CN1616024A

CN1616024A - 生脉粉针和生脉咀嚼片及其生产工艺

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Publication number: CN1616024A
Application number: CN200410075375.0A
Authority: CN
Inventors: 胡一桥; 赵恂
Original assignee: NANJING EFFECTTPHARM DRUG RESEARCH DEVELOPMENT CENTER Co Ltd; Nanjing University
Current assignee: NANJING EFFECTTPHARM DRUG RESEARCH DEVELOPMENT CENTER Co Ltd; Nanjing University
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2004-08-31
Publication date: 2005-05-18

Abstract

本发明属于中药学及中药新制剂技术领域。本发明将传统的生脉成方制成粉针剂和咀嚼片。生脉粉针与其注射液相比具有不含吐温等化学增溶剂、起效快、贮存期长的特点，而且克服了传统中成药液体注射剂微生物不稳定、澄明度不好等质量控制的问题。生脉粉针质量控制手段与现有品种比较有实质性提高，有效成分达到了20％～60％。生脉咀嚼片比生脉胶囊吸收更迅速，起效快，而且克服了胶囊剂在贮存过程中溶出度不好的质量问题，为老年人及吞咽困难的患者提供了方便。

Description

生脉粉针和生脉咀嚼片及其生产工艺

一、技术领域

本发明属于中药学及中药新制剂技术领域。

二、背景技术：

生脉粉针的主要成份为：红参或白参或党参、麦冬、五味子，方源于李东垣《内外伤辨惑论》中的生脉散。主要具有益气复脉，养阴生津，加强心肌收缩力，改善心肌供血，调节血压，改善微循环的功能。临床上主要用于各种类型的休克：过敏性休克、心源性体克、感染性休克；心脏疾病：心力衰竭、心肌炎、冠心病、心绞痛、心律失常、原发性低血压。

生脉片剂是一个市场需求大的品种。目前主要的剂型有：注射液、胶囊、口服液、颗粒剂等。生脉粉针和咀嚼片国内外尚未有产品进入市场，也没有品种在国家新药评审中心申报。主要原因为：

1.生脉粉针的有效成份很难达到国家要求的20％以上；产品既要完全保留传统生脉成方的组成，又要提高有效成份的含量，技术难度高。

2.生脉提取物固体具有很强的引湿性和酸涩味，咀嚼片要求口味好，不宜采用一般的包衣工艺防潮，所以工艺方面存在一定的困难，从而导致开发滞后。

三、发明内容：

本发明将传统的生脉成方药研制成注射用粉针和咀嚼片。生脉的主要成份为：红参或白参或党参、麦冬、五味子，生脉粉针在传统生脉工艺的基础上，将有效成份提高至20％以上，且工艺简单、成本较低，质量分析手段先进、条件可靠。咀嚼片加入矫味成份，并采用了防潮技术，口味纯正且对湿稳定性好。

1.生脉粉针及生脉咀嚼片特点：

生脉粉针与生脉注射液相比具有以下优点：

(1)不含有吐温等有害成份；目前市场上的生脉注射液因为在放置中易产生不溶物质，大多加入了吐温类表面活性剂来增溶，但吐温本身具有溶血、血管刺激性等多项不良副作用，一直是困扰中药注射剂现代化的主要问题，而本生脉粉针不含增溶剂，溶解性能优良。

(2)通过科学手段控制有效成份含量；生脉注射液虽然疗效确切，但一直无有效的质量控制方法，导致上市品种质量差异很大。本品采用了分离分析的手段，对其中的20％以上的有效成份得到了确认。

(3)化学稳定性好；本品为固体状态，对各种影响因素的稳定性均优于注射液。

(4)微生物学稳定性好；本品为固体状态，实验表明对微生物的稳定性大大优于注射液。

(5)贮存及运输方便；

(6)粉针在临床上应用广泛，易被护士和医务工作者接受。

生脉咀嚼片与已上市的生脉口服制剂相比具有以下优点：

(1)吸收更迅速，起效快，

(2)而且克服了胶囊剂在贮存过程中胶囊壳溶出度不好的质量问题。

(3)更合适于老人及吞咽困难的患者服用。

(4)比口服液稳定性好，贮存及运输方便。

2.生脉粉针工艺研究技术方案及研究结果：

选择最佳工艺：对提取、浓缩及干燥工艺分别进行了优化。提取中对回流提取、浸漉等工艺进行了跟踪分析比较，浓缩工艺中对冻干、喷雾干燥、减压干燥等工艺进行比较。对不同工艺下所得产品的质量进行评价，选择最佳工艺。为了取得有效成份高，疗效可靠的产品，我们选择固含量高且与传统生脉注射液指纹图谱最相近的生产工艺。

生脉粉针的质量控制：质量控制研究中，对生脉传统三种药材中有效成份进行了分离提取及跟踪分析。并时时与传统注射液的指纹图谱进行对比分析。我们采用了高效液相、紫外分光光度法等手段，对各个药材中的多种有效成份进行分别和综合分析。我们研究的生脉粉针在保持传统的基础上，将有效成份提高至20-60％，达到了国家食品药品监督管理局对静脉注射剂的药品注册要求，并且各项指标达到中国药典2000版注射剂的各项质量标准。

3.生脉咀嚼片工艺研究技术方案及研究结果：

工艺筛选：对生脉药材的提取物进行咀嚼片工艺筛选研究，采用一般矫味或喷雾干燥、流化床包合等工艺手段，筛选指标为：口味、引湿性、硬度、外观等。选择口味良好，抗湿性好、硬度适中，外观光洁的工艺。在整个工艺筛选过程中，对我们的产品及上市的多种生脉口服品种进行质量对比分析。结果表明：我们研制的咀嚼片口味，抗湿性，溶出度均优于上市的口服固体品种。

质量研究：质量研究中，我们提高了中国药典2000版中对生脉口服制剂(生脉饮)的质量要求，对其中的主要有效成份用高效液相、紫外分光光度法进行了定量分析，并对崩解时间、溶出度等进行检测，同时对分析方法进行了方法学考察，使片剂的质量达到或优于已有口服生脉制剂的质量。

4.生脉粉针质量研究及结果：

按国家药典对注射剂的一般质量标准要求，对生脉粉针进行全面的质量检查，并对质量检查手段进行了方法学的评价，建立了对生脉粉针的全面的质量控制办法。

通过对产品的质量、稳定性、药效等方面的研究，结果表明：本设计达到了预计的技术要求。

(1)有效成份含量研究：

采用HPLC法对生脉粉针中的人参皂苷、麦冬高异黄酮、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素等有效成分进行定量分析，检测波长为：200-600nm。采用紫外分光光度法及薄层法对生脉粉针中的皂苷、黄酮、酯等进行定量分析。测定结果表明：每瓶生脉粉针中所含有效成分达到20％～60％。

(2)化学稳定性研究：

参照中国药典2000版中对药品稳定性研究的要求，对生脉粉针在高温、高湿、光照等影响因素下的稳定性进行实验，并对加速实验条件及室温放置下的稳定性进行考察，结果表明本发明条件下的生脉粉针稳定性良好，含量、水份、外观、pH等指标在考察条件下无明显变化。

(3)微生物稳定性研究：

采用中国药典2000版中对注射剂无菌检查要求，对敞开放置4h的生脉粉针与上市生脉注射液进行微生物学稳定性研究，结果表明注射用生脉粉针的微生物稳定性明显优于注射液。

(4)其它质量研究

溶血试验：采用红细胞混悬液法，对生脉粉针进行溶血检查。每瓶生脉粉针用适量注射用水溶解后没有溶血现象。

热原检查：按中国药典2000版中的家兔法对生脉粉针进行热原检查。生脉粉针没有热原反应。说明制备工艺合理，质量可靠。

其它：生脉粉针其它各项指标达到中国药典2000版对注射剂标准。

5.生脉咀嚼片质量研究及结果：

通过对生脉咀嚼片的口味、质量、稳定性、药效等方面的研究，结果表明：生脉咀嚼片的设计达到了预计的要求。

(1)有效成份定量研究：

参照已有的生脉口服制剂的各种国家质量标准，提高标准对生脉咀嚼片有效成份的含量进行研究，并对质量研究的方法学进行了考察，建立了对生脉咀嚼片的含量控制的标准。

采用HPLC法对生脉咀嚼片中的人参皂苷、麦冬高异黄酮、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素等有效成分进行定量分析，检测波长为：200-600nm。采用紫外分光光度法及薄层法对生脉咀嚼片中的皂苷、黄酮、酯等进行定量分析，检测波长为：200-600nm，建立了可靠的含量控制方法。

(2)稳定性研究：

参照中国药典2000版中对药品稳定性研究的要求，对生脉咀嚼片在高温、高湿、光照等影响因素的下的稳定性进行实验，并对加速实验条件及室温放置下的稳定性进行考察，结果表明本发明条件下的生脉咀嚼片稳定性良好，含量、外观、溶出度等指标在考察条件下无明显变化。

(3)溶出度研究：

参照中国药典2000版中溶出度测定法，对稳定性研究中放置的市售生脉胶囊和自制的生脉咀嚼片进行溶出度的测定，结果表明，市售的生脉胶囊在室温和加速实验的条件下放置后，胶囊壳在溶出介质水中2h不溶解，而生脉咀嚼片在45分钟内完全溶出。

(5)硬度：

采用片剂硬度测定仪对硬度进行测定，片剂硬度在3-15公斤。

(6)其它

采用中国药典2000版附录中对片剂一般要求，对生脉咀嚼片进行一系列的检查，结果均符合药典要求。

四、具体实施方式：

1.生脉粉针处方

处方(1000ml)：

红参或白参或党参：50～550克

麦冬：50～700克

五味子：0～550克

2.生脉粉针制备工艺实例

研究中制备了生脉粉针，外观疏松，溶解性能良好，稳定性良好。

工艺1：取红参100克、麦冬300克、五味子150克；粉碎，用适当比例的乙醇水溶液，将药材回流提取，或采用渗漉提取，合并提取液或渗漉液，过滤或醇沉后过滤、浓缩，采用喷雾干燥方法获得干燥的粉末，粉末分装得到产品。

工艺2：取红参100克、麦冬300克、五味子150克；粉碎，用适当比例的乙醇水溶液，将药材回流提取，或采用渗漉提取，合并提取液，过滤或醇沉后过滤、浓缩、采用减压干燥方法获得浓缩液或浸膏，加入注射用水至1000ml，采用冷冻干燥方法得到生脉冻干粉针，如必要可加入一定量的赋型剂，如甘露醇、山梨醇、甘氨酸等。

工艺3；取红参100克、麦冬300克、五味子150克；粉碎，用适当比例的乙醇水溶液，将药材回流提取，或采用渗漉提取，含并提取液或渗漉液，过滤或醇沉后过滤、采用减压干燥方法获得浓缩液或浸膏，过柱去杂质(如硅胶柱、离子柱等)，合并洗脱液，浓缩、加入注射用水至1000ml，冷冻干燥得到生脉冻干粉针，如必要可加入一定量的赋型剂，如甘露醇、山梨醇、甘氨酸等。

3.生脉咀嚼片处方

处方(1000片)：

红参或白参或党参；50～550克

麦冬：50～700克

五味子：0～550克

处方中所包含的主要辅料：

处方中除了有效活性成份提取物外，还可能含有：

矫味剂(香精、甜味剂等)：0-30％

抗湿剂(磷酸氢钙、硫酸钙等)：0-70％

崩解剂(羧甲基淀粉钠、淀粉、交联PVP、维晶纤维素等)：0-70％

润滑剂；0.5-15％

表面活性剂(吐温类、司盘类等)：0-10％

药用高分子包裹材料(HPMC，PVP，CMC-Na，环糊精、天然成胶材料等)；

其它一些固体制剂所需药用辅料。

4.生脉咀嚼片制备工艺

制备工艺：

(1)有效成份提取：取人参100克、麦冬200克、五味子100克，粉碎，采用渗漉法提取有效成份，用65％乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，收集漉液约4500ml，减压浓缩得浸膏，或减压干燥得干浸膏。加入适当药用辅料进行以下制颗及压片工艺(约1000片)。

(2)压片

工艺1：取以上浸膏，加入羧甲基纤维素钠(50-500g)，乳糖(50-500g)，磷酸氢钙(50-500g)，阿司巴甜适量，混合均匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，加入适量润滑剂压片即得(约1000片)。

工艺2：取以上浸膏，加入一定量的吸收辅料(如乳糖、维晶纤维素)，混合均匀，加入适量润滑剂直接压片，加工成生脉咀嚼片剂(约1000片)。

Claims

1.一种生脉成方的剂型，其特征在于将生脉成方：红参或白参或党参、麦冬、五味子制成生脉粉针和生脉咀嚼片，生脉粉针中有效成分的含量指标：每瓶生脉粉针中所含有效成分达到20％～60％。

2.一种生脉粉针和生脉咀嚼片处方，其特征在于：

处方(1000ml或1000片)：

红参或白参或党参：50～550克

麦冬：50～700克

五味子：0～550克。

3.一种生脉成方粉针剂的生产工艺，其特征在于将红参或白参或党参、麦冬、五味子粉碎，用溶剂回流法或渗漉法提取，合并提取液，过滤或醇沉后过滤，适当浓缩，必要时上柱洗脱，收集洗脱液，浓缩，采用喷雾干燥，或减压蒸馏方法制成浸膏或干燥的粉末，经分装得到产品，或者采用冷冻干燥方法得到注射用生脉制剂。

4.一种生脉成方咀嚼片的生产工艺，其特征在于将红参或白参或党参、麦冬、五味子经混合粉碎，用溶剂回流法或渗漉法提取，合并提取液，过滤或醇沉后过滤，适当浓缩、采用喷雾干燥，或减压蒸馏方法制成浸膏或干燥的粉末，加适量药用辅料进行以下制粒及压片工艺；取以上浸膏，加入处方量药用辅料：维晶纤维素、磷酸氢钙或硫酸钙，混合均匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，加入适量润滑剂压片即得，或者通过直接压片方法得到片剂。