JPH05148270A - 新規な１−アミドオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合物，その製法およびそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ^１は水素、フェニル、ナフチルなど、Ｒ^２及
びＲ^３は水素、Ｃ_１〜６のアルキルなど、Ｒ^４及びＲ^５
は水素、Ｃ_１〜４のアルキルなど、Ａはα結合又はＣ
_１〜４のアルキレンを示す〕の化合物、それらの異性
体、ジアステレオイソマー、およびエナンチオマー、並
びに薬学的に受容し得る無機または有酸とのそれらの付
加塩、およびこれらの化合物の製造方法。 【効果】 精神挙動障害の治療に用いることができる医
薬製品となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の利用分野】本発明は新規な１−アミドオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン化合
物、それらの製造方法、およびそれらを含む薬学的組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】９−アミノオクタヒドロピリド〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類（欧州特許５７，５３６
Ａ１ ８２０８１１）および８−アミノオクタヒドロ
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類（欧州特
許３４，０１５ Ａ２ ８１０８１９）から得られたベ
ンズアミド化合物は、胃腸管の自動性を改良するそれら
の能力に関してすでに知られている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本出願人の化合物は、全
く新規な１−アミノオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン構造を有し、立体特異的に得るこ
とができ、かつそれらのうちいくつかは注目すべき向精
神性の性質を有しており、抗うつ剤、精神病治療薬、神
経弛緩薬などとして極めて有用である。

【０００４】より詳しくは本発明は、一般式（Ｉ）、

【０００５】

【化１０】

【０００６】の１−アシルアミノオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類、単離されある
いは混合物の形のそれらの異性体、ジアステレオイソマ
ー、エナンチオマー、薬学的に許容し得る無機または有
機酸とのそれらの付加塩に関する。

【０００７】（Ｉ）式において、Ｒ₁ は水素、或いはフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、キノ
リル、イソキノリル、インドリル、インドリニル、ペル
ヒドロインドリル、ベンゾフリルから選択された任意的
に置換された単環または二環系を示し、Ａはα結合また
は１〜４の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖ま
たは分枝のアルキレンを示し（Ｒ₁ が水素のときはＡは
α結合ではないという条件で）、Ｒ₂ およびＲ₃ はそれ
ぞれ、互いに独立に、水素、１〜６の炭素原子を有する
直鎖または分枝の任意的に置換されたアルキル、−（Ｃ
Ｈ₂ ）_n Ｂ（ここでｎは０、１、２、３の値をとること
ができ、Ｂは置換または未置換の、飽和、不飽和、また
は芳香族の５〜７員単環系を示す）を示すか、或いはＲ
₂ およびＲ₃ はそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、任意的に置換された５〜７員飽和環系を形成する。

【０００８】Ｒ₄ およびＲ₅ はそれぞれ、互いに独立
に、水素、１〜４の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝
のアルキル、またはＲ₂およびＲ₃ の記述で定義した−
（ＣＨ ₂ ）_n Ｂ基を示す。

【０００９】表現 "単環または二環系”に伴う置換の語
は、これらの環系が、一以上（最大４）の、分枝若しく
は非分枝の１〜４の炭素原子を有する低級アルキル基、
ニトロ基若しくはアミノ基、分枝若しくは非分枝の１〜
４の炭素原子を有する低級アルコキシ基、ヒドロキシル
基、トリフルオロメチル基若しくはハロゲン基、または
ＳＯ₂ Ｒ₆ 基で置換されることを意味する。これらの置
換基は同一または異なっていてもよい。

【００１０】表現アルキルに伴う置換の語は、この基が
１以上の直鎖または分枝の１〜４の炭素原子を有するア
ルコキシ基で置換されることを意味する。

【００１１】Ｒ₆ は分枝若しくは非分枝の１〜４の炭素
原子を有する低級アルキル基、フェニル基（任意的に１
以上の直鎖若しくは分枝の１〜４の炭素原子を有する低
級アルキル若しくはアルコキシ基又はトリフルオロメチ
ル基若しくはハロゲン基で置換される）、または−ＮＲ
₇ Ｒ₈ 基（Ｒ₇ およびＲ₈ は、互いに独立に、水素、ま
たは分枝若しくは非分枝の１〜４の炭素原子を有する低
級アルキルを示す）を示す。

【００１２】本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物を得る
方法をも包含する。その方法においては、一般式（Ｉ
Ｉ）

【００１３】

【化１１】

【００１４】（式中Ｒ₂ およびＲ₃ は一般式（Ｉ）の化
合物におけるのと同じ意味を有する）のアミノアルコー
ルを、水系媒体中で弱酸存在下に、０〜２０℃の温度で
グルタルアルデヒドと反応させ、次に中間の単離を行い
あるいは行わずに、１０〜３０℃の温度でシアン化カリ
ウムと反応させ、単離およびシリカカラムによるクロマ
トグラフィおよび／または再結晶のような通常技術によ
る精製の後に、一般式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化１２】

【００１６】（式中Ｒ₂ およびＲ₃ は一般式（Ｉ）の化
合物におけるのと同じ意味を有する）の二環化合物を得
る。

【００１７】その化合物をアプロティック媒体中で−７
８℃〜室温の間の温度で、一般式（ＩＶ） Ｒ′₄ Ｌｉ （ＩＶ） （式中、Ｒ′₄ は式（Ｉ）の化合物中のＲ₄ と同じ定義
を有するが、Ｒ′₄ は水素原子を示さない）の有機リチ
ウム化合物と任意的に反応させ、一般式（Ｖ）

【００１８】

【化１３】

【００１９】（式中、Ｒ₂ およびＲ₃ は一般式（Ｉ）の
化合物におけるのと同じ意味を有し、Ｒ′₄ は一般式
（ＩＶ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）のア
ミンを得る。

【００２０】この化合物を一般式（ＩＩＩ）のニトリル
のように、金属ハライドとアプロティック媒体中で反応
させてシリカカラムによるクロマトグラフィおよび／ま
たは再結晶のような通常の技術の後に、一般式（ＶＩ）

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、およびＲ₄ は一般式
（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の化合
物を得る（一般式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の不
斉炭素の配置は、一般式（ＶＩ）の化合物の不斉炭素の
配置を生じさせる）。

【００２３】その化合物を、一般式（ＶＩＩ） Ｒ₅ −Ｘ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ₅ は一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ
意味を有し、Ｘはハロゲン原子を示す）のハロゲン化合
物と反応させて、単離および適当な場合にはシリカカラ
ムによるクロマトグラフィおよび／または再結晶のよう
な通常の技術による精製の後に、一般式（ＶＩＩＩ）

【００２４】

【化１５】

【００２５】（式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＲ₅ は一
般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ意味を有する）の
化合物を得る。その化合物を任意的に塩基の存在下に、
一般式（ＩＸ）

【００２６】

【化１６】

【００２７】（式中、Ｒ₁ およびＡは、一般式（Ｉ）の
化合物におけるのと同じ意味を有する）の酸クロライド
と反応させて、単離とシリカカラムによるクロマトグラ
フィおよび／または再結晶のような通常の技術による精
製の後に一般式（Ｉ）（この場合Ｒ₅ は水素原子ではな
い）の化合物を得る。

【００２８】あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物を一般
式（ＩＸ）の酸クロライドと直接反応させて、単離とシ
リカカラムによるクロマトグラフィおよび／または再結
晶の後に、一般式（Ｉ）の化合物を得（この場合Ｒ₅ は
水素原子である）、その化合物を一般式（ＶＩＩ）の化
合物を用いて通常の技術によりＮ−アルキル化し、一般
式（Ｉ）の化合物（この場合Ｒ₅ は水素原子ではない）
を得る。

【００２９】上に述べた方法により得られた一般式
（Ｉ）の化合物は、所望により、それらの異性体に分離
し、そして／または薬学的に受容し得る酸で塩にする。

【００３０】本発明による１−アミノオクタヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン類のアミドは、
薬学的に受容し得る無機または有機酸とのそれらの付加
塩と共に精神挙動障害の治療の非常に有利な活性成分で
あり、とりわけうつ状態及び精神病の治療に用いる。

【００３１】一般式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、メ
タンスルホン酸、硝酸、およびマレイン酸のような、薬
学的に受容し得る無機または有機酸とのそれらの付加塩
と共に、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、注射液、経口
的に摂取される溶液または懸濁液、乳濁液、および座薬
の形のような、公知の方法による薬学的組成物の形で提
供する。

【００３２】例えば、蒸溜水、グルコース、ラクトー
ス、デンプン、タルク、植物油、エチレングリコール等
のような、不活性な、非毒性の、薬学的に受容し得る賦
形剤とは別に、これらの組成分は保存剤を含んでもよ
い。

【００３３】本発明の一部を構成する、このようにして
得られた薬学的組成物は、治療すべき疾患、および患者
の年齢、体重に応じて、１〜５００ｍｇの活性成分を含
む。次の実施例は本発明を説明するが、本発明を制限す
るものではない。

【００３４】

【実施例】

実施例１ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ステージＩ：（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタ
ノール 窒素雰囲下の反応器に２．５リットルの無水のＴＨＦ、
続いて３８ｇ（１モル）のリチウムアルミニウムハイド
ライドを少量づつ入れる。その懸濁液を６０℃に加熱
し、次に１００ｇ（０．６６モル）の（−）−（２Ｒ）
−２−フェニルグリシンを少量づつ加える。次に反応混
合物を２時間３０分還流し、その後５℃に冷却する。過
剰のハイドライドを３８ｃｍ³ の１５％水酸化ナトリウ
ム水溶液、そして最後に７６ｃｍ³ の水を滴下して加え
ることにより破壊する。その塩を濾過により除き、２０
０ｃｍ³ のＴＨＦで３回洗滌する。そして一緒にした濾
液を次に減圧下に濃縮する。得られたオレンジ色の固体
を減圧下に乾燥しエチルエーテルで洗滌し、次にトルエ
ン中で再結晶する。７２．６ｇ（８０％）の（２Ｒ）−
２−アミノ−２−フェニルエタノールが白色結晶の形で
得られる。 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝ −２６．５（ＣＨ₃ ＯＨ，Ｃ
＝０．７）

【００３５】ステージＩＩ：（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−
３−フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−
ａ〕ピペリジン 反応器に１リットルの水、次に１０ｇ（０．０７３モ
ル）の（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール
および４０ｇ（０．２０８モル）のクエン酸を加える。
溶解が起こるまで混合物を攪拌し、次に０．５℃に冷却
する。４５ｃｍ³ （０．１１モル）のグルタルアルデヒ
ド水溶液を２０分かけて滴下する。混合物を３０分間０
℃で攪拌し、次に冷却を止め、２０ｃｍ³ の水中のシア
ン化カリウム７．１５ｇ（０．１１モル）の溶液および
２００ｃｍ³ のメチレンクロライドを加える。２相反応
混合物を３時間室温で攪拌し、次に水相を炭酸ナトリウ
ムを加えることにより中和する。清澄化が起こった時の
分離後に、水相をメチレンクロライドで抽出し、一緒に
したメチレンクロライド相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に残存容量０．５リットルまで濃縮する。２
ｇの臭化亜鉛を次に加え、混合物を窒素雰囲下に３時間
激しく攪拌する（シアン化水素を放出する可能性につい
て注意すべきである）。反応混合物を残存容量約１５０
ｃｍ³ まで濃縮し、シリカカラムのクロマトグラフィに
より、２：１のヘキサン／エチルエーテル混合物を溶出
液として用いて精製する。得られた生成物は最後にヘキ
サンで再結晶する。１３．９ｇ（８３％）の（３Ｒ，５
Ｓ，８ａＲ）−３−フェニル−５−シアノオキサゾリジ
ノ〔３，２−ａ〕ピペリジンがかくして得られる。

【００３６】融点：８１℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝ −２８０°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ
＝１．０） ¹ Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐ
ｍ １．５−２（ｍ，６Ｈ）；２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．
５Ｈｚ，Ｊ′＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｂｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；
４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｊ′＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ）；４．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．
４（ｍ，５Ｈ）¹³ Ｃ ＮＭＲ δ：ｐｐｍ １９．３；２８．０；３０．０；４７．４；６３．９；
７３．０；８９．９；１１６；１２８．２；１２８．
６；１２９．０；１３７．４

【００３７】ステージＩＩＩ：（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）
−１−アミノ−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン 窒素雰囲気下の反応器に２ｇ（０．００８８モル）の
（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−３−フェニル−５−シアノオ
キサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピペリジンおよび１５０ｃ
ｍ³ の蒸溜したヘキサンを入れる。その混合物を、溶解
が起こるまで２０℃で攪拌し、２７ｃｍ³ （０．０２７
モル）のヘキサン中の１Ｍのジイソブチルアルミニウム
ハイドライドをゆっくり加える。反応混合物を４時間２
０℃で攪拌し、次に白色沈澱が生じるまで１５％水酸化
ナトリウム水溶液で加水分解する。固相を数回加熱状態
でメチレンクロライドで抽出する。一緒にしたメチレン
クロライド相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下
に濃縮する。得られる無色の油をシリカゲルのクロマト
グラフィにより精製する。１．１ｇ（５４％）の（１
Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−４−フェニルオクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンをか
くして白色結晶の形で得る。

【００３８】 ¹Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ
₃ ）δ：ｐｐｍ

【００３９】

【化１７】

【００４０】１．３；１．８；２．０ ３ マルチプレ
ット、ピペリジン ２．７；ダブレットのトリプレット、Ｈ₆ エクアトリ
アル ３．２５；３．５５；３．７０ ダブレットのダブレッ
ト、トリプレット、ダブレットのダブレット、Ｈ₃ 、Ｈ
₄ ４．００ ダブレット、Ｈ₁ ７．１；７．３ マルチプレット、フェニル¹³ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２４．６；２５．５；２８．５；５２．５（ＣＨ₂ ） ６７．４；６７．７；８６．５（ＣＨ） ７１．５（ＣＨ₂ ） １２６．６；１２７．９；１２８．６（ＣＨ） １３０．２（Ｃｑ）

【００４１】ステージＩＶ：Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
Ｓ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミド 窒素雰囲気下の反応器に１．４ｇ（０．００６モル）の
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドおよび
２０ｃｍ³ のジクロロメタンを入れ、２０ｃｍ ³ のジク
ロロメタン中の（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−
４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン１．１ｇ（０．００４７モル）の前もっ
て作った溶液を次に加える。３ｃｍ³ の１５％水酸化ナ
トリウム水溶液を次に加え、混合物をその後３時間２０
℃で攪拌する。水の添加、ジクロロメタンでの抽出、硫
酸マグネシウム上でのメチレンクロライド相の乾燥、お
よび減圧下での濃縮の後に、２．３ｇの粗生成物を得、
その生成物をシリカカラムでフラッシュクロマトグラフ
ィで精製する。溶出液−５０：５０ヘキサン／ジエチル
エーチル １．３ｇ（６５％）のＮ−（４−フェニルオクタヒドロ
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドをかくし
て白色結晶の形で得る。 融点：１２６−１２８℃（塩酸塩の融点２７０〜２８０
℃）

【００４２】施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝ −５８．９°
（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．４７） ¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００４３】

【化１８】

【００４４】０．９；１．３；１．５；１．９ ４ マ
ルチプレット、ピペリジン ２．３８ トリプレット、Ｈ_9a、アキシャル ２．８０ ダブレット、Ｈ₆ エクアトリアル ３．４；３．７５；３．８ ダブレットのダブレット、
トリプレット、ダブレットのダブレット、Ｈ₃ 、Ｈ₄ ３．８５ ブロードなシングレット、３×（ＯＭｅ） ５．５０ トリプレット、Ｈ₁ ７．１ シングレット；７．３ ブロードなシングレッ
ト 芳香族環¹³ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２４．４；２５．３；２７．３；５２．５（ＣＨ₂ ） ５６．２；６０．７（ＣＨ₃ ） ６５．０；６７．２；８１．１（ＣＨ） ７２．１（ＣＨ₂ ） １０４．９；１２７．６；１２７．９；１２８．６（Ｃ
Ｈ） １３６．６；１５３．１；１６６．７（Ｃｑ） 元素分析： 計算値 Ｃ（６７．５８），Ｈ（７．１０），Ｎ
（６．５７） 測定値 Ｃ（６７．７１），Ｈ（６．９７），Ｎ
（６．２９）

【００４５】実施例２ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３−４−５−トリメトキシベンズアミド 実施例１で記載した方法を用いて、しかし２−アミノ−
２−フェニルエタノールを（−）−（Ｒ）−２−アミノ
ブタノールで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
Ｓ）−４−エチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３−４−５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。

【００４６】融点：１８０℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝ −６７．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ
＝６．７ｍｇ／ｍｌ） ¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００４７】

【化１９】

【００４８】０．８５；トリプレット；３Ｈ；ＣＨ₃ ｂ １．３；１．６；１．８；マルチプレット；ピペリジン
ａｎｄ ＣＨ_2a ２．０５；トリプレット Ｈ_9a ２．２；マルチプレット；Ｈ₄ ３．３５；ダブレット；Ｈ₆ エクアトリアル ３．６；トリプレット；Ｈ_3a ３．８；マルチプレット １０Ｈ；３メトキシ ａｎｄ
Ｈ₃ エクアトリアル ５．３ トリプレット Ｈ₁ ６．７ ダブレット ＮＨ ７．０；２Ｈ；芳香族環¹³ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ １０．２（ＣＨ₃ ） ２１．８；２４．４；２５．９；２７．７；５１（ＣＨ
₂ ） ５６．８；６１．３（ＣＨ₃ Ｏ） ６１．８；６５．９（ＣＨ） ７０．２（ＣＨ₂ ） ８１（ＣＨ） １０５（Ｃｑ） １２９．５（ＣＨ 芳香族） １５３．６（Ｃｑ 芳香族） １６７（Ｃ＝Ｏ）

【００４９】実施例３〜６ 実施例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージＩのフェニルグリジンを（Ｌ）−フェニルアラニン
で置き換えて、Ｎ−（４−ベンジルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−
３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。

【００５０】融点：２１４℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝ −４９．２°（ＣＨＣｌ₃ ，
Ｃ＝７．１ｍｇ／ｍｌ） ¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００５１】

【化２０】

【００５２】１．１；１．３；１．６；１．７５；４
マルチプレット；ピペリジン １．９５；ダブレットのダブレット；Ｈ₆ アキシャル ２．０５；トリプレット Ｈ_9a ２．３５；ダブレットのダブレット；１Ｈ；ベンジリッ
ク ＣＨ₂ ２．６２；マルチプレット；Ｈ₄ ３．２；ダブレットのダブレット；１Ｈ；ベンジリック
ＣＨ₂ ３．５；ブロードなダブレット；２Ｈ；Ｈ₆ エクアトリ
アル アキシャル Ｈ₃ ３．６５；ダブレットのダブレット；Ｈ₃ エクアトリ
アル ３．８；９Ｈ；メトキシ ５．３；トリプレット；Ｈ₁ ６．８５；ダブレット；ＮＨ ７；シングレット；２Ｈ 芳香族 ７．２５；マルチプレット；５Ｈ 芳香族¹³ Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２３．７；２６．５；２７．２；３５．６；５１．１
（ＣＨ₂ ） ５６．２；５８（ＯＣＨ₃ ） ６１．９；６５．７（ＣＨ） ７０（ＣＨ₂ ） ８６（ＣＨ） １０４（Ｃｑ） １２６．５；１２８．６；１２８．７；１２９；１３
８．３；（ＣＨ 芳香族） １５３．１（Ｃｑ 芳香族） １６６（ＣＯ）

【００５３】実施例１のステージＩのフェニルグリシン
を、（Ｌ）−ホモフェニルアラニンで置き換えて、Ｎ−
（４−フェネチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。また（Ｌ）−ロイシンで
置き換えて、Ｎ−〔４−（イソプロピルメチル）オクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得
る。さらに３−シクロヘキシル−２−アミノプロパン酸
で置き換えて、Ｎ−〔４−（シクロヘキシルメチル）オ
クタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
−１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド
を得る。

【００５４】実施例７ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２，６−ジメトキシ−３，５−ジブロモベンズ
アミド 実施例１に記載した方法を用い、しかしステージＩＶの
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを２，
６−ジメトキシ−３，５−ジブロモベンゾイルクロライ
ドに置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−
フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕
オキサジン−１−イル〕−２，６−ジメトキシ−３，５
−ジブロモベンズアミドを得る。

【００５５】施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−５９．５°（Ｃ
ＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．３８） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００５６】

【化２１】

【００５７】１．３−１．９；マルチプレット７Ｈ，ピ
ペリジン ２．０；ダブレットのトリプレット，Ｈ_9aアキシャル ２．７０；ブロードなダブレット，Ｈ₆ エクアトリアル ３．２５；３．７０；３．８０ ダブレットのダブレッ
ト，ダブレットのダブレット，トリプレット，Ｈ₃ ，Ｈ
₄ ３．８５ シングレット，６Ｈ，２×（ＯＣＨ₃ ） ５．３ トリプレット，Ｈ₁ ６．２ ダブレット，ＮＨ−ＣＯ ７．３ マルチプレット ５Ｈ，芳香族 ７．８ シングレット １Ｈ，芳香族¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２４．４；２５．４；２６．９；５２．４；７２．１
（ＣＨ₂ ） ６２．７ （−ＯＭｅ）₂ ６５．２；６７．２；８０．３（ＣＨ） １１３．０；１２７．８；１２８．２；１２８．６；１
３７．３（芳香族ＣＨ） １３９．１；１５５．０；１６４．０（Ｃｑ） 元素分析： 計算値 Ｃ（４９．８４）， Ｈ（４．７３）， Ｎ
（５．０５） 測定値 Ｃ（４９．７０）， Ｈ（４．８２）， Ｎ
（５．０８）

【００５８】実施例８ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４−ジクロロベンズアミド 実施例２で記載したのと同じ方法を用いて、しかし３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを３，４−
ジクロロベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
−３，４−ジクロロベンズアミドを得る。 融点：２１４℃

【００５９】実施例９〜１４ 実施例１で記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージＩＶの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロラ
イドをベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１
Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕ベン
ズアミドを得る。 塩酸塩の融点：２１０〜２２０℃

【００６０】２，３−ジクロロベンゾイルクロライドで
置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェ
ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル〕−３，４−ジクロロベンズアミドを
得る。 塩酸塩の融点：２２０〜２２５℃

【００６１】４−メトキシベンゾイルクロライドで置き
換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニル
オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ン−１−イル〕−４−メトキシベンズアミドを得る。 融点：２４２℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−６１．５°（ＣＨＣｌ₃ ，１
０ｍｇ／ｍｌ）

【００６２】２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベ
ンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４
Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，
１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−２−メト
キシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミドを得る。 融点：２００−２０４℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−４６．６°（ＣＨＣｌ₃ ，１
０ｍｇ／ｍｌ）

【００６３】３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド
で置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フ
ェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジン−１−イル〕−３，４−ジメトキシベンズアミ
ドを得る。 融点：１６０℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−５５．９°（ＣＨＣｌ₃ ，１
０ｍｇ／ｍｌ）

【００６４】４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルク
ロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）
−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−４−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドを得る。 融点：＞２７０℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−５９．５°（ＣＨＣｌ₃ ，１
０ｍｇ／ｍｌ）

【００６５】実施例１５ Ｎ−〔（１Ｓ，４Ｓ，９ａＲ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド 実施例１に記載の方法を用いて、しかしステージＩの
（−）−（２Ｒ）−２−フェニルグリシンを（＋）−
（２Ｓ）−２−フェニルグリシンで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｓ，４Ｓ，９ａＲ）−４−フェニルオクタヒドロ
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。

【００６６】

【化２２】

【００６７】施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝＋５６．７°（Ｃ
ＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．５８） 塩酸塩の融点：１９５−２００℃

【００６８】実施例１６ Ｎ−〔（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，９ａＳ）−４−メチル−３
−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリメトキ
シベンズアミド ステージＩ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニ
ル−４−メチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン 本化合物は実施例１のステージＩＩＩのように、（２
Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−２−フェニル−３−メチル
−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−ａ〕ピペリジン
からジイソブチルアルミニウムハイドライでの還元によ
り製造する。（３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニ
ル−４−メチルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジンは、２つのエピマーの混合物の形
で得られ、そのエピマーはそのまま次の合成段階で用い
る。

【００６９】ステージＩＩ：Ｎ−〔（１Ｒ，３Ｓ，４
Ｒ，９ａＳ）−４−メチル−３−フェニルオクタヒドロ
ピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド （３Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−３−フェニル−４−メチ
ルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジンを、実施例１のステージＩＶのように３，４，５−
トリメトキシベンゾイルクロライドで処理する。エピマ
ーの混合物を得、そのエピマーをシリカカラムのフラッ
シュクロマトグラフィーで分離する（溶出液−ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ９８％，ＣＨ₃ ＯＨ ２％）。主たる異性体（７
５％）はＮ−〔（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，９ａＳ）−４−メ
チル−３−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドである。

【００７０】融点：１１４℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−６°（ＣＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．
４５） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００７１】

【化２３】

【００７２】０．８０；３Ｈ；ＣＨ₃ ａｔ Ｃ₄ ，ダ
ブレット １．１５−１．６０；６Ｈ，ピペリジン １．８０；１Ｈ，Ｈ₆ アキシャル，ダブレットのトリプ
レット ２．６０；１Ｈ，Ｈ₄ ，マルチプレット ２．８０；１Ｈ，Ｈ_9a，ダブレットのカルテット ２．９０；１Ｈ，Ｈ₆ エクアトリアル，マルチプレット
のダブレット ５．２；１Ｈ，Ｈ₃ ，ダブレット ６．６；１Ｈ，Ｈ₁ ７．３−７．６ 芳香族性プロトン¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ １５．７（Ｃ₁₀） ２３．７；２５．９；２８．６；５２．６（ＣＨ₂ ） ５６．４；６０．９（−ＯＣＨ₃ ） ５９．６；６０．２（ＣＨ） ７５．６；９５．２（ＣＨ） １０７．３；１２７．５；１２８．０（芳香族ＣＨ） １３７．７；１５２．９；１６５．０（芳香族Ｃｑ） 元素分析： 計算値 Ｃ（６８．１６）， Ｈ（７．３２）， Ｎ
（６．３６） 測定値 Ｃ（６８．２０）， Ｈ（７．１６）， Ｎ
（６．４３）

【００７３】実施例１７ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−フェニルオク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ステージＩ：（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１−メチル
−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン 窒素雰囲気下の反応器中で、１１．６ｃｍ³ （０．０１
８５モル）のメチルリチウム（エーテルに溶解）を、５
０ｃｍ³ の無水エーテル中の（３Ｒ，５Ｓ，８ａＲ）−
３−フェニル−５−シアノオキサゾリジノ〔３，２−
ａ〕ピペリジン３．８５ｇ（０．０１６８モル）の溶液
に、−５℃で加える。その混合物を２時間３０分２０℃
で攪拌し、次に塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水相
をメチレンクロライドで抽出する。乾燥し溶媒を除去し
た後、３．８ｇの黄色のオイルを得、そのオイルは直接
４０ｃｍ³ のメタノールに溶解し次に４０ｃｍ³ のＴＨ
Ｆで希釈する。塩酸添加によりこの反応混合物をｐＨ３
にし、次に１．１６ｇのシアノボロハイドライドナトリ
ウムを添加後このｐＨに維持する。還流下に９０分攪拌
後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、
メチレンクロライドで抽出する。粗生成物はシリカカラ
ムでのクロマトグラフィにより精製する（溶出液：エチ
ルエーテル） ２．４ｇ（６０％）の（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１
−メチル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジンを得る。

【００７４】施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−９９．９°（Ｃ
ＨＣｌ₃ ，Ｃ＝０．４６） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００７５】

【化２４】

【００７６】１．２−２．２ マルチプレット，７Ｈ，
ピペリジン １．３５；シングレット，３Ｈ，−ＣＨ₃ ２．１； ブロードなシングレット，２Ｈ，−ＮＨ₂ ２．２； ダブレットのダブレット，Ｈ_9a ２．７５；ダブレットのトリプレット，Ｈ₆ エクアトリ
アル ３．２；３．５；２ダブレットのダブレット，Ｈ₄ ａｎ
ｄ Ｈ₃エクアトリアル ３．８；トリプレット，Ｈ₃ アキシャル ７．２−７．４；マルチプレット，５Ｈ，芳香族¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２４．６；２５．４；２７．６；５３．５；６５．４
（ＣＨ₂ ） ２６．５（ＣＨ₃ ） ６８．５；６９．１（ＣＨ） ８４．５（Ｃｑ） １２７．５；１２７．９；１２８．５；１４０．０（芳
香族）

【００７７】ステージＩＩ：Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１
−メチル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−
トリメトキシベンズアミド 実施例１のステージＩＶに記載した方法を用いて、しか
し（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−１−アミノ−４−フェニル
オクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジ
ンを（１Ｒ，４Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−４−フ
ェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オ
キサジンで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ）−１−メ
チル−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
メトキシベンズアミドを得る。

【００７８】施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−４７．８°（Ｃ
ＨＣｌ₃ ，Ｃ＝４，３） 塩酸塩の融点：＞２００℃ ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００７９】

【化２５】

【００８０】１．３−２．０；マルチプレット；７Ｈ；
ピペリジン １．８；シングレット；３Ｈ；−ＣＨ₃ ２．３；ダブレットのダブレット；Ｈ_9a ２．８；ダブレットのトリプレット；Ｈ₆ エクアトリア
ル ３．３５；３．６；ダブレットのダブレット；ダブレッ
トのダブレット；Ｈ₄ ａｎｄ Ｈ₃ エクアトリアル ３．７；トリプレット；Ｈ₃ アクシャル ３．９；３．９５；２シングレット；９Ｈ；−（ＯＣＨ
₃ ）₃ ７．２；７．３５；２シングレット；７Ｈ；芳香族¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２４．１；２５．５；２７．１；５２．８；６６．４
（ＣＨ₂ ） ２３．１（ＣＨ₃ ） ５６．３；６０．９−（ＯＣＨ₃ ） ６８．６；６９．４（ＣＨ） ８４．０（Ｃｑ） １０４．５；１２７．６；１２７．９；１２８．５；１
３８．９；１５３．３（芳香族） １６６．２（ＮＨＣＯ）

【００８１】実施例１８ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−フランカーボキサミド 実施例１に記載したのと同じ方法を用いて、ステージＩ
Ｖにおける３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロラ
イドを２−フランカルボニルクロライドで置き換えて、
Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−フランカルボキサミドを７９％の収率で得
る。 塩酸塩の融点：２４０℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−７０°（ＣＨＣｌ₃ ，９ｍｇ
／ｍｌ）

【００８２】

【化２６】

【００８３】実施例１９ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−２−インドールカルボキサミド 実施例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージＩＶの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロラ
イドを２−インドールカルボニルクロライドで置き換え
て、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオク
タヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−
１−イル〕−２−インドールカルボキサミドを得る。

【００８４】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ

【００８５】

【化２７】

【００８６】１−２；未分解ピーク；６Ｈ ２．１８；トリプレットのダブレット；Ｈ₆ アクシャル ２．７５；ブロードなダブレット；Ｈ₆ エクアトリアル ３．３；ダブレットのダブレット；Ｈ₄ ３．６−３．８２；マルチプレット；２Ｈ；ＣＨ
₂ （３） ５．４０；トリプレット；Ｈ₁ ６．５８；ブロードなダブレット；１Ｈ；ＮＨＣＯ ６．９７；ダブレット；Ｈ_5' ７．２−７．５；未分解ピーク；８Ｈ芳香族 ７．６８；ダブレット；Ｈ_8' ９．２５；ブロードなシングレット；ＮＨ_1' ¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ ２４．３；２５．３７；２７．４７：Ｃ₇ ；Ｃ₈ ；Ｃ₉ ５２．４４：Ｃ₆ ６１．３５；６５．１０：Ｃ_9a；Ｃ₄ ７１．８３：Ｃ₃ ８０．５１：Ｃ₁ １０３．４２；１１２．１０：１２０．７４；１２２．
１９；１２４．８７：Ｃ _3'；Ｃ_5'；Ｃ_6'；Ｃ_7'；Ｃ_8' １２７．７９；１２８．１３；１２８．５９：Ｃ芳香族 １６２：ＮＨＣＯ

【００８７】実施例２０〜２６ 実施例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかしステ
ージＩＶの３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロラ
イドを、２，５−ジメトキシシンナモイルクロライドで
置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェ
ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル〕−２，５−ジメトキシシンナミドを
得る。

【００８８】

【化２８】 ２−チオフェンカルボニルクロライドで置き換えて、Ｎ
−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒド
ロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イ
ル〕−２−チオフェンカルボキサミドを得る。

【００８９】

【化２９】

【００９０】２−ナフトイルクロライドで置き換えて、
Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニル−オクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル〕−２−ナフタアミドを得る。

【００９１】

【化３０】 ニコチノイルクロライドで置き換えて、Ｎ−〔（１Ｒ，
４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕ニコ
チンアミドを得る。

【００９２】

【化３１】 ２−ベンゾフランカルボニルクロライドで置き換えて、
Ｎ−（４−フェニルオクタヒドロピリド）〔２，１−
ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル）−２−ベンゾフ
ランカルボキサミドを得る。

【００９３】

【化３２】

【００９４】キナドイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
（４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−２−キノリンカル
ボキサミドを得る。

【００９５】

【化３３】 ３−キノリンカルボニルクロライドで置き換えて、Ｎ−
（４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
〔１，４〕オキサジン−１−イル）−３−キノリンカル
ボキサミドを得る。

【００９６】

【化３４】

【００９７】実施例２７〜２８ 同様の方法で、次のものを得る。Ｎ−（４−フェニルオ
クタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン
−１−イル）アセトアミド、Ｎ−（４−フェニルオクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル）−３−イソキノリンカルボキサミド。

【００９８】実施例２９ Ｎ−（ペルヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾキサジン−６−イル）−３，４，５−トリメトキシベ
ンズアミド 実施例１に記載した方法を用いて、しかしステージＩＩ
の２−アミノ−２−フェニルエタノールを２−アミノシ
クロヘキサノールで置き換えて、Ｎ−（ペルヒドロピリ
ド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕ベンゾキサジン−６−イ
ル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを得る。

【００９９】

【化３５】

【０１００】実施例３０ 実施例１に記載したのと同じ方法を用いて、しかし３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロライドを３，４−
ジクロロベンゾイルクロライドで置き換えて、Ｎ−
〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−エチルオクタヒドロピ
リド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕
−３，４−ジクロロベンズアミドを得る。

【０１０１】融点：２１４℃ 施光度：〔α〕_D ²⁰ ＝−５７．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ＝
５．５ｍｇ／ｍｌ） ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃ ）δ：ｐｐｍ

【０１０２】

【化３６】

【０１０３】０．８５；トリプレット；３Ｈ；ＣＨ₃ ｂ １．３；１．６；１．８；マルチプレット；ピペリジン
ａｎｄ ＣＨ２_a １．９５トリプレットＨ_9a ２．１５；マルチプレットＨ₄ ３．２；ダブレット；Ｈ₆ ｅｑ ３．６；トリプレット；Ｈ_3a ３．８；ダブレットのダブレット Ｈ₃ ｅｑ ５．２ トリプレットＨ₁ ６．５ ダブレットＮＨ ７．４５；７．６ ダブレットのダブレット；芳香族 ７．８５；シングレット；１Ｈ 芳香族¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：ｐｐｍ １０（ＣＨ₃ ） ２１．７；２４．２；２５．８；２７．６；５０．８
（ＣＨ₂ ） ６１．５；６５．６（ＣＨ） ６９．９（ＣＨ₂ ） ８８．３（ＣＨ） １０５（Ｃｑ） １２６．６；１２９．７；１３１（ＣＨ 芳香族） １６５．３（Ｃ＝Ｏ）

【０１０４】実施例２８ Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒ
ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの２５
ｍｇを含む錠剤

【０１０５】

【表１】 １０００錠用の調合 Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ 〕〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ・・・・・・・・・・・・・・・ ２５ｇ 小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０ｇ トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２０ｇ ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ６０ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｇ シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｇ

【０１０６】実施例３２ 本発明の化合物の薬理学的研究 Ａ．アポモルフィンで誘起される低体温の拮抗作用 この試験はアポモルフィンで誘起される低体温に反対に
作用するいくつかの向精神性の化合物の有する能力に基
ずく（プーヒ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｌｏｇｙ
（１９８１）．７５，８４〜９１頁）。６グループに任
意抽出したマウスに１ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンを皮
下注射し、低体温を作り、注射後３０分に測定する。ア
ポモルフィンの注射前３０分に試験化合物を腹膜内に注
射し、その動物の温度をアポモルフィンの注射後３０分
に測定する。

【０１０７】本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇのアポモ
ルフィンにより誘起される低体温に非常に顕著に拮抗
し、向精神性活性に対する証拠となる。これらの化合物
は１６ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンにより誘起される低
体温、または１ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンにより誘起
される紋切り型の行動及びクライミングを抑制しない。

【０１０８】Ｂ．尾ぶらさげ試験（Ｔａｉｌ ｓｕｓｐ
ｅｎｓｉｏｎ ｔｅｓｔ）として知られる技術による向
精神性活性の証明 この試験は尾でぶら下げたマウスの挙動の観察に基づく
ものである。６グループに任意抽出したマウスを６分
間、尾でぶら下げる、不動化の動きとエピソードを、ス
テウ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９８６）１７ ３
４８〜３５０およびＰｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ（１９８７）１１ ６５９〜６７１、により開発され
た技術により、不動化の期間および動きの力をも測定す
ることが可能な装置を用いて、自動的に記録する。例え
ばＮ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａＳ）−４−フェニルオクタ
ヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１
−イル〕−３，４，５−トリメトキシベンズアミドのよ
うな本発明の化合物は、不動化の期間を大いに増加さ
せ、神経弛緩薬活性に対する証拠となる。

【０１０９】Ｃ．Ｄ−アンフェタミンまたはメチルフェ
ニデートによりラットに誘起された過敏性の拮抗作用 この試験は、１．５ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンまたは
１０ｍｇ／ｋｇのメチルフェニデートによりラットに誘
起される過敏性を阻止するいくつかの化合物が有する能
力に基づく ２００〜２５０ｇ重量のスプレイグ−ドーリー（Ｓｐｒ
ａｇｎｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、１．５ｍｇ／ｋｇ
のアンフェタミンまたは１０ｍｇ／ｋｇのメチルフェニ
デートの投与前３．０分に試験化合物ＩＰを与える。こ
れらのラットの運動活性を、アンフェタミンまたはメチ
ルフェニデートの投与に続く４時間の間測定する。本発
明の化合物は、Ｄ−アンフェタミンまたはメチルフェニ
デートにより誘起された過敏性を非常に顕著に抑止し、
これらの化合物が中央レベルで抗ドーパミン活性を有す
ることを示唆する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルテイーヌ ボニン フランス国ジフ スル イベツト，リユ ラウル ダウトリイ バツト ジエイ ２ (72)発明者 ベアトリス グアルデイオラ フランス国ヌイユ スル セーヌ，リユ エドウアール ノルテイーエル ６ (72)発明者 ジエラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，リユ ツト ドウ プク，クロ ドウ メスニル ９ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ベルサイユ，リユ ビルヌーブ ルタン 50

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式の１−アシルアミノオクタヒ
   ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン、単離
   されあるいは混合物の形のその異性体、ジアステレオイ
   ソマー、およびエナンチオマー、並びに薬学的に受容し
   得る無機または有機酸とのそれらの付加塩。 【化１】 （式中、 Ｒ₁ は水素、或いはフェニル、ナフチル、ピリジル、チ
   エニル、フリル、キノリル、イソキノリル、インドリ
   ル、インドリニル、ペルヒドロインドリル、ベンゾフリ
   ルから選択された任意的に置換された単環または二環系
   を表わし、 Ａはα結合または１〜４の炭素原子を有する飽和または
   不飽和の直鎖または分枝のアルキレンを表わし（Ｒ₁ が
   水素のときはＡはα結合ではないという条件で）、 Ｒ₂ およびＲ₃ はそれぞれ、互いに独立に、水素、１〜
   ６の炭素原子を有する直鎖または分枝の、任意的に置換
   されたアルキル、−（ＣＨ₂ ）_n Ｂ基（ここでｎは０、
   １、２、３の値をとることができ、Ｂは置換または未置
   換の、飽和、不飽和、または芳香族の５〜７員単環を表
   わす）を表わすか、或るいはＲ₂ およびＲ₃ はそれらが
   結合する炭素原子と一緒になって、任意的に置換された
   ５〜７員飽和環系を形成し、 Ｒ₄ およびＲ₅ はそれぞれ、互いに独立に、水素、１〜
   ４の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝のアルキル、ま
   たはＲ₂ およびＲ₃ の記述で定義した−（ＣＨ₂ ）_n Ｂ
   基を表わし、 表現 "単環または二環系”に伴う置換の語は、これらの
   環系が、一以上の（最大４）、分枝若しくは非分枝の１
   〜４の炭素原子を有する低級アルキル基、ニトロ基若し
   くはアミノ基、分枝若しくは非分枝の１〜４の炭素原子
   を有する低級アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフル
   オロメチル基若しくはハロゲン基、またはＳＯ₂ Ｒ₆ 基
   で置換されることを意味し（これらの置換基は同一また
   は異なっていてもよい）、 表現アルキルに伴う置換の語は、この基が１以上の直鎖
   または分枝の１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基で
   置換されることを意味し、 Ｒ₆ は、分枝若しくは非分枝の１〜４の炭素原子を有す
   る低級アルキル基、フェニル基（任意的に、１以上の直
   鎖若しくは分枝の１〜４の炭素原子を有する低級アルキ
   ル、若しくはアルコキシ基、又はトリフルオロメチル基
   若しくはハロゲン基で置換される）、または−ＮＲ₇ Ｒ
   ₈ 基（Ｒ₇ およびＲ₈ は、互いに独立に、水素、または
   分枝若しくは非分枝の１〜４の炭素原子を有する低級ア
   ルキルを表わす）を表わす）。
2. 【請求項２】 化合物が、Ｎ−（４−フェニルオクタヒ
   ドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−１−
   イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、単離
   されあるいは混合物の形であるその異性体、および薬学
   的に受容し得る無機または有機酸とのそれらの付加塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 化合物が、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
   Ｓ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
   〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−３，４，５−トリ
   メトキシベンズアミド、および薬学的に受容し得る無機
   または有機酸とのその付加塩である、請求項１および２
   に記載の化合物。 【化２】
4. 【請求項４】 化合物が、Ｎ−〔（１Ｒ，４Ｒ，９ａ
   Ｓ）−４−フェニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕
   〔１，４〕オキサジン−１−イル〕−２，６−ジメトキ
   シ−３，５−ジブロモベンズアミド、単離されあるいは
   混合物の形のその異性体、および薬学的に受容し得る無
   機または有機酸とのそれらの付加塩である、請求項１に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 化合物が、Ｎ−（１−メチル−４−フェ
   ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
   サジン−１−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズ
   アミド、単離されあるいは混合物の形であるその異性
   体、および薬学的に受容し得る無機または有機酸とのそ
   れらの付加塩である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物が、Ｎ−（４−メチル−３−フェ
   ニルオクタヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
   サジン−１−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズ
   アミド、単離されあるいは混合物の形であるその異性
   体、および薬学的に受容し得る無機または有機酸とのそ
   れらの付加塩である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 一般式（ＩＩ）のアミノアルコール 【化３】 （式中Ｒ₂ およびＲ₃ は一般式（Ｉ）の化合物における
   のと同じ意味を有する）を、水系媒体中で弱酸存在下に
   ０〜２０℃の温度でグルタルアルデヒドと反応させ、次
   に中間の単離を行いあるいは行わずに、１０〜３０℃の
   間の温度でシアン化カリウムと反応させ、単離とシリカ
   カラムでのクロマトグラフィおよび／または再結晶のよ
   うな通常技術による精製の後に、一般式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中Ｒ₂ およびＲ₃ は一般式（Ｉ）の化合物における
   のと同じ意味を有する）の二環化合物を得、その化合物
   をアプロティック媒体中で−７８℃〜室温の間の温度
   で、一般式（ＩＶ） Ｒ′₄ Ｌｉ （ＩＶ） （式中Ｒ′₄ は式（Ｉ）の化合物中のＲ₄ と同じ定義を
   有するが、Ｒ′₄ は水素原子を表わさない）の有機リチ
   リウム化合物と任意的に反応させ、一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ₂ およびＲ₃ は一般式（Ｉ）の化合物におけ
   るのと同じ意味を有し、Ｒ′₄ は一般式（ＩＶ）の化合
   物におけるのと同じ意味を有する）のアミンを得、この
   化合物を一般式（ＩＩＩ）のニトリルのように、金属ハ
   ライドとアプロティック媒体中で反応させて、シリカカ
   ラムでのクロマトグラフィおよび／または再結晶のよう
   な通常の技術による精製の後に、一般式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、およびＲ₄ は一般式（Ｉ）の化合
   物におけるのと同じ意味を有する）の化合物を得（一般
   式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物の不斉炭素の配置は
   一般式（ＶＩ）の化合物の不斉炭素の配置を生じさせ
   る）、その化合物を、一般式（ＶＩＩ） Ｒ₅ −Ｘ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ₅ は一般式（Ｉ）の化合物におけるのと同じ
   意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表わす）のハロゲン化
   合物と反応させて、単離および、適当な場合にはシリカ
   カラムによるクロマトグラフィおよび／または再結晶の
   ような通常の技術による精製の後に、一般式（ＶＩＩ
   Ｉ） 【化７】 （式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＲ₅ は一般式（Ｉ）の
   化合物におけるのと同じ意味を有する）の化合物を得、
   その化合物を任意的に塩基の存在下に、一般式（ＩＸ） 【化８】 （式中、Ｒ₁ およびＡは一般式（Ｉ）の化合物における
   のと同じ意味を有する）の酸クロライドと反応させて、
   単離とシリカカラムによるクロマトグラフィおよび／ま
   たは再結晶のような通常の技術による精製の後に、一般
   式（Ｉ）（この場合Ｒ₅ は水素原子ではない）の化合物
   を得るか、あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物を一般式
   （ＩＸ）の酸クロライドと直接反応させて、単離とシリ
   カカラムによるクロマトグラフィおよび／または再結晶
   の後に、一般式（Ｉ）の化合物を得（この場合Ｒ₅ は水
   素原子である）、その化合物を一般式（ＶＩＩ）の化合
   物を用いて通常の技術によりＮ−アルキル化し、一般式
   （Ｉ）の化合物（この場合Ｒ₅ は水素原子ではない）を
   得る、ことよりなる一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
   （かくして得られた式（Ｉ）の化合物は所望によりその
   異性体に分割しそして／または薬学的に受容し得る酸で
   塩にすることができる）。
8. 【請求項８】 一般式（Ｉ）の化合物の製造のための合
   成中間体として使用できる、一般式（ＶＩ）、 【化９】 （式中、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、およびＲ₄ は請求項１におけるの
   と同じ意味を有する）の化合物、単離されあるいは混合
   物の形のその異性体、および無機および有機酸とのそれ
   らの付加塩。
9. 【請求項９】 活性成分として、請求項１〜６の化合物
   を、単独でまたは一以上の薬学的に受容し得る非毒性
   の、不活性な賦形剤またはビヒクルと組合せて、含む薬
   学的組成物。
10. 【請求項１０】 特に精神挙動障害の治療に適する形で
    提供される請求項９の薬学的組成物。