DE3717846C2 - Carbacyclinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Carbacyclinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate, ihre Alkaliadditionssalze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Prostacyclin ist instabil und besitzt ein weites Spektrum systemischer biologischer Wirkungen. Daher wäre es günstig, wenn stabile Prostacyclin-Analoge mit selektiven biologischen Wirkungen zur Verfügung stünden.
Es ist bekannt, daß Prostacyclin (PGI₂)
antithrombozytische, vasodilatorische und Antiulcus-Aktivität besitzt.
Da das Sauerstoffatom zwischen den Stellungen 6 und 9 chemisch instabil ist, wurde nach stabileren Prostacyclin-Analogen geforscht.
Es sind auch Prostacyclin-Analoge bekannt, bei denen das Sauerstoffatom in der oben angegebenen Formel zwischen den Stellungen 6 und 9 (-O-) durch ein Kohlenstoffatom bzw. eine Methylengruppe (-CH₂-) ersetzt ist (Stanley M. Roberts & Feodor Scheinmann Hrg., New Synthetic Routes of Prostaglandins and Thromboxanes, Academic Press (1982), S. 221-31).
Aus Designing Prostacyclin Analogues, Arzneimittelforschung/ Drug Res., 33 (II)/9 (1983), S. 1240-1248 sind Carbacyclinverbindungen bekannt, die auch als Carbaprostacyclinverbindungen bezeichnet werden.
Ferner ist bekannt, daß Prostaglandin-Analoge durch 15-Hydroxyprostaglandin- dehydrogenase zu 15-Ketoprostaglandin dehydriert werden und dadurch ihre Aktivität verlieren (Jarabak J. & Braithwaite S. S.; Arch. Biochem. Biophys. (1976). S. 177-245). Durch Einführung einer Dreifachbindung (-C≡C-) in 13-Stellung können Prostaglandine gegenüber einer Inaktivierung durch 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase stabilisiert werden (Josef Fried, D. K. Mitra, M. Nagarajan & M. M. Mohrotra; J. Med. Chem. 23, S. 234-7, (1980)).
Die Erfindung betrifft neue chemisch stabile und biologisch selektiv wirksame Carbacyclin- oder Isocarbacyclinderivate, die durch eine Bicyclogruppe in der ω-Kette des Karbacyclins substituiert sind. Es hat sich gezeigt, daß solche Verbindungen verschiedene ausgezeichnete Eigenschaften besitzen, die die oben erwähnten Anforderungen erfüllen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende Formel (I)
in der A -CH≡CH- oder -C≡C- ist,
B eine unsubstituierte oder mit einer C₁- bis C₅-Alkylgruppe, einer C₁- bis C₃-Alkoxygruppe, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Indanylgruppe, Benzodioxanylgruppe oder Benzodioxolanylgruppe, oder eine 2,3,5,6,7,8-Hexahydrobenzodioxanylgruppe ist,
D -CH₂- oder -O- bedeutet,
∼OH α- oder β-Stellung der OH-Gruppe angibt und
ist und deren pharmakologisch annehmbare Alkalisalze.
Verbindungen mit einem bicyclischen Rest in der ω-Kette (untere Kette) der Prostaglandine oder ihrer Analogen sind nicht bekannt.
Wenn das Kohlenstoffatom in β-Stellung der α (oberen)-Kette durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, unterliegen solche Verbindungen nicht der β-Oxidation.
Es ist zu erwarten, daß die Verbindungen mit einem bicyclischen Rest in der ω-Kette nicht der ω-Oxidation der ω-Kette unterliegen und die Oxidation der 15-Hydroxygruppe durch 15-Hydroxyprostaglandin- dehydrogenase durch sterische Hinderung dr voluminösen Bicyclogruppe verhindert wird.
Aus diesem Grund wird bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Umwandlung zu 15-Ketoprostaglandin nur gering sein, so daß nur eine geringe Inaktivierung auftritt. Wenn der Bicyclorest ein Heteroatom enthält, wird die 15-Hydroxygruppe durch Bildung einer Wasserstoffbindung zwischen der 15-Hydroxygruppe und dem Heteroatom stabilisiert und die Verbindung wird durch 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase nicht mehr inaktiviert.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in kristalliner Form erhalten. Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) sind:
 (1) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin
 (2) 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin
 (3) 13,14-Dehydro-15α-hydroxy-15-(indan-2-yl)carbacyclin
 (4) 13,14-Dehydro-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)carbacyclin
 (5) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-2-yl)-carbacyclin
 (6) 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-2-yl)-carbacyclin
 (7) 15α-Hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin
 (8) 15β-Hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin
 (9) 15α-Hydroxy-15-(6-methylbenzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(10) 15β-Hydroxy-15-(6-methylbenzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(11) 15α-Hydroxy-15-(6-methoxybenzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(12) 15β-Hydroxy-15-(6-methoxybenzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(13) 15α-Hydroxy-15-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-benzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(14) 15β-Hydroxy-15-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-benzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(15) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-2-yl-methyl)-carbacyclin
(16) 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-2-yl-methyl)-carbacyclin
(17) 15α-Hydroxy-15-(2-methylbenzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(18) 15β-Hydroxy-15-(2-methylbenzodioxan-2-yl)-carbacyclin
(19) 15α-Hydroxy-15-(indan-6-yl)-carbacyclin
(20) 15β-Hydroxy-15-(indan-6-yl)-carbacyclin
(21) 15α-Hydroxy-15-(indan-1-yl)-carbacyclin
(22) 15β-Hydroxy-15-(indan-1-yl)-carbacyclin
(23) 15α-Hydroxy-15-(5-nitroindan-2-yl)-carbacyclin
(24) 15β-Hydroxy-15-(5-nitroindan-2-yl)-carbacyclin
(25) 15α-Hydroxy-15-(5-methoxyindan-2-yl)-carbacyclin
(26) 15β-Hydroxy-15-(5-methoxyindan-2-yl)-carbacyclin
(27) 15α-Hydroxy-15-(5-chlorindan-2-yl)-carbacyclin
(28) 15β-Hydroxy-15-(5-chlorindan-2-yl)-carbacyclin
(29) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxolan-5-yl)-carbacyclin
(30) 15β-Hydroxy-15-(benzodioxolan-5-yl)-carbacyclin
(31) 15α-Hydroxy-15-(2-methylindan-2-yl)-carbacyclin
(32) 15β-Hydroxy-15-(2-methylindan-2-yl)-carbacyclin
(33) 15α-Hydroxy-15-(2-methylindan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(34) 15β-Hydroxy-15-(2-methylindan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(35) 15α-Hydroxy-15-(indan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(36) 15β-Hydroxy-15-(indan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(37) 15α-Hydroxy-15-(1,4-benzodioxan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(38) 15β-Hydroxy-15-(1,4-benzodioxan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(39) 15α-Hydroxy-15-(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(40) 15β-Hydroxy-15-(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-yl)-3-oxa-carbacyclin
(41) 15α-Hydroxy-15-(2-methlindan-2-yl)-3-oxa-isocarbacyclin
(42) 15β-Hydroxy-15-(2-methlindan-2-yl)-3-oxa-isocarbacyclin
(43) 15α-Hydroxy-15-(indan-2-yl)-3-oxa-isocarbacyclin
(44) 15β-Hydroxy-15-(indan-2-yl)-3-oxa-isocarbacyclin
(45) 15α-Hydroxy-15-(1,4-benzodioxan-2-yl)-3-oxa-isocarbacyclin
(46) 15β-Hydroxy-15-(1,4-benzodioxan-2-yl)-3-oxa-isocarbacyclin.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II)
in der R₁ eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, wie eine Tetrahydropyrangruppe (THP), ist, nach dem Verfahren von M. Shibazaski in J. Org. Chem., 1984, S. 4096 hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird das 1-Alkenyl-cis-bicyclo[3,3,0]-octen-Analoge in Gegenwart eines Katalysators wie eine Metallcarbonylverbindung (Mw(CO)x) oder einen Komplex davon desilyliert und oxidiert, wie im folgenden angegeben.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (III)
in der R₁ eine niedere Alkylgruppe und R₂ eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe ist, nach dem Verfahren von Shibazaki and Yokota (Japan Pharmaceutical Association Annual meeting (1985), Abstract S. 610) hergestellt werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (IV)
in der R₁ eine niedere Alkylgruppe und R₂ eine Schutzgruppe ist, wird folgendermaßen hergestellt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden folgendermaßen erhalten:
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II bis IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
in der B die oben angegebene Bedeutung hat, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
in der R₁, R₂, Y, B und D wie oben definiert sind. Diese Umsetzung kann allgemein entsprechend einer Wittig-Reaktion durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können erwähnt werden: Ether (Ethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), Kohlenwasserstoffe (Hexan, Benzol), Amide (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphamid. Als Base für diese Reaktion sind geeignet: Organolithiumverbindungen (n-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid), Alkalialkoxide (Natriumethoxid, Kalium-tert.- butoxid) oder NaH-DMSO (Dimusylanion). Die 15-Oxo-Verbindung der Formel (IV) wird als ein Gemisch des cis(Z)- und trans(E)- Isomeren erhalten und dieses Isomere werden, wenn erforderlich, durch Chromatographie isoliert.
Die Verbindung der Formel (VI) wird zu einer 15-Hydroxyverbindung der Formel (VII)
in der R₁, R₂, Y, OH, B und D wie oben definiert sind, reduziert. Bei dieser Reduktion werden Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Selenit (Selectid) verwendet.
Die in Formel (VII) angegebene 15-Hydroxyverbindung ist ein Gemisch des α-Hydroxy- und β-Hydroxyisomers und dieses Gemisch wird gegebenenfalls unter Anwendung von chromatographischen Verfahren in das α- und β-Isomer aufgetrennt.
Wenn in der Verbindung der Formel (VII) Y ein Halogenatom ist, wird die Verbindung (VII) darüber hinaus einer Dehydrohalogenierungsreaktion und Entfernung der Schutzgruppen unterworfen.
Dann wird die in Formel (I) angegebene Verbindung, bei der A eine Dreifachbindung (-C≡C-) ist, erhalten. Die für diese Dehydrohalogenierungsreaktion verwendete Base kann u. a. Kalium- tert.-butoxid oder Kaliumacetat sein. Wenn Kalium-tert.-butoxid angewandt wird, laufen die Dehydrohalogenierung und Hydrolyse des Esters gleichzeitig ab.
Bei der Verbindung der Formel (VII), bei der Y Wasserstoff ist, wird die Schutzgruppe der Hydroxygruppe entfernt, wobei die 11-Hydroxyverbindung erhalten wird. Diese 11-Hydroxyverbindung wird gegebenenfalls durch chromatographische Verfahren in die 15α-Hydroxy- und 15β-Hydroxyverbindung aufgetrennt.
Die Entfernung der Schutzgruppe an der 11-Hydroxygruppe wird in verdünnter essigsaurer Lösung durchgeführt. In diesem Falle wird nach Entfernung der Schutzgruppe der 11-Hydroxygruppe, einer Verbindung der Formel (VII), die Estergruppe (-COOR₁) der erhaltenen Verbindung mit einer Base hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel (I) entsteht.
Wenn bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) Y ein Halogenatom ist, kann die Verbindung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), in der Y ein Wasserstoffatom ist, mit einem Halogenierungsmittel wie N- Chlorsuccinimid (NCS) und N-Bromsuccinimid (NBS) erhalten werden.
Zum Beispiel
B in der allgemeinen Formel (I) bedeutet eine Indanyl-, Benzodioxanyl-, Benzodioxolanyl- oder 2,3,5,6,7,8-Hexahydrobenzo- dioxanylgruppe und substituierte Bicycloverbindungen.
Der Substituent an dem Bicycloring ist in diesem Falle eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom. Diese Bicycloverbindungen sind in der Literatur beschrieben.
Unbekannte derartige Bicycloverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:
  • (1) Wenn B eine 2-Methylindanylgruppe ist, kann das Produkt folgendermaßen erhalten werden:
  • (2) Wenn B die 2-Methylbenzodioxanylgruppe ist, kann das Produkt wie folgt erhalten werden:
  • (3) Wenn bei der Formel (I) B die 2,3,5,6,7,8-Hexahydrobenzodioxanylgruppe ist, kann diese (ein Produkt) nach dem Verfahren, das angegeben ist in Chem. Abstr. 57, S. 16 633c und a.a.O. 61, S. 13 320a, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Alkalisalze besitzen ausgezeichnete Antiulcusaktivität, antithrombotische Aktivität und vasodilatorische Aktivität, wie später näher erläutert wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch chemisch stabil. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Eine wirksame Dosis liegt, je nach Alter und Symptom, bei 100 µg bis 1000 µg pro Tag für Erwachsene.
Pharmakologische Versuche 1. Antiulcuswirkung, durch Ethanol induzierter Ulcus
Die Hemmwirkung auf durch Ethanol induzierten Ulcus wurde nach dem Verfahren von A. Robert (Gastroenterology 77, S. 433-43) bestimmt. Ratten erhielten 24 Stunden keine Nahrung und dann oral 1 ml abs. Ethanol. 1 Stunde nach der Verabreichung des Ethanols wurde der Magen der Ratte entfernt. Die Größe jedes in dem (grandulor) Magen auftretenden Ulcus wurde bestimmt und jeder Ulcus bei einer Ratte als Ulcusindex gewertet. Die Testverbindungen wurden oral 30 Minuten vor dem Ethanol verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
2. Antihypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung
Die antihypertensive Wirkung auf anästhesierte Ratten mit normalem Blutdruck wurde nach dem Verfahren von Hirobumi Sogabe (Jikken Kouketsuatsushou nyumon, S. 227; Eikoudo 1968) untersucht. Männliche Wistar-Ratten von 200 bis 300 g wurden mit 1,2 g/kg i.p. Urethan anästesiert. Ein Polyethylenkatheter wurde in die Oberschenkelarterie eingeführt und der Blutdruck mit Hilfe eines Überleiters (Nihon Kohden, TP-200T), der mit dem Katheter verbunden war, gemessen. die Herzschlaggeschwindigkeit wurde durch ein Cardiotachometer (Nihon Kohden, RT-5) überwacht und gleichzeitig aufgezeichnet.
Die zu untersuchenden Verbindungen in physiologischer Kochsalzlösung (0,1 ml/100 g Körpergewicht) wurde über die Oberschenkelvene injiziert. Die antihypertensive Wirkung wurde durch Vergleich mit dem Wert für M B P₁₅ (Dosis, die den mittleren Blutdruck um 1995 Pa (15 mm Hg) verringert, mg/kg i.v.) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Verbindung
Antihypertensive Wirkung (MBP₁₅) (µg)
3
1,35
5 2,0
7 4,2
9 80,6
11 34,7
13 13,5
17 9,3
23 8,5
25 32,4
33 7,6
35 2,2
37 2,5
41 2,0
45 1,7
3. Antithrombotische Wirkung
Es wurde Blut aus der Bauchaorta der Ratte mit Hilfe einer Kunststoffspritze, enthaltend Trinatriumcitrat-Lösung (3,8%, 0,1 Volumen auf 0,9 Volumina Blut), unter Etheranästesie entnommen. Die Blutplättchenagglutination wurde mit einem Aggregometer (Chrono-Log corp., U.S.A. Typ C530) gemessen nach dem Verfahren von D. C. Cardinal et al.; J. Pharmacol. Methods 3, S. 135-58, 1980. 985 µl Blut wurden in eine Küvette überführt und bei 37°C gehalten. Dazu werden die Testverbindung 2 Minuten vor der Zugabe von Kollagenreagenz (5 µl, 5 µm/ml Endkonzentration) zugegeben und eine Agglutinationskurve aufgezeichnet. Die Plättchenagglutination wurde ausgedrückt als Wert des elektrischen Widerstands. Die maximale Agglutination der Vergleichsprobe wurde als 100% angenommen und diejenige des mit dem Arzneimittel behandelten Blutes als prozentuale Hemmung.
Verbindung
IC₅₀ (ng/kg)
3
8,2
5 323,6
7 20,4
11 355,0
23 150,8
25 70,5
27 407,3
31 30,2
35 46,7
41 69,2
43 15,3
45 53,1
4. Stabilitätstest
Etwa 1,5 mg der zu untersuchenden Verbindung wurden in einem Tropfen Methanol gelöst und in jedem Falle mit 1,5 ml einer Pufferlösung vom pH-Wert 5,2, 7,2, 7,4 bzw. 9,2 verdünnt. Die Pufferlösungen besaßen die unten angegebene Zusammensetzung. Es wurden Stabilitätstests bei 37°C bei einem pH-Wert von 5,2, 7,2 und 9,2 und bei Raumtemperatur bei einem pH-Wert von 7,4 durchgeführt.
Unter Anwendung der Dünnschichtchromatographie als Identifizierungsverfahren wurde die Testlösung in der Pufferlösung von pH 5,2, 7,2 und 7,4 mit Ethylacetat extrahiert und die Testlösung in einer Pufferlösung von pH 9,4 mit Wasser verdünnt, mit 10%iger HCl auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Veränderung jedes Auszugs entsprechend der Dünnschichtchromatographie ist in Tabelle 4 angegeben.
Die Pufferlösungen besaßen die folgende Zusammensetzung:
pH 5,2 (0,2 m Kalium-hydrogen-phthalat)
pH 7,2 (0,2 m KH₂PO₄+0,2 n NaOH)
pH 7,4 (0,2 m KH₂PO₄+0,2 n NaOH)
pH 9,2 (0,2 m KH₂PO₄+0,2 m KCl+0,2 n NaOH)
Tabelle 4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form von Granulaten, Tabletten oder Kapseln als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Alkaliadditionssalze verabreicht werden.
Pharmazeutisches Beispiel 1
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung 5|0,10 mg
kristalline Cellulose 10,0 g
Lactose 70,0 g
Maisstärke 35,0 g
Methylcellulose 3,0 g
Magnesiumstearat 2,0 g
gesamt 120,0 g
Das oben erwähnte Gemisch wurde auf übliche Weise zu Tabletten verformt, enthaltend jeweils 100 µg Verbindung 5.
Pharmazeutisches Beispiel 2
Es wurden Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung 7|0,20 mg
kristalline Cellulose 10,0 g
Polyethylenglykol 6000 2,0 g
Lactose 65,0 g
Maisstärke 23,0 g
gesamt 100,0 g
Das oben angebene Gemisch wurde auf übliche Weise vermischt und in Kapseln gefüllt, enthaltend jeweils 200 µm Verbindung 7.
Beispiele 1 und 2 15 α-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin (Verbindung 1) 15 β-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin (Verbindung 2) (a) 2-(Benzodioxan-6-yl)-2-oxo-9-ethyl-dimethyl-phosphonat
Ein Gemisch aus 18,0 g Methyl-3,4-dihydroxy-benzoat, 5,2 ml Dibromethan und 7,5 g Kaliumcarbonat in 60 ml Aceton wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, mit Wasser, 5%iger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Es wurde zu der Lösung Hexan gegeben und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt 15,2 g (73,3%) der gewünschten Verbindung.
(b) 11α-Tetrahydropyranyl-15-oxo-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin-methyles-ter
0,068 g NaH wurden unter N₂-Atmosphäre in einem 50 ml Kolben mit n-Pentan gewaschen und das NaH 1,3 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,873 g (2-(Benzodioxan- 6-yl)-2-oxo)-ethyl-dimethylphosphonat in 60 ml THF gegeben und 20 Minuten bei 0°C unter N₂-Atmosphäre gerührt und anschließend eine Lösung von 0,45 g Aldehyd der Formel (II) (R₂=THF) in 8 ml THF zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte NH₄Cl-Lösung zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Etherauszug mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Ether : n-Hexan1 : 4). Man erhielt 0,350 g (0,54%) der gewünschten ölartigen Verbindung.
I. R. (cm-1) 2940, 2870, 1740, 1670, 1620, 1580, 1500, 1438.
M.M.R. (δ, CDCl₃) 7,45-7,75 (m, 3H), 6,8 (dd+m), 5,2 (t, 1H), 4,55 (bs, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 1H).
(c) 11α-Tetrahydropyranyl-15α,β-hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)- carbacyclin-methylester
Zu einer Lösung von 0,100 g der unter (b) erhaltenen Verbindung in 1 ml Ethanol wurden 0,002 g NaBH₄ bei -25°C (Trockeneis/ CHCl₃) unter N₂-Atmosphäre zugegeben und 15 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von Aceton bei -25°C und 20 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit gesättigter NH₄Cl- Lösung neutralisiert (pH 7,0). Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ether extrahiert und mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Ether : n-Hexan (2 : 1) eluiert. Man erhielt 0,100 g (99,2%) der gewünschten Verbindung.
I.R. (cm-1) 3450, 2950, 2880, 1740, 1600, 1510.
N.M.R. (δ, CDCl₃), 6,9 (s, 3H), 5,75 (bs. 2H), 5,1-5,6 (m, 2H), 4,8 (bs. 1H), 4,31 (s, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H).
(d) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin-methylester und 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin-methylester
Eine Lösung von 0,350 g der unter (c) erhaltenen Verbindung in 5 ml eines Gemisches aus HOAc : H₂O : THF (3 : 1 : 1) wurde 5 Stunden bei 45-50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Toluol zu dem Rückstand gegeben und das Lösungsmittel erneut im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Ether : n-Hexan (4 : 1) eluiert. Aus der stärker polaren Fraktion erhielt man 0,070 g (33,7%) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin-methylester.
I.R. (cm-1) 3350, 2940, 2870, 1730, 1580, 1500, 1440, 1380, 1280, 1240.
M.S.(m/e) 428 (M⁺), Kp. 149.
Aus der weniger polaren Fraktion erhielt man 0,06 g (28,9%) 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin-methylester.
I.R. (cm-1) 3440, 2940, 2860, 1734, 1582, 1506, 1438, 1401, 1308, 1287.
M.S. (m/e) 441 (⁺-H₂O), Kp. 188°C.
(e) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin und 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin
0,040 g des unter (d) erhaltenen 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan- 6-yl)-carbacyclin-methylesters wurden in 0,4 ml Methanol gelöst, 0,4 ml 10%ige NaOH-Lösung bei 0°C zugegeben und 2 Stunden bei 0°C und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger HCl-Lösung auf pH 7 eingestellt und das Lösungsmittel entfernt. Gesättigte wäßrige NaCl-Lösung wurde zu der erhaltenen wäßrigen Lösung gegeben, der pH-Wert mit 10%iger HCl-Lösung auf 3-4 gebracht und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Auszug wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,010 g (25,9%) 15α-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin als Öl.
M.S. (m/e) 396 (⁺-H₂O), Kp. 149=C.
Auf die oben beschriebene Weise wurden 0,048 g 15β-Hydroxy- 15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin hydrolysiert und man erhielt 0,020 g (41%) 15β-Hydroxy-15-(benzodioxan-6-yl)-carbacyclin.
M.S. (m/e) 396 (M⁺-H₂O), Kp. 149°C.
Beispiele 3 und 4 13,14-Dehydro-15α-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin (Verbindung 3) und 13,14-Dehydro-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin (Verbindung 4)
  • (a) Zu einer Lösung von 2,74 ml Dimethylphosphonat in 20 ml THF wurden 15,8 ml n-Butyllithium (1,6 m in Hexan) bei -78°C gegeben, 30 Minuten gerührt und anschließend eine Lösung von 3,76 g Methyl-2-indan-carboxylat in 26,3 ml THF bei -78°C zugegeben. Nach 2 Stunden langem Rühren wurde eine gesättigte NH₄Cl-Lösung zu dem Gemisch gegeben und dieses bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Auszug mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet udn eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Ethylacetat eluiert. Man erhielt 3,89 g der angestrebten farblosen öligen Verbindung.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,15 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,08 (2s, 2H) 3,33-3,08 (dtm, 5H). I.R. (cm-1) 2944, 2848, 1707, 1458, 1257, 1182, 1029, 807, 756.
    M.S. (m/e) 268 (M⁺), Kp. 116°C.
  • (b) (2-(Indan-2-yl)-2-oxo-1-chlor)-ethyl-dimethylphosphonat
    In einem 25 ml Zweihalskolben wurden 0,094 g NaH in 1,6 ml Dimethoxyethan (DME) von 0°C suspendiert und 0,630 g (2-(Indan- 2-yl)-2-oxo-1-chlor)-ethyl-dimethylphosphonat in 11,0 ml DME zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und 0,315 g N-Chlorsuccinimid zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde zu dem Gemisch eine gesättigte wäßrige NH₄Cl-Lösung gegeben und mit Ether extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Ethylacetat zu n-Hexan (1 : 1) eluiert. Man erhielt 0,351 g (49,0%) der gewünschten gelben Verbindung.
    Fp. 57,3-58,4°C. N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,11 (s, 4H), 4,93, 4,63 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,34-3,65 (m. 1H), 3,27, 3,14 (d, 4H), I.R. (cm-1) 2944, 1728, 1460, 1378, 1266, 1180, 1035, 840, 750.
    M.S. (m/e) 303 (M⁺), Kp. 115°C.
  • (c) 14-Chlor-15-oxo-15-(indan-2-yl)-carbacyclin-methylester
    In einen 25 ml Zweihalskolben wurden 0,1 ml DME und 0,008 g NaH bei 0°C gegeben und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Kühlen auf 0°C wurde eine Lösung von 0,051 g Aldehyd der Formel (II) (R₂=THF) in 1,2 ml DME gegeben und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 0°C, 2 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Gemisch mit Ether extrahiert. Der Auszug wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Ether : n-Hexan (1 : 4) eluiert. Man erhielt 6,022 g der angestrebten Verbindung (trans-Isomer) aus der weniger polaren Fraktion.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,20 (s, 4H), 6,22, 6,06 (d, 1H), 5,21 (bt, 1H), 4,68 (bs, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,35, 3,20 (d, 4H), 4,35-3,05 (m, 4H), 2,77-1,115 (m, 21H).
    I.R. (cm-1) 2932, 2854, 1734, 1695, 1440, 1350, 1320, 1248, 1197, 1167, 1119, 1074, 1020, 972, 867, 750.
  • (d) 11α-Tetrahydropyranyl-14-chlor-15α,β-hydroxy- 15-(indan-2-yl)-carbacyclin-methylester
    In einen 25 ml-Kolben wurden 0,22 g der unter (c) erhaltenen Verbindung und 2,2 ml Methanol gegeben. dann wurden 0,05 g NaBH₄ zu dem Gemisch bei 0°C zugesetzt und 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer kleinen Menge Aceton wurde das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Der pH-Wert wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung auf 7,0 eingestellt und das Gemisch im Vakumm eingedampft. Nach Zugabe einer gesättigten NaCl-Lösung wurde der Rückstand mit Ether extrahiert. Der Etherauszug wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel mit Ether : n-Hexan (2 : 1) als Eluens gereinigt. Man erhielt 0,180 g (81,5%) der gewünschten ölartigen Verbindung.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,10 (s, 4H), 5,75, 5,61 (d, 1H), 5,25 (bt, 1H), 4,63 (bs, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,21-3,20 (m, 5H).
    I.R. (cm-1) 3418, 3004, 2932, 1731, 1437, 1356, 1317, 1218, 1200, 1170, 1119, 1074, 1020, 975.
  • (e) 14-Chlor-15α-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin-methylester und 14-Chlor-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclinmethylester
    0,240 g der unter (d) erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml eines Gemisches aus HOAc : H₂O : THF (3 : 1 : 1) gelöst und 8 Stunden bei 45°C gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Nach azeotroper Destillation mit Toluol wurde der Rückstand über Silicagel mit Ethylacetat : n-Hexan (1 : 1) chromatographiert. Man erhielt 0,071 g (34,8%) ölartigen 14-Chlor-15α-hydroxy- 15-(indan-2-yl)-carbacyclin-methylester aus der weniger polaren Fraktion.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,17 (s, 4H), 5,78, 5,61 (d, 1H), 5,24 (bt, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,29-3,44 (mtd, 2H), 2,72-3,14 (dtm, 5H), 2,71-1,01 (m, 17H).
    I.R. (cm-1) 3394, 3004, 2932, 2842, 1725, 1437, 1218, 1008, 900, 750.
    Auf die oben beschriebene Weise erhielt man 0,104 g (51,7%) ölartigen 14-Chlor-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin- methylester aus der stärker polaren Fraktion.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,10 (s, 4H), 5,69, 5,51 (d, 1H), 5,29 (bt, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,39-4,30 (m+d), 2H), 2,61-3,38 (m+d, 5H), 1,0-2,61 (m, 17H).
    I.R. (cm-1) 3370, 3004, 2932, 2836, 1725, 1437, 1215, 1083, 900, 753.
  • (f) 13,14-Dehydro-15α-hydro-15-(indan-2-yl)-carbacyclin und 13,14-Dehydro-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin
    0,030 g 14-Chlor-15α-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin wurden in einem Gemisch aus 2 ml DMSO und 1 ml THF gelöst und 0,038 g Kalium-tert.-butoxid zugesetzt. Nach 10 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 10%iger HCl-Lösung bei 0°C auf pH 4,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Auszug wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,021 g (79,0%) des angestrebten 13,14-Dehydro- 15α-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclins.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,01 (s, 4H), 4,93-5,40 (bs+bt, 4H), 4,20-4,41 (d, 1H), 3,50-4,10 (m, 1H), 2,90 (bs, 5H), 1,30-2,70 (m, 15H.
    I.R. (cm-1) 3376, 2932, 2668, 2524, 1710, 1434, 1377, 1248, 1116, 1086, 1041, 975.
    Auf die oben beschriebene Weise wurden 0,013 g (48,9%) 13,14-Dehydro-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)-carbacyclin aus 0,030 g 14-Chlor-15β-hydroxy-15-(indan-2-yl)- carbacyclin-methylester hergestellt.
    N.M.R. (δ, CDCl₃) 7,15 (s, 4H), 5,22 (bt, 1H), 4,55-5,06 (bs, 3H), 4,30-4,52 (d, 1H), 3,60, 4,02 (m, 1H), 2,99 (bs, 5H), 1,37-2,70 (m, 15H).
    I.R. (cm-1) 3370, 2930, 1728, 1434, 1377, 1245, 1083, 1041.
Die folgenden Verbindungen wurden auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise erhalten.
Beispiele 5 bis 10 Verfahren 1
Die Ausgangsverbindung (XI) wurde wie folgt aus der Verbindung (VIII) hergestellt.
Zu einem Gemisch aus 0,800 g (2,20 mmol) Homoallylalkohol (Verbindung VIII) und 6,3 ml (39,7 mmol) tert.-B utyl-bromacetat in 18 ml Dichlormethan wurden 1,8 ml 50%ige NaOH-Lösung und 46 mg Tetrabutylammonium-bisulfat gegeben.
Nach 24 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurden Wasser und Ether zugegeben. Die Etherlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert und mit Ether : n-Hexan (1 : 10) eluiert. Man erhielt 0,634 g (61,3%) der Verbindung (IX).
N.M.R. (δ, CDCl₃) 5,31 (b.s. 1H), 0,92 (s. 9H), 0,65 (s. 6H).
0,415 g der Verbindung (IX) wurden in 4 ml THF gelöst und 1,1 ml (1,06 mmol) Tetrabutylammonium-fluorid bei 0°C zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Salzlösung wurde die Lösung mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel mit Ether : n-hexan (1 : 1) als Eluens gereinigt. Man erhielt 0,248 g der Verbindung (X).
N.M.R. (δ, CDCl₃) 5,35 (b. s. 1H), 5,69 (m. H), 3,94 (s. 2H), 1,47 (s. 9H).
Zu einer Lösung von 0,05 g (0,126 mmol) der Verbindung (X) in 1,4 ml DMSO wurden 0,05 ml Triethylamin und 61 mg eines Schwefeltrioxid/ Pyridin-Komplexes in 1,4 ml DMSO bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden Wasser und Ether zugesetzt. Der Etherauszug wurde mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 50 mg der Verbindung (XI).
Die folgenden Verbindungen 41 bis 46 wurden auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise hergestellt.

Claims (3)

1. Carbacyclinderivate der allgmeinen Formel in der A -CH≡CH- oder -C≡C- ist,
B eine unsubstituierte oder mit einer C₁- bis C₅-Alkylgruppe, einer C₁- bis C₃-Alkoxygruppe, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Indanylgruppe, Benzodioxanylgruppe oder Benzodioxolanylgruppe, oder eine 2,3,5,6,7,8-Hexahydrobenzodioxanylgruppe ist,
D -CH₂- oder -O- bedeutet,
∼OH α- oder β-Stellung der OH-Gruppe angibt und ist und deren pharmakologisch annehmbare Alkalisalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁ eine niedere Alkylgruppe, R₂ eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist und B, D und die angegebenen Bedeutungen haben, und aus der in an sich bekannter Weise die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden können,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁, R₂, D und die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R eine C₁- bis C₃-Alkylgruppe ist, und Y und B die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
3. Arzneimittel mit Antiulcuswirkung, antithrombotischer Wirkung und/oder Blutdruck-senkender Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
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