DE2231006B2 - Benzodithiapyrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Benzodithiapyrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
COOH
in der ein angrenzendes Paar von P, Q, R und T die Kette
-CO-CH=(COOH)-S-
bildet und in der die übrigen Reste P, Q, R und T, jeweils Wasserstoff bzw. einen Ci _6-Alkyl- oder Ci _6-Alkoxyrest
bedeuten sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester oder Amide.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzodithiapyronen der
allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,
2r> daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
(H)
— COOM
in der ein angrenzendes Paar von P1, Q1, R1 und T1
zusammen eine Kette
-CO-CH=(COOM)-S-
oder die Gruppen
oder die Gruppen
-Hund -S-C(COOM) = CH-COOM
bedeutet und die übrigen Reste P1, Q1, R1 und T1, die
denen der Reste P, Q, R und T im Anspruch 1 entsprechen und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall
bedeutet, in an sich bekannter Weise cyclisiert und gegebenenfalls in pharmazeutisch verwendbare Salze,
Ester oder Amide umwandelt.
Die Cyclisierung kann durch die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel Il bei Zimmertemperatur
oder höherer Temperatur durchgeführt werden. Geeignete Cyclisuningsmittel sind beispielsweise konzentrierte
Säuren, z. B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren.
Wenn ein Dehydratisierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien
Bedingungen durchgeführt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel II vorzugsweise vor ihrer Verwendung
einer Trocknungsstufe unterworfen wird.
Das Verfahren kann auch durch die Umwandlung der — COOM-Cruppen der Verbindung der allgemeinen
Formel Il in Acylhalogenidgruppeii, z. B. durch Behandlung
mit PCI3, PCI, oder SOCl2, und anschließende
Durchführung einer intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion des erhaltenen Acylhalogenids durchgeführt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
(V)
SM
in der M wie angegeben definiert ist und P2, Q2, R2 und
T2 dieselbe Bedeutung wie P1, Q1, R1 und T1 haben, mit
der Ausnahme, daß ein angrenzendes Paar P2, Q2, R2 und
T2 die Gruppen -H und -SM darstellen kann, mit Acetylendicarbonsäure oder einem Ester oder Salz von
dieser unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden, wobei ein Produkt erhalten wird, das entweder das
erwünschte Produkt ist oder aus diesem durch Hydrolyse gewonnen werden kann. Wenn ein Ester
verwendet wird, so wird vorzugsweise ein Ci_io-Alkohol,
vorzugsweise ein Ci-4-Alkohol, verwendet. Die
alkalischen Bedingungen können durch eine organische Base, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid, durch
ein Alkalimetallhydroxid oder zweckmäßig durch Verwendung eines Alkalimetallsalzes, z. B. eines Natriumsalzes,
der allgemeinen Formel V geschaffen werden. Die Acetylendicarbonsäure oder das Salz von dieser
und die Verbindung der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise in ungefähr stöchiometrischen Mengen
umgesetzt, wobei überschüssiges Alkali in wäßriger Lösung verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 1500C durchgeführt.
In der obengenannten Reaktion kann der Acetylendicarbonsäureester
oder die Säure durch eine Mono-halogenfumarsäure bzw. -ester oder einen Vorläufer von
diesen ersetzt werden. In diesem Fall findet eine Kondensationsreaktion mit dem Halogenfumarsäureester
und der Verbindung der allgemeinen Formel V unter Abspaltung von Halogensäure oder Alkalimetallhalogenid
statt. Die Reaktion wird deshalb vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureabfangmittels durchgeführt,
wenn M Wasserstoff bedeutet, obwohl gegebenenfalls auch andere Methoden zur Abspaltung der
Halogensäure benutzt verden können. Es ist auch möglich, einen Vorläufer des Halogenfumarsäureester,
ζ. B. ein Halogenmaleat oder einen Dihalogenbernsteinsäureester, zu verwenden. Bei Verwendung von
Vorläufern kann es notwendig sein, zusätzliches Alkali zuzugeben, um die Umwandlung des Vorläufers in den
Halogenfumarsäureester sicherzustellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Sulfochlorierung (oder durch Sulfonierung,
gefolgt von der Umwandlung der Sulfonsäuregruppe in eine Sulfonylchloridgruppe, z. B. durch Reaktion mit
POCI3) des Benzolrings hergestellt werden, wobei eine
Verbindung erhalten wird, die eine Gruppe der Teilformel X
eineThiophenolgruppe der Teilformel XI
-SH
(XD
-SO2CI
(X)
enthält: diese driinnp kann Hnnn rpHu7iprt ιιιργΗρπ um
herzustellen, die dann gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden in die entsprechende Alkalimetallverbindung
umgewandelt werden kann.
Die Sulfochlorierung kann durch bekannte Verfahren,
Die Sulfochlorierung kann durch bekannte Verfahren,
ίο z. B. durch Verwendung von Chlorsulfonsäure in einem
inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Temperaturen unter etwa 0°C, durchgeführt werden. Die
Reduktion des Chlorsulfonats in ein Thiophenol kann z. B. unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid unter
sauren Bedingungen, die durch Chlorwasserstoff und Eisessig geschaffen werden können, durchgeführt
werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die dafür benötigten Zwischenprodukte können durch
herkömmliche Methoden zur Gewinnung und Reinigung ähnlicher bekannter Verbindungen gewonnen und
gereinigt werden.
In dem oben beschriebenen Verfahren können die freien Säuren der allgemeinen Formel I oder Salze,
2) Ester oder Amide von diesen erhalten werden. Es liegt
ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Ei findung, das Produkt ö?s oben beschriebenen Verfahrens nach
gegebenenfalls durchgeführten Abtrennungs- und Reinigungsstufen zu behandeln, um die freie Säure
jo freizusetzen oder eine Form von Derivaten in eine
andere umzuwandeln. Die zur Abtrennung und Reinigung des Produkts angewandten Verfahren können
herkömmlicher Art sein. So können Salze z. B. unter Anwendung von alkalischen Bedingungen während der
r> Gewinnung und Reinigung der Verbindung hergestellt werden. Wahlweise kann aus der freien Säure durch
Neutralisieren mit einer Base, z. B. einem organischen Amin oder einem Alkali, wie einem Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem milden
Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat, das gewünschte Salz erhalten werden. Es können auch Salze
hergestellt werden, indem man einen Ester oder ein Amid mit einer Base behandelt. Wenn die Verbindung
<n bereits in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses
Salz — ζ. B. durch doppelte Umsetzung — in ein anderes, bevorzugtes Salz umgewandelt werden. Die
Ester und Amide können durch bekannte Methoden hergestellt werden.
w Pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen
der allg. Formel I umfassen pharmazeutisch verwendbare Salze (insbesondere wasserlösliche Salze),
Ester und Amide einer oder beider Carbonsäuregruppen. Zu geeigneten Salzen zählen z. B. Ammoniumsalze,
>") Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze),
Erdalkalimetallsalze (ζ. Β. Magnesium- und Calciumsalze) und Salze mit organischen Basen, z. B.
Aminsalze, die sich von niederen Mono-, Di- oder Trialkylaminen oder niederen Alkanolaminen (wie
w) Triäthanolamin oder Triäthylamin) ableiten und Salze
mit heterozyklischen Aminen, wie Piperidin oder Pyridin.
Bevorzugte pharmazeutisch verwendbare Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die
b"> Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalze).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch verwendbare Derivate von diesen
....„w. ..w.i.u·.^ 1.11.,VIiUUlI51 UO JIW III ItLIVII L/L Λ .
Menschen eine pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Sie sind insbesondere nützlich, da sie die
Freisetzung und/oder Wirkung von pha^makologischen
Vermittlern (»mediators«) hemmen, die von der Kombination in vivo bestimmter Arten von Antikörpern
mit bestimmten Antigenen, z. B. der Kombination reaginischer (»reaginic«) Antikörper mit bestimmten
Antigenen (siehe Beispiel A) herrühren. Sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die durch
das Einatmen bestimmter Antigene durch sensibilisierte Individuen verursacht werden, werden durch die
vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen gehemmt. Die neuen Verbindungen sind daher für die
Anwendung bei der Behandlung von Asthma, z. B. allergischem Asthma, geeignet Die neuen Verbindungen
werden auch zur Behandlung von sogenanntem innerem Asthma (bei dem keine Empfindlichkeit
gegenüber äußeren Antigenen nachgewiesen werden kann) verwendet. Die neuen Verbindungen sind auch bei
der Behandlung anderer Zustände, bei denen Antigen-Antikörper-Reaktionen
die Ursache der Krankheit sind, sehr wertvoll, zum Beispiel bei Heufieber und Nesselfieber.
Bei den vorstehend genannten Anwendungen wird die verabreichte Dosierung natürlich je nach angewandter
Verbindung, Verabreichungsform und gewünschter Behandlung variieren. Im allgemeinen werden jedoch
zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,1 bis 50 mg pro
kg des Körpergewichts in dem in Beispiel A beschriebenen Versuch verabreicht werden. Beim
Menschen beträgt die tägliche Dosierung zwischen etwa 1 und 3500 mg, die in Einzeldosen 1 bis 6 mal
täglich oder in 1 Dosis mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden kann. So enthalten zur Verabreichung
geeignete Dosierungsformen (zur Inhalation oder zur Verabreichung durch die Speiseröhre) zwischen
etwa 0,17 und 600 mg der mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel
oder Träger vermischten Verbindung.
Erfindungsgemäß werden außerdem pharmazeutische Präparate geschaffen, die eine Verbindung der
allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz, Ester oder Amid in Verbindung mit
einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger umfassen. Geeignete
Adjuvanten, Verdünnungsmittel oder Träger sind: für Tabletten und Dragees: Laktose, Stärke, Talkum oder
Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Laktose; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete öle oder
Wachse; für Inhalationspräparate: grobe Laktose. Für die Verwendung als Inhalationspräparate haben die
Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch verwendbaren Salze, Ester oder Amide
vorzugsweise eine Teilchengröße von etwa 0,01 bis 10 Mikron. Die Zusammensetzungen können auch
Konservierungs-, Stabilisierungs- und Netzmittel, löslichmachende Mittel, Süßungs-, Färbungs- und geschmacksverbessernde
Mittel enthalten. Gegebenenfalls können die Zusammensetzungen in Form von Medikamenten mit verzögerter Freisetzung hergestellt
werden.
Es wird bevorzugt, daß diejenigen Gruppen P, Q, R und T, die keine Kette
-CO-CH^C(COOH)-S-
Es ist selbstverständlich, daß in den Verbindungen der
allgemeinen Formel I die Kette
-CO-CH = C(COOH)-S-
entsprechend den beiden Möglichkeiten mit dem Benzolring verbunden sein kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
4,10-Dioxo-4 H,10 H-benzo(l,2-b :3,
dithiapyran-2,8-dicarbonsäure
dithiapyran-2,8-dicarbonsäure
Einer Lösung von 4,5 Teilen Kaliumhydroxid in 25 Teilen Wasser wurden 2,8 Teile Dithioresorcin zugegeben.
Das Gemisch wurde geschüttelt, um eine klare Lösung zu erhalten, welcher dann 6,5 Teile Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz
zugegeben wurden. Die so erhaltene Lösung wurde 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und ließ sie dann abkühlen. Anschließend wurde
sie filtriert und dann mit 5 η Schwefelsäure angesäuert. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,9 Teile eines cremefarbenen Pulvers, das mit einem
Gemisch aus 45 Teilen Diäthyläther und 16 Teilen Methanol extrahiert wurde. Die Lösung wurde abfiltriert
und abgedampft, wodurch man 6,3 Teile Benzol- l,3-bis-(thiofumarsäure)-hemihydrat erhielt.
Schmelzpunkt bei 231 °C (Zersetzung).
Jo Analyse:
Gefunden: C = 44,5%, H = 2,64%, S = 17,0%;
berechnet: C = 44.4%, H =2,90%, S= 16,9%.
für CmHI0O8S2 · 1/2 H2O
berechnet: C = 44.4%, H =2,90%, S= 16,9%.
für CmHI0O8S2 · 1/2 H2O
r- Einer gerührten Lösung von 27 Teilen Chlorsulfonsäure
wurden in kleinen Anteilen 3,0 Teile Benzol-1,3-bis-(thiofumarsäure)-hemihydrat
zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten gerührt, dann sorgfältig mit 30
Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt und schließlich kurz auf 50°C erhitzt. Nachdem sich die
Lösung abgekühlt hatte, wurde sie sorgfältig in 200 Teile Eiswasser gegossen. Es entstand ein Niederschlag, der
zuerst unter dem Eigengewicht, dann unter vermindertem Druck abfiltriert wurde, wobei ein organgefarbener
Schlamm zurückblieb, der aus einem Dioxan/Essigsäure/Wassergemisch
umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,6 Teile 4,10-Dioxo-4 H,10 H-benzo(l,2-b : 3.4-b')-dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-hemihydrat.
-() Analyse:
Gefunden: C = 49,1%, H = 1,99%, S= 13,43%;
berechnet: C = 49,0%, H =2,04%, S= 18,65%.
TUrC14H6O6S2 · 1/2H2O
berechnet: C = 49,0%, H =2,04%, S= 18,65%.
TUrC14H6O6S2 · 1/2H2O
·"» Es wurde eine Lösung von 0,8 Teilen 4,10-Dioxo-4
H1IO H-benzo(l,2-b :3,4-b')-dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-hemihydrat
und 0,196 Teilen Natriumbikarbonat in 25 Teilen Wasser zubereitet, filtriert und gefriergetrocknet,
man erhielt 0,9 Teile 4,1 O-Dioxo-4 H1IO H-ben-
bo zo(l,2-b : S^-b'J-dithiapyran^.e-dicarbonsäure-dinatriumsalz.
6-Methoxy-4,10-dioxo-4 H,10 H-benzo(l,2-b : 3,4-b')-dithiapyran-2,8-dicarbonsäure
bilden, = Wasserstoff oder Ci_6-Alkyl und Ci-b-Alkoxy Einer Lösung von 4,5 Teilen Kaliumhydroxid in 25
Ci'iCn WaSScT Wiii den 3.44 Teile 4-mcinOxvuiinii'ii rsOi-
ein zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, um eine
klare Lösung zu erhalten, die mit 6,5 Teilen Acetylendicarbonsäure-monokaliumsalz
behandelt wurde. Die Lösung wurde 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, filtriert und mit 5 η Schwefelsäure
angesäuert. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, dann filtriert und abgedampft, wobei sie einen festen Rückstand hinterließ, der
zerstoßen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,3 Teile 4-Methoxybenzol-1,3-bis(thiofumarsäure)-hemihydrat.
Schmelzpunkt 190°C(Zers.).
Analyse:
Gefunden: C = 44,6%. H =3,12%, S= 15,23%;
berechnet: C = 44,1%, H = 3,18%, S= 15,65%.
2- V2H2O
berechnet: C = 44,1%, H = 3,18%, S= 15,65%.
2- V2H2O
Einer gerührten Lösung von 27 Teilen Chlorsulfonsäure wurden in kleinen Anteilen 3,0 Teile 4-Methoxybenzol-1,3-bis(thiofumarsäure)-hemihydrat
zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten gerührt, dann sorgfältig mit 30 Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt,
kurz auf 500C erhitzt, gekühlt und in 200Teile Eiswasser
gegossen. Man erhielt einen Niederschlag, der zuerst unter Eigengewicht und dann unter vermindertem
Druck abfiltriert und dann mit 100 Teilen einem Dioxan-Wasser-Gemisch (4:1) gekocht wurde. Das
Gemisch wurde gekühlt und unter Eigengewicht abfiltriert. Dann wurde der Niederschlag in wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gelöst und durch Ansäuern mit 2n Salzsäure nochmals ausgefällt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zerstoßen. Man erhielt 1,7 Teile 6-Methoxy-4,i0-dioxo-4
H,10 H-benzo(1.2-b : 3,4-b')dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-monohydrat.
Schmelzpunkt 270° C (Zers.).
Analyse:
Gefunden: C = 46,8%, H=2,12%, S = 17,7%;
berechnet: C=47,l%, H=2,62%. S = 16.76%.
für C15H8O7S2 · H2O
berechnet: C=47,l%, H=2,62%. S = 16.76%.
für C15H8O7S2 · H2O
Es wurde eine Lösung von 1,0 Teilen 6-Methoxy-4,10-dioxo-4
H1IO H-benzo-(1,2-b : 3,4-b')dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-monohydrat,
und 0,22 Teilen Natriumbicarbonat in 25 Teilen Wasser zubereitet, filtriert und gefriergetrocknet. Man erhielt 1,1 Teile 6-Methoxy-
4,10-dioxo-4 H, 10 H-benzo(l,2-b : 3,4-b')dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-dinatriumsalz.
5,10-DimethyI-4,6-dioxo-4 H,6 H-benzo-(1,2-b
: 5,4-b')dithiapyran-2,8-dicarbonsäure
Einer Lösung von 9,0 Teilen Kaliumhydroxid in 50 Teilen Wasser wurden 6.8 Teile 2,5-Dimethyldithioresorcin
zugegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt. Die so erhaltene klare Lösung wurde mit 13 Teilen
Acetylendicarbonsäure-monokaliumsalz behandelt, das so entstandene Gemisch wurde 45 Minuten auf dem
Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, abfiltriert und mit 20%
(VoiyVol.) Schwefelsäurelösung angesäuert. Es wurde ein Öl ausgefällt, das erstarrte, wenn es mit einem
Glasstab gekratzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und ergab einen orangefarbenen
Rückstand, der mit einem Äther-Methanol-Gemisch extrahiert wurde. Die Lösung wurde filtriert und
abgedampft und hinterließ einen orangefarbenen Rückstand, der zerstoßen und getrocknet wurde. Man
erhielt 13,7 Teile l,4-Dimethylbenzol-2,6-bis-(thiofumarsäure)-hemihydrai, Schmelzpunkt 235°C (Zers.).
. Analyse:
Gefunden: C = 47,0%, H =3,52%, S= 15,95%;
berechnet: C = 47,2%, H =3,68%, S= 15,72%.
rürCIbHuO8S2 · V2H2O
berechnet: C = 47,2%, H =3,68%, S= 15,72%.
rürCIbHuO8S2 · V2H2O
in Einer gerührten Lösung von 27 Teilen Chlorsulfonsäure
wurden in kleinen Anteilen 3,0 Teile 1,4-Dimethylbenzol-2,6-bis(thiofumarsäure)-hemihydrat
zugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten gerührt, dann vorsichtig mit 30 Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt,
ii kurz auf 5O0C erhitzt, gekühlt und auf 200 Teile Eis
gegossen. Man erhielt einen feinen Niederschlag, der zuerst unter Eigengewicht und dann unter vermindertem
Druck abfiltriert wurde. Das feuchte Produkt wurde mit 80 Teilen Dioxan gekocht, dann gekühlt und das
lösliche Material abfiltriert und aus 450 Teilen eines Dioxan-Wasser-Gemisches (3:1) umkristallisiert. Man
erhielt 1,3 Teile 5,10-Dimethyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo(l,2-b
: 5,4-b')dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-monöhydrat, Schmelzpunkt 269°C (Zers.).
Analyse:
Gefunden: C = 50,3%, H
berechnet: C = 50,6%, H
für C16H10O6S2 · H2O.
berechnet: C = 50,6%, H
für C16H10O6S2 · H2O.
3,04%, S= 16,33%;
3,16%, S= 16,85%.
3,16%, S= 16,85%.
Es wurde eine Lösung von 0,8 Teilen 5,10-Dimethyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo(l,2-b
: 5,4-b')-dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-monohydrat und 1,77 Teilen Natriumcarbonat
in 25 Teilen Wasser zubereitet, filtriert und j) gefriergetrocknet und ergab 0,9 Teile 5,10-Dimethyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo(1,2-b
: 5,4-b')-dithiapyran-2,8-dicarbonsäure-dinatriumsalz.
4Ii Das nachstehend beschriebene Verfahren kann
angewandt werden, um festzustellen, mit welchem Erfolg eine Verbindung das Wirksamwerden der
pharmakologischen Vermittler von Anaphylaxie hemmt.
In diesem Versuch wird die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Hemmung der passiven anaphylaktischen
Hautreaktion bei Ratten ermittelt. Es wurde gefunden, daß diese Versuche verläßliche qualitative
Hinweise auf die Fähigkeit der getesteten Verbindungen in bezug auf ihre Hemmwirkung gegen Antikörper-Antigenreaktionen
beim Menschen gibt.
In diesem Versuch werden von Charles River Frankreich/Fisons gezüchtete Ratten (männlich oder
weiblich) mit einem Körpergewicht von etwa 100 bis 150 g in wöchentlichen Abständen subkutan mit
'N. brasiliensis'-Larven infiziert, und zwar in von etwa 2000 Larven bis etwa 12 000 Larven pro Tier
zunehmenden Dosen, um eine Infektion zu erreichen. Nach 8 Wochen wird den Ratten durch Herzpunktur
bo Blut entnommen und pro Tier etwa 15—20 ml Blut
gesammelt. Die Blutproben werden dann bei 3500 UpM 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen vom
Blutplasma zu trennen. Das Serum wird gesammelt und benutzt, um ein 'N. brasiliensis'-Antikörper enthaltendes
b5 Serum herzustellen. Ein Sensibilisierungsversuch wird
durchgeführt, um die Mindestserummenge festzustellen, die benötigt wird, um bei Versuchstieren in dem unten
beschriebenen Versuch Hautflecken von 2 cm Durch-
ίο
messer hervorzurufen. Es wurde gefunden, daß bei Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 100-130g
eine optimale Sensibilisierung erreicht wurde, wenn ein mit acht Teilen an physiologischer Salzlösung verdünntes
Serum verwendet wurde. Diese verdünnte Lösung wird Antikörperserum A genannt.
Das auf die Antikörper des Serums A reagierende Antigen wird hergestellt, indem N. brasiliensis-Würmer
aus den Eingeweiden der befallenen Ratten entfernt, das Homogenat zentrifugiert und die darüberstehende
Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit wird mit einer Salzlösung verdünnt, wobei man einen Proteingehalt
von 1 mg/ml erhielt. Diese Lösung wird Lösung B genannt.
Von Charles River Frankreich/Fisons gezüchtete Ratten mit einem Körpergewicht zwischen etwa 100
und 130 g werden durch intradermale Injektionen von 0,1 ml des Serums A in die rechte Flanke sensibilisiert.
Man läßt die Sensibilisierung sich 24 Stunden lang entwickeln, dann wird den Ratten ImI pro 100 g
Körpergewicht einer Mischung von Lösung B (0,25 ml), Evans Blaufarbstofflösung (0,25 ml) und der Lösung der
zu untersuchenden Verbindung (0,5 ml mit unterschied-
liehen Prozentsätzen an Wirkstoffen) intravenös injiziert.
Unlösliche Verbindungen werden als einzelne intraperitoneale Injektionen 5 Minuten vor der
intravenösen Verabreichung der Lösung B unc4 dem Evans Blaufarbstoff verabreicht. Je fünf Ratten wird
jeweils die gleiche Menge an aktivem Wirkstoff mit der zu untersuchenden Lösung injiziert. Fünf Ratten werden
in jedem Versuch als Vergleichstiere verwendet. Die Dosierungen der Versuchsverbindungen sind so gewählt,
daß man eine Reihe von Hemmwerten erhält.
Dreißig Minuten nach der Injektion der Lösung B werden die Ratten getötet und die Haut entfernt und
umgedreht. Die Intensität der anaphylaklischen Reaktion wird durch einen Vergleich der Größe der
charakteristischen biauen Steilen (»weai«), die durch den sich von der Sensibilisierungsstelle ausbreitenden
Evans Blaufarbstoff hervorgerufen werden,' mit der Größe der Stellen bei den Vergleichstieren bestimmt.
Die Größe der Stellen wird in Gruppen von 0 (keine entdeckten Steilen, d.h. 100% Hemmung) bis 4 (kein
Unterschied in der Größe der Stellen, d. h. keine Hemmung) eingeteilt, und der Prozentsatz der Hemmung
bei jeder Dosierung wie folgt berechnet:
Hemmung (%) - (Ergebnis Vergleichsgruppe - Ergebnis behandelte Gruppe) ■ 100
Ergebnis Vergleichsgruppe
Die Hemmung in % der verschiedenen Dosierungen wird für jede Verbindung graphisch dargestellt. Anhand
dieser graphischen Darstellungen kann die jeweils für eine 50%ige Hemmung der allergischen Reaktion (ID50)
benötigte Dosis ermittelt werden.
In der oben beschriebenen Weise werden die Werte für die Verbindungen auch bei intestinaler Verabreichung
und Verabreichung über den Magen ermittelt.
Ergebnisse der Vergleichsversuche des Verfahrens nach Beispiel A. Es wurden folgende Werte der
Wirksamkeit gefunden:
Verbindung
ID50-WeH
(mg/kg)
(mg/kg)
4,10-Dioxo4H, 10H-Benzol-(l,2-b : 3,4-b')- 0,7
dithiapyran-2,8-dicarbonsäure
6-Methoxy-4,l 0-dioxo-4H, 1OH-benzo- 0,25
(1,2-b: 3,4-b')dithiapyran-2,8-
dicarbonsäure
5,10-Dimethyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo- 0,2
(1,2-b: 5,5-b')dithiapyran-2,8-dicarbonsäure
Mepyraminmaleat 25,0
Claims (3)
1. Benzodithiapyroncarbonsäuren der allgemeinen Formel I
COOH
in der ein angrenzendes Paar von P, Q, R und T die Kette
-CO-CH=(COOH)-S-
bildet und in der die übrigen Reste P, Q, R und T jeweils Wasserstoff bzw. einen Ci _6-Alkyl- oder
Ct-6-Alkoxyrest bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester oder Amide.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzodithiapyroncarbonsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel H
H COOM
CH
(ID
C-COOM
in der ein angrenzendes Paar von P1, Q1, R1 und T1
zusammen eine Kette
-CO-CH=(COOM)-S-
oder die Gruppen
oder die Gruppen
- H und - S - C(COOM) = CH - COOM
Dedeutet und die übrigen Reste P1, Q1, R1 und T1 die
angegebene Bedeutung haben können, die jeweils den Definitionen der Reste P, Q, R und T in
Anspruch 1 entsprechen und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, in an sich bekannter Weise
cyclisiert, und gegebenenfalls in pharmazeutisch verwendbare Salze, Ester bzw. Amide umwandelt.
3. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Benzodithiapyroncarbonsäure, deren Salze, Ester
bzw. Amide nach Anspruch 1 als aktiven Wirkstoff, vorzugsweise in Kombination mit einem pharmazeutisch
verwendbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger umfassen und vorzugsweise in Form
einer Dosierungseinheit mit 0,17 bis 600 mg des aktiven Wirkstoffs.
Gegenstand der Erfindung sind Benzodithiapyrone der allgemeinen Formel I
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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