JP7337080B2

JP7337080B2 - パリペリドンパルミチン酸エステル徐放性懸濁注射液の投薬レジメン

Info

Publication number: JP7337080B2
Application number: JP2020543251A
Authority: JP
Inventors: ヨウィンリー，; チュンヂィエシャ，; フェンジュアンチョウ，; チャンピンチュー，; カオシアンスン，; ワンホイリウ，; リーファンスン，; インモン，
Original assignee: 嘉奥制薬（石家庄）有限公司
Priority date: 2017-10-27
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2023-09-01
Anticipated expiration: 2038-10-26
Also published as: CA3077224A1; AU2018354431A1; US20200297729A1; RU2020113888A; WO2019084501A1; EP3700531A1; RU2020113888A3; US11666573B2; US20230248732A1; AU2018354431B2; JP2021501200A

Description

この開示は、徐放性パリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液を用いて精神病又は他の精神障害を治療する方法に関する。

関連技術の説明

パリペリドンパルミチン酸エステルは、統合失調症の治療に単独で使用されるか、統合失調感情障害において抗うつ薬の補助的療法に使用される。これは、現在、徐放性経口錠剤（ＪａｎｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＩＮＶＥＧＡ（登録商標））又は筋肉内（ＩＭ）投与に適した長時間作用型徐放性水性懸濁注射液（ＪａｎｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標））として入手可能である。筋肉内剤は、２００６年以降、米国で承認され、販売されている。

パリペリドンパルミチン酸エステルは加水分解を受け、リスペリドンの主要な活性代謝物であるパリペリドンを生成する。注射製剤は筋肉内使用のものであり、安全で、忍容性が高く、高い効能があることが臨床的に証明されている。その持続放出と作用持続時間は、その遅い溶解速度とその後のパリペリドンへの加水分解に起因する。

その独特の溶解プロファイルを考慮して、現在のパリペリドンパルミチン酸エステル療法は、２回の初回負荷用量を１週間あけて与え、その後定期的な毎月の維持用量を投与することを必要とする。例えば、米国特許第９４３９９０６号を参照のこと。特に、ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）には、パリペリドンパルミチン酸エステルが２３４ｍｇ、１５６ｍｇ、１１７ｍｇ、７８ｍｇ及び３９ｍｇという降順で５通りの強度があり、それぞれ１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、２５ｍｇのパリペリドンに相当する。そのラベルによれば、ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）は、１日目にその最高強度の２３４ｍｇ（すなわち、パリペリドン１５０ｍｇ）が、その後、８日目に１５６ｍｇ（すなわち、パリペリドン１００ｍｇ）の２回目の負荷用量が投与される。その後、１１７ｍｇ（すなわち、パリペリドン７５ｍｇ）の毎月の維持用量が推奨される。初回の２回の負荷用量の後、活性代謝物の血清中濃度が急速に治療レベルに達し、定常状態濃度に近づくことができ、これが更にその後の毎月の維持用量によって維持されうると考えられている。維持投薬量は、個々の患者に関する忍容性及び有効性に応じて、一ヶ月当たり３９～２３４ｍｇ（すなわち、パリペリドン２５ｍｇ～１５０ｍｇ）で変動しうる。標準のＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）レジメンを、ここでは「ＲＬＤレジメン」と呼ぶ。

ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）などのパリペリドンパルミチン酸エステル療法では、治療薬血漿中濃度を迅速に達成するために、１週間あけて２回の負荷用量が必要とされる。現在の治療法は、維持期間で持効性であるにもかかわらず、患者の能力が最も低い初回の投薬段階で患者のコンプライアンスを強要する。当該技術分野では、長時間作用型パリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液を投与する際の改善された投薬レジメンが必要とされている。

一実施態様に係る、予備的薬物動態（ＰＫ）モデリングと、単回の高められた負荷用量とそれに続く維持用量のシミュレーションを示す。ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）のラベルに従う投薬レジメン（ＲＬＤレジメン）と比較した、本開示の実施態様に係るＰＫプロファイルを実証する。ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）レジメンと比較した、ここに開示した投薬レジメンに係る、維持期間へのより長期の治療のＰＫプロファイルを実証する。ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）のものと比較した、実施例１に記載した製剤のインビトロ放出プロファイルを示す。実施例１及びＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の単回のＩＭ注射後のパリペリドンのそれぞれの平均血漿中濃度－時間プロファイルを示す。一実施態様に係る、高められた初回負荷用量と続く毎月の維持用量を有する単純化投薬レジメンのＰＫプロファイルを実証する。ＲＬＤレジメン下での動物実験から得られた血漿中濃度データのＰＫ曲線を示す。一実施態様に係る投薬レジメン下での動物実験から得られた血漿中濃度データのＰＫ曲線を示す。別の実施態様に係る投薬レジメン下での動物実験から得られた血漿中濃度データのＰＫ曲線を示す。異なる投薬レジメンにおける動物実験から得られた血漿中濃度データに基づく平均ＰＫ曲線を示す。異なる投薬レジメンでの実験から得られた血漿中濃度データに基づく平均ＰＫ曲線を示す。

様々な実施態様は、代替の初回負荷用量を有する投薬レジメンであって、初回投薬フレーズの間及びその後の同等レベルの全身曝露を達成しながら、ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）などの現在利用可能な療法の欠点に対処する投薬レジメンを提供する。代表的な開示は、薬物動態の結果により、代替の投薬レジメンによって同等の全身曝露を達成することが可能であることを実証している。而して、初回投薬レジメンの幾つかは、患者の利便性を改善し、よってコンプライアンスを向上させることができる場合がある。

一実施態様は、単回の高められた初回負荷用量とそれに続く毎月の維持用量を有する投薬レジメンを提供する。この単純化投薬レジメンは、初回の投薬段階での２回の負荷用量を不要にし、それにより治療効果を損なうことなく患者のコンプライアンスを高める。より具体的には、統合失調症又は統合失調感情障害の治療を必要とする患者にパリペリドンパルミチン酸エステルを投与するための投薬レジメンであって、
（１）治療の最初の日に、２００ｍｇ～３００ｍｇのパリペリドンの最初の負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること；
（２）最初の負荷用量から２９日±７日目に開始し、２５ｍｇ～１５０ｍｇの範囲のパリペリドンの毎月の維持用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること
を含み、ここで、パリペリドンパルミチン酸エステルは水性懸濁製剤に製剤化される投薬レジメンが提供される。

より具体的な実施態様では、最初の負荷用量は、２２５ｍｇのパリペリドンをパリペリドンパルミチン酸エステルとして含む。
好ましい実施態様では、最初の毎月の維持用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして、５０ｍｇ～１５０ｍｇの範囲、より好ましくは１００ｍｇのパリペリドンである。その後、維持用量は、個々の患者に対する治療の忍容性及び有効性に応じて、パリペリドンパルミチン酸エステルとしてパリペリドン２５ｍｇ～１５０ｍｇの範囲でありうる。

更なる実施態様は、統合失調症又は統合失調感情障害の治療を必要とする患者にパリペリドンパルミチン酸エステルを投与するための更に別の投薬レジメンであって、
（１）治療の最初の日に、１５０ｍｇ～２２５ｍｇのパリペリドンの最初の負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること；
（２）治療の最初の日から１５日±３日目に、５０ｍｇ～１００ｍｇのパリペリドンの２回目の負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること；
（３）最初の負荷用量から３６日±７日目に開始して、２５ｍｇ～１５０ｍｇのパリペリドンの毎月の維持用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与することを含み、ここで、パリペリドンパルミチン酸エステルは水性懸濁製剤に製剤化される投薬レジメンを提供する。

より具体的な実施態様では、最初の負荷用量は、２００ｍｇのパリペリドンをパリペリドンパルミチン酸エステルとして含む。
好ましい実施態様では、２回目の負荷用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして５０ｍｇのパリペリドンである。他の実施態様では、最初の毎月の維持用量は７５ｍｇである。その後、維持用量は、個々の患者の忍容性及び有効性に応じて、パリペリドンパルミチン酸エステルとして２５ｍｇ～１５０ｍｇの範囲（例えば、７５ｍｇ）のパリペリドンでありうる。

［パリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液］
筋肉内（ＩＭ）懸濁注射液の有効成分は、パリペリドンパルミチン酸エステルである。パリペリドンパルミチン酸エステルは、リスペリドンの主要な活性代謝物であるパリペリドンのパルミチン酸エステルである。化学名は（９ＲＳ）－３－［２－［４－（６－（フルオロ－１，２－ベンズイソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル］エチル］－２－メチル－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリマジン－９－イルヘキサデカノエートである。パリペリドンパルミチン酸エステルの製造方法は、パルミチン酸によるパリペリドンのエステル化の単一の合成工程と、それに続く滅菌プロセスで構成される。

パリペリドンパルミチン酸エステルは、幅広いｐＨ範囲にわたって水性媒体に実質的に不溶性である。この低い溶解度により、原体をＩＭ注射用の水性懸濁液として製剤化することができ、原体粒径の関数である徐放性プロファイルがもたらされる。

パリペリドンパルミチン酸エステルは、サブミクロン範囲（すなわち、ナノメートル範囲）を含む、一般に１００ミクロン未満、又はより典型的には１０ミクロン未満である所望の粒径に微粒子化することができる。粒径は、パリペリドンパルミチン酸エステルの溶解性に影響を与える可能性があり、溶解性が今度は活性代謝物の放出速度に影響を与えうる。典型的には、より大きな粒子は溶解するのが遅く、従って活性代謝物を放出するのが遅くなる。パリペリドンパルミチン酸エステルの微粒子化は、米国特許第９４３９９０６号に開示されているものを含む、当該技術分野で知られている方法によって実施することができる。

パリペリドンパルミチン酸エステルの粒径は、サンプル内の粒径分布によって特徴付けることができる。所定の実施態様では、粒子の９０％が、粒径が１００μｍ未満である（例えば、ｄ（０．９）は１００μｍである）。他の実施態様では、粒子の９０％が１０μｍ未満である（例えば、ｄ（０．９）は１０μｍである）。他の実施態様では、粒子の９０％が５μｍ未満である（例えば、ｄ（０．９）は５μｍである）。所定の実施態様では、質量中央粒径（ｄ（０．５））、すなわち、粒子の５０％がそれより大きく粒子の５０％がそれより小さい粒径が、１００ｎｍ～２μｍの範囲である。更なる実施態様では、質量中央粒径は、５００ｎｍ～１．６μｍの範囲である。更なる実施態様では、質量中央粒径は約９００ｎｍ～１．２μｍである。

パリペリドンパルミチン酸エステルの粒径はまた比表面積（ＳＳＡ）によって特徴付けることができる。ここで使用される場合、パリペリドンパルミチン酸エステルの粒径は、２～１５ｍ^２／ｇの範囲でありうる。所定の実施態様では、粒径は５～１１ｍ^２／ｇの範囲である。他の実施態様では、粒径は、２～８ｍ^２／ｇの範囲、又は７～１０ｍ^２／ｇの範囲、又は１０～１２ｍ^２／ｇの範囲、又は１０～１５ｍ^２／ｇの範囲である。

パリペリドンパルミチン酸エステルは、例えば水を含む任意の薬学的に許容される希釈剤中の懸濁液として製剤化されうる。懸濁液は、緩衝剤、等張化剤、保存料、界面活性剤、湿潤剤、懸濁剤などの一又は複数の添加剤を更に含みうる。

本発明に係る水性懸濁液での使用に適した懸濁剤は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギネート、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン－及びポリオキシ－プロピレンエーテルである。好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、０．５～２％、最も好ましくは１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。

本発明に係る水性懸濁液での使用に適した湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０、レシチン、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好ましくは、ポリソルベート２０は、０．５～３％、より好ましくは０．５～２％、最も好ましくは１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用される。

適切な緩衝剤は、弱酸の塩であり、分散液を中性から非常に僅かに塩基性（ｐＨは７．０～８．５）、好ましくは７～７．５のｐＨ範囲にするのに十分な量で使用されるべきである。リン酸水素二ナトリウム（無水）（典型的には約０．９％（ｗ／ｖ））とリン酸二水素ナトリウム一水和物（典型的には約０．６％（ｗ／ｖ））の混合物の使用が特に好ましい。この緩衝剤はまた分散液を等張にし、加えて、その中に懸濁されたエステルが凝集する傾向を少なくする。

保存料は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロルブトール、ガレート、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウム、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、酢酸フェニル水銀及びチメロサールからなる群から選択できる抗酸化剤及び抗菌剤である。特に、それは２％（ｗ／ｖ）まで、好ましくは１．５％（ｗ／ｖ）までの濃度で使用できるベンジルアルコールである。

等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、硫酸ナトリウムである。懸濁液は、簡便には、０～１０％（ｗ／ｖ）の等張化剤を含む。マンニトールは、０～７％の濃度で使用されうる。しかし、より好ましくは、約１～約３％（ｗ／ｖ）、特に約１．５～約２％（ｗ／ｖ）の一又は複数の電解質が、明らかにイオンが懸濁エステルの凝集を防ぐのを助けるので、懸濁液を等張にする。特に、緩衝剤の電解質が等張化剤として作用する。

パリペリドンパルミチン酸エステル懸濁液の調製の更なる詳細な説明は、その全体が出典明示によりここに援用される米国特許第６５５５５４４号、第９４３９９０６号に見出されうる。

様々な実施態様では、水性懸濁製剤は、製剤の全重量に基づく重量百分率で、（ａ）３～２０％（ｗ／ｗ）のパリペリドンパルミチン酸エステル；（ｂ）０．５～２％（ｗ／ｗ）の湿潤剤；（ｃ）組成物を中性から非常に僅かに塩基性（ｐＨ８．５）にするのに十分な一又は複数の緩衝剤；（ｄ）０．５～４％（ｗ／ｗ）の懸濁剤；（ｅ）最大２％（ｗ／ｗ）の保存料；及び（ｆ）全体を１００％にする量の水を含みうる。好ましくは、水性懸濁液は無菌条件下で作製され、保存料は使用されない。

好ましい実施態様では、水性懸濁製剤は、ここに開示されるような粒径分布を有する微粒状パリペリドンパルミチン酸エステルの水性懸濁液である。適切な添加剤には、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸一水和物、無水リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウムが含まれる。水性懸濁製剤中のパリペリドンパルミチン酸エステルの量は、３９ｍｇ、７８ｍｇ、１１７ｍｇ、１５６ｍｇ、２３４ｍｇ、３１２ｍｇ、３５１ｍｇ、３９０ｍｇ及び４６８ｍｇであり、これはそれぞれ２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇのパリペリドンに相当する。様々な実施態様では、水性懸濁製剤中のパリペリドンパルミチン酸エステルの濃度は、約１５ｗ／ｗ％である。

［投薬レジメン］
比較できる集合的インビトロ溶解データ、前臨床動物ＰＫデータ及びＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の利用可能なヒトＰＫデータを使用した予備的な薬物動態（ＰＫ）モデリングとシミュレーションに基づいて、ここに提供されるものは、ＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の初回投薬レジメンのものより優れた又は同等のレベルのパリペリドンの全身曝露を達成しながら単純化された初回投薬段階を有する代替の投薬レジメンである。有利には、投薬レジメンは、特に患者のコンプライアンスが維持期間中に将来のコンプライアンスを誘導しうる十分な効果を達成するのに重要である初回投薬段階の間、患者のコンプライアンスを高めることができる。

よって、一実施態様は、単回の高められた初回負荷用量とそれに続く毎月の維持用量を有する投薬レジメンを提供する。この単純化投薬レジメンは、初回投薬段階における２回の負荷用量を不要にし、それにより治療効果を損なうことなく患者のコンプライアンスを高める。より具体的には、統合失調症又は統合失調感情障害の治療を必要とする患者にパリペリドンパルミチン酸エステルを投与するための投薬レジメンであって、
（１）治療の最初の日に、２００ｍｇ～３００ｍｇのパリペリドンの最初の負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること；
（２）最初の負荷用量から２９日±７日目に開始して、２５ｍｇ～１５０ｍｇの範囲のパリペリドンの毎月の維持用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与することを含み、ここで、パリペリドンパルミチン酸エステルが水性懸濁製剤に製剤化される、投薬レジメンが提供される。

好ましい実施態様では、最初の負荷用量は、２２５ｍｇのパリペリドンをパリペリドンパルミチン酸エステルとして含む。

ここで使用される場合、「負荷用量」は、治療過程の開始時に典型的に投与される高められた用量である。最初の負荷用量は、治療の最初の日（１日目）に投与され、その後に与えられる何れの用量よりも高い量である。典型的には、負荷用量の後には定期的な間隔で投与される維持用量が続くが、最初の負荷用量の後で維持用量の前に２回目の負荷用量が時には投与されうる。

ここで使用される場合、「毎月の維持用量」とは、直前の用量から約４週間（２８日±７日）以内に定期的に投与される注射を意味する。直前の用量は、初回負荷用量でありうる。よって、この実施態様によれば、最初の毎月の維持用量は、１日目の初回負荷用量から２９日目（又はその±７日のウィンドウ内）に始まる。２回目の毎月の維持用量は、直前の用量（例えば、最初の毎月の維持用量）から２９日目（その±７日のウィンドウ内）に始まる等々である。

定期的な毎月の注射が行われる維持期間中、各投薬強度は同じでも異なっていてもよい。好ましい実施態様では、最初の毎月の維持用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして５０～１５０ｍｇのパリペリドンの範囲、又はより具体的には、パリペリドンパルミチン酸エステルとして１００ｍｇのパリペリドンである。その後、一又は複数回の更なる毎月の維持用量は、個々の患者に対する治療の忍容性及び有効性に応じて、パリペリドンパルミチン酸エステルとして２５ｍｇ～１５０ｍｇのパリペリドンの範囲でありうる。具体的には、毎月の維持用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、又は２５ｍｇのパリペリドンでありうる。好ましい実施態様では、更なる毎月の維持用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして７５ｍｇのパリペリドンである。

図１は、予備的な薬物動態モデリングとシミュレーションを示している。示されるように、２２５ｍｇの単回の高められた負荷用量に、２８日以内に（すなわち、最初の日に投与された負荷用量から２９日目に与えられる）異なる強度の維持用量が続く。ＰＫプロファイルは、そのラベルに従ってＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）投薬レジメン（つまり、「ＲＬＤ」レジメン）のＰＫプロファイルを厳密に追跡し、これは、単回負荷用量を有する単純化レジメンの下で、十分に高い治療レベルの活性物質が達成されることを示している。

更なる実施態様は、２回の初回負荷用量が約２週間（１４日）あけて投与され、その後、毎月の維持用量が続く、更に別の投薬レジメンを提供する。より具体的には、統合失調症又は統合失調感情障害の治療を必要とする患者にパリペリドンパルミチン酸エステルを投与するための投薬レジメンであって、
（１）治療の最初の日に、１５０ｍｇ～２２５ｍｇのパリペリドンの最初の負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること；
（２）治療の最初の日から１５日±３日目に、５０～１００ｍｇの範囲のパリペリドンの２回目の負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして患者に筋肉内投与すること；
（３）最初の負荷用量から３６日±７日目に開始し、水性懸濁製剤に製剤化されたパリペリドンパルミチン酸エステルとして、２５ｍｇ～１５０ｍｇのパリペリドンの毎月の維持用量を患者に筋肉内投与すること
を含む投薬レジメンが提供される。

好ましい実施態様では、２回目の負荷用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして５０ｍｇのパリペリドンである。他の実施態様では、最初の毎月の維持用量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして７５ｍｇのパリペリドンである。その後、一又は複数回の更なる毎月の維持用量は、個々の患者に対する治療の忍容性及び有効性に応じて、パリペリドンパルミチン酸エステルとして２５ｍｇ～１５０ｍｇのパリペリドンの範囲でありうる。具体的には、毎月の維持量は、パリペリドンパルミチン酸エステルとして１５０ｍｇ、１００ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、又は２５ｍｇのパリペリドンでありうる。

図２は、シミュレーションにおいて、上記実施態様に係るＰＫプロファイルがＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）のプロファイル（１日目に１５０ｍｇの初回負荷用量を持つものとして示される）に密接に追従していることを実証している。

図３は、シミュレーションにおいて、ここに開示された投薬レジメンによる維持期間へのより長期の治療のＰＫプロファイルがまた一般的な治療法に密接に追従し、改善された投薬レジメンの有効性を更に示すことを実証している。

［精神病又は精神障害の治療］
ここに開示される治療法は、リスペリドンの全ての既知の用途について、患者の精神病及び精神障害の症状を治療し又は緩和するのに適している。これらの精神障害には、限定されないが、統合失調症；双極性障害あるいは精神病、攻撃行動、不安又はうつ状態が兆候となる他の疾患状態が含まれる。統合失調症は、カテゴリー２９５．ｘｘなどのＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲにおいて、統合失調症、統合失調感情障害及び統合失調症様障害として特徴付けられる状態を指す。

実施例１
［製剤］
ここに記載の注射可能なパリペリドンパルミチン酸エステルは、筋肉内注射用の白色からオフホワイトの無菌水性徐放性懸濁液として開発されている。表１は、様々な強度のパリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液を示している。活性のあるパリペリドンパルミチン酸エステルに加えて、他の成分がそれぞれの重量とｗ／ｗ百分率で列挙されている。３１２ｍｇ、３５１ｍｇ、３９０ｍｇ及び４６８ｍｇのパリペリドンパルミチン酸エステルを含む、他の強度は、製剤中の様々な成分を比例的に調整することによって調製されうる。

パリペリドンパルミチン酸エステルは、湿式粉砕を使用して無菌的に微粒子化される。無菌湿式粉砕プロセスでは、粉砕機において一種のミリングビーズを使用して、所望の粒径分布を持つ微粒子化パリペリドンパルミチン酸エステルの粒子を得る。このプロセスにおいては、滅菌濾過と無菌プロセスを使用することにより、最終生成物の無菌性が担保される。懸濁注射液は、プランジャーストッパーと先端キャップを備えた予め充填されたシリンジで提供される。キットには２本の安全針（１1/2インチの２２ゲージ安全針と１インチの２３ゲージ安全針）もまた含まれている。表２は、パリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液中の粒径分布が、市販のＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の粒径分布と同じか又は同等であることを示している。

懸濁注射液のインビトロ放出は、温度２５±０．５℃において５０ｒｐｍで０．４８９％のポリソルベート２０を含む９００ｍＬの０．００１ＭＨＣｌを用い、ＵＳＰタイプＩＩ（パドル）装置を使用して、パリペリドンパルミチン酸エステル徐放性懸濁液のためのＦＤＡ推奨溶解法により、評価される。結果は、実施例１のインビトロ放出プロファイルがＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）のものと同一であることを示している（図４）。

パリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液には、次の強度が含まれる：３９ｍｇ、７８ｍｇ、１１７ｍｇ、１５６ｍｇ、２３４ｍｇ、３１２ｍｇ、３５１ｍｇ、３９０ｍｇ及び４６８ｍｇで、それぞれ２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇのパリペリドンに相当する。

実施例２
［単回用量に基づくインビボ動物実験］
ビーグル犬での薬物動態実験では、筋肉内投与後、３．１ｍｇ／ｋｇの実施例１の懸濁注射液（パリペリドンパルミチン酸エステルに基づく）の血漿曝露は、３．１ｍｇ／ｋｇのＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）のものと同等であることが示された。提案された開発プログラムの理論的根拠を支持して、ビーグル犬での前臨床実験を実施した。ビーグル犬を無作為に２群（５匹の動物／群／性別）に分けた。群１は３．１ｍｇ／ｋｇで実施例１の単回のＩＭ注射を受け、群２は３．１ｍｇ／ｋｇでＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の単回のＩＭ注射を受けた。血液サンプル（１．０ｍＬ）を投与前と投与後１時間、６時間、１日、２日、４日、７日、９日、１１日、１４日、１７日、２１日、２４日、２８日、３１日、３５日で収集した。パリペリドンはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で定量した。

実施例１及びＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）の単回のＩＭ注射後のパリペリドンの平均血漿中濃度－時間プロファイルを図５に示した。薬物動態パラメーターの要約を表３に示す。

イヌにおける実施例１の相対バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）は、３．１ｍｇ／ｋｇの等価なｉ．ｍ．用量でＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）と比較した場合、それぞれ１０４．８０％であり、Ｃ_ｍａｘは１０１．９１％であった。

実施例３
［高い初回負荷用量の毎月の投薬－シミュレーション研究］
一実施態様に係る単純化投薬レジメンは、実施例１の製剤について高負荷用量とそれに続く毎月の維持用量を含む。標準のＩＮＶＥＧＡＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）投薬レジメン（ＲＬＤレジメン）と比較した場合、そのレジメンは、初期に１回のより少ない用量を必要とするもので、初回負荷用量とその後の維持用量の間の間隔を長くすることを可能にする。図６は、ＲＬＤレジメンのシミュレートされたＰＫプロファイルと比較した、高められた初回負荷用量に毎月の維持用量が続く、ここに開示された単純化投薬レジメンのシミュレートされたＰＫプロファイルを実証する。

臨床シミュレーションでは、薬物放出のより速い開始と最初の二ヶ月にわたる血漿プロファイルの少ない変動と、その後の比較可能性が示されている。次の表は、部分的ＡＵＣの内訳を含む解析をまとめたものである。

実施例４
［動物試験における投薬レジメンの薬物動態実験］
ここに開示された様々な投薬レジメンの下でインビボＰＫ挙動を分析するために、動物試験をまた実施した。
［試験動物］
２０匹の健康な雄のビーグル犬（平均体重約１１ｋｇ）を無作為に５群（群Ｉ～Ｖ）に分け、各群に４匹の犬を入れた。各動物には独自の番号を割り当てた（＃１～＃２０）。
［投薬レジメン］
群Ｉの動物（＃１～＃４）と群ＩＶの動物（＃１３～＃１６）をＲＬＤレジメン下で試験した。群ＩＩの動物（＃５～＃８）をレジメンＡ下で試験した。群ＩＩＩの動物（＃９～＃１２）と群Ｖの動物（＃１７～＃２０）をレジメンＢ下で試験した。表５に、各ヒト投薬量（パリペリドンのｍｇ）と同等の動物投薬量（ｍｇ／ｋｇに換算）と各投薬レジメン下での投薬間隔をまとめる。

［サンプル採取］
各群の動物は、群に割り当てられた投薬レジメンに従って筋肉内注射を受けた。投与直前（０時間）、その後、６時間（１日）、２４時間（２日目）、３日目、５日目、８日目（ＲＬＤレジメンを受ける群では投薬前）、９日目、１１日目、１３日目、１５日目（レジメンＡを受ける群では投薬前）、１７日目、１９日目、２２日目、２４日目、２６日目、２９日目（レジメンＡを受ける群では投薬前）、３０日目、３２日目、３４日目、３６日目（ＲＬＤとレジメンＡを受ける群では投薬前）、３７日目、３９日目、４２日目、４５日目、４７日目、５０日目、５３日目、５７日目、６４日目、７１日目、７８日目、及び８５日目の時間間隔で、各ビーグルの前肢静脈から血液サンプル（１ｍｌ／採取）を採取した。血液サンプルをヘパリン処理した遠心管に入れ、１０分間遠心分離した（３５００ｒｐｍ）。血漿を分離し、収集し、－８０℃以下で保存した。

［ＲＬＤレジメン下のＰＫデータ］
群Ｉ及び群ＩＶの動物から採取したサンプルの血漿中濃度を表６に示す。

表６に示されたＰＫデータは、様々なＰＫ曲線にプロットされる。図７Ａは、群Ｉの動物から得られた血漿中濃度データのＰＫ曲線を示している。図７Ｂは、群Ｉの動物から得られた平均血漿中濃度データに基づくＰＫ曲線を示している。
図７Ｃは、群ＩＶの動物から得られた血漿中濃度データに基づくＰＫ曲線を示している。１匹の動物（＃１６）のデータは、そのコホートから逸脱しているように見えた。図７Ｄは、＃１６の動物のデータを考慮した又は考慮していない群ＩＶの動物の平均データに基づくそれぞれのＰＫ曲線を示している。
表７は、群Ｉ及びＩＶの動物のＰＫ曲線から導出されたＰＫパラメーターをまとめたものである。標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ％）もまた提供される。

［レジメンＡ下のＰＫデータ］
群ＩＩの動物から採取したサンプルの血漿中濃度を表８に示す。

表８に示されるＰＫデータは、様々なＰＫ曲線にプロットされる。図８Ａは、群ＩＩの動物から得られた血漿中濃度データのＰＫ曲線を示している。図８Ｂは、群ＩＩの動物から得られた平均血漿中濃度データに基づくＰＫ曲線を示している。
表９は、群ＩＩの動物のＰＫ曲線から導出されたＰＫパラメーターをまとめたものである。標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ％）もまた提供される。

［レジメンＢ下のＰＫデータ］
群ＩＩＩ及び群Ｖの動物から採取したサンプルの血漿中濃度を表１０に示す。
表１０に示されるＰＫデータは、様々なＰＫ曲線にプロットされる。図９Ａは、群ＩＩＩの動物データのＰＫ曲線を示している。１匹の動物（＃９）のデータは、そのコホートから逸脱しているように見えた。図９Ｂは、群ＩＩＩの動物の平均データに基づくそれぞれのＰＫ曲線を示している（＃９動物のデータを考慮した場合又は考慮していない場合）。
図９Ｃは、群Ｖの動物データのＰＫ曲線を示している。１匹の動物（＃１８）のデータは、そのコホートから逸脱しているように見えた。図９Ｄは、群Ｖの動物の平均データに基づくそれぞれのＰＫ曲線を示している（＃１８動物のデータを考慮した場合又は考慮していない場合）。

表１１は、群ＩＩＩ及びＶの動物のＰＫ曲線から導出されたＰＫパラメーターをまとめたものである。標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ％）もまた提供される。

［考察］
動物実験と得られたインビボＰＫデータに基づいて、ここに開示された実施態様に係るパリペリドンパルミチン酸エステル懸濁注射液の投薬レジメンに関して、次の知見が得られる。
図１０Ａは、群Ｉ（標準のＲＬＤレジメン）、群ＩＩ（レジメンＡ）及び群ＩＩＩ（レジメンＢ）の動物から得られた血漿中濃度データに基づく平均ＰＫ曲線を示す。示されているように、パリペリドンパルミチン酸エステルとして２２５ｍｇのヒト等価用量のパリペリドンの高められた初回用量により、レジメンＢは、ＲＬＤレジメンでは２５０ｍｇの１回目と２回目の合計負荷（ヒトと等価の用量）であったが、ＲＬＤレジメン（Ｔ_ｍａｘ≒１７日）よりも早くＣ_ｍａｘに達した（Ｔ_ｍａｘ≒１４日）。レジメンＢでは、負荷用量が高くされたにもかかわらず、Ｃ_ｍａｘはＲＬＤレジメンのものと同等であり、パリペリドンの血漿中濃度が高すぎることに関連する副作用の懸念が緩和された。更に、レジメンＢでは１回目と２回目の投与の間隔が長いにもかかわらず、トラフ（２８日目）がＲＬＤレジメンでの２８日目の血漿中濃度に匹敵し、ＲＬＤレジメンでのトラフ（３５日目）よりも実際に高かった。全体的な薬物暴露（ＡＵＣ）は、３通りのレジメン全てで同等である。

図１０Ｂは、群ＩＶ（ＲＬＤレジメン）及び群Ｖ（レジメンＢ）の動物から得られた血漿中濃度データに基づく平均ＰＫ曲線を示す。図１０Ａに示された結果と一致して、ＲＬＤレジメンの１回目と２回目の負荷用量の合計よりも少ない単回負荷用量だけであったが、レジメンＢはより早くＣ_ｍａｘに達した。レジメンＢでは、初回負荷用量が高くなったにもかかわらず、Ｃ_ｍａｘはＲＬＤレジメンと同等であった。加えて、レジメンＢでは、トラフ（２８日目）は、ＲＬＤレジメンの同日濃度に匹敵し、ＲＬＤレジメンのトラフよりも高かった。
動物実験に基づくインビボデータは、実施例３に示されるシミュレーションデータと一致しているように見える（表４を参照）。

上述の様々な実施態様を組み合わせて、更なる実施態様を提供することができる。限定されないが、２０１７年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６２／５７８０８２号、及び２０１８年３月２３日出願の米国仮特許出願第６２／６４７３３３号を含む、この明細書において言及され、及び／又は出願データシートに列挙されている全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物が、出典明示によりその全体がここに援用される。様々な特許、出願、及び刊行物の概念を用いてまた更なる実施態様を提供するために必要ならば、実施態様の態様を変更することができる。
上記の詳細な説明に照らして、これら及び他の変更を実施態様に加えることができる。一般に、次の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を明細書と特許請求の範囲に開示された特定の実施態様に限定するように解釈されるべきではなく、可能な全ての実施態様を、そのような特許請求の範囲が有する均等物の全範囲と共に含むように解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。

Claims

必要とする患者における統合失調症又は統合失調感情障害の治療のための医薬であって、パリペリドンパルミチン酸エステルを含み、
（１）治療の最初の日に、患者は、２００ｍｇ～２５０ｍｇのパリペリドンの負荷用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして筋肉内投与され；及び
（２）負荷用量から２９日±７日目に、患者は、２５ｍｇ～１５０ｍｇの範囲のパリペリドンの最初の毎月の維持用量をパリペリドンパルミチン酸エステルとして筋肉内投与され、
ここで、パリペリドンパルミチン酸エステルの各用量は水性懸濁製剤に製剤化され、
「毎月の維持用量」とは、直前の用量から２９日±７日目に定期的に投与される注射を意味し、
直前の用量は、初回負荷用量でありうる、
医薬。
負荷用量が、２２５ｍｇのパリペリドンをパリペリドンパルミチン酸エステルとして含む、請求項１に記載の医薬。
負荷用量に続く最初の毎月の維持用量が、５０ｍｇ～１５０ｍｇのパリペリドンをパリペリドンパルミチン酸エステルとして含む、請求項１又は請求項２に記載の医薬。
負荷用量に続く最初の毎月の維持用量が、１００ｍｇのパリペリドンをパリペリドンパルミチン酸エステルとして含む、請求項１から３の何れか一項に記載の医薬。
最初の毎月の維持用量に続いて、パリペリドンパルミチン酸エステルとして２５ｍｇ～１５０ｍｇのパリペリドンの範囲の一又は複数回の更なる毎月の維持用量が投与される、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬。
一又は複数回の更なる毎月の維持用量のそれぞれが、パリペリドンパルミチン酸エステルとして７５ｍｇのパリペリドンである、請求項５に記載の医薬。
パリペリドンパルミチン酸エステルが、２～８ｍ^２／ｇの範囲の比表面積を有するサブミクロンの粒径の粒子である、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬。
パリペリドンパルミチン酸エステルが、１０～１５ｍ^２／ｇの範囲の比表面積を有するサブミクロンの粒径の粒子である、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬。
単剤療法に用いられる、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
抗うつ薬又は気分安定薬に対する調整療法に用いられる、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
各用量の水性懸濁製剤が、
（ａ）９００ｎｍ～１．２μｍの範囲の質量中央粒径（ｄ（０．５））を有する、３～２０％（ｗ／ｗ）のパリペリドンパルミチン酸エステル；
（ｂ）０．５～３％（ｗ／ｗ）のポリソルベート２０；
（ｃ）０．５～４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４０００；及び
（ｄ）最大２％（ｗ／ｗ）の保存料；及び
（ｅ）全体を１００％にする量の水
を含有し、ここで、製剤は７～８．５の範囲のｐＨを有する、請求項１から１０の何れか一項に記載の医薬。
各用量の水性懸濁組成物が、ｗ／ｗ％で、
１５．０４％のパリペリドンパルミチン酸エステル；
０．４８％のクエン酸一水和物；
０．４８％の無水リン酸水素二ナトリウム；
０．２４％のリン酸二水素ナトリウム一水和物；
０．２７％の水酸化ナトリウム；
２．８９％のポリエチレングリコール４０００；
１．１６％のポリソルベート２０；及び
７９．４３％の水
を含む、請求項１１に記載の医薬。