DE2640692A1

DE2640692A1 - 5-(2-carboxythiophen-5-yl)-16- aryloxy-alpha-tetranor-omega-tetranor- prostaglandine

Info

Publication number: DE2640692A1
Application number: DE19762640692
Authority: DE
Inventors: Jasjit Singh Bindra; Thomas Ken Schaaf
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-09-29
Filing date: 1976-09-10
Publication date: 1977-03-31
Also published as: IE44067B1; FR2325371A1; US4065472A; BE846650A; GB1508925A; DK435276A; FR2325371B1; JPS5437136B2; IE44067L; LU75904A1; CA1085832A; DE2640692C3; DE2640692B2; JPS5242872A; NL7610761A

Description

Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.

5- (2-Carboxythiophen-5-y1) -lo-aryloxy-g-tetranor-cotetranor-prostaglandine

Die Erfindung betrifft 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-l6-aryloxy-a-tetranor-oo-tetranor-prostaglandine und verschiedene neue, zu ihrer Herstellung verwendbare Zwischenprodukte .

Die Prostaglandine sind (^-ungesättigte Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen aufweisen. Jedes der bekannten, natürlich vorkommenden Prostaglandine leitet sich von der Prostansäure ab, die folgende Struktur und Zählung aufweist:

COOH

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£- 2BA0692

(vgl. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev., Bd. 20 (I968) S. sowie die darin angegebenen Druckschriften). Der systematische Name für die Prostansäure lautet 7~r(2ß-Octyl)-cyclopent-la-y3,7~heptansäure ·

PGA₂ hat die Struktur:

PGBp hat die Struktur·:;

COOH

PGE₂ hat die Struktur:

H OH

SCOOH

PGP_n hat die Struktur: da.

H OH

COOH

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PGP_2ß hat die Struktur:

H OH

COOH

^PGA

Jedes der PG₁-Prostaglandine, _a und PGB₁, hat die gleiche Struktur wie die entsprechende PGp-Verbindung mit der Ausnahme, daß die cis-Doppelbindung zwischen dem C₁-- und Cg-Atom durch eine Einfachbindung ersetzt ist. PGA₁ hat beispielsweise die Struktur:

COOH

H OH

Die PG_Q-Verbindungen besitzen keine Doppelbindungen in den Seitenketten. Beispielsweise hat PGE_Q die Struktur:

COOH

H OH

Unterbrochene Linien am Cyclopentanring kennzeichnen Substituenten in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Cyclopentanringebene befindliche Substituenten. Fette Linien am Cyclopentanring kennzeichnen Substituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Cyclopentanringebene befindliche Substituenten.

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" 2540692

Die in der Seitenkette am C₁₅-AtOm vorliegende Hydroxylgruppe in den vorstehenden Formeln liegt in der S-Konfiguration vor (vgl. Nature, Bd. 212 (1966), S. 38 zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine).

Die Moleküle bekannter Prostaglandine besitzen jeweils mehrere asymmetrische Zentren und können sowohl in racemischer (optisch inaktiver) als auch in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. in der rechts- und linksdrehenden Form, vorliegen. Wie vorstehend gezeigt, stellt jede Struktur die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins dar, die aus bestimmten Säugetiergeweben, wie aus vesiculären Drüsen des Schafes, der Schweinelunge oder dem Samenplasma des Menschen, oder durch Reduktion der Carbony!gruppe und/oder der Doppelbindung des Prostaglandins erhalten wird (vgl. Bergstrom et al., loca citata). Das Spiegelbild oder der optische Antipode jeder der vorstehenden Strukturen stellt das andere Enantiomere des Prostaglandins dar. Beispielsweise hat der optische Antipode von PGF- (ent-PGF_o )

da ag.

folgende Formel:

COOH ' .

HO H

Die racemische Form eines Prostaglandins enthält gleiche Anteile eines speziellen Stereoisomeren und ge ines Spiegelbildes. Bei einem Prostaglandin-Racemat werden der Prostaglandinbezeichnung die Symbole "rac" oder "dl" vorangestellt.

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Zur Kennzeichnung eines Racemats werden zwei Strukturen benötigt. Beispielsweise stellt die Struktur von dl-PGF„ geeigneterweise ein äquimolares Gemisch von PGP₂ und ent-PGFp dar. Die hierin verwendeten Bezeichnungen PGE^, PGE₂, PGF₁ und dergleichen beziehen sich auf das Stereoisomere mit der gleichen absoluten Konfiguration wie das entsprechende im Säugetiergewebe aufgefundene Prostaglandin.

Bei einem optischen Antipoden wird die absolute Konfiguration an sämtlichen der vorstehend genannten asymmetrischen Zentren invertiert. Bei einem Epimeren wird die Konfiguration an einem oder mehreren, jedoch nicht an sämtlichen Zentren invertiert. Beispielsweise ist die absolute Konfiguration der 15-Hydroxylgruppe im 15-epi-PGF₂ die R-Konfiguration und hat folgende Formel:

COOH

HO H

Anzumerken ist, daß nur die Konfiguration an der 15-Stellung invertiert wird und daß an anderen asymmetrischen Zentren, nämlich den 8-, 9-, 11- und 12-Stellungen, die absolute

des en
Konfiguration derYhatürlicn in Säugern vorkommenden PGP₀ gleicht. Es können auch Gemische von Epimeren vorliegen. Wenn 15-keto-PGF₂ mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid reduziert wird, ist beispielsweise das erhaltene Produkt ein racemisches Gemisch von lfxx-Hydroxy- und 15ß-Hydroxy-PGF₀ .

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PGE₁, PGE₂ und die entsprechenden PGP -, PGF_ß-, PGA- und PGB-Verbindungen sowie viele ihrer Derivate, wie die Ester ₃ Acylate und pharmakologisch verträglichen Salze, sind äußerst wirksame Induktionsmittel verschiedener biologischer Reaktionen. Diese Verbindungen sind deshalb potentiell für pharmakologische Zwecke brauchbar (vgl. Bergstrom et al., loca citata). Einige dieser biologischen Reaktionen sind die systemische arterielle Blutdrucksenkung bei PGF_ß-, PGE- und PGA-Verbindungen, wie es durch Einführung einer Kanüle in das Herz von Ratten oder Hunden gezeigt wird, die blutdruckerhöhende Wirkung bei PGP -Verbindungen, die

Stimulierung der Glattmuskulatur, wie sie durch Tests auf Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Gerbil-Colon gezeigt wird, die Potenzierung weiterer, die Glattmuskulatur stimulierenden Mittel, die antilipolytische Aktivität, wie sie durch den Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren oder Hemmung des spontanen Freisetzens von Glycerin aus isolierten Fettpolstern der Ratte gezeigt wird, die Hemmung der Magensekretion bei PGE- und PGA-Verbindungen, wie sie an Hunden bei der Sekretion gezeigt wird, die durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert wird, die Wirkung auf das zentrale Nervensystem, die Kontrolle des Spasmus und die Atmungserleichterung bei asthmatischen Zuständen, die Senkung der Blutblättchenhaftfähigkeit, wie sie durch die Haftfähigkeit der Blutblättchen am Glas gezeigt wird, und die Hemmung der Blutblättchenaggregation und der Thrombusbildung, die durch verschiedene physische Stimulanzien, wie Arterienverletzung, induziert wird, an den PGE- und PGB-Verbindungen die Stimulierung der epidermalen Proliferation und der Keratinisierung, wie sie bei der Anwendung an Kulturen von embrionalen Hühner- und Rattenhautsegmenten gezeigt wird,und bei PGF₀- und PGE-

' ca Verbindungen die luteolytische Wirkungen, die an Hamstern

und Ratten gezeigt wird.

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Die Prostaglandine sind zur Verhinderung, Kontrolle oder Linderung einer großen Anzahl von Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände an Vögeln und Säugetieren, einschließlich Mensch, nützlichen Haustieren, Kleintieren und Zootieren sowie Labortieren, beispielsweise Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen, wertvoll.

Beispielsweise sind diese Verbindungen, insbesondere diejenigen der Ε-Reihe, als Bronchodilatoren an Säugetieren, einschließlich Mensch, wertvoll (vgl. Cuthbert, Brit.Med. J., Bd. 4 (1969), S. 723 - 726). Als nasale Decongestiva werden die Verbindungen in einer Dosis von etwa 10 ug bis etwa 10 mg/ml in einem flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoff oder als Aerosolspray für die örtliche Anwendung verwendet.

Die PGE-Verbindungen sind wegen ihrer Aktivität als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und/oder als Hemmstoffe von Zwischenträgern, wie SRS-A, und von Histamin wertvoll, das aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt wird. Dabei kontrollieren diese Verbindungen den Spasmus und erleichtern das Atmen bei Zuständen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Phneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen über zahlreiche Wege in einer Anzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral durch die in Notfällen bevorzugte intravenöse Verabreichung, bei der Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen zur Vernebelung oder beim Einblasen in Form von Pulver.

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Dosierungen von etwa O₉Ol bis 5 mg/kg Körpergewicht werden 1 bis 4 mal täglich verwendet. Diese Prostaglandine können auch vorteilhaft mit anderen antiasthmatischen Mitteln, wie Sympathomimetica (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin usw.), Xanthinderivate (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroide (ACTH und Prednisolon), kombiniert werden. Hinsichtlich der Verwendung dieser Verbindungen vergleiche ZA-PS 68/1055.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind an Säugetieren, einschließlieh Mensch und Tieren zur Verminderung und Kontrolle ausufernder Magensekretion wertvoll, wobei die gastrointestinale ülcusbildung vermindert oder vermieden wird und die Heilung derartiger schon im Magen/Darm-Trakt vorliegenden Geschwüre beschleunigt wird.(vgl. Shaw und Ramwell, in: Worchester Symposium on Prostaglandins, Wiley (New York, 1968), S. 55 - 64). Für diesen Zweck werden die Verbindungen parenteral durch Injizierung oder intravenöse Infusion in einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 ug/K§rpergewicht/Minute oder bei der Injektion oder Infusion in einer täglichen Gesamtdosis von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Wo die Hemmung der Blutblättchenaggregation erreicht werden soll, sind die PGE-Verbindungen zur Verminderung des adhesiven Charakters der Blättchen und zur Entfernung oder Verhinderung der Thrombusbildung an Säugetieren, einschließlich Mensch, Kaninchen und Ratten (vgl. Emmons et al., Brit. Med. J., Bd. 2 (1967), S. 468 - 472)wertvoll. Diese Verbindungen sind beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzmuskelinfarkten und postoperativer Thrombosen, zur Förderung der Durchgängigkeit von vasculären Verpflanzungen nach chirurgischen Behandlungen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosclerose,

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Ärteriosclerose, auf die Lipämie zurückzuführende Blutgerinnungsschäden und weiterer klinischer Zustände wertvoll, in denen die zugrundeliegende Xtiologie mit einem lipid^Öngleichgewicht oder mit der Hyperlipidämie verbunden ist. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht. Für eine schnelle Reaktion, insbesondere in Notfällen, ist die intravenöse Verabreichungsrout£ bevorzugt. Es werden Dosierungen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag verwendet.

Die PGE-Verbindungen sind als Additive zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und weiteren Flüssigkeiten besonders wertvoll, die im künstlichen extracorporalen Kreislauf und bei der Durchströmung isolierter Körperteile, wie Gliedern und Organen,die am Ursprungskörper befestigt, entfernt und aufbewahrt oder vorbereitet zur Transplantation oder am neuen Körper befestigt^ verwendet werden. Unter derartigen Bedingungen neigen aggregierte Blättchen zur Blockierung der Blutgefäße und Teile des Zirkulationsapparates. Eine derartige Aggregation wird durch die Gegenwart eines Prostaglandins verhindert. Für diesen Zweck wird die Verbindung allmählich oder in einer Einzelportion oder in Vielfachportionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spendertieres, dem durchströmten Körperteil, sei er befestigt oder entfernt, dem Empfänger oder zwei oder allen von diesen mit einer Gesamtdosis des stationären Zustandes von etwa 0,001 bis 10 mg/1 der zirkulierenden Flüssigkeit zugesetzt.

Die PGE- und PGF -Verbindungen sind äußerst wirksam beim Stimulieren der Glattmuskulatur und hochwirksam bei der Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren der Glattmuskulatur. Deshalb ist beispielsweise PGEp anstelle oder in

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Verbindung mit geringeren Mengen als üblich dieser bekannten Glattmuskulaturstimulatoren, beispielsweise zur Linderung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Kontrolle oder Verhinderung von atonischem Bluten des Uterus nach Abort oder Entbindung, zu Unterstützung der Abstoßung der Placenta und während des Puerperiums einsetzbar. Für den letzteren Zweck wird die PGE-Verbindung intravenös unmittelbar nach dem Abort oder der Entbindung mit einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 yag/kg Körpergewicht/Minute solange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erhalten wird. Nachfolgende Dosen werden parenteral während des Puerperiums in einem Bereich von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Die PGE-, PGA- und PGP--Verbindungen sind als blutdrucksenkende Mittel und Vasodilatoren an Säugern, einschließlich Mensch, einsetzbar (vgl. Bergstrom et al., Acta Physiol. Scand., Bd. 64 (1965), S. 332 - 333; Life Sei., Bd. 6 C1967), S. 449 - 455). Zur Senkung des systemischen arteriellen Blutdrucks werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion mit einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50yug/kg Körpergewicht/Minute oder in Einfachdosen oder Vielfachdosen von etwa 25 bis 500^/ug/kg ßesamtkörpergewicht/Tag verabreicht (vgl. Weeks und King, Federation Proc, Bd. 23 (1964) S. 327; Bergstrora et al., (1965) loc. cit.; Carlson et al., Acta Med. Scand., Bd. I83 (1968), S. 423 - 430 und Carlson et al., Acta Physiol. Scand^B.^d/(Ö69), S. 161 - 169.

Die PGA- und PGE-Verbindungen und ihre Derivate sowie Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetjeren, wobei das Volumen und der Elektrolytgehalt des Urins gesteigert wird. Für diesen Zweck sind die Verbindungen zur Behandlung

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von Nierenstörungen, insbesondere eines ernsthaft gestörten Blutflußes in der Niere, beispielsweise des hepateronalen Syndroms und früher Zurückweisung von Nierentransplantaten, brauchbar. In Fällen ausufernder oder unzweckmäßiger ADH-Sekretion (ADH = antidiuretisches Hormon; Vasopressin) ist der diuretische Effekt dieser Verbindungen sogar größer. Bei anephretischen Zuständen ist die Vasopressinaktivität dieser Verbindungen besonders brauchbar. Zur Erläuterung sind die Verbindungen zur Linderung und Korrektur von ödemfällen, die auf massive Oberflächenverbrennung zurückzuführen sind, zur Behandlung von Schock usw. wirksam. Für diese Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion mit einer Dosis von 10 bis 1000 /ig/kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion mit einer Dosis von 0,1 bis 20/ug/kg Körpergewicht/ Minute solange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erhalten wird. Die nachfolgenden Dosen werden durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion in einem Bereich von 0,05 bis 2 >ug/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Die PGE-Verbindungfinsbesondere PGE₁, sind zur Behandlung von Psoriasis wertvoll:(vgl. Ziboh, etl. al., Nature, Bd. (1975)» S. 351). Für diesen Zweck wird die Verbindung örtlich mit einer Dosis von 1 bis 500yug viermal täglich solange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erhalten wird.

Die PGE-,insbesondere PGE₂-, PGF - und PGF_ß-Verbindungen, sind zur Einleitung der Wehen an trächtigen weiblichen Tieren einschließlich Mensch, Kühen, Schafen und Schweinen am oder um den Geburtstermin (vgl. Karim et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. CwIth., Bd. 77 (1970), S. 200-210) oder zur

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Einleitung von therapeutischem Abort (vgl. Bygdeman et al., Contraception Bd. 4 (1971) S. 293) einsetzbar. Für diesen Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion mit einer Dosis von 0,01 bis 50 /ig/kg Körpergewicht/Minute bis zur oder nahe bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. bis zur AbstoJtong des Fötus verabreicht. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll, wenn der Geburtstermin eine oder mehrere Wochen überfällig ist und die natürlichen Wehen noch nicht begonnen haben oder 12 bis 60 Stunden, nachdem die Membranen gerissen sind und die natürlichen Wehen immer noch nicht begonnen haben. Alternative Verabreichungsrouten sind die orale, extraamniotische oder intraamniotische Verabreichung.

Die PGE-, PGF - und PGF„-Verbindungen sind zur Fertilitätskontrolle an weiblichen Säugetieren (vgl. Karim, Contraception Bd. 3 (1971), S. 173) einschließlich Mensch und Tieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rind und dgl., einsetzbar. Mit der Bezeichnung "ovulierende weibliche Säugetiere" sind Tiere gemeint, die zum Ovulieren ausreichend entwickelt sind, aber nicht so alt sind, daß eine reguläre Ovulation abläuft. Für diesen Zweck wird beispielsweise PGFp systemisch mit einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres, vorteilhaft während einer Zeitspanne verabreicht, die etwa beim Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa beim Zeitpunkt der Menses oder kurz vor der Menses aufhört. Die intrayaginale oder intrauterine Verabreichung sind alternative Verabreichungswege. Zusätzlich kann die Ausstoßung eines Embryos oder eines Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der normalen Säugetiergestationsperiode bewirkt werden.

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Aus der BE-PS 754 158 und DT-PS 2 034 641 sind mehrere Prostaglandine der E- und F-Reihe als Weheninduktionsmittel für Säugetiere und aus der ZA-PS 69/6O89 PGE^jE^und E,-Verbindungen zur Kontrolle des Fortpflanzungszyklus bekannt. Es wurde gezeigt, daß die Luteolyse als Ergebnis der Verabreichung von PGF_n (vgl. Labhsetwar in Nature, Bd. (.1971), S. 528) ablaufen kann und deshalb Prostaglandine zur Fertilitätskontrolle durch einen Prozess eingesetzt werden können, in dem die Stimulierung der Glattmuskulatur nicht notwendig ist.

Die PGE- und PGF -Verbindungen sind als antiarrhytmische Mittel wertvoll (vgl. Forster et. al., Prostaglandins, Bd. 3 (I973) S. 895). Für diesen Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion mit einer Dosis von 0,5 bis 500yug/kg/Minute solange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erhalten wird.

Wie vorstehend erläutert, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der epinephrininduzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren. Für diesen Zweck sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin sowohl für in vitro- als auch in vivo-üntersuchungen an Säugetieren einschließlich Mensch, Kaninchen und Ratten wertvoll, wobei sie zum Verstehen, zur Verhinderung, zur Symptomlinderung und zur Heilung von Krankheiten einschließlich der anormalen Lipidmobilisierung und hoher Spiegel von freier Fettsäure, beispielsweise Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyreose, führen sollen.

Die PGE- und PGB-Verbindungen unterstützen und beschleunigen das Wachstum von Epidermiszellen und Keratin an Tieren einschließlich Mensch, nützlichen Haustieren, Kleintieren, Zootieren und Labortieren. Für diesen Zweck sind diese Verbindungen zur Förderung der Heilung der Haut wertvoll,

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die beispielsweise durch Brände, Wunden, Aufschürfungen, chirurgische Eingriffe usw., zerstört wurde. Diese Verbindungen sind auch zur Unterstützung der Haftung und des Wuchses von Hauttransplantationen am eigenen Körper, insbesondere kleinen und tiefen Verpflanzungen (Davis) einsetzbar, die hautlose Bereiche eher durch nacheinander ablaufendes Auswärtswachsen als durch sofortiges Wachsen bedecken und die Abstoßung von Eigentransplantationen verlangsamen sollen.

Zur Wachstumsförderung von Epidermiszellen werden diese Verbindungen vorzugsweise Örtlich am oder in der Nähe der Stelle, wo das Zellwachstum und die Keratinbildung erwünscht ist, vorzugsweise als ein flüssiges Aerolol oder sehr fein pulverisiertes Spray, als isotonische wässrige Lösung im Fall von feuchten Verbänden oder als eine Lotion, Creme oder Salbe in Verbindung mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise wenn ein wesentlicher Flüssigkeitsverlust, wie im Fall von ausgedehnten Verbrennungen oder auf andere Ursachen zurückzuführender Hautverlust^vorliegt» ist die systemische Verabreichung vorteilhaft. Insbesondere bei örtlicher Verabreichung können dieses Prostaglandine vorteilhaft mit Antibiotika, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin, Tetracyclin .und Oxytetracyclin, mit weiteren antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und mit CorticosteridenjWie Hydrocortison, Prodnisolon, Methy!prednisolon und Fluprednisolon, kombiniert werden, wobei sie jeweils in der Kombination bei der üblichen, für ihre alleinige Verwendung geeigneten Konzentration verwendet werden.

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j Bei der Herstellung synthetischer Arzneistoffe gehört die Entwicklung von Analogen der natürlich vorkommenden Verbindungen, die in ihrer physiologischen Aktivität hochselektiv sind und eine verbesserte Aktivitätsdauer besitzen, zu den Hauptaufgaben. In einer Reihe von den natürlich vorkommenden Prostaglandinen ähnlichen Verbindungen, die ein extrem breites Wirkungsspektrum besitzt, gehört üblicherweise die Verbesserung eines physiologischen Effekts und die Senkung der anderen zu der Selektivitätsverbesserung einer einzelnen Verbindung. Bei der Selektivitätsverbesserung wird man im Fall von natürlichen Prostaglandinen die Linderung ernsthafter Nebeneffekte, insbesondere des gastrointestinalen Nebeneffekts erwarten, der häufig nach systemischer Verabreichung natürlicher Prostaglandine beobachtet wird.

Um eine verbesserte Selektivität und Wirkungsdauer in der Prostaglandinreihe zu erhalten, haben sich viele Wissenschaftler auf die molekulare Modifizierung der letzten fünf Kohlenstoffatome der methylendständigen Seitenkette konzentriert. Eine Modifizierung besteht aus der Entfernung von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vom Ende der unteren Seitenkette und Abschluß der Kette mit einer Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe. Die Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise in der GB-PS 1 350 971 und der NL-AS 73/06462 und der BE-PS 8O6 995 beschrieben. ■

Die 11-Desoxyanalogen der natürlichen Prostaglandine sind ebenfalls beschrieben (vgl. NL-AS 16 804, BE-PS 766 und DT-OS 2 IO3 005).

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Von den nachstehend beschriebenen Analogen wurde festgestellt, daß sie eine größere Wirkung besitzen, länger wirken, stärker selektiv sind und unbekannte Aktivitäten besitzen, wenn sie mit natürlichen Prostaglandinen oder ihren 11-Desoxy-Derivaten verglichen werden. Vom Stand der Technik hinsichtlich der Struktur-Aktivität-Korrelationen an Prostaglandinen kann die beobachtete Verbesserung der Selektivität an den nachstehend beschriebenen Verbindungen nicht erklärt werden.

Der speziell neue Aspekt der Verbindungen der Erfindung ist der Abschluß der oberen Seitenkette mit einer Carboxythiophengruppe. Obwohl weitere Modifizierungen dieser oberen Seitenkette bekannt sind, sind sie keinesfalls so üblich wie Modifizierungen der unteren Seitenkette. In der BE-PS 816 566 sind Il-Desoxy-Prostaglandine mit einer 2,5-Furylen-, Phenylen- oder Oxaphenylengruppe beschrieben, die in der Nähe der Carboxylgruppe in der oberen Seitenkette vorliegen. Es ist keine Modifizierung der unteren Seitenkette beschrieben. In DT-OS 2 209 990 ist u.a. eine Oxaphenylengruppe oder ein Sauerstoffatom und eine Phenylengruppe beschrieben, die in der oberen Seitenkette mindestens durch eine Methylengruppe getrennt sind. In einigen Fällen ist die 15-Stellung mit einer Phenylalkylgruppe substituiert;, in der die Alkylkette 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten kann.

Gegenstand der Erfindung sind somit die optisch aktiven 5- ( 2-Carboxythiop/en-5-y 1) - 16-ary loxy-a-tetranor-iu-tetranorprostaglandine der allgemeinen Formel

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in der M und X jeweils die Ketogruppe _}

H PH H_x OH

N" oder ^S

bedeuten, Z eine fc'rans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet, R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei der Substituent das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom, das Jodatom, einen Alkylrest und . Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, L das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und Ar eine Phenylgruppe, a-Naphthylgruppe, ß-Naphthylgruppe oder eine monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent das Pluoratom, das Chloratom, das Bromatom, die Trifluormethylgruppe, Phenylgruppe, einen Alkylrest oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische.

Im allgemeinen sind Verbindungen mit der gleichen Konfiguration der 8- und 12-Stellung wie das natürliche PGEp bevorzugt. Die 9a~Hydroxy- und 9-Keto-Verbindungen sind bevorzugt wie die Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in der H-Stellung. Ebenfalls bevorzugt sind die 15a-Hydroxyl-Verbindungen. Das Wasserstoffatom und die p-Biphenylgruppe sind bevorzugte R-Substituenten, während die Phenyl- und Tolylgruppe bevorzugte Ar-Substituenten sind. Unter den speziellen Verbindungen sind die 9a~Hydroxy- und 9-Oxo-5-(2-carboxythiophen-5-yl)-lla, llüa-dihydroxy-ie-phenoxy-cis-5-trans-13-a-tetranor-u)-tetranorprostadiensäuren besonders bevorzugt.

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Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer Fähigkeit, Spasmen in der Glattmuskulatur des Uterus und der weiteren Glattmuskulatur zu induzieren, besonders wertvoll. Obwohl die spasmogenetische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung in der Größenordnung der Wirksamkeit von PGPp und PGP₂ liegt, sind die Verbindungen der Erfindung besonders wertvoll, da sie ein extrem enges WirkungsSpektrum besitzen. Die Verbindungen der Erfindung sind prinzipiell Glattmuskulatur stimulator en. Weitere Aktivitäten, die natürliche Prostaglandine aufweisen, wie die Fähigkeit zur Induktion der Diarrhöe,Senkung des systemischen Blutdrucks, Dilatation der Brochiolen und Hemmung der Magensekretion, werden erfindungsgemäß relativ stark eingeengt. Trotzdem bleibt ihre Aktivität als Stimulierungsmittel der Glattmuskulatur relativ hoch. Die gleichen Feststellungen können von diesen Verbindungen gemacht werden, wenn sie mit den 16-Aryloxy-Verbindungen verglichen werden, die keine, in der oberen Seitenkette endständige Carboxythiophengruppe besitzen.

Einsetzbar als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind die optisch aktiven Verbindungen folgender Formel

O>*

-..OTHP · .

ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische. Die Reste Ar, Z, R und X besitzen die vorstehende Bedeutung. Q bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe, während THP eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe bedeutet. Die geschweifte Linie in der 15-Stellung bedeutet,

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daß die Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe entweder in der a- oder der ß-Konfiguration vorliegen kann. Bei Durchführung der nachstehend beschriebenen verschiedenen Oxidationen, Reduktionen und Solvolysen sind die vorstehenden Verbindungen Verbindungen, die in die pharmakologisch aktiven Prostaglandine mit einer Ketogruppe oder einer α- oder ß-Hydroxylgruppe jeweils in der S- und 15-Stellung und einer α-Hydroxylgruppe oder einem Wasserstoffatom in der lla-Stellung umgewandelt werden.

Ein weiteres wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Phosphoniumsalz der folgenden Formel

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

Die Behandlung dieser Verbindungen mit einer starken Base, wie Natriummethylsulfinylmethidjund anschließende Berührung mit dem y-Lacton

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ergibt Verbindungen der Formel

QAx

' . OTHP " ' J

die eines der vorstehend erwähnten Zwischenprodukte darstellt. Die Oxidation mit Jones-Reagens ergibt die entsprechende 9-Keto-Verbindung und die Reduktion der 9-Keto-Verbindung ergibt ein epimeres Gemisch der 9a- und S&- Hydroxy-Verbindungen, die durch Säulenchromatographie getrennt werden können.

Wie in Schema A gezeigt, stellt die erste Stufe bei der

Synthese der 11 -Desoxy-Verbindungen der Erfindung (1 ->2)

eine Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd 1 (vgl. Corey und Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 197I₉ S. 4753) mit einem entsprechenden 3-Keto-Phosphonat unter Herstellung des Enons 2 dar. Das Keto-Phosphonat wird üblicherweise durch Kondensation eines entsprechenden Carbonsäureesters mit einem Dialkylmethylphosphonat hergestellt. Typischerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat kondensiert.

Anschließend wird das Enon 2 mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie Lithiumtriäthylborhydrid oder Kaliumtri-sek-butylborhydrid, zum Enol 3 reduziert. Diese Reduktion ergibt ein Gemisch von Epimeren, von denen beide als Substrate für weitere Reaktionen verwendet werden können. Stoff 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanalogen mit einer α-Hydroxylgruppe am C.^ verwendet. Das Epimer des Stoffs 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanalogen mit einer ß-Hydroxyl-Gruppe

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am C₁₅-AtOm verwendet. Zusätzlich kann das Gemisch der C_lt--Epimeren zur Herstellung von 15-Keto-Prostaglandinanälogen verwendet werden. Die durch die Hydridreduktion hergestellten Epimeren können durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder -präparative Hochdruck_flüssigkeitchromatographie getrennt werden. -Bei der Reduktionsreaktion werden Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder Acetonitril üblicherweise als Lösungsmittel verwendet.

Das Enon 2 kann auch katalytisch mit Wasserstoff zum Keton reduziert werden, das ein geeignetes Ausgangsprodukt für die Herstellung von 13,1*1-Dihydroprostaglandinanalogen der Erfindung ist. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie tris-tri-Phenylphosphinrhodiumchlorid, oder mit einem heterogenen Katalysatorsystem, wie Platin, Palladium oder Rhodium, durchgeführt werden. Wie nachstehend

zu sehen ist, ist die Stufe nicht kritisch, bei der die die Reduktion durchgeführt wird.

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■ Schem^a A

709813Λ0Θ99

Das Enon 2 kann auch mit dem Borhydridion zur Herstellung eines Gemischs aus dem Alkohol 7 und seinem (^-"Epimeren in einer Einzelstufe reduziert werden oder andererseits kann das Enol 3 zur Herstellung des gleichen epimeren Gemischs katalytisch reduziert werden.

Zur Stufe (3 » ¹O gehört der Schutz der freien Hydroxylgruppe mit einer säurelabilen Schutzgruppe (R-). Jede ausreichend säurelabile Gruppe ist zufriedenstellend, jedoch kommen als die am meisten üblichen die Tetrahydropyranyl- oder Dimethyl-tert-butyIsily!gruppe infrage, die in das Molekül durch Behandlung mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator, üblicherweise p-Toluolsulfonsäure, in einem wasserfreien Medium bzw. mit Dime thy 1-tert-butylsilylch.lorid und Imidazol einverleibt werden können.

Die Stufe (4 \ 5) ist eine Reduktion des Lactons 4 zum

Halbacetal 5, wobei ein geeignetes Reduktionsmittel, wie Diisobutylalumxniumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel verwendet wird. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt; -60 bis -80⁰C sind üblich. Jedoch können auch höhere Temperaturen verwendet werden, wenn keine Überreduktion abläuft. Der Stoff 5 wird anschließend gegebenenfalls säulenchromatographisch gereinigt. Wie in Schema A gezeigt, können die Verbindungen k und 5 katalytisch zu den Verbindungen 8 bzw. 9 nach dem vorstehenden Verfahren katalytisch reduziert werden.

Die Umwandlung (6 —& 9) folgt der vorstehenden Umwandlung (2—+5).

Der Rest der Synthese der zweireihigen Prostaglandinanalogen der Erfindung ist in Schema B dargestellt. Die Stufe (5 —HO) ist eine Wittig-Kondensation, in der das Halbacetal 5 mit

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(2-Carboxythiophen-5-yl-methyl)-triphenylphosphGniumbromid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird.

Das Phosphoniumsalz wird dadurch hergestellt, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen von Triphenylphosphin und 5-Brommethylthiophen-2-carbonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei der Rückflußtemperatur solange in Berührung bringt, bis die Reaktion im wesentlichen abgelaufen ist. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, aus einer minimalen Menge eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelsystems, wie Äthanol/Hexan, umkristallisiert und an der Luft getrocknet. Das Produkt 10 wird anschließend wie vorstehend gereinigt. Die Umwandlung (10 —f 11) ist eine säurekatalysierte Hydrolyse der Schutzgruppe. Es kann jede Säure verwendet werden, die keine Zersetzung des Moleküls beim Entfernen der Schutzgruppe verursacht; jedoch wird dies meistens oft durch die Verwendung einer 65 ?igen wässrigen Essigsäure erreicht. Andererseits kann die Dimethyltert-butylsilylschutzgruppe durch die Wirkung des Tetraalkylammoniumfluorids in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, entfernt werden. Das Produkt wird wie vorstehend gereinigt.

Das Produkt 11 ist ein ll-Desoxy-l6-aryloxy-t»-tetranorprostaglandin der F- -Reihe. Die Prostaglandinanalogen der Ep-Reihe der Erfindung (13) werden aus dem Zwischenprodukt hergestellt, das mit jedem Reagens oxidiert werden kann, das Hydroxylgruppen oxidieren kann und keine Doppelbindungen angreift. Jedoch wird das Jones-Reagens üblicherweise bevorzugt. Das Produkt wird wie vorstehend gereinigt, wobei das Zwischenprodukt 12 erhalten wird. Das Zwischenprodukt kann in die Prostaglandinanalogen der Ep-Reihe (13) der

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Erfindung in der gleichen Weise gemäß Stufe (10 Hl)

umgewandelt werden. Weiterhin kann das Zwischenprodukt 12 mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch von Zwischenprodukten 15 und 10 reduziert werden, die durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie trennbar sind und in die Prostaglandinanalogen der Ρ?ίτ~ ^{und F}2ß"^Re"^^{he der Er}~ findung gemäß Verfahrensstufe (10 —► 11) umgewandelt werden können. Andererseits kann die Verbindung 13 mit Natriumborhydrid reduziert werden, wobei die Po«" und P_2ß-Prostaglandinanalogen der Erfindung direkt erhalten werden. Dieses Epimerengemisch kann, wie vorstehend für das Produkt 15 beschrieben, zur Herstellung von reinem PGF „ und PGP₀₀

da. c.s>

getrennt werden.

Die Umwandlung von Produkt 9 in die 13,l4-Dihydro-2-Reihenanalogen der Verbindung folgt der bereits aufgezeigten Umwandlungsumsetzung des Produkts 5 in die Produkte 11, 13 und 14.

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Schema B

COOH--

ORSGSHAL IHSPECTEO

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Die Herstellung der Il-Hydroxy-Verbindungen der Erfindung ist in Söhema C gezeigt. In der Verfahrensstufe (16 —I 17) wird das wie vorstehend hergestellte Ketophosphonat mit dem bekannten Aldehyd 16 (vgl. Corey et al._s J.Am.Chem.Soc. Bd. 93 (1971), S. 1491) umgesetzt, wobei nach Chromatographieren oder Kristallisieren das Enon 17 erhalten wird.

Das Enon 17 kann mit Zinkborhydrid oder mit Trialkylborhydriden, wie Lithiumtriäthylborhydrid, zu einem Gemisch von epimeren Alkoholen reduziert werden, die, wie vorstehend erwähnt, getrennt werden können. Hier ist nur das a-Epimer gezeigt. Wenn das ß-Epimer an dessen Stelle in der folgenden Synthese verwendet wird, werden die entsprechenden 15&- Hydroxy-prostaglandine hergestellt. Bei dieser Umsetzung werden Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethyoxyäthan, oder Acetonitril üblicherweise als Lösungsmittel verwendet.

Die weiteren Umwandlungen des Produkts 18 sind in Schema D

gezeigt. Die Stufe (18 ► 19) ist eine basenkatalysierte

Umesterung, bei der die p-Biphenyl-carbonyl-Schutzgruppe entfernt wird. Diese Umsetzung wird äußerst zweckmäßig mit Kaliumcarbonat in Methanol oder in einem Lösungsmittel aus Methanol/Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzung (19—t2O) betrifft den Schutz der beiden freien Hydroxylgruppen mit einer säureempfindlichen Schutzgruppe. Jede ausreichend säureempfindliche Gruppe ist zufriedenstellend, jedoch ist üblicherweise die Tetrahydropyranylgruppe bevorzugt, die in das Molekül durch Behandlung mit Dihydropyran und einem Säurekatalysator in einem wasserfreien Medium eingeführt werden kann. Als Katalysator wird üblicherweise p-Toluolsulfonsäure verwendet.

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- vr -

Schema" C

. -sy

Iß ·

'•-OH

OAr

18

Die Umsetzung (20 ~-fr 21) ist eine Reduktion des Lactone zu dem Halbacetal 21, wobei Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel verwendet wird. Niedrige Reaktionstemperaturen sind bevorzugt. -60° bis -7O⁰C sind üblich. Jedoch können höhere Temperaturen angewandt werden, wenn keine überreduktion abläuft. Das Produkt 21 wird gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt.

Die Umsetzung (21 ^22) ist eine Wittig-Kondensation, in

der das Halbacetal 21 mit (2-Carboxythiophen-5-ylmethyl)-triphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. Das Produkt 22 wird wie vorstehend gereinigt.

Die Umwandlung (22 ► 25) ist eine saure Hydrolyse der

Tetrahydropyranylgruppen. Es kann jede Säure verwendet werden₃ ; die nicht die Zersetzung des Moleküls während des Entfernens ' der Schutzgruppen bewirkt. Jedoch wird dies meistens durch die Verwendung einer 65 #igen wässrigen Essigsäure erreicht. Das Produkt wird wie vorstehend gereinigt.

Die Umsetzung (22 ► 23) ist eine Oxidation des sekundären

Alkohols 22 zum Keton 23. Dies kann mit jedem Oxidationsmittel erreicht werden, das keine Doppelbindungen angreift. Jedoch wird gewöhnlich das Jones-Reagens bevorzugt. Das Produkt wird wie vorstehend gereinigt.

Die Umsetzung (23 ► 24) wird in der gleichen Weise wie die

Umsetzung (22 *25) durchgeführt. Das Produkt wird wie

vorstehend gereinigt.

Die 15-Keto-Verbindungen der Erfindung werden durch Lösen der entsprechenden PGE₂- oder PGF₂-Verbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa einem Zehntel

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der Gewichtsmenge, bezogen auf das Prostaglandin, an Mangandioxid versetzt und bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 80°C solange gerührt, bis die Reaktion im wesentlichen abgelaufen ist. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird säulenchromatographisch gereinigt,

Die 13,lM-Dihydro-PGE₂- oder -PGP₂ -Verbindungen der Erfindung werden aus dem Halbacetal 26 gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umwandlung des Produkts 21 in die Produkte 25, 24 und 27 hergestellt. Das Halbacetal 26 kann aus den Produkten 17, 18, 19 oder 20,wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.

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Schema

18

THPO'

THPO

22 THPO'

OAr

H' ΌΤΗΡ

23

-OH

H' ^ OH

25

OAr • ο

THPO

»Ar

OAr

OTHP

26 HO

709813/09 99 27 ■

COOH

OAr

Die PGF„-Verbindungen der Erfindung können aus den Produkten s>

23 oder 24 gemäß den vorstehenden Verfahren für die Umsetzung des Produkts 12 oder 13 in das Produkt 14 hergestellt werden.

Die Zuordnung der C.j.-Konfiguration beruht auf den Beweglichkeiten in der Dünnschichtchromatographie des Alkohols 3_a seines C^c-Epimeren, des Alkohols 18 und seines C.^-Epimeren. Vermutlich hat das weniger polare (höherer R -Wert) Epimere die lSu-Hydroxy-Konfiguration, während das stärker polare (niederer R_f-Wert) Epimere die I5ß-Hydroxy-Konfiguration besitzt. Zu geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören Gemische aus Äther oder Äthylacetat in Benzol. Diese Zuordnung der (^[-"Konfiguration basiert auf den bei der Synthese von natürlichen Prostaglandinen gemachten Beobachtungen (vgl. Corey et al., J.Am.Chem.Soc. Bd. 93 (197D, S. 1491).

In ähnlicher Weise beruht die Zuordnung der C„-Konfiguration auf den Beweglichkeiten in der Dünnschichtchromatographie der Alkohole 11, 14, 25 und 27. Vermutlich hat das weniger polare (höherer R_f-Wert) Epimere die 9a-Hydroxy-Korifiguration, während das stärker polare (niederer R--Wert) Epimere die 9ß-Hydroxy-Konfiguration besitzt. Zu geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören Gemische von Methylenchlorid oder Chloroform und Methanol. Diese Zuordnung der C_q-Konfiguration beruht auf der Analogie mit natürlichen Prostaglandinen (vgl. Green und Samuelsson, J.Lipid Res., Bd. 5 (1964), S. IA).

Die Phenyl- und substituierten Phenylester der Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man eine Prostansäure mit einem entsprechenden Phenol in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie wasserfreiem Methylenchlorid, in Gegen-

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wart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diäthylcarbodiimid, in Berührung bringt. Beispielsweise kann 5-(Carboxythiophen-2-yl)-9-OXo-IIa,15a-dihydroxyl6-phenoxy-£i£-5-trans_-13a-tetranor-«j-tetranorprostadiensäure mit p-Phenylphenol in wasserfreiem Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung des entsprechenden Esters in Berührung gebracht werden. Die Alkyl- und Phenylalkylester der Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man eine Prostansäure mit einem entsprechenden Diazoalkan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, in Berührung bringt. Andererseits können die Ester der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß man zuerst eine Prostansäure mit Pivaloylchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äther, in Gegenwart einer entsprechenden Base, wie Triäthylamin, in Berührung bringt und anschließend das erhaltene Zwischenprodukt mit einem entsprechenden Alkohol behandelt.

Zu geeigneten chromatographischen ^rägerstoffen gehören neutrales Aluminiumoxid und Kieselgel, wobei den vorstehenden Verfahren die Reinigung durch Säulenchromatographie erwünscht ist. Die Chromatographie wird geeigneterweise in reaktionsinerten Lösungsmitteln, wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und η-Hexan, wie in den nachstehenden Beispielen erläutert, durchgeführt. Bei der Reinigung durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie kommen als geeignete Trägerstoffe Corasil, Porasil und Lichrosorb in Verbindung mit inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und n-Hexan, infrage.

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Es ist zu sehen, daß die vorstehenden Formeln die optisch aktiven Verbindungen darstellen. Dabei sollen auch beide optischen Antipoden, beispielsweise die 8,12-nat- und die 8,12-ent-Verbindungen, durch die Vorstehenden Formeln umfaßt und Gegenstand der Erfindung sein. Beide optischen Antipoden werden leicht nach den gleichen Verfahren durch einfaches Einsetzen des entsprechenden optisch aktiven Ausgangsaldehyds hergestellt. Es ist jedoch klar, daß die entsprechenden Racemate eine wertvolle biologische Wirkung aufgrund ihres Gehalts der vorstehend erwähnten biologisch aktiven optischen Isomeren aufweisen. Derartige Racemate sollen ebenfalls von den vorstehenden Formeln umfaßt und Gegenstand der Erfindung sein. Die racemischen Gemische werden leicht nach den gleichen, zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen angewandten Verfahren durch einfaches Einsetzen der entsprechenden racemischen Ausgangsprodukte anstelle der optisch aktiven Ausgangsprodukte hergestellt. Bei zahlreichen in vivo- und in vitro-Tests wurde festgestellt, daß die neuen Prostaglandinanalogen physiologische Aktivitäten besitzen, die mit denen natürlicher Prostaglandine (siehe oben) vergleichbar, jedoch stärker gewebeselektiv sind und länger wirken. Zu diesen Tests gehört u.a. ein Test bezüglich der Wirkung auf den Hundeblutdruck, der Hemmung einer durch Streß, induzierten Ulcusbildung an Ratten, der Wirkung auf DiarrhöeWn Mäusen, der Hemmung der stimulierten MagensäureSekretion an Ratten und Hunden, der spasmogenetischen Wirkung auf den isolierten Uterus von Meerschweinchen und Ratten, der Schutzwirkung auf durch Histamin induzierten Bronchospasmus an Meerschweinchen und der Antifertilitätsaktivität an Ratten und Meerschweinchen.

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Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen sind für die Bestimmung der Verwendbarkeit der Testsubstanz für die Behandlung von verschiedenen natürlichen und pathologischen Zuständen brauchbar. Zu derartigen bestimmten Verwendbarkeiten gehören die vasodilatorische, antihypertensive, bronchodilatorische, antiarrythmische, das Herz anregende Aktivität, die Antifertilitätsaktivität, die Antiulcusaktivität und die antisekretorische Aktivität.

Ein Vorteil, den die 11-Desoxyprostaglandine der E-Reihe im allgemeinen besitzen, ist ihre im Vergleich zu derartigen Verbindungen, wie PGE₂, gestiegene Stabilität. Zusätzlich besitzen die neuen Prostaglandinanalogen der Erfindung, verglichen mit den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandinen, hochselektive Aktivitätsprofile und weisen in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer auf. Die neuen Prostaglandinanalogen der Erfindung besitzen eine wertvolle Antifertilitätsaktivität. Die besten Beispiele der therapeutischen Bedeutung dieser Prostaglandinanalogen sind die Wirksamkeiten der 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a,lla,15atrihydroxy-l6-phenoxy-cis-5-trans-13-a-tetranor-(o-tetranorprostadiencarbonsäure und der entsprechenden 9-Oxo-Verbindung, die eine hervorragende Antifertilitätsaktivität aufweisen. Gleichzeitig werden andere physiologischen Aktivitäten im Vergleich zu PGE₂ bemerkenswert unterdrückt.

Als pharmakologisch verträgliche Salze, die für die vorstehenden Zwecke verwendbar.sind, kommen diejenigen mit pharmakologisch verträglichen Metallkationen, dem Ammoniumion, Amin- oder quarternären Ammoniumkationen infrage. Dabei können Salze mit den Säuren der Erfindung gebildet werden.

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Zu besonders bevorzugten Metallkationen gehören die der Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium, obwohl kationisehe Formen weiterer Metalle, wie Aluminium, Zink und Eisen, ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Als pharmakologisch verträgliche Aminkationen kommen diejenigen infrage, die sich von den primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine bis etwa 18 Kohlenstoff atome sowie heterocyclische Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und ihre Niederalkylderivate wie 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen und Amine mit wassersolubilisierenden oder hydrophilen Gruppen, beispielsweise Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanoI-amin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Epherdrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain sind Beispiele geeigneter Amine.

Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quarternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium·; Benzyltrimethylammonium-und Phenyltriäthylammoniumkat ionen.

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Die neuen Verbindungen der Erfindung können in zahlreichen Arzneipräparationen verwendet werden, die die Verbindung oder ihr pharmakologi"ch verträgliches Salz enthalten.Sie können in der gleichen Art wie natürliche Prostaglandine über zahlreiche Wege, beispielsweise die intravenösen, oralen oder lokalen Wege, einschließlich dem Aerosol, des intravaginalen und intranasalen Weges u.a. verabreicht werden.

Zur Einleitung des Aborts werden Tabletten oder eine wässrige Suspension oder eine alkoholische Lösung einer Verbindung der Erfindung mit oralen Dosen von etwa 0,1 bis 20 mg ein- bis siebenmal täglich geeignet verabreicht. Für intravaginale Verabreichung kommen als geeignete Formulierungen Lactosetabletten oder ein mit dem gleichen Stoff imprägnierter Tampon infrage. Etwa .0,1 bis 20 mg, die ein- bis siebenmal täglich verabreicht werden, stellen für derartige Behandlungen geeignete Dosen dar. Für die intra-amniotische Verabreichung kommt als geeignete 'Formulierung eine wässrige Lösung mit 0,05 bis 10 mg/Dosis infrage, die 1 bis 7 mal täglich verabreicht wird. Für die extra-amniotische Verabreichung kommt als geeignete Formulierung eine wässrige Lösung mit 0,005 bis 1 mg/Dosis infrage, die 1 bis 5 mal täglich verabreicht wird. Andererseits können diese Verbindungen durch intravenöse Infusion zur Einleitung des Aborts mit Dosen von 0,05 bis 50 ytig/Minute über etwa 1 bis 24 Stunden verabreicht werden.

Als andere Verwendung der neuen Verbindungen der Erfindung kommt die Einleitung von Wehen infrage. Für diesen Zweck wird als intravenöse Infusion eine Äthanol/Kochsalzlösung in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 ug/kg/Minute über etwa 1 bis 24 Stunden verwendet.

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zur

Diese Verbindungen können auchYPertilitätskontrolle verwendet werden. Für diesen Zweck wird eine Tablette für die intravaginale oder orale Verabreichung mit einem Gehalt von O₉I bis 20 mg Prostaglandin/Dosis verwendet, wobei 1 bis 7 Dosen am erwarteten Menstruationstag oder dem darauffolgenden angewandt werden. Zur Synchronisierung des östruscyclus an Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension mit 0,03 bis 30 mg/Dosis der Verbindung intramuskulär über 1 bis 4 Tage verabreicht.

Zur Herstellung einer der vorstehenden Dosierungsformen oder einer der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Excipienten oder Trägermittel verwendet werden. Zu derartigen Produkten gehören beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatinestoffe, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglycole, Vaseline, Cholesterin und weitere bei Arzneimitteln bekannte Trägerstoffe. Gegebenenfalls können diese Arzneimittel Hilfsstoffe, wie Schutzmittel, Befeuchtungsmittel, Stabilisierungsmittel oder weitere therapeutische Stoffe, wie Antibiotika, enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1

2-Oxo-3-phenoxypropylphosphonsäuredimethylester

Eine Lösung von 33,2 g (268 mMol) Methylphosphonsäuredimethylester (Aldrich) in 360 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer wasserfreien Stickstoffatomosphäre auf " -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird unter Rühren mit 118 ml einer 2,34 mn-Butyllithium-Lösung in Hexan (Alfa Inorganics,

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- xr -

Inc.) tropfenweise innerhalb von 18 Minuten bei einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über -65⁰C steigt. Nach weiterem 5-minütigem Rühren bei -78°C werden 22,2 g (134 mMol) 2-Phenoxyessigsäuremethylester tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur bei weniger als -7O⁰C (20 Minuten) gehalten wird. Nach 3,5 Stunden bei -78⁰C läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisiert mit 14 ml Essigsäure und dampft es am Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel ein. Das gelatineartige Produkt wird in 175 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 100 ml-Portionen von Chloroform dreimal extrahiert* Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an der Wasserstrahlpumpe eingeengt. Der erhaltene rohe Rückstand wird zu 24,6 g der Titelverbindung vom Kp. 172 - 175°C (0,5 Torr) destilliert.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigt ein Dgublettzentrum bei 3,756 (J = 11,5 cps, 6H) für (CH₃O)-P-, ein Singlet bei 4,7δ (2H) für C₆H₅O-CH₂-CO-, ein Doubletzentrum bei 3,246

(J = 23 cps, 2H) für 2

C-CH₂-P- und ein Multiplet bei

6,8 bis 7,56 (5H) für die aromatischen Protonen.

Beispiel 2

2-0x0-3-(m-Tolyloxy)-propylphosphonsäuredimethylester

Eine Lösung von 69,4 g (0,555 Mol) Methylphosphonsäuredimethylester (Aldrich) in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre auf

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-78⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird unter Rühren mit 230 ml einer 2,4 mn-Butyllithiumlösung in Hexan (Alfa Inorganics) tropfenweise innerhalb von 75 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht Über -65⁰C steigt. Nach weiteren 5 Minuten bei -78⁰C werden 50 g (0,277 Mol) 2-(m-Tolyloxy)-essigsäuremethylester rasch (5 Minuten) zugesetzt. Nach 3,5 Stunden bei -78⁰C läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisiert mit 50 ml Essigsäure und dampft es am Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel ein. Das gelatineartige Produkt wird in 175 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit 100 ml-Portionen Chloroform dreimal extrahiert, Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zu tyO g der Titelverbindung vom Kp. 159 - 164°C (0,15 Torr) destilliert.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigt ein_QDoubletZentrum bei 3,75δ (J = 11,5 cps, 6H) für CH₃O-P-, ein Singlet bei 4,70 δ (2H) für C₇H₈-O^CH₂-CO-, ein Doublet bei 3,24 δ (J = 23 cps, 2H) für -C-CH₂-P , ein Singlet bei 2,30 δ (3H) für die Methylgruppe und ein Multiplet bei 6,8 bis 7,5 δ (4H) für die aromatischen Protonen. "

In ähnlicher Weise kann eine Reihe von 2-0xo-3-(aryloxy)-propylphosphonsäureestern hergestellt werden, in denen jeder der vorstehend erwähnen Ar-Reste als Arylsubstituent infrage kommen kann.

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-He-

Beispiele für Ar-Reste sind

Ar

p-Biphenyl

p-Tolyl p-Trifluormethylphenyl a-Naphthyl ß-Naphthyl p-Methoxyphenyl o-Pluorphenyl p-Chlorphenyl m-Biphenyl m-Äthylphenyl m-Chlorphenyl o-Tolyl o-Trifluormethy!phenyl

p-Bromphenyl o-Chlorphenyl p-Äthoxyphenyl p-Fluorphenyl p-Äthylphenyl o-Methoxyphenyl m-Methoxyphenyl m-Fluorpheny1 p-Isopropylphenyl p-Butylphenyl m-Trifluormethylphenyl o-Bromphenyl o-Bromphenyl p-Isopropoxyphenyl

Beispiel 3

γ-Lacton der 2-/3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lg-yl7-essigsäure· (Produkt 17)

5,^ g (21 mr/iol) 2-Oxo-3-phenoxypropylphosphonsäurediraethylester in 200 ml wasserfreiem Äther werden mit 7,9 ml (19 mMol) einer 2,5 mp-Butyllithiumlösung in η-Hexan in einer wasserfreien Stickstoffatomosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach 5-minütigem Rühren werden weitere 400 ml wasserfreier Äther und anschließend 6,0 g (17 mMol) des γ-Lactons der

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2-ßa-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-formylcyclopent-l^c^ yl7essigsäure (Produkt l6) in einem Anteil und 50 ml wasserfreier Äther zugesetzt. Nach 35 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig gelöscht und mit 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung viermal, 100 ml Wasser zweimal, 100 ml gesättigter Kochsalzlösung einmal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 5,2 g der Titelverbindung als Feststoff nach der säulenchromatographischen Reinigung (Kieselgel mit einer Korngröße von 0,246 bis 0,074 mm; Baker) mit einem P. von 112 bis 114° nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid/ Hexan erhalten.

Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist Absorptionsbanden bei 1775 (stark), 1715 (stark) 1675 (mittel) und I63O cm"¹ (mittel), die den Carbony!gruppen zuzuordnen sind, und bei 970 cm für die trans-Doppelbindung auf.

In ähnlicher Weise können die Phosphonsäureester von Beispiel 2 mit dem γ-Lacton-Aldehyd umgesetzt werden.

Beispiel 4

y-Lacton der 2-/3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3a-» hydroxy-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lq-yljessigsäure (Produkt 18)

Eine Lösung von 5,1 g (10,5 BiMoI) von Produkt I7 gemäß Beispiel 3 in 30 ml wasserfreiem 1,2-Dimethyoxyäthan wird in wasserfreier Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur tropfenweise mit 11 ml (5,5 mMol) einer 0,5 m-Z inkborhyär-iu lösung versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine gesättigte Natriumbitartratlösung tropfenweise solange

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zugesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt, wobei 250 ml wasserfreies Methylenchlorid zugesetzt werden. Nach dem Trcoknen über Magnesiumsulfat und Einengen an der Wasserstrahlpumpe wird das erhaltene halbfeste Produkt säulenchromatographisch auf Kieselgel (Baker "Analyzed" Reagens der Korngröße 0,246 bis 0,074 mm) mit Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird zuerst eine Fraktion mit 896 mg der Titelverbindung, anschließend eine Fraktion mit 600 mg eines Gemisches der Produkte 18 und epi-l8 und zum Schluß eine Fraktion mit 1,5 g des γ-Lactons der2-/3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-4-phenoxy-trans-l-buten-yl)-cyclopent-la-ylJ-essigsäure (Produkt epi-18) erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCl,) von Produkt 18 hat starke Carbonylabsorptionen bei I77O und 1715 cm und eine starke Absorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung.

In ähnlicher Weise können weitere Verbindungen von Beispiel 3 mit Zinkborhydrid reduziert werden.

Das 15-epi-Produkt dieses Beispiels kann in die 15-epi-Prostaglandinanalogen der Erfindung nach den Verfahren gemäß Beispiel 5--7, 9 - 12, 17 - 20 und 21 umgewandelt werden.

Beispiel 5

y-Lacton der 2-/5a_J5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-phenoxytrans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lq-yl7-essigsäure (Produkt 19)

Ein heterogenes Gemisch von 846 mg (1,7 mMol) Produkt 18, 10 ml absolutem Methanol und 120 mg feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit 1,75 ml einer ln-wässrigen SaIz-

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säure versetzt. Nach weiterem 10-minütigem Rührenrwerden 10 ml Wasser unter gleichzeitiger Bildung des p-Phenylbenzoesäuremethylesters zugesetzt, der abfiltriert wird. Das Piltrat wird mit festem Natriumchlorid gesättigt und viermal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,^ und eingedampft. Es werden 445 mg der Titelverbindung in viskoser, öliger Form erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCl ) weist eine starke Absorptionsbande bei 1772 cm für die Lactoncarbonylgruppe und eine mittlere Absorptionsbande bei 965 cm für die trans-Doppelbindung auf.

In ähnlicher Weise können weitere Verbindungen gemäß Beispiel 4 solvolytisch behandelt werden.

Beispiel 6

y-Lacton der 2-/5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-lq-yU-essigsäure (Produkt 20)

Eine Lösung von 445 mg (1,46 mMol) Produkt I9 gemäß Beispiel 5 in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,4 ml 2,3-Dihydropyran wird bei 0⁰C in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre mit 5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereinigt. Die Ätherlösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, anschließend mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 752 mg (> 100 %) der Titelverbindung in roher Form erhalten.

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Das IR-Spektrum (CHCl,) weist eine mittler^eAbsorption bei 970 cm für die trans-Doppelbindung und bei 1770 cm für die Lactoncarbonylgruppe auf.

Die weiteren Verbindungen gemäß Beispiel 5 können in ähnlicher Weise mit dem 2,3-Dihydropyran in Berührung gebracht werden.

Das Produkt dieses Beispiels kann katalytisch nach dem Verfahren gemäß Beispiel 24 zum γ-Lacton der 2-/5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy) ■ 4-phenoxybut-l-yl)-cyclopent-la-yL7-essigsäure hydriert werden, das in die 13,14-Dihydroprostaglandinanalogen der

zweiten Reihe der Erfindung nach den Verfahren gemäß Beispiel 7, 9-12, 17-20, 21-22 umgewandelt werden kann.

Beispiel 7

y-Halbacetal des 2-/5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-trans-l-buten-l-yl}-cyclopent-lq-ylj-acetaldehyds(Produkt 21)

Eine Lösung von 69O mg (1,46 mMol) Produkt 20 gemäß Beispiel 6 in 8 ml wasserfreiem Toluol wird in einer wasserfreien Stickstoff atmosphäre auf -78⁰C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit 2,0 ml einer 20 /Sigen Diisobutylaluminiumhydridlösung in η-Hexan (Alfa Inorganics) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur nicht über -65⁰C (15 Minuten) steigt. Nach weiterem 45-minütigem Rühren bei -78⁰C wird solange wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen. Es wird mit

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100 ml Äther vereinigt, viermal mit 20 ml einer 50 $igen Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 613 mg der Titelverbindung erhalten.

Die anderen Verbindungen gemäß Beispiel 6 können in ähnlicher Weise mit Diisobuty!aluminiumhydrid reduziert werden.

Beispiel 8

(2~Carboxythiophen-5-yl-methyl)-triphenylphäsphoniumbromid

Ein Gemisch von 2,54 g (11,5 mMol) 5-Brommethylthiophen-2-carbonsäure und 3,02 g Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol/Hexan umkristallisiert. Es werden 3,16 g der ; Titelverbindung vom P. 273°C erhalten.

Analyse: berechnet: C 59,64; H 4,17; S 6,63; Br 16,53;P 6,40 gefunden: C . 59,76; H 4,32; S 6,99; Br 16,3O;P 6,66

Beispiel 9

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a-hydroxy-llq_>15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-cis-5-trans-13~(o-tetranor-Οί-tetranorprostadiensäure fProdukt 22)

Eine Lösung von 2,09 g (4,31 mMol) (2-Carboxythiophen-5-yl· methyD-triphenylphosphoniumbromid in 5,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird in einer wasserfreien Stickstoffatomosphäre mit 4,3 ml (8,6 mMol) einer 2,0 m-Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt.

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Diese rote Ylidlösung wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,82 g (1,73 mMol) Produkt 21 gemäß Beispiel 7 in 5,0 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid innerhalb 45 Minuten versetzt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die alkalisch reagierende wässrige Lösung wird mit 10 ?iger wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die saure Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Äther digeriert und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Es werden 2,7 g ( )► 100 %) der Titelverbindung erhalten, die ohne weiteres Reinigen verwendet wird.

Das IR-Spektrum (CHCl-,) des gereinigten Produkts weist eine stark Absorption bei 1710 cm für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 970 cm" für die transDoppelbindung auf.

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindungen gemäß Beispiel 7 mit (2-Carboxythiophen-5-yl-methyl)-triphenylphosphoniumbromid in Berührung gebracht werden.

Beispiel 10

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a » Ha , 15a-trihydroxy-l6-phenoxycis-5-tran5-13-ü)-tetranor-q-tetranorprostadiensäure (Produkt 25)

Eine Lösung von 1,35 g ?rodukt 22 gemäß Beispiel 9 in 6 ml eines Eisessig/Wasser-Gemischs (65 : 35) wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene rohe öl ·■

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S4

wird säulenchromatographisch auf Kieselgel der Korngröße 0,147 bis 0,074 mm (Mallinckrodt CC-7)^: mit Gemischen von Chloroform/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen werden 330 mg der Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten.

Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist eine starke Absorption bei 5,77/1 für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 10,25 M für die trans-Doppelbindung auf.

Die weiteren Verbindungen gemäß Beispiel 9 werden in ähnlicher Weise solvolytisch gespalten.

Beispiel 11

5-(2-Carboxythiophen-5~yl)-9-Qxo-lla»15a'-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenoxy-cis-5-trans-13u)-tetranor-q-tetranorprostadiensäure (Produkt 23)

Eine auf -10⁰C abgekühlte Lösung von 1,2 g Produkt 22 gemäß Beispiel 9 in 10 ml Aceton pA wird unter Stickstoff tropfenweise mit 0,35 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 15 Minuten bei -10°C werden 0,35 ml 2-Propanol zugesetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten rühren, wobei es mit Äthylacetat vereinigt wird. Das Gemisch wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,2 g der Titelverbindung erhalten» die ohne Reinigung weiterverwendet wird.

Die anderen Verbindungen gemäß Beispiel 9 können in ähnlicher Weise oxidiert werden.

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Das Produkt dieses Beispiels kann nach dem Verfahren gemäß Beispiel 21 reduziert und anschließend nach dem Verfahren gemäß Beispiel 10 hydrolysiert werden, wobei die F_2ß-Prostaglandinanalogen der Verbindung erhalten werden.

Beispiel 12

5-(2-Carboxythiophen-5-yl3-9-OXQ-IIaJ15a-dihydroxy-l6-phenxoy-cis-S-trans-^-m-tetranor-q-tetranorprostadiensäure (Produkt 24)

Eine Lösung von 1,2 g Produkt 23 gemäß Beispiel 11 in 6 ml eines Eisessig/Wasser-Gemischs (65 : 35) wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur l8 Stunden gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe öl wird säulenchromatographxsch auf Kieselgel der Korngröße 0,147 bis 0,074 mm (Mallinckrodt CC-4) mit Gemischen von Chloroform/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen werden 1,90 mg der Titelverbindung vom P. 144 bis 146°C (aus Chloroform) als weißer Peststoff erhalten.

Das IR-Spektrum (KBr) des Produkts weist starke Absorptionen bei 5₉68yu für die Ketoncarbonylgruppe und bei 5»84yu für die Säurecarbonylgruppe sowie eine mittlere Absorption bei 10,25yu für die trans-Doppelbindung auf.

Die übrigen Verbindungen gemäß Beispiel 11 können in ähnlicher Weise solvolytisch gespalten werden.

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Beispiel 13

y-Lacton der 2-/5g-Hydroxy-2ß-( 3-oxo-4- (m-tolyloxy)-transl-buten-l-yp-cyclopent-lq-ylj-essigsäure (Produkt 2)

8,05 g (31 raMol) 2-0xo-3-m-tolyloxy-propylphosphonsäuredimethylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 1,1 g ( 28,6 mMol) Natriumhydrid (Alfa Inorganics) in einer Stickstoffatomosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nach 50-minütigem Rühren wird eine Lösung von 4 g (26 mMol) des γ-Lactons der 2-/5a-Hydroxy-2ß-formylcyclopent-la-yl7-essigsäure (Produkt 1) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird die Reaktion mit 6 ml Eisessig gestoppt. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt, zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 4,6 g der Titelverbindung als öl nach der Säulenchromatographie auf Kieselgel der Korngröße 0,246 bis 0,074 mm (Baker) erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produkts weist Absorptionsbanden bei 1775 (stark), 1715 (stark), 1675 (mittel) und I63O cm"¹ (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuordnen sind, und bei 970 cm" für die trans-Doppelbindung auf.

In ähnlicher Weise können die übrigen Phosphonsäureester gemäß Beispiel 1 und 2 mit Produkt 1 umgesetzt werden, wobei die entsprechenden 2ß-substituierten Wittig-Kondensationsprodukte erhalten werden.

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Beispiel 14

y-Lacton der 2-/5a-Hydroxy-2ß-(3α-hydroxy-4-(m-tolyloxy)-transl-buten-l-yp-cyclopent-lq-ylj-essigsäure (Produkte 3)

Eine Lösung von 4₃6 g (15,3 mMol) Produkt 2 gemäß Beispiel 13 in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer wasserfreien Stickstoffatmosphäre auf -78⁰C abgekühlt. Es werden 16,8 ml (16 mMol) Lithiumtriäthylborhydrid (Aldrich) innerhalb 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion mit 10 ml wässriger Essigsäure gestoppt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Es wird am Rotationsverdampfer eingedampft, mit Äther aufgenommen, zweimal mit 100 ml Wasser und zweimal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird säulenchromatographisch auf Kieselgel (Baker "Analyzed" Reagens) mit Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wird eine Fraktion mit 1,5 g der Titelverbindung, anschließend eine Fraktion mit 400 mg Gemisch von Produkt 3 und Produkt epi-3 und zum Schluß eine Fraktion des γ-Lactons der 2-/"5a-Hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-4-(m-tolyloxy)-trans-1-buten-l-yl)-cyclopentla-yl^-essigsäure (Produkt epi-3) erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCl,) der Titelverbindung hat eine starke Carbonylabsorption bei 1770 cm und eine Absorption bei 970 cm" für die trans-Doppe!bindung.

In ähnlicher Weise können die übrigen Verbindungen gemäß Beispiel 13 zu einem epimeren Gemisch der 3-Hydroxy-Verbindungen reduziert werden, die säulenchromatographisch getrennt werden können.

Das 15-epi-Produkt dieses Beispiels kann in das ll-Desoxy-15-epi-Prostaglandinanaloge der Erfindung nach den Verfahren gemäß Beispiel 15, 16, 9 bis 12 und 17 bis 23 umgewandelt werden.

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Beispiel 15

y-Lacton der 2-/5a-Hydroxy-2ß-(3a-(tetrahydropyran-ⁱ2-yloxy)-4-(m-tolyloxy)-tran3-l-buten-l-yl)-cyclopent-lg-yl·?- essigsäure (Produkt 4)

Eine Lösung von 1,5 g (4,9 mMol) Produkt 3 gemäß Beispiel in 45 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,94 ml 2,3-Dihydropyran wird bei O⁰C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 15% p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 25 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2 g der Titelverbindung in Rohform erhalten.

Das IR-Spektrum (CHCl,) hat eine mittelstarke Absorption bei

— 1 1

970 cm für die trans-Doppelbindung und bei 1770 cm für die Lactonearbonylgruppe.

In ähnlicher Weise kann die α-Hydroxylgruppe der übrigen Verbindungen gemäß Beispiel 14 mit 2,3-Dihydropyran umgesetzt werden.

Beispiel 16 Y-Halbacetal des 2-/5a-Hydroxy-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-

yloxy)~4-(m-toly3oxy)-trans-l-buten-l-yl)-cyclopent-la-yl7° acetaldehyds (Produkt 5)

Eine Lösung von 2,0 g (4,95 mMol) Produkt 4 gemäß Beispiel in 50 ml wasserfreiem Toluol wird in einer wasserfreiem Stickstoff atmosphäre auf -78°C abgekühlt. Diese gekühlte Lösung

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wird mit 6,8 ml einer 20 gigen Diisobutylaluminiumhydridlösung in η-Hexan (Alfa Inorganics) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur nicht über -65⁰C (20 Minuten) steigt. Nach weiterem 45-minütigem Rühren bei -78⁰C wird solange wasserfreies Methanol zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äther vereinigt, viermal mit 20 ml einer 50 £igen Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 2,2 g der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch auf Kieselgel (Baker "Analyzed" Reagens) mit Äther und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,7 g reines Produkt erhalten werden.

In ähnlicher Weise können die γ-Lactone gemäß Beispiel 15 in die γ-Halbacetale umgewandelt werden.

Bei Durchführung der Verfahren gemäß Beispiel 9 bis 12 und 17 bis 23 können diese Verbindungen in die ll-Desoxy-PGEpund-PGFp-Analogen der Erfindung umgewandelt werden.

Beispiel 17

2-(Carboxythiophen-5-yl)-9~oxo-15a-'hydroxy-l6-phenoxy-cis-5~trans-13~a~tetranor-m-tetranorprostadiefi°p^ic6ipheny !ester

Ein Gemisch von 400 mg(2-Carboxythiophen-5-yl)-9~oxo-15a~ hydroxy-lö-phenoxy-cis-S-trans-^-a-tetranor-oo-tetranorprostadiensäure und 2,07 g p-Phenylphenol in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 11,7 ml einer 0,1 m-Lösung von /l-(3-Dimethylaminopropyl)7-3-äthylcarbodiimid in Methylenchloria versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei

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26Α0692

Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wird mit Kieselgel der Korngröße 0,246 - 0,074 mm (Baker "Analyzed" Reagens) chromatographisch mit Gemischen von Chloroform/Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen wird die Titelverbindung eluiert.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen gemäß Beispiel 10, 12, 16 und 21 bis 23 in die p-Biphenylester umgewandelt werden. Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens können diese Säuren in die übrigen Arylester umgewandelt werden, wobei u.a. folgende Phenole verwendet werden:

p-Chlorphenol m-Äthoxyphenol

m-Methoxyphenol p-Jodphenol

p-Isopropylphenol p-(t-Butyl)-phenol

o-Methylphenol p-Methylphenol

p-Bromphenol m-Methylphenol

o-Pluorphenol p-Methoxyphenol

Beispiel 18

2-(5-Carboxythiophen-2-yl)-g-oxo-lSa-hydroxy-la-(m-trifluormethylphenoxy)-5-cis-13-trans-a-tetranor-m-tetranorprostadiensäuremethy!ester

Eine Lösung von 80 mg 2-(5~Carboxythiophen-2-yl)-9-oxo-15a-hydroxy-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-S-cis-^-trans-atetranor-u)-tetranorprostadiensäure in 10 ml Äther wird mit einer gelben Lösung von Diazomethan in Äther (hergestellt aus N-Methyl-N^f-nitro-N-nitrosoguanidin) tropfenweise so-

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lange versetzt, bis die gelbe Farbe fünf Minuten bestehen bleibt. Die Lösung wird eingeengt. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen rohen Rückstandes auf Kieselgel ergibt die Titelverbindung.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen gemäß Beispiel 10, 12, 16 und 21 bis 23 in ihre Methylester umgewandelt werden.

Beispiel 19

2-(5-Carboxythiophen-2-yl)-9-oxo-15tt-hydroxy-l6-(p-fluor phenoxy)-5-cis-15-trans-q-tetranor--u)-tetranorpro5tadien- säure-n-decylester

Eine Lösung von 35 mg 2-(5-Carboxythiophen-2-yl)-9-oxo-15a-hydroxy-l6-(p-fluorphenoxy)-S-cis-^-trans-a-tetranoröj-tetranorprostadiensäure in 5ml Äther wird mit einer gelben Lösung von Diazodecan (hergestellt durch Oxidation von Decylhydrazin) in Äther solange tropfenweise versetzt, bis die gelbe Farbe 5 Minuten bestehen bleibt. Nach der Einengung der Lösung und der chromatographischen Reinigung des erhaltenen rohen Rückstands auf Kieselgel wird die Titelverbindung erhalten.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen gemäß Beispiel 10, 12, 16 und 21 bis 23 in ihre Decy!ester umgewandelt werden. Bei Verwendung dieses Verfahrens können die übrigen Alkyl-, Cycloalkyl- und Phenylalkylester der Erfindung durch Behandlung der entsprechenden Prostadiensäure mit der gewünschten Diazoverbindung hergestellt werden, die durch Oxidation des entsprechenden Hydrazins hergestellt wird.

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2S40692

Beispiel 20

2-(5-Carboxythiöphen-2-y1)-9a,Ha ₃ 15a-trihydroxy-16-(ß-naphthxloxy) -5~cis-13~trans-gtetranor-a)~tetranorprostadxensäurecycloocty!ester

Eine Lösung von 140 mg 2-(5-Carboxythiophen-2-yl)-9a,lla,15atrihydroxy-l6-(ß-naphthyloxy)-5~cis-13-trans-a-tetranor-ujtetranorprostadiensäure in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 33 mg (0,33 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und anschließend mit 36 mg (0,33 mMol) Pivaloylchlorid versetzt. Die Lösung wird weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend mit 192 mg (1,5 mMol) Cyclooctylalkohol und 225 yul Pyridin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt und anschließend mit Äthylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die chromatographische Reinigung des er~ haltenen rohen Rückstands auf Kieselgel ergibt die Titelverbindung.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen gemäß Beispiel 10, 12, 16 und 21 bis 23 in ihre Cyclooctylester umgewandelt werden. Bei Verwendung des gleichen Verfahrens können die übrigen Alkyl-, Cycloalkyl- und Phenylalkylester der Erfindung hergestellt werden, wobei das entsprechende Alkanol verwendet wird.

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(.0

Beispiel 21

9α «Hg,lSa-Trihydroxy-lo-phenyloxy-w-tetranor-g-tetranorprostansäure und 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9ß»Ha»15atrihydroxy-l6-phenyloxy-u)-tetranor-a-tetranorprostansäure

Eine Lösung von 100 mg 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-Ha ,15a-dihydroxy-lö-phenyloxy-oö-tetranor-a-tetranorprostansäure in 30 ml Methanol wird auf 0⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 500 mg Natriumborhydrid in 50 ml auf 0⁰C abgekühltem Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 20 Minuten, anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 6 ml Wasser verdünnt und eingeengt. Die eingeengte Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und anschließend mit 10 £iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Äthylacetatschicht wird zweimal mit 10 ml Wasser und einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. . Der erhaltene rohe Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt, wobei zuerst die 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-lla,9a,15a-trihydroxy-l6-phenyloxy-u)-tetranora-tetranorprostansäure, anschließend ein Gemisch von Cg-Epimeren und zum Schluß die 9ß,5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-Ha,15a"trihydroxy-l6-phenyloxy-oj-tetranor-a-tetranorprostansäure erhalten wird.

Die übrigen Verbindungen der Beispiele 12 und 17 bis 20 können in ähnlicher Weise reduziert werden.

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- ar -

Beispiel 22

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)~9_>IS-dioxo-lS-(m-tolyloxy)-5-cis-13-trans-ai-tetranor-a-tetranorprostadiensäure

Eine auf -10⁰C abgekühlte Lösung von 150 mg (0,35 mMol) 5- (2-Carboxythiophen-5-yl) ~9a, 15a-dihydroxy-16- (ni-t olyoxy) 5-cis — 13-trans-uj-tetranor-a-tetranorprostadiensäure in 20 ml Aceton p.a. wird unter Stickstoff mit 0,28 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 10 Minuten bei 0⁰C werden 5 Tropfen 2-Propanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten gerührt, mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 20 ml Wasser und einmal mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene rohe öl wird säulenchromatographisch mit Kieselgel (Brinkman) gereinigt. Nach der Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23

5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a₉lla-dihydroxy-15-oxo-l6-phenoxy-5-cis-13-trans-w-tetranor-q-tetranorprostadiensäure

Ein heterogenes Gemisch von 70 mg 5~(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a,Ha, 15a-trihydroxy-l6-phenoxy-5- ds-13-trans-u)-tetranor-a-tetranorprostadiensäure und 700 mg aktiviertem Mangandioxid in 5 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit Aceton gewaschen. Das Piltrat wird eingeengt, Nach der chromatographischen Reinigung des Rückstandes auf Kieselgel wird die Titelverbindung .erhalten.

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- sr - -

In ähnlicher Weise können die 15-Hydroxy-Verbindungen gemäß Beispiel 10 und 12 in die 15-keto-PGE₂~ und -PGP₃ Analogen der Erfindung umgewandelt werden.

Beispiel 2k

y-Lacton der 2-/5a-Hydroxy-2ß-(5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyloxybut-l-yl)-cyclopen-lq-y !/-essigsäure

Ein heterogenes Gemisch von 500 mg 2-/~5a-Hydroxy-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyloxy-trans-buten-l-yl)-cyclopent-lcc-yl^-essigsäure und 50 mg 5 % Rhodium auf Aluminiumoxid in 5 ml Äthylacetat wird bei 1 Atmosphäre Wasserstoff zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird anschließend durch eine Celit-Pilterpackung filtriert und danach eingeengt. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen rohen Rückstands auf Kieselgel ergibt die Titelverbindung.

Das Produkt dieses Beispiels kann in die 13,1^-Dihydroprostaglandinanalogen der zweiten Reihe der Erfindung nach den Verfahren gemäß Beispiel 7, 9 - 12 und 17 - 22 umgewandelt werden.

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Claims

Patentansprüche:

1.jOptisch aktive 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-16-aryloxy-a-— tetranör-iü-tetranorprostaglandine der allgemeinen Formel

-OR

Ö-Ar

in der M und X jeweils die Ketogruppe,

H ,.OH H OH

^N oder ^N

bedeuten, Z eine trans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet, R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis iO Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3» bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylrest bedeutet, wobei der Substituent das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom, das Jodatom, einen Alkylrest und Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet, L das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet und Ar eine Phenylgruppe, a-Naphthylgruppe, ß-Naphthylgruppe oder eine monosubstitu=* ierte Phenylgruppe bedeutet, wobei der Substituent das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom, die Trifluormethylgruppe, Phenylgruppe, einen Alkylrest oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre optischen Antipoden und racemischen Gemische.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar die Phenylgruppe bedeutet.

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3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Keto-Gruppe und L die Hydroxylgruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X H.. ^DH und L die Hydroxylgruppe bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M H JDH bedeutet.

6. 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9a,Ha , cis-5-trans-13-tu-tetranor-a-tetranorprostadiensäure.

7. 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-l6-phenoxy-cis-5-trans-13-tt)-tetranor-a -tetranorprostadiensäure.

8. Optisch aktive Verbindung der Formel

>COgH'

OAr

OTHP

in der Ar eine Phenyl-, α-Naphthyl-, ß-Naphthyl- oder eine monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, in der der Substituent ein Fluoratom₃ Chloratom, Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, Q ein Wasserstoffatom oder die Tetrahydropyran-2-yloxy-Gruppe bedeutet, Z eine trans-Doppelbindung oder eine Einfachbindung darstellt, OTHP die Tetrahydropyran-2-yloxy-Gruppe bedeutet und X eine Keto-Gruppe, H j?H oder HO ü bedeutet,sowie ihre

optischen Antipoden und Racemate.

709813/0999

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X die K_eto-Gruppe bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X H .OH bedeutet.

11. Verbindung der Formel

P-CH,

COoH

in der X das Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,

B¹Qr: Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Dr.HAPhr.Beil Rechtsanwalt

709813/0 9-99