃。在0℃下0.5小时后将反应液倒入冷却的氯化铵稀溶液中并将水相用稀盐酸酸化。将混合物用乙酸乙酯处理并用硅藻土垫过滤，乙酸乙酯洗涤。分离各层并将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯萃取液用硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤；硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱分离，用30％到50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.73g褐色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.9，1.1，1.3，1.6-2.0，2.5-2.8，4.3，6.9-7.3，7.8，8.0，8.5

HRMS：452.2449(FAB)

制备81 3-[1-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-丙基-吡喃-2-酮(式T-4)，参考表T。

向1.72g制备80的标题化合物(式T-3)在25mL甲醇中的溶液中加入3.0g甲酸铵和400mg10％炭载钯。将黑色的浆料在氮气下搅拌3小时，然后用硅藻土垫过滤，甲醇洗涤。将滤液合并，减压蒸除溶剂。将残余物用多份二氯甲烷反复研制，合并的二氯甲烷洗涤液减压浓缩。将残余物用快速硅胶柱色谱分离，10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到1.48g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-0.9，1.1，1.3-2.6，4.2，6.55，6.9-7.3

HRMS：422.2686(FAB)

实施例250 N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式T-5：R₁是1-甲基咪唑-4-基)，参考表T。

向1.48g制备81的标题化合物(式T-4)在25mL二氯甲烷中的溶液中于0℃下依次加入0.57mL吡啶和632mg1-甲基咪唑-4-磺酰氯。3小时后将反应混合物升至室温并减压浓缩。将吡啶与甲苯共沸三次。得到的残余物用快速硅胶柱色谱分离，用2％到6％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.7g白色固体标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，0.97，1.35，1.6-2.0，2.5-2.7，3.6，4.1，6.9-7.5

HRMS：566.2684

该化合物的各立体异构体如下：

N-[3-(1(S)-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式KK-8，其中R₄是1-甲基咪唑-4-基)，参考表KK；

N-[3-(1(R)-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式LL-8，其中R4是1-甲基咪唑-4-基)，参考表LL；

N-[3-(1(S)-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式MM-8，其中R₄是1-甲基咪唑-4-基)，参考表MM；

N-[3-(1(R)-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式NN-8其中R₄是1-甲基咪唑-4-基)，参考表NN。

实施例251 5-氰基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺(式T-5：R₁是5-氰基-2-吡啶基)，参考表T。

用实施例250所述的通用磺酰化方法，将42mg制备81的胺(式T-4)与20mg5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用1％到3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到56mg白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，0.92，1.35，1.6-2.0，2.5-2.7，4.0，6.9-7.4，8.0，8.9

HRMS：588.2532

制备82 N-甲氧基，N-甲基3-(4-氟苯基)丙酰胺(式U-2)，参考表U。

将5.0ml氰基膦酸二乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液在搅拌下加入到冷的(0℃)、5.0g式U-1的3-(4-氟苯基)丙酸、3.2g盐酸(N，O)-二甲基羟胺和11.4ml二异丙基乙基胺在40ml二氯甲烷中的溶液中。18小时后将溶液减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，溶液用稀盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到6.94g标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.7，2.9，3.17，3.61，7.0，7.2ppm

IR1665，1511，1222，1033，990cm^-1

TLC R_f0.34(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)

制备83 1-(4-氟苯基)-3-己酮(式U-3)，参考表U。

制备82的标题化合物(式U-2)4.68g在25ml干燥THF中的搅拌溶液在氩气下冷却至-15℃，向溶液中加入17ml1M氯化丙基镁在乙醚中的溶液。得到的固体物升温至0℃，在此温度下保持90分钟，然后在乙醚和冷的稀HCl间进行分配。水相用乙醚萃取一次，合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。随后常压蒸馏除去溶剂，残余物通过蒸发蒸馏纯化(大约160℃13mmHg)得到3.51g无色液体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.89，1.6，2.36，2.7，2.9，6.9，7.1ppm

IR2965，1714，1511，1222cm^-1

制备84 5，6-二氢-4-羟基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式U-4)，参考表U。

向冷的(0℃)，搅拌下的950mg氢化钠(在矿物油中的60％分散体)在30ml干燥THF中的浆料中，在氩气下滴加2.3ml乙酰乙酸甲酯。5分钟后，加入13.5ml丁基锂(1.6M，己烷)，混合物继续搅拌5分钟后加入3.51g制备83的标题化合物(式U-3)在4mlTHF中的溶液。溶液搅拌1小时，然后在乙酸乙酯和冷的稀HCl之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得到中间体的酯，具有以下物理性质：TLC R_f0.45(50％乙酸乙酯/己烷)。

将酯在20ml1M氢氧化钠、80ml水、和40ml甲醇中搅拌90分钟，然后减压蒸除甲醇。水相用乙醚洗涤一次，抛弃醚相，然后用稀HCl酸化。得到的沉淀用二氯甲烷萃取四次，萃取液用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物溶于1∶1乙醚-己烷并将溶液冷却得到结晶，将结晶过滤、乙醚-己烷洗涤、真空干燥得到3.24g标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.96，1.4，1.8，2.0，2.5，2.7，7.0，7.1ppm

IR2962，1655，1604，1510，1221cm^-1

M.P.113-114.5°

元素分析实测值：C，68.85；H，6.99

MS：M+278

R_f0.44(5％甲醇/二氯甲烷)

制备85  3-(1-(3-苄氧羰基氨基苯基)-2，2-二甲基丙基)-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式U-6：R₁是叔丁基)，参考表U。

在搅拌下，向3.06g制备84的标题化合物(式U-4)和2.81g上述制备6的标题化合物(式B-2)在30ml干燥THF中的溶液中加入2.93gAlCl₃在20mlTHF中的溶液。两小时后，加入6.4g十水碳酸钠，5分钟后将混合物用硅藻土过滤并用乙醚冲洗。减压蒸除溶剂得到式U-5的苯亚甲基中间体化合物。

在氩气下，向中间体中加入1.13g溴化亚铜(I)-二甲硫醚配合物和30mlTHF，将混合物冷却至0℃，滴加18.1ml氯化叔丁基镁(1.0M，THF)。10分钟后，将反应液在乙醚和冷的稀HCl间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物进行快速硅胶柱色谱分离，用30-35％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.83g泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.87，1.1，1.3，1.6-2.2，2.5，5.12，6.8-7.6ppm

HRMS：574.2955

R_f0.29(35％乙酸乙酯/己烷)

制备86 3-(1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基丙基)-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式U-7：R₁是叔丁基)，参考表U。

1.83g制备85的标题化合物(式U-6)、2.0g甲酸铵、和400mg10％炭载钯在25ml甲醇中的混合物在氩气下搅拌90分钟，然后用硅藻土过滤。减压蒸除溶剂并将残余物用10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离得到1.24g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

R_f0.28(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

R₁是乙基的式U-7的化合物用与制备R₁是叔丁基的U-7(制备85和86)类似的方法从U-4制备。

实施例252 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式U-8：R₁是叔丁基，R₂是1-甲基咪唑-4-基)，参考表U。

向冷的(0℃)，搅拌下的88mg制备86的标题化合物(式U-7)和32μL吡啶在0.5ml二氯甲烷中的溶液中加入36mg1-甲基咪唑-4-磺酰氯。90分钟后将反应混合物进行快速硅胶柱色谱分离，3％-4％甲醇/二氯甲烷洗脱得到112mg白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，0.96，1.3，1.7，2.35，2.5，3.6，3.7，6.8-7.5ppm

HRMS：583.2525

R_f0.31(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例253 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式U-8：R₁是叔丁基，R₂是5-氰基吡啶-2-基)，参考表U。

用实施例252的通用磺酰化方法，将88mg制备86的胺(式U-7，其中R₁是叔丁基)与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用10-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到107mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.92，1.3，1.7，2.5，6.8-7.5，8.0，8.9ppm

HRMS：606.2423

实施例254 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式U-8：R₁是乙基，R₂是1-甲基咪唑-4-基)，参考表U。

用实施例252的通用磺酰化方法，将82mg式U-7的胺，其中R₁是乙基，与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到101mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8，1.3，1.6-2.2，2.5，3.5，3.6，3.9，6.8-7.4ppm

HRMS：555.2192

R_f0.29(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例255 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式U-8：R₁是乙基，R₂是5-氰基吡啶-2-基)，参考表U。

用实施例252的通用磺酰化方法，将82mg制备式U-7的胺，其中R₁是乙基，与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用10-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到101mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.9，1.3，1.6-2.2，2.5，3.9，6.9-7.3，8.0，8.1，8.9ppm

HRMS：557.2059

R_f0.44(20％乙酸乙酯/二氯甲烷)

制备87 1，5-二-(4-氟苯基)-戊-1，4-二烯-3-酮(式V-2)，参考表V。

向快速搅拌的、室温下的10g氢氧化钠在100ml水和80ml乙醇中的溶液中加入12.4g式V-1的4-氟苯甲醛和2.9g丙酮的混合物。45分钟后，将得到的沉淀过滤，用水充分洗涤并真空干燥。在乙酸乙酯-己烷中重结晶得到10.7g淡黄色片状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ6.9-7.2，7.6-7.7ppm

IR1653，1587，1508，984，835cm^-1

MS：M+270

元素分析实测值：C，75.40；H，4.41

R_f0.35(二氯甲烷)

M.P.152-154℃

制备88 1，5-二-(4-氟苯基)-戊烷-3-酮(式V-3)，参考表V。

向5.41g制备87的二烯酮(式V-2)在10mlTHF和50ml甲醇中的溶液中加入2.0g镁屑。用水浴维持反应温度与周围环境相近。在镁耗尽后将反应混合物在二氯甲烷和稀HCl间进行分配，用二氯甲烷另外萃取水相两次。合并的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物用50％二氯甲烷/己烷进行快速硅胶柱色谱分离得到3.66g黄色油状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.67，2.85，6.9，7.1ppm

IR2932，1716，1603，1511，1223，1159，828cm^-1

MS：M+274

R_f0.28(50％二氯甲烷/己烷)

制备89 4-羟基-5，6-二氢-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-2-酮(式V-4)，参考表V。

用制备84(式U-4)的常用乙酰乙酸酯缩合和闭环的方法，将3.9g制备88的酮(式V-3)转变成2.86g标题化合物，该化合物可用二氯甲烷-己烷重结晶。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.1，2.57，2.7，7.0，7.1ppm

IR2924，1659，1578，1508，1241，1216cm^-1

MS：M+358

元素分析实测值：C，70.17；H，5.50

M.P.140-141℃

制备90 3-[1-(3-苄氧羰基氨基苯基)-2，2-二甲基丙基]-6，6-二[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(式V-6，其中R₁是叔丁基)，参考表V。

用制备85(式U-6)的常用苯亚甲基缩合和铜酸盐加成的方法，将1.075g制备89的二氢吡喃酮(式V-4)转变成707mg标题化合物(经过式V-5的中间体化合物)，用40％乙酸乙酯/己烷进行快速硅胶柱色谱分离将其纯化。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.07，2.0，2.6，3.9，5.16，6.8-7.5ppm

HRMS：654.3023

R_f0.25(40％乙酸乙酯/己烷)

制备91 3-[1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基丙基]-6，6-二[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(式V-7，其中R₁是叔丁基)，参考表V。

用制备86(式U-7)的常用转移氢化方法，将684mg制备90的氨基甲酸酯(式V-6，R₁是叔丁基)转变成497mg标题化合物，用5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离将其纯化。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.09，2.0，2.6，6.8-7.1ppm

R_f0.34(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

R₁是乙基的式V-7的化合物用与制备R₁是叔丁基的V-7(制备90和91)类似的方法从V-4制备。

实施例256 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式V-8：R₁是叔丁基，R₂是1-甲基咪唑-4-基)，参考表V。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将78mg制备91的胺(式V-7，R₁是叔丁基)与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应。用3-4％甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离得到92mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.94，1.7-2.1，2.5，3.50，6.8-7.4ppm

HRMS：664.2647

R_f0.34(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例257 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式V-8：R₁是叔丁基，R₂是5-氰基吡啶-2-基)，参考表V。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将78mg制备91的胺(式V-7，R₁是叔丁基)与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。用10-15％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离得到91.5mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.92，1.9，2.6，3.2，6.8-7.5，8.0，8.9ppm

HRMS：686.2488

R_f0.28(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例258 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式V-8：R₁是乙基，R₂是1-甲基咪唑-4-基)，参考表V。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将74mg式V-7的胺，其中R₁是乙基，与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应。用3-4％甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离得到77mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.87，2.0，2.6，3.62，4.0，4.05，6.9-7.5ppm

HRMS：636.2350

R_f0.31(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例259 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式V-8：R₁是乙基，R₂是5-氰基吡啶-2-基)，参考表V。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将74mg式V-7的胺，其中R₁是乙基，与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。用10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离得到83mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.83，2.0，2.6，3.96，6.8-7.2，8.0，8.8ppm

HRMS：658.2200

R_f0.49(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例260 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)，参考表D。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将54mg式D-5的胺(R₁和R₂是丙基，R₃是叔丁基)，通过与制备20中所描述的制备D-5(R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)类似的方法制备，与式D-7的5-氰基吡啶-2-磺酰氯(R₄是5-氰基吡啶-2-基)偶联，用10％-15％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离后得到62mg非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.90，1.2-1.8，2.5，7.0-7.4，8.1，8.2，8.9ppm

HRMS：525.2305

R_f0.44(20％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例261 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-

6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，参考表D。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将54mg式D-5的胺(R₁和R₂是丙基，R₃是叔丁基)与式D-7的1-甲基咪唑-4-磺酰氯(R₄是1-甲基咪唑-4-基)偶联，用3％-5％甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离后得到53mg非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.9，0.96，1.2-1.8，2.5，3.6，3.7，6.9-7.5ppm

MS：503.2422

R_f0.26(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例262 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)，参考表D。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将67mg制备20的式D-5的胺(R₁和R₂是丙基，R₃是乙基)与式D-7的5-氰基吡啶-2-磺酰氯(R₄是5-氰基吡啶-2-基)偶联，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离后得到78mg非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6-1.0，1.2-1.8，3.4，3.5，6.9-7.4，8.0-8.2，8.9ppm

HRMS：498.2072

R_f0.38(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例263 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)，参考表D。

用实施例252的常用磺酰化的方法，将79mg制备20的式D-5的胺(R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)与式D-7的5-氰基吡啶-2-磺酰氯(R₄是5-氰基吡啶-2-基)偶联，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶柱色谱分离后得到102mg非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-1.0，1.2-2.6，3.4，3.5，6.9-7.3，7.9-8.2，8.9ppm

HRMS：560.2231

R_f0.37(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例264-265

以下化合物用实施例246的通用磺酰化方法进行制备。所需要的胺类似于制备80和81从式Q-1的化合物(制备69)进行制备。

264)N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基-丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，1.0，1.2，1.7，2.5，3.7，4.1，6.9-7.6

HRMS：556.2833(FAB)

265)N-[3-(1-[6，6-二-(2-环丙基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基-丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺

物理性质如下：

¹H NMRδ0.0，0.4，0.6，1.0，1.2，1.7，2.5，4.1，7.0-7.5，8.0，8.1，9.0

HRMS：578.2689(FAB)

制备92 (3(2E)，4S)-3-(2-戊烯基)-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-4)，参考表W。

在一个装有氮气入口管和加液漏斗的1L圆底烧瓶中加入6.92g(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮和250mL四氢呋喃并冷却至-78℃。将25.6mL正-丁基锂加入到前述的溶液中，在此期间内从反应溶液中分离出白色固体，W-3。向该悬浮液中加入4.88g溶于少量THF的式W-2的反-2-戊烯酰氯(通过将可购买到的式W-1的反-2-戊烯酸用草酰氯处理进行制备)。将得到的浅黄色均相溶液升至室温并继续搅拌20分钟。加入饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，盐水和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到白色固体。在热己烷中重结晶得到9.13g标题化合物。

物理性质如下：

MP86-88℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42-7.23，7.18-7.09，5.49，4.70，4.28，2.28，1.08ppm.

［α］_D(CHCl₃)＝+109

元素分析实测值：C，68.59；H，6.25；N，5.70

制备93 (3(3R)，4S)-3-[3-(3-氨基苯基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-5)，参考表W。

在一个装有氮气入口管和加液漏斗的1L圆底三颈瓶中加入8.90g溴化亚铜(I)-二甲硫醚配合物和125mLTHF并冷却至-40℃。在15分钟内向该悬浮液中滴加43mL1M(在THF中)的氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁溶液。将反应混合物在30分钟内升温至0℃，然后加入25mL含有8.85g制备92的(3(2E)，4S)-3-(2-戊烯酰基)-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-4)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加入1N HCl终止反应，然后用1N NaOH将pH值调至8。反应液用水、盐水洗涤并将有机相干燥(Na₂SO₄)。将有机溶剂真空蒸发并将得到的油用600g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到7.91g标题化合物。

物理性质如下：

MP94-95℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.25，7.07-6.99，6.60-6.51，5.38，4.63，4.16，3.52-3.44，3.10-2.92，1.65-1.53，0.76ppm.

IR(矿物油)3437，3355，1773，1696，1605，1337，1322，1299，1263，1212，1096，1070，791，762，704cm^-1.

元素分析实测值：C，71.00；H，6.67；N，8.17

EI-MS：[M+]＝338.

[α］_D(19.87mg/2mL CHCl₃)＝+60°

制备94 3-[3-(3-[二(苯基甲基)氨基]苯基)-1氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，(3R)(4S)(式W-6)，参考表W。

向25mlNa₂CO₃和80ml二氯甲烷的混合物中依次加7.90g制备93的(3(3R)，4S)-3-[3-(3-氨基苯基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-5)和15.94g溴化苄。将该混合物在65℃下加热18小时，分出二氯甲烷层，干燥(Na₂SO₄)并将溶剂蒸发得到黑色粘稠油状的粗产品。将该油用700g硅胶进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到8.55g标题化合物。

物理性质如下：

MP92-3℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.24，7.02，6.53，5.34，4.59，4.14，3.44，3.07，2.89，1.50，0.64ppm

元素分析实测值：C，78.47；H，6.68；N，5.26

[α]_D(19.602mg/2mL CHCl₃)＝+32°

制备95 (3R)(4S)3-[3-(3-[二(苯基甲基)氨基]苯基)-2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2噁唑烷酮(式W-8)，参考表W。

在25mL二氯甲烷中加入2.1g制备94的式W-6的酰胺并将得到的溶液在氮气氛围下冷却至-78℃。向该溶液中依次加入872μL纯净TiCl₄和732μL二异丙基乙基胺。将得到的混合物升温至0℃30分钟，然后冷却至-78℃并加入1.3g式W-7的2-甲氧基-2-甲基-1，3-二氧戊环，得到的反应液升温至0℃并搅拌1小时，然后用饱和氯化铵终止反应并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)并真空蒸除有机溶剂得到粗品。用100g硅胶进行色谱分离，用10％己烷/二氯甲烷洗脱得到1.76g标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDC1₃)δ7.36，7.08，5.99，5.42，4.80，4.68，4.60，4.25，3.68，3.57，3.48.3.07，2.90，1.5，0.86，0.54ppm

元素分析实测值：C，75.34；H，6.99；N，4.87

[α]_D(18.086mg/2mL CHCl₃)＝+25°

制备96 (3R)(4S)3-[2-乙酰基-3-[3-(二(苯基甲基)氨基)苯基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-9)，参考表W。

在25mL四氢呋喃和10mL30％HClO₄中加入5.0g制备95的标题化合物(式W-8)并将得到的溶液在40℃下搅拌3小时。反应液用饱和NaHCO₃中和至pH值等于8然后用400mL乙醚萃取。醚层用水、盐水洗涤后干燥(Na₂SO₄)，真空蒸除溶剂得到油状物。在300g硅胶上进行色谱分离，用15％丙酮/己烷洗脱得到4.12g标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.31，7.08，6.59，6.55，5.42，4.67，4.61，4.22，3.09，1.63，1.56，0.61ppm

元素分析实测值：C，77.11；H，6.76；N，4.98

[α]_D(20.172mg/2mL CHCl₃)＝-10°

制备97 (3R)(4S)3-[2-[1-(3-[二(苯基甲基)氨基]苯基)丙基]-5-羟基-1，3-二氧代-5-丙基辛基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-10)，参考表W。

在25mL二氯甲烷中加入1.32g制备96的化合物(式W-9)并将得到的溶液在氮气氛围下冷却至-78℃。向该溶液中依次加入279μLTiCl₄和450μL二异丙基乙基胺并继续搅拌1小时。向该溶液中加入689μL庚酮并将反应温度升至0℃保持1.5小时。加入饱和氯化铵溶液终止反应并将混合物用二氯甲烷萃取。有机相萃取液用饱和NaHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发得到粗品。在100g硅胶上进行色谱分离，用5％己烷/二氯甲烷洗脱得到1.16g米色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)7.36，7.07，6.58，6.54，5.44，5.24，4.69，4.61，4.27，3.21，3.01，2.48，1.90，1.54，1.15，0.81，0.76，0.58ppm

元素分析实测值：C，76.62；H，7.63；N，4.17

［α］_D(15.380mg/2mL CHCl₃)＝+16°

制备98 (3S)-3-[1-(3-(二(苯基甲基)氨基)苯基)丙基]-6，6-二丙基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式W-11)，参考表W。

在10mL干燥四氢呋喃中加入770mg制备97的标题化合物(式W-10)并将得到的溶液在氮气氛围下冷却至0℃。向该溶液中加入150mg60％氢化钠的油分散体并将反应温度升至20℃并继续搅拌16小时。加入饱和氯化铵终止反应并用乙酸乙酯萃取。萃取液干燥并真空蒸发得到粗品。在100g硅胶上进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱得到560mg标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)7.34，6.69，5.87，4.69，4.60，4.09，2.28，2.17，1.89，1.73，1.55，1.32，0.88ppm

[元素分析实测值：C，79.71；H，8.07；N，2.61]

[[α]_D(15.998mg/2mL CHCl₃)＝-56°]

制备99(3S)-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-6，6-二丙基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(式W-12)，参考表W。

将制备98的标题化合物(式W-11)((3R)-3-[1-(3-二-苄基氨基苯基)丙基]-6，6-二丙基-5，6-二氢-4-羟基吡喃-2-酮)110mg加入20mL乙酸乙酯中。向该溶液中加入50mg10％的Pd/C并将得到的混合物在50psi下氢化6小时。将反应液用硅藻土过滤得到83mg标题化合物。

物理性质如下：

IR2957，2922，2855，2871，2854，1378，1605，1459，1617，1262，1319，1251，1282，1107cm^-1.

[α]_D(6.526mg/2mL CH₃OH)＝-34°

制备100 (4R)3-(1-氧代-2-戊烯基)-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-4)，参考表X。

在一个装有氮气入口管和加液漏斗的2L圆底三颈瓶中加入(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮(31.2g)和四氢呋喃(1.2L)并冷却至-78℃。在加液漏斗内加入正-丁基锂(1.6M，在己烷中，117mL)，将其在20分钟内滴加到反应混合物中。形成X-3的白色沉淀。反应混合物在-78℃继续搅拌30分钟。然后在加液漏斗内加入式X-2的反-2-戊烯酰氯，从式X-1的酸制备，(24.4g)和四氢呋喃(50mL)并将该溶液在10分钟内滴加到反应混合物中。将得到的浅黄色均相溶液升至室温并继续搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯(2500mL)萃取。将有机层分离，盐水和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到48g白色固体。将固体在乙酸乙酯(100mL)和己烷(200mL)中重结晶得到38.0g白色固体标题化合物。

物理性质如下：

MP86-88℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42-7.23，7.18-7.09，5.49，4.70，4.28，2.28，1.08ppm.

IR(矿物油)1785，1764，1686，1638，1349，1336，1329，1257，1234，1214，1087，1076，756，716，699cm^-1

EI-MS：[M+]＝245.

制备101 (3(3S)，4R)-3-[3-(3-氨基苯基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-5)，参考表X。

在一个装有氮气入口管和加液漏斗的2L圆底三颈瓶中加入溴化亚铜(I)-二甲硫醚配合物(25.1g)和THF(250mL)并冷却至-40℃。在加液漏斗内加入氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁(1.0M，在THF中，122mL)，将其在20分钟内滴加到反应混合物中。将反应混合物在20分钟内从-40℃升温至-20℃。在加液漏斗内加入25g制备100的标题化合物(式X-4)和四氢呋喃(100mL)，将该溶液在0℃下在30分钟内滴加到反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，加入饱和氯化铵溶液终止反应(通过加入氢氧化氨调节至pH8)。将反应混合物倒入乙醚中(2L)并用氯化铵溶液洗涤至水层不再显蓝色。将有机层分离，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到58g黄色油。该反应混合物的粗品室温下在硅胶(75g)和二氯甲烷(100mL)的浆料中搅拌1小时。将混合物过滤、甲醇洗涤、浓缩得到49g油。用300g硅胶柱色谱分离(用10-75％乙酸乙酯-己烷，100％乙酸乙酯洗脱)得到30.9g黄色油。该油用乙酸乙酯(75mL)和己烷(150mL)重结晶得到21.4g白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

MP94-97℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.25，7.07-6.99，6.60-6.51，5.38，4.63，4.16，3.52-3.44，3.10-2.92，1.65-1.53，0.76ppm.

IR(矿物油)3437，3355，1773，1696，1605，1337，1322，1299，1263，1212，1096，1070，791，762，704cm^-1.

EI-MS：[M+]＝338.

制备102 (3(3S)，4R)-3-[3-(3-(苯基甲基)氨基)苯基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-6)，参考表X。

向80mlNa₂CO₃和280ml二氯甲烷的混合物中依次加21.0g制备101的(3(3S)，4R)-3-[3-(3-氨基苯基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-5)和23.4g溴化苄。将该混合物在65℃下加热18小时，分出二氯甲烷层，干燥(Na₂SO₄)并将溶剂蒸发得到黑色粘稠油状的粗产品。将该油用700g硅胶进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到31.42g标题化合物。

物理性质如下：

MP91.8-93.5℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32，7.08，6.60，5.34，4.67，4.15，3.43，3.02，2.91，1.56，0.65ppm

制备103 (3R)(4S)-3-[3-[3-(二(苯基甲基)氨基]苯基]-2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-8)，参考表X。

在氮气下，向12mL二氯甲烷中加入1.55克制备102的(3(3S)，4R)-3-[3-(3-二苄基氨基苯基)戊酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-6)并将得到的溶液冷却至-78℃。向前述溶液中依次加入646μLTiCl₄和525μL二异丙基乙基胺。在0℃下搅拌30分钟后将反应液冷却至-78℃并加入886μL2-甲氧基-2-甲基-1，3-二氧戊环(式X-7)(亦为W-7)。反应液搅拌1小时，然后加入饱和NH₄Cl终止反应，然后再加入饱和NaHCO₃(pH8)，最后用二氯甲烷和乙醚萃取水相。蒸除溶剂得到粘稠的油，将其在150g硅胶上进行色谱分离，用7％己烷/二氯甲烷洗脱得到1.14g标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)2920，2954，2854，2870，1776，1376，1453，1196，699cm^-1.

元素分析实测值：C，75.27；H，6.68；N，4.55

制备104 (3S)(4R)3-[2-乙酰基-3-[3-[二(苯基甲基)氨基]苯基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-9)，参考表X。

在15mLTHF中加入960mg制备103的(3(3S)，4R)-3-[2-(2-甲基-1，3-二噁烷-2-基)-3-(3-二苄基氨基苯基)戊酰]-4-苯基-2-恶唑烷酮(式X-8)。向该溶液中加入4mL30％高氯酸并将得到的混合物在40℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入过量饱和NaHCO₃终止反应。反应液用200mL乙醚萃取，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸除溶剂得到981mg粗产品。在100g硅胶上进行色谱分离，用10％戊烷/二氯甲烷洗脱得到854mg标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.40，7.08，6.61，6.56，5.41，4.96，4.66，4.61，4.21，3.09，1.63，1.65，0.61

IR(矿物油)1778，1718，1600，1695，1452，1335，1385，1200cm^-1.

EI-MS：[M+]＝560.

元素分析实测值：C，76.81；H，6.59；N，4.84

制备105 (3S)(4R)3-[2-[1-[3-[二(苯基甲基)氨基]苯基]丙基]-5-羟基-1，3-二氧代-5-丙基辛基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-10)，参考表X。

在氮气下向8mL二氯甲烷中加入440mg制备104的(3(3S)，4R)-3-[2-(乙酰基)-3-(3-二苄基氨基苯基)戊酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-9)并将该溶液冷却至-78℃。向该溶液中依次加入90μLTiCl₄和143μL二异丙基乙基胺。将溶液升温至0℃保持40分钟然后冷却至-78℃，此刻加入126μL4-庚酮并将反应温度升至0℃并继续搅拌1.5小时。加入饱和NH₄Cl终止反应，随后加入饱和NaHCO₃。将反应液用二氯甲烷萃取(3×60mL)，干燥(Na₂SO₄)并真空蒸发得到油状粗品。在硅胶(100g)上进行色谱分离，用10％己烷/二氯甲烷洗脱得到293mg标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.28，7.07，6.56，5.44，5.24，4.68，4.61，4.26，3.21，3.10，2.48，1.90，1.55，1.21，0.81，0.74，0.58

IR(矿物油)2959，2931，1779，1720，1690，1600，1494，1452，1385，1359，1334，1238，698cm^-1.

制备106 (3R)3-[1-[3-[二(苯基甲基)氨基]苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6，6-二丙基-2H-吡喃-2-酮(式X-11)，参考表X。

在氮气下向3mLTHF中加入28mgNaH。在20℃下向该悬浮液中加入溶于3mLTHF的418mg制备105的(3(3S)，4R)-3-[2-((3-羟基-3-丙基)己酰)-3-(3-二苄基氨基苯基)戊酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-10)。反应液搅拌16小时，冷却至0℃并加入1N HCl终止反应。加入饱和NaHCO₃将反应液调至碱性。水相用乙酸乙酯萃取多次，将有机萃取液干燥(Na₂SO₄)并真空蒸除溶剂得到518mg粗品。硅胶色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱得到128mg标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)2959，2931，2873，1636，1599，1451，1465，1386，1363，1328，1249，1260，696cm^-1.

EI-MS：[M+]＝511.

制备107 (3R)3-[1-[3-氨基]苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6，6-二丙基-2H-吡喃-2-酮(式X-12)，参考表X。

将制备106的式X-11的二氢吡喃酮((3R)-3-[1-(3-二苄基氨基苯基)丙基]-6，6-二丙基-5，6-二氢-4-羟基吡喃-2-酮)110mg加入20mL乙酸乙酯中。向该溶液中加入50mg10％的Pd/C并将得到的混合物在50psi下氢化6小时。将反应液用硅藻土过滤得到83mg标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)2961，2932，2873，1682，1623，1604，1458，1384，1369，1319，1282，1259，1150，1108cm^-1.

EI-MS：[M+]＝331

制备108 2-苯乙基-2-丙烯-1-醇(式BB-2)，参考表BB。

向冷的(-10℃)N，N，N，N，-四甲基-1，2-乙二胺(24.1mL)在己烷(50mL)的溶液中缓慢加入丁基锂(100mL1.6M在己烷中的溶液)。在-10℃搅拌45分钟后将混合物冷却(-78℃)并滴加2-甲基-2-丙烯-1-醇(BB-1，6.41mL)。将反应液升至室温并继续搅拌72小时。将混合物冷却至-78℃并缓慢加入溴化苄(8.6mL)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌1小时然后逐渐升至室温。继续搅拌2小时后用饱和NH₄Cl水溶液终止反应。有机层用乙醚稀释并用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷(1∶1∶6)作为洗脱剂的快速柱色谱分离进行纯化得到油状的标题化合物(3.5g)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.16，5.07，4.93，4.09，2.82-2.76，2.41-2.36ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ148.30，141.69，128.24，125.80，109.76，65.90，34.52，34.16ppm.

制备109 (2S)-2-苯乙基环氧乙烷甲醇(式BB-8)，参考表BB。

向冷的(-20℃)分子筛(4，压碎的并且是新活化的，150mg)在二氯甲烷(1.5mL)中的浆料加入L-酒石酸二乙酯(22mg)和异丙氧基钛(IV)(25mg)。该混合物在-20℃下搅拌30分钟并加入叔丁基过氧化氢(0.84mL5-6M在壬烷中的溶液)。在-20℃下继续搅拌25分钟后，缓慢加入制备108的式BB-2的烯丙基醇(300mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。混合物在-20℃下搅拌过夜，然后升温至-10℃。继续保持4小时后将反应液升温至0-5℃并加水(1mL)终止反应。升至室温后继续搅拌1小时，然后加入用NaCl饱和的30％NaOH水溶液(0.1mL)将酒石酸酯水解。30分钟后，将混合物用硅藻土过滤并将水相用二氯甲烷萃取多次。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱分离进行纯化，用己烷和梯度增加的乙酸乙酯(10-20％)作为洗脱剂得到油状的式BB-3的标题化合物(223mg)。通过对BB-3与(S)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯反应生成的Mosher酯的¹HNMR(C₆D₆)的分析测得反应的对映体过量为86％〔J.A.Dale，D.L.Dull，H.S.Mosher，J.Org.Chem.(1969)34：2543〕。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.34-7.16，3.83-3.61，2.89-2.87，2.72-2.64，2.17-2.04，1.89-1.79ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ141.17，137.58，128.49，128.21，126.11，63.00 59.57，49.92，33.58，30.82ppm.

制备110(2S)-2-苯乙基-2-苯基甲氧基甲基环氧乙烷(式BB-9)，参考表BB。

向冷的(0-5℃)氢化钠(124mg60％的在矿物油中的悬浮液)在THF(10mL)中的浆料中加入制备109的式BB-3的醇(460mg)。将混合物在0-5℃搅拌5分钟，升至室温并继续搅拌30分钟。加入溴化苄(441mg)并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用盐水(10mL)终止反应并用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱分离进行纯化，用己烷和梯度增加的乙酸乙酯(2-5％)作为洗脱剂得到油状标题产物(510mg)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.34-7.13，4.59-4.49，3.64-3.45，2.75-2.59，2.19-2.09，1.94-1.84

¹³C NMR(CDCl₃)δ141.42，137.93，128.58，128.38，127.88，125.94，73.23，71.98，58.21，50.37，33.65，30.83ppm.

制备110a(3S)-1-苯基-3-(苯基甲氧基甲基)己-3-醇(式BB-10)，参考表BB。

向冷的(-45℃)Li₂CuCl₄(0.28mL0.1M在THF中的溶液)在THF(2mL)的溶液中加入溴化乙基镁(0.203mL3M在乙醚中的溶液)。将该棕色溶液在-45℃下搅拌45分钟，在大约10分钟内滴入制备110的式BB-4的环氧化物(150mg)。一小时后加入饱和NH₄Cl水溶液终止反应并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱分离进行纯化，用己烷/酸乙酯(5％)作为洗脱剂得到油状的标题产物(150mg)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.38-7.14，4.54，3.37，2.66-2.58，2.20，1.88-1.76，1.58-1.52.1.39-1.25，0.92

¹³C NMR(CDCl₃)δ142.61，138.10，128.41，128.33，127.71，127.63，125.68，75.45，73.79，73.44，38.95，38.52，29.86，16.79，14.37ppm.

制备110b (2R)-2-苯乙基-2-(对-甲苯磺酰基氧甲基)环氧乙烷(式BB-13)，参考表BB。

向冷的(大约-10℃)制备109的式BB-8的化合物(245mg)在二氯甲烷(4mL)的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(302g)、三乙胺(160mg)和4-二甲氨基吡啶(8mg)。混合物在大约-10℃下搅拌过夜，然后升温至0-5℃保持1小时。混合物用二氯甲烷稀释，饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱分离进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5％)作为洗脱剂得到标题化合物(448mg)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDC1₃)δ7.79，7.33，7.28-7.08，4.13-3.98，2.64-2.58，2.44，2.11-2.00，1.92-1.82

¹³C NMR(CDCl₃)δ145.17，140.67，132.53，129.96，128.48，128.19，127.95，126.15，71.98，56.49，50.63，32.89，30.37，21.64ppm.

制备110c (2S)-2-苯乙基-2-丙基环氧乙烷(式BB-12)，参考表BB。

向冷的(-45℃)Li₂CuCl₄(0.3mL0.1M在THF中的溶液)在THF(2mL)的溶液中加入溴化乙基镁(0.22mL3M在乙醚中的溶液)。将该棕色溶液在-45℃下搅拌45分钟，冷却至-65℃，然后在大约10分钟内滴入制备110b的式BB-13的甲苯磺酸酯(200mg)。混合物搅拌2.5小时，升温至-50℃保持2小时，然后加入饱和NH₄Cl溶液终止反应。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱分离进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5％)作为洗脱剂得到标题产物(60mg)和式BB-14的羟基甲苯磺酸酯(47mg)。

将式BB-14的羟基甲苯磺酸酯转变成式BB-12的环氧化物如下：向冷的(0-5℃)式BB-14的化合物(43mg)在甲醇(2mL)的溶液中加入无水K₂CO₃(20mg)。在0-5℃1小时后将混合物升至室温，继续搅拌90分钟，然后加入饱和NH₄Cl水溶液终止反应。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过快速柱色谱分离进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(5％)作为洗脱剂得到式BB-12的环氧化物(20mg)。

BB-12的物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.16，2.68，2.59，1.98-1.82，1.73-1.37，0.94

¹³C NMR(CDCl₃)δ141.71，128.41，128.24，125.92，59.11，52.57，36.42，36.02，31.03，18.19，14.22ppm.

BB-14的物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.79，7.34，7.29-7.11，3.90，2.58-2.53，2.44，1.87，1.77-1.72，1.54-1.48，1.31-1.21，0.89

¹³C NMR(CDCl₃)δ145.10，141.66，132.50，129.97，128.45，128.25，127.97，125.96，74.33，73.07，38.37，37.87，29.37，21.66，16.47，14.48ppm.

制备111 (4S)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮(式FF-3)，参考表FF。

向冷却至-78℃的式FF-2的(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(20g)在无水四氢呋喃(600mL)的溶液中加入1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液(77.8mL)并将得到的悬浮液在-78℃搅拌30分钟。将悬浮液用式FF-1的乙酰氯(10.23mL)处理，然后逐渐升至室温。反应混合物用1L饱和氯化铵终止反应，然后在水和乙酸乙酯间进行分配。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。固体粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体的标题化合物(21.27g)。

物理性质如下：

Mp86-87℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42-7.26，5.44-5.40，4.68，4.30-4.26，2.52ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ169.50，153.71，138.81，128.97，128.53，125.73，69.73，57.20，23.59ppm

制备112 (3(2E)，4S)-3-[4，4-二甲基(2-戊酰)]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式FF-4)，参考表FF。

向冷却至-78℃的制备111的式FF-3化合物(21.27g)在无水二氯甲烷(500mL)的溶液中滴加四氯化钛(12.0mL)。将悬浮液用二异丙基乙基胺(19.9mL)处理并在-78℃搅拌30分钟。然后将悬浮液依次用三甲基乙醛(11.4mL)和二异丙基乙基胺(19.9mL)处理并将其逐渐升至室温。1小时后将反应混合物用水(200mL)终止反应并剧烈搅拌15分钟。将有机层分离并将水层用二氯甲烷再次萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。固体粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶得到21.6克米色固体的标题化合物。

物理性质如下：

Mp148-149℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.42-7.05，5.51-5.46，4.69，4.30-4.25，1.09ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ165.17，161.61，153.70，139.16，129，12，128.61，125.97，115.71，69.88，57.74，34.31，28.56ppm；

制备113 (3(3S)，4S)-3-[3-(3-氨基苯基)-4，4-二甲基戊酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式FF-5)，参考表FF。

向冷却至-78℃的溴化亚铜(I)二甲硫醚配合物(18.76g)在无水四氢呋喃(60mL)的浆料中加入1.0M氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁在四氢呋喃中的溶液(182.2mL)并将得到的浆料在-78℃搅拌5分钟。将该浆料升温至-15℃保持15分钟，然后冷却至-78℃。然后将该浆料用制备112的式FF-4的化合物(16.6g)处理(通过固体加样漏斗加入)并在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵中(200mL)然后在水和乙酸乙酯间进行分配。将有机层分离，并将水层(pH8)用浓氢氧化铵碱化至pH9.5。水层用乙酸乙酯再萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物粗品在室温下在氯仿(400mL)和200g硅胶(230-400目)中浆料化2小时。将浆料过滤并将固体依次用氯仿和甲醇洗涤多次。滤液真空浓缩。用快速柱色谱分离纯化，己烷/乙酸乙酯(15-40％)洗脱得到17.52克淡黄色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.26-7.12，7.01，6.74-6.70，6.61-6.50，5.32-5.28，4.56，4.11-3.95，3.48，2.97-2.91，0.91ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ172.34，153.51，145.37，142.24，138.12，128.67，128.23，127.68，124.71，119.80，116.49，113.02，69.39，57.39，52.30，34.75，33.49，27.83ppm

制备114 (3(3S)，4S)-3-[3-(3-二苄基氨基苯基)-4，4-二甲基戊酰]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式FF-6)，参考表FF。

室温下向制备113的式FF-5的化合物(15.0g)在二氯甲烷(190mL)的溶液中依次加入饱和碳酸钠(48.7mL)和溴化苄(14.3mL)并将得到的混合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温并在水(300mL)和二氯甲烷间进行分配。将有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速柱色谱分离纯化，己烷/乙酸乙酯(10-25％)洗脱得到15.1克白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.29-6.99，6.69-6.49，5.32-5.26，4.71-4.50，4.06-3.94，2.90-2.81，0.73ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ172.79，153.78，148.32，142.08，139.04，138.48，129.07，128.59，128.37，127.89，126.83，124.92，118.44，114.64，110.87，69.70，57.68，54.77，52.97，34.84，33.79，27.97ppm

制备115［S，[R^*，S^*(E)]]-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯乙基)-甲基-N-戊烯酰胺(式NNN-3)参见表NNN。

在装有氮气导入管和加液漏斗的250mL圆底三颈瓶内加入式NNN-1的化合物(6.6g)(从可购买到的反-2-戊烯酸用草酰氯处理制备)和四氢呋喃(80mL)。在加液漏斗内加入式NNN-2的(1R，2S)-麻黄碱(7.2g)和三乙胺(6.0mL)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，将其滴加到反应混合物中。继续搅拌1小时后，将反应混合物倒入200mL乙酸乙酯中，3×25mL水洗涤，真空浓缩得到13.5g油。用100g硅胶进行柱色谱分离(10-100％乙酸乙酯-己烷洗脱)得到10.75g无色油状的标题化合物。

物理性质如下：

HRMS实测值：248.1652。

制备116 [1R-[1R^*(R^*)2S^*]]-3-氨基-β-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯乙基)-N-甲基-苯丙酰胺(式NNN-4)参见表NNN。

在装有氮气导入管的50mL圆底三颈瓶内加入制备115的标题化合物(0.247g)和5mL叔丁基甲基醚并冷却至0℃。滴加氯化丙基镁(0.55mL2.0M在乙醚中的溶液)，并将反应混合物继续搅拌15分钟。滴加氯化3-[二(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基镁(2.0mL1.0M在四氢呋喃中的溶液，2.0mmol)并将得到的混合物继续在0℃搅拌2小时，在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵水溶液终止反应(用氢氧化铵调节pH至8)并在100mL乙酸乙酯和5mL水之间进行分配。将有机层分离，用另外的氯化铵溶液和水洗涤，真空浓缩得到0.72g黄色油。将油的粗品溶于氯仿，并在溶液中加入硅胶。得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用硅藻土过滤，甲醇冲洗，真空浓缩得到0.38g黄色油。在50g硅胶上进行柱色谱分离(用20-100％乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.174g油状标题化合物。

物理性质如下：

HRMS实测值：340.2162。

制备117[1R-[1R^*(R^*)2S^*]]-3-[二(苯甲基)氨基]-b-乙基-N-(2-羟基-1-甲基-2-苯乙基)-N-甲基-苯丙酰胺(式NNN-5)参见表NNN。

在带装有氮气导入管的冷凝器的50mL圆底三颈瓶内加入制备116的标题化合物(0.548g)在8mL乙腈中的溶液。加入碳酸钠(0.375g)和溴化苄(0.42mL)，并将反应混合物加热回流4小时。然后将反应混合物真空浓缩并在100mL乙酸乙酯和10mL水之间进行分配。将有机层分离，用另外10mL水洗涤，真空浓缩得到1.0g黄色油。在65g硅胶上进行柱色谱分离(用20-100％乙酸乙酯-己烷和5％甲醇-二氯甲烷洗脱)得到0.447g浅黄色油状标题化合物。

物理性质如下：

HRMS实测值：520.3102。

制备118 1-苯基-6，6，6-三氟-3-己醇(式PPP-2)，参考表PPP。

向搅拌下的4.0g式PPP-1的4，4，4-三氟丁酸乙酯在25mL四氢呋喃的溶液中，在-70℃下滴加24mLDiBAL-H(1M在甲苯中的溶液)并将溶液搅拌90分钟。在一个含有680mg镁屑和5mL四氢呋喃的单独烧瓶内以保持回流的速度加入溶于20mL四氢呋喃的1-苯基-2-溴乙烷。混合物继续加热1小时，然后冷却至室温并通过套管加入到上述DiBAL-H反应液中。得到的白色悬浮液在-70℃下搅拌30分钟然后升至室温。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用1N盐酸稀释以溶解沉淀的盐并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产品在硅胶上快速柱色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.0g无色油状标题化合物。

物理性质如下：

HRMS：232.1088

IR(纯净液体)：3385，2950，1455，1255，1140，700cm^-1。

制备119 1-苯基-6，6，6-三氟-3-己酮(式PPP-3)，参考表PPP。

向0.48mL草酰氯在10mL二氯甲烷的溶液中在-60℃下滴加0.81mL二甲亚砜。将溶液搅拌5分钟，然后用860mg制备118的式PPP-2的1-苯基-6，6，6-三氟-3-己醇在5mL二氯甲烷中的溶液处理并搅拌15分钟。加入三乙胺(1.5ml)，将混合物升至室温，用水稀释并分出有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的油在硅胶上快速柱色谱分离得到600mg油状标题化合物。物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.2-7.3，2.9，2.7，2.6，2.4.

¹³C NMR(CDCl₃)：δ206，140，129，128，126，125，44，35，30，28.

制备120 5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-(3’，3’，3’-三氟丙基)-2H-吡喃-2-酮(式PPP-4)，参考表PPP。

将350mg50％氢化钠在10mL四氢呋喃中的悬浮液在0℃下滴加0.78mL乙酰乙酸甲酯进行处理。搅拌30分钟后，加入4.5mL1.6M正-丁基锂在己烷中的溶液并继续搅拌15分钟。加入840mg制备119的式PPP-3的1-苯基-6，6，6-三氟-3-己酮在5mL四氢呋喃中的溶液，在0℃下搅拌15分钟，然后升至室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，真空浓缩，然后溶于20mL四氢呋喃。用60mL水稀释溶液并用20mL1N氢氧化钠处理，室温搅拌3小时，真空浓缩除去四氢呋喃，冷却至5℃，用浓盐酸酸化。混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产品在硅胶上快速柱色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到870mg标题化合物。

物理性质如下：

元素分析：C，61.14；H，5.45。

制备121[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基-氨基甲酸苯甲酯(式QQQ-3其中R₁＝t-Bu)，参考表QQQ。

制备120的标题化合物(850mg)在25mL四氢呋喃中的溶液在0℃下用750mg三氯化铝处理，搅拌15分钟，然后加入700mg3-苄氧羰基氨基苯甲醛。将混合物升至室温保持2小时，然后用2g一水碳酸钠和0.1mL水处理，搅拌30分钟，用硅藻土过滤并用四氢呋喃洗涤滤饼。滤液真空浓缩。得到的物质溶于25mL四氢呋喃并加入285mg溴化亚铜-二甲硫醚配合物，将混合物搅拌15分钟后于15-20分钟内加入11mL1M氯化叔丁基镁在四氢呋喃中的溶液。得到的棕色混合物继续搅拌15分钟，然后在0℃用50mL水终止反应。分出有机层并将水层用浓盐酸酸化以溶解无机盐，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。快速硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯-己烷洗脱得到1.19g白色至米色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.1-7.7，6.7，6.5，4.4，1.8-2.8，1.16.

HRMS：609.2711.

制备122 制备性拆分[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基氨基甲酸苯甲酯(式QQQ-3其中R₁＝t-Bu)为4个异构体，3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基-氨基甲酸苯甲酯(式QQQ-4-7其中R₁＝t-Bu)，参考表QQQ。

拆分的第一阶段用5.1×25cm(R，R)Whelk-O1柱完成，用15％(V/V)异丙醇/己烷以99mL/min洗脱〔(R，R)Whelk-O1是注册商标，RegisTechnologies，Inc.，Morton Grove，IL60053)。在大约54和87分钟的洗脱峰用下述的系统A判定分别是纯净的异构体3和异构体2。未拆分的异构体1和异构体4的混合物在大约64分钟时洗脱并按如下所述进一步处理。

拆分的第二阶段，将上述在大约64分钟时洗脱的混合物注射到一个2.1×25cm的Chiralcel OD柱上(Chiral Technologies，Inc.)并用35％(V/V)异丙醇/己烷以8mL/min洗脱。在大约8.7和23.9分钟洗脱的峰分别是纯净的异构体1和异构体4。

在对映体拆分的两个阶段，在用系统A测定之后将各级分收集并将收集液用旋转蒸发仪在30mm浓缩至干，设置的水浴最高为50℃。

将四个对映体(按从系统A洗脱的顺序)标记为(Peak#1)，(Peak#2)，(Peak#3)，(Peak#4)。系统A由一个0.46×25cmChiralcel OD-H柱组成，用20％异丙醇/己烷(V/V)以1.0mL/min洗脱。(Chiralcel OD-H是注册商标，Chiral Technologies，Inc.，Exton PA19341。)

制备123 3(R或S)-[1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6-(R或S)-苯乙基-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-2-酮(式QQQ-8其中R₁＝t-Bu)，参考表QQQ。

将210mg制备122的证实为峰1的化合物在10mL甲醇中的溶液用400mg甲酸铵和40mg10％炭载钯处理，搅拌2小时，硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼。滤液用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到160mg白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)：δ6.9-7.3，6.6，4.1，2.6-2.7，1.9-2.4，1.0.

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.24(40％乙酸乙酯/己烷)。

实施例266 5-氰基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-13，R₁是t-Bu，R₂是[5-氰基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

制备123的标题产物(50mg)、吡啶(30mL)、和5-氰基-吡啶-2-磺酰氯(30mg)在二氯甲烷中的溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物粗品硅胶柱色谱分离得到白色非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：642.2267。

实施例26 7N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式QQQ-13，R₁是t-Bu，R₂是[1-甲基-4-咪唑基])，参考表QQQ。

按照实施例266所述的方法，用1-甲基咪唑-4-磺酰氯代替5-氰基-吡啶-2-磺酰氯制得标题化合物。

物理性质如下：

HRMS：619.2298。

实施例268 5-氨基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-13，R₁是t-Bu，R₂是[5-氨基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

制备123的标题产物(50mg)，吡啶(30μL)，和5-硝基-吡啶-2-磺酰氯(30mg)在二氯甲烷中的溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物粗品硅胶柱色谱分离得到白色非晶形固体的磺酰胺。该白色固溶于4mL甲醇并用25mg甲酸铵和5mg10％炭载钯处理，室温下搅拌1小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到米色非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：632.2393。

制备124 3(R或S)-[1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6-(S或R)-苯乙基-6-(3’，3’，3’-三氟丙基)-2H-吡喃-2-酮(式QQQ-9，[R₁＝t-Bu])，参考表QQQ。

按照制备123所述的方法，用从制备122的峰2分离出来的化合物开始并使用有机合成领域普通技术人员已知且可以得到的起始原料和试剂制得标题化合物。

物理性质如下：

¹HNMR(CD₃OD)：δ6.9-7.3，6.6，4.1，2.6-2.7，1.9-2.4，1.0.

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.24(40％乙酸乙酯/己烷)。

实施例269 5-氰基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-14，R₁是t-Bu，[R₂是5-氰基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

制备124的标题产物(50mg)、吡啶(30μL)、和5-氰基-吡啶-2-磺酰氯(30mg)在二氯甲烷中的溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物粗品硅胶柱色谱分离得到白色非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：642.2260。

实施例270 N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式QQQ-14，R₁是t-Bu，[R₂是1-甲基-4-咪唑基])，参考表QQQ。

按照实施例266所述的方法，用1-甲基咪唑-4-磺酰氯代替5-氰基-吡啶-2-磺酰氯制得标题化合物。

物理性质如下：

HRMS：619.2362。

实施例271 5-氨基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-14，R₁是t-Bu，[R₂是5-氨基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

按照实施例268所述的方法制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：632.2387。

制备125 3-(S或R)-[1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6-(R或S)-苯乙基-6-(R或S)-(3’，3’，3’-三氟丙基)-2H-吡喃-2-酮(式QQQ-10，[R₁是t-Bu])，参考表QQQ。

按照制备123所述的方法，用从制备122的峰3分离出来的化合物开始并使用有机合成领域普通技术人员已知且可以得到的起始原料和试剂制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)：δ6.9-7.3，6.6，4.1，2.6-2.7，1.9-2.4，1.0.

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.24(40％乙酸乙酯/己烷)。

实施例272 5-氰基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-15，R₁是t-Bu，[R₂是5-氰基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

制备125的标题产物(50mg)、吡啶(30mL)、和5-氰基-吡啶-2-磺酰氯(30mg)在二氯甲烷中的溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物粗品硅胶柱色谱分离得到白色非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：642.2254。

实施例273 N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式QQQ-15，R₁是t-Bu，[R₂是1-甲基-4-咪唑基])，参考表QQQ。

按照实施例266所述的方法，用1-甲基咪唑-4-磺酰氯代替5-氰基-吡啶-2-磺酰氯制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：642.2397。

实施例274 5-氨基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-15，R₁是t-Bu，[R₂是5-氨基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

按照实施例268所述的方法制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：632.2393。

制备126 3-(S或R)-[1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6(S或R)-苯乙基-6-(3’，3’，3’-三氟丙基)-2H-吡喃-2-酮(式QQQ-11，[R₁是t-Bu])，参考表QQQ。

按照制备123所述的方法，用从制备122的峰4分离出来的化合物开始并使用有机合成领域普通技术人员已知且可以得到的起始原料和试剂制得标题化合物。

物理性质如下：

¹HNMR(CD₃OD)：δ6.9-7.3，6.6，4.1，2.6-2.7，1.9-2.4，1.0.

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.24(40％乙酸乙酯/己烷)。

实施例275 5-氰基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-笨乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-16，R₁是t-Bu，[R₂是5-氰基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

制备126的标题产物(50mg)、吡啶(30mL)、和5-氰基-吡啶-2-磺酰氯(30mg)在二氯甲烷中的溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物粗品硅胶柱色谱分离得到白色非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：642.2248。

实施例276 N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式QQQ-16，R₁是t-Bu，[R₂是1-甲基-4-咪唑基])，参考表QQQ。

按照实施例266所述的方法，用1-甲基咪唑-4-磺酰氯代替5-氰基-吡啶-2-磺酰氯制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：620.2403。

实施例277 5-氨基-N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式QQQ-16，R₁是t-Bu，[R₂是5-氨基-2-吡啶基])，参考表QQQ。

按照实施例268所述的方法制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：632.2406。

实施例278 N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-[6-(R或S)-丙基]-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺

按照以上所述的类似的方法，用制备143的异构体2制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：562.2527。

实施例279 N-[3-(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R或S)-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺按照以上所述的类似的方法，用制备143的异构体1制得标题化合物。

物理性质如下：

FAB HRMS：562.2528。

制备127 2-巯基-4-三氟甲基吡啶

向1.0g2-氯-4-三氟甲基吡啶(Lancaster Chemical Co)中加入10ml无水乙醇和417mg硫脲。反应混合物加热回流4小时，加入7.44gKOH在20ml水中的溶液1.25ml。将溶液继续加热回流1小时。冷却反应液并倒入100ml0.1N NaOH溶液中。得到的溶液用100ml二氯甲烷萃取三次并将得到的水溶液通过加入冰醋酸酸化至pH4。水溶液用100ml二氯甲烷萃取三次并将有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤后蒸发至干得到501mg黄色结晶固体。

物理性质如下：

实测值C：40.22；H：2.33；N：8.07；S：17.59

HRMS：179.0019。

制备128 2-氯磺酰基-4-三氟甲基吡啶

向425mg制备127的2-巯基-4-三氟甲基吡啶中加入10ml1N的HCl水溶液。将反应混合物冷却至0℃并向该冷却的反应混合物中通入Cl₂气15分钟。将反应混合物过滤并将得到的固体用水充分洗涤。将该白色固体溶于二氯甲烷并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次，然后再用水洗涤一次。有机溶液用硫酸钠(无水)干燥后将溶液过滤并蒸发至干得到300mg2-氯磺酰基-4-三氟甲基吡啶，可直接使用而无需进一步纯化，在-78℃下储存直至准备使用。

制备129 2-氯磺酰基-5-三氟甲基吡啶

在上述制备128的反应中用2-巯基-5-三氟甲基吡啶代替2-巯基-4-三氟甲基吡啶得到无色油状2-氯磺酰基-5-三氟甲基吡啶并缓慢结晶。该原料可直接使用而无需进一步纯化并在-78℃下储存直至准备使用。

制备130 3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸，(式SSS-1；R₁是乙基；参考表SSS)。

向7.2gAlCl₃中，在-70℃，N₂下加入180mlTHF。混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入5.38g式SSS-A的化合物；参考表SSS，按照制备17中所描述的类似的方法制备。反应混合物搅拌15分钟，加入6.88g3-氨基Cbz-苯甲醛(式SSS-B；参考表SSS)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应液冷却至0℃并加入35g一水碳酸钠，剧烈搅拌，然后加入1.6ml水。在0℃继续搅拌15分钟后，加入120mlTHF并将混合物用硅藻土过滤。硅藻土用THF充分洗涤并将THF溶液真空蒸发至干得到琥珀色泡沫。残余物溶于180mlTHF，将溶液冷却至-5℃并加入3.2gCuBr.Me₂S。混合物搅拌15分钟，滴加65m12M的氯化乙基镁在THF中的溶液，反应温度不超过0℃。反应液继续搅拌15分钟，缓慢加入9ml水，然后加入45ml1N HCl。加料在0℃下进行。将反应混合物倒入2L乙醚中并加入200ml水。将水层分离并将有机层用10％碳酸铵水溶液萃取三次，然后用水萃取一次。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干得到10.2g非晶形泡沫的粗品。该粗品用2％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶色谱分离得到4.74g3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸。

制备130A 3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基-氨基甲酸(式RRR-1；R₁是乙基；参考表RRR)。

按照制备130的方法从制备17的化合物开始制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)：δ6.9-7.5，5.1，4.0，1.4-2.7，0.9.

TLC(硅胶GF)：R_f＝0.28(30％乙酸乙酯/己烷)。

制备131 制备性手性拆分3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸(式SSS-1；R₁是乙基；参考表SSS)得到两个异构体3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸(式SSS-3和式SSS-4；R₁是乙基；参考表SSS)。

将制备130的标题化合物的样品注射到一个2.1×25cm的ChiralcelOD-H柱上并用20％异丙醇/己烷(V/V)以10mL/min洗脱。在大约19.1分钟洗脱的物质是3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸，(α)²⁵ _D+26°(甲醇)，(式SSS-3；参考表SSS)(峰1)，在大约37.7分钟洗脱的是3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸，(α)²⁵ _D-27°(甲醇)，(式SSS-4；参考表SSS)(峰2)。收集液在旋转蒸发仪上分别浓缩(大约30mm，水浴最高为50℃)得到白色非晶形固体。

制备132 3(R或S)-[1-(3-氨基苯基)-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6，6-二丙基-2H-吡喃-2-酮(式SSS-5；R₁是乙基；参考表SSS)。

向1.04g制备131的3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基-氨基甲酸(式SSS-3；参考表SSS)中，该化合物被确证为制备131的产品的手性拆分的峰1，加入20mL甲醇和1.29g甲酸铵。完全溶解后加入275mg10％的Pd/C并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将反应液混合物过滤(硅藻土)并将甲醇溶液蒸发至干得到固体粗品。将固体粗品在二氯甲烷和水之间进行分配。有机层用水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥。将二氯甲烷溶液过滤并蒸发至干得到625mg非晶形泡沫状3(R或S)-[1-(3-氨基苯基)-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6，6-二丙基-2H-吡喃-2-酮。

物理性质如下：

MS(EI)：331

(α)²⁵ _D+38°(c＝.3715，甲醇)。

制备133 3(R或S)-[1-(3-氨基苯基)-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6，6-二-正-丙基-2H-吡喃-2-酮(式SSS-5；R₁是乙基；参考表SSS)。

向825mg制备131的3(R或S)-[1-(3-氨基苯基)丙基]--4-羟基-5，6-二氢-6，6-二丙基-2H-吡喃-2-酮(式SSS-4；参考表SSS)中，该化合物被确证为制备131的产品的手性拆分的峰2，加入20mL甲醇和1.02g甲酸铵。完全溶解后加入210mg10％的Pd/C并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将反应液混合物过滤(硅藻土)并将甲醇溶液蒸发至干得到固体粗品。将固体粗品在二氯甲烷和水之间进行分配。有机层用水洗涤两次并用无水硫酸钠干燥。将二氯甲烷溶液过滤并蒸发至干得到483mg非晶形泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MS(EI)：331

(α)²⁵ _D-39°(c＝.2680，甲醇)。

实施例2805-三氟甲基-N-[3-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式SSS-9，R₁是乙基，R₂是5-三氟甲基吡啶；参考表SSS)。

将制备130的标题化合物如制备132进行脱保护得到式SSS-2的化合物。向132mg式SSS-2的化合物中加入15ml二氯甲烷和66微升吡啶。将反应液冷却至-5℃并加入98mg2-氯磺酰基-5-三氟甲基吡啶(制备129的产物)。在0℃下搅拌60分钟后将溶液上到硅胶柱上并用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱直至收集到5-三氟甲基-N-[3-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。在10％乙酸乙酯/二氯甲烷中Rf＝0.6。将有机溶液蒸发至干得到177mg5-三氟甲基-N-[3-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：540，497，411，401，383，342，331，197，174，146，133.

HRMS：540.1938

Rf＝0.6，10％乙酸乙酯/二氯甲烷

¹H NMR(MeOD：δ8.91，8.21-8.19，7.12，6.98-6.96，6.86-6.83，3.85-3.79，2.46，2.10-1.98，1.84-1.75，1.58-1.47，1.27-1.15，.82-.72ppm

实施例281 5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式SSS-7，R₁是乙基，R₂是5-三氟甲基吡啶；参考表SSS)。

向66mg制备132的标题产物(式SSS-5；表SSS)中加入8ml二氯甲烷和33微升吡啶。将反应液冷却至-5℃并加入49mg2-氯磺酰基-5-三氟甲基吡啶(制备129的产物)。在0℃下搅拌60分钟后将溶液上到硅胶柱上并用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱直至收集到5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。在10％乙酸乙酯/二氯甲烷中Rf＝0.6。将有机溶液蒸发至干得到69mg标题化合物。

物理性质如下：

MS(EI)：540，497，411，401，383，342，331，197，174，146，133

Rf＝0.6，10％乙酸乙酯/二氯甲烷

¹H NMR(MeOD)：δ8.91，8.21-8.19，7.12，6.98-6.96，6.86-6.83，3.85-3.79，2.46，2.10-1.98，1.84-1.75，1.58-1.47，1.27-1.15，.82-.72ppm

实施例282 5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式SSS-8，R₁是乙基，R₂是5-三氟甲基吡啶；参考表SSS)。

按实施例281的方法，但是用制备133的产物(式SSS-6)代替制得非晶形泡沫状5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：540，497，411，401，383，342，331，197，174，146，133

Rf＝0.6，10％乙酸乙酯/二氯甲烷

¹H NMR(MeOD)：δ8.91，8.21-8.19，7.12，6.98-6.96，6.86-6.83，3.85-3.79，2.46，2.10-1.98，1.84-1.75，1.58-1.47，1.27-1.15，.82-.72ppm

实施例283 4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式SSS-7，R₁是乙基，R₂是4-三氟甲基吡啶；参考表SSS)。

按实施例281的方法，但是用制备128的产物代替吡啶磺酰氯制得非晶形泡沫状4-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：146，145，139，133，71，57，55，43，41

HRMS：540.1902

实施例284 4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式SSS-8，R₁是乙基，R₂是4-三氟甲基吡啶；参考表SSS)。

按实施例282的方法，但是用制备128的产物代替吡啶磺酰氯制得非晶形泡沫状4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：146，145,139,133，71，57，55，43，41

HRMS：540.1896

实施例285 5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-6；R₁是叔丁基；R₂是正-丙基；R₃是5-三氟甲基-2-吡啶基；参考表TTT)。

按实施例281的方法，但使用制备144的异构体1(式TTT-4；表TTT；R₁是叔丁基；R₂是正-丙基)制得非晶形固体的5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：163，162，147，146，69，57，56，43，41

HRMS：568.2213

实施例286 5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-7；R₁是叔丁基；R₂是正-丙基；R₃是5-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例281的方法，但使用制备144的异构体2(式TTT-5；表TTT；R₁是叔丁基；R₂是正-丙基)制得非晶形固体的5-三氟甲基-N-[3-[1(R或S)-4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

HRMS：568.2237

实施例287 5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二笨乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-6；R₁是乙基；R₂是苯基；R₃是5-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例281的方法，但使用制备145的异构体1(式TTT-4；表TTT；R₁是乙基；R₂是苯基)制得非晶形固体的5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基1-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：665，647，456，455，333，134，133，117，105，91

实施例288 5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-7；R₁是乙基；R₂是苯基；R₃是5-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例281的方法，但使用制备145的异构体2(式TTT-5；表TTT；R₁是乙基；R₂是苯基)制得非晶形固体的5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

HRMS：665.2300

MS(EI)：665，647，456，455，333，134，133，117，105，91

实施例289 4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-6；R₁是乙基；R₂是苯基；R₃是4-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例281的方法，但使用制备145的异构体1(式TTT-4；表TTT；R₁是乙基；R₂是苯基)制得非晶形固体的5-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下

MS(EI)：666，665，647，134，133，117，105，91

HRMS：665.2306

实施例290 4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-7；R₁是乙基；R₂是苯基；R₃是4-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例281的方法，但使用制备145的异构体2(式TTT-5；表TTT；R₁是乙基；R₂是苯基)制得非晶形固体的4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

HRMS：665.2306

MS(EI)：666，665，647，134，133，117，105，91

实施例291 4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-6；R₁是叔丁基；R₂是甲基；R₃是4-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例283的方法，但使用制备144的异构体1(式TTT-4；表TTT；R₁是叔丁基；R₂是甲基)制得非晶形固体的4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：525，512，428，411，302，284，258，146，57

HRMS：568.2209

实施例292 4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式TTT-7；R₁是叔丁基；R₂是甲基；R₃是4-三氟甲基吡啶；参考表TTT)。

按实施例283的方法，但使用制备144的异构体2(式TTT-5；表TTT；R₁是叔丁基；R₂是甲基)制得非晶形固体的4-三氟甲基-N-[3-(R或S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：569，551，511，493，439，371，360，303，284，161，139

HRMS(MI+H⁺)：569.2297

制备134 N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基-氨基甲酸苯甲酯(式RRR-1；R₁是叔丁基；参考表RRR)。

向4.8gAlCl₃中，在-70℃，N₂下，加入120mlTHF。混合物在0℃搅拌15分钟，加入4.68g制备17的化合物(式RRR-A)。反应混合物搅拌15分钟，加入4.59g3-氨基Cbz-苯甲醛(式RRR-B)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应液冷却至0℃，加入26g一水碳酸钠(0.21M)，剧烈搅拌，然后加入1.08ml水。在0℃继续搅拌15分钟后，将混合物用120mlTHF处理并用硅藻土过滤。硅藻土用THF充分洗涤并将THF溶液真空蒸发至干得到琥珀色泡沫。残余物溶于120mlTHF，将溶液冷却至-5℃并加入2.1gCuBr.Me₂S。混合物搅拌15分钟，滴加65ml1M的氯化叔丁基镁在THF中的溶液，反应温度不超过0℃。反应液在0℃下继续搅拌15分钟，缓慢加入6ml水，然后加入30ml1N HCl。将反应混合物倒入1.3L乙醚中。将水层分离并将有机层用10％碳酸铵水溶液萃取三次，然后用水萃取一次。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干得到非晶形泡沫。该粗品用30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶色谱分离得到6.15g标题化合物。

制备135 制备性拆分N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基-氨基甲酸苯甲酯(式RRR-1；R₁是叔丁基)为4个异构体，3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R或S)-(2-笨乙基)-6-(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基-丙基]苯基-氨基甲酸苯甲酯(式RRR-3-6；R₁是叔丁基；参考表RRR)。

四个对映体是(按从系统A洗脱的顺序)异构体1(式RRR-4；参考表RRR)，异构体2(式RRR-3；参考表RRR)，异构体3(式RRR-5；参考表RRR)，和异构体4(式RRR-6；参考表RRR)。系统A由一个0.46×25cm的Chiralcel OD-H柱组成，用20％异丙醇和0.1％三氟乙酸/己烷(V/V)以0.5mL/min洗脱。(Chiralcel OD-H是注册商标，Chiral Technologies，Inc.，Exton PA19341。)

拆分的第一阶段用2.1×25cm(R，R)Whelk-O1柱完成，用20％(V/V)异丙醇/己烷以12mL/min洗脱〔(R，R)Whelk-O1是注册商标，RegisTechnologies，Inc.，Morton Grove，IL60053。)。在大约35和41分钟洗脱的峰按上述的系统A判定分别是异构体3和异构体4的混合物及异构体1和2的混合物。两个混合物按如下所述进一步处理。

拆分的第二阶段，将上述在大约41分钟时洗脱的混合物注射到一个2.1×25cm的Chiralcel OD柱上(Chiral Technologies，Inc.)并用15％异丙醇和0.05％三氟乙酸/己烷(V/V)以9.0mL/min洗脱。在大约11.0和22.0分钟洗脱的峰按系统A判定分别标记为峰1和峰2。

拆分的最后阶段，将在大约35分钟时从Whelk-O柱洗脱的混合物注射到一个2.2×25cm的Chiralcel OD柱上并用35％异丙醇和0.1％三氟乙酸/己烷(V/V)以9.0mL/min洗脱。将大约在9.7分钟洗脱的异构体标记为峰3，大约在16.6分钟洗脱的异构体标记为峰4。

制备136 3-[1-(3-氨基苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-正-丙基-吡喃-2-酮(式RRR-2，参考表RRR)。

向590mg制备134的3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基-氨基甲酸中加入10ml甲醇和660mg甲酸铵。当所有的反应物溶解后加入140mg10％的Pd/C并将反应液在室温下搅拌60分钟。将反应液过滤(硅藻土)并将滤饼用甲醇充分洗涤，将甲醇溶液真空下蒸发得到固体粗品。将该固体在水和二氯甲烷间进行分配，二氯甲烷层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥并蒸发至干得到372mg3-[1-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-正-丙基-吡喃-2-酮。该物质与前述的物质相同(式T-4；参考表T)。

制备137 3(R或S)-[1-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6(R或S)-苯乙基-6(R或S)-丙基-吡喃-2-酮(式RRR-7；R₁是叔丁基；参考表RRR)。

按照制备136的方法，但是用制备135中标记为峰2的化合物代替制备134的化合物，制得非晶形泡沫状3(R或S)-[1-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6(R或S)-苯乙基-6(R或S)-丙基-吡喃-2-酮。

物理性质如下：

MS(EI)：421，365，164，163，147，146，118，107，91，57.

HRMS：421.2617

制备138 3(R或S)-[1-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6(R或S)-苯乙基-6(R或S)-丙基-吡喃-2-酮(式RRR-8；R₁是叔丁基；参考表RRR)。

按照制备136的方法，但是用制备135中标记为峰1的化合物代替制备134的化合物，制得非晶形泡沫状3(R或S)-[1-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6(R或S)-苯乙基-6(R或S)-丙基-吡喃-2-酮。

物理性质如下：

MS(EI)：421，365，164，163，147，146，118，107，91，57。

实施例293 5-三氟甲基-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-15，R₁是叔丁基；R₂是5-三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例281的方法，但是用制备136的产物代替制备132的产物制得非晶形泡沫状5-三氟甲基-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：497，41l，401，383，343，331，197，174，146，133

HRMS：540.1938

实施例294 5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-11，R₁是叔丁基；R₂是5三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例281的方法，但是用制备137的产物代替制备132的产物制得非晶形泡沫状5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：373，355，201，146，145，118，117，91，57。

HRMS：630.2394

实施例295 5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-12，R₁是叔丁基；R₂是5-三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例281的方法，但是用制备138的产物代替制备132的产物制得非晶形泡沫状5-三氟甲基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：373，355，201，146，145，118，117，91，57.

HRMS：630.2379

实施例296 4-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-11，R₁是叔丁基；R₂是4-三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例294的方法，但是用制备128的产物代替制备129的产物制得非晶形泡沫状4-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：633，632，631，614，613，346，201，146，91，57.

HRMS：631.2444

实施例297 4-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-12，R₁是叔丁基；R₂是4-三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例295的方法，但是用制备128的产物代替制备129的产物制得非晶形泡沫状4-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：633，632，631，614，613，346，201，146，91，57.

HRMS：631.2450

实施例298 5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-11，R₁是乙基；R₂是5-三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例294的方法，但是用制备147A的产物代替制得非晶形泡沫状5-三氟甲基-N-[3(R或S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺。

物理性质如下：

MS(EI)：605，604，603，602，586，585，393，201，133，91

HRMS：603.2153

实施例298A5-三氟甲基-N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯乙基)-6(R或S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺(式RRR-12，R₁是乙基；R₂是5-三氟甲基；参考表RRR)。

按实施例294的方法，但是用从制备147的异构体1得到的胺(按照制备147A的方法得到)代替制得非晶形泡沫状的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)：δ8.9，8.2，8.0，7.0-7.3，3.9，2.4-2.7，1.2-2.2，0.8-1.0.

TLC(硅胶GF)：Rf＝0.19，40％乙酸乙酯/己烷

制备139 (5-硝基-吡啶-2-基)-异硫脲盐酸盐(式UUU-2)，参考表UUU。

将3.81g硫脲在75mL热无水乙醇中的溶液用7.61g2-氯-5-硝基吡啶(式UUU-1)处理并加热回流6小时。然后将混合物冷却至0℃并收集沉淀的固体。将固体用冷的无水乙醇和氯仿相继洗涤。将固体真空干燥得到6.91g浅棕色固体的标题化合物。

物理性质如下：

MP175℃(分解)

¹H NMR(CD₃OD)δ7.9，8.6，9.4ppm

制备140 5-硝基-2-硫代吡啶(式UUU-3)，参考表UUU。

将1.65g碳酸钠在50mL水中的溶液用2.35g制备139的标题化合物处理。混合物中加入2.75g氢氧化钠在50mL水中的溶液并将得到的混合物升至室温。搅拌1小时后，将混合物加热至95℃保持1小时并最后冷却至室温。水溶液混合物用乙醚萃取两次并用6N盐酸水溶液小心酸化。收集橙色固体沉淀并用冷的稀盐酸水溶液和水相继洗涤。将固体真空干燥得到1.27g橙色固体的标题化合物。

物理性质如下：

MP167-170℃

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ7.4，7.9，8.5ppm

制备141 5-硝基-2-吡啶磺酰氯(式UUU-4)，参考表UUU。

0℃下，向1.27g制备140的标题化合物在25mL1N的盐酸水溶液和5mL乙酸的悬浮液中剧烈地通入氯气。15分钟后，停止加氯气并代之以氮气。收集得到的固体并用冷的稀盐酸和水相继洗涤。将固体真空干燥得到1.60g褐色固体的标题化合物。

物理性质如下：

MP77-80℃

¹H NMR(CDCl₃)δ8.3，8.8，9.6ppm

制备142 N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-5-硝基-2-吡啶磺酰胺(式UUU-5：R₁是2-苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔-丁基)，参考表UUU。

0℃下，向210mg制备81的标题化合物(式T-4)在2mL二氯甲烷的溶液中依次加入80μL吡啶和111mg制备141的标题化合物(式UUU-4)。升至室温过夜，然后将反应混合物进行快速硅胶柱色谱分离，用3％到9％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到303mg黄色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹HNMR(CDCl₃-CD₃OD)δ0.8-1.0，1.2-1.4，1.6-1.9，2.4-2.7，4.0，6.9-7.4，8.0，8.5，9.4ppm

HRMS608.2412(EI)

实施例299 5-氨基-N-[3-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺(式UUU-6：R₁是2-苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔-丁基)，参考表UUU。

在氩气下，向300mg制备142的标题化合物(式UUU-5)在5mL甲醇的溶液中依次加入500mg甲酸铵和100mg10％炭载钯。1小时后，将反应混合物用硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩并将残余物与多份二氯甲烷反复研制。将合并的二氯甲烷洗涤液减压浓缩，并将残余物进行快速硅胶柱色谱分离，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到246mg白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ0.8-1.0，1.2-1.4，1.5-2.0，2.4-2，6，4.0，6.7，6.8-7.3，7.4，7.9ppm

HRMS577.2617(EI)

实施例300-327

按照前面所述的方法并且使用有机合成领域普通技术人员已知并能得到的起始原料，从在以下制备中制得的化合物制得了表3中本发明的以下其它化合物。

制备143 N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-正丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-氨基甲酸苯甲酯的制备性分离，得到4个异构体。

将制备134的标题化合物分离成四个立体异构体，它们是(按照从系统A洗脱的顺序)4个异构体：异构体1，异构体2，异构体3，和异构体4，它们分别具有如下近似的观测停留时间：10.5，14.9，21.4和65.2分钟。系统A由一个0.46×25cm的Chiralcel OD-H柱组成，用20％异丙醇和0.1％三氟乙酸/己烷(V/V)以0.5mL/min洗脱。(Chiralcel OD-H是注册商标，Chiral Technologies，Inc.，Exton PA19341。)

分离的第一阶段用一个2.1×25cm的(R，R)Whelk-O1柱完成，用20％(V/V)异丙醇/己烷以12mL/min洗脱〔(R，R)Whelk-O1是注册商标，Regis Technologies，Inc.，Morton Grove，IL60053。)。在大约35和41分钟洗脱的峰按上述的系统A判定分别是异构体3和异构体4的混合物及异构体1和2的混合物。两个混合物按如下所述进一步处理。

分离的第二阶段，将上述在大约41分钟时洗脱的混合物注射到一个2.1×25cm的Chiralcel OD柱上(Chiral Technologies，Inc.)并用15％异丙醇和0.05％三氟乙酸/己烷(V/V)以9.0mL/min洗脱。在大约11.0和22.0分钟洗脱的峰按系统A判定分别是异构体1和异构体2。

分离的最后阶段，将大约在35分钟时从(R，R)Whelk-O1柱洗脱的混合物注射到一个2.2×25cm的Chiralcel OD柱上并用35％异丙醇和0.1％三氟乙酸(V/V)/己烷以9.0mL/min洗脱。大约在9.7分钟洗脱的异构体是异构体3，大约在16.6分钟洗脱的异构体是异构体4。

在异构体分离的每个阶段，在用系统A分析之后将各级分收集并将收集液在旋转蒸发仪上蒸发至干。

制备144 N-[3-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到2个异构体。

将原料化合物的样品(每次拆分最多1.0克)注射到一个5.1×50cm的Chiralcel OD柱上(Chiral Technologies，Inc.)。对映体在大约23分钟〔对应于苄氧羰基保护的胺的类似物(异构体1)(EI-MS：359[M⁺]：¹HNMR(CDCl₃-CD₃OD)：7.1-6.9，6.5，4.2，2.6-2.3，1.8-1.2，1.1，0.9；TLC：R_f＝0.42(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)〕，和大约33分钟〔对应于苄氧羰基保护的胺的类似物(异构体2)(EI-MS：359[M⁺]；¹HNMR(CDCl₃-CD₃OD)：7.1-6.9，6.5，4.2，2.6-2.3，1.8-1.2，1.1，0.9；TLC：R_f＝0.42(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)〕洗脱。流动相是20％异丙醇和0.1％乙酸/己烷(V/V)，流速为60mL/min。在一个0.46×25cm的Chiralcel OD柱上(Chiral Technologies，Inc.)检验纯度。流动相是20％异丙醇/己烷(V/V)和0.1％三氟乙酸，流速为0.5mL/min。异构体1和异构体2的观测停留时间分别为8.9和16.7分钟(监测器设置在238nm)。

制备145 N-[3-(1-[6，6-二(2-苯乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到2个异构体。

将原料化合物的样品(每次拆分最多1.3克)注射到一个5.1×50cm的Chiralcel OD柱上(Chiral Technologies，Inc.)。对映体用20％异丙醇和0.025乙酸/己烷(V/V)在60mL/min洗脱直至第一个对映体洗脱。此刻(大约120分钟)将流速增加至90mL/min以加速第二个对映体的洗脱。对映体在大约91.2分钟(与异构体1的胺相对应的苄氧羰基类似物)，和大约132分钟(与异构体2的胺相对应的苄氧羰基类似物)洗脱。在一个0.46×25cm的Chiralcel OD柱上检验纯度。流动相是30％异丙醇/己烷(V/V)，流速为0.5mL/min。

制备146 5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰氯(式VVV-2)，参考表VVV。

向冷的(0℃)、搅拌下的400mg式VVV-1的2-巯基-5-氨基甲酰基吡啶在7.5ml1N HCl的悬浮液中剧烈地通入氯气。10分钟后，将悬浮液过滤，固体用水充分洗涤并真空干燥。得到517mg近白色固体的标题化合物。

实施例328 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-4-氰基苯磺酰胺(式U-8：R₁是叔丁基，R₂是4-氰基苯基)，参考表U。

使用实施例252的通用磺酰化方法，将88mg制备86的胺(式U-7，其中R₁是叔丁基)与4-氰基苯磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到117mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.90，1.3，1.7，2.5，3.6，6.8-7.4，7.6，7.8ppm

HRMS：605.2478

R_f0.36(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例329 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-8-喹啉磺酰胺(式U-8：R₁叔丁基，R₂是8-喹啉基)，参考表U。

用实施例252的通用磺酰化方法，将88mg制备86的胺(式U-7，R₁是叔丁基)与8-喹啉磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到101mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.63，0.9，1.1，1.3，1.6-1.9，2.4-2.6，6.7-7.6，8.0，8.2，9.1ppm

HRMS：631.2638

R_f0.30(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例330 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)，参考表D。

用实施例252的通用磺酰化方法，将77mg式D-5的胺，其中R₁和R₂是苯乙基，R₃是乙基，与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到97.0mg结晶状白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.88，1.9-2.2，2.6，3.6-3.8，3.97，6.9-7.5ppm

HRMS：600.2521

R_f0.31(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例331 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式D-6：R₁是苯乙基，R₂是苯乙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)，参考表D。

用实施例252的通用磺酰化方法，将77mg式D-5的胺，其中R₁和R₂是苯乙基，R₃是乙基，与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到88.3mg结晶状白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.85，1.8-2.2，2.5-2.7，3.97，6.9-7.4，7.9，8.8ppm.HRMS：622.2355

R_f0.28(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例332 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰胺(式U-8：R₁是乙基，R₂是5-氨基甲酰基吡啶-2-基)，参考表U。

使用实施例252的通用磺酰化方法，将82mg式U-7的胺，其中R₁乙基，与制备146的5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用3-6％甲醇/二氯甲烷洗脱得到55.4mg非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-0.9，1.3，1.6-2.1，2.5，3.9，6.8-7.3，7.8，8.2ppm.

HRMS：596.2216

R_f0.16(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例333 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-(4-氟苯基)乙基)-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰胺(式V-8：R₁是乙基，R₂是5-氨基甲酰基吡啶-2-基)，参考表V。

使用实施例252的通用磺酰化方法，将98mg式V-7的胺，其中R₁乙基，与制备146的5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰氯反应。快速硅胶柱色谱分离，用3-6％甲醇/二氯甲烷洗脱得到58.3mg非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.83，1.8-2.2，2.5-2.6，6.8-7.2，7.8，8.1，9.0ppm.

HRMS：676.2297

R_f0.17(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例334 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰胺(式D-6：R₁是丙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氨基甲酰基吡啶-2-基)，参考表D。

使用实施例252的通用磺酰化方法，将66mg式D-5的胺(R₁和R₂是丙基，R₃是乙基)与制备146的5-氨基甲酰基吡啶-2-磺酰氯偶联，经快速硅胶柱色谱分离，用3-6％甲醇/二氯甲烷洗脱后得到83.8mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-0.9，1.2-2.1，3.87，7.0-7.3，7.8，8.2ppm.

HRMS：516.2156

R_f0.22(5％甲醇/二氯甲烷)

制备147 N-[3-[1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到4个异构体(式WWW-2：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)，参考表WWW和RRR。

制备130A的产物(式RRR-1：R₁是乙基)的四个异构体是(按照在系统B中停留时间增加的顺序)：(大约16.9分钟)(异构体1)，(大约28.0分钟)(异构体2)，(大约38.2分钟)(异构体3)，和(大约49.8分钟)(异构体4)。系统B由一个0.46×25cm的Chiralcel OD-H柱(Chiral Technologies，Inc.)组成，用25％异丙醇/己烷(V/V)以0.5mL/min洗脱。

在全部拆分的第一阶段将55mg制备130A的产物样品反复注射到一个2.1×25cm的(R，R)Whelk-O1柱上(Regis Technologies，Inc.)。用35％异丙醇和0.5％乙酸/己烷(V/V)以10mL/min将异构体洗脱。洗脱的三个峰中的第一个峰(大约12分钟)通过将其一部分注射到系统B中证实为异构体1(表RRR的式RRR-4)和异构体2(表RRR的式RRR-3)的混合物。在下述的阶段2将该混合物拆分。

第二阶段由一个保持在30℃的2.1×25cm的Chiralcel OD柱组成。注射一组60mg的在第一阶段得到的混合物并用25％异丙醇和0.05％三氟乙酸(V/V)以9.0mL/min将对映体洗脱。将大约在14.5和23.9分钟洗脱的级分分别进行收集和浓缩，分别得到异构体1(表RRR的式RRR-4其中R₁是乙基)和异构体2(表RRR的式RRR-3其中R₁是乙基)。

制备147A 3-(R或S)-[1-(3-氨基苯基)-丙基]-4-羟基-5，6-二氢-6(R或S)-苯乙基-6-(R或S)-丙基-2H-吡喃-2-酮(式RRR-7；R₁是乙基；参考表RRR)。

按照制备132的方法，用制备147的产物的手性拆分中标记为峰2的峰(表RRR的式RRR-3；R₁是乙基)开始，制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)：δ6.5-7.3，3.9-4.0，2.5-2.7，1.2-2.3，0.8-1.0..

TLC(硅胶GF)Rf＝0.31，40％乙酸乙酯/己烷。

实施例335 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体1]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第一个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-1.0，1.2-2.6，3.3-3.6，6.9-7.3，7.7-8.2，8.8-9.0ppm.

HRMS：560.2210

R_f0.41(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例336 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体2]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用制备147A的标题产物胺(式WWW-3，其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第二个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6-2.6，3.3-3.6，6.9-7.3，7.7-8.2，8.8-9.0ppm.

HRMS：560.2215

R_f0.41(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例337 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体3]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第三个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6-2.6，3.3-3.6，6.9-7.3，7.7-8.2，8.8-9.0ppm.

HRMS：560.2210

R_f0.41(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例338 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体4]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第四个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-1.0，1.2-2.6，3.3-3.6，6.9-7.3，7.7-8.2，8.8-9.0ppm.

HRMS：560.2210

R_f0.41(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例339 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体1]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第一个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-2.8，3.2-3.7，3.9，7.0-7.6ppm.

HRMS：537.2317

R_f0.36(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例340 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体2]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第二个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用3-4％甲醇/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-2.7，3.3-3.7，4.0，7.0-7.5ppm.

HRMS：537.2275

R_f0.36(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例341 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体3]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第三个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-2.7，3.3-3.7，4.0，7.0-7.5ppm.

HRMS：537.2329

R_f0.36(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例342 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体4]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备147的第四个立体异构体(式WWW-2)制得。经快速硅胶色谱分离，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-2.8，3.2-3.7，3.9，7.0-7.6ppm.

HRMS：537.2312

R_f0.36(5％甲醇/二氯甲烷)

制备148 3-[(3-硝基苯基)甲基]-6，6-二苯乙基-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(式XXX-3)，参考表XXX。

向172mg式XXX-1的6，6-二苯乙基-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮和81mg间-硝基苯甲醛在2ml干燥THF的溶液中，在氩气下加入142mgAlCl₃在1mlTHF中的溶液。溶液在室温下搅拌2小时，然后用310mg十水碳酸钠终止反应，用乙醚稀释，硅藻土过滤并用乙醚冲洗。随后减压蒸除溶剂得到264mg式XXX-2的苯亚甲基粗品。将该原料溶于5ml甲醇，并将溶液冷却至0℃以加入44mg氰基硼氢化钠。一小时后，加入另一部分的20mg氰基硼氢化钠。又30分钟后，将混合物用稀HCl酸化至pH1并用二氯甲烷萃取三次。将萃取液干燥(MgSO₄)然后减压浓缩。将残余物进行快速硅胶柱色谱分离，用5-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到211mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.0，2.7，3.8，7.0-7.4，7.6，8.0，8.2ppm.

MS：M+457

R_f0.25(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)

制备149 3-[(3-氨基苯基)甲基]-6，6-二苯乙基-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮(式XXX-4)，参考表XXX。

将211mg制备148的产物(式XXX-3)和50mg10％炭载钯在5ml甲醇中的混合物于室温下在1大气压的氢气下搅拌。两小时后，将混合物用硅藻土过滤并减压浓缩。将残余物进行快速硅胶柱色谱分离，用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到133.6mg标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ2.0，2.6，3.6，4.1，6.5，6.6，6.7，6.9-7.3ppm.

MS：M+427

R_f0.33(25％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例343 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式YYY-5：R₁和R₂是苯乙基，R₃是1-甲基咪唑-4-基)，参考表YYY。

用实施例252的通用磺酰化方法，将77mg式YYY-4的胺(R₁和R₂是苯乙基)与1-甲基咪唑-4-磺酰氯反应。用3％甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到90.7mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.96，1.0，1.6-2.7，3.45，6.8-7.5ppm.

HRMS：628.2832

R_f0.38(3％甲醇/二氯甲烷)

实施例344 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式YYY-5：R₁和R₂是苯乙基，R₃是5-氰基吡啶-2-基)，参考表YYY。

用实施例252的通用磺酰化方法，将77mg式YYY-4的胺(R₁和R₂是苯乙基)与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。用10％乙酸乙酯/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到86.1mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.96，1.8-2.2，2.5-2.8，4.1，4.3，6.9-7.4，7.9-8.0，8.9ppm.

HRMS：650.2681

R_f0.27(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)

制备150 N-[3-[1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]苯基]氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到4个异构体(式WWW-2：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基)，参考表WWW。

系统C用于追踪对映体并监测制备柱。系统C由一个0.46×25cm的Chiralcel OD-H柱(Chiral Technologies，Inc.)组成，用15％异丙醇/己烷(V/V)以0.5mL/min洗脱。在大约13.5，18.8，37.1，和79.7分钟洗脱的峰分别是异构体1，异构体2，异构体3，和异构体4。

在2.1×25cm的(R，R)Whelk-O1柱(Regis Technologies，Inc.)上将异构体3和4从混合物中分离。当用20％异丙醇/己烷(V/V)以10mL/min在30℃展开柱子时，这两个异构体在大约23.9和26.8分钟洗脱。所需异构体以未拆分的异构体混合物的形式在大约28.9分钟洗脱并在拆分的第二阶段进行分离。

在第二阶段，将未拆分的混合物注射到一个保持在30℃的2.1×25cm的Chiralcel OD柱上(Regis Technologies，Inc.)。用12％异丙醇/己烷(V/V)以12mL/min洗脱，异构体1在大约14.5分钟出现，异构体2在大约20.8分钟出现。

实施例345 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体1]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第一个立体异构体(式WWW-2)制得。在用10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-2.7，3.2，3.5，3.6，3.7，4.1，6.8-7.4，7.5，7.8-8.2，8.8ppm.

HRMS：606.2429

R_f0.40(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例346 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体2]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第二个立体异构体(式WWW-2)制得。在用10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6，0.7-2.6，3.4，3.5，3.7，4.2，6.8-7.3，7.5，7.8-8.2，8.8-9.0ppm.

MS：606.2434

R_f0.40(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例347 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体3]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第三个立体异构体(式WWW-2)制得。在用10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.6，0.7-2.6，3.4，3.5，3.7，4.2，6.8-7.3，7.5，7.8-8.2，8.8-9.0ppm.

MS：606.2423

R_f0.40(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例348 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体4]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第四个立体异构体(式WWW-2)制得。在用10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-2.7，3.2，3.5，3.6，3.7，4.1，6.8-7.4，7.5，7.8-8.2，8.8ppm.

HRMS：606.2429

R_f0.40(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例349 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体1]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第一个立体异构体(式WWW-2)制得。在用3％甲醇/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.4，1.7，2.3-2.7，3.6，3.9，4.1，6.8-7.5ppm.

HRMS：584.2585

R_f0.34(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例350 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体2]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第二个立体异构体(式WWW-2)制得。在用3％甲醇/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-1.1，1.3，1.7，2.3-2.7，3.6，3.9，4.1，6.8-7.5ppm.

HRMS：584.2585

R_f0.34(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例351 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体3]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第三个立体异构体(式WWW-2)制得。在用3％甲醇/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-1.1，1.3，1.7，2.3-2.7，3.6，3.9，4.1，6.8-7.5ppm.

HRMS：584.2591

R_f0.34(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例352 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体4]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)制备。该胺由从Chiralcel OD手性HPLC柱洗脱的制备150的第四个立体异构体(式WWW-2)制得。在用3％甲醇/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.4，1.7，2.3-2.7，3.6，3.9，4.1，6.8-7.5ppm.

HRMS：584.2580

R_f0.34(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例353 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)甲基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式XXX-5；R₁是5-氰基吡啶-2-基)，参考表XXX。

用实施例252的通用磺酰化方法，将64mg式XXX-4的胺与5-氰基吡啶-2-磺酰氯反应。用2-3％的甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到73.2mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.8-2.1，2.6，6.9-7.3，7.9，8.8ppm.

HRMS：594.2068

R_f0.40(3％甲醇/二氯甲烷)

实施例354 N-[3-{1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)甲基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺(式UUU-6；R₁和R₂是苯乙基，R₃是H)，参考表UUU。

用实施例252的通用磺酰化方法，将69mg式XXX-4的胺与5-硝基吡啶-2-磺酰氯反应。用2-3％的甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到107mg式UUU-5的硝基化合物中间体(R₁和R₂是苯乙基，R₃是H)。还原成胺通过使用氢气和催化剂炭载钯来完成。用4-6％的甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到65.0mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ1.9-2.1，2.6，3.5-4.0，6.7，6.9-7.3，7.5，7.9ppm.

HRMS：584.2215

R_f0.24(5％甲醇/二氯甲烷)

制备151 N-[3-[1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]苯基]氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到2个对映体(式WWW-2：R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)，参考表WWW。

将每批40mg的起始化合物注射到一个维持在30℃的2.1×25cm的(R，R)Whelk-O1柱上(Regis Technologies，Inc.)。用25％异丙醇和0.05％乙酸以12mL/min将两个对映体在大约37分钟(对映体1)和43分钟(对映体2)洗脱。依据在0.46×25cm的(R，R)Whelk-O1柱上用30％异丙醇和0.1％乙酸(V/V)以1.0mL/min洗脱的分析结果收集各级分。异构体分别在(异构体1)19.1和(异构体2)23.0分钟洗脱。

实施例355 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4，R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氨基吡啶-2-基)[对映体1]，参考表WWW。

用实施例252的通用磺酰化方法，将73mg式WWW-3的胺(R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)与5-硝基吡啶-2-磺酰氯反应。所使用的胺由从(R，R)Whelk-O手性HPLC柱洗脱的制备151的第一个对映体(式WWW-2)制得。在用5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到94.0mg式UUU-5的硝基化合物中间体(R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)。还原成胺通过使用氢气和催化剂炭载钯来完成。用4％甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到74.8mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.95，2.0，2.6，6.8，6.9-7.4，7.5，7.9ppm.

HRMS：640.2828

R_f0.27(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例356 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4，R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氨基吡啶-2-基)[对映体2]，参考表WWW。

用实施例252的通用磺酰化方法，将73mg式WWW-3的胺(R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)与5-硝基吡啶-2-磺酰氯反应。所使用的胺由从(R，R)Whelk-O手性HPLC柱洗脱的制备151的第二个对映体(式WWW-2)制得。在用5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到91.3mg式UUU-5的硝基化合物中间体(R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)。还原成胺通过使用氢气和催化剂炭载钯来完成。用4％甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶色谱分离得到54.3mg非晶形白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.95，2.0，2.6，6.8，6.9-7.4，7.5，7.9ppm.

HRMS：640.2828

R_f0.27(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例357 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4，R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[对映体1]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)制备。该胺由从(R，R)Whelk-O手性HPLC柱洗脱的制备151的第一个对映体(式WWW-2)制得。在用3％甲醇/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.98，2.0，2.6，3.6，3.8，6.9-7.5ppm.

HRMS：628.2832

R_f0.38(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例358 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4，R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[对映体2]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)制备。该胺由从(R，R)Whelk-O手性HPLC柱洗脱的制备151的第二个对映体(式WWW-2)制得。在用3％甲醇/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.98，2.0，2.6，3.6，3.8，6.9-7.5ppm.

HRMS：628.2838

R_f0.38(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例359 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4，R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[对映体1]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)制备。该胺由从(R，R)Whelk-O手性HPLC柱洗脱的制备151的第一个对映体(式WWW-2)制得。在用10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.87，1.9，2.6，6.8-7.4，7.9，8.8ppm.

HRMS：650.2681

R_f0.46(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例360 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4，R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[对映体2]，参考表WWW。

标题化合物使用实施例252的通用磺酰化方法，用式WWW-3的胺(其中R₁和R₂是苯乙基，R₃是叔丁基)制备。该胺由从(R，R)Whelk-O手性HPLC柱洗脱的制备151的第二个对映体(式WWW-2)制得。在用10％乙酸乙酯/二氯甲烷快速硅胶色谱分离后得到非晶形固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.87，1.9，2.6，6.8-7.4，7.9，8.8ppm.

HRMS：650.2681

R_f0.46(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

制备152 N-[3-[1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基]苯基]氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到2个异构体(式WWW-2：R₁和R₂是丙基，R₃是乙基)，参考表WWW。

将原料化合物样品注射到一个2.1×25cm的Chiralcel OD柱上并用20％异丙醇(V/V)/己烷以10mL/min洗脱。在大约19.1分钟洗脱的物质是一个异构体(对映体1)，在大约37.7分钟洗脱的是另一个异构体(对映体2)。收集液分别在旋转蒸发仪上浓缩(大约300mm，水浴最高为50℃)得到白色固体。

实施例361 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁和R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[对映体1]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备152的对映体1，制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.2-2.2，3.90，6.9-7.2，8.0，8.15，8.9ppm.

HRMS：497.1984

R_f0.38(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例362 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁和R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[对映体2]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备152的对映体2，制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.2-2.2，3.90，6.9-7.2，8.0，8.15，8.9ppm.

HRMS：497.1980

R_f0.38(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例363 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁和R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氨基吡啶-2-基)[对映体1]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备152的对映体1，制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7-0.9，1.2-2.2，3.8，6.8-7.2，7.5，7.9ppm.

HRMS：487.2122

R_f0.28(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例364 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁和R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氨基吡啶-2-基)[对映体2]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备152的对映体2，制得标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.7.0.9，1.2-2.2，3.8，6.8-7.2，7.5，7.9ppm.

HRMS.487.2140

R_f0.28(5％甲醇/二氯甲烷)

制备153 N-[3-[1-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基]苯基]氨基甲酸苯甲酯的拆分，得到4个异构体(式WWW-2：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基)，参考表WWW。

对映体按照从系统D洗脱的顺序进行定义。HPLC系统D由一个0.46×25cm的Chiralcel OD-H柱(Chiral Technologies，Inc.)组成，用20％异丙醇和0.05％三氟乙酸/己烷(V/V)以0.5mL/min洗脱。在该系统的停留时间为(异构体1)21.6，(异构体2)34.5，(异构体3)55.2和(异构体4)66.6分钟。

在一个2.1×25cm的Chiralcel OD柱(Chiral Technologies，Inc.)上将对映体分离。注射各等分试样并用17.5％异丙醇/己烷(V/V)以10mL/min将对映体洗脱。在用系统D分析后，将在24.6，42.9，66.3和77.4分钟左右洗脱的级分进行适当的收集。按照洗脱的顺序，将四个异构体分别标记为异构体1-4。

在所有情况下，任何时候从收集液中除去溶剂均使用如下方案：在水浴设置在45±5℃的旋转蒸发仪上，在普通真空(house vacuum，大约30mmHg)下除去各级收集液中的溶剂。如果溶剂中有乙酸，在烧瓶蒸干之前加入大约10mL甲苯/L收集液。然后用二氯甲烷将残余物洗入配衡烧瓶中并同上除去溶剂。称重前，在室温、1mmHg压力2-24小时最后除去溶剂。

实施例365 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体1]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备153的异构体1，得到标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.3，1.6-2.2，2.5，3.9，6.8-7.3，7.9-8.1，8.9ppm.

HRMS：578.2120

R_f0.35(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例366 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体2]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备153的异构体2，得到标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.3，1.6-2.2，2.5，3.9，6.8-7.3，7.9-8.1，8.9ppm.

HRMS：578.2120

R_f0.35(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例367 N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体3]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备153的异构体3，得到标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.3，1.6-2.2，2.5，3.9，6.8-7.3，7.9-8.1，8.9ppm.

HRMS：578.2126

R_f0.35(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例367A N-[3-{1(S或R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S或R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氰基吡啶-2-基)[异构体4]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备153的异构体4，得到标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.3，1.6-2.2，2.5，3.9，6.8-7.3，7.9-8.1，8.9ppm.

HRMS：578.2126

R_f0.35(15％乙酸乙酯/二氯甲烷)

实施例368 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是1-甲基咪唑-4-基)[异构体1]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备153的异构体1，得到标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.3，1.6-2.2，2.6，3.63，4.0，6.9-7.5ppm.

HRMS：556.2265

R_f0.29(5％甲醇/二氯甲烷)

实施例369 N-[3-{1(R或S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R或S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺(式WWW-4：R₁是4-氟苯乙基，R₂是丙基，R₃是乙基，R₄是5-氨基吡啶-2-基)[异构体1]，参考表WWW。

按照以上所述的类似的方法，但是使用制备153的异构体1，得到标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMRδ0.8-1.0，1.3，1.6-2.2，2.5，3.9，6.8-7.2，7.5，7.9ppm.

HRMS：568.2271

R_f0.27(5％甲醇/二氯甲烷)

制备154 六氢-2H-1-苯并吡喃-2，4(3H)-二酮(式DDDD-2，其中n是1)，参考表DDDD。

将0.42g氧化铂和1.66g式DDDD-1的化合物(其中n是1)在100mL乙酸中的溶液在起始氢气压力为50psi的Parr氢化器中放置1.5小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤并真空浓缩得到米色固体。用硅胶60(230-400目)进行快速柱色谱分离，用0-5％甲醇/氯仿洗脱将粗品纯化得到0.94g白色固体的标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ4.84-4.80，3.54，3.40，2.60-2.53，2.08-2.02，1.79-1.65，1.62-1.54，1.44-1.40ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ203.0，167.4，74.3，47.7，45.6，29.1，23.5，23.2，19.7ppm.

IR(矿物油)3092，2768，2714，2695，2662，1657，1614，1577，1444，1352，1345，1340，1323，1308，1295，1287，1260，1244，1211，1188，1057，1004，938，909，890，843，832，600cm^-1.

EI-MS：[M+]＝168.

元素分析实测值：c，64.16；H，7.16

制备155 4a，5，6，7，8，8a-六氢-4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(式DDDD-4，其中n是1并且R₁是乙基)，参考表DDDD。

将3.17g三氯化铝在30mL四氢呋喃的溶液加入2.00g制备154的标题化合物和1.82g3-硝基苯甲醛在20mL四氢呋喃中的溶液中。得到的混合物在室温下搅拌2.5小时，此刻加入7.28g十水碳酸钠，反应混合物继续搅拌20分钟。然后将混合物用硫酸镁干燥，硅藻土过滤并真空浓缩得到6.05g黄色胶。立即将粗品溶于50mL含有0.73g溴化亚铜-二甲硫醚配合物的四氢呋喃中，并向混合物中加入13.1mL1.0M的三乙基铝在己烷中的溶液。室温搅拌1小时后，加水终止反应，得到的混合物在乙醚和水之间进行分配。将有机层分离，盐水洗涤，真空浓缩得到4.0g黄色油。粗品通过快速柱色谱分离用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，得到0.63g黄色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MP86-91℃

IR(矿物油)3085，1635，1569，1528，1448，1394，1365，1349，1325，1307，1288，1270，1251，1244cm^-1.

实施例370 5-氰基-N-[3-1-(4a，5，6，7，8，8a-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式DDDD-7，其中n是1，

R₁是乙基，R₂是5-氰基-2-吡啶基)，参考表DDDD。

将0.63g制备155的标题化合物和0.3g10％炭载钯在50mL乙醇中的溶液在起始氢气压力为50psi的Parr氢化器中放置3小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤并真空浓缩得到0.519g中间体粗品。立即将0.25g中间体溶于5mL二氯甲烷，并向溶液中加入0.168g5-氰基-2-吡啶磺酰氯和0.134mL吡啶。得到的混合物室温下搅拌18小时。用硅胶60(230-400目)进行快速柱色谱分离，用0-2.5％甲醇/氯仿洗脱将反应混合物纯化得到0.164g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MP122-125℃

HRMS实测值：468.1611

实施例371 4-氰基-N-[3-1-(4a，5，6，7，8，8a-六氢-4-羟基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基)丙基]苯基]苯磺酰胺(式DDDD-7，其中n是1，R₁是乙基，R₂是4-氰基苯基)，参考表DDDD。

按照实施例370的通用方法，并做非关键性变化，仅用4-氰基苯磺酰氯代替5-氰基-2-吡啶磺酰氯，得到0.236g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MP127-130℃

HRMS实测值：466.1583

制备156 4-六氢环庚并[b]吡喃-2，4(3H，4aH)-二酮(式DDDD-2，其中n是2)，参考表DDDD。

按照制备154的通用方法，并做非关键性变化，仅用式DDDD-1的环庚基吡喃酮(其中n是2)代替式DDDD-1的环己基吡喃酮(其中n是1)，得到0.337g白色固体标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR CDCl₃)δ4.97-4.91，3.52，3.42，2.64-2.58，2.22-2.11，2.01-1.72，1.59-1.36ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ203.0，167.2，78.0，52.1,465，32.1，28.6，27.1，25.7，21.3ppm.

IR(矿物油)3074，2791，2755，2736，2687，2637，2608，2585，1655，1625，1586，1500，1480，1443，1333，1324，1293(s)，1265，1254，1240，1222，1196，1173，1082，1053，1016，909，889，832，611cm^-1.

EI-MS：[M+]＝182.

元素分析实测值：C，66.16；H，7.90

制备157 5，6，7，8，9，9a-六氢-4-羟基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-环庚并[b]吡喃-2(4aH)-酮(式DDDD-4，其中n是2并且R₁是乙基)，参考表DDDD。

按照制备155的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备156的标题化合物代替制备154的标题化合物，制得2.5g黄色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MP75-78℃

IR(矿物油)3071，2667，1638，1528，1395，1350，1305，1276，1250，1143，1130，1120，1100，1066，782，764，741，697，685cm^-1

HRMS实测值：345.1590

元素分析实测值：C，58.74；H，5.63；N，3.48。

实施例372 5-氰基-N-[3-[1-(2，4a，5，6，7，8，9，9a-八氢-4-羟基-2-氧代环庚并[b]吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式DDDD-7，其中n是2，R₁是乙基，R₂是5-氰基-2-吡啶基)，参考表DDDD。

按照实施例370的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备157的标题化合物代替制备155的标题化合物，制得0.206g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MP163-166℃

IR(矿物油)3352，3128，3100，3073，3029，1760，1726，1641，1608，1593，1584，1411，1397，1355，1295，1282，1242，1207，1173，1125，1106，1086，1074，1028，974，967，721，701，645，638cm^-1.

HRMS实测值：481.1693

制备158 八氢-2H-环辛并[b]吡喃-2，4(3H)-二酮(式DDDD-2，其中n是3)，参考表DDDD。

按照制备154的通用方法，并作非关键性变化，仅用式DDDD-1的环辛基吡喃酮(其中n＝3)代替式DDDD-1的环庚基吡喃酮(其中n＝2)，制得1.72g白色固体标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ4.84-4.78，3.61，3.40，2.75-2.70，2.14-1.97，1.90-1.72，1.68-1.44ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ204.2，167.2，78.2，49.5，46.1，28.5，27.3，26.2，24.7，23.9，22.1ppm.

IR(矿物油)2659，2617，1650，1612，1579，1444，1356，1332，1307，1287，1265，1244，1227，1209，1041，1035，1003，962，946，860，832，824cm^-1.

HRMS实测值：196.1100

元素分析实测值：C，67.06；H，8.23。

制备159 3-[2，2-二甲基-1-(3-硝基苯基)丙基]-4a，5，6，7，8，9，10，10a-八氢-4-羟基-2H-环辛并[b]吡喃-2-酮(式DDDD-4，其中n是3并且R₁是叔-丁基)，参考表DDDD。

将1.36g三氯化铝在30mL四氢呋喃中的溶液加入到1.0g制备158的标题化合物和0.77g3-硝基苯甲醛在20mL四氢呋喃的溶液中。得到的混合物在室温下搅拌2.3小时，此刻加入3.06g十水碳酸钠，反应混合物继续搅拌15分钟。然后将混合物用硫酸镁干燥，硅藻土过滤并真空浓缩得到黄色泡沫体。立即将粗品溶于5mL四氢呋喃备第二步使用。

在一个干燥烧瓶中加入0.82g活化锌，3mL四氢呋喃，0.035mL二溴甲烷和0.21mL1M的三甲基氯硅烷在四氢呋喃中的溶液。在加完各种试剂后将混合物在45℃超声15分钟。加入2mL四氢呋喃将混合物进一步稀释并滴加1.32mL叔丁基碘。得到的混合物在45℃超声3小时。另外将0.85g氰化亚铜(I)和0.80g氯化锂在4mL四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌1小时直至接近均相，然后冷却至-30℃。然后通过套管将有机锌溶液加入到氰化亚铜溶液中并将得到的混合物升温至0℃搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入以上制备的中间体粗品的溶液。在-78℃搅拌20分钟及0℃搅拌30分钟后，用饱和氯化铵水溶液终止反应并另加60mL四氢呋喃稀释。分离有机层，水洗，真空浓缩得到2.17g橙色泡沫体。然后通过快速柱色谱分离，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱随后再用二氯甲烷/己烷重结晶将粗品纯化，得到0.60g黄色固体标题化合物。

物理性质如下：

MP158-161℃

IR(矿物油)3077，2646，1632，1599，1529，1477，1450，1396，1357，1349，1334，1317，1283，1273，1252，1232，1217，1205，1181cm^-1.

实施例373 5-氰基-N-[3-[2，2-二甲基-1-(4a，5，6，7，8，9，10，10a-八氢-4-羟基-2-氧代-2H-环辛并[b]吡喃-3-基)丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺(式DDDD-7，其中n是2，R₁是叔-丁基，R₂是5-氰基-2-吡啶基)，参考表DDDD。

按照实施例370的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备159的标题化合物代替制备157的标题化合物，制得0.034g白色结晶状标题化合物。

物理性质如下：

MP182-185℃

IR(矿物油)3246，3121，3098，2615，1655，1633，1607，1585，1575，1491，1411，1395，1354，1335，1322，1311，1298，1281，1275，1262，1255，1233，1206，1178，1121，1109，1028，977，702，657，646，635，605cm^-1.

HRMS实测值：524.2216

元素分析实测值：C，63.86；H，6.41；N，7.82。

制备160 (3(3R)，4S)-3-[2-[1-[3-[二(苯甲基)氨基]苯基]丙基]-5-羟基-1，3-二氧代-5-(2-苯乙基)辛基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式W-10其中R₁是2-苯乙基)，参考表W。

在100mL二氯甲烷中加入5.0g制备95的标题化合物(W-8)并将得到的溶液在氮气氛围下冷却至-78℃。向该溶液中加入1.0mLTiCl₄和1.63mL二异丙基乙基胺，得到的溶液搅拌1小时。然后，加入3.30g1-苯基-3-己酮并将反应温度升至0℃保持2.5小时。加入饱和氯化铵溶液终止反应，混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并真空蒸发得到9.7g黄色油。在900g硅胶上柱色谱分离(10％己烷-二氯甲烷，100％二氯甲烷洗脱)得到3.30g黄色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.33-7.23，7.14，7.04，6.61-6.50，5.45，5.22，4.71，4.60，4.48，4.26，3.33，3.15-3.03，2.58，2.47-2.31，1.93，1.40-1.28，1.24-1.13，1.11-0.96，0.88-0.77，0.62-0.57ppm.

MP121-126℃.

¹³C NMR(CDCl₃)δ167.2，167.1，153.7，142.6，141.0，138.2，138.1，129.6，129.5，129.2，128.9，128.8，128.6，128.4，128.3，127.0，125.8，125.6，125.6，73.1，70.0，69.9，63.9，57.9，54.8，54.7，51.5，51.4，48.3，41.3，41.0，40.8，40.5，29.8，29.6，27.1，26.9，16.8，16.6，14.6，11.7，11.6ppm.

IR(矿物油)3525，3061，3026，1777，1720，1690，1601，1495，1361，1335，1238，1199，1104，735，698cm^-1.

EI-MS：[M+]＝736.

元素分析实测值：C，78.03；H，7.11；N，3.79

制备161 (3S)-3-[1-[3-二(苯甲基)氨基]苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-丙基-吡喃-2-酮(式W-11其中R₁是2-苯乙基)，参考表W。

在5mL干燥四氢呋喃中加入2.7g制备160的标题化合物并将得到的溶液在氮气氛围下冷却至0℃。向该溶液中加入0.45mL1M的叔丁氧基钾在四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物升温至20℃并搅拌2小时。用饱和氯化铵终止反应并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥并真空蒸发得到0.28g黄色油。在80g硅胶上柱色谱分离(10-30％丙酮/己烷洗脱)得到0.195g黄色泡沫体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.146g标题化合物。

物理性质如下：

MP128-131℃

¹H NMR(CDCl₃)δ7.35-7.12，6.73-6.64，5.84，4.73-4.57，4.12，2.69-2.61，2.38-2.20，1.95-1.65，141-1.32，0.98-0.87ppm.

¹³C NMR(CDCl₃)δ204.1，204.0，171.7，171.4，169.6，140.9，140.8，140.6，140.5，140.4，139.9，139.8，138.3，129.7，129.6，129.5，128.9，128.6，128.5，128.4，128.2，128.1，127.1，126.9，126.8，126.7，126.5，126.4，126.3，126.2，126.0，125.9，116.8，112.6，112.5，112.4，112.3，112.2，112.1，112.0，82.0，81.9，81.8，80.4，80.3，58.6，58.5，54.5，51.4，50.4，50.1，49.9，47.8，47.4，47.0，46.6，43.0，42.9，42.2，41.9，40.2，40.1，40.0，39.2，29.8，29.7，29.6，29.1，29.0，26.8，26.7，24.7，24.6，24.3，16.9，16.5，14.0，12.3ppm.

IR(矿物油)3023，1637，1599，1584，1575，1494，1347，1300，1257，1243，1234，920，731，704，695cm^-1.

EI-MS：[M+]＝573.

[a]_D(CHCl₃)＝-83°

元素分析实测值：C，81.53；H，7.82；N，2.34。

制备162 (3S)-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-丙基-吡喃-2-酮(式W-12，其中R₁是2-苯乙基)，参考表W。

将0.63g制备161的标题化合物溶于45mL乙酸乙酯和15mL甲醇中。向该溶液中加入0.47g10％的Pd/C，并将得到的混合物在50psi下氢化2.5小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤并真空浓缩得到0.466g米色泡沫体。在80g硅胶上柱色谱分离(20-50％乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.389g米色固体标题化合物。

物理性质如下：

MP155-159℃.

¹H MR(CD₃OD)δ7.26-7.20，7.15-7.04，6.95，6.81，6.74，6.54-6.51，3.98-3.91，2.68-2.54，2.25-2.17，2.02-1.67，1.43-1.28，0.99-0.87ppm.

¹³C NMR(CD₃OD)δ171.2，171.0，148.5，148.2，143.9，130.4，130.2，127.8，120.8，117.8，115.3，107.4，82.7，44.6，44.4，41.8，41.7，41.5，38.4，31.8，26.8，26.7，18.8，15.6，14.3ppm.

IR(矿物油)3085，3061，3026，1617，1605，1495，1314，1258，1168，1119，1065，1030，923，776，699cm^-1.

EI-MS：[M+]＝393.

元素分析实测值：C，76.13；H，8.16；N，3.37

[α]_D(MeOH)＝-41°

实施例374 N-[3-[1-(S)-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式W-13，其中R₁是2-苯乙基)，参考表W。

向0.200g制备162的标题化合物在5mL二氯甲烷的溶液中加入0.12mL吡啶。将得到的混合物冷却至0℃并加入0.132g5-三氟甲基吡啶-2-磺酰氯。然后将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，真空浓缩并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层真空浓缩得到0.39g粉红色油。在50g硅胶上柱色谱分离(20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到0.252g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

MP170-173℃.

¹H NMR(CD₃OD)δ8.95-8.92，8.23-8.16，8.04-8.00，7.25-6.90，4.86，3.98-3.90，3.31，3.30，2.69-2.46，2.18-2.09，1.96-1.65，1.41-1.28，0.99-0.81ppm.

¹³C NMR(CD₃OD)δ167.3，147.7，147.5，142.9，142.8，137.7，137.0，129.5，129.2，126.9，126.2，126.1，124.1，122.6，122.5，120.3，120.2，81.8，81.7，43.6，43.2，40.9，40.5，37.5，30.9，25.8，25.6，17.9，14.7，13.3，13.2ppm.

IR(矿物油)3087，3027，1642，1606，1595，1327，1260，1173，1142，1110，1074，1016，720，700，613cm^-1.

FAB-MS：[M+H]＝603.

元素分析实测值：C，61.79；H，5.86；N，4.48；S，5.16

［α］_D(MeOH)＝-31°

制备163 (3S，6R)-3-[1-[3-二(苯甲基)氨基]苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-丙基-吡喃-2-酮(式FFF-2)，参考表FFF。

将制备161的标题化合物用一个5.1×30cm的Cyclobond I2000柱在冰浴中进行色谱分离，每次注射90mg，使用自动色谱分离系统，流动相为含有0.1％二乙胺和0.05冰醋酸(V/V)的乙腈。对洗脱液在260nm进行监测，流速为45mL/min，将多次注射的适当级分合并并真空浓缩得到0.300g黑色油。将该油在乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水之间进行分配。将有机层分离并真空浓缩。在50g硅胶上柱色谱分离(10-20％丙酮/己烷洗脱)得到0.22g无色油状标题化合物。

物理性质如下：

标题化合物的停留时间为57分钟。

制备164 (3S，6S)-3-[1-[3-二(苯甲基)氨基]苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-丙基-吡喃-2-酮(式FFF-3)，参考表FFF。

按照上面制备163所述将制备161的标题化合物进行分离。按制备163所述进行进一步纯化得到0.117g无色油状标题化合物。

物理性质如下：

标题化合物的停留时间为66分钟。

制备165 (3S，6R)-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-丙基-吡喃-2-酮(式FFF-4)，参考表FFF。

按照制备162的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备163的标题化合物代替制备161的标题化合物，制得0.022g标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)δ7.25-7.18，7.15-7.12，7.07-7.05，6.97，6.82-，6.76-6.71，6.53，4.00-3.92，2.67-2.54，2.29-2.15，2.06-1.92，1.90-1.62，1.46-1.28，0.97-0.88ppm.

实施例375 (3S，6R)-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式FFF-5)，参考表FFF。

按照实施例374的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备165的标题化合物代替制备162的标题化合物，制得0.024g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)δ8.90，8.20-8.17，8.02-7.99，7.28-6.88，4.00-3.90，2.71-2.46.2.20-2.10，1.98-1.67，1.41-1.28，0.98-0.81ppm.

实施例376 (3S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式W-13)，参考表W。

将制备99的标题化合物(式W-12)182mg溶于5mL二氯甲烷并加入133μL吡啶。将反应液冷却至0℃并加入142mg5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯。反应液搅拌30分钟，蒸除二氯甲烷并将得到的物质用乙酸乙酯稀释。该有机溶液用水、盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到580mg粗产物。硅胶色谱分离(50g)，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到211mg白色泡沫状所需化合物。

物理性质如下：

元素分析实测值：C，57.80；H，5.95；N，5.01；S，5.64

[α]_D(18.094mg/2mL CHCl₃)＝-30°

实施例377 (3R)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式X-13)，参考表X。

将制备107的标题化合物(式X-12)170mg溶于5mL二氯甲烷并加入136μL吡啶。将反应液冷却至0℃并加入132mg5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯。反应液搅拌30分钟，蒸除二氯甲烷并将得到的物质用乙酸乙酯稀释。该有机溶液用水、盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到粗产物将其用50g硅胶色谱分离，50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到225mg白色泡沫状所需化合物。

物理性质如下：

[α]_D(mg/2mL CHCl₃)＝+29°

制备166 (3S)(4R)3-[2-[1-[3-[二(苯甲基)氨基]苯基]丙基]-5-羟基-1，3-二氧代-5-苯乙基辛基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式X-10)，参考表X。

向1.12g制备104的标题化合物中加入20mL二氯甲烷并将得到的溶液冷却至-78℃。向该溶液中依次加入237μLTiCl₄和400μL二异丙基乙基胺并将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。向前述的溶液中加入776μL1-苯基-3-己酮并在-40℃持续搅拌40分钟，然后将温度升至-10℃保持1.5小时。加入饱和氯化铵溶液终止反应，然后用二氯甲烷萃取并将有机萃取液蒸发。粗品用200g硅胶进行色谱分离，10％己烷/二氯甲烷洗脱得到870mg标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)2956，2926，2854，1777，1600，1494，1452，698cm^-1

[α]_D(16.578mg，CHCl₃)＝+4°

质谱：分子离子峰736

元素分析实测值：C，78.00；H，7.14；N，3.61。

制备167 (3R)3-[1-[3-[二(苯甲基)氨基]苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式X-11，其中R₁是苯乙基)，参考表X。

将制备166的标题化合物(750mg)加入到5mL干燥THF中并加入叔丁氧基钾(1.0M，THF中；1.2mL)。反应液于20℃搅拌30分钟然加入饱和氯化铵溶液终止反应。反应液用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，最后蒸发得到粗产物。用100g硅胶进行色谱分离，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到511mg标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)2956，2855，1628，1599，1577，1494，1385，1364，697cm^-1

元素分析实测值：C，81.30；H，7.68；N，2.30。

质谱：分子离子峰573

[α]_D(18.116mg/2mLCH₃OH)＝+38°

制备168 (3R)3-[1-[3-氨基苯基]丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式X-12，其中R₁是苯乙基)，参考表X。

将制备167的标题化合物(370mg)溶于35mL乙酸乙酯和6mL甲醇。向该溶液中加入200mg10％炭载钯催化剂并将反应液在50psi的氢气下氢化2小时。将反应液蒸发并在60g硅胶上进行色谱分离得到244mg标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)3025，2954，2871，2854，1635，1619，1604，1494，1456，1383，1378，1256cm^-1

[α]_D(16.764mg/mL，CH₃OH)＝+39°

质谱：分子离子峰393

元素分析实测值：C，75.95；H，8.05；N，3.27。

实施例378 (3R)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-6-苯乙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式X-13，其中R₁是苯乙基)，参考表X。

将制备168的产物(156mg)加入到5mL二氯甲烷中。向该溶液中加入96μL吡啶然后将反应液冷却至0℃。向前述溶液中加入102mg5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯。反应液搅拌1小时然后倒入乙酸乙酯中，水、盐水洗涤并用MgSO₄干燥。真空蒸除溶剂并将得到的物质用100g硅胶进行色谱分离，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱得到200mg标题化合物。

物理性质如下：

质谱：分子离子峰602

IR(矿物油)2953，2922，2870，2853，1642，1605，1459，1457，1326，1259，1180，1171，1141cm^-1.

UV(EtOH)λ_max(ε)216(22300)，264sh(10700)，270(11500)，279(12100)

元素分析实测值：C，57.53；H，5.98；N，4.84。

实施例379 (3R，6S)-N-[3-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-6-苯乙基-2H-吡喃-3-基)丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式X-13，其中R₁是苯乙基)，参考表X。

将实施例378的产物加入异丙醇并注射到一个0.46×25cm的Cyclobond I2000柱子上(Advanced SeparationsTechnologies，Inc.，Whippany，NJ)。柱子位于冰水浴内。用含有0.1％二乙胺和0.6％冰醋酸(V/V)的乙腈以1.0mL/min将样品洗脱。监测器设置在250nm。先洗脱的非对映体与实施例298的化合物一致。将第二个洗脱的非对映体在60g硅胶上纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到13mg标题化合物。

物理性质如下：

与实施例298的化合物在C-6的立体化学相反。

¹H-NMR(CD₃OD，δ)8.91，8.19，8.16，8.02，7.99，7.25，7.18，7.15，7.13，711，7.04，6.97，6.89，6.75，3.95，2.69，2.64，2.53，2.48，2.13，1.91，1.71，1.68，1.37，1.19，1.17，1.14，0.94，0.92，0.89，0.85，0.83，0.80，0.93.

制备169 (3S)-3-[(3-二(苯甲基)氨基)苯基]-4，4-二甲基戊酸甲酯(式LLL-9)，参考表LLL。

在室温下向无水甲醇(2mL)中加入四氯化钛(IV)(0.07mL)。得到的淡绿色溶液搅拌2小时，用式LLL-2的化合物(其中R是苯基，按照表FF中所述的类似的方法制备)(100mg)处理并回流18小时。将反应混合物冷却并在1N HCl和乙醚间进行分配。将有机层分离，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱分离分离进行纯化，用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱得到淡琥珀色油状标题化合物(58mg)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32-7.20，7.04，6.61-6.48，4.61，3.48，2.85-2.80，2.72-2.55，0.75ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ173.69，148.45，142.51，138.91，128.53，128.17，126.78，117.98，114.49，110.89，54.54，52.24，51.40，35.56，33.65，27.87ppm

MS(EI)m/z415.

制备170 (3S)-3-[(3-二(苯甲基)氨基)苯基]-4，4-二甲基戊酸(式LLL-10)，参考表LLL。

将制备169的式LLL-9的化合物(406mg)在冰醋酸(2.6mL)和6N硫酸中形成浆料。将反应混合物回流5小时。冷却并在水和乙醚间进行分配。将水层分离并再用乙醚萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的淡棕色残余物溶于乙醚并用二环己基胺(0.16mL)在0℃下处理。将固体分离，乙醚洗涤并真空干燥。将该淡棕色固体悬浮在乙醚中，用0.25N HCl洗涤。将有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到淡棕色非晶形固体标题化合物(54mg)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.19，7.04，6.61-6.48，4.61，2.81-2.56，0.74ppm

¹³C NMR(CDCl₃)δ179.15，148.56，142.28，138.83，128.55，128.23，126.76，117.90，114.49，110.98，54.51，51.83，35.45，33.67，27.84ppm

MS(EI)m/z401

制备171 N-[(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮]3-氨基肉桂酰胺(式HHH-4)，参考表HHH。

在一个装有氮气入口和加样漏斗的1L圆底烧瓶中加入10.02g可购买到的(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮和260mL四氢呋喃，然后冷却至-78℃。向前述溶液中加入37mL正-丁基锂，在此期间内有白色固体从反应溶液中分离出来。向该悬浮液中加入溶于少量THF的11.46g反-3-硝基肉桂酰氯(通过将可购买到的3-硝基肉桂酸用草酰氯处理进行制备)。将得到的浅黄色均相溶液升至室温，用饱和氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，盐水和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到红棕色糖浆(式HHH-3，表HHH)，该糖浆可不用纯化进行使用。将前述的反应混合物粗品加入到含有64.18克SnCl₂.2H₂O的乙醇中并将该混合物加热回流20分钟。将反应液冷却至室温并倒入冰中。用饱和Na₂CO₃水溶液将混合物调至pH9-10。将混合物过滤并用乙酸乙酯充分洗涤滤饼。滤液用盐水洗涤，有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩得到黄色固体。乙醇重结晶得到11.56g标题化合物。

物理性质如下：

IR(矿物油)3450，3369，2924，1771，1678，1620，1462，1392，1357，1347，1214cm^-1

[α]_D(14.418mg/mLCHCl₃)＝+51°

制备172 N-[(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮]3-(二(苯甲基)氨基)肉桂酰胺(式HHH-5)，参考表HHH。

将制备172的式HHH-4的胺(10.13g)，10.48g碳酸钾，8.3mL溴化苄和100mL乙腈加热回流3小时。将反应液冷却至室温并在水和乙酸乙酯间进行分配。水相再用乙酸乙酯萃取多次。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱分离进行纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到8.87g标题化合物。

物理性质如下：

¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)165，153，149，147，138，135，129.6，129.31 28.8，128.6，127，126.9，126.5，116.54，116.50，114，113，65，55，54，37

IR(矿物油)：

2954，2870，2854，1776，1677，1616，1595，1493，1454，1353，1029，988cm^-1

制备173 (3S)(4S)3-[3-(3-(二(苯甲基)氨基苯基)戊酰基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式HHH-6)，参考表W。

在一个装配有搅拌棒、25mL衡压加样漏斗及氮气入口管的100mL三颈烧瓶中加入溴化亚铜(I)二甲硫醚配合物(1.69g)，20mL四氢呋喃和10mL二甲硫醚。在加样漏斗内加入制备172的标题化合物(2.747g)和10mL四氢呋喃。将反应混合物冷却至-40℃并在5分钟内滴加溴化乙基镁(5.5mL3.0M在乙醚中的溶液)。得到的黑色混合物在-40℃再搅拌10分钟然后升温至-10℃。将制备172的标题化合物在四氢呋喃中的溶液在17分钟内滴加到反应混合物中。然后用另外3mL四氢呋喃冲洗加样漏斗，将反应混合物在大约-40到-60℃搅拌2.5小时。将混合物倒入50mL饱和氯化铵水溶液中终止反应，通过真空浓缩蒸除有机溶剂。得到的残余物在75mL乙酸乙酯和50mL水间进行分配并用玻璃棉过滤。分离有机层，用2×100mL10％的氢氧化铵溶液和50mL盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到3.59g黄色油。在150g硅胶上柱色谱分离(5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到两个非对映体产物。分离得到1.602g浅黄色油状标题化合物(极性较小的非对映体)。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32-7.17，7.06，6.60，6.55，4.63，4.43-4.37，4.00，3.85，3.37，3.20，3.08，3.02-2.92，2.62，1.71-1.48，0.73ppm]

还从柱子中分离得到了0.310g浅黄色油状的极性较强的非对映体。

物理性质如下：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.32-7.18，7.12，7.05，6.64-6.56，4.63，4.60-4.52，4.08-4.04，3.48-3.38，3.07-2.96，2.48，1.69-1.48，0.73ppm.

另外，从柱中还收集到了含有0.708g大约1∶4比例的较小极性和较强极性的非对映体的混合物的级分。

制备174 (3S，6S)-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-5，6-二氢-4-羟基-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(式FFF-6)，参考表FFF。

按照制备162的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备[U-141164]的标题产物代替制备161的标题化合物，制得0.040g标题化合物粗品。该化合物直接用于下一步骤中而无需进一步纯化。

实施例380 (3S，6S)-N-[3-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(式FFF-7)，参考表FFF。

按照实施例374的通用方法，并作非关键性变化，仅用制备174的标题产物代替制备162的标题产物，制得0.015g白色泡沫状标题化合物。

物理性质如下：

¹H NMR(CD₃OD)δ8.95，8.25-8.21，8.07-8.02，7.25-6.93，3.94-3.88，2.70-2.51，2.20-2.18，1.97-1.66，1.40-1.30，0.92-0.81ppm.

因此，例如，本发明的化合物包括以下各立体异构体：

5-氰基-N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(S)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(R)-(2-苯乙基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

5-氨基-N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(R)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-6-(S)-(3，3，3-三氟丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-[6-(R)-丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-[6-(S)-丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-[6-(R)-丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-(2-苯乙基)-[6-(S)-丙基)-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(R)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-(R)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-(S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(R)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(R)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3-(S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-(R)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-(S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-苯乙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-(R)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-(S)-[1-[4-羟基-2-氧代-6，6-二-正-丙基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6(R)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6(S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6(R)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6(S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-笨乙基)-6(R)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6(S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6(R)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6(S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6(R)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6(S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6(R)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-三氟甲基-N-[3(S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6(S)-正-丙基-2H-吡喃-3-基]-丙基]-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)-苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(R)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(S)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(S)-[1-(5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-[2-苯乙基]-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基]-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(S)-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[6(R)-(2-[4-氟苯基]乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[6(S)-(2-[4-氟苯基]乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[6(R)-(2-[4-氟苯基]乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[6(S)-(2-[4-氟苯基]乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-丙基-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

5-氨基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氨基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(R)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

5-氰基-N-[3(S)-(1-[5，6-二氢-6，6-二丙基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]-2，2-二甲基丙基)苯基]-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(R)-(1-[6，6-二(2-笨乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(S)-(1-[6，6-二(2-苯乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3(R)-(1-[6，6-二(2-苯基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺，

N-[3(S)-(1-[6，6-二(2-苯基-乙基)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃-3-基]丙基)苯基]-5-氰基-2-吡啶磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二(2-苯乙基)-2H-吡喃-3-基)-2，2-二甲基丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基｝苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6，6-二丙基-2H-吡喃-3-基)-丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氰基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(R)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(S)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

N-[3-{1(S)-(4-羟基-5，6-二氢-2-氧代-6(R)-(2-(4-氟苯基)乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基)丙基}苯基]-5-氨基吡啶-2-磺酰胺，

结构式表

结构式表(续)

结构式表(续)

表A

表B

表C

表D

表E

表E(续)

表E(续)

表F

表G

表H

表I

表J

表K

表L

表M

表N

表O

表P

表Q

表R

表S

表T

表U

表V

表W

表W(续)

表W(续)

表X

表X(续)

表X(续)

表Y

表Z

表AA

表AA(续)

表BB

表BB(续)

表CC

表CC(续)

表DD

表DD(续)

表EE

表EE(续)

表FF

表FF(续)

表GG

表GG(续)

表HH

表HH(续)

表II

表JJ

表JJ(续)

表KK

表LL

表LL(续)

表MM

表NN

表NN(续)

表OO

表PP

表QQ

表RR

表SS

表TT

表UU

表VV

表WW

表XX

表YY

表ZZ

表AAA

表BBB

表CCC

表DDD

表EEE

表FFF

表GGG

表GGG(续)

表HHH

表HHH(续)

表III

表III(续)

表III(续)

表JJJ

表JJJ(续)

表JJJ(续)

表KKK

表KKK(续)

表KKK(续)

表KKK(续)

表LLL

表LLL(续)

表LLL(续)

表LLL(续)

表MMM

表NNN

表NNN(续)

表OOO

表PPP

表QQQ

表QQQ(续)

表RRR

表RRR(续)

表SSS

表TTT

表UUU

表VVV

表WWW

表XXX

表YYY

表ZZZ

表AAAA

表BBBB

表CCCC

表CCCC(续)

表DDDD

表EEEE

表I

表II

FITC

实施例号     酶            剂量           蛋白酶抑制％ KI(NM)

--------     -----------   -------        ---------    ------

280          HIV-1         0.123          95.28

HIV-1         0.370          94.98

HIV-1         1.100          93.01

HIV-1         3.300          86.69

HIV-1         10.000         78.64

HIV-1         30.000         76.85

HIV1TANDEM                                  0.100

293          HIV-1         0.123          53.45

HIV-1         0.370          77.51

HIV-1         1.100          94.18

HIV-1         3.300          103.03

HIV-1         10.000         97.41

HIV-1         30.000         92.01          4.300

295          HIV1TANDEM                                  0.071

281          HIV1TANDEM                                  0.002

HIV1TANDEM                                  0.004

285          HIV1TANDEM                                  0.015

HIV-1         0.123          81.8

HIV-1         0.370          95.8

HIV-1         1.100          99.11

HIV-1         3.300          109.33

HIV-1         10.000         104.61

HIV-1         30.000         86.84

286          HIV1TANDEM1                                 3.300

HIV-1         0.123          34.76

HIV-1         0.370          68.74

HIV-1         1.100          89.29

HIV-1         3.300          93.11

HIV-1         10.000         108.17

HIV-1         30.000         95.31

287          HIV1TANDEM                                  0.038

283          HIV1TANDEM                                  0.004

296          HIV1TANDEM                                  0.042

291          HIV1TANDEM                                  0.012

HIV1TANDEM                                  0.026

289          HIV1TANDEM                                  0.133

290          HIV1TANDEM                                  1.880

298          HIV1TANDEM                                  0.004

HIV1TANDEM                                  0.003

HIV1TANDEM                                  0.007

266          HIV1TANDEM                                  0.033

272          HIV1TANDEM                                  3.600

270          HIV1TANDEM                                  0.024

HIV-1         0.123          75.26

HIV-1         0.370          85.62

HIV-1         1.100          93.45

HIV-1         3.300          96.62

HIV-1         10.000         94.57

HIV-1         30.000         82.67

273          HIV1TANDEM                                   2.300

HIV-1         0.123    <     10

HIV-1         0.370          23.24

HIV-1         1.100          75.38

HIV-1         3.300          94.63

HIV-1         10.000         95.93

HIV-1         30.000         91

276          HIV1TANDEM                                      33.000

HIV-1             0.123           16.49

HIV-1             0.370           38.95

HIV-1             1.100           66.1

HIV-1             3.300           90.01

HIV-1             10.000          90.97

HIV-1             30.000          87.6

278          HIV1TANDEM                                       0.040

HIV-1             0.123           76.76

HIV-1             0.370           86.99

HIV-1             1.100           95.6

HIV-1             3.300           96.91

HIV-1             10.000          93.32

HIV-1             30.000          86.18

268          HIV1TANDEM        0.835

271          HIV1TANDEM        0.051

299          HIV-1             0.123           83.51

HIV-1             0.370           104.76

HIV-1             1.100           117.95

HIV-1             3.300           115.61

HIV-1             10.000          128.03

HIV-1             30.000          102.89

HIV1TANDEM                                        0.200

300          HIVTANDEM                                         0.100

HIVTANDEM                                         0.100

HIV-1             0.123           90.61

HIV-1             0.370           99.05

HIV-1             1.100           111.45

HIV-1             3.300           109.19

HIV-1             10.000          105.56

HIV-1             30.000          104.91

302          HIVTANDEM                                         1.870

HIVTANDEM                                         3.600

HIV-1             0.123           38

HIV-1             0.370           65.57

HIV-1             1.100           89.51

HIV-1             3.300           118.39

HIV-1             10.000          104.49

HIV-1             30.000          92.16

304          HIV-1             0.123           92.01

HIV-1             0.370           93.28

HIV-1             1.100           96.47

HIV-1             3.300           100.47

HIV-1             10.000          107.61

HIV-1             30.000          79.68

HIV1TANDEM                                         0.100

HIV1TANDEM                                         0.050

305          HIV-1             0.12            399.99

HIV-1             0.370           110.76

HIV-1             1.100           114.35

HIV-1             3.300           110.88

HIV-1             10.000          102.01

HIV-1             30.000          57.83

HIV1TANDEM                                         0.400

306          HIV-1             0.123           71.79

HIV-1             0.370           82.71

HIV-1             1.100           89.3

HIV-1             3.300           97.29

HIV-1             10.000          82.59

HIV-1             30.000          53.43

HIV1TANDEM                                          0.046

307          HIV-1             0.123           77.39

HIV-1            0.370           99.85

HIV-1            1.100           107.87

HIV-1            3.300           93.34

HIV-1            10.000          83.49

HIV-1            30.000          69.74

HIV1TANDEM                                       0.072

308           HIV-1            0.123           75.06

HIV-1            0.370           108.14

HIV-1            1.100           95.01

HIV-1            3.300           108.43

HIV-1            10.000          110.75

HIV-1            30.000          96.28

HIV1TANDEM       0.074

310           HIV-1            0.123           16.81

HIV-1            0.370           50.11

HIV-1            1.100           78.69

HIV-1            3.300           100.22

HIV-1            10.000          124.77

HIV-1            30.000          110.91

HIV1TANDEM                                       1.500

311           HIV-1            0.123           86.51

HIV-1            0.370           91.49

HIV-1            1.100           101.8

HIV-1            3.300           96.5

HIV-1            10.000          93.77

HIV-1            30.000          77.63

HIV1TANDEM                                       0.007

312           HIV1TANDEM                                       0.255

314           HIV1TANDEM                                       0.700

HIV-1            0.123           82.92

HIV-1            0.370           96.14

HIV-1            1.100           114.86

HIV-1            3.300           100.76

HIV-1            10.000          88.75

HIV-1            30.000          73.42

315           HIV1TANDEM                                        0.029

HIV-1            0.123           79.95

HIV-1            0.370           87.25

HIV-1            1.100           88.08

HIV-1            3.300           97.03

HIV-1            10.000          100.2

HIV-1            30.000          106.4

316           HIV1TANDEM                                        0.357

HIV-1            0.123           75.49

HIV-1            0.370           85.02

HIV-1            1.100           100.32

HIV-1            3.300           95.46

HIV-1            10.000          99.71

HIV-1            30.000          87.91

317           HIV1TANDEM0                                       0.040

HIV-1           0.123            87.38

HIV-1           0.370            94.14

HIV-1           1.100            98.45

HIV-1           3.300            95.97

HIV-1           10.000           101.26

HIV-1           30.000           108.59

318           HIV1TANDEM                                        0.019

HIV-1           0.123            98.-06

HIV-1           0.370            106.35

HIV-1           1.100            101.88

HIV-1           3.300            88.73

HIV-1           10.000           94.49

HIV-1        30.000          82.83

319          HIV1TANDEM                              29500

HIV-1        0.123           10.75

HIV-1        0.370           32.65

HIV-1        1.100           60.14

HIV-1        3.300           75.86

HIV-1        10.000          93.46

HIV-1        30.000          74.48

320          HIV1TANDEM                              0.071

HIV1TANDEM                              0.050

HIV1TANDEM                              0.075

322          HIV1TANDEM                              1.070

HIV1TANDEM                              1.290

324          HIV1TANDEM                              0.156

326          HIV1TANDEM                              0.029

328          HIV-1                                   22.000

HIV-1        0.123                      27.81

HIV-1        0.370           79.47

HIV-1        1.100           95.45

HIV-1        3.300           96.77

HIV-1        10.000          96.78

HIV-1        30.000          92.17

329          HIV-1                                    12.000

HIV-1        0.123           46.4

HIV-1        0.370           88.19

HIV-1        1.100           96.63

HIV-1        3.300           100.32

HIV-1        10.000          97.07

HIV-1        30.000          96.35

330          HIV1TANDEM                               0.524

HIV-1        0.123           93.74

HIV-1        0.370           94.32

HIV-1        1.100           93.66

HIV-1        3.300           85.63

HIV-1        10.000          87.9

HIV-1        30.000          69.82

331          HIV1TANDEM                               0.272

HIV-1         0.123           99.76

HIV-1         0.370           104.06

HIV-1         1.100           108.51

HIV-1         3.300           99.3

HIV-1         10.000          103.28

HIV-13        0.000           93.3

332          HIV1TANDEM                               0.400

HIV-1         0.123           81.87

HIV-1         0.370           85.65

HIV-1         1.100           86.23

HIV-1         3.300           93.28

HIV-1         10.000          91.68

HIV-1         30.000          95.08

HIV-1                                     1.600

333          HIV-1         0.123           66.73

HIV-1         0.370           85.07

HIV-1         1.100           85.12

HIV-1         3.300           93.69

HIV-1         10.000          89.38

HIV-1         30.000          77.91

HIV-1                                     7.700

334          HIV1TANDEM                                0.450

HIV-1         0.123           93.49

HIV-1         0.370           90.25

HIV-1         1.100           94.57

HIV-1        3.300         102.47

HIV-1        10.000        97.61

HIV-1        30.000        96.3

335          HIV-1        0.123         60.07

HIV-1        0.370         99.75

HIV-1        1.100         97.05

HIV-1        3.300         92.06

HIV-1        10.000        89.77

HIV-1        30.000        76.25

HIV1TANDEM                              0.040

336          HIV-1        0.123         65.64

HIV-1        0.370         112

HIV-1        1.100         89.54

HIV-1        3.300         88.06

HIV-1        10.000        77.12

HIV-1        30.000        62.28

HIV1TANDEM                                           0.032

338          HIV-1        0.123         61.74

HIV-1        0.370         85.32

HIV-1        1.100         80.46

HIV-1        3.300         89.62

HIV-1        10.000        83.53

HIV-1        30.000        62.34

HIV1TANDEM                              0.100

339          HIV-1        0.123         83.49

HIV-1        0.370         100.6

HIV-1        1.100         101.42

HIV-1        3.300         104.71

HIV-1        10.000        91.38

HIV-1        30.000        72.86

HIV1TANDEM                              0.120

340          HIV-1        0.123         80.58

HIV-1        0.370         90.49

HIV-1        1.100         90.16

HIV-1        3.300         91.57

HIV-1        10.000        89.49

HIV-1        30.000        71.99

HIV1TANDEM                              0.060

342          HIV-1        0.123         81.06

HIV-1        0.370         93.18

HIV-1        1.100         96.94

HIV-1        3.300         85.55

HIV-1        10.000        73.55

HIV-1        30.000        73.95

HIV1TANDEM                              0.309

343          HIV-1        0.123         57.5

HIV-1        0.370         76.83

HIV-1        1.100         81.02

HIV-1        3.300         86.43

HIV-1        10.000        60.56

HIV-1        30.000        46           2.900

344          HIV-1        0.123         47.37

HIV-1        0.370         72.84

HIV-1        1.100         81.17

HIV-1        3.300         83.08

HIV-1        10.000        68.47

HIV-1        30.000        46.24        5.900

345          HIV1TANDEM                              0.032

HIV-1         0.123        69.19

HIV-1         0.370        94.37

HIV-1         1.100        101.67

HIV-1         3.300        9908

HIV-1          10.000          97.43

HIV-1          30.000          84.56

347         HIV1TANDEM                                 13.600

HIV-1          0.123           20.99

HIV-1          0.370           50.82

HIV-1          1.100           71.4

HIV-1          3.300           83

HIV-1          10.000          90.97

HIV-1          30.000          87.18

348         HIV1TANDEM                                 1.960

HIV-1          0.123           53.47

HIV-1          0.370           78.32

HIV-1          1.100           89.84

HIV-1          3.300           92.96

HIV-1          10.000          96.28

HIV-1          30.000          84.67

349         HIV1TANDEM                                0.111

HIV-1          0.123           74.5

HIV-1          0.370           88.21

HIV-1          1.100           99.92

HIV-1          3.300           104.99

HIV-1          10.000          103.49

HIV-1          30.000          98.24

351         HIV-1          0.123      <    10

HIV-1          0.370      <    10

HIV-1          1.100           25.4

HIV-1          3.300           55.11

HIV-1          10.000          78.53

HIV-1          30.000          90.55

HIV-1                                     558.000

352         HIV-1          0.123      <    10

HIV-1          0.370           25.31

HIV-1          1.100           47.78

HIV-1          3.300           74.99

HIV-1          10.000          85.86

HIV-1          30.000          87.82

HIV-1                                     168.000

353         HIV-1                                     10.400

HIV1TANDEM                                5.300

HIV-1          0.123           51.83

HIV-1          0.370           68.49

HIV-1          1.100           70.71

HIV-1          3.300           63.96

HIV-1          10.000          51.8

HIV-1          30.000          43.93

354         HIV-1          0.123     <     10

HIV-1          0.370           10.37

HIV-1          1.100           26.79

HIV-1          3.300           46.1

HIV-1          10.000          54.97

HIV-1          30.000          54.5

HIV-1                                    665.000

355         HIV-1                                    700.000

HIV-1          0.123     <     10

HIV-1          0.370     <     10

HIV-1          1.100     <     10

HIV-1          3.300           20.72

HIV-1          10.000          46.66

HIV-1          30.000          6782

356         HIV1TANDEM                               1.100

HIV-1          0.123           54.96

HIV-1          0.370           71.75

HIV-1          1.100        90.19

HIV-1          3.300        92.28

HIV-1          10.000       100.22

HIV-1          30.000       95.16

357        HIV1TANDEM                              48.500

359        HIV1TANDEM                              16.400

363        HIV1TANDEM                              0.083

365        HIV1TANDEM                              0.023

368        HIV1TANDEM                              0.232

370        HIV-1          0.123        92.81

HIV-1          0.370        87.87

HIV-1          1.100        102.89

HIV-1          3.300        109.33

HIV-1          10.000       113.79

HIV-1          30.000       98.14       0.590

HIV1TANDEM                              0.050

HIV-2                                   0.050

371        HIV-1          0.123        39.84

HIV-1          0.370        72.94

HIV-1          1.100        91.61

HIV-1          3.300        104.12

HIV-1          10.000       102.7

HIV-1          30.000       107.21     15.400

372        HIV-1          0.123        43.52

HIV-1          0.370        86.68

HIV-1          1.100        101.52

HIV-1          3.300        99.56

HIV-1          10.000       97.81

HIV-1          30.000       106.18     4.000

373        HIV-1          0.123        90.71

HIV-1          0.370        90.35

HIV-1          1.100        103.83

HIV-1          3.300        88.72

HIV-1          10.000       85.75

HIV-1          30.000       89.53

HIV1TANDEM                             0.200

374        HIV1TANDEM     0.123        78.97

0.370        82.14

1.100        84.98

3.300        87.70

10.000       95.25

30.000       80.11      0.031

表3

Claims (6)

1.一种化合物或其药学可接受的盐，其是N-[3(R或S)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R或S)-(2-苯基乙基)-6-正丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-三氟甲基-2-吡啶磺酰胺或其药学可接受的盐。

2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其是N-[3(R)-[1-[5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6(R)-(2-苯基乙基)-6(R)-正丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-三氟甲基-2-吡啶磺酰胺或其药学可接受的盐。

3.一种适合通过口服、鼻内、透皮、皮下或胃肠外途径给药的药剂形式，其包含权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

4.权利要求3的药剂形式，其包含权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。

5.权利要求3的药剂形式，其是软质胶囊。

6.权利要求4的药剂形式，其是软质胶囊。