Verfahren zur Herstellung von Derivaten der SAminopenicillansäure
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Verbindungen, die als antibakterielle Mittel, als Nahrungszusätze bei Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich des Menschen, bei der Behandlung von durch grampositive Bakterien und insbesondere Sta- phylococcus aureus hervorgerufenen Infektionskrank heiten wertvoll sind, und insbesondere auf neue
6-[5'-(oder 3'-)-(niedere)-Alkoxy-3'-(oder 5') phenylisothiazol-4-carboxamid]- penioillansäuren, die bestimmte Substituenten am Benzolring tragen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hievon.
Insbesondere ist die Erfindung darauf gerichtet, ein Verfahren zu schaffen, mit dem man andere und verbesserte Mittel für die Behandlung von durch widerstandsfähige Bakterienstämme, z. B. benzylpenicillinbeständige Stämme von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var. aureus) verursachten Infektionen oder für die Desinfektion oder Entgiftung (decontamination) von solche Organismen tragenden Gegenständen, z. B. Krankenhauseinrichtung, Wände von Operationssälen oder dergleichen, herstellen kann.
Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl, Alkoxy, vorzugsweise niederes Alkoxy, oder Trifluormethyl und R3 Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl, bedeuten, sowie der nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon geschaffen, welches die Umsetzung von 6 Aminopenicillansäure oder einem Salz hiervon mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivats einer Säure der Formel
EMI1.2
oder einem zur Acylierung geeigneten Derivat davon in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 C bis + 500 C umfasst.
Acylierungsderivate der vorstehenden Säure, die für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure geeignet sind, sind dem Fachmann all ; gemein bekannt und umfassen die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, Säureanhydride (einschliesslich gemischten Anhydriden und insbesondere den aus stärkeren Säuren hergestellten gemischten Anhydriden, wie den niederen aliphatischen Monoestern von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und behinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure), Säureazide und aktiven Ester oder Thioester (z. B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure).
Darüberhinaus kann die freie Säure selbst mit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, nachdem zunächst diese freie Säure mit N,N'-Dimethylchloroformiminiumchlorid (vgl. britische Patentschrift [Great Britain] Nummer 1 008 170, und Novak und Weichet, Experientia XXI/6, 360 [1965]) umgesetzt wurde, oder durch Verwendung von Enzymen oder eines N,N-Carbonyldiimidazols oder eines N,N'-Carbonyltriazols (vgl. südafrikanische Patentschrift Nr. 63/2684), eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (insbesondere N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Di isopropylcarbodllmid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpho- linäthyl)-carbodiimid; vgl. Sheehan und Hess, H. Amer.
Chem. Soc. 77, 1067, [1955]), oder eines Alkynylamin Reaktionsmittels (vgl. R. Buijle und H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 [1964]), oder eines Ketenimin-Reaktionsmittels (vgl. C. L. Stevens und M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 [1958]), oder eines Isoxazoliumsalz-Reaktionsmittels (vgl. R. B. Woodward, R. A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 [1961]). Ein anderes funktionelI äquivalentes Acylierungsmittel ist ein entsprechendes Azolid, das heisst ein Amid der enbsprechen den Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Rings mit wenigstens zwei Stickstoffatomen ist, das heisst Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate.
Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise für die Herstellung eines Azolids wird N,N'-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydro. furan, Chloroform, Dimethylformamid oder einem zur lichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol gebildet wird. Dicarbonsäuren ergeben Diimid- azolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist dies nicht wesentlich.
Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung der Penicilline, die auf diese Weise erzeugt wurden, verwendeten Arbeitsweisen sind in der Technik bekannt.
Auf diese Weise umfasst die Erfindung das Verfahren zur Herstellung von Peniciliinen der Formeln
EMI2.1
in welcher R1 und R2 jeweils die vorstehende Bedeutung haben. Es werden solche Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln bevorzugt, bei welchen R1 und R beide Wasserstoff oder beide Chlor, z. B. 2',6' Dichlor-, oder R1 Wasserstoff und R2 Chlor, z. B.
2'-Chlor- oder 4'-Chlor-, und R3 Methyl oder Äthyl bedeuten.
Die nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und die substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischen Amine, wie den Trialkylaminen, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N Benzyl-fi-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyl- äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydro- abietyläthylendiamin, N - (niederes) - Alkylpiperidine, z. B. N-Äthylpipeiidin, und andere Amine, welche zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Bedeuten R1, R2 und R3 Alkyl, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise niederes Alkyl), wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Heptyl, Decyl usw. Erfindungsgemäss werden ausserdem leicht hydrolisierte Ester und Amine, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse zur freien Säureform umgewandelt werden, umfasst.
Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines der artigen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), Dimethylsulfoxyd, Methylisobutylketon und Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylengiykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel wie Benzol zu einer Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure in einem wässrigen organischen Lösungsmittel (z. B. Aceton-Wasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder in einer Phase oder in zwei Phasen vorliegen, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängig ist. Kräftiges Rühren wird natürlich bevorzugt, wenn ein Zweiphasenreaktionsmedium verwendet wird.
Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa-50 C bis +500 C durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa -50 C und etwa +250 C.
Die bei dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten 3 -Alkoxy-5-aryliso- thiazol-4-carbonsäuren werden in der in den Beispielen 1 und 3 angeführten Weise aus bekannten Estern von Benzoesäure oder substituierten Benzoesäuren entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt, in welchem AR die Gruppe
EMI2.2
wobei R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und R3 eine (niedere) Alkylgruppe bedeutet:
EMI3.1
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> ll <SEP> CH3CN <SEP> ll
<tb> <SEP> AR-C-OCH3 <SEP> zu <SEP> AR-C-CH2CN
<tb> <SEP> NaOCH3
<tb> <SEP> (1)
<tb> <SEP> HC1 <SEP> ;
<SEP> R3-OH
<tb> <SEP> (2)
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> H2S <SEP> in <SEP> R30H-HC1
<tb> <SEP> AR-C-CH2-C-OR3 <SEP> HCl
<tb> <SEP> wässriges <SEP> Pyridin <SEP> II
<tb> <SEP> (3) <SEP> NH
<tb> <SEP> Br2
<tb> <SEP> AR-C-CH2-C-ORS <SEP> ----t
<tb> <SEP> (3)
<tb> <SEP> S <SEP> NH
<tb> <SEP> AR-C <SEP> OH <SEP> R30
<tb> <SEP> S <SEP> C-OR3 <SEP> N
<tb> <SEP> AR
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> Bs
<tb> <SEP> RaO <SEP> Br <SEP> R30 <SEP> CN
<tb> <SEP> II <SEP> l <SEP> ILBr <SEP> CuCN <SEP> R30 < <SEP> jl
<tb> <SEP> N <SEP> N <SEP> AR
<tb> <SEP> -AR <SEP> (4) <SEP> \
<tb> <SEP> | <SEP> H2SO4 <SEP> ; <SEP> H20
<tb> R30 <SEP> ll <SEP> COOH <SEP> RaO <SEP> ll <SEP> CONH2
<tb> <SEP> HONO <SEP> AR
<tb> <SEP> AR <SEP> N
<tb> <SEP> 5 <SEP> 5
<tb>
1. R. S. Long, J. Amer. Chem. 69, 992 (1947)
2. B. Roth et al., J. Amer. Chem. Soc. 71, 616 (1949)
3. J.
Goerdeler et al., Chem. Berichte, 96, 944 (1963)
4. L. Friedman and H. Schechter, J. Org. Chem. 26, 2522 (1961)
Die erfindungsgemäss verwendeten 5-Alkoxy-3-aryl isothiazol-Scarbonsäuren werden in der in Beispiel 4 angegebenen Weise aus bekannten Benzonitrilen oder Anilinen entsprechend dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt, in welchem AR die Gruppe
EMI3.2
wobei R1 und R die vorstehende Bedeutung haben und Rss eine (niedere) Alkylgruppe darstellt:
EMI4.1
<tb> <SEP> NH
<tb> <SEP> CuCN <SEP> CIH3CN <SEP> II
<tb> <SEP> AR-NH2 <SEP> > <SEP> AR-CN <SEP> > <SEP> AR-C-CH2CN
<tb> <SEP> NaNOa <SEP> Na
<tb> <SEP> (5) <SEP> (6) <SEP> H2S/Pyridin
<tb> <SEP> (7)
<tb> AR <SEP> * <SEP> I2/R30H
<tb> <SEP> II <SEP> I2/R0OH
<tb> <SEP> N <SEP> AR-C-CH2-C-NH2
<tb> <SEP> \ <SEP> -NH2 <SEP> (7) <SEP> II <SEP> Ii
<tb> <SEP> 5 <SEP> NH <SEP> 5
<tb> <SEP> l <SEP> Br2
<tb> <SEP> AR <SEP> * <SEP> Br <SEP> 1)HONO <SEP> AR <SEP> | <SEP> Br
<tb> <SEP> 1 > <SEP> HONO <SEP> II
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> ;
-NH2 <SEP> 2) <SEP> H3POs <SEP> S
<tb> <SEP> 5
<tb> <SEP> CuCN
<tb> <SEP> AR <SEP> li <SEP> | <SEP> CONH2 <SEP> 1)HiSO4 <SEP> AR <SEP> t <SEP> CN
<tb> <SEP> I/ <SEP> II
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2) <SEP> H20 <SEP> S
<tb> <SEP> HONO
<tb> <SEP> H20
<tb> AR <SEP> | <SEP> COOH <SEP> 1)2BuLi <SEP> AR <SEP> | <SEP> COOH
<tb> <SEP> II <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> Ii
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2)Br2 <SEP> .-Br
<tb> <SEP> 3)H+
<tb> <SEP> 1 > <SEP> socz
<tb> <SEP> 2) <SEP> CH30H <SEP> oder
<tb> <SEP> CH2N2
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> AR <SEP> C-OCH3 <SEP> NaOR0 <SEP> AR <SEP> NOCH3
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> - <SEP> 3 <SEP> Dimethylsulfoxyd <SEP> \S) <SEP> Br
<tb> <SEP> 5
<tb> <SEP> 1) <SEP> NaOH/R30H
<tb> <SEP> 2)H+
<tb> <SEP> AR <SEP> I <SEP> COOH
<tb> <SEP> N <SEP> -ORS
<tb> <SEP> 5
<tb>
5. Sandmeyer, Chem. Ber. 17, 2653 (1884)
6. A.
Dornow et al., Chem. Ber. 82, 254 (1949)
7. J. Goerdeler und H. W. Pohland, Chem. Ber. 94, 2950 (1961)
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert, ohne dadurch beschränkt zu werden. Beispiel 1
EMI5.1
Methylbenzoat wurde mit Essigsäurenitril in Gegen wart von Natriummethoxyd entsprechend den Angaben von R. S. Long (J. Amer. Chem. Soc. 69, 992 [1947]) kondensiert, wobei Benzoylacetonitril erhalten wurde.
Das Benzoylacetonitril wurde mit methanolischem Chlorwasserstoff unter Bildung des Hydrochlorids des Iminomethylesters von Benzoylessigsäure entsprechend der Arbeitsweise von B. Roth und J. M. Smith (J. Amer.
Chem. Soc. 71, 616 [1949]) umgesetzt.
Der vorstehend genannte Iminoester wurde mit Schwefelwasserstoff in methanolischem Chlorwasserstoff umgesetzt und das Produkt mit ; wässrigem Pyridin behandelt, entsprechend den Anweisungen von J. Goerdeler und W. Mittler (Chem. Ber. 96, 944 [1963]) unter Bildung des Iminomethylesters von Thiobenzoylessigsäure.
Diese Verbindung wurde anschliessend mit Brom in einer Pyridinäthylacetatlösung unter Erzeugung von 3 -Methoxy-5-phenylisothiazol oxydiert. Danach wurde die Verbindung zu 4-Brom-3-methoxy-5-phenylisothiazol, dem Ausgangsmaterial der Synthesen neuer Verbindungen gemäss der Erfindung, bromiert. Die bei- den letzteren Stufen wurden unter Befolgung der Anweisungen von Goerdeler und Mittler (1. c.) durchgeführt.
Herstellung von 4-Cyan-3-methoxy-5-phenylisothiazol
Eine Mischung von 2,7 g (10 Millimol) 4-Brom 3-methoxy-5-phenylisothiazoi, 2,7 g (30 Millimol) Kupfer-I-cyanid und 4 ml Dimethylformamid wurde gerührt und 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 g warmem wässrigem Natriumcyanid (in 6 ml) geschüttelt und mit 2 X 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 10 ml 10% igem wässrigem Natriumcyanid und 2 X 10 ml kaltem Wasser extrahiert und mit etwas Bleichkohle über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Mischung wurde filtriert und der Äther auf einem Umlaufverdampfer und schliesslich unter hohem Vakuum entfernt, wobei feine weisse Nadeln, 2,05 g (95 %), F 98 bis 1000 C, erhalten wurden. Das Infrarotabsorptions spektrum stimmte mit der vorgeschlagenen Formel überein.
4-Carboxamid-3-methoxy-5-phenylisothiazol
1,9 g (8,8 Millimol) 4-Cyan-3-methoxy-5-phenylisothiazol wurden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und 12 Stunden lang bei 50 bis 600 C belassen.
Danach wurde die Mischung in Eis und Wasser (500 ml) gegossen und ein weisser Feststoff abgetrennt. Der Fest stoff wurde mit 2 X 250 ml Athylacetat extrahiert und die vereinigten Athylacetatextrakte mit 3 X 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Äthylacetat auf einem Umiaufverdampfer entfernt; der Rückstand wurde mit einer Ausbeute von 1,9 g (92 %) des Amids unter hohem Vakuum getrocknet, F 178 bis 1 8 OOC, mit dem erwarteten Infrarotabsorptions spektrum.
3-Methoxy-5-phenylisothiazol-4-carbonsäure
Eine Lösung von 0,7 g (9,5 Millimol) Natriumnitrit in 3 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer kalten (0-50 C), gut gerührten Lösung von 1,75 g (7,5 Millimol) 4-Carboxamid-3methoxy-5 -phenylisothiazol in 15 ml einer 70% igen Schwefelsäurelösung gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und 20 Minuten lang bei 50 bis 600 C gerührt und anschliessend über 250 ml zerstossenes Eis gegossen.
Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, in 200 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 3 X 20 ml kaltem Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Methylenchlorid auf einem Umlaufverdampfer unter Bildung von 1,7 g (97 S) der rohen Säure entfernt. Die Umkristailisation aus Benzolhexan ergab 1,57 g feiner Nadeln, F 162 bis 1630 C, deren experimentelles Äquivalentgewicht t (230) und Infrarotabsorptionsspektrum mit der vorstehenden Formel übereinstimmten.
In einem anschliessenden Versuch wurde gefunden, dass es möglich ist, die Säure in guter Ausbeute ohne vorherige Isolierung des Amids herzustellen.
3 -Methoxy-5-phenyiisothi azol-4-carbonylchlorid
1,4 g (5,9 Millimol) 3-Methoxy-5-phenylisothiazol4-carbonsäure und 7 ml frisch destilliertes Thionyl chlorid wurden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid auf einem Umlaufverdampfer entfernt. Das Produkt kristallisierte aus Hexan unter Bildung von 1,39 g (91 %) des Säurechlorids, F 43 bis 450 C.
In einem anschliessenden Versuch wurde das Säurechlorid destilliert, Kp. 127 bis 1280 C/0,2 mm; 135 bis 1360 C/0,8 mm.
Ka1ium-6-[3'-methoxy-5'-phenylisothiazol-
4'-ylform amid] -penicillanat
Eine unter Rühren gehaltene Suspension von 1,181 g (5,46 Millimol) 6-Aminopenicillansäure in 10 ml Wasser wurde mit n-Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,2 eingeregelt; es wurden 10 ml Aceton und anschlie ssend 1,386 g (5,46 Millimol) 3-Methoxy-5-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 00 C gerührt und der grösste Teil des Acetons in einem Luftstrom entfernt. Die Mischung wurde mit 3 X 20 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 2 X 10 ml kaltem Wasser gewaschen und 10 Minuten lang in einem Eisbad über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Mischung wurde filtriert und eine Lösung von 2,5 Mol Kalium-2-äthylhexanoat in 2,2 ml Butanol auf einmal unter raschem Wirbeln des Kolbens zugegeben. Ein hellgelbes Wachs wurde abgetrennt. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und das Wachs in der Mindestmenge an kaltem Methanol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefällt. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantieren entfernt und der wachsartige Feststoff in der Mindestmenge an kaltem Methanol gelöst und diese Lösung wurde in einen unter Rühren gehaltenen Überschuss an Äther bei Eistemperatur gegossen. Es wurde ein hellgelber Feststoff erhalten, der durch Filtrieren gesammelt und unter einem hohen Vakuum bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde.
Die Ausbeute betrug 1,376 g (53 %). Das Material enthielt eine Spur Methanol und auf Grund des Dünnschichtchromatogramms, des kernmagnetischen Re sonanzspektrums und des Infrarotabsorptionsspektrums wurde eine 90%ige Reinheit geschätzt.
Dieses Penicillin zeigte in vitro gegenüber Staph. aureus Smith hemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,125 bis 0,25 mcg/ml, gegenüber den benzylpenicillinbeständigen Staph. aureus Bx-1633-2 von etwa 0,8 mcg/ml; bei Verabreichung an Mäuse in vivo zeigte es CDs0-Werte gegenüber S. aureus Bx-1633-2 von etwa 45 mg/kg i. m. und 280 mg/kg p. o.
Beispiel 2 Grosstechnische Herstellung von Kalium-6-[3'-methoxy
5'-phenylisothiazol-4'-ylformamid]-penicillanat
Eine Suspension von 13,88 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser wurde durch Zugabe von n-Natriumhydroxyd unter wirksamem Rühren und Kühlen in Eiswasser auf einen pH-Wert von 7,2 gebracht. Zu der sich ergebenden homogenen Lösung wurde eine Lösung von 16,29 g 3-Methoxy-5-phenylisothiazol-Scar- bonylchlorid in 100 ml reinem Aceton gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Etwa die Hälfte des Acetons wurde durch Vakuumdestillation bei weniger als Raumtemperatur entfernt. Das sich abscheidende, dicke Öl wurde mit Äther extrahiert und die Lösung kurz über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die filtrierte Lösung wurde in eine kräftig gerührte Lösung von 2,5 molarem Kalium-2-äthylhexanoat in 25,7 ml 1-Butanol gegossen. Der sich abscheidende wachsartige Feststoff wurde durch Dekantieren isoliert und in der Mindest- menge Methanol (etwa 100 mi) gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren in 1,5 1 Äther gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und die Arbeitsweise noch einmal wiederholt, wobei 23,0 g (78 % Ausbeute) eines schwach gelben Feststoffes erhalten wurden. Das Infra rotabsorptionsspektrum und das kerumagnetische Resonanzspektrum bestätigen die zugeschriebene Struktur vollkommen und erfordern eine wirksame chemische
Reinheit.
Beispiel 3
EMI6.1
3-Äthoxy-5-phenylisothiazol wurde in analoger Weise zu 3-Methoxy-5-phenylisothiazol hergestellt, wobei die Arbeitsweise von J. Goerdeler und W. Mittler, Chem. eBr. 96, 944 (1963) befolgt wurde, und hatte einen Kp. 117 bis 1210 C (0,7 mm) (angegeben 670 C, 0,01 mm).
Das 3-Äbhoxy-5-phenylisothiazol wurde mit Brom in Essigsäure unter Bildung von 4-Brom-3-äthoxy-5phenylisothiazol, Ausbeute 85 %, Kp. 128 bis 1310 C (0,5 mm), behandelt. Das 4-Brom-3-äthoxy-5-phenyl- isothiazol ergab beim Erhitzen unter Rückfluss mit Kupfer-I-cyanid in Dimethylformamid während 45 Minuten 4-Cyan-3-äthoxy-5-phenyl, isothiazol, Ausbeute 93 O, F 72 bis 780 C.
Bei Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure bei 55 bis 600 C ergab das 4-Cyan3-äthoxy-5-phenylisothiazol 4-Carboxamid-3-äthoxy-5phenylisothiazol, Ausbeute 98 %, F 165 bis 1800 C, das mit Salpeterigsäure 3-Athoxy-5-phenylisothiazol-4-car- bonsäure ergab, Ausbeute 90%, F 124 bis 1270 C, und zwar mit dem erwarteten Infrarotspektrum und Neu tralisationsäquivalent. Die 3-Ä+hoxy-4-phenylisothiazol- 4-carbonsäure ergab bei Erhitzen unter Rückluss mit Thionylchlorid 3-Äthoxy-5 phenylisothiazoi-4-carbonyl- chlorid, Ausbeute 79 %, Kp. 138 bis 1400 C (0,7 mm).
1,36 g (6,3 Millimol) 6-Aminopenicillansäure in 10 ml Wasser wurden sorgfältig mit n-Natriumhydroxyd behandelt, bis der pH-Wert der Lösung 7 bis 7,1 betrug. 5 ml Aceton wurden zugegeben und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. 1,68 g (6,3 Millimol) des Säurechlorids wurden zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf sich ein weisser Feststoff abschied. Der grösste Teil des Acetons wurde durch einen Luftstrom entfernt und die Reaktionsmischung mit 4 X 25 ml Äther extrahiert.
Der vereinigte Ätherextrakt wurde mit 2 X 25 ml kaltem Salzwasser gewaschen und kurz über Magnesiumsulfat getrocknet. Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol (2,5 ml einer 2,5-Mol-Lösung) wurde unter Abtrennung eines weissen Feststoffes zu dem Filtrat zugegeben. Der Fest stoff wurde filtriert, in der Mindestmenge kaltem Methanol gelöst und mit Äther wieder ausgefällt, filtriert und 24 Stunden über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 2,34 g Kalium-6-[3'-äthoxy-5'-phenyl isothiazol-4'-ylformamid] ; penicillanat, Ausbeute 77 %, erhalten wurden. Dünnschichtchromatogramm, Infrarotabsorptionsspektrum und kernmagnetisches Resonanzspektrum zeigten an, dass die Verbindung zu 95 % rein war.
Dieses Penicillin zeigte in vitro gegenüber Staph. aureus Smith hemmende Mindestkonzentrationen von etwa 0,25 bis 5,0 mcg/ml und gegenüber den benzyl penicillinbeständigen S. aureus Bx-1633-2 von etwa
1,6 mcg/ml.
Beispiel 4
EMI6.2
ss-Imino-ss-phenylpropionitril
Für die Herstellung dieser Verbindung wurde die Arbeitsweise von Dornow, Kuhlke und Baxmann (6) in folgender Weise modifiziert:
92 g (4,0 Mol) körniges Natrium (2) wurden in Anteilen über einen Zeitraum von drei Stunden zu einer wirksam gerührten Mischung von 164 g (4,0 Mol) Essigsäurenitril, 206 g (2,0 Mol) Benzonitlnl und 500 ml Toluol gegeben. Durch gelegentiiches Kühlen wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei 70 bis 800 C gehalten, während das Natrium zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Äther gewaschen.
Zur vollständigen Entfernung des gesamten Lösungsmitbels wurde das feste Material bei 500 C mehrere Stunden unter verringertem Druck stehengelassen. Anschliessend wurde es in 500 ml kaltem Methanol gelöst und die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde in 1500 mi Eiswasser gegossen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Material wurde aus einer Mischung von 400 ml Benzol und 200 ml Petrol äther umkristallisiert, wobei 160 g (56%) eines blass gelben Produktes, F 82 bis 860 C, erhalten wurden, das für die nächtse Stufe ausreichend rein war. Angegebener F 89 bis 900 C.
P-Imino-ss-phenylthiopropionamid
Ein Schwefelwasserstoffstrom wurde durch eine unter Rühren gehaltene Lösung von 84 g (0,58 Mol) ss-Imino- ss-phenylpropionitril in 500 ml Pyridin bei 100 bis 1050 C während 8 Stunden geleitet. Das Pyridin wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und 250 ml Benzol wurden zu dem tiefrot gefärbten Rückstand gegeben. Die gelb gefärbten Plättchen, F 162 bis 1670 C, wurden abfiltriert und hatten ein Gewicht von 75 g (38%). Angegebener F 1740C (7).
Als das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert und Äther zu dem Rückstand zugegeben wurde, ergab sich ein orange gefärbter Niederschlag, welcher abfiltriert wurde und 15,0 g wog, F 110 bis 1150 C. Nach zweimaliger Umkrisballisation aus Benzol wurden 8,8 g kräftig orange gefärbter Plättchen erhalten, F 125 bis 1260 C. Das kerumagnetische Resonanzspektrum (CDClss) enthielt ein scharfes Singlett bei r 2,57 und eine Multiplette mit einem Mittelpunkt bei z 2,44 mit einem Integrationsverhältnis von annähernd 1 : 5. Die Verbindung enthielt keinerlei Stickstoff und es wird angenommen, dass es sich um 5-Phenyl-1,2-dithiol-3-thion handelt.
Analyse (COHOS3): berechnet: C 51,39 H 2,88 S 45,74 gefunden: C 52,24 H 2, 70 S 45,20 5-Amino-3 -phenylisothiazol
Diese Verbindung wurde nach der durch Goerdeler und Pohland (7) angewandten Arbeitsweise mit einigen geringfügigen Abänderunigen hergestellt.
Eine Lösung von 76,2 g (0,30 Mol) Jod in 1,4 1 Methanol wurde in 3 Stunden tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Mischung von 54,0 g (0,30 Mol) ss-Imino-fl-phenylthiopropionamid, 89,0 g (0,60 Mol) Kaliumcarbonat und 1,4 1 Methanol zugegeben.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde bei 30 bis 350 C gehalten. Danach wurde die Lösung unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 600 ml konzentriert und in 2,5 1 Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Produkt wurde aus einer Mischung von 350 ml Athylacetat und 300 mi Petroläther umkristallisiert, wobei 37,5 g (71 SO) eines blassgelben Feststoffes, F 160 bis 1610 C, erhalten wurden. Angegebener F 1630 C (7).
4-Brom-5-amino-3-phenylisothiazol
Eine Lösung von 33,9 g (0,212 Mol) Brom in 200 ml Eisessig wurden während 40 Minuten tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 37,5 g (0,212 Mol) 5*Aminv3-phenylisothiazol in 400 mi Eisessig gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde bei 15 bis 200 C gehalten. Es bildete sich rasch ein Niederschlag von 4-Brom-5-amino 3 -phenylisothiazolhydrobromid. Nachdem das gesamte Brom zugegeben war, wurden zu der Reaktionsmischung 400 mol äther gegeben, das Hydrobromid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es wurden 60 g (80 %) beinahe weisses Salz erhalten.
Dieses Salz wurde in 300 ml Wasser suspendiert; anschliessend wurden 300 ml Äther und eine Lösung von 50 g (0,36 Mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt, bis das gesamte feste Material verschwunden war. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit etwas weiterem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der sich langsam verfestigende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und unter Kratzen an den Wänden des Kolbens durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Es wurden 42 g (78% Gesamtausbeute) eines blassgelben Feststoffes erhalten, F 77 bis 780 C. Durch eine weitere Umkristallisation aus Benzol-Hexan wurde der Schmelzpunkt auf 83 bis 850 C erhöht.
4-Brom-3-phenylisothiazol
Unter Rühren wurden 40,0 g (0,157 Mol) 4-Brom5-amino-3-phenylisothiazol in Anteilen zu 60 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur zugegeben.
Nachdem das gesamte Material in der Schwefelsäure gelöst war, wurden 60 ml 85 %ige Phosphorsäure zugegeben. Die Mischung wurde gekühlt, und in etwa l1/2 Stunden wurde eine Lösung von 12,0 g (0,174 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser tropfenweise zugegeben, während die Temperatur der Diazotierungsmischung bei -10 bis -50 C gehalten wurde. Die so erhaltene orange gefärbte Diazotierungsmischung wurde unter Rühren in Anteilen zu 225 ml einer 50% eigen wässrigen Unter phosphorigesäurelösung gegeben, in welcher etwas Kupfer-I-oxyd suspendiert war. Während der Zugabe wurde die Temperatur der Reduktionsmischung bei 30 bis 35 C gehalten, und gelegentlich wurden eine zusätzliche katalytische Menge Kupfer-I-oxyd zugegeben.
Danach wurde die Reaktionsmischung in Eis gekühlt und durch vorsichtige Zugabe einer 50 % igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde einer Dampfdestillation unterworfen, bis etwa 4 1 Destillat gesammelt worden waren. Nahezu das gesamte Produkt verfestigte sich im Kondensator und wurde in Ather aufgenommen. Das Destillat wurde zweimal mit Ather extrahiert. Die vereinigten Atherlösungen wurden getrocknet, worauf der Äther entfernt wurde. Es wurden 25 g eines flüssigen Rückstandes erhalten, der langsam kristallisierte und der unter Bildung von 20,0 g (53 SO) eines weissen Feststoffes, F 54 bis 560 C, aus etwa 50 ml n-Hexan umkristallisiert wurde.
Das kerumagnetische Resonanzspektrum (in CCl4) enthielt ein scharfes Singlett bei z 1,44 (Iso thiazolproton) und ein komplexes Muster für die Phenylprotonen bei T 1,9 bis 2,8 mit einem Verhältnis des Integrationsbereiches von jeweils 1 : 5.
Statt das Produkt aus der Reaktionsmischung durch Dampfdestillation zu gewinnen, kann es auch mit Äther extrahiert werden. Das Produkt kann dann schliesslich durch Eluierungschromatographie über Aluminiumoxyd unter Verwendung von n-Hexan als Eluiermittel gereinigt werden.
4-Cyan-3-phenylisothiazol
Eine Mischung von 13,4 g (0,056 Mol) 4-Brom3-phenylisothiazol, 7,5 g (0,084 Mol) Cuprocyanid und 15 ml N,N-Dimethyiformamid wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Die dunkel gefärbte Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von 10 g Natriumcyanid in 30 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde kräftig geschüttelt und anschliessend gekühlt. Das organische Material wurde in Äther aufgenommen und die wässrige Lösung mit zwei zusätzlichen Anteilen Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherlösungen wurden mit 30 ml einer
10 % igen wässrigen Natriumcyanidlösung gewaschen, worauf sie über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt wurde. Der gelb gefärbte ölige Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei 8,4 g (81 %) einer farblosen Flüssigkeit, Kp. 115 bis 1200 C (0,2 mm), erhalten wurden, die sich langsam verfestigte, F 46 bis 50 C. Das Infrarotspektrum enthielt eine scharfe Bande bei 2200 cm-1, die der -c#N-Gruppe zugeschrieben wird.
3-Phenylisothiazol-4-carboxamid
7,6 g (0,041 Mol) 4-Cyan-3-phenylisothiazol wurden in 35 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Die Mischung wurde 19 Stunden bei 50 bis 550 C gehalten und anschliessend auf etwa 200 g zerstossenes Eis gegossen.
Der weisse Feststoff wurde in 300 ml Äthylacetat auf genommen. Die Äthyiacetatlösung wurde getrocknet und anschliessend auf etwa 100 ml konzentriert (das Produkt begann zu kristallisieren), worauf 100 ml Petroläther zugegeben wurden. Nach dem Kühlen wurde der weisse Feststoff, F 132 bis 1360 C, durch Filtrieren gesammelt und wog 7,0 g (83 %). Durch Umkristallisation aus Benzol konnte der Schmelzpunkt auf 138 bis 1400 C erhöht werden.
3-Phenyiisothiazol-4-carbonsäure
4,3 g (0,021 Mol) 3 -Phenylisothiazol-4carboxamid wurden in 50 mi konzentrierter Schewefel äure gelöst, worauf 25 ml Wasser vorsichtig unter Kühlen zugegeben wurden. Eine Lösung von 2,15 g (0,031 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren in etwa 15 Minuten zugegeben, während die Reaktionsmischung in Eis gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung kurz auf einem Wasserdampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte. Anschliessend wurde sie in 400 ml Eiswasser gegossen. Der weisse Feststoff wurde in 150 ml ithyl- acetat aufgenommen.
Die Abhylacetatlösung wurde getrocknet und auf ein VOlumen von etwa 50 ml konzentiert (das Produkt begann zu kristallisieren). Danach wurden 150 ml heisser Petroläther zu der heissen 2ithyl- acetatlösung gegeben und die Mischung abkühlen gelassen. Der weisse Feststoff, F 163 bis 1650 C, wurde abfiltriert und wog 3,8 g (88 S). Das kerumagnetische Resonanzspektrum des Kaliumsakes in D2O enthielt ein scharfes Singlett bei z 0,93 (Isotlhiazolproton) und ein komplexes Muster für die Phenylprotonen bei X 2,1 bis 2,7 mit einem integrierten Bereich von jeweils 1 5.
Das Infrarotspektrum (Nujol-Mull) enthielt eine scharfe Bande bei 1700 cm-1, die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird.
Analyse (CloH7NOS; Molekulargewicht 205,2): ber.: C 58,52 H 3,44 N 6,83 S 15,62 gef.: C 58,28 H 3,68 N 7,01 S 15,80
Neutralisationsäquivalent 204.
5-Brom-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure
Eine 1,6-molare Lösung von n-Butyllithium in n Hexan (40 ml, 0,064 Mol) wurde in 15 Minuten tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung von 5,5 g (0,027 Mol) 3-Phenylisothiazol-4carbonsäure in 100 mi wasserfreiem Tetrahydrofuran, gehalten bei -70 bis -60 C, gegeben. Die Zugabe wurde in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Als die Zugabe beendet war, wurden 11,2 g (0,070 Mol) Brom in einem Anteil zu der kräftig rot gefärbten Lösung gegeben.
Man liess die Temperatur auf 0 C antseigen, und anschliessend wurde die Reaktionsmischung zu 50 ml wässrigem 20n Natriumhydroxyd gegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und die organische Schicht entfernt.
Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äther extrahiert, anschliessend gekühlt und mit 75 ml wässriger 3n Schwefelsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl wurde in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 5,5 g (73 S) eines biassgelb gefärbten, stark viskosen Öls, das sich langsam bis zu einem festen Schmelzen bei 96 bis 1040 C verfestigte. Das Infrarotspektrum des Öls zeigte eine starke Bande bei 1720 cm-1, die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird. Neutralisationsäquivalent: 276 (experimentell), 284 (berechnet).
Methyl-5 -brom-3-phenylisothiazol-4-carboxylat
100 ml einer 0,3-molaren ätherartigen Diazomethanlösung wurden zu einer eiskalten Lösung von 5,5 g (0,0193 Mol) 5-Brom-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure in 30 ml Äther gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen, worauf das über schüssige Diazomethan mit etwas Essigäure zerstört wurde. Die Ätherlösung wurde einmal mit einer 10 % igen wässrigen Natriumlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 5,2 g (88S) eines gelb gefärbten Öls.
Das Infrarotspektrum der sauberen Flüssigkeit enthielt eine starke Bande bei
1730 cm-1, welche der Estercarbonylgruppe zugeschrieben wird.
Methyl-5-methoxy-3-phenylisothiazol-4-carboxylat
0,69 g (0,030 Gramm-Atom [g. at.]) wurden mit 10 ml Methanol umgesetzt. Zu der in Eis gekühlten, erhaltenen Natriummethoxydlösung wurde eine Lösung von 4,5 g (0,015 Mol) Methyl-5-brom-3-phenylisothiazol-4-carboxylat in 50 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Es entwickelte sich eine tiefrote Farbe. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen und dann in 400 ml Eiswasser gegossen und mit drei 1 00-ml-Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel unter Bildung von 1,5 g eines Öls entfernt.
Das Infrarotspektrum der sauberen Flüssigkeit zeigte eine starke Bande bei 1720 cm-1, die der Estercarbonylgruppe zugeschrieben wird. Das Infrarotspektrum zeigte das Nichtvorhandensein irgendwelchen Ausgangsmaterials.
5-Methoxy-3-phenylisothiazol-4-carbonsäure
1,5 g (0,006 Mol) Methyl-5-methoxy-3 -phenyliso- thiazol-4-carboxylat wurden in 3 ml Methanol gelöst, worauf 3 ml einer methanolischlen 3n Natriumhydroxydlösung zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, während welcher sie sich verfestigte. Der grösste Teil des Methanols wurde unter verringertem Druck entfernt.
Nach der Zugabe von 50 ml Äther wurde das Natriumsalz der gewünschten Säure abfiltriert. Das Salz wurde in 25 ml Wasser gelöst und diese Lösung mit wässriger 3n Schwefelsäure angesäuert. Der weisse Niederschlag wurde gesammelt und unter Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das Produkt, F 158 bis 1600 C (Zersetzung), hatte ein Gewicht von 0,54 g (15 %, bezogen auf Methyl-5-brom-3-phenylisothiazol-4-carboxylat). Das Infrarotspektrum (Nujol-Mull) enthielt eine starke Bande bei 1690 cm-1, die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (CDCl3) enthielt ein OH-Singlett bei z 1,20, eine Multiplette für die Phenylprotonen bei z 2,4 bis 2,9 und ein OCH3-Singlett bei z 6,17 mit einem Verhältnis der Integrationsbereiche von jeweils 1 : 5 : 3.
Neutralisationsäquivalent: 234 (experimentell), 235 (berechnet). Eine analytische Probe, F 163 bis 1650 C (Zersetzung), wurde aus Benzol-Petroläther (1:1) umkristallisiert.
5-Methoxy-3-phenylisothiazol-4-carbonylchlorid
Eine Mischung von 0,44 g (0,0019 Mol) 5-Methoxy3-phenylisothiazol-4-carbonsäure und 5 ml Trionylchlorid wurde 1 Stunde unter Rückfluss gehalten, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum vollständig entfernt wurde. Es wurden 0,44 g eines Ölrückstandes erhalten, der sich langsam verfestigte. Das Infrarotspektrum der sauberen Flüssigkeit enthielt eine starke Bande bei 1750 cm-1, was eine Carbonylgruppe anzeigt. kalium-6-[5'-methoxy-3'-phenylisothiazol
4'-ylformamid]-penicillanat
0,41 g (0,0019 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 15 ml Wasser wurden vorsichtig mit wässrigem 1n Natriumhydr oxyd behandelt, bis der pH-Wert der Lösung 7,5 betrug.
Es wurden 7 ml Aceton und anschliessend eine Lösung von 0,44 g (0,0017 Mol) 5-Methoxy-3-phenyl isothiazol-4'-carbonylchlorid in 10 ml Aceton zugegeben. Die homogene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen, worauf der grösste Teil des Acetons unter verringertem Druck entfernt wurde. Das wachsartige Material wurde in 25 ml Äthylacetat aufgenommen und die wässrige Schicht abermals mit etwas Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die vereinigten Athyl- acetatextrakte wurden getrocknet und eine 2,5-molare (M) Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol (1,0 mi) und anschliessend 50 ml Äther zugegeben.
Das Penicillin fiel als Ö1 aus, das zweimal in einer kleinen Menge Methanol (2 ml) aufgenommen und mit Äther wieder ausgefällt wurde. Es wurde schliesslich 20 Stunden lang im Vakuum über Phosphorpentoxyd gehalten.
Es wurden 0,24 g eines biassgelben Feststoffes erhalten, dessen Identität durch Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektroskopie sowie Dünnschichtchromatographie bestimmt wurde.
Dieses Penicillin zeigte in vitro gegenüber S. aureus Smith eine hemmende Mindestkonzentration von etwa 2,5 mcg/ml und gegenüber den benzylpenicillinbestän- digen S. aureus Bx-1633-2 eine hemmende Mindestkonzentration von etwa 1,6 mcg/ml.
Beispiel 5
Bel der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird das dort verwendete Methylbenzoat durch Methyl-2,6-dichlorbenzoat ersetzt; hierdurch wird Kalium-6-[3-methoxy-5 (2/,6¯dichlorphenyl)-isathiazol-4-carbo - penicilla- nat erhalten.
Beispiel 6
Bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird das dort verwendete Methylbenzoat durch Methyl-o-chlorb enzoat ersetzt; hierdurch wird Kalium-6-[3-methoxy-5-(2'-chlor- phenyl)-isothiazol-4-carboxamid]-penicillanat erzeugt.
Beispiel 7
Bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 wird das dort verwendete Methylbenzoat durch Methyl-4-triflùor- methylbenzoat ersetzt, wodurch Kalium-6-[3-methoxy-5- (4'-trifluormethylphenyl)-isothiazol-4-carboxamid]-penicillanat erhalten wird.
Beispiel 8
Bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 wird das dort verwendete Berzonitril durch 2,6-Dichlorbenzonitril ersetzt, wodurch Kalium-6-[5-methoxy-3-(2',6'-dichlor phenyl)-4-carboxamid]-penicillanat erzeugt wird.
Obgleich in der vorstehenden Beschreibung verschiedene Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung in Einzelheiten und zur Veranschaulichung ausgeführt wurden, ist es für den Fachmann ersichtlich, dass das Verfahren gemäss der Erfindung auch auf andere Ausführungsformen anwendbar ist, und dass viele der Einzelheiten in einem weiten Bereich variiert werden können, ohne den Grundgedanken und den Rahmen der Erfindung zu verlassen.