CN1530114A - 灯盏花乙素缓释片剂 - Google Patents

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CN1530114A CNA03112979XA CN03112979A CN1530114A CN 1530114 A CN1530114 A CN 1530114A CN A03112979X A CNA03112979X A CN A03112979XA CN 03112979 A CN03112979 A CN 03112979A CN 1530114 A CN1530114 A CN 1530114A
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flower acetic
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静 陈
陈静
李战
晁阳
沈飞
黄海燕
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CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY Co Ltd NANJING
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Abstract

灯盏花乙素缓释片剂属于中草药技术领域。它解决了目前类似的药都是快速释放的形式，用药量大、疗效并不理想，医疗费用高等问题。本发明采用灯盏花乙素作为活性成分，纤维素醚和/或纤维素酯或聚丙烯酸交联树脂作为骨架材料，以常规辅助剂和方法制成片剂。本发明用于治疗脑血管意外所致中风后遗症、瘫痪、脑血栓、冠心病、心绞痛、心肌梗塞和风湿疼痛等病症，疗效显著。

Description

灯盏花乙素缓释片剂
                         技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及中草药制剂技术。
                         背景技术
灯盏花(灯盏细辛)，别名灯盏草，短茎飞蓬。为菊科短葶飞蓬属植物[Erigron breviscapus(vaniot)Hand Mazz]的全草。以全草或根入药。多年生草本，高10-40CM，花似灯盏，根象细辛，故名灯盏细辛。生于山地疏林下，草丛和向阳坡地，分布于四川、云南等省。秋季茎叶茂盛花开放时采收、洗净，鲜用或晒干备用。为常用草药，始载于明代《滇南本草》，由于疗效好而于1977年收录进《中华人民共和国药典》。其性味温辛，具有活血化瘀、解表止痛、散寒除湿及消积解毒等功效，七八十年代，科研人员发现其原生药粗提物和有效部位总黄酮提取物——灯盏花素都具有显著的增加脑血流量，降低脑血管阻力，提高血脑屏障通透性和抗血液凝集的药理作用，在治疗脑血管意外所致中风后遗症、瘫痪、脑血栓、冠心病、心绞痛、心肌梗塞和风湿疼痛等病症方面疗效显著。目前市场上能得到的所有药物配方都是快速释放形式的，灯盏花片(总黄酮)和灯盏花素片含总黄酮或灯盏花乙素20mg，片重120mg，病人每日需要服用3次，每次2片。服用次数多，血药浓度波动大，有一定的服药不良反应发生率，临床应用不太理想。
灯盏花片和灯盏花素片内的有效活性成分是灯盏花乙素。灯盏花乙素(Breviscapine)，又名野黄芩苷，化学名为4′，5，6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸甙，其化学结构式为：
分子式为C21H18O12，淡土黄色粉末状，分子量为462.21，可溶于碱性水。
                         发明内容
本发明要解决的问题是提供一种具有持续释放有效成分灯盏花乙素的片剂的配方。
灯盏花乙素缓释片剂，它以常规填充剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂为压片辅助剂；其特征是将灯盏花乙素作为活性成分，其含量范围是10～85％(重量)；纤维素醚和/或纤维素酯/或聚丙烯酸交联树脂作为骨架材料，其含量范围是2～70％(重量)；压片辅助剂的含量范围是0～90％(重量)。
灯盏花乙素缓释片剂，其特征是作为骨架材料的纤维素醚和/或纤维素酯以及聚丙烯酸交联树脂、其2％(重量)水溶液在20℃的粘度为3,000～150,000mPas为宜。
灯盏花乙素缓释片剂，其特征是骨架材料可选择至少一种羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)和卡伯波(Carbopol，Carbomer)。
灯盏花乙素缓释片剂，其特征是最佳骨架材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和卡伯波。
灯盏花乙素缓释片剂，其特征是灯盏花乙素活性成分的含量范围是15～70％(重量)。
灯盏花乙素缓释片剂，其特征是骨架材料的最佳含量范围是5～40％(重量)。
灯盏花乙素缓释片剂，其特征是压片辅助剂的最佳含量范围是30～70％(重量)。
灯盏花乙素缓释片剂在需要时加入药物上可接受的载体(压片辅助剂)包括：填充剂(淀粉、糊精、微晶纤维素(MCC)、乳糖、甘露糖醇、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等)。粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮溶液、羧甲基纤维素钠溶液、甲基纤维素溶液、乙基纤维素溶液、淀粉浆、乙醇溶液等)。表面活性剂(十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇酯类、脱水山梨糖醇酯类等)。润滑剂(胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和/或硬脂酸)。稳定剂(乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)，L-半胱氨酸，乌洛托平，焦亚硫酸钠，磷酸盐类，烟酰胺，乙醇胺，丙二醇，亚硫酸氢钠，碳酸盐或碳酸氢盐，硫脲等)。也可选择其他压片辅助剂。
本发明灯盏花乙素缓释片剂与灯盏花素普通片剂相比有如下优点：
1、本发明可以以持续方式释放出灯盏花乙素，制备工艺简单，辅料成本低廉，开发周期短，且易投入工业化生产。
2、本发明日用量为一或两片，减少病人的服药次数及医疗费用。
3、本发明在体外释放速率符合零级释放过程，可达到体内持久缓慢释药，减少血药浓度波动，降低不良反应发生率。
4、本发明为亲水凝胶骨架片，通过扩散或(和)凝胶骨架溶蚀方式释药，药物释放具有先快后慢的特点，口服后表面药物的大量溶出可使血药浓度迅速达到治疗水平，而后的缓慢释放利于维持治疗浓度，更符合临床治疗要求。
5、本发明为亲水凝胶骨架片，具有一定的生物粘附性，可延长制剂在胃肠道的滞留时间，利于骨架完全溶蚀，药物全部释放，故生物利用度高。
6、灯盏花素在水中难溶，在胃肠道各个部位都有吸收，但药物溶解度受pH值的影响较大。本发明的灯盏花乙素缓释片剂采用表面活性剂提高药物在介质中的溶解性，以减小药物固有溶解度对释放的影响，同时促进药物在胃肠道的吸收。
                         附图说明
图1为实施例1所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
图2为实施例2所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
图3为实施例3所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
图4为实施例4所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
图5为实施例5所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
图6为实施例6所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
图7为实施例7所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
                       具体实施方式
实施例1：
一种平均片重为327mg的灯盏花乙素缓释片剂，以70％乙醇溶液作为粘合剂，按下列克数投料：
  灯盏花乙素   60g
  羟丙甲纤维素(HPMC K4M)   37.5g
  乳糖   150g
  微晶纤维素(MCC)   60g
  吐温-80   5.4g
  乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)   10.8g
  硬脂酸镁(M.S.)   3g
                   制成1000片
在一个转篮搅拌设备中测定灯盏花乙素从该药片的活体外释放，溶解介质温度为37℃，转篮旋转转速为每分钟100转。测试开始时，将各药片放在900ml pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.2％NaHSO3和0.05％EDTA-2Na)中，用高效液相法测定溶解介质中活性物质的释放量。测得下列释放数值(n＝6)：
以小时记的时间 被释放的百分比例(重量)
    1     23.07
    2     31.42
    5     55.31
    6     64.11
    8     82.71
    10     91.7
图1为实施例1所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
实施例2：
制备平均片重为150mg的灯盏花乙素缓释片剂，所不同的是不用原来的羟丙甲基纤维素，而用20mg的乙基纤维素K15M，40mg的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)；不用原来的乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)，而用20mg的烟酰胺。采用5％乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。按下列克数投料：
灯盏花乙素 60g
乙基纤维素(EC) 20g
低取代羟丙纤维素(L-HPC) 40g
吐温-40 7g
烟酰胺 20g
滑石粉 3g
     制成1000片
按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究，测得下列释放值(n＝3)：
以小时记的时间 被释放的百分比例(重量)
    1     24.62
    2     37.41
    5     61.09
    6     76.34
    8     84.61
    10     90.14
图2为实施例2所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
实施例3：
制备平均片重为330mg的灯盏花乙素缓释片剂，所不同的是不用原来的羟丙甲基纤维素，而用75mg的羟丙甲基纤维素K15M、25mg的羟丙甲基纤维素K100M，不用微晶纤维素，而用40mg的磷酸氢钙，采用1％羧甲基纤维素水溶液作为粘合剂。按下列克数投料：
灯盏花乙素 120g
羟丙甲纤维素(HPMC K15M) 75g
羟丙甲纤维素(HPMC K100M) 25g
乳糖 40g
磷酸氢钙 40g
司盘-40 7g
L-半胱胺酸 20g
硬脂酸镁(M.S.) 3g
         制成1000片
按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究，测得以下释放值：
以小时记的时间 被释放的百分比例(重量)
    1     22.37
    2     31.04
    6     53.75
    8     64.05
    12     76.47
    18     89.73
    24     93.64
图3为实施例3所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
实施例4：
制备平均片重为144mg的灯盏花乙素缓释片剂，所不同的是不用原来的羟丙甲纤维素，而用30mg的卡伯波934P；不加稀释剂；采用10％乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂，按下列克数投料：
灯盏花乙素 120g
卡伯波934P 24g
胶态二氧化硅 0.1g
    制成1000片
按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究，测得下列释放数值(n＝3)：
  以小时记的时间   被释放的百分比例(重量)
    1     16.55
    2     27.93
    6     59.62
    8     72.42
    12     88.90
    18     96.17
    24     100.83
图4为实施例4所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
实施例5：
制备平均片重为225mg的灯盏花乙素缓释片剂，所不同的是不用原来的羟丙甲纤维素，而用15mg的HPMC K100M，20mg的甲基纤维素；采用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液作为粘合剂。按下列克数投料：
灯盏花乙素 60g
羟丙甲纤维素(HPMC K100M) 15g
甲基纤维素 20g
乳糖 130g
胶态二氧化硅 0.1g
    制成1000片
按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究，测得下列释放数值(n＝3)：
以小时记的时间 被释放的百分比例(重量)
    1     11.05
    2     27.21
    4     49.65
    6     62.33
    8     69.19
    10     75.58
图5为实施例5所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
实施例6：
制备平均片重为600mg的灯盏花乙素缓释片剂，所不同的是不用原来的羟丙甲纤维素，而用400mg的羟甲纤维素钠；不用微晶纤维素，而用130mg的预胶化淀粉；采用10％淀粉浆作为粘合剂，按下列克数投料：
灯盏花乙素 60g
羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 400g
预胶化淀粉 130g
司盘-80 7g
亚硫酸氢钠 3g
硬脂酸镁(M.S.) 0.5g
            制成1000片
按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究，测得下列释放数值(n＝3)：
  以小时记的时间   被释放的百分比例(重量)
    1     31.02
    2     43.85
    4     64.88
    6     82.96
    8     93.47
    10     95.90
图6为实施例6所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
实施例7：
制备平均片重为100mg的灯盏花乙素缓释片剂，所不同的是不用原来的羟丙甲纤维素，而用5mg的卡伯波934P；采用10％甲基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。按下列克数投料：
灯盏花乙素 60g
卡伯波934P 5g
微晶纤维素 18g
十二烷基硫酸钠 4g
乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na) 10g
硬脂酸镁(M.S.) 3g
          制成1000片
按照类似于实施例1的方法进行体外释药的研究，测得以下释放值：
以小时记的时间 被释放的百分比例(重量)
    1     26.02
    2     42.85
    4     72.34
    6     87.96
    8     95.19
    10     96.17
图7为实施例7所得的灯盏花乙素缓释片剂的体外释放曲线。
其中灯盏花乙素的含量用高效液相色谱法测定：用十八烷基键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇-0.02mol/LK2HPO4缓冲液(H3PO4调节pH至7.5)＝40∶60；检测波长为335nm；流速：1.0ml/min；灵敏度：0.02AUFS。理论板数按野黄芩甙峰计算应不小于1000。主峰和杂峰的分离度应不小于1.5。

Claims (7)

1、灯盏花乙素缓释片剂，它以常规填充剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂为压片辅助剂；其特征是将灯盏花乙素作为活性成分，其含量范围是10～85％(重量)；纤维素醚和/或纤维素酯或聚丙烯酸交联树脂作为骨架材料，其含量范围是2～70％(重量)；压片辅助剂的含量范围是0～90％(重量)。
2、按权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片剂，其特征是作为骨架材料的纤维素醚和/或纤维素酯以及聚丙烯酸交联树脂，其2％(重量)水溶液在20℃的粘度为3,000～150,000mPas为宜。
3、按权利要求1、2所述的灯盏花乙素缓释片剂，其特征是骨架材料可选择至少一种羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)和卡伯波(Carbopol，Carbomer)。
4、按权利要求1、2、3所述的灯盏花乙素缓释片剂，其特征是最佳骨架材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素和卡伯波。
5、按权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片剂，其特征是灯盏花乙素活性成分的最佳含量范围是15～70％(重量)。
6、按权利要求1、2所述的灯盏花乙素缓释片剂，其特征是骨架材料的最佳含量范围是5～40％(重量)。
7、按权利要求1所述的灯盏花乙素缓释片剂，其特征是压片辅助剂的最佳含量范围是30～70％(重量)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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