DE1595882A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Aminverbindungen sowie von deren Additionssalzen und quaternaeren Ammoniumsalzen fuer den pharmazeutischen Gebrauch - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Aminverbindungen sowie von deren Additionssalzen und quaternaeren Ammoniumsalzen fuer den pharmazeutischen Gebrauch

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DE1595882A1
DE1595882A1 DE19651595882 DE1595882A DE1595882A1 DE 1595882 A1 DE1595882 A1 DE 1595882A1 DE 19651595882 DE19651595882 DE 19651595882 DE 1595882 A DE1595882 A DE 1595882A DE 1595882 A1 DE1595882 A1 DE 1595882A1
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DE
Germany
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dichlorohydrate
alkyl
aralkyl
group
citrate
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DE19651595882
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Norbert Busch
Mauvernay Roland Yves
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ANALYSES ET DE RECH S BIOLOG M
Original Assignee
ANALYSES ET DE RECH S BIOLOG M
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    • C07C43/02—Ethers
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

LABORATOIRE D'ANALYSES ET DE RECHERCHES BIOLOGIQUES MAUVERNAY -CENTRE EUROPEEN DE\ RECHERCHES MAUVERNAY - C.E.R.M. in Riom (Puy de Dome) / Frankreich
Verfahren zur Herstellung neuer Aminverbindungen sowie von deren Additionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen für den pharmazeutischen Gebrauch
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Aminverbindungen sowie von deren Additionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen', die eine Anzahl pharmakologischer Eigenschaften besitzen, welche sie zu wertvollen Arzneimitteln machen, welche als Analgetica, Vasodilatatoren, Antihistaminica, Antidepressiva und Vagolytica verwendbar sind«
Diese Derivate können durch die nachfolgende allgemeine
-2-
909850/1786 öAD
Formel definiert werdens
A - CH - CH2 - B-
OR
in welcher
A steht für eine Alkylgruppe
eine Aralkylgruppe wie
- (CH0) 2'n
CH2-O- CH2
Jx.
oder
CH - 0 - CH0 -
909850/1786 BAD ORIGINAL
worin X = H, Cl, F, CH5, (CH,)2, CF5 und η eine zwischen 0 und 2 liegende ganze Zahl ist; .
-R steht für eine Alkylgruppe --■:-■■ . eine Aralkylgruppe
oder eine heterocyclische Gruppe;
und B steht für eine aminierte Gruppe wiei
: .-" a) HK - R/ wenn R^ ein Alkyl oder Aralkyl ist
b) N-Rp ^3 worin R2 und R, ein Alkyl oder ein
Aralkyl ist
c) H (CH0)^1 wobei η = 4 oder
ä)-lv . 0 wobei X für Wasserstoff, ein Alkyl -^—^—f oäer ein Aralkyl steht
- ■■■■-■ .:X .-■■■-■
e)-Γ H- R, wobei R, steht für Wasserstoff, \—-J ein Alkyl, ein Aryl, ein Aralkyl,
oder
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch ein allgemeines zweistufiges Verfahren, ausgehend von dem entsprechenden Ithylenderivat von der Formel:
A - CH - CH2
In der ersten Stufe dieses Verfahrens wi-rd zuerst 909850/1786
BAD
das Derivat von der folgenden Formel hergestellt A- GH - CH2 Br (III)
OR-
wobei das Äthylenderivat von der Formel (II) mit dem entsprechenden Alkohol R-OH in Gegenwart von tert. Butylhypobromit bei Umgebungstemperatur behandelt wird·
In der zweiten Stufe wird die Verbindung von der Formel (III) in Gegenwart des dem Radikal B entsprechenden Amins erhitzt und am Ende der Reaktion wird im allgemeinen ein Aminselz der Formel (I) erhalten.
Nachfolgend werden verschiedene Ausfuhrungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben.
In der nachfolgenden Tabelle I wird eine bestimmte Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen mit ihren physikalischen Eigenschaften beschrieben. Die Bedeutung der Substituenten B in diesen Verbindungen ist für jede entsprechende Verbindung in Tabelle II angegeben.
"8^O. OFiIQiNAL 909850/1788
Verbindung Nr. Subsxituent A
Subatituent R
TABSILE I
Substituent Σ
E CC)
P (0C) SeIz
1
2
3 4 5 6
9 850/' 8
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CH3 id.
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C2H5
C2H5
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id.
C2H5
id.
iD. id.
E1O=146-147
E1O=131-132 E13=161-162
E12=153-155
E1 =127-128 E1]L=139-14O E =145-146
Π4* 1.4973 η22*9=1,5178
η17= 1,5180
η20= 1.5155
20= 1,5110
η20= 1,5128 η20= 1,5321
ήΐ9'5=1,4898 n?O=1.51l5 η22*7=!, 5088 η22 = i.5115
1.5258
Citrat 116-117 Chlorhydrat Ί73-175
Citrat 90-^9I
Chlorhydrat 188-189 Chlorhydrat
Chlorhydrat
Dichlorhydrat 176-177 Citrat 77-78 Citrat Chlorhydrat
Chlorhydrat 185-187
Dimaleat 182-183 Dichlorhydrat
Dichlorhydrat Dimaleat 178-179
TABELLEl. (Fortsetzung 1)
Verbindung Mr. Substituent A Subatituent R Substituent X
17 id. Ό--»- -
18 id. id. -
19 id. < ( \-CH- -
20 id. id. -
21 id. . 4 ( 7 -CH2-CH2- -
22
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Q- ch2 -
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29 id. -
I 30
O , 31
δ 		id.
id. 		CH3^CH-CH -
CH "^ * 		-
P (0C) Salz
n22=i,5419
E13=214-215 nl9=l ,5478
E13=188-189 n21= 1,5375
E =216 1.5477
E4=228-229 -
E13=169-i7O n22=l ,5059
32
id.
CH - CH--Gio - 165#
n19=1,5063
C it rat 101
Chlorhydrat 147
Chlorhydrat 169
Dichlorhydrat 157 Citrat 90-91
Chlorhydrat ,138
Dichlorhydrat 176 Dimaleat 140
Dichlorhydrat 190
Dichlorhydrat 205 Dichlorhydrat 197
Dichlorhydrat 186 Dichlorhydrat 185 Dichlorhydrat 167
Dichlorhydrat 176
•TA?·:; IXh: [j ( Fortsetzung 2) : :■'.'■".Γ0', ■.·,.'· :':'.Λ " : \ '.■'.'■'■'' ',. Vcrbinöung ür. Subaiituent A. * .Siftstituent H Subs'tituöiit X E (·€> j.■■''■ ? (°<S) Sal2
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CH-CH--2
CH-CH CH2-
CH.
CH.
CH-CH2-
CH3-CH2-CH2-
CH 3
CH-CH,-
CH3-CH -CH-
'CH-CH--CH -
CH3-CH2-CH2-
nl7=i,S06O
Chlorhydrat 154
E14=182' η ^=I15037 Chlorhydrat 155° m
n18=l,5O7O Chlorhydrat 155°
B13=U9- nl7=l,488O CIt rat 92 cn
E :164° n15=l,5lOO Chlorhydrat 152 195882
nl7=l,5040 Chlorhydrat 156
E13-M6. η15-!»5086 Chlorhydrat 125
n18=l,484O Citrat 57
- - ■ ■ . Dichlorhydrat 169
Bichlorhydrat 167
Mj
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909850/1786
BAD 0RiQiNAL,
Τ.-Ξ:::.!£ Ι (Fortsetzung 4). Verbindung Kr. Substituent A
CD CXJ
id. id. id. id. XH3
id. CH3
id.
id. id,
-3 id. X
Substituent H Substituent X E (*C) F (0C) Salz
id.
CH3-
C2H5 -
-CH2-
CH.
id.
id.
id. id.
r CH3
id.
El,5=238
=225-226
E13=135-136 n15=l#55O8
n21= 1.5178
η21= 1.5Ο15
n21'7=l,4912
n2O=l,5287
r.l8-l,4o95
n18=l,5236
n16=1.5Ol5
> ; nicht kristallisiert
' , '■
Dichlorhydrat; 167 Dichlorhydrat 209
Chlorhydrtt 181
Citrat (H2C) 95
Citrat 112 . . ' Dichlorhydrat 171
Dichlorhydrat 152 Dichlorhydrat 148-149
Ciirat 98
Chlorhydrat 139-140
Citrat 108
JSitrat 90
OI CO
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CN Γ·
(N CO
90 9850/1786
BAD ORIGINAL
Verbindung Sr. SubBtlfcueat A Substltuent B Substltuebt X ε (eC)
P C0C) Salz
83
84
85
86
87
88
co
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Cp 		89
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cn 		90
CD 91
1786 92
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O-CH
3 r ■■■ id.
0-CH3 In-CH3
id.
P-P P-Gl
P-Cl
m-Cl
H)-CF3
o-Cl
o-CH,
p-ch:
p-Cl
in-Cl
E1O=219°
L-13 2
•E11,=177-178
η20=!,5042
n16=1.5270
n17=l#5320
n19=l,5222
n19'5=l,5499
Citrat 75
Biehlorhydrät 166
t Diohlorbydrat 167
ι ·
; Dimaleat 161
Dichlorl?ydrat 160
Dimaleat 187
D-lchlorhydrav I.70
Dichlorhydrat 172
Dichlorhydrat 169
■ DichlQrhydrat 175
Dichlorhydrat 176
Dichlorhydrat 173 Chlorhydrat 159 ' n22'8=l,4952 j Cltrat 107
■ ■ ■ ■ ί · -i.
n15=1.5l42 j Chlorhydrat US01
. . f- -.'*..·. 1 (.f ort39tr. arg 1) Verbindung Nr. Substitute nt A
la.
1OO ioi lO2 103
105 O
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Subetitaent H Substituent Z
SL (0C) Salz
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p-ei P-el p-ci ö-cl ö-'ei b-el
■H
Ei;L=-2Ö5-2Öß
nl5=l,5121
n22=l(521Ö n2O=l,5O42 n2C>=l,523O n2O=l,5235 η25=1,5279 η21^l,5360
Chlorhydrat ; Citrat Chlorhydrat Citrat Citrat Chlorhydrat 1 4-5 Citrat
Dichlorhydrat UI P* Dichlorhydrat Dichlorhydrat
Dimaleat 154-155 Dichlorhydrat 178-179
22
« =1,5062		 Citrat 112 _v
cn
Dimaleat 152 co
• cn
- Dichlorhydrat 146 OO
OO
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"■.. ~~·;- .-.. Ι.' ·. I ' F ort s et zu ng 5)
Verbindung Ur. Substituent A
13
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Substituent B
»•J C3D
120
121
122
124
125
126
2.7
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ituent X -Bj2-ISO % 1 i 5 j-2 9 - P (°0) S»lz 186 60 Q1 209
J3 E3y-19S-2OO IF
η - 		307 ; Citrat 85 16? CO
cn
öo
II 18
η = 		νΆ^.οχ*£*,« \Araχ ι OO
ro
H * - 1.4 Dichlorhydrat
H E13=162 - 3^i 927 Dicfclorhydrat
H Elo^l38-139 21
η -- 		7-1 ,494 5 Citrat 61
H E =174-176 η17' 8=1 , 5093 Citrat 79-80 179
H E1;L=187-189 η17' Ki . 5092 Kaleat 835-84 Dimaleat 166-168
H Ε1Ο=231-233 η22' ■ ,5240 i
■ Maleat 90		 ,Diiaaleat 167
H - π16' Dichlorhydrat Citrat (H-O)
« - . - 8=1 Maleat 94-95
II E55=172-174 - 7=1 .4997 Citrat 79-80
ö-Cl E =204-205 η22' 8=1 ,5205 Dichlorhydrat
o-Cl E10=I65 η22' 9--1 ,5055
p-Cl En, Γ--23 5-216 η16' , 5203
p-C 3
Τ''-,Β-.LT.r: I (Fortsetzung 9) Verbindung Nr. Substituent A
IZB
]29
, 130
13.1
CO 132
O
CO
QO 		133
cn
O
OO to »mb-o ψ'
iD. id. id.
-Ό- CII,
id. .id,
ituer it R Substituent X E0 ( ^207-210" 19.
η 		9=1,530O P (WC) Salz
ia. p-Cl E =180-102 - 8=1,5117 Dichlorhydrat 162-163
id. O-C3. p-Cl - - Citrat 101-103
id. p-Cl E31 ,."201-203 η37. Dimeleat 161-163
id. . H »37< 1,5300 Citrat 94-95
id. 9 Citrat 80-82
id. JI Dichlorhydrat 210
S'
cn oo oo
TABELLE I.I
Bedeutung des aminierten Subatituent B in den Verbindungen 1 bis 133 der Tabelle I
Verbindung Nr.
Substituent B
- N
CH,
r~\
- N G
- N
- NH - CH- - CH - CH.,
GH.
- QH
- S y HH
β - H .H « CH. - CH, - O - CO -CT *-» - OCH,
MMa
-V—
90:9350/17,86
BAD QR
TABELLE II (PortSetzung 1)
Verbindung Nr.
Subatltuent B
io
11 - N
ΓΛ
- N
12
13 - N
ΓΛ
14
15
-N ' N- CH.3
ΓΛ
-N . Ν - CH- - CH_ OH
16 - N N - CH2 - CH2 - O - CO - \ / ^
17
CH3
- N
cH3
OCH3
- OCH. OCH3
18
19 ΓΛ
-N
20
- N N - CH,
0 9 8 5 ü/17 0
TABKLLS II (Fortsetzung 2)
öl· M ι·* μ /-■"'■' . - - '
Verbindung Nr. Subatituent B
21
22 - N
CH,
23
24 -
25 -N. ... H- - CH2 - CH2 OH
CH2- CH2 - O - CO
OCH,
OCH.
3
26 N-CH
27 :
28
29
30
-6
A N \ N-CH,
ei
TABELLE-II {Portsetzung 5)
/I
Verbindung Hr.
Subatituent B
31 32 33
-N N -CH2 - CH2 OH
N - CH.
- N.
34 35
36 37
39 id. id. .
/CH3 - N v
N O
40 /-41
42 43
N N t CH^ CH2 OH
V/ 2J - CH.
v_y
ORIGINAL !NSPECTED 909850/1786
id.
TABELLE II (FortSetzung 4)
Ve rb i nd ang JHr.
Sobatituent B
44
Av
45 46
47 48
-N O
CH
49
SO 51
52
53
NH - CH. -
-NH - OH
- N
-N- CH -C2H5
- OCH^
OCH-
54
55
>- C - CH
Il
xO
OCH,
- N
OCH.
98J^iL/17
BAD ORIGINAL
TABIjIiLE. II (Fortsetzung
i.0
Verbindung Nr*.
Subatituent B
56
57
58
N . N -CH--
N N-CH,
Λ / 3
C - CH,
• *
CH*
59 CB3
60 /H3
61
62- / K
N - CH* - CH, OH
2
CH2-O- CO -^ ^ m om^
OCH3
63- ti
64
65 CH2 - O
- CO - C
- ti Vs
^11S
66
s r γ \ α a ο -: ο
9'098#;0/1786
RAD
—/.—
II
IA
-Verfeindung Nr. ■ " "Substituent B
67
68
69
/°2H5
C2H5
/CN ■ - CH., OH
4'
70
■s-\
71 - N N - CH2 - CH2- 0 - CO
-N OCH,
- OCH3
OCH^
73 - N .;■'" N; - CH2 - CH2 - OH
74
75
N
76
N. N - CH2 - CH2 OH
77
- N
,. ^1 ., . χ Γ.7βί5 : ;..:;Γ
- N
90 9850/178
Ii "Λ^-'Γί*
TABELLE II (Portsetzung 7j
79 80
1505882
NH - CH ■ - CH -
-O
81 82
-N
83
84 - CH-
85
^y
85
"W N-
- CH2 - O - CO
-c
OCH-
- OCHl
OCH.
87 88 89
90
- N - CH2- CH2 OH
Γ\
/~ΛΪ.
- N. M -
CH3
id. J 9 0 9 8 5 0 /4,f7 8
ORiGlMAL SNSPEGTED
TJlBELLB II (Fortsetzung 8)
Nr.
Sübätituent B
91 92
93 94
95
97 98V
Η N- CH_- GH2 OH
H N -■ CH,-/ Vy
N N- CH2 - CH2 OH
C» H
N N - CH, - CH -3-C - CH
NH - CH2 - CH2- ff \
,CH-
- N
r\
99
100 101
~
/Ί
C2H5 909850/178S
gAjBBIJiB ίΐ tfförtiaätzung 9)
»Γ» Sutiatitüerit ; 1595882
Verbindung ΓΛ
- N 0
103
104 105 106
- N
- ϊϊ Ιί - GH. - CH* OH
OH
107
» N Ii-CHj *> GH?
108- N JM »· CH*, - GH« - 0 - CO -GH
och.
- iO; -.
OGH,
- N
111-Ίϊ ·· _ ty * |3Ha*GH**0».0 * GH
TJBEiiLE II. (Fortsetzung 10)".
Verbindung Nr.
Substituent B
iia 114 115 116
117
118 119 120 121
122 -
CH3
ch
CH3
- N N - CH- - CH OH
- N
-H
CH3
- N - CH2- CH2 OH
- CH„ - CH, - Ο'- CH
OCH,
123 - N N- CH. -
\_y
- OCH,
17
TABELLE II (Fortsetzung 11) Verbindung Hr. Substituent E
124
125
- N
C2H5
126 127
- N
CH.
r~\
- N M-CH.
X-J
128 129
130 -
131
"w- CH2 OH
-. N
CH.
CH.
CH2 -O- CO -
■N
CH3 OCH3
— OCH
OCH
132
133
/2H5
ν,
V5
909850/17,80
IHSPEGTED
■■■■-■ ·■ ·.!>. -
Nachfolgend wird beispielsweise d-s Herstellungsver*- fahren einer bestimmten Anzahl von Verbindungen der vorstehenden Tabelle Ϊ beschrieben. . - ■
In allen Fällen wird tert. Butylhypobroiriit in der ersten Stufe des Verfahrens verwendet» Zur Herstellung dieses Reagens wird wie folgt verfahreni
Mari löst 187 g kristallisiertes Natriumbromid in 625 ml V/äcserige liatriumhypochloritlösung entsprechend 1,3 ίύοΐ ia.OGl* JJiere lcsüng v/ird in ein DekantiergefÄß gerebenj diiS ;-it gemahlenem Eis gefüllt ist* Hierauf werden bO ml Eisessig und 100 g tert* lutylalkohol zugesetzte Das Gänse v.'ird y.errührt, worauf man das so erLältene Reagens sich absetzen läßt* Ei wird im Kittel ein Ahtei 1,V^)Ii 1|3 KoI dieses Reagens je KqI des S-: "von" d(ir Porruel II "vervendet"*
iin^; ypn ^f^^pheny^^äthQxyJ^äthy^ (Vrrbinduiig Mr. 12) ;
tr. der eri-ten Stufe des Verfahrens v;ird das 2 etthöxj-/^AtIy 1-Bröttid kergesiellt* Zu diesem Zweok v/ird tint-r Umrühren und unter Aufreöliterhaitung einer lemperätur i?ön «10° 0 ein Anteil vpn 1,3 KoI in der tesci riebeneji Weise i-rhaltenen tert, 3
158S882
hypotoN>iai-t einer1 Mitsöhung vöü 104 g CIM0I) und 250 ml Äthanol eugesetat» ftaeh -dea Waschen mit Wasser, ifoeiciieii über wäeserfrileffi Kä^SÖ* und duröh Vacuumdestillation erhält ffiaii dae ZwiechenpJPödttkt in foi-m einer farblosen flüssigkeit (B1/* s f1^-i17ö-Ö-j.".
nB * 1,5385} dgg » 19 349) ffli* einer Austieute Vo»
In del· zweiten itüfe des Verfahrens werden unter, .-" ■ · '■ eineiö Rüokflußkühler netm Stimden lang 122 g de§ in der ersten Stufe- erbaltene-fl tlMageiiäj -: I2fö g iiorpfaöli« tmd· ■ 200 löl foluöl öls .l/ogüilgstoittel erhitzt* Ί)μβ MöTphöliti-*■
wird gefiltert und. dös '' getoil* KijkH-ti -MEt
dete AininYextrahi^rt* Öaeh dem. dekantieren der wt fhase v/ird anrofa 4Ö^ige.s ITäÖE alkaliniaiett- und dss freigesetzte irüiii durch Ither extrahiert« ._■■ ...
I-iaeh dem iröeknen' üfcer Eatritimgt£lfatr der des Äthers uiid äer Rektifikation unic-r iTaöütmi erfailt man das irodttlit ift'/orm eines i&fhl&ss&h vifirkeeeii das iE 1/ieht gäfoliöte wird tmi einew hat. E12- * 1§1σ β$
Das öhlörhydrüt v,ird daäüröh her^esteiM# IaE iie ii gelöst mi 4mm §im ä
■"■
is
von HCl.zugesetzt wird. Das Salz kristalliert zu einem weißen, in Wasser und Alkohol leicht löslichem Pulver mit feinem Schmelzpunkt bei 185 bis 187° C0
Be is pie I- Z "".·■- ; ; ■
Herstellung des HtU~33imethyl (2-phenyl-2-methoxy)-ätliylamin
(Verbindung-Hr. 2)
Es wird das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied angewandt, daß das 2-Phenyl-2AMethoxy Äthyl-Bromid und d'as Dimethylainin im'Verhältnis von -2,5 Mol Atriin auf 1 Mol Brom in Benzol gelöst werden und 24- Stunden lang im geschlossenen" Gefäß auf 55 bis 60° C erhitzt wird.
Das Citractsalz wird in1absolutem Äthanol hergestellt. liich äem..,13mkristallisieren erhält man das Produkt in Form eines KeIßen kristallinischen Pulvers, das bei 166 :bis ti 1: °' G schmilzt. .■' ' ·
Beispiel
äthylamin ..5> \-; - ri. (Verbindung Nr.17)
BAD ORIGINAL
0/1786
το
Es ν,-ird zuerst das 2-benzyloxy-2-phenyl-äthyl-brömid "■''■'-■ durch das folgende Verfahren hergestellt: .,, ■··
Eine löschung von 104 g Vinylbenzol, 108 g Benzylalkohol und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff auf -7° C gebracht. Biese Temperatur wird unter Umrühren aufrecht erhalten und ein Anteil von 1,33 Mol ttrt.üutylhypo- " ' bromit zugesetzt. Das Verfahren ergibt eine farblose viskose Flüssigkeit (E^ = 164° C; nS0= 1,5830; d^ = 1,300). -
43,5 g dieses Zwischenprodukts verden mit 40 g Dimethylamin und 150 ml Benzol in einem geschlossenen Gefäß auf 55 - C während vierundzwanzig Stunden erhitzt.
Nach der Vacuumdestillation erhält man eine farblose Flüssigkeit mit einem Arrangeruch (E1" ^ = 138° C; nD = ü,5419). Das Citratsalz wird in absolutem Äthanol hergestellt.'Fach dem Umkristallisieren vird dieses Salz in Form - eines--v.-eifien kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 101° C erhalten.
Beispiel,- 4 , -. ' ■·-■■-./.: - - - - - - .:.■·..,
HersteliunA- {des l,F~di'methyl~2-benzyloxy-propylamin. (Verbindung ITr.60)
- 30 -
90 9850/1786
1S9S882
In-der ersten Stufe wird das 2-bensyloxy-propylbroiiiid hergessteilt, vobei wie folgt verfahren wirfti ..-.-·
Eine Micehimg von 216' g Benzylalkohol gelöst In 400 ml ieti-achlorkc-le-iistoff wird auf -G0C gebracht«, Sodann .
werden tropf ent·ei. e unt< r Üinrübren und unter Aufrechterhaltung der erwähnten Temperatur Propylen und 2,6 Mol tertc.Btitylhypobromit .Eugesetzt* Nach deffi Waschen mit V/aeser, dem Trööknen über I4atriumaxilfat, der Destillation des Tfitradhiorkohlenstoffs und nach der
on erhält tcan 175 g des gewünschten.' Zwischenprodukts (B8 - 124-125° Or dlJ * 1,300)<
Bg v-erdön 92 g dieses Ewli-chent-rodukts, 200 g einer 33/**i/?en ÖensQllÖstmg -von Dimethylainin und $0 ml Bensol wäf.rend achtundvie.rsig Bttoiden auf 55° C in einem gesöhlös-ser.eii Gefäß erhitzt«
Kaeh der iicharidlung wie bei den vorangehenden Beispielen erhält &in d;:g Produkt in der Pörm einer farbloeen flü&sigköit tön ät&fk&ta A::.ingerueh (E11 β 114-115° 0{ πί " κ 1,49121* -
in ateölütei- iLtM«ol kristrllisierte Oitrataalz
in i'^rr, eines tveifei! kristalliiien Pulvers erhalten las in festssei· lölcht loiflieb ist und bei 112Ö Ö
909850/1786 "" "
Herstellung des "/l4-fluor)-3-phenyl-2-methöxy/-1- -:-i;'
propyl~2-hydroxy-4-äthyl-piperazin
(Verbindung Hr.68) , ,
Zur Herstellung des (4fluor)-3-phenyl-2-methoxy-propyl- bromid wird eine Menge von 1,33. Hol tert. Butylhypobromit tropfenveise unter Umrühren bei -11 Q 136g,
4-fluorallylbenzol und 250 ml Methjjnol zugesetzt.
Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen über Natrium-.,, sulfat und nach der Vacuumdestillation erhalt man eine-farblose-Flüssigkeit (E11= 128° C; η D * 1,5238;
djl = 1,410). .....'....,.. ...■ Λ ... . .,
Es \ erden zehn Stunden lang im. Rückflußkühler 80 g ,; ■., dieses Zv.'iscl-enprodukts mit 85 g 2~hydröxy~äthyl- ...
piperazin und 200 ml Toluol erhitzt.
Nach der Vacuumdestillation erhält man die Base in Form
eines blaßgelben viskosen Öls (E, n t = 2236 Ö;
iq '3
n^= 1., 5222h --■-.· ■-...-■ .■.-.,".
Diese Base kann durch 3, 4-, 5-;trimetho3£y-Tjenaöylehlorid
von 2.,.96 g dieser Base; mit' 23 g des 0htorxäs und
Triätliylamin in 2ÖÖ ml wasserfreiem Benzol
eOfleSö/1780
Nach dem Filtern, des Triäthylaminchlorhydrats wird
-mit 1 NJiCl
das Produkt ^aeft/extrahiert, die wässerige Lösung
durch wasserfreies Natriumcarbonat behandelt, mit Äther extrahiert, über wasserfreiem- Na2SO. getrocknet und das Losungsmittel destilliert. Es wird ein hellgelbes viskoses Pronukt erhalten, das sich bei der Destillation zersetzt.
Das Dimaleat wird in Äthanol hergestellt und nach der Umfcristallisierung erhält man ein weißes kristallines Pulver, das in Wasser löslich ist und bei 176 bis 177° 0 schmilzt, '' '
Nachfolgend werden die verschiedenen Wirkungen der erfindungsgemäßen Vorbindungen unter Bezugnahme auf die Ergebnisse der pharmakologisehen Untersuchungen be-, schrieben, welche mit den in der Tabelle I angegebenen Verbindungen durchgeführt wurden. Diese Untersuchungen haben sich auf die folgenden Eigenschaften erstreckt:
A — akute Toxizität. , --.>". · ■ ■-·.--■..-B-analgetisehe Wirkung (chemischer Reiz und
Wärmereiz)
. ϋ: -r, .ant^.hi st amini s ehe Wirkung ■ · r -.;.·■■,. \ -.-..·■' . " .p.- , ant^dspresai.ve. V/irkung: (Hemmung .der Reserpin^" ,..-.,.,-..,-, ■;.-.■=.·■ ,· ■-■ . - Ptosis. und ;fie*a?ab;enk-
zin-Test) . ■ . -» — -—*
BAD ORIGINAL
*■■ 909850/1786 '"'*' ' :': '"*'' " " 33. "
E- Wirkung auf das neuroVegetative System I - vasodilatatorische Wirkung
Die Prüfungsmethoden waren die folgenden: * ■' " ■
A - akute Toxiz-ität: sie wurde bei läuisen ' ' auf peroralem V/ege bestimmt und wird ausgedrückt in DL 50 in mg/kg.
B - anaigetische Wirkung:
1/ Chemische Heizung. Die Wirkung wurde nach der Methode von KObIER, ANDERSOIi und DE BEER (Fed.Proc. 1959'»· !§, 412) bestimmt und v/ird au&gedrückt in ED 50 in mg/kg.
2/ Wärmereiz. Der Schmerz wird bei der Maus durch warmereiz nach den Kontaktverfahren von EDDY, hervorgerufen.
Die Tiere werden auf eine Platte gesetzt, die auf einer konstanten Temperatur durch.Sieden von Aceton (56,5 C) gehalten wird und die Reaktionszeit auf den Schmerzreiz festgestellt» Diese besteht in einem Leeken der Vorderpfoten.^ (CHEE"),, -, ... .„-,-.-. , ;
Die Zunahme der Einwirkungszeit (in Sekunden) der behandelten Tiere mit Besug auf Vergleichstiere ergibt den
9 0 9 8 5 0/1786 "*■'·■ " * - ' &a^ original
Grad .der analgetiechen Wirkung der untersuchten Substanz . ■
Diese v/ird dreißig^ Minuten, vor den: Test auf peroralem Weg (oesophagische Intubation) mit verschiedenen Dosen an GruT; en von- viersehn Tieren verabreicht.
C- antihistarainische Wirkung;
Die ^nt-iLiV tai:.ini£5che V.irkuixg \vurde durch den Schute ' get';e.·- den PronclioprarLTus" untersucht, dor "bein: Heersciv eine;:;.-r. üiirci.. das hifjt^min hervorgeruren \/ird,
Die Seit. 11ε. zva:: Auftreten- der pyf-pnoe-Krifse v/ird ir. einem erstei* Aerosol geciesi-en.
"ϊ$ί* erhaltene Schutz v.:ird dur'^h" aie vrozentuale Zunahne ir. l"ah;uten' der Seit Ιιε sun/Auf treten der Krise in einec. ^-veiter. Aerosol nach der Eehrndlung gemescen.
Lire IZunfä} r..e von ftehr als zehn Hinuten r:it Bezug auf die Vei-g-leichsseit wird als voller Schutz betrachtet.
,. 3) - antidepressive 'Wirkung:
Sie wurde durch den Antagonismus der untersuchten Verbindungen, gegen Reserpin-Ptoeie bei Mäusen und der
909850/1786
durch die Injektion von Tetrabenazin hervorgerufenen sedativen Wirkung gemessen.
Die Methoden sind die folgenden:
l/ Die Ptosis wird "bei Mäusen durch intraperitoneale Injektion von 3 mg/kg Reserpin hervorgerufen.
Die Beobachtung der Tiere wird fünf Stunden».sechs Stunden und sieben Stunden nach dieser.Injektion vorgenommen und das Schließen des Lidspalts wie folgt bewertet
1 " "0 - normales Auge '
1 - Lidspalt' zu 1/4 geschlossen
1 -2 - Lidspält zur" HaTfte geschlossen
: ' 3 - Lidspal-t zu 3/4 "geschlossen
•: 4 - vollständig« Ptosis. '
Die \rorgesehenen Gegenprodukte für die Reserpin-Ptosis werder/ auf peroralem Wege an Gruppen von zehn Tieren eine Veränderliche Zeit vor der Untersuchung der Ptosis verabreicht. .
Der Vergleich der Ergebnisse, die bei den behandelten Tieren gegeiiüber einex Vergleichsgruppe ■ erhalten werden, ergibt den,Grad dieses Antagonismus;
909850/1786
2/ Antagonismus gegenüber Tetrabenazin Substanz . Reserpin-Mke-mit rascher Wirkung*
Das der Maus eingespritze Tetrabenazin ruft eine seda tive Wirkung hervor, welche durch den Climbing-Test (Evasionsversuch) untersucht wird:
""*-» Die nicht behandelten Tiere entweichen aus 'einer Einschließung, in welche sie gebracht werden,-
- Die mit Tetrabenazin behandelten Tiere entweichen nicht wegen des Motilitätsverlustes infolge der.sedativen Wirkung -
- Diejenigen Tiere, welche durch die anti-depressiven Substanzen vor dem Tetrabenazin behandelt
-wurden,, entweichen infolge des Antagonismus der beiden Substanzen ·*,
Die Ergebnisse werden durch, die Zahl der Tiere ausgedrückt, die mit Bezug auf die Vergleichstiere entwei-
oheiu ; ,' ■ .
E- Wirkung auf das neurovegetative System:
Sie wird beii!!· mit öhloral behandelten Hund durch die" eventuellen Modifikationen der adrenalinischen ii
9098SG/17S6
BAD ORiGJfOAL ,- 37 *
ju;· ■>-■..;: w..
tension der vagusbedingten Ciardiomoderation, der Atmung, des Arteriendruckes und der intestinalen
ί : ■
Motilltät bestimmt. Die Zeichen 0, + ,[+ haben die \ folgenden isedeutungen: 0 = inaktiv, £ = .,lintejcaktiv r + = aktiv. , ; ' -
P - vasodilatatorische/.firkung;· \ . · ;
Die Untersuchung der vasodlla.tatorisohen Viir.ki.ing geschah durch die Messung des Druckes der Obtischenkelschlagader des Mundes. -
Die Ergebnisse sind ausgedrückt r:it dein Besug auf das Papaverin, dessen V/irkung v/illkürlich luit 1 .angenom-^ men wird. J . ;'. ;
Die Ergebnisse umfassen: : ..." ■
- einerseits die maximale V/irkung, d.h. die Intensität der vasodilatatorischen Reaktion und
- andererseits die Intensität sowie die Dauer (ausgedrückt durch die planimetriecheii Werte).
90985Ö7178S
Tabelle III Pharmacοdyriaitei*sehe Ergebnisse
Verbindung If r.
1
2
3
4
5
6
7
8
10
11
12
13
U
15 über
16 über
17
W
19
20
21
22
23
24 über
2000
2146
1500
175
500
1500
1500
750
600
300
1250
2125
1500
1500
2000
576
1271
200
1500
250
•300
1250
2000
95 85 25
mn
60 70 75 iniktiv
18 150
250 12 20
er 50
u1
übei
150 150
■üb es
übel
200
150
25
übeif
15
55 50
40
50 50
9^9850^1718 + 2 + 4 + 6
+ 3 + 5
ilÄ ν ■ UhU^
1595882 1 Ό
2		 Έ *
1,47 '1,33 0
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Verbindung Hr.
29 über
39 40 41 42 43 -4 45 46 47 48 49 50 51
1834 175
- 1500
2000
750
979 1250
1409 1334 >2000 500 1334 667 375 625 1500 1500 1750 584
1042 312 438
inaktiv
über über
30
909150/1 7j8 J
23
67 ..72 60 40 43 64 54
40
43.
54
55
84
+2
0 0
1,25
1,63
p.t.
p.t. O
Verbindung Kr.
53 '
über
über
über
■ 2500 3000 3000
696 1000 2000
750 2500 15C0
>25OO 2000
1500 1000 150 2500 1500 2000;
750 1750 1250 2000
750.
125
70
,100 250
70 200
über
70
70 100
150
150 inaktiv 300
über
60
75 über
150-
50
70
150
;200
50 150
9 0)850/1
40 40
50 50
+ 2
+ 1
+4
+ 1
0
1 2
1,80
2,60
2,60
2,65
2,90
3,00
0 0
-41-
Verbin A B - 35Ό 35 150 25 100
dung Ur. 1 2
f		 über 250 75 150 25
*78 1250 J 250 55 über 200
79 über 125 über 50 100 60 j 90
80 300 I
über 100		 100 über 50
81 2000 I 125 50
82 1500 60 45 I 75
83 1500 120 75 inaktiv
84 2000 100 90
85 1750 75
86 über 2000 125
87 1750 75
88 771 100
89 667 über 100
90 1100
91 1417
92 896
93 2000
94· 3000
95 1104 :
96 1000
97 2500
98 Ίοο ;
99 T500
100 2000
101: 1>584
102; 500
103= 1;000
104; 750
105. 1250
mn
40
60
7 8 6
+ 3
+ 1
0 0 0 0 0
- Vi. —
Verbin- I
dung L3ir.		 über A • 750 B 1 2 100 * über 200 250
106 2500 50 250
107 2000 100 100 200 1000
108 3000
109 2750 50
110 3000 100 100
111 730 185
112 2000
113 500 150
114 125C 150
115 750 150
116 1021 125
in liber 2000 75
118 Waex 75C 200 200
119 2000 inaktiv
120 1500 über
1 21 3000
122 . 75Ö
123 ' . ' ■ -■ 75C
124 1375
125 > 25GO
126 1500
127 über 1750
28 150C
129 3000
130 200G
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132 75C
133
r.t. =
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9 8
mn
D
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1,7
1,55
2 2,17
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1,35
0/1786
-43-
Λ 59 58-82
Aus der Tabelle III ergibt.sich, daß die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen, deren physikalischchemischen Eigenschaften in der Tabelle I angegeben sind, eine sehr geringe Toxizität und. eine deutliche analgetische Wirkung aufweisen. Außerdem besitzen eine bestimmte Anzahl dieser Verbindungen, nämlich die Verbindungen 26, 27, 28, 29 und 123 auch eine bemerkenswerte antihistaminische Aktivität, während eine bestimmte weitere Anzahl dieser Verbindungen, nämlich die Verbindungen 1, 2, 6, 9, 12 und 26 eine deutliche antidepressive Aktivität haben, .
Wie erwähnt, haben außerdem unter A bis E gekennzeichneten und in der Tabelle III zusammengefaßten Wirkungen bestimmte der vorgenannten Produkte vasodilatatorische Eigenschaften sovie manchmal interessante vagolytische und spasmolytiscbe Eigenschaften.
So liefern hinsichtlich der vasodilatatorischen Aktivität die beiden vorangehend beschriebenen Maßnahmen gegenüber dem Papaverin, dessen Wirkung willkürlich mit 1 angenommen wird, die folgenden Ergebnissei
Verbindung Hr.53 : 1,80 und 2,65
Verbindung 17r.55 : 2,60 und 2,90
Verbindung 111 : 2 und 2
Verbindung 112 ί 1,43 und 2,1?
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-144 -
Außerdem können hinsichtlich der vagolytischen und spasmolytischen Aktivität außer der Verbindung Nr.38, die einen bestimmten Grad an Aktivität besitzt, die Verbindungen Ur.45 bis 48 erwähnt werden, welche diese . Aktivität beim Hund mit den folgenden intravenösen Verabreichungen ergeben: ■
Verbindung Nr. 45 : 0,5 mg/kg
Verbindung Nr0 46 : 1 mg/kg
Verbindung Νϊ·.47 : 2,5 mg/kg ·
Verbindung Nr. 48 : 5 mg/kg
Abschließend läßt sich feststellen, daß die den Gegenstand der Erfindung bildende neue Klasse von Verbindungen sich durch eine Gruppe von außer or dentliGir interessanten pharmakologischen Eigenschaften unterscheidet, die mit Vorteil aur therapeutischen Behandlung des Menschen, insbesondere in antidepressiven Anwendungsfällen inlonu von Tabletten, mit Dosen von 0,5 - 0,10 mg angewendet werden können, welche mit täglich 2-6 Tabletten verabreicht werden können, und in analgetischen Anwendungsfällen in Form von Tabletten mit Dosen von 0,35 - 0,50 mg«
Ferner ist zu erwähnen, daß die erfindungsgemäßen amini rten Verbindungen vorteilhaft in Form ihrer Säure-
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salze und ihrer pharmazeutisch geeigneten qiiaternären Ammoniumsalze verabreicht v/erden können.
Patentansprüche:
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung neuer Ainlnverbindungen
    äer allgemeinen 'Formel:
    A-CH- CH2 - B
    OR ..
    in welcher
    A steht für eine Alkylgruppe
    eine Aralkylgruppe wie
    <cn£)B -
    £)B
    oaer
    BAD QP
    90 98 5/0/178 6
    worin X = H, Cl, F, CH3, (0H->2, CF3..und η eine zwischen 0 und 3 liegende ganze Zahl .ist 5
    -R steht für eine Alkylgruppe
    eine Aralkylgruppe
    oder eine heterocyklische Gruppe;
    und B steht für eineaminierte Gruppe wie:
    a) HK - R^ wenn R1 ein Alkyl oder Aralkyl ist
    b) K - Rp R-z worin R2 und R, ein Alkyl oder ein
    Aralkyl ist
    c.) 1ΐ -(GIi2^n wobei n = 4 oder 5 .
    • ;: /~^: ■■■ ■'■--.'■■ ■
    d) -N 0 wobei X für Wasserstoff, ein Alkyl ^l oder ein Aralkj^l s
    ) -Έ K - R, wobei R. steht für Wasser- \ / 4.4
    stoff, ein Alkyl, ein Aryl
    - - ein Aralkyl,
    . CH2GH2OH oder CH2GH2OCOR ι
    9093S0/1786
    - U
    deren
    sowie von/Additionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Stufe unter Umgebungstemperatur eine Verbindung von der Formel
    A - CH = CH
    in welcher A die vorangehende Bedeutung hat, mit einem Alkohol von der Formel
    R - OH
    in welcher R die vorangehende Bedeutung hat, und in Gegenwart von tert. Buthylhypobromit umgesetzt wird> so daß das Zwischenprodukt von der Formel
    A-CH- CH2 Br
    OR
    erhalten wird und daß in einer zweiten Stufe das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt mit dem dem Radikal B entsprechenden Amin erhitzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalζ übergeführt wird.
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