CN116763750A - 一种高溶出率的非那雄胺固体制剂 - Google Patents

一种高溶出率的非那雄胺固体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非那雄胺固体制剂及其制备方法，涉及药物制剂的技术领域，本发明所述非那雄胺固体制剂含有活性成分非那雄胺及辅料，其中所述活性成分非那雄胺进行了微粉化处理至其粒径D90≤15μm，并且所述辅料包括共聚维酮。本发明处方中不引入阴离子表面活性剂及其它具有药理活性作用的成分，所得固体制剂具有优良的溶出效率。

Description

一种高溶出率的非那雄胺固体制剂
本申请为中国专利申请(申请号为CN201910419604.2，申请日为2019年05月20日，专利名称为“一种非那雄胺固体制剂及其制备方法”)的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种高溶出率的非那雄胺固体制剂，具体涉及一种不含阴离子表面活性剂的处方简易的高溶出率非那雄胺固体制剂。
背景技术
良性前列腺增生(BPH)是一种常见的老年病，发病率随年龄增长而升高。患者在产生BPH后，会出现前列腺增大等症状，其后前列腺逐渐压迫尿道、阻碍排尿、引起尿路梗阻，并因尿液滞留在膀胱内，易进一步引发肾结石和尿路感染，长期的梗阻还会进一步损害患者肾脏功能，产生严重后果。
BPH的治疗主要选用5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素能受体阻滞剂或两者联合进行。非那雄胺(Finateride)是一种雄性激素睾酮代谢成为双氢睾酮的过程中产生的细胞内酶Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制剂。其可通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，并减小前列腺体积，增加最大尿流率，改善前列腺增生的相关临床症状。
在治疗BPH以外，小剂量服用非那雄胺可减少秃发患者头皮组织中二氢睾酮的含量，因此对男性秃发产生疗效。
非那雄胺为白色结晶性粉末，极易溶于氯仿和低浓度的醇溶液，而不溶于水中，且通过溶解度测定结果可知非那雄胺的溶解度不具有溶液pH依赖性，因此在制备非那雄胺制剂或提高非那雄胺疗效的时候，均需要解决其溶出不完全、溶出速率低的问题。
针对上述问题，现有技术一般通过工艺制备方法的改进和配方的调整进行解决。
在工艺制备方面，现有技术选择了湿法造粒、熔融造粒等方式提高非那雄胺制剂的溶出率和溶出效率，如在造粒过程中引入有机溶剂乙醇等，将活性成分非那雄胺溶解于含乙醇的辅料中，其后湿法造粒、再干燥、整粒、总混、压片，但这一类方法通常过程复杂、控制难度高，并且引入的有机溶剂还容易带来新的技术问题；又如在造粒的过程中将活性成分非那雄胺加入含有有机试剂如聚维酮、聚乙二醇的熔融液中，其后与其他辅料共同制粒、整粒、压片，通过熔融造粒增加药物溶解性，但这一类方法包括高温操作的步骤，不仅会给生产增加成本和难度，而且还会增加原料药转晶的风险。
在配方方面，默克公司其生产的非那雄胺片剂中加入了作为赋形剂的阴离子表面活性剂多库酯钠，多库酯钠具有药理活性，在口服制剂中可作为轻泻剂和粪便软化剂使用，其服用后会引起胃肠道上皮组织改变，由此会影响其他药物在胃肠道或肝的吸收，以至扩大药物可能产生的毒性，故长期用药可能给患者带来不必要的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种具有优良的溶出效率及稳定性的非那雄胺固体制剂。本发明的非那雄胺固体制剂在制备过程中不引入阴离子表面活性剂及其它具有药理活性作用的成分，同时具有优良的崩解溶出效率的非那雄胺固体制剂。
本发明提出的非那雄胺固体制剂，
一种非那雄胺固体制剂，其含有活性成分非那雄胺及辅料，所述活性成分非那雄胺先进行了微粉化处理至其粒径D90≤15μm；所述辅料包括共聚维酮(优选为共聚维酮S63)。
在上述技术方案或其优选方式中，所述活性成分的重量百分比含量为1～10％，优选为3～7％。
在上述技术方案或其优选方式的一种具体实施方式中，所述辅料还包括崩解剂。
进一步的：所述辅料还可包括填充剂和润滑剂。
进一步的：所述辅料还包括助流剂，所述助流剂重量百分比含量为0.2～3％，优选为0.2～1％。
在本发明的一种具体实施方式中，所述填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、喷雾乳糖和纤维素乳糖中的一种或多种，优选纤维素乳糖。
在本发明的另一种具体实施方式中，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。
在本发明的另一种具体实施方式中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种，优选硬脂富马酸或硬脂酸镁。
在本发明的另一种具体实施方式中，所述固体制剂由非那雄胺和辅料组成，所述非那雄胺先进行了微粉化处理至其粒径10μm≤D90≤15μm，所述辅料为共聚维酮、纤维素乳糖、羧甲基淀粉钠、协同润滑剂和助流剂(或者所述助流剂缺省)，其中所述协同润滑剂优选为硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，所述助流剂优选为胶态二氧化硅。
在本发明的另一种具体实施方式中，所述辅料包括纤维素乳糖、共聚维酮、羧甲基淀粉钠和协同润滑剂，所述协同润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，进一步，所述辅料还包括胶态二氧化硅。
在本发明的另一种具体实施方式中，所述固体制剂中活性成分非那雄胺与纤维素乳糖、共聚维酮、羧甲基淀粉钠及协同润滑剂的质量比为1:25～26:1～2:0.2～0.3，进一步的，所述辅料包括胶态二氧化硅时，所述活性成分非那雄胺与胶态二氧化硅的质量比为1:0.15～0.02。
本发明还提出了一种非那雄胺固体制剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将活性成分非那雄胺进行微粉化处理，至其粒径D90≤15μm，优选10μm≤D90≤15μm；
(2)将微粉化后的非那雄胺与辅料进行混合、过筛、再混合，其后压片；若辅料中含有润滑剂，则将微粉化后的非那雄胺与除润滑剂外的其它辅料先进行混合、过筛、再混合，最后加入润滑剂总混压片；
所述制备方法还可以包括步骤(3)将压片后的素片进行包衣。
其中：
所述辅料至少包括共聚维酮中的一种或多种。
所述辅料还可包括崩解剂。
所述辅料还可包括填充剂和润滑剂。
所述辅料还可包括助流剂。。
当所述辅料包括助流剂时，所述助流剂的重量百分比含量为0.2～3％，优选为0.2～1％。
本发明的非那雄胺固体制剂可直接将原料进行混合、压片，实现干法制备，制造过程中不需引入溶剂，不需添加阴离子表面活性剂等具有药理活性的其它成分，不需进行熔融等高温处理，不需额外的干燥步骤，过程简单、生产成本低、生产控制性高，整个制备过程中其活性成分非那雄胺的晶型一致性好，得到的固体制剂具有极高的溶出效率和药物稳定性。
具体实施方式
以下通过一些具体实施方式及实施例对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本发明的范围内。
当所述固体制剂中含有共聚维酮时，优选使用共聚维酮S630。
当所述固体制剂中含有助流剂时，所述助流剂的含量优选为0.2～3wt％，进一步优选为0.2～1％。
上述实施方式中：
所述填充剂是指用于填充固体制剂的重量或体积，从而便于压片或造粒的试剂，如淀粉类、糖类、纤维素类、无机盐类及复合类等，具体如玉米淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐、甘露醇、喷雾乳糖及纤维素乳糖等。
所述崩解剂是指能使固体制剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的试剂，如淀粉类、纤维素类、盐类及复合类等，具体如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、交联CCNa、泡腾崩解剂等。
所述润滑剂是指能够改善固体制剂颗粒间摩擦力从而改善制剂粉末流动性的试剂，如无机盐类、有机分散剂等，具体如滑石粉、PEG、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。所述润混剂在选择具体的协同润混剂时，指代所述协同润滑剂。
所述助流剂是指能够减少制剂过程中的黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使制剂表面光滑美观的试剂，具体如滑石粉、胶态二氧化硅等。
所述微粉化处理可选用常规的微粉化处理设备，只要其可以实现本发明的粒径要求。
实施例1
通过上述具体实施方式中提出的制备方法的步骤(1)～(2)进行压片，得到非那雄胺固体片剂，其中微粉化处理后的非那雄胺D90为5.6μm，最后的压片通过Φ7mm浅弧冲压片实现，本实施例采用了如下的配方组成：
非那雄胺 0.50g
纤维素-乳糖 12.85g
共聚维酮 0.75g
羧甲基淀粉钠 0.75g
硬脂酸镁 0.15g
实施例2
通过上述具体实施方式中提出的制备方法的步骤(1)～(2)进行压片，其中微粉化处理后的非那雄胺D90为10μm，最后的压片通过Φ7mm浅弧冲压片实现，本实施例采用了如下的配方组成：
非那雄胺 0.50g
纤维素-乳糖 12.85g
共聚维酮 0.75g
羧甲基淀粉钠 0.75g
硬脂富马酸钠 0.15g
对制得的非那雄胺固体制剂进行稳定性考察，得到如下的考察结果：
从考察结果中可知，根据本实施例制得的非那雄胺固体制剂在长时间高温环境下仍具有较高的稳定性。
实施例3
通过上述具体实施方式中提出的制备方法的步骤(1)～(2)进行压片，其中微粉化处理后的非那雄胺D90为15μm，最后的压片通过Φ7mm浅弧冲压片实现，本实施例采用了如下的配方组成：
非那雄胺 0.50g
纤维素-乳糖 12.81g
共聚维酮 0.75g
羧甲基淀粉钠 0.75g
胶态二氧化硅 0.08g
硬脂富马酸钠 0.11g
实施例4对比实施例
通过上述具体实施方式中提出的制备方法的步骤(1)～(2)进行压片，其中微粉化处理后的非那雄胺D90为22.5μm，最后的压片通过Φ7mm浅弧冲压片实现，本实施例采用了如下的配方组成：
非那雄胺 0.50g
纤维素-乳糖 12.85g
共聚维酮 0.75g
羧甲基淀粉钠 0.75g
硬脂富马酸钠 0.15g
将上述实施例1～4得到的非那雄胺固体片剂进行溶出度测试，试验方法为桨法，其选择的参数及试剂为：转速50rpm，介质为0.1mol/L的盐酸溶液，介质体积为900mL，取样时间点为5、10、15、60min，测定方法为高效液相色谱法，得到各实施例溶出度测定结果(％)如下表所示：
通过以上结果可以看出，实施例1～3制备得到的非那雄胺固体片剂相对于实施例4制备得到的非那雄胺固体片剂溶出更快，在15min内均达到93％以上。

Claims (10)

1.一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述固体制剂含有活性成分非那雄胺及辅料，所述活性成分非那雄胺先进行了微粉化处理至其粒径D90≤15μm；所述辅料包括共聚维酮。
2.根据权利要求1所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述活性成分的重量百分比含量为1～10％。
3.根据权利要求2所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述活性成分的重量百分比含量为3～7％。
4.根据权利要求1所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述辅料还包括崩解剂。
5.根据权利要求1所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述辅料还包括填充剂和润滑剂。
6.根据权利要求1所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述辅料还包括助流剂，所述助流剂重量百分比含量为0.2～3％。
7.根据权利要求4所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。
8.根据权利要求5所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、喷雾乳糖和纤维素乳糖中的一种或多种，优选纤维素乳糖。
9.根据权利要求1所述的一种非那雄胺固体制剂，其特征在于，所述固体制剂由非那雄胺和辅料组成，所述非那雄胺先进行了微粉化处理至其粒径10μm≤D90≤15μm；所述辅料为共聚维酮、纤维素乳糖、羧甲基淀粉钠、协同润滑剂、助流剂或者所述助流剂缺省。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的非那雄胺固体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将活性成分非那雄胺进行微粉化处理，至其粒径D90≤15μm，优选10μm≤D90≤15μm；
(2)将微粉化后的非那雄胺与辅料进行混合、过筛、再混合，其后压片；若辅料中含有润滑剂，则将微粉化后的非那雄胺与除润滑剂外的其它辅料先进行混合、过筛、再混合，最后加入润滑剂总混压片；
所述制备方法还可以包括步骤(3)将压片后的素片进行包衣。
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