JP2022100189A - キノロンイソインドリン誘導体の製造方法 - Google Patents
キノロンイソインドリン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022100189A JP2022100189A JP2021025036A JP2021025036A JP2022100189A JP 2022100189 A JP2022100189 A JP 2022100189A JP 2021025036 A JP2021025036 A JP 2021025036A JP 2021025036 A JP2021025036 A JP 2021025036A JP 2022100189 A JP2022100189 A JP 2022100189A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- palladium
- quinolone
- isoindoline
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
【課題】少量の触媒量で可能な、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させることにより、下記式（３）のキノロンイソインドリン誘導体を製造する方法である。JPEG2022100189000036.jpg69131【選択図】なし
Description
本発明は、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法に関する。
キノロンイソインドリン誘導体は、例えば、ガレノキサシン等の種々の医薬品の最終合成中間体として用いられる重要な化合物である。その製造方法として、パラジウム含有触媒及び塩基化合物存在下において、ジオール化合物を含む保護体とキノロンブロミド誘導体とを接触させる方法が報告されている（特許文献１、特許文献２参照）。
特許文献１には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド及び炭酸ナトリウム存在下、（Ｒ）－５－ブロモ－２－（２，２－ジメチルプロパノイル）－１－メチル－イソインドリンと４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランとの反応より得られるジオール化合物を含む保護体と、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸エチルエステルと、を接触させる方法が報告されている。また、特許文献２には、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、及び炭酸水素ナトリウム存在下で同様の反応が実施されることが報告されている。
しかしながら、本発明者の見積もりによれば、特許文献１に記載の方法では、イソインドリン誘導体である（Ｒ）－５－ブロモ－２－（２，２－ジメチルプロパノール）－１－メチル－イソインドリン１モルに対して、パラジウム含有触媒であるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを、１．７モル％使用している。また、特許文献２に記載の方法では、該パラジウム含有触媒を０．６モル％使用している。
このように、特許文献１及び２に記載の製造方法によると、高価な触媒であるパラジウム含有触媒を多量に使用するものであるため、製造コストの上昇を招く虞があった。そのため、少量の触媒量であっても反応が十分に進行する反応系の開発が望まれていた。
少量の触媒量であっても、十分に反応を進行させることにより、コストダウンを図れるだけでなく、製造条件の幅も広がり、かつ触媒そのものの除去が容易となり、生産効率を高めることができる。
本発明の目的は、以上の課題を解決したキノロンイソインドリン誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、キノロンイソインドリン誘導体の製造工程において、特定の配位子を有する、プレフォームドパラジウム触媒を用いることで、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一実施形態に係る、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、下記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と、下記式（２）で表されるキノロン誘導体と、を接触させることにより、下記式（３）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を製造することを含む。ここで、前記パラジウム含有触媒は、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているプレフォームドパラジウム触媒である。
前記式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基である。また、Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基である。また、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基であり、互いに結合して環を形成してもよい。
前記式（２）において、Ｒ５は、水素原子、又はカルボン酸保護基である。また、Ｒ６は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、又は複素環基である。また、Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアラルキル基である。また、Ｘは、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、ハロアルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基である。
前記式（３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義である。また、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記式（２）のものと同義である。
前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と前記式（２）で表されるキノロン誘導体との接触は、難水溶性溶媒と水とを含む混合溶媒中で実施することが好ましい。
前記難水溶性溶媒は、芳香族炭化水素溶媒を含むことが好ましい。また、前記芳香族炭化水素溶媒は、トルエン、キシレン、及びメシチレンからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましい。
前記式（２）で表されるキノロン誘導体１モルに対して、前記プレフォームドパラジウム触媒を、前記パラジウム原子基準において０．００００００１０モル以上１．０モル以下使用することが好ましい。
また、前記プレフォームドパラジウム触媒及び前記酸素含有塩基化合物存在下、下記式（４）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と、下記式（５Ａ）で表されるジボロン誘導体と、を接触させることにより、前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を製造した後、得られた前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と前記式（２）で表されるキノロン誘導体とを接触させることが好ましい。
前記プレフォームドパラジウム触媒は、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、ジ－μ－クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー、ジ－μ－クロロビス［５－ヒドロキシ－２－［１－（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー、及び（μ－クロロ）｛κ２－Ｐ，Ｃ－ジイソプロピルホスフィノ（２－フェニルフェノキシ）｝パラジウム（ＩＩ）ダイマーからなる群から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
前記式（４）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義である。また、Ｘ’は、ハロゲン原子である。
前記式（５Ａ）において、Ｒ４は、前記式（１）におけるものと同義である。ただし、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよい。
本発明によれば、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位している、プレフォームドパラジウム触媒を用いることにより、少量の触媒量であっても、反応を十分に進行できる。そのため、コストダウンを図れるだけでなく、製造条件の幅も広がり、かつ触媒そのものの除去が容易となり、生産効率を高めることができる。特に、従来技術よりも少ない触媒量とすることにより、キノロンイソインドリン誘導体のコストを大幅に低減することも可能である。
以下、本発明に係る一実施形態について詳細に説明する。本発明の一実施形態に係るキノロンイソインドリン誘導体の製造方法は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と、前記式（２）で表されるキノロン誘導体と、を接触させることにより、前記式（３）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を製造することを含む。
＜イソインドリンボロン酸誘導体＞
イソインドリンボロン酸誘導体は、下記式（１）で表される化合物である。
イソインドリンボロン酸誘導体は、下記式（１）で表される化合物である。
上記式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基である。Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基である。Ｒ４は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基であり、互いに結合して環を形成してもよい。
式（１）において、Ｒ１及びＲ３は、好ましくは、水素原子であり、炭素数１～２０のアルキル基であり、炭素数１～２０のアルコキシ基であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子であり、炭素数６～２０のアリール基であり、炭素数７～３０のアラルキル基であり、炭素数３～２０のジアルキルアミノアルキル基である。なお、前記アリール基及びアラルキル基は、置換基を有していてもよく、この置換基は、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～２０のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数７～３０のアラルキル基、アルキルアミノ基が挙げられる。また、Ｒ１及びＲ３は、同一の基であっても、異なる基であってもよい。
Ｒ２は、ハロゲン原子とホウ素原子との交換反応が促進するようにアミノ基をジボロン誘導体から保護するものである。また、Ｒ２は、イソインドリンボロン酸誘導体を製造中間体として用いて医薬品等を製造する過程で経るカップリング反応を促進する役割を果たす。
Ｒ２がアミノ基保護基である場合、Ｒ２は、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、又はピバロイル基である。
Ｒ２は、好ましくは、トリチル基、又はｔ－ブトキシカルボニル基である。トリチル基は、アミノ基から切り離しやすく、化合物の結晶性を向上させる点で、特に好ましい。また、トリチル基を有する場合は、安価、かつＨＰＬＣなどで検出しやすい点でも、好ましい。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数７～３０のアラルキル基が好ましい。Ｒ４は、それぞれ、同一の基であっても、異なる基であってもよい。
また、Ｒ４は、互いに結合して環を形成することも好ましい。環を形成する場合には、下記式（１’）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体となる。
前記式（１’）において、Ｒ４’は、好ましくは、炭素数１～６のアルキレン基、又は炭素数６～１４のアリーレン基である。該アリーレン基は、置換基を有していてもよく、該置換基は、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、ニトロ基、ジメチルアミノ基が好適である。Ｒ４’は、より好ましくは、下記化学式（５Ａａａ）～（５Ａａｅ）のいずれかで表される２価の基である。
そして、特に好適なイソインドリンボロン酸誘導体は、ホウ素を有する基が５位となる基であり、下記式で示される化合物が好ましい。
このような化合物の中でも、特に有用な化合物としては、下記式（１Ａａ）、（１Ａｂ）、（１Ｂａ）、又は（１Ｂｂ）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体が挙げられる。この中でも、下記式（１Ａｂ）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体が特に好適である。
＜イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法＞
前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体は、公知の化合物である。そのため、該イソインドリンボロン酸誘導体は、特に制限されるものではなく、特許文献１、又は２に記載の方法で製造することができる。中でも、後述する第２の製造方法で使用する特定のプレフォームドパラジウム触媒、及び酸素含有塩基性化合物を使用して製造することが好ましい。同一の触媒系とすることにより、それらの除去が容易となる。
前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体は、公知の化合物である。そのため、該イソインドリンボロン酸誘導体は、特に制限されるものではなく、特許文献１、又は２に記載の方法で製造することができる。中でも、後述する第２の製造方法で使用する特定のプレフォームドパラジウム触媒、及び酸素含有塩基性化合物を使用して製造することが好ましい。同一の触媒系とすることにより、それらの除去が容易となる。
＜好適なイソインドリンボロン酸誘導体の製造方法＞
具体的には、以下の方法でイソインドリンボロン酸誘導体を製造することが好ましい（以下、この好適な製造方法を単に「第１の製造方法」とする場合もある）。
具体的には、以下の方法でイソインドリンボロン酸誘導体を製造することが好ましい（以下、この好適な製造方法を単に「第１の製造方法」とする場合もある）。
［第１の製造方法］
第１の製造方法は、パラジウム含有触媒及び下記に詳述する酸素含有塩基化合物存在下、上記式（４）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる方法である。中でも、該パラジウム含有触媒は、下記に詳述する、特定のプレフォームドパラジウム触媒（酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているパラジウム含有触媒）を使用することが好ましい。
第１の製造方法は、パラジウム含有触媒及び下記に詳述する酸素含有塩基化合物存在下、上記式（４）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる方法である。中でも、該パラジウム含有触媒は、下記に詳述する、特定のプレフォームドパラジウム触媒（酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているパラジウム含有触媒）を使用することが好ましい。
＜第１の製造方法；ハロゲノイソインドリン誘導体＞
ハロゲノイソインドリン誘導体は、第１の製造方法における基質である。ハロゲノイソインドリン誘導体は、下記式（４）で表される化合物である。
ハロゲノイソインドリン誘導体は、第１の製造方法における基質である。ハロゲノイソインドリン誘導体は、下記式（４）で表される化合物である。
式（４）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義である。Ｘ’は、ハロゲン原子であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。中でも、反応性と安定性とを考慮すると、Ｘ’は、臭素原子であることが好ましい。また、Ｘ’は、ハロゲノイソインドリン誘導体において１つ存在する。ハロゲノイソインドリン誘導体及び生成するイソインドリンボロン酸誘導体の有効性を考慮すると、５位の位置にＸが存在することが好ましい。好適な化合物は、下記式（４Ａ）、（４Ｂ）で示されるハロゲノイソインドリン誘導体である。なお、これら化合物は、公知の化合物である。
＜第１の製造方法；ジボロン誘導体＞
ジボロン誘導体は、第１の製造方法において、基質であるハロゲノイソインドリン誘導体と反応してイソインドリンボロン酸誘導体を生成する。ジボロン誘導体は、ホウ素を含むホウ素化合物であり、ハロゲノイソインドリン誘導体のハロゲン原子をホウ素原子に置き換えるホウ素化剤として機能する。ジボロン誘導体は、下記式（５Ａ）で表される化合物である。
ジボロン誘導体は、第１の製造方法において、基質であるハロゲノイソインドリン誘導体と反応してイソインドリンボロン酸誘導体を生成する。ジボロン誘導体は、ホウ素を含むホウ素化合物であり、ハロゲノイソインドリン誘導体のハロゲン原子をホウ素原子に置き換えるホウ素化剤として機能する。ジボロン誘導体は、下記式（５Ａ）で表される化合物である。
上記式（５Ａ）において、Ｒ４は、前記式（１）におけるものと同義である。また、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよい。この環を形成する場合には、Ｒ４は、前記式（１’）におけるＲ４’と同義のものである。当然のことながら、好適なＲ４、及びＲ４’ともに、前記で説明したのと同じ基である。
式（５Ａ）で表される、特に好適なジボロン誘導体としては、下記式（５Ａａ）で表されるビスピナコールボロン酸誘導体（（Ｂｐｉｎ）２）、又は（５Ａｂ）表されるビスボロン酸（ＢＢＡ）である。得られるイソインドリンボロン酸誘導体の有用性、及びイソインドリンボロン酸誘導体自体の安定性を考慮すると、Ｒ４が互いに結合して環を形成するジボロン誘導体は、下記式（５Ａａ）で表される化合物であることが好ましい。
すなわち、式（５Ａａ）で表されるビスピナコールボロン酸誘導体は、より好ましくは、ビス（ピナコラート）ジボロン（式（５Ａａ）においてＲ４’が前記（５Ａａａ）で表される２価の基である化合物）、２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボリナン（式（５Ａａ）においてＲ４’が前記（５Ａａｂ）で表される２価の基である化合物）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（式（５Ａａ）においてＲ４’が前記（５Ａａｃ）で表される２価の基である化合物）、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン（式（５Ａａ）においてＲ４’が前記（５Ａａｄ）で表される２価の基である化合物）、又はビス（カテコラト）ジボロン（式（５Ａａ）においてＲ４’が前記（５Ａａｅ）で表される２価の基である化合物）である。
ジボロン誘導体の使用量は、特に限定されるものではない。ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対するジボロン誘導体の使用量は、好ましくは、０．１０モル以上１０モル以下であり、より好ましくは、１．０モル以上５．０モル以下である。
＜第１の製造方法；パラジウム含有触媒＞
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒下で行われる。パラジウム含有触媒には、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用することができる。
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒下で行われる。パラジウム含有触媒には、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用することができる。
このパラジウム含有触媒は、特に制限されるものではないが、下記に詳述する、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているプレフォームドパラジウム触媒を使用することが好ましい。
パラジウム含有触媒の使用量は、少ないほど好ましい。本実施形態においては、ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、パラジウム含有触媒を、好ましくは、パラジウム原子基準において０．００００１０モル以上３．０モル以下使用し、より好ましくは、パラジウム原子基準において０．００００３０モル以上０．２０モル以下使用する。
ここで、「パラジウム原子基準において」とは、１つの化合物中に含まれるパラジウム原子の数を基準とした量であることをいう。すなわち、パラジウム含有触媒がＮ個（Ｎ＝１、２、・・）のパラジウム原子を含む化合物である場合、ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、パラジウム含有触媒を、好ましくは、０．００００１／Ｎモル以上３／Ｎモル以下使用し、より好ましくは、０．００００３／Ｎモル以上０．２／Ｎモル以下使用する。なお、下記に詳述するプレフォームドパラジウム触媒の量も、同様の基準を採用する。
＜第１の製造方法；酸素含有塩基化合物＞
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒に加えて、酸素含有塩基化合物の存在下で行われる。
ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒に加えて、酸素含有塩基化合物の存在下で行われる。
酸素含有塩基化合物は、酸素原子を含む塩基化合物であればよい。酸素含有塩基化合物は、好ましくは、ピバリン酸ナトリウム、ピバリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、テトラホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸１水素２カリウム、リン酸２水素１ナトリウム、リン酸２水素１カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属を含む化合物が挙げられる。また、酸素含有塩基化合物は、好ましくは、酢酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＯＡｃ）、及び酢酸テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムがさらに挙げられる。
より好ましくは、酸素含有塩基化合物は、酢酸カリウム、及びＴＭＡＯＡｃからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物である。酢酸カリウムは、溶解性、及び適度な塩基性に優れるため、特に好ましい。また、ＴＭＡＯＡｃは、酢酸カリウムと同様に、溶解性に優れ、適度な塩基性を有している上、反応で脱離し、本反応を阻害することが知られているハロゲン原子を不溶性のＴＭＡＸ（Ｘ：ハロゲン原子）として反応系外へと取り出すことができるため、特に好ましい。
酸素含有塩基化合物の使用量は、特に制限されるものではない。ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、酸素含有塩基化合物を、好ましくは、１．０モル以上１０モル以下使用し、より好ましくは、２．０モル以上５．０モル以下使用する。
＜第１の製造方法；イソインドリンボロン酸誘導体の製造法＞
上述したように、第１の製造方法では、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物の存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させ、これらを反応させてイソインドリンボロン酸誘導体を得る。本実施形態においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。
上述したように、第１の製造方法では、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物の存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させ、これらを反応させてイソインドリンボロン酸誘導体を得る。本実施形態においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。
＜第１の製造方法；溶媒＞
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系の溶媒；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒；等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系の溶媒；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒；等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
溶媒は、好ましくは、１，４－ジオキサン、又は、ＴＨＦ若しくは２－メチルＴＨＦとメタノールとの混合溶媒である。１，４－ジオキサンは、酸素含有塩基化合物として好適である酢酸カリウムの溶解力に優れるため、特に好ましい。
また、ジボロン誘導体としてＢＢＡを用いる場合、ハロゲノイソインドリン誘導体とＢＢＡとの反応を促進するために、溶媒としてメタノールを含むことが特に好ましい。さらに、溶媒としてメタノールを用いる場合、反応に用いる原料を溶解するために、溶解力に優れたＴＨＦ及び２－メチルＴＨＦからなる群から選ばれる少なくとも１種をさらに含む混合溶媒とすることがより好ましい。メタノールと、ＴＨＦ又は２－メチルＴＨＦとの混合溶媒を使用する場合には、メタノール１ｍＬに対して、ＴＨＦ又は２－メチルＴＨＦを１～１０ｍＬ使用することが好ましく、２～５ｍＬ使用することがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。ハロゲノイソインドリン誘導体１ｇに対して、溶媒を、好ましくは、０．５～１００ｍＬ使用し、より好ましくは、１～５０ｍＬ使用する。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
＜第１の製造方法；その他配合成分；ジオール化合物＞
本実施形態においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、及び任意の成分である溶媒中で実施することに加えて、ジオール化合物をさらに配合することが好ましい。中でも、ＢＢＡをジボロン誘導体として使用する場合、反応系内に、さらに、ジオール化合物を存在させて、ハロゲンイソインドリン誘導体とＢＢＡとを接触させることが好ましい。
本実施形態においては、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させる際は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、及び任意の成分である溶媒中で実施することに加えて、ジオール化合物をさらに配合することが好ましい。中でも、ＢＢＡをジボロン誘導体として使用する場合、反応系内に、さらに、ジオール化合物を存在させて、ハロゲンイソインドリン誘導体とＢＢＡとを接触させることが好ましい。
ジオール化合物は、分子内に２つの水酸基を有する化合物である。好適なジオール化合物は、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ベンゼンに２つの水酸基を有する化合物（例えば、１，２－ヒドロキシベンゼン、１，４－ヒドロキシベンゼン、若しくはヒドロキノン）、又はピナコールである。ジボロン誘導体としてＢＢＡを使用する場合、ジオール化合物としては、エチレングリコールを使用することが特に好ましい。ジオール化合物はＢＢＡに作用して安定なジボロン誘導体になるものと推定される。その中でも、エチレングリコールは、ＢＢＡに作用し易く、エチレングリコールボロン等の安定性の高い化合物に変わるためと推測される。
ジオール化合物をさらに加えることにより、パラジウム含有触媒の使用量を大幅に減らすことができるとともに、ジボロン誘導体の使用量を低減することができる。これに加えて、ジオール化合物をさらに加えることにより、反応速度を速めることがさらにでき、その結果、反応時間を短縮することができる。具体的には、ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、パラジウム含有触媒が０．００００１０モル以上０．０００５０モル以下であっても、反応時間を短く、かつ収率よくイソインドリンボロン酸誘導体を製造できる。
ジオール化合物の使用量は、特に制限されるものではない。ハロゲノイソインドリン誘導体１モルに対して、ジオール化合物を、好ましくは、０．１モル以上１０モル以下使用し、より好ましくは、１．０モル以上５．０モル以下使用する。また、ジボロン誘導体１モルに対して、ジオール化合物を、好ましくは、０．１モル以上２０モル以下使用し、より好ましくは、１モル以上１０モル以下使用する。
（第１の製造方法；各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。例えば、溶媒中にハロゲノイソインドリン誘導体を溶解させた後、この溶解液にジボロン誘導体、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物を添加してもよい。これらを添加する際に、ジオール化合物を添加してもよい。
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。例えば、溶媒中にハロゲノイソインドリン誘導体を溶解させた後、この溶解液にジボロン誘導体、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物を添加してもよい。これらを添加する際に、ジオール化合物を添加してもよい。
（第１の製造方法；反応温度）
反応は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、任意の成分である溶媒中、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体と任意の成分であるジオール化合物とを混合（接触）させることにより実施できる。これら各成分を攪拌混合する際の反応温度は、０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、２５℃以上１２０℃以下であることがより好ましい。ジボロン誘導体として（Ｂｐｉｎ）２を用いる場合、反応温度は、６０℃以上１００℃以下であることが特に好ましい。また、ジボロン誘導体としてＢＢＡを用いる場合、反応温度は、３０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。
反応は、パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、任意の成分である溶媒中、ハロゲノイソインドリン誘導体とジボロン誘導体と任意の成分であるジオール化合物とを混合（接触）させることにより実施できる。これら各成分を攪拌混合する際の反応温度は、０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、２５℃以上１２０℃以下であることがより好ましい。ジボロン誘導体として（Ｂｐｉｎ）２を用いる場合、反応温度は、６０℃以上１００℃以下であることが特に好ましい。また、ジボロン誘導体としてＢＢＡを用いる場合、反応温度は、３０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。
（第１の製造方法；反応時間）
反応時間は、イソインドリンボロン酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上７６時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上４８時間以下である。また、ジオール化合物をさらに加えた場合、反応時間は、０．１時間以上１０時間以下とすることもできる。
反応時間は、イソインドリンボロン酸誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、０．１時間以上７６時間以下であればよく、好ましくは０．５時間以上４８時間以下である。また、ジオール化合物をさらに加えた場合、反応時間は、０．１時間以上１０時間以下とすることもできる。
（第１の製造方法；雰囲気）
反応雰囲気は、特に制限されない。上記反応は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
反応雰囲気は、特に制限されない。上記反応は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
＜第１の製造方法；反応終了後の後処理工程＞
反応終了後は、以下の方法でイソインドリンボロン酸誘導体を精製することが好ましい。まず、反応液を希釈し、ｐＨ調整を行った後、水層を抽出し、有機層を混合して洗浄する。そして、有機層を減圧濃縮することによりイソインドリンボロン酸誘導体の固体が得られる。反応液の希釈には、例えば、酢酸エチルや水を用いてよい。ｐＨの調整には、例えば、飽和重曹水を用いてよい。洗浄には、例えば、飽和食塩水を用いてよい。
反応終了後は、以下の方法でイソインドリンボロン酸誘導体を精製することが好ましい。まず、反応液を希釈し、ｐＨ調整を行った後、水層を抽出し、有機層を混合して洗浄する。そして、有機層を減圧濃縮することによりイソインドリンボロン酸誘導体の固体が得られる。反応液の希釈には、例えば、酢酸エチルや水を用いてよい。ｐＨの調整には、例えば、飽和重曹水を用いてよい。洗浄には、例えば、飽和食塩水を用いてよい。
イソインドリンボロン酸誘導体が合成されていることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、赤外（ＩＲ）分光分析、及び融点測定により確認できる。また、イソインドリンボロン酸誘導体の収率は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析することにより求めることができる。
以上のような方法に従えば、イソインドリンボロン酸誘導体を製造できる。
次に、下記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体から下記式（３）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を製造する方法（以下、「第２の製造方法」とも称する。）と、を含む。
次に、下記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体から下記式（３）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を製造する方法（以下、「第２の製造方法」とも称する。）と、を含む。
［第２の製造方法］
第２の製造方法は、以下の反応式で示すことができる。
第２の製造方法は、以下の反応式で示すことができる。
＜イソインドリンボロン酸誘導体の使用量＞
イソインドリンボロン酸誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、後述するキノロン誘導体の使用量と同程度かそれよりも多いことが好ましい。他の基質であるキノロン誘導体を全て消費させるためである。具体的には、キノロン誘導体１モルに対してイソインドリンボロン酸誘導体を、好ましくは、１．０モル以上３．０モル以下使用し、より好ましくは、１．０モル以上２．０モル以下使用する。
イソインドリンボロン酸誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、後述するキノロン誘導体の使用量と同程度かそれよりも多いことが好ましい。他の基質であるキノロン誘導体を全て消費させるためである。具体的には、キノロン誘導体１モルに対してイソインドリンボロン酸誘導体を、好ましくは、１．０モル以上３．０モル以下使用し、より好ましくは、１．０モル以上２．０モル以下使用する。
イソインドリンボロン酸誘導体は、前記第１の製造方法に記載した方法で合成したものを用いてもよく、その他の公知の方法で合成したものを用いてもよい。ただし、第２の製造方法の合成目的であるキノロンイソインドリン誘導体の純度を高めるためには、純度の高いイソインドリンボロン酸誘導体を基質として用いることが好ましい。そのためには、第１の製造方法で製造したイソインドリンボロン酸誘導体を用いることが好適である。
なお、第２の製造方法で使用するイソインドリンボロン酸誘導体は、例えば、第１の製造方法で製造したものを単離精製して使用することができる。また、第１の製造方法に従えば、高い収率でイソインドリンボロン酸誘導体を得ることができるため、精製することなく、溶媒等を留去しただけで使用することもできる。このような場合、この第２の製造方法に悪影響を与えないためにも、第１の製造方法及び第２の製造方法のパラジウム含有触媒は、同じものを使用することが好ましい。
＜第２の製造方法；キノロン誘導体＞
キノロン誘導体は、イソインドリンボロン酸誘導体と同様に、第２の製造方法における一基質である。キノロン誘導体は、下記式（２）で表される化合物である。
キノロン誘導体は、イソインドリンボロン酸誘導体と同様に、第２の製造方法における一基質である。キノロン誘導体は、下記式（２）で表される化合物である。
式（２）において、Ｒ５は、水素原子、又はカルボン酸保護基である。また、Ｒ６は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、又は複素環基である。また、Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアラルキル基である。また、Ｘは、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、ハロアルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基である。
カルボン酸保護基としては、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基等が挙げられる。カルボン酸保護基は、好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、炭素数７～３０のアラルキル基、又は炭素数２～４のアルケニル基である。カルボン酸保護基は、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、又はアリル基であり、この中でも、メチル基、及びエチル基が特に好ましい。
Ｒ６は、好ましくは、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数１～８のハロアルキル基、炭素数２～４のアルケニル基、炭素数６～２０のアリール基、又は窒素原子を含む複素環基である。Ｒ６は、より好ましくは、シクロプロピル環である。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、炭素数１～２０のアルキル基、炭素数１～８のハロアルキル基、又は炭素数７～３０のアラルキル基である。ハロアルキル基におけるハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子から選ばれるものであり、好ましくは、フッ素原子である。また、ハロアルキル基におけるハロゲン原子の数は、１つに限られず、２つ以上でもよく、好ましくは、２つである。また、Ｒ７は、より好ましくは、メチル基である。以上を換言すれば、Ｒ７は、ジフルオロメチル基が特に好適である。
Ｘは、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子、炭素数１～２０のアルキルスルホニル基、炭素数１～２０のハロアルキルスルホニル基、又は炭素数６～２０のアリールスルホニル基である。Ｘは、より好ましくは、臭素原子、メシル基、クロロメシル基、ベンゼンスルホニル基、又はｐ－トルエンスルホニル基であり、この中でも、臭素原子が特に好ましい。
キノロン誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、上述したように、キノロン誘導体を全て反応させるために、他の基質であるイソインドリンボロン酸誘導体と同程度かそれよりも少ない量としてよい。
＜第２の製造方法；プレフォームドパラジウム触媒＞
イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒下で行われる。このパラジウム含有触媒は、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているものである。以下、かかるパラジウム含有触媒を、「プレフォームドパラジウム触媒」とも称する。
イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体との接触は、パラジウム含有触媒下で行われる。このパラジウム含有触媒は、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているものである。以下、かかるパラジウム含有触媒を、「プレフォームドパラジウム触媒」とも称する。
ここで、「予め」とは、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体との反応系外であることをいい、一例として、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とが反応する前であることを含む。また、「プレフォームド」とは、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位している状態をいい、かかる状態にあること、あるいはかかる状態とすることを「プレフォームドされた」とも称する。
第２の製造方法で用いるプレフォームドパラジウム触媒の種類としては、例えば、下記式（６Ｂ）～（６Ｈ）で表される化合物が挙げられる。これら化合物において、配位子は、パラジウム原子（Ｐｄ）以外の部分（Ｃｌは除いてもよい。）を指す。
ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（以下、「（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２」とも称する。）
クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（以下、「ＳａｍＣａｔ」）
ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（以下、「（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２」）
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）
ジ－μ－クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（以下、「Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉ」）
ジ－μ－クロロビス［５－ヒドロキシ－２－［１－（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（以下、「Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ ＩＩ」）
（μ－クロロ）｛κ２－Ｐ，Ｃ－ジイソプロピルホスフィノ（２－フェニルフェノキシ）｝パラジウム（ＩＩ）ダイマー（以下、「Ｃａｔ．Ａ」）
前記式（６Ｆ）、（６Ｇ）及び（６Ｈ）において、波線と数字の２は、式で示したものが倍存在することを指す。すなわち、式（６Ｆ）、（６Ｇ）及び（６Ｈ）で表されるパラジウム含有触媒は、１つの化合物中に２つのパラジウム原子が含まれるダイマー型の化合物である。これに対して、式（６Ｂ）～（６Ｅ）で表されるパラジウム含有触媒は、１つの化合物中に１つのパラジウム原子が含まれるモノマー型の化合物である。なお、パラジウム含有触媒は、１個又は２個のパラジウム原子を含む化合物に限定されるものではなく、３個以上のパラジウム原子を含む化合物でもよい。
プレフォームドパラジウム触媒の使用量は、少ないほど好ましい。キノロン誘導体１モルに対して、プレフォームドパラジウム触媒を、好ましくは、パラジウム原子基準において、０．００００００１０モル以上１．０モル以下使用し、より好ましくは、０．００００３０モル以上０．０１モル以下使用し、さらに好ましくは０．００００５０モル以上０．０００３モル以下使用する。このプレフォームドパラジウム触媒の使用量は、前記の通り、パラジウム原子を基準とした使用量である。
上述したプレフォームドパラジウム触媒は、単独で用いてもよく、２種以上のものを混合して用いてもよい。なお、混合して用いる場合は、全量が上記範囲を満足すればよい。
このように、プレフォームドパラジウム触媒を用いることで、少量の触媒量であっても、反応を十分に進行できる。そのため、コストダウンを図れるだけでなく、製造条件の幅も広がり、かつ触媒そのものの除去が容易となり、生産効率を高めることができる。
＜第２の製造方法；酸素含有塩基化合物＞
イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体との接触は、プレフォームドパラジウム触媒に加えて、酸素含有塩基化合物存在下で行われる。酸素含有塩基化合物は、上述した第１の製造方法で製造されたものを用いてよい。
イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体との接触は、プレフォームドパラジウム触媒に加えて、酸素含有塩基化合物存在下で行われる。酸素含有塩基化合物は、上述した第１の製造方法で製造されたものを用いてよい。
なお、酸素含有塩基化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、キノロン誘導体１モルに対して、好ましくは、０．１０モル以上１０モル以下使用し、より好ましくは、１．０モル以上５．０モル以下使用する。
＜キノロンインドリン誘導体の製造法＞
上述したように、第２の製造方法では、プレフォームドパラジウム触媒及び酸素含有塩基化合物の存在下、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させ、これらを反応させてキノロンイソインドリン誘導体を得る。本実施形態においては、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。
上述したように、第２の製造方法では、プレフォームドパラジウム触媒及び酸素含有塩基化合物の存在下、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させ、これらを反応させてキノロンイソインドリン誘導体を得る。本実施形態においては、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させる際は、溶媒中で実施することが好ましい。
＜第２の製造方法；溶媒＞
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系の溶媒；ＭｅＯＨ、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒等；水等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系の溶媒；ＭｅＯＨ、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール等のアルコール系の溶媒；ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルセロソルブ等のエ－テル系の溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系の溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系の溶媒；アセトン等のケトン系の溶媒等；水等を挙げることができる。これら溶媒は、単独で、又はこれらの混合溶媒として用いることができる。
溶媒は、好ましくは、難水溶性溶媒及び水の２層系の混合溶媒である。ここで、「難水溶性」とは、温度２０℃の水１Ｌに対する溶解度が０．５ｍｇ以下の溶媒を意味する。難水溶性溶媒及び水の２層系の混合溶媒は、反応の過程でキノロン誘導体から脱離した後に再びキノロン誘導体に結合すること等によって本反応を阻害するとされているハロゲン原子を分離して反応系から取り出しやすくできる点で好ましい。すなわち、難水溶性溶媒と水とを含む混合溶媒を用いることで、キノロン誘導体から外れたハロゲン原子を、該溶媒と混じりにくい水に吸収させることによってハロゲン原子を反応系から分離できると考えられるためである。
難水溶性溶媒としては難水溶性有機溶媒が好ましい。難水溶性有機溶媒は、好ましくは、トルエン、キシレン及びメシチレンからなる群から選ばれる少なくとも１種の芳香族炭化水素系の溶媒である。この中でも、トルエンは、安価である点で特に好適である。
難水溶性溶媒と水との混合溶媒を使用する場合には、水１ｍＬに対して、難水溶性溶媒を１～２０ｍＬ使用することが好ましく、２～１０ｍＬ使用することがより好ましい。
また、溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。キノロン誘導体１ｇに対して、溶媒を、好ましくは、１．０～１００ｍＬ使用し、より好ましくは、３．０～３０ｍＬ使用する。なお、溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すれば良い。
（第２の製造方法；各成分を接触させる（混合する）方法）
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、プレフォームドパラジウム触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。
各成分を接触させる方法は、特に制限されるものではない。例えば、撹拌機構を備えた反応容器内に、各成分を投入して混合してよい。各成分を混合することにより、プレフォームドパラジウム触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、イソインドリンボロン酸誘導体とキノロン誘導体とを接触させることができる。各成分を反応容器内に投入する手順は、特に制限されない。
（第２の製造方法；反応温度）
上記各成分を攪拌混合する際の反応温度は、特に制限されるものではないが、０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、２５℃以上１２０℃以下であることがより好ましい。
上記各成分を攪拌混合する際の反応温度は、特に制限されるものではないが、０℃以上１５０℃以下であることが好ましく、２５℃以上１２０℃以下であることがより好ましい。
（第２の製造方法；反応時間）
反応時間は、キノロンインドリン誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、１時間以上７６時間以下であればよく、好ましくは２時間以上４８時間以下である。
反応時間は、キノロンインドリン誘導体への転化率を確認し、反応が完結する時間に適宜決定すればよいが、通常、１時間以上７６時間以下であればよく、好ましくは２時間以上４８時間以下である。
（第２の製造方法；雰囲気）
反応雰囲気は、特に制限されない。上記反応は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
反応雰囲気は、特に制限されない。上記反応は、例えば、不活性ガス（例えば、窒素やアルゴン等）の雰囲気下で行ってよい。
＜第２の製造方法；反応終了後の後処理工程＞
反応終了後は、以下の方法でキノロンイソインドリン誘導体を精製することが好ましい。例えば、反応液を酢酸エチル及び水に希釈し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上脱水後、減圧濃縮処理を行う。次に、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、キノロンイソインドリン誘導体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶媒としては、例えば、ｎ－ヘキサン（Ｈｅｘ）と酢酸エチル（ＥＡ）との混合溶媒を用いてよい。ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの比は、目的物の溶出に合わせて適宜調整してよい。
反応終了後は、以下の方法でキノロンイソインドリン誘導体を精製することが好ましい。例えば、反応液を酢酸エチル及び水に希釈し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上脱水後、減圧濃縮処理を行う。次に、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、キノロンイソインドリン誘導体を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶媒としては、例えば、ｎ－ヘキサン（Ｈｅｘ）と酢酸エチル（ＥＡ）との混合溶媒を用いてよい。ｎ－ヘキサンと酢酸エチルとの比は、目的物の溶出に合わせて適宜調整してよい。
キノロンイソインドリン誘導体が合成されていることは、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析、赤外（ＩＲ）分光分析、及び融点測定により確認できる。また、キノロンイソインドリン誘導体の収率は、例えば、ＨＰＬＣで分析することにより求めることができる。
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。なお、下記に示す実施例は、例示的な具体例であって、本発明は、これらにより限定されるものではない。また、以下に示す例において、製造例１は、上述した第１の製造方法に係る例、すなわち第２の製造方法における一基質を製造する例であり、実施例１～１０は、上述した第２の製造方法に係る実施例である。
＜製造例１；第１の製造方法＞
以下の方法で、上記式（４）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記反応式（４Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、下記反応式（１Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を合成した。
以下の方法で、上記式（４）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体として下記反応式（４Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体を使用して、下記反応式（１Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体を合成した。
窒素雰囲気下、式（４Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体（８．００ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（５６．０ｍＬ、７．０ｖ／ｗ）及びＭｅＯＨ（２４．０ｍＬ、３．０ｖ／ｗ）の混合溶液に、ＴＭＡＯＡｃ（４．６９ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、エチレングリコール（３．２８ｇ、５２．８４ｍｍоｌ、３．０ｅｑ）、及びＢＢＡ（１．９７ｍｇ、２２．００ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）を加え、４０℃で５時間攪拌した。ここで、「ｖ／ｗ」は、式（４Ａ）に示すＮ－トリチル－ブロモイソインドリン誘導体１ｇに対するＴＨＦ及びＭｅＯＨそれぞれの体積（ｍＬ）を示す。
反応液を、水（２５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）に希釈した後、飽和重曹水にてｐＨ調整を行った（ｐＨ：５．５→６．５）。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を混合し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨＰＬＣ分析することにより、式（１Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸が検出された（６．９３ｇ、アッセイ収率９４％）。有機層を減圧濃縮することにより、式（１Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸の固体を得た（固体の重量：７．３ｇ）。
（ＨＰＬＣ分析）
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ。
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２１０ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００％ アセトニトリル（０～１５分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ。
また、各対象成分の保持時間は下記表１の通りとした。
式（１Ａｂ）で表されるＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の１Ｈ－ＮＭＲの分析結果は、以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６０～７．８０（ｍ，１８Ｈ）、４．１０～４．８０（ｍ， ３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６０～７．８０（ｍ，１８Ｈ）、４．１０～４．８０（ｍ， ３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
＜実施例１；第２の製造方法＞
（キノロンイソインドリン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体として下記反応式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体、及び上記式（２）で表されるキノロン誘導体として下記反応式（２Ａ）に示すキノロンブロム誘導体（７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステル）を使用して、式（３Ａ）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を合成した。
（キノロンイソインドリン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体として下記反応式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体、及び上記式（２）で表されるキノロン誘導体として下記反応式（２Ａ）に示すキノロンブロム誘導体（７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステル）を使用して、式（３Ａ）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を合成した。
窒素雰囲気下、製造例１で得た式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体（０．７０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑｕｉｖ）、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステル、（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％））のトルエン（１０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）及び水（２ｍＬ、４．０ｖ／ｗ）の混合液を９０℃で７時間攪拌した。ここで、「ｖ／ｗ」は、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステル１ｇに対するトルエン及び水のそれぞれの体積（ｍＬ）を示す。以下、同様の説明は省略する場合がある。
有機層をＨＰＣＬ分析した結果、アッセイ収率及び転化率は、ともに１００％であった。
反応液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に希釈した後、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上脱水後減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製（シリカ１０ｇ、溶出溶媒：Ｈｅｘ／ＥＡ＝５：１（精製開始時）→１：１（目的物溶出開始時））することにより、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．７７ｇ、８８．５％、ＨＰＬＣ純度：９８．８７％）。
（副生成物について）
上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を合成する際、式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体からホウ素原子及びこのホウ素原子に結合する２つのヒドロキシル基がともに外れた化合物（以下、「脱ボロン体」とも称する。下記式（１Ａｂａ）参照。）、又はこの脱ボロン体同士が互いに結合した化合物（以下、「ホモカップリング体」とも称する。下記式（１Ａｂｂ）参照。）等の副生成物が、不純物として生成される場合がある。実施例１では、目的物である式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体の収率に加えて、これら副生成物の収率も確認した。実施例１では、脱ボロン体が０．０５％であり、ホモカップリング体が０％であった。なお、後述する実施例２以降の実施例においても同様の確認を行った。
上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を合成する際、式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体からホウ素原子及びこのホウ素原子に結合する２つのヒドロキシル基がともに外れた化合物（以下、「脱ボロン体」とも称する。下記式（１Ａｂａ）参照。）、又はこの脱ボロン体同士が互いに結合した化合物（以下、「ホモカップリング体」とも称する。下記式（１Ａｂｂ）参照。）等の副生成物が、不純物として生成される場合がある。実施例１では、目的物である式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体の収率に加えて、これら副生成物の収率も確認した。実施例１では、脱ボロン体が０．０５％であり、ホモカップリング体が０％であった。なお、後述する実施例２以降の実施例においても同様の確認を行った。
（機器分析）
上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体について得られたＩＲ分光及びＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－１： １７４０， １６２０。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），４．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体について得られたＩＲ分光及びＮＭＲ分光の分析結果は、以下のとおりであった。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－１： １７４０， １６２０。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），４．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（ＨＰＬＣ分析）
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００～１００％ アセトニトリル（０～１５～２０分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ。
ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりとした。
装置：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標） Ｈ－ＣＬＡＳＳ ＰＬＵＳ (Ｗａｔｅｒｓ)
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
サンプル注入量：５μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２５４ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
移動相：７０～１００～１００％ アセトニトリル（０～１５～２０分）。
充填剤：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ。
また、各対象成分の保持時間は下記表２の通りとした。
＜実施例２＞
実施例１において、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の量を、１０ｍｇから１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％）へと変更したこと、トルエンの量を１０ｍＬから５ｍＬ（１０ｖ／ｗ）に変更したこと、水の量を２ｍＬから１ｍＬ（２．０ｖ／ｗ）へ変更したこと、及び反応時間を７時間から５時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（アッセイ収率：９８．４１％、脱ボロン体：０．２８％、ホモカップリング体：０％）。
実施例１において、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の量を、１０ｍｇから１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．１ｍｏｌ％）へと変更したこと、トルエンの量を１０ｍＬから５ｍＬ（１０ｖ／ｗ）に変更したこと、水の量を２ｍＬから１ｍＬ（２．０ｖ／ｗ）へ変更したこと、及び反応時間を７時間から５時間へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（アッセイ収率：９８．４１％、脱ボロン体：０．２８％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例３＞
実施例１において、式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の量を、０．７ｇから１．４ｇ（３．３９ｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステルの量を０．５０ｇから１．１２ｇ（２．７８ｍｏｌ）へ変更したこと、炭酸カリウムの量を、０．３５ｇから０．７７ｇ（５．５７ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、及びビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の量を、１０ｍｇから１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（アッセイ収率：１００％、脱ボロン体：０．２７％、ホモカップリング体：０％）。
実施例１において、式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の量を、０．７ｇから１．４ｇ（３．３９ｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステルの量を０．５０ｇから１．１２ｇ（２．７８ｍｏｌ）へ変更したこと、炭酸カリウムの量を、０．３５ｇから０．７７ｇ（５．５７ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、及びビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の量を、１０ｍｇから１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）へと変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（アッセイ収率：１００％、脱ボロン体：０．２７％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例４＞
実施例１において、式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の量を、０．７ｇから３．８０ｇ（９．０６ｍｏｌ、１．１４ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステルの量を０．５０ｇから３．２ｇ（７．９６ｍｏｌ）へ変更したこと、炭酸カリウムの量を、０．３５ｇから２．２ｇ（１５．９２ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の量を、１０ｍｇから０．６ｍｇ（０．０００８ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと、トルエンの量を１０ｍＬから３０ｍＬ（９．４ｖ／ｗ）に変更したこと、水の量を２ｍＬから６ｍＬ（１．９ｖ／ｗ）へ変更したこと、及び反応温度を９０℃から８６℃へ変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（アッセイ収率：１００％、脱ボロン体：０．３３％、ホモカップリング体：０％）。
実施例１において、式（１Ａｂ）に示すＮ－トリチル－フリーボロン酸誘導体の量を、０．７ｇから３．８０ｇ（９．０６ｍｏｌ、１．１４ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、７－ブロモ－１－シクロプロピル－８－ジフルオロメトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸エチルエステルの量を０．５０ｇから３．２ｇ（７．９６ｍｏｌ）へ変更したこと、炭酸カリウムの量を、０．３５ｇから２．２ｇ（１５．９２ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ．）へ変更したこと、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の量を、１０ｍｇから０．６ｍｇ（０．０００８ｍｍｏｌ、０．０１ｍｏｌ％）へと変更したこと、トルエンの量を１０ｍＬから３０ｍＬ（９．４ｖ／ｗ）に変更したこと、水の量を２ｍＬから６ｍＬ（１．９ｖ／ｗ）へ変更したこと、及び反応温度を９０℃から８６℃へ変更したこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（アッセイ収率：１００％、脱ボロン体：０．３３％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例５＞
実施例３において、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の代わりに、１．５ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のクロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）を用いたこと以外は、実施例３に記載したのと同様の方法で反応を行った。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体が含まれていた（０．２９１ｇ、単体収率：１５％、脱ボロン体：１２．８５％、ホモカップリング体：０％）。
実施例３において、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）の代わりに、１．５ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のクロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）を用いたこと以外は、実施例３に記載したのと同様の方法で反応を行った。有機層をＨＰＬＣ分析した結果、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体が含まれていた（０．２９１ｇ、単体収率：１５％、脱ボロン体：１２．８５％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例６＞
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、１．１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（１．７７４ｇ、単体収率：９１．６％、脱ボロン体：５．９１％、ホモカップリング体：０％）。
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、１．１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）（（Ａ－ｃａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（１．７７４ｇ、単体収率：９１．６％、脱ボロン体：５．９１％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例７＞
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、１．２ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）の（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（１．９０４ｇ、単体収率：９８．３％、脱ボロン体：４．４９％、ホモカップリング体：０％）。
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、１．２ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）の（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）へと変更したこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（１．９０４ｇ、単体収率：９８．３％、脱ボロン体：４．４９％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例８＞
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、１．１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のジ－μ－クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉ）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．８１０ｇ、単体収率：４１．８％、脱ボロン体：２２．１８％、ホモカップリング体：０％）。
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、１．１ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のジ－μ－クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｉ）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．８１０ｇ、単体収率：４１．８％、脱ボロン体：２２．１８％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例９＞
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、０．８ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のジ－μ－クロロビス［５－ヒドロキシ－２－［１－（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ ＩＩ）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．７６７ｇ、単体収率：３９．６％、脱ボロン体：１７．５４％、ホモカップリング体：０％）。
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、０．８ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）のジ－μ－クロロビス［５－ヒドロキシ－２－［１－（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｎａｊｅｒａ Ｃａｔａｌｙｓｔ ＩＩ）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．７６７ｇ、単体収率：３９．６％、脱ボロン体：１７．５４％、ホモカップリング体：０％）。
＜実施例１０＞
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、０．６ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）の（μ－クロロ）｛κ２－Ｐ，Ｃ－ジイソプロピルホスフィノ（２－フェニルフェノキシ）｝パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｃａｔ．Ａ）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．２９ｇ、単体収率：１５％、脱ボロン体：１３．９４％、ホモカップリング体：０％）。
実施例５において、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（ＳａｍＣａｔ）の代わりに、０．６ｍｇ（０．００１４ｍｍｏｌ、０．０５ｍｏｌ％）の（μ－クロロ）｛κ２－Ｐ，Ｃ－ジイソプロピルホスフィノ（２－フェニルフェノキシ）｝パラジウム（ＩＩ）ダイマー（Ｃａｔ．Ａ）を用いたこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法で、上記式（３Ａ）に示すキノロンイソインドリン誘導体を得た（０．２９ｇ、単体収率：１５％、脱ボロン体：１３．９４％、ホモカップリング体：０％）。
なお、プレフォームドパラジウム触媒であるＣａｔ．Ａは、Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍ．，２０１１、１３、１６９－１７０に記載の方法を用いて合成した。
実施例１～１０に係る製造方法及び測定結果を下記表３にまとめる。
表３から明らかなように、プレフォームドパラジウム触媒を用いた実施例１～１０では、パラジウム含有触媒の使用量を、特許文献１に開示された方法で使用されているパラジウム含有触媒の使用量（例えば、１．７モル％、０．６％）より少なくしても、キノロンイソインドリン誘導体を得ることができた。
中でも、プレフォームドパラジウム触媒として（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２を用いた実施例１～４では、特に、高い収率でキノロンイソインドリン誘導体を得ることができた。また、プレフォームドパラジウム触媒として（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２を用いた実施例１～４では、その他のプレフォームドパラジウム触媒を用いた実施例５～１０よりも、副生成物（脱ボロン体）の生成量を大幅に少なくすることができた。このことから、目的物の収率を上げ、副生成物の生成を低減できる点で、プレフォームドパラジウム触媒の中でも（ＡｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２を用いることが特に好ましいといえる。
このように、パラジウム含有触媒としてプレフォームドパラジウム触媒を用いると、少量の触媒量であっても反応が十分に進行させることができる。また、表３に示すように製造条件の幅を広げることができる。
Claims (7)
- パラジウム含有触媒及び酸素含有塩基化合物存在下、下記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と、下記式（２）で表されるキノロン誘導体と、を接触させることにより、下記式（３）で表されるキノロンイソインドリン誘導体を製造することを含む、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法であって、
前記パラジウム含有触媒は、酸素原子及び窒素原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む配位子がパラジウム原子に予め配位しているプレフォームドパラジウム触媒である、キノロンイソインドリン誘導体の製造方法：
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、アラルキル基、又はジアルキルアミノアルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子、又はアミノ基保護基であり、
Ｒ４は、水素原子、アルキル基、又はアラルキル基であり、また、Ｒ４は、互いに結合して環を形成してもよく、
Ｒ５は、水素原子、又はカルボン酸保護基であり、
Ｒ６は、アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アリール基、又は複素環基であり、
Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、又はアラルキル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、ハロアルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義であり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記式（２）のものと同義である。 - 難水溶性溶媒と水とを含む混合溶媒中、
前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と、前記式（２）で表されるキノロン誘導体と、を接触させる、
請求項１に記載のキノロンイソインドリン誘導体の製造方法。 - 前記難水溶性溶媒は、芳香族炭化水素溶媒を含む、
請求項２に記載のキノロンイソインドリン誘導体の製造方法。 - 前記芳香族炭化水素溶媒は、トルエン、キシレン、及びメシチレンからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、
請求項３に記載のキノロンイソインドリン誘導体の製造方法。 - 前記式（２）で表されるキノロン誘導体１モルに対して、前記プレフォームドパラジウム触媒を、前記パラジウム原子基準において０．００００００１０モル以上１．０モル以下使用する、
請求項１～４のいずれか１項に記載のキノロンイソインドリン誘導体の製造方法。 - 前記プレフォームドパラジウム触媒は、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ[η２－Ｐ，Ｃ－トリス（２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスファイト]（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、ジ－μ－クロロビス［５－クロロ－２－［（４－クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー、ジ－μ－クロロビス［５－ヒドロキシ－２－［１－（ヒドロキシイミノ）エチル］フェニル］パラジウム（ＩＩ）ダイマー、及び（μ－クロロ）｛κ２－Ｐ，Ｃ－ジイソプロピルホスフィノ（２－フェニルフェノキシ）｝パラジウム（ＩＩ）ダイマーからなる群から選ばれる少なくとも１種である、
請求項１～５のいずれか１項に記載のキノロンイソインドリン誘導体の製造方法。 - 前記プレフォームドパラジウム触媒及び前記酸素含有塩基化合物存在下、
下記式（４）で表されるハロゲノイソインドリン誘導体と、下記式（５Ａ）で表されるジボロン誘導体と、を接触させることにより、前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体を製造した後、
得られた前記式（１）で表されるイソインドリンボロン酸誘導体と前記式（２）で表されるキノロン誘導体とを接触させる、
請求項１～６のいずれか１項に記載のキノロンイソインドリン誘導体の製造方法：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記式（１）のものと同義であり、
Ｘ’は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４は、前記式（１）におけるものと同義であり、ただし、同一のホウ素原子に結合する－ＯＲ４におけるＲ４は、互いに結合して環を形成してもよい。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020213506 | 2020-12-23 | ||
| JP2020213506 | 2020-12-23 | ||
| JP2021007967 | 2021-01-21 | ||
| JP2021007967 | 2021-01-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022100189A true JP2022100189A (ja) | 2022-07-05 |
Family
ID=82269358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021025036A Pending JP2022100189A (ja) | 2020-12-23 | 2021-02-19 | キノロンイソインドリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2022100189A (ja) |
-
2021
- 2021-02-19 JP JP2021025036A patent/JP2022100189A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7413363B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－カルボキシレートの調製方法 | |
| JP6182775B2 (ja) | 金属ポルフィリン錯体、その製造方法及びそれからなる二酸化炭素固定化触媒、並びに、環状炭酸エステルの製造方法 | |
| JP2021178872A (ja) | 抗ウイルス化合物を調製するためのプロセス | |
| EP2481742B1 (en) | Preparation method of aromatic boronate compounds | |
| CN107216307A (zh) | 一种高效合成1,1‑二芳基烷烃类化合物的方法 | |
| JP2013170151A (ja) | インドール‐３−トリフロン類の直接的製造法及びインドールトリフロン誘導体 | |
| Yao et al. | Synthesis of pyrazolo [5, 1-a] isoquinolines via silver (i)–rhodium (i) cooperative catalysis in the reaction of N′-(2-alkynylbenzylidene) hydrazide with cycloprop-2-ene-1, 1-dicarboxylate | |
| CN111393393B (zh) | 一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法 | |
| JP2022100189A (ja) | キノロンイソインドリン誘導体の製造方法 | |
| JP5013365B2 (ja) | スペーサー導入型ビス（ターピリジン）化合物の合成方法 | |
| JP2022090590A (ja) | イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2022092829A (ja) | イソインドリンボロン酸誘導体の製造方法 | |
| JP3697045B2 (ja) | β−ヒドラジノエステル類並びにピラゾリジノン類、ピラゾロン類およびβ−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPH06100487A (ja) | エーテル化合物の製造方法 | |
| CN109503468A (zh) | 全氟烷基碳卤键的活化方法及合成吡啶衍生物的方法 | |
| CN114805017B (zh) | 一种2-氟-1,5-己二烯类化合物的制备方法 | |
| CN111285846B (zh) | 一种2-(2-吲哚基)-乙酸酯衍生物及其合成方法 | |
| CN109575075B (zh) | 一种制备喹啉酮生物碱的中间体 | |
| JP6754131B2 (ja) | 脱離基を有する有機化合物と有機ホウ素化合物とのカップリング体の製造方法 | |
| JP2007153823A (ja) | アレンカルボン酸エステル類の製造法 | |
| CN115894232A (zh) | 一种镍催化碳基α-位酯类的不对称合成的方法 | |
| JP2016160240A (ja) | キサンテンの製造方法 | |
| Nguyen | Practical and stereoselective synthesis of alkenes through catalytic cross-metathesis | |
| Weber et al. | Synthesis of Spongidine | |
| Mu | Reaching for the High-Hanging Fruits in Olefin Metathesis |