CN1872155B - 一种黄芪丹参注射用微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用微球，包括黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七 2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％为活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范围在5,000～1,000,000之间的可生物降解的药用高分子辅料组成，本发明还公开了其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种黄芪丹参缓释丹参注射用微球及其制备方法。
背景技术
黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch、)Bge、var、monghlicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge、的干燥根。其主要成份为甙类、多糖、氨基酸及微量元素。具有增强机体免疫力、利尿、抗衰老、保肝、降压、强心、扩张冠状血管及全身末梢血管、抗茵等作用，是临床常用的中药之一。
祖国医学认为黄芪既可以单独入药，也可以与其它药材联合使用，以达到临床所需的疗效。经过多年的探索，发明人发现将黄芪与丹参、三七等药物合用，具有益气活血，临床上对于气虚血瘀型冠心病心绞痛具有很好的疗效(见中国专利，申请号：02100879.5)。
其中，该专利公开了由该组合物制备的滴丸和普通片剂等，但由于黄芪或者丹参中水溶性活性成分体内的半衰期较短，使得普通的口服制剂面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。
发明人经过多年的研究发现将黄芪等药材提取后与适当辅料制成微球，可以达到缓慢地非恒速释放，减少服用次数，提高患者顺应性的目的。
发明内容
本发明目的在于提供了一种全新的缓释、高生物利用度的黄芪丹参注射用微球。
本发明的另一目的在于提供了这种黄芪丹参注射用微球的制备方法。
本发明所述的黄芪丹参组方为(以重量百分含量计)：
黄芪 22.2％～66.8％，
丹参 11.6％～33.4％，
三七 2.5％～13.5％，
降香 14.5％～44.3％
优选处方配比为(以重量百分含量计)：
黄芪 30.8％～57.2％，
丹参 15.4％～28.6％，
三七 3.5％～6.5％，
降香 20.6％～38.2％
最佳处方配比为(以重量百分含量计)：
黄芪44.7％、丹参26.7％、三七6.3％、降香22.3％；
或者为：黄芪42.2％、丹参23.8％、三七4.5％、降香0.5％。
上述药物处方配比为所使用生药的重量配比，如果将其制成制剂需要对所述黄芪、丹参、三七、降香等进一步的单独或混合提取加工制成提取物与适当辅料制成凝胶骨架片。其中的提取方法选自(但并不限于此)：水提取法、水提醇沉法、渗漉法、色谱柱层析法或蒸馏法等。
为了便于理解，将本技术领域现有的提取方法举例描述如下，但并不限于此。
黄芪水提取醇沉淀法：取黄芪，粉碎，加水提取，滤过，适当浓缩后采用乙醇进行沉淀，上清液适当浓缩后再醇沉，上清液回收乙醇，浓缩得黄芪提取物。
黄芪醇提取法：取黄芪药材，粉碎，加醇回流，收集回流液，回收醇，浓缩得黄芪提取物。
黄芪微波提取法：取黄芪粉碎后，放入烧瓶，并将此烧瓶放人微波反应器中，乙醇回流提取，调整微波功率进行提取，收集提取液，得黄芪提取物。
丹参水提法：取丹参药材，20目筛粉碎，加水提取2次，第一次加9～10倍量的水浸泡，加热提取1.5小时，第二次加5～7倍量水，加热提取1小时，合并提取液，适当浓缩，加95％乙醇，使含醇量到达50％～70％，浓缩回收乙醇，得丹参提取物。
丹参醇提取法：取丹参药材，20目筛粉碎，7～9倍量70％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并提取液，浓缩得丹参提取物。
丹参有效部位的提取：取丹参药材，20目筛粉碎，水或乙醇提取，浓缩，加乙醇沉淀，回收乙醇后加水溶解，上大孔树脂色谱柱进行分离，水洗脱除去杂质后，乙醇洗脱至有效成分完全为止，回收乙醇，得干燥的丹参提取物。
三七的乙醇提取：加10倍量10％～30％浓度的乙醇提取3次，加热回流8小时，合并提取液，浓缩回收乙醇，得三七提取物。
三七色谱柱层析法：取三七，适当粉碎，加乙醇分2次提取，过滤，合并滤波，减压回收乙醇至一定量，加入适量水，继续回收至无醇味，药液过预处理的大孔吸附树脂往，水洗至滤出液无色，继续用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得三七提取物。
除上述药材单独提取外，所述丹参、三七还可以混合提取，主要为：取经粉碎的丹参、三七药材，沸水煮提，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏，得药材提取物。
降香回流提取法：取降香药材，加水，回流提取，收集挥发油。
本发明所述黄芪丹参注射用微球直径为1～250μm，由微球总重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球总重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道尔顿的可生物降解的高分子药用辅料组成。其中所述的可生物降解的高分子药用辅料选自于聚丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸、乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸、聚乙二醇其中的一种；优选聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸、聚羟乙酸、聚乳酸、乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物，最佳为聚丙交酯、乙交酯，分子量为12000～15000道尔顿；丙交酯-乙交酯的聚合比例为40∶60-60∶40。
本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用乳化分散法、喷雾干燥法和溶剂挥发法，优选喷雾干燥法。当用乳化分散法制备本发明的微球时，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把石杉碱甲或其衍生物和可生物降解的药用辅料溶解配制成有机相，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HBL＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0％，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；有机相与水相的体积比为1∶4～100；将有机相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化后，过筛分离所形成的微球，干燥即得。当采用溶剂挥发法时，是在分散相通过细管慢慢注入到连续相中充分乳化后，减压挥发溶剂，离心分离得到所形成的微球，干燥即得。
当采用喷雾干燥法制备黄芪丹参微球时，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把黄芪丹参和可生物降解的药用辅料充分溶解配制成有机溶液；过滤，喷雾干燥制成微球。
本发明所述的黄芪丹参微球是将制好的微球无菌粉末先在无菌的0.9％的生理盐水溶剂中混悬，均匀后肌注来给药的。
祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之……”的记载(李杲，1180-1251)。可见我国古代医药家早已认识到并应用了药剂学方法，来达到平稳持久疗效的目的。
传统剂型，大多数的释药过程均按一级动力学进行，其药物的血药浓度有可能低于最低有效血药浓度和在治疗浓度内维持时间短的缺点。为达到治疗目的和降低副作用常采取多次服药方式，这样使得患者服药的依从性下降。缓释制剂正是克服了传统制剂的不足，提供了平稳、持久的血药浓度。
本发明黄芪丹参微球采用了西药缓释制剂的设计原理在辅料选择、质量评价等方面取得了成果，为中药缓释制剂的研究借鉴。
以下通过体外释放试验说明黄芪丹参微球的有益效果
实验样品：根据本发明实施例1、2、3所述的方法制备的微球。
实验试剂：一定PH值的缓冲溶液(4.0、5.5)。
实验仪器：恒温振荡器、离心机。
实验条件：温度：37±10℃；转速：30rp/分钟。
实验方法：精密称取实验样品约10mg置于容积为15ml的具盖塑料离心管中，加5ml释放介质(PH＝4.0和5.5磷酸缓冲溶液)置于恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。
取样方法：3600转条件下离心50min，精取3ml溶液，再补加3ml的释放介质，取出液用HPLC检测。具体检测指标为丹参素，检测波长：281nm。
取样时间点(天)：0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
试验结果：丹参素控释微球体外释放试验结果表1。
表1、黄芪丹参控释微球中丹参素体外释放结果
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
取黄芪86.5g、丹参21.3g、三七3.5g、降香20.6g；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，并继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：将上述100mg药材提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
实施例2
取黄芪40.6g(30.0％)、丹参44.8g(33.1％)、三七11.2g(8.3％)、降香38.6g(28.6％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；微球的制备：将上述100mg药材提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
实施例3
取黄芪86.5g(65.6％)、丹参21.3g(16.1％)、三七3.5g(2.7％)、降香20.6g(15.6％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：称取上述得到的丹参、三七药材提取物100mg，聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)，2.0g于小烧杯中，加二氯甲烷31.5ml，电磁搅拌至充分溶解，用微孔滤膜过滤，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径5～80gm，灭菌，分装。
实施例4
取黄芪77.3g(57.1％)、丹参22.8g(16.8％)、三七4.8g(3.6％)、降香30.5g(22.5％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：称取取上述的丹参提取物与三七提取物共100mg(比例为1∶1)，聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝60∶40)，4.0g于小烧杯中，加二氯甲烷41ml，电磁搅拌至充分溶解，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径1～50μm，平均粒径13.26μm，灭菌，分装。
实施例5
取黄芪42.3g(31.0％)、丹参39.2g(28.7％)、三七8.2g(6.0％)、降香46.8g(34.3％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：将药材提取物100mg，聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)1.0g共置于小烧杯中，加冰醋酸22ml，电磁搅拌至充分溶解，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径1～100μm，灭菌，分装。
实施例6
取黄芪65.2g(44.7％)、丹参38.9g(26.7％)、三七9.3g(6.3％)、降香32.5g(22.3％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：将药材提取物500mg及1000mg的聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)溶于10ml二氯甲烷并冷却至15℃，另以400ml内含0.01mol/L。三羟甲基氨基甲烷和0.01％聚乙烯醇的水溶液(pHt＝8.0)作为连续水相，将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，在15摄氏度用乳化器乳化15分钟，然后加1600ml，15℃的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌20分钟，再在抽真空状态下搅拌15分钟，过筛，低压冻干即得1～10微米的微球。
实施例7
取黄芪56.2g(42.2％)、丹参32.5g(23.8％)、三七6.2g(4.5％)、降香41.6g(30.5％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：称取药材提取物100mg，聚乳酸-聚羟乙酸，4.0g于小烧杯中，加二氯甲烷41ml，电磁搅拌至充分溶解，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径1～50μm，平均粒径13.261μm，灭菌，分装。
实施例8
取黄芪36.5g(31.3％)、丹参32.4g(27.7％)、三七6.2g(5.3％)、降香41.7g(35.7％)；将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至900ml，加入95％乙醇，使醇浓度达到70％，静置12～24小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩成丹参三七提取物；
将经粉碎的黄芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓缩至1500ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为60％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至400ml左右时，加95％乙醇使醇浓度为80％，静置12～24小时，滤过，滤液回收乙醇，继续浓缩成黄芪提取物；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油；
微球的制备：将100mg药物提取物、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯200mg溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％。PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
Claims (10)
1.一种黄芪丹参缓释微球，包括0.2～50％的由中药材的提取物为活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范围在5,000～1,000,000道尔顿之间的可生物降解的药用高分子辅料组成，其中药材的组成按重量配比为：黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％；其中所述的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸-聚羟乙酸和聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物中的一种。
2.权利要求1所述的微球，其中药用高分子辅料为聚丙交酯-乙交酯。
3.权利要求1所述的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道尔顿之间。
4.权利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之间。
5.权利要求1所述的微球，其中的活性成分原药材的重量百分含量为：黄芪30.8％～57.2％，丹参15.4％～28.6％，三七3.5％～6.5％，降香20.6％～38.2％。
6.权利要求1所述的微球，其中的活性成分原药材的重量百分含量为：黄芪44.7％、丹参26.7％、三七6.3％、降香22.3％。
7.权利要求1所述的微球，其中的活性成分原药材的重量百分含量为：黄芪42.2％、丹参23.8％、三七4.5％、降香0.5％。
8.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把药材提取物和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0％，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，乳化，然后过筛，干燥即得。
9.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用溶剂挥发法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把药材提取物和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；有机相与水相的体积比为1∶4～100；将有机相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化后，过筛分离所形成的微球，干燥即得。
10.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用喷雾干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把黄芪丹参和可生物降解的药用辅料充分溶解配制成有机溶液；过滤，喷雾干燥制成微球。
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| CN1375316A (zh) * | 2002-02-07 | 2002-10-23 | 天津天士力制药股份有限公司 | 治疗冠心病心绞痛的中药制剂及其制备方法 |
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2005
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