CH636347A5 - Process for preparing 5,9-cyclic ethers of 9-deoxy-prostaglandin-F(1 alpha)-type compounds - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung 5,9-cyclischer Ether von 9-Deoxy-prosta-glandin-F(l alpha)-artigen Verbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind Prostacyclin-Analoge, bei denen der 5-gliedrige heterocy-clische Ring des Prostacyclins durch eine weitere Methylengruppe zum Sechsring erweitert ist, und bei denen die Bindung zwischen der Seitenkette und dem heterocyclischen Ring nicht aus einer Doppelbindung besteht, sondern gesättigt ist.

Prostacyclin ist eine mit den Prostaglandinen verwandte organische Verbindung,.die als 9-Deoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFia identifiziert wurde. Ihre chemischen Eigenschaften charakterisieren sie insbesondere als Enoläther, vergleiche R.A.Johnson et al., Prostaglandins 12,915 (1976).

Die Prostaglandine und ihre Analogen sind bekannt organische Verbindungen, die sich von der Prostansäure ableiten. Diese besitzt folgende Formel und Bezifferung:

,CQ0H

io

Die nachfolgenden Formeln geben ein bestimmtes optisch aktives Isomer wieder, das gleiche absolute Konfiguration wie PGFi« aus Säugetiergeweben besitzt. In den Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentan-ring oder zu Seitenkettensubstituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette. Dick ausgezeichnete Linien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene befindlich.

Etwas ähnliche Verbindungen wurden von C. Pace-Asciak et al., in Biochemistry, Bd. 10, S. 3657-3664(1971) beschrieben, z.B die Verbindung

OH

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen einschliesslich ihrer Derivate und Ananolgen sind äusserst wirksam in der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet. Einige dieser biologischen Reaktionen sind: die Inhibierung der Blutplättchenag-gregation, die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.

Aufgrund dieser bilogischen Reaktionen sind Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Menschen und Säugetieren wie landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie bei Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur

Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arterioscle-rose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Etiologie mit einem Limpid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Andere Anwendungsgebiete in vivo liegen bei der Behandlung geriatrischer Patienten zur Verhütung zerebraler ischämischer Anfälle und bei der Langzeitprophylaxe nach Myocard-Infarkten und Schlaganfällen. Für die genannten Zwecke können die Verbindungen systemisch verabreicht werden, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zurraschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen,

wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet z.B. Dosen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Eine in vitro-Anwendung besteht im Zusatz von Prostacyclin oder prostacyclinartigen Verbindungen zu Gesamtblut zur Lagerung des Gesamtbluts zwecks Verwendung in Herz/ Lungenmaschinen. Das diese Verbindungen enthaltende Blut kann auch durch Glieder und Organe zirkuliert werden, z.B. Herz und Nieren, die sich noch im Spenderkörper befinden, entnommen und zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits im Körper des Empfängers befinden. Die Blockierung durch aggregierte Blutplättchen wird durch die Anwesenheit dieser Verbindungen verhütet. Für den genannten Zweck kann die Verbindung allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001-1,0 ug/ml Blut zugesetzt werden. Die Verbindungen sind auch verwendbar zur Herstellung von an Blutplättchen angereicherten Konzentraten aus Blut, die zur Behandlung von Thrombocytopenie oder in der Chemotherapie verwendet werden.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind äusserst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta, wie auch während des Wochenbetts. Für den letzteren Zweck wird die Verbindung gewöhnlich durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden in der Regel während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind bei Säugetieren einschliesslich Menschen, z.B. bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensaftsekretion, wodurch die Bildung von Magen/

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Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Für diesen Zweck können die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert werden, bei einer Infusionsdosis im Bereich von etwa 0,1 Lig/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht gegeben, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastroin-testinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibi-toren resultieren, und sie können zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung von Prostacyclin oder prostacy-clinartiger Verbindungen zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben werden. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulcero-gene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige urale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGEi, PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomet-hacin, Phenylbutazon und Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steriode darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, kann in bekannter Weise verabreicht werden, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostacyclin oder die prostacyclinartige Verbindung wird gewöhnlich zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostacyclin oder die prostacyclinartige Verbindung oral oder aber rektal in Form von Supposi-torien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann das Prostacyclin oder die prostacyclinartige Verbindung ebenfalls rektal gegeben werden. Auch orale oder im Fall von Frauen vaginale Verabreichung ist hier möglich. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindung derselbe, so vereinigt man zweckmässig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostacyclin bezw. die prostacyclinartige Verbindung hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetieres auf den Syn-thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darm Wirkung und dem zu verabreichenden Prostacyclin bezw. der prostacyclinartigen Verbindung ab. So empfindet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese sind vielmehr häufig in Art und Ausmass verschieden. Es liegt daher im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte bei Mensch oder Tier erzeugt, und die wirksame Menge an Prostacyclin oder prostacyclinartiger Verbindung zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind auch zur Behandlung von Asthma geeignet. Diese Verbindungen eignen sich z.B. zur Verwendung als Bronchiendila-toren oder Inhibitoren von Mediatoren wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke können die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht werden vorzugsweise 1- bis 4mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können das Prostacyclin oder die prostacyclinartige Verbindung mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon).

Prostacyclin oder die prostacyclinartigen Verbindungen können wirksam an Asthmatiker durch orales Inhalieren oder durch Aerosolinhalierung verabreicht werden.

Zur Verabreichung durch orale Inhalierung mit konventionellen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoff-Aerosol-bildung wird das Prostacyclin zweckmässig in verdünnter Lösung zubereitet, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa ein Teil Medikament auf etwa 100 bis 200 Gewichtsteile Lösung. Zur Stabilisierung dieser Lösungen oder zur Herstellung isotonischer Medien können konventionelle Additive zugesetzt werden, z.B. Natriumchlorid, Natriumzitrat, Zitronensäure oder dergleichen. Zur Verabreichung in Aerosolform wird der Wirkstoff z.B. in einem inerten Treibmittel (z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlor-tetrafluorethan) suspendiert und mit einem co-Lösungsmittel wie Ethanol, Aromastoffen und Stabilisatoren vereinigt. Anstelle eines co-Lösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel wie Oleylalkohol anwenden. Geeignete Vorrichtungen zur Anwendung der Aerosoltherapie sind z.B. in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind bei Säugetieren und Menschen geeignet zum Abschwellen der Nase, sie können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10jj.g bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar zur Behandlung peripherer Gefässkrank-heiten beim Menschen. Unter peripheren Gefässkrankheiten werden Krankheiten von Blutgefässen ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefässe verstanden, z.B. Erfrierungen, ischämische cerebrovasculäre Krankheiten, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Venenleiden, Gangräne, das hepatorenale Syndrom, Ductus s

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arteriosus, mesenterische Ischämie, Arteritis, Lymphangitis und dergleichen. Dies sind lediglich Beispiele für einige periphere Gefässkrankheiten. Bei den genannten Krankheitszu-ständen werden die Prostacyclinverbindungen gewöhnlich oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie gegeben, wobei intravenöse oder intraarterielle Injektionen bevorzugt werden. Die Mengen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,01-1,0 (ig bei Infusion pro Stunde oder bei Injektion pro Tag, das heisst ein- bis viermal täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Die Behandlung kann 1 bis 5 Tage fortgesetzt werden, obgleich drei Tage gewöhnlich zur Sicherstellung einer anhaltenden therapeutischen Wirkung ausreichen. Werden systemische oder Nebeneffekte beobachtet, so wird gewöhnlich die Menge auf einen Wert unterhalb der Schwelle gesenkt, bei welcher diese Nebeneffekte auftreten.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen eignen sich somit zur Behandlung peripherer Gefässkrankheiten in den Extremitäten von Patienten mit Durchblutungsstörungen in den Extremitäten, wobei diese Behandlung zur Erleichterung von Ruheschmerz und Heilung von Geschwüren führt.

Die peripheren Gefässkrankheiten beim Menschen und bisher bekannte Methoden zu ihrer Behandlung mit Prostaglandinen sind in der ZA-PS 74/0149, Derwent Farmdoc No. 58,400V beschrieben, vergleiche auch Elliott, et al., Lancet, 1975, S. 140-142.

Prostacyclin und die prostacyclinartigen Verbindungen sind brauchbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühe, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck können die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert werden, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostacyclin vorzugsweise systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig wähend des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner kann die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindungen während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht werden.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und klinischem Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Prostacyclinverbindungen hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bie D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke wird die Prostacyclinver-bindung vorzugsweise lokal oder systemisch verabreicht. Die Prostacyclinverbindung wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand der Patientin oder des Tieres ab.

Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des Östrus ermöglichen eine wirksame Beeinflussung von Empfängnis und Wehen, und sie ermöglichen es dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die Prostacyclinverbindung kann injiziert oder im Futter in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag verabreicht und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostacyclinverbindung 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh kann in regelmässigen Abständen innerhalb einer Dreiwochen-Periode behandelt werden, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, so dass Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Dis-funktion, insbesondere bei Blockierung der Nierengefäss-schicht. So sind z.B. diese Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren können, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck können die Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert werden in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht/Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden gewöhnlich intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei bevorzugt Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag angewandt werden.

Die Prostacycline oder prostacyclinartigen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung sich ausbreitender Hautkrankheiten beim Menschen und Haustieren, z.B. von Pso-riase, atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, juckender Kontaktdermatitis, allergischer Kontaktderma-titis, Basalzellcarcinom, Schuppenzellcarcinom, lamellarer Ichthyose, epidermolytischer Hyperkeratose, vor-maligner, durch Sonnenlicht induzierter Keratose, nicht-maligner Keratose, Akne, seborrhoeischer Dermatitis beim Menschen und atopischer Dermatitis und Reude bei Haustieren. Die Verbindungen erleichtern die Symptome dieser Hautkrankheiten: Die Psoriase z.B. ist erleichtert, sobald ein schuppen-

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freier Psoriase-Schaden merklich an Dicke abgenommen hat oder merklich, jedoch noch unvollständig oder vollständig rein geworden ist.

Für obige Zwecke können die Verbindungen topisch in Zubereitungen angewandt werden, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, z.B. als Salben, Lotionen, Pasten, Gele, Sprays oder Aerosole, wobei topisch anwendbare Grundlagen wie Petrolatum, Lanolin, Polyethy-lenglycole und Alkohole verwendet werden. Die Verbindungen machen in der Regel als Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.% und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2% der Zubereitungen aus. Neben einer topischen Verabreichung kann auch eine intradermale, intra- oder periläsionale oder subkutane Injektion mit entsprechend sterilen Salzlösungen erfolgen."

Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen eignen sich als Entzündungshemmer zur Inhibierung chronischer Entzündungen bei Säugetieren einschliesslich Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Die Behandlungsverfahren und Anwendungsmengen sind in der US-PS 3 885 041 beschrieben. Die erfindunggemäss herstellbaren cyclischen Ether weisen die folgende Formel auf

0-

Raa }—(Cna )z

CH CHa - L - R30

(III)

X -C-Ras-

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Q2

worin L ( 1 ) eine Valenzbindung, (2) einen Rest der Formel -(CH:)d, worin d eine Zahl von 1 bis 5 ist, (3) einen Rest der Formel -(CH;)t-CF2-, worin t die Zahl 1,2 oder 3 ist, (4) einen Rest der Formel -CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)h- bedeutet, worin h die Zahl 1,2 oder 3 ist, oder (5) einen Rest der Formel -CH2-O-CH:-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH:)k bedeutet, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, Q2 eine Gruppierung

/\

OR4, oder R3 OR4

O, H H, R3

worin R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, den Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl, 1 -Ethoxyethylrest oder einen Rest der Formel

H

I I

Rs-O-C—C-R11

I I

Re Rio bedeuten, worin Rs ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist, R9 und Rio, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c- sind, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b + c die Zahl 2,3 oder 4 ergeben, und Rh Wasserstoff oder den Phenylrest bedeutet, einen der Reste

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oder

CH20R4

worin R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R2s(l)

-Rs

I

C-G.H2S-CH3

I

30

worin CgH2g einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe und Rs und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, 35 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste Rs und Re nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

(2)

R.

•(T),

tz:€T's

RQ

45

worin Rs und Re die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen unter der Massgabe, dass weder Rs noch Rs Fluor bedeutet, wenn Z die Oxagruppe (-0-) ist, wobei ferner Z eine Oxagruppe oder einen Rest CjHkj bedeutet, der eine Valenz-50 bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, welcher durch 0,1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRsRe- und dem Phenylring besitzt, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen 55 Rest -OR7, worin R7 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s O oder die Zahl 1,2, oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und dass, wenn s die Zahl 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder verschieden sein können, oder

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(3)

• CH2CH3,

C = C

R30 einen der Reste

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(1) -COOR.37

(2) -CH2OH

(3) -CH2N(Ris)2

O

II

(4) -C—N(Ris)2oder 'NH-N

(5) -C

-N

worin R34 der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitronphenyl, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und R35 Wasserstoff oder der Benzoylrest ist, (m) Wasserstoff oder s (n) ein pharmakologisch zulässiges Kation und Ris Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei die Reste Ris gleich oder verschieden sein können, X eis- oder trans-CH=CH-, C=D- oder -CH2CH2- und ~ die Bindung in alpha- oder 10 beta-Konfiguration darstellen.

Die Formel III gibt beispielsweise das 9-Deoxy-5£, 9a-epoxy-2,3-dinor-15(S)-15-methyl-PGFi wieder, falls L eine V.alenzbindung, Q2

worin R37 (a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, is (b) Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) Aralkylrest mti 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) den Phenylrest, CH3 (e) einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,

(n

" W-NH-'c^>

0

II

NH-C-CH

OH,

3»

20 den Rest

25

(ji OhJ

OH

R25 den n-Pentylrest, R30 die Carboxylgruppe und X trans-CH=CH- bedeuten, wobei die entsprechende Verbindung sodann die Formel

(h)

(i )

(j)

(k)

(l)

0

/V 11

NH-C-CH3,

^ ^-NH-C-NHa ,

0

/TA H

'' ^-CH=N-NH-C-HHa,

35

40

.CHa-COOH

' r

CH

<f- Tf a

(IV )

H

45 / H'C=C\

1 ri c U

OH csHit

CH3 OH

50

hat.

Die Formel III zeigt den 9-Deoxy-5ç, 9a-epoxy-PGFi-met-hylester, wenn L die Ethylengruppe, Q2

55

/\ H OH

60

den Rest

65

OH

9

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Rî5 den n-Pentylrest, R30 -COOCH3 und X trans-CH=CH-bedeuten, wobei diese Verbindung der Formel

CH2-(CH2)2-C00CH

OH

H OH

entspricht.

In den Rahmen von von Formel III fallen unter

Verwendung obiger Nomenklatur die 1 lß-Verbindungen, 11-Deoxy-l l-oxo-(PGD)-Verbindungen, 11-Deoxy-ll-me-thylen-Verbindungen, 11-Deoxy-Verbindungen, 1 l-Deoxy-10,11-didehydro-Verbindungen und 11-Deoxy-11-hydroxymethyl-Verbindungen.

Entsprechend der Bedeutung von R30 in Formel III umfasst diese Säuren, Ester, Salze, 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl- bzw. -aminoverbindungen, Amide und 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-Verbindungen.

Die Kohlenstoffatome werden in vorliegenden Formeln wie bei der Prostansäure (I) beziffert, abgesehen davon, dass die Kohlenstoffatome von längeren oder kürzeren Seitenketten in üblicher Weise als nor- oder homo-Atome angegeben werden. In der obigen Verbindung der Formel IV befindet sich somit die-CH=CH-Gruppe in 13,14-Stellung, und in der oberen Seitenkette sind C-2 und C-3 nor-Atome [vergleiche N.A. Nelson, J. Médicinal Chem. 17,911 (1974)]. Die Bindung an den Ring erfolgt stets am C-8,

C-9 und C-12.

Bedeutet Q2 in Formel III die Gruppierung /\

R3 OR4

das heisst ist die C-15-Hydroxyl- oder -Ethergruppe in «-Konfiguration an die Seitenkette gebunden, so ist die Konfiguration am C-15 identisch mit der Konfiguration natürlich vorkommender Prostaglandine wie z.B. PGEi aus Säugetiergeweben. Die 15-epimeren Verbindungen entsprechen der Formel III, wenn Q2

/\

R3 OR4

bedeutet sie werden als «15-epi»- oder «15ß»-Verbindungen bezeichnet. Die Bezeichnungen «R» und «S» beziehen sich bekanntlich auf die benachbarten Substituenten, vergleiche R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41,116 ( 1964).

Zu den Verbindungen der Formel III gehören die Isomeren, bei welchen ~ a- oder ß-Konfiguration bedeutet. Zur Bezeichnung dieser Isomeren kann man die «et»- oder «ß»-Substitution am C-6 heranziehen, oder vorzugsweise, die «R»-und «S»-Nomenklatur verwenden, vergleiche R.S.

Cahn und N.A. Nelson, loc. cit.

Die obigen Formeln geben zwar bestimmte optische Isomere wieder, jedoch sollen die betreffenden Verbindungen nicht nur in gereinigter Form, sondern auch in Form von Gemischen einschliesslich razemischer Gemische oder Gemische der enatiomeren Formen beansprucht werden.

In bezug auf Formel III sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere Formen. Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die genannten Reste sowie der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylrest und deren isomere Formen. Alkylreste mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sind die genannten Reste sowie der Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Penta-decyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclo-pentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclo-hexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenetyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenyl-butyl-, 2-(l-Naphthylethyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für alkylsubstituierte Phenylreste sind der (o-, m-oder p-)Tolyl-, p-Ethylphenyl-, p-tert-Butylphenyl- und 2,5-Dimethylphenylrest.

Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette, im Rahmen von CgH2g, sind der Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylenrest und Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen, z.B. die Reste -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3)-,-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-. Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die durch 0,1 oder 2 Fluoratome substituiert sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette aufweisen, entsprechend der Definition von QH2j, sind die obigen Reste CgH2g sowie der Hexamethylenrest, ferner Hexamethylen-reste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an ein oder mehreren Kohlenstoffatomen und Alkylenreste mit ein oder zwei Fluorsubstituenten an ein oder zwei Kohlenstoffatomen, z.B. die Reste -CHF-CH2-, -CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CHF-CH2-, -CH2-CH2-CF(CH3)-, -CH2-CH2-CF2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHF-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CH2-CH2-CH2-CHF-, -CF2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CF2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2.

Beispiele für Reste der Formel

/T^r'Ws sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oderp-)Ethyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, (o-, m- oder p-)Butyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Isobutylphenyl-, (o-, m- oder p-)tert-Butylphenyl-, 2,3-Xylyl-, 2,4-Xylyl-, 2,5-Xylyl-, 2,6-Xylyl-, 3,4-Xylyl, 2,6-Diethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl, 4-Ethyl-o-tolyl-, 5-Ethyl-m-tolyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-ButyI-m-tolyI-, 6-tert-ButyI-m-tolyI-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636347

10

2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlor-phenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, (o-, m-oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4-oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Es können auch die pharmakologisch zulässigen Salze von Verbindungen, bei denen R37 im Rest -COOR37 für Wasserstoff steht, hergestellt werden. Die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Verbindungen der Formel III sind z.B. Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Aminkationen und quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch kationische Formen anderer Metalle wie z.B. von Aluminium, Zink und Eisen hergestellt werden können.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Tri-methylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzyl-amin, Dibenzylamin, a-Phenylethylamin, ß-Phenylethyl-amin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkylsubstituierte Derivate wie 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrro-lidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, weiterhin wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Trieth-ylamine, Ethyldiethanolamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1 -butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Tris-(hydroxymethyl)amino-methan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)di-ethanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methyl-glucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater-näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium-, Phenyl-triethylammoniumion und dergleichen.

Die neuen 4,5-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen der Formel III besitzen qualitativ die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, die vorstehend für Prostacyclin und und prostacyclinartige Verbindungen beschrieben wurden, und sie können für die gleichen Zwecke in der gleichen Weise eingesetzt werden. Überraschenderweise sind jedoch diese neuen 4,5-Dihydroprostacyclin-artigen Verbindungen wesentlich spezifischer in der Verursachung prosta-cyclinartiger biologischer Reaktionen. Daher ist jedes dieser neuen Prostacyclin-Analogen für mindestens eine der vorstehend angegebenen pharmakologischen Zwecke nützlicher als Prostacyclin. Die Verwendung des neuen Analogen für den gleichen Zweck führt zu geringeren unerwünschten Nebenwirkungen als die Verwendung von Prostacyclin. Wegen der längeren Wirkungsdauer kann man auch häufig weniger und kleinere Dosen des neuen Analogen anwenden, um das gleiche Ergebnis zu erzielen.

Die 4,5-Dihydro-prostacyclin-artigen Verbindungen sind besonders wirksam zur Inhibierung einer Blutplättchen-Aggregation in vivo oder in vitro.

Um eine optimale Kombination von biologischer Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer zu erzielen, werden 5 bestimmte Verbindungen der Formel III bevorzugt. So ist beispielsweise vorzugsweise Q2 eine Gruppierung

/

\

\

R3 OR4

10

worin besonders bevorzugt R3 Wasserstoff oder Methyl und R4 Wasserstoff bedeuten.

Gemäss einer weiteren Bevorzugung bedeutet R3o in Formel III den Rest -COOR37, worin R37 Wasserstoff oder 15 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt den Methyl- oder Ethylrest, wobei diese Verbindungen besonders gut absorbiert werden, oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellt.

20 Bei oraler Verabreichung ist R30 vorzugsweise ein Rest

O

-C-N-(R,s)2

25

worin Ris Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest und insbesondere Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Wasserstoff oder den Methyl-30 rest darstellt, wobei die beiden Reste Ris gleich oder verschieden sein können. Bedeutet R25 in den Verbindungen der Formel III den Rest

35

Rs

-C-CgH2g-CH3,

I

Rf,

40 so ist CgFhg vorzugsweise ein Alkylenrest mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Trimethylenrest.

Ferner sind vorzugsweise Rs und Re, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor. Weiterhin sind Rs und Rs, falls sie nicht aus Wasserstoff 45 bestehen, vorzugsweise beide Methyl oder Fluor. Besonders bevorzugt bedeutet R25 den n-Pentyl-, 1,1 -Dimethylpentyl-oder 1,1-Difluorpentylrest.

Bedeutet R2S in den Verbindungen der Formel III den Rest

50

55

Rq so ist vorzugsweise s 0 oder 1. Bedeutet s nicht 0, so ist T vor-60 zugsweise Ethyl, Chlor, Fluor, der Trifluormethyl- oder Me-thoxyrest in Meta- oder Para-Stellung des Phenylrings. Bedeutet Z die Oxagruppe (-0-), so sind Rs und Ró, die gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Bestehen Rs und R« nicht aus Was-65 serstoff, so sind die beiden Reste weiterhin bevorzugt Methylgruppen. Bedeutet Z den Rest Cjtfcj, so besteht dieser vorzugsweise aus einer Valenzbindung, der Methylen- oder Ethylengruppe. R25 ist besonders bevorzugt einer der Reste

11

636347

•CH,

-CpH

-Ö '•O-

(§) bedeutet in den Verbindungen der Formel III

oder

L bedeutet vorzugsweise -(CH2)3-, -(CH2)4-, oder -(CH2)5-und insbesondere den Rest -(CH2)3-.

Die Verbindungen der Formel III werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel phylococcen wirksam. Sie besitzen ferner antimikrobielle Wirkung und eignen sich zur topischen antiseptischen Behandlung von Menschen und Tieren einschliesslich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriums-s tieren. Weiterhin sind sie in der Augenheilkunde brauchbar.

Für die genannten Zwecke werden die Quecksilberverbindungen vorzugsweise topisch angewandt, z.B. in alkoholischer Lösung mit Konzentrationen von 0,002 bis 0,01%, unter Mitverwendung eines Benzalkoniumchlorids als Konservie-lo rungsmittel, oder man verwendet sie als Lotion, Creme oder Salbe mit 0,5- bis 5,0%iger Konzentration in den üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. Die genaue Anwendungsweise und Konzentration hängt von Faktoren wie Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. is Bestimmte Quecksilberverbindungen im Rahmen der Formel VI werden wegen optimaler biologischer Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer bevorzugt. So bedeutet Q2 vorzugsweise die Gruppierung

20

R3

\

OR4

R22/ —(CH2 )'•

c=e:

.L-R •H

worin R4 Wasserstoff bedeutet. Ferner bedeutet L vorzugsweise den Trimethylenrest. Ist R3 ein Alkylrest, so besteht 25 dieser vorzugsweise aus Methyl. Bedeutet R30 den Rest -COOR19, so ist R19 vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 30 Kohlenstoffatomen und insbesondere der Methylrest. Wei terhin ist vorzugsweise G Chlor oder die Acetatogruppe.

Die cyclischen Ether der Formel III werden nach dem ( XXXI11 ) 30 nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, die im Schema dargestellt sind.

Schema worin

L, Qi, \^7 , Ras, R30 und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(a) eine Quecksilberverbindung der Formel

Hg-G

,0 :CH~CH-L-R30

/

35

40

OH

(VI)

R22/ ""(^2)2 SX-C-R25

II

Q2

bildet, worin

G den Nitratorest, lod, Chlor, Brom, den Acetato-, Trifluoracetato- oder Benzoatorest bedeutet und

L, Q2, , R25, R30, X und ~ die vorstehend ange gebene Bedeutung besitzen, und

(b) das Produkt der Stufe (a) einer reduktiven Entquecksil-berung unterwirft unter Bildung des gewünschten cyclischen Ethers und erhaltene Verbindungen, bei denen der Rest R19 in der Gruppe -COOR19 für R30 aus Wasserstoff besteht, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. Die im erfin-dungsgemässen Verfahren erhaltenen Zwischenverbindungen der Formel VI sind neue Verbindungen. Diese neuen Quecksilberverbindungen sind für pharmakologische Zwecke brauchbar. Sie besitzen Antiprotozoen- und Antisy-philis-Wirkung und sind somit gegen Streptococcen und Sta-

45

50

55

60

65

R22 V ~(CH2 )2n^ ^L-R30

h^-Cî=€\h (XXXIII)

X-C-R25

II

Q2

^ (a) Hg-G ß—.CH~CH-L-R3o R22)~ ""(^2)2

(vi)

•c II

Q2

R25

(b)

^22yf~" —(£^2)2 X-C-R25

IL

,0-CH~CH2_L-R3o

(MI)

636347

12

Erfindungsgemäss wird der cyclischen Ether der Formel III aus einer Verbindung der Formel VI gemäss Schema reduktiv entquecksilbert. Im Schema besitzen G, L,

Q2> (r2z) ? R25, R30, X und ~ die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Gemäss dem Schema wird eine 4,5-cis-Didehydro-PGFia-artige Verbindung der Formel XXXIII (a) in eine Quecksilberverbindung der Formel VI überführt, worauf (b) diese Verbindung reduktiv entquecksilbert wird unter Bildung des Produkts der Formel III.

Zur Hintergrundinformation über diese Reaktion mit Quecksilber und Entquecksilberung wird z.B. auf H.C.

Brown et al., Organometal, Chem. Syn. 1,7 (1970) und Fieser und Fieser, Reagents, N.Y., 1972 verwiesen.

Das Ausgangsmaterial der Formel XXXIII ist bekannt. Weiterhin wird bezüglich substituierter Phenylester auf die US-PS 3 894 062, bezüglich substituierter Phenacylester auf die US-PS 3 979 440 und bezüglich der 2-Decarboxy-2-tetra-zolylderivate auf die US-PS 3 883 513 und 3 932 389 verwiesen. In Stufe (a) des Schemas kann das Ausgangsmaterial mit einem geeigneten Quecksilber (Il)-Salz der Formel Hg(G)2, z.B. mit Quecksilbernitrat, -chlorid oder -acetat, umgesetzt werden. Bevorzugt wird Quecksilberacetat oder -trifluoracetat. Das Reagens wird vorzugsweise in Wasser oder Säure, z.B. Essigsäure, gelöst und mit einer Lösung des Ausgangsmaterials XXXIII, das in einem Lösungsmittel wie Chloroform oderTetrahydrofuran vorliegt, vereinigt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei etwa 15 bis 35°C.

In Stufe (b) wird die Quecksilberverbindung reduktiv entquecksilbert. Hierfür geeignete Reagentien sind z.B. Natriumborhydrid, Natriumamalgam und Hydrazin. Besonders bevorzugt wird Natriumborhydrid in alkalischer Lösung, z.B wässriger Natriumhydroxidlösung. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem Lösungmittel wieTetrahydrofuran bei etwa 15 bis 35°C. Dann wird das Quecksilber vorzugsweise abgesondert, Schutzgruppen werden gegebenenfalls entfernt und das Produkt kann auf übliche Weise isoliert werden.

Die Quecksilberverbindungen der Formel VI sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung von Produkten der Formel III, sondern auch wegen eigener pharmakologischer Zwecke brauchbar. G kann variiert werden, z.B. durch entsprechende Wahl der Reagentien Hg(G)2 oder durch Austausch, z.B. von Acetat durch Chlor mittels Ionenaustausch.

Die Zwischenprodukte der Formel VI werden häufig nicht isoliert, sondern direkt in weiteren Verfahrensstufen verwendet. Werden sie z.B. isoliert, so kann die Reinigung nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisierung und vorzugsweise durch Silikagel-Säulenchromatographie.

Die Verbindungen, worin Q2 in a- oder ß-Konfiguration vorliegt, z.B. als

A

H OH oder H OH

stellen 15a- und 15ß-Isomere dar. Die vorliegend beschriebenen Umwandlungen haben im allgemeinen keinen Ein-fluss auf die Stereochemie in dieser Stellung, so dass die Endprodukte die gleiche stereochemische Konfiguration am C-15 wie die Ausgangsmaterialien am entsprechenden Kohlenstoffatom besitzen. Sollte es erforderlich sein, 15a-und 15ß-Isomere zu trennen, so kann diese Trennung nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Chromatographieren an neutralem Silikagel.

Wurde ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Aus-gangsmaterial verwendet, so führen die folgenden Reaktionsstufen zu optisch aktiven Zwischenprodukten oder Produkten. Man bevorzugt dasjenige optische Isomere einer 4,5-cis-Didehydro-PGFia-Verbindung, das ein Produkt der Formel III mit derjenigen Konfiguration ergibt, die der Konfiguration in natürlich vorkommenden Prostaglandinen entspricht. Verwendet man z.B. die razemische Form eines Zwischenprodukts oder Ausgangsmaterials, so werden folgende Zwischenprodukte und Produkte in razemischer Form erhalten. Optisch aktive und razemische Formen der Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien sind bekannt oder nach bekannten Methoden zugänglich.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel III kommen in zwei isomeren Formen vor, wobei ~ a- oder ß-Konfiguration bedeutet, das heisst endo- oder exo-Stellung zum heterozyklischen Ring. Diese beiden Isomeren unterscheiden sich in ihrer Mobilität auf dünnschichtenchro-matographischen Silikagelplatten oder in einer Silikagel-säule. Die Glieder jedes Isomeren-Paars werden in Anbetracht dieser unterschiedlichen Mobilität als «weniger polare» oder «stärker polare» Isomere bezeichnet.

Schutzgruppen R4 in Verbindungen der Formel III sind durch saure Hydrolyse, z.B. in verdünnter Essigsäure, wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure/Tetrahy-drofuran leicht durch Wasserstoff ersetzbar.

Wird die freie Säureform von Verbindungen der Formel III angestrebt, so kann die entsprechende Umwandlung nach bekannten Methoden, z.B. durch Verseifen, erfolgen.

Ester werden zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit einem geeigneten Diazokohlenwasserstoff oder durch Umsetzung eines Silbersalzes der Verbindung mit einem Alkyliodid hergestellt (siehe obige Beschreibung).

Substituierte Phenyl- und Naphthylester können nach bekannten Methoden erhalten werden, siehe z.B. die US-PS 3 890 372. Auch die Phenacylester lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, siehe die US-PS 3 979 440.

Die Ci-C8-Alkanoate der Verbindungen der Formel III werden z.B. erhalten, indem man allfällige Schutzgruppen (R4) durch Wasserstoff ersetzt und dann die Hydroxylgruppe mit einem Acylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Dabei erhält man z.B. mit Acetanhydrid das entsprechende Acetat. Analog können mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid die entsprechenden Acylate gebildet werden.

Die Carboxyacylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man die eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung und das Säureanhydrid vermischt, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triethyl-amin. Man kann einen wesentlichen Überschuss an Anhydrid verwenden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10 Mol Anhydrid pro Mol der Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungsmittel und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man solche Menge des tertiären Amins, die ausreichen, um die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure und allfällig in der Hydroxylverbindung vorhandene freie Carbo-xylgruppen zu neutralisieren.

Die Acylierung wird vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur und der Art des Anhydrids ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer bevorzugten Reaktionstemperatur von 25°C beträgt die Reaktionszeit in der Regel 6 bis 24 Stunden.

Das acylierte Produkt kann nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt, dann wird das resultierende Gemisch angesäuert und mit einem Lösungsmittel wie Diethyläther extrahiert. Das s

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

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65

13

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Acylat wird gewöhnlich beim Eindunsten aus dem Diethyl-ätherextrakt gewonnen. Es kann dann in konventioneller Weise gereinigt werden, zweckmässig durch Chromatographieren.

Die Verbindungen der Formel III können nach bekannten Methoden ineinander überführt werden. So wird z.B. eine Verbindung, bei welcher den Rest bedeutet, in eine andere Verbindung überführt, in der (^3^ ein anderer Ring ist, z.B. in eine 11-Methylen-verbindung, wobei man bekannte oder vorliegend beschriebene Methoden anwendet. Eine Verbindung, bei welcher der Rest Cu—Ci4 die trans-CH=CH-Gruppe ist, kann in eine andere Verbindung überführt werden, in der C13-C14 cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- bedeutet. So erhält man z.B. die Gruppierung -C=C- durch selektive Bromierung und Dehydrobromierung. Eine Verbindung, deren C2-Substi-tuent den Rest -COOR37 darstellt, z.B. ein Methylester, kann nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung mit einem anderen C2-Substituenten im Rahmen von R30 überführt werden, z.B. in einen der Reste -CH2OH oder O

II

-C-N(Ris)2.

In den Rahmen der Verbindungen der Formel III fallen insbesondere die 11 -Methylenverbindungen. Bei sämtlichen vorstehend beschriebenen Reaktionen kann die Dauer der Umsetzung leicht dünnschichtenchromatographisch ermittelt werden.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D, T-60 oder XL-100 in Deutorochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7, einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 110B oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationspannung 22 oder 70 ev) aufgenommen, gewöhnlich an den Trimethylsilylderivaten.

Unter «Skellysolve B» wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.

Unter Dünnschichtenchromatographie werden die Eluie-rung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtench-romatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Unter Einengen wird das Einengen bei vermindertem Druck von vorzugsweise weniger als 50 min Hg und bei Temperaturen unterhalb 35°C verstanden.

Unter einem Alkanoat wird ein Ester einer Alkancarbon-säure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden.

Beispiel 1

9-Deoxy-5ç,9cc-epoxy-PGFi-methylester, weniger polares Isomer und stärker polares Isomer (Formel III)

Vergleiche Schema.

Eine Lösung von 0,95 g Quecksilberacetat in 10 ml Wasser wird mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt. Zur resultierenden Suspension wird eine Lösung von 0,735 g cis-4,5-5 Didehydro-PGFia-methylester der Formel XXXIII in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird noch 4'/4 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Unter Rühren wird eine Lösung von 0,200 g Natriumborhydrid in 10 ml 1 n-Natriumhydroxidlö-sung zugetropft. Nach 20 Minuten werden gesättigte Natri-jo umchloridlösung und Diethyläther zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Produkt (0,429 g) eingeengt. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethyläther extrahiert. Die is organische Phase wird dann wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet, wobei man 0,192 g eines Öls erhält, das nach Veresterung mit Diazomethan mit obigen 0,429 g vereinigt wird. Das gesamte Produkt wird in einer Hochdrucksäule an Sili-kagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton/20 bis 20 30% Hexan, wobei man die Titelverbindungen erhält: 0,349 g des weniger polaren Isomeren, Rf 0,38 (Dünnschichtenchro-matogramm an Silikagel in Aceton/Methylenchlorid 3:7), und 0,144 g des stärker polaren Isomeren, Rf 0,33 (Dünn-schichtenchromatogramm an Silikagel in Aceton/Methy-25 lenchlorid 3:7). Das weniger polare Isomer besitzt NMR-Peaks bei 5,49,3,65 und 0,888, Peaks im Massenspektrum bei 512,3320,497,441,422,412,391,351,325,235 und 173. Das stärker polare Isomer zeigt NMR-Peaks bei 5,50,3,66 und 0,885; Peak im Massenspektrum bei 512,3331 und weitere 30 Peaks wie beim erstgenannten Isomeren.

Beispiel 2

9-Deoxy-5ç,9a-epoxy-PGFi, weniger polares Isomer (Formel III)

35 Eine Lösung von 0,410 g 9-Deoxy-5£,9a-epoxy-PGFi-me-thylester (weniger polares Isomer, siehe Beispiel 1) in 15 ml Methanol wird mit 12 ml 0,1 n-Natriumhydroxidlösung versetzt und zwei Stunden bei etwa 25°C gerührt. Dann wird noch 1 ml 0,1 n-Natriumhydroxidlösung 3V2 Stunden und 40 schliesslich weitere 2 ml 0,1 n-Natriumhydroxidlösung 2V2 Stunden lang einwirken gelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 10%iger wässriger Kaliumbisulfatlösung auf pH<2 angesäuert. Das resultierende Gemisch wird mit Ethylacetat extra-45 hiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat/50 bis 65% Hexan, wobei man 0,285 g der Titelverbindungen so erhält; Rf 0,53 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Essigsäure95:5); Peaks im Massenspektrum bei 570,3575,555, 599,480,465,409,390,383,364 und 173; NMR-Peaks bei 5,53,4,27-3,60,1,33 und 0,885; IR-Absorption bei 3300 und 1705 cm-1.

55

Beispiel 3

9-Deoxy-5Ç,9a-epoxy-PGFi, stärker polares Isomer (Formel III)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter 60 Ersatz des Ausgangsmaterials durch 0,207 g des stärker polaren Isomeren des Methylesters (siehe Beispiel 1), so erhält man 0,115 g der Titel verbindung vom Rr 0,40 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Ethylacetat/Essig-säure 95:5); Peaks im Massensprektrum bei 570,3598, 555, es 499,480,465,409,390,383,364 und 173. Die NMR- und Infrarot-Daten entsprechen im wesentlichen den Werten für das weniger polare Isomer gemäss Beispiel 2.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 3, jedoch

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unter Ersatz des cis-4,5-Didehydro-PGFia-Ausgangsmate-rials XXXIII durch die entsprechende cis-4,5-Didehydro-PGFia-artige Verbindung oder ein Analog davon, so erhält man die folgenden 9-Deoxy-5ç,9a-epoxy-PGFi-artigen Verbindungen der Formel III in Form der weniger polaren und stärker polaren Isomeren der C-5-Isomeren-Paare: 9-Deoxy-5|,9a-epoxy-l 5(S)-15-methyl-PGFi-methylester, 9-Deoxy-5£,9a-epoxy-15(S> 15-methyl-PGFi, 9~Deoxy-5ç,9a-epoxy-(R)-15-methyl-PGFi-methylester, 9-Deoxy-5ç,9a-epoxy-15(R)-15-methyl-PGFi, 9-Deoxy-5Ç,9a-epoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi-me-thylester,

9-Deoxy-5ç,9a-epoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGFi,

9-Deoxy-5£,9a-epoxy-l 6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PG Fi -methylester,

9-Deoxy-5Ç,9a-epoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFi,

s 9-Deoxy-5|,9a-epoxy-16,16-dimethyl-PGFi-methylester, 9-Deoxy-5Ç,9a-epoxy-16,16-dimethyl-PGFi, 9-Deoxy-5Ç,9a-epoxy-11 -deoxy-11 -oxo-15(S)-15-methyl-PGFi-methylester,

9-Deoxy-5Ç,9ct-epoxy-11-deoxy-11 -oxo-15(S)-15-methyl-lo PGFi,

9-Deoxy-5£,9a-epoxy-13,14-dihydro-PGF i -methylester, 9-Deoxy-5£,9a-epoxy-13,14-dihydro-PGFi, 9-Deoxy-5|,9a-epoxy-PGFi -amid.

B

Claims (5)

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1. (1) -COOR37

   1 W

   Rf

   R8-0-C-C-R11

   I I

   R9 Rio bedeuten, worin Rs ein Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest ist, Rs und Rio, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1,2 oder 3 Alkylreste substituierte Phenylreste oder zusammengenommen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c- sind, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b + c die Zahl 2, 3 oder 4 ergeben, und R11 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet, einen der Reste

   25 worin Rj und R« die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass weder R5 noch Ró Fluor bedeuten, wenn Z die Oxagruppe (-0-) ist, worin ferner Z eine Oxagruppe oder einen Rest CjH2j bedeutet, der eine Valenzbindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoff-30 atomen ist, der durch 0,1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen -CRsRe- und dem Phenylring besitzt, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, denTrifluormethylrest oder einen Rest -OR7-, worin R7 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-35 atomen ist, und s 0 oder die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und dass, wenn s die Zahl 2 oder 3 bedeutet, die Reste T gleich oder verschieden sein können, oder

   -CH2

   H-

   :c=c

   -CH2CH3

   -H

   R30 einen der Reste

   45

   50
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin

   35 ' den Rest bedeutet, in eine Verbindung überführt, worin

   (XXXIII)

   ^7 eine entsprechende 11 -Methylengruppe enthält. 50 3. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die eine trans-CH=CH-Gruppe in C13-C14 aufweisen, in Verbindungen überführt, worin der Rest Cu-Cu cis-CH=CH- ist.

   (2) -CH2OH

   (2)

   Re

   -C-Z

   ./7^r(T)*

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Äthers der Formel ch2-l-r30

   (III)

   worin L (1) eine Valenzbindung, (2) einen Rest der Formel -(CH2)d-, worin d eine Zahl von 1 bis 5 ist, (3) einen Rest der Formel -(CH2)t-CF2-, worin t die Zahl 1,2 oder 3 ist, (4) einen Rest der Formel -CH=CH-A-, worin A eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)h- bedeutet, worin h die Zahl 1,2 oder 3 ist, oder (5) einen Rest der Formel -CH2-O-CH2-Y-, worin Y eine Valenzbindung oder einen Rest -(CH2)k- bedeutet, worin k die Zahl 1 oder 2 ist, Q2 eine Gruppierung

   O, H H,

   R3 OR4

   oder

   R3 OR4

   worin R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff, den Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, 1-Ethoxyethylrest oder einen Rest der Formel

   H

   0r4 ór4 0

   worin R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R25(l) RS

   I

   -C-CgH2g-CH3

   I

   Rô

   worin CgH2g einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoff-lo atomen, mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CRsRö- und der endständigen Methylgruppe und Rs und Rö, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R5 und Re ls nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

   20
3. 3

   636347

   (n

   0 0

   // \\ || / \ II worin L,Q2, , R25, Rso und X die vorstehend ange-

   (f w-nh-c/v /vnh-c-CH3, gebene Bedeutung besitzen

   \A // (a) eine Quecksilberverbindung der Formel

   (h).

   O

   II

   nh-c-ch3j

   10

   Hg-G

   ,0—.CH^CH-L-Rso

   Ra2 )~

   (VI)

   20

   (ï )

   SX 11

   nh-c-nha ,

   O

   H

   ch-n-nh-c-nh2,

   -(CHa)i

   \

   c=c:

   h'

   .l-r30 h bildet, worin G den Nitratorest, lod, Chlor, Brom, den Acetato-, Trifluoracetato- oder Benzoatorest bedeutet und L, Q2,

   Rîî) , R25, Rao, X und ~ die vorstehend angegebene

   (J)

   M

   co -CH-C-R34

   r35

   worin R34 der Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder2-Naphthylrest ist und

   R35 Wasserstoff oder der Benzoylrest ist, oder R37 (m) Wasserstoff oder (n) ein pharmakologisches zulässiges Kation und

   Ris Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder Phenylrest bedeuten, wobei die beiden Reste Ris gleich oder verschieden sein können, X trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CKNC- oder -CH2CH2- und

   —die Bindung in a- oder ß-Konfiguration darstellen,

   sowie pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel

   Bedeutung besitzen, und (b) das Produkt der Stufe (a) einer reduktiven Entquecksilberung unterwirft unter Bildung des gewünschten cyclischen Ethers und erhaltene Verbindungen, bei denen der Rest R37 in der Gruppe -COOR37 für Wasser-30 stoff steht, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

   (3) -CH2N(Rl8>2

   O
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man erhaltene Verbindungen, in welcher der Rest

   C13-C14 die trans-CH=CH-Gruppe ist, durch Bromierung und Dehydrobromierung in Verbindungen überführt, worin der Rest C13-C14 die Gruppe -C=C- bedeutet.

   (4) -C-N(Ri8>2 oder

   55

   60

   ,NH-N

   (5) -C-

   X

   N- N

   U'

   oder

   CHaOR.

   worin R37 (a) einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, (b) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, (c) «s einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, (d) den Phenylrest, (e) einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest,
5. 5. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 60 1 erhaltenen Verbindungen der Formel III zur Herstellung von Ci-Cs-Alkanoaten, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel III vorhandene Schutzgruppen im Rest Ro durch Wasserstoff ersetzt und dann die Hydroxylgruppe mit einem entsprechenden Acylie-65 rungsmittel umsetzt.

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