DE2754654C2 - N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäurealkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäurealkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

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Description

worin R eine Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. In an sich bekannter Welse umsetzt.
-5 3. Antl-Inflammationsmlttel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung bezieht sich auf Ester von N-O-TrlfluormelhyU-anthranllsäure, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Ester enthaltende Antl-Inflammatlonsmlltcl.
In der US-PS 3144 387 1st N-(3-Trlfluormethylphenyl)-anthranllsäure als Antl-Inflammatlonsmlttel angegeben, das bevorzugt zur peroralen Applikation geeignet Ist.
In der FR-PS 2 948 M sind Methyl- und Äthylester von N-O-TrlfluormethylphenyD-anthranllsBure auch als Antl-Inflammatlonsmlttel vorgeschlagen, wobei jedoch die Effekte und die Toxlzlt&t nicht beschrieben «erden.
Laut Untersuchungen durch die Erfinder weisen diese bekannten Verbindungen hohe Toxlzltat auf. Außerdem wurde bisher im allgemeinen angenommen, daß diese Verbindungen durch die Körperhaut schwer absorbiert werden können.
Die Aufgabe der Erfindung Ist deshalb. Verbindungen anzubieten, welche hohe Antl-Inflammatlonswlrkung -to und niedrige Toxlzitilt aufweisen und durch die Haut sehr gut absorbiert werden können.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der folgenden Formel
NH
COOR
worin R eine Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindungen der Formel können gemäß den folgenden Methoden (I) und (II) hergestellt werden:
so (l) Gemäß der an sich bekannten Welse zur Veresterung von Säuren wird entweder ein Alkohol der Formel ROH mit N-O-TrlfluormclhylphcnyO-anthranllsäure, deren Säureanhydrid oder Halogenid umgesetzt oder wird ein Alkylhalogenld der Formel RX mit einem Alkallmetallsalz (z. B. Natrium- oder Kaliumsalz) der oben genannten Säure umgesetzt, wobei das Symbol R die In Anspruch I genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet.
Die Veresterung kann bei normaler Temperatur (ungefähr 25° C) oder erhöhter Temperatur (80 bis 150° C) In einem Lösungsmittel In Anwesenheit eines Entwässerungsmittels oder Entsäuerunßsmlttels erfolgen. Jedes beliebige Lösungsmittel kann verwendet werden, soweit die Veresterung nicht verhindert wird. Typische Beispiele von Lösungsmitteln sind n-Butanol, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Pyrldln. Entwässerungsmittel, die zur Veresterung zweckmäßig verwendet werden können, sind z. B. konzentrierte Schwefelsäure,
6<) Phosphoroxychlorid und p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Beispiele der Entsäuerungsmlitel sind tertiäre Amine, entwässertes Kalium- oder Natriumkarbonat oder Pyrldln.
(II) m-Trlfluormethylanllln wird mit einem entsprechenden o-Halogcnbenzoesäurcalkylester In Anwesenheit |:j eines Kupferkatalysators umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt durch Erhitzen auf ca. 100 bis 200° C ohne Lösungs- |i mittel oder In einem Lösungsmittel In Anwesenheit eines Kupferkatalysators, wie r. b. Kupferpulver oder |;
(l!i Kupferoxid. Um die während der Umsetzung entstehende Halogenwasserstoffsäurc zu eliminieren, wird ein jj;|
Hntsäuerungsmlttcl (/. B. Kallumkarbonal) verwendet. Als geeignete lösungsmittel kommen ι. B. Dimethyl- ||
formamid, Dlmelhylsulfoxld und andere In Betracht. ||
Gegenstand der Erfindung Ist auch ein Antl-Inflammatlonsmlltel, das eine der crl'lndungsgemäßcn Verbin- fj
düngen enthalt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können peroral oder parenteral als ein Innerliches und äußerliches Mittel verabreicht werden. Beim äußerlichen Gebrauch In Form von Salbe zeigen die erflndungsgemaßen Verbindungen eine höhere Antl-Inflammatlonswlrkung als p-n-Butoxyphenylacetohydroxamsäure, die in der BE-PS 6 61 226 angegeben Ist und bisher als beste Verbindung far Salbe galt. Bei der oralen Verabreichung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrigere akute Toxlzilät (LDJ0) als die bekannten Methyl- und Äthylester von N-(3-Trifluo7meihyIphenyl)-anthranllsäuie auf.
Der vorteilhafteste und überraschendste Effekt der erflndungsgemaßen Verbindungen ist die erhebliche Verminderung von Toxlzltät. Lediglich durch die Modifizierung des Esters von einem Methyl- oder Äthylester zu einem C4-Alkylester ist LD50 von den erfindungsgemäßen Verbindungen bis auf ungefähr die Hälfte Im Vergleich mit dem entsprechenden Methyl- oder Äthylester abgemindert.
Die akute Toxlzltät wurde nach der oralen Verabreichung von Methyl-, Äthyl-, Isoamyl- und n-Butylester getrennt am ddY-Typ männlicher Mäuse überprüft. Die Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:
Tabelle 1 Verbindung l.l)w (95·\. Vcrirauensgren/c)
mg/kg
1 1625 (1448 bis 1823)
11 1825 (1589 bis 2100)
111 2902 (1973 bis 4564)
crfindungsgcmäßc 3100 (2262 bis 4249)
Verbindung
25
Versuchsverbindung I: Methylester von N-(3-Trlfluormethylphenyl)-anthranilsäure
11: Äthylester von N-(3-Trlfluormethylphenyl)-anthranllsäurc w
III: Isoamylester von N-(3-Trinuormethylphenyl)-anihranllsäure Erfindungsgemäße Verbindung: n-Butylester von N-(3-Trlfluormethylphenyl)-anthranllsäure.
Ferner wird für die erflndungsgemaßen Verbindungen der Effekt auf Verhinderung des durch Karrageenln Induzierten Ödems mit 5% Wirkstoff enthaltender Salbe untersucht.
Untersuchung
Die Salbe aus den Versuchsverbindungen wurde den Hlntcrfuß-Sohlcn der gesunden, weiblichen Wlster-Ratten (zehn Ratten In einer Gruppe) dreimal (50 mg/Ratte per Aufstrich) Im Zeltraum von 30 Minuten aufgetragen, bevor Karrageenln Injiziert wurde. Nach der subkutanen Injektion von Karrageenln (1% Karrageenln; 0,1 ml/Ratte) In die mit Salbe bestrichene Stelle wurde das Volumen der Füße 5 Stunden lang jede Stunde gemessen, wobei jeweils eine bestimmte Menge der Salbe (50 mg/Ratte) nach 1-, 2-, 3- und 4stUndiger Messung des Volumens aufgetragen wurde. So wurde der Effekt auf Verhinderung des Ödems Im Vergleich zur bekannten Verbindung ermittelt. In der Tabelle sind die Volumenzunahmeprozentc (Anschwellprozente) und In Klam- 4^ mer die Ödemverhinderungsprozente, welche bezogen auf die Kontrolle, In welcher lediglich Karrageenln verabreicht wurde, berechnet wurden, angegeben.
Tabelle 2
50
55
Verbindung Siundc 37,1",, 2 74,4% .1 83.9",, 4 5 80,8%
I 28.4% 21,8% 62,3",, 83,3% 61,2%
Kontrolle 61,4%
N-(3-Trllluormethyl- (23,5) (16,9) (25,8) (24.2)
phenyD-anlhranilsäurc 23,5",, 47,3'I1, 54.8% (26,3) 50,0",,
(Verhinderungsprozent) 55,5",,
n-Butylcsler von
N-O-Trlfluormeihyl- (36,7) (36,4) (34,7) (38,1)
phenyl (-anthranilsäure (33,4)
(Verhinderungsprozent)
Aus der Tabelle 2 geht hervor, daß die crflndungsgemäße Verbindung eine bessere Absorbierbarkelt durch die Körperhaut aufweist als die vorbekanntc Verbindung N-(3-Trinuormcthylphenyl)-anthranllsäure, so daß eine bessere Ödemverhinderungswirkung entsteht. Die folgende Untersuchung zelgl den Vergleich der erflndungsgemäßen Verbindung (Butylester) mit handelsüblicher p-n-Buloxyphenylacctohydroxamsaure (allgemeiner Name: Bufexamac).
Die Untersuchung wurde mit acht mannlichen Wlstcr-Rattcn, Körpergewicht 120 bis 140 g, als Gruppe vorge-
nommen. Nach Messung des Volumens eines Fußes wurden je SO mg der Salbe jeweils 3, 2 und 1 Stunde vor Injektion der die Inflammation Induzierenden Substanz aufgetragen. Karrageenln (1% :0,l ml) wurde subkutan als eine die Inflammation Induzierende Substanz injiziert. Das Fuüvolumen wurde danach S Stunden lang jede Stunde ermittelt. Die Volumenzu.iahmeprozente (Anschwellprozente) wurden bezoger; auf das FuBvolumen vor Injektion der die Inflammation Induzierenden Substanz berechnet. Die In Klammer gesetzten Werte sind die Ödemverhinderungsprozente.
Tabelle 3 Stunde 48% 2 3 4 5
Ergebnisse: 1 43% 90% 95% 91% 88%
Verbindung 4396 85% 89% 84% 7896
(10,4) 63% ··) 68%·) 69% 68%
Kontrolle 43% (30.0) (28,4) (24,2) (22,7)
Salbenbasis (10,4) 73* 76% 76% 7296
Butylesler der Erfindung (18,9) (18,9) (16,5) (17.2)
(Verhlnderungsprozet.i)
Bufexamac
(Verhinderungsprozent)
*) ρ < 0.05 ") ρ < 0.02
Aus Tabelle 3 ergibt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine erheblich höhere ödemverhlnderungswlrkung als Bufexamac aufweist, besonders 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung des die Inflammation Induzierenden Mittels.
Die Herstellung der erflndungsgemaßen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele naher erläutert:
% Beispiel 1
n-Butylester von N-(3-Trlfluormethylphenyl)-anthranlls8ure
Zu einer Lösung von 3,2 g Kailumsalz der N-(3-Trlfluormethylphenyl)-anthranllsfiure In wasserfreiem Dimethylformamid wurden 5,0 g n-Butylbromld zugesetzt und unter Rühren 5 Stunden lang auf 100 bis 12O0C erhitzt. Das ausgeschiedene Kaliumbromid wurde abflUrlcrl. Das Flltrat wurde konzentriert und der Rückstand zu 3,1 g der schwach gelblichen Flüssigkeit mit Siedepunkt von 190 bis 192"C/6,665 mbar (5 mm Hg) destilliert.
IR-Spektrum (cm1): 3300 (NH), 1685 (-COO-)
Masse (m/e): 337 (M+), 281, 263 (Grundspitze).
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 3,0 g N-TrlfluormcthylphenyD-anlhranllsaure, 23 ml n-Butanol und 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang gerührt. Das überschüssige n-Butanol wurde durch Destillation unter Vakuum beseitigt. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt und mit einer wässerigen Sodalaugenlösung alkalisch eingestellt. Die alkalische Lösung wurde mit η-Hexan extrahiert. Die n-Hexan-Schlcht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestlllleren des Lösungsmittels wurde der Rückstand wieder mit n-Hexan versetzt und dann mit Aktivkohle behandelt. Abdestlllleren des Lösungsmittels und Destillation des so Rückstandes gaben 3,3 g schwach gelbliche Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 169 bis 170° C/1,333 mbar (1 mm Hg).
Die analytischen Daten des Produktes waren mit den Daten des Produktes gemäß Beispiel 1 Identisch.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 21,25 g m-Trlfluormethylanllln, 5,0 g o-J'od-Benzoesäure-n-Butylesier, 3,0 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 0,2 g Kupferoxid wurde bei 140 bis 160° C 6 Stunden gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Gemisch filtriert und die auf dem Filter rückständige Substanz mit Äther gewaschen. Dem Flltrat wurde Wasser zugesetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann getrock- «i net. Nach Abdestlllleren des Lösungsmittels wurde der Rückstand zu 1,73 g schwach gelblicher Flüssigkeit mit Siedepunkt von 169 bis 17O°C/1,333 mbar (I mm Hg) destilliert.
Die analytischen Daten des Produktes waren mit den Dalcn des Produktes gemäß Beispiel 1 Identisch. In einem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
CF, COOK
Beispiel R Siedepunkt und Schmelzpunkt
Nr. Müsse (m/el
iso-Butyl Siedepunkt 152-1541C/2 mbar
(1.5 mm Hg) 337 (M·), 281, 263
scc-Hulyl Siedepunkt 147-148" C/1.333 mbar
(I mm Hg) 337 (M"), 281,263
ten-Butyl Schmelzpunkt 60-61" C
337(M*), 281,263
40

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranllsäurealkylesler der Formel
    COOR
    worin R eine Alkylgruppe mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    2. Verfahren zur Herstellung der N-(3-trinuormethyIphenyl)-anthranllsäurealky!ester gemäß Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse N-O-Trlfluormethylphenyl)-anthranllsäure,
    deren Säurcanhydrtd oder Halogenid mit einem Alkanol der Formel HOR, oder ein Alkalisalz der Saure mit is einem Alkylhalogenld der Formel RX umsetzt, wobei In beiden Formeln R die In Anspruch 1 genannte
    Bedeutung hat, und X für ein Halogenatom steht, oder daß man m-Trlfluormethylanllln mit einem ortho-
    Halogenbenzoesäurealkylester der Formel
    COOR
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