CN106236745A - 芳香族法尼基类化合物的用途 - Google Patents

芳香族法尼基类化合物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种芳香族法尼基类化合物及其药用盐在制备减肥药物、减肥食品、减肥饮品、减肥保健品中的用途，通过本发明的芳香族法尼基类化合物及其药用盐制备的减肥药物、减肥食品、减肥饮品、减肥保健品无毒副作用，治疗效果显著。

Description

芳香族法尼基类化合物的用途
技术领域
本发明涉及化合物在制备减肥药物中的应用领域，具体涉及芳香族法尼基类化合物在减肥方面的应用。
背景技术
肥胖主要是能量摄入增加或消耗减少及基因突变等原因造成体内能量平衡被打破，过多的能量以甘油三脂储存于脂肪细胞，而使脂肪细胞变大。目前肥胖已成为世界范围内的慢性病，过去的10年肥胖的发病率不断上升，肥胖不仅本身是一种严重的疾病，还能引起动脉粥样硬化、高血糖、高血脂、高血压等代谢综合征，而且肥胖呈现多龄化、低龄化倾向。节食和运动是治疗肥胖最安全有效的方法，不过对肥胖患者来说，单纯采用节食和运动并不能够有明显的效果，所以减肥药物和功能性食品受到越来越多的重视。
发明内容
本发明提供了一类芳香族法尼基类化合物及其药用盐在减肥食品、减肥保健品、减肥饮品、减肥药品中的应用，无毒副作用，治疗效果显著。
本发明所述的药物为注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂或喷剂；通过口服、胃肠内给药、注射、喷射、物理或化学介导等方法给药，或是被其他物质混合或包裹后给药。
本发明所述的药物还包括化合物药用盐。
本发明所述的食品或保健品为口服液、茶饮、含片、胶囊、饮品或泡腾片。
本发明所述的应用包括日常保健、预防糖尿病，或在糖尿病的治疗过程中/后起辅助作用。
本发明所述的芳香族法尼基类化合物结构式为如下式(I)所示的化物：
其中，
R1-R5选自氢、C1-C5的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、酰氨基、烷氧基中的任意一种；
R6选自氢、烷氧基；
R7选自羟基、醛基、酯基、羧基；
X选自氧、氢、羰基、羟基；
1’构型选自R型或S型；
2’-3’位选自碳碳单键或碳碳双键；
14’位选自酯基、羧基；
n选自1-3。
上述芳香族法尼基类化合物选自以下S1至S38中的任意一种：
本发明提供的芳香族法尼基类化合物及其药用盐本发明提供的对苯二酚法尼基类化合物及其药用盐可制备治疗和/或预防肥胖的药物，或制备具有减肥功能的药物或功能保健品；实验证明，本发明提供的对苯二酚法尼基类化合物可有效抑制肥胖，控制体重，并且在降低血糖也有显著效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
灵芝子实体购自北京同仁堂药店。
实施例1
S13和S28，S31-S38所示化合物的制备
(1)制备灵芝的提取物
将灵芝子实体剪碎，称重5千克。用15L 95％乙醇-水(体积百分含量)溶液回流提取3次，每次1小时。合并提取液，减压浓缩干燥得到170克提取物。
进一步将提取物用蒸馏水600ml溶解，用等体积的正己烷萃取三次，弃去有机相。再用等体积乙酸乙酯萃取水相三次，弃去水相，合并乙酸乙酯萃取液。用旋转蒸发仪(RE-52AA,购自上海亚荣生化仪器厂)蒸干乙酸乙酯获得浸膏54g，记作LZ-E。
(2)化合物的制备
将步骤(1)制备的LZ-E通过硅胶柱色谱分离，以正己烷:乙酸乙酯体系(正己烷:乙酸乙酯的体积比为9:1,4:1,7:3,1:1)进行梯度洗脱，每个梯度洗3个保留体积，每个体积500ml。根据薄层层析色谱行为分析,在正己烷:乙酸乙酯(体积比为9:1)体系得到馏分LZ-E1；在正己烷:乙酸乙酯(体积比为4:1)中得到馏分LZ-E2～LZ-E3；在正己烷:乙酸乙酯(体积比为7:3)中得到馏分LZ-E4,LZ-E5；在正己烷:乙酸乙酯(体积比为1:1)中得到馏分LZ-E6；共得到6个馏分，将各馏分冷冻干燥。
通过薄层色谱分析发现LZ-E4中活性物质含量较高，因此对该馏分利用ODS反相硅胶柱进一步分离。用体积百分含量为10％，20％，30％，40％，50％，70％，90％的甲醇水溶液依次进行洗脱,每个洗脱体系洗3个保留体积，每个保留体积为500ml。根据薄层层析色谱行为，照射254nm紫外灯判断不同馏分，在体积百分含量为10％的甲醇水溶液中得到馏分LZ-E4-1；在体积百分含量为20％的甲 醇水溶液系统中得到馏分LZ-E4-2～LZ-E4-4；在体积百分含量为30％的甲醇水溶液系统中得到馏分LZ-E4-5～LZ-E4-10；在体积百分含量为40％的甲醇水溶液系统中得到馏分LZ-E 4-11～LZ-E 4-14；在体积百分含量为50％的甲醇水溶液系统中得到馏分LZ-E4-15～LZ-E4-18；在体积百分含量为70％，90％的甲醇水溶液系统中得到馏分LZ-E4-19～LZ-E4-23；共得到23个子馏分，将各个馏分冷冻干燥。
通过薄层色谱分析发现LZ-E4-12中活性物质含量较高，因此对LZ-E4-12馏分进一步进行HPLC分离。以体积百分含量56％乙腈的酸水(此处的酸水为体积百分含量为0.01％三氟乙酸的水溶液)溶液为洗脱剂进行HPLC制备，流速为2ml/min，收集18.9,21.2,24.5,26.2,30.2,35.8min的色谱峰，得到得到式S31，S32,S33,S34,S35,S36所示的化合物.
通过薄层色谱分析发现LZ-E4-14中活性物质含量较高，因此对LZ-E4-14馏分进一步进行HPLC分离。以体积百分含量52％乙腈的酸水(此处的酸水为体积百分含量为0.01％三氟乙酸的水溶液)溶液为洗脱剂进行HPLC制备，流速为2ml/min，收集21.1min的色谱峰，得到LZ-E4-14-1；对LZ-E4-14-1进行45％乙腈的HPLC手性拆分，流速2ml/min，收集31.1min，32.5min的色谱峰，分别得到式S13，S28所示的化合物.
通过薄层色谱分析发现LZ-E4-18中活性物质含量较高，因此对LZ-E4-18馏分进一步进行HPLC分离。以体积百分含量46％乙腈的酸水(此处的酸水为体积百分含量为0.01％三氟乙酸的水溶液)溶液为洗脱剂进行HPLC制备，流速为2ml/min，收集15.4min的色谱峰，得到LZ-E4-18-1；对LZ-E4-18-1进行40％乙腈的HPLC手性拆分，流速2ml/min，收集25.1min，26.4min的色谱峰，分别得到式S37，S38所示的化合物.
上述薄层色谱的条件如下:
薄层板：青岛海洋薄层板公司。薄层条件展开体系：氯仿：甲醇＝20：1，2ml；温度25℃
上述HPLC色谱条件如下：以色谱纯的甲醇将样品配制为10mg/ml的溶液，上样量为15μL每次，色谱柱为Kromasil 10×250mm C18半制备柱，柱温为25℃，210nm波长进行检测。
实施例2
S1-S30所示化合物的合成
合成路线
化合物A为不同取代基的苯甲醛衍生物，具体结构式见下表：
表1:化合物所表示的苯甲醛衍生物
化合物B：向冷却至-78℃的A(15.0mmol)的无水THF溶液(15ml)中滴加乙烯基溴化镁(1M的THF溶液，16ml，16mmol)搅拌1小时。用饱和氯化铵(20ml)稀释随后用乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到化合物B。
化合物1'R-C：向化合物B(10mmol)的无水二氯甲烷溶液(30ml)中加入硅藻土(3g)，搅拌5分钟。随后加入PCC(氯铬酸吡啶鎓盐，2.56g)，搅拌3h后，真空浓缩，浸膏利用快速硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)，得到的酮溶于5ml四氢呋喃溶液，室温下加入到(R)-甲基-CBS噁唑硼烷催化剂的甲苯溶液(1.0mol/L，1mmol，1mL)和硼烷的二甲硫醚溶液(10mol/L，1mmol，1mL)中，反应液在室温下搅拌5h，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙醚提取(3×20mL)，饱和食盐水洗涤(2×10mL)后，经MgSO4干燥后蒸去溶剂。得到粗产物用快速硅胶色谱分离(正己烷/乙酸乙酯，10：1)，得到化合物1'R-C
化合物1'S-C：向化合物B(10mmol)的无水二氯甲烷溶液(30ml)中加入硅藻土(3g)，搅拌5分钟。随后加入PCC(氯铬酸吡啶鎓盐，2.56g)，搅拌3h后，真空浓缩，浸膏利用快速硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)，得到的酮溶于5ml四氢呋喃溶液，室温下加入到(S)-甲基-CBS噁唑硼烷催化剂的甲苯溶液(1.0mol/L，1mmol，1mL)和硼烷的二甲硫醚溶液(10mol/L，1mmol，1mL)中，反应液在室温下搅拌5h，加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙醚提取 (3×20mL)，饱和食盐水洗涤(2×10mL)后，经MgSO4干燥后蒸去溶剂。得到粗产物用快速硅胶色谱分离(正己烷/乙酸乙酯，10：1)，得到化合物1'S-C.
(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯醇(E):向香叶醇(4g，32.4mmol)的四氯化碳溶液(50ml)中加入三苯基膦(10.2g，38.9mmol)。体系在加热回流状态下搅拌1小时，随后冷却至0℃，加入20ml正己烷溶液，搅拌5min，过滤，滤液真空浓缩得到香叶醇氯代物D。
向冷却至-78℃的四甲基乙二胺(TMEDA，19.5ml，130mmol)中滴加正丁基锂(2.68M的正己烷溶液，48.5ml，130mmol)，形成白色沉淀物，搅拌10分钟后，滴加2-甲基烯丙醇(6.82ml，81.0mmol)，无水乙醚(80ml)。体系在室温状态下搅拌22小时。当体系中出现暗橙色胶状物时，冷却至-78℃并加入10ml香叶醇氯代物的乙醚溶液。体系在室温状态下搅拌1小时。将温度降至0℃并用1N HCl(100ml)稀释随后用乙醚(200ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到无色油状物(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯醇(E)(4.81mg，90％)。
(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯醛(F):向(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯醇(B)(3.95g，90％)的正己烷溶液(10ml)中加入活化的二氧化锰(14.4g，162mmol)。体系在室温下搅拌6小时，过滤后真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到无色油状物(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯醛(F)(5.01g，75％)。
(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯酸(G):向冷却至0℃的(F)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯醛(C)(850mg，4.12mmol)，2-甲基-2-丁烯(4.90ml，41.2mmol)的叔丁醇(20ml)，水(10ml)混合溶液中中加入磷酸二氢钠(2.54g，20.9mmol)的水溶液(5ml)以及次氯酸钠(80％，1.14g，12.4mmol)。体系在室温状态下搅拌1小时。用盐水(30ml)稀释随后用二氯甲烷(30ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到无色油状物(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯酸(G)(760mg，83％)。
化合物1'R-H：向冷却至0℃的(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二 烯酸(D)(35.1mg，158μmol)的甲苯溶液中加入二异丙胺(110μL，631μmol)，2,4,6-三氯苯甲酰氯(100μL，631μmol)，4-(二甲氨基)吡啶(154mg，1.26mmol)。随后加入1'R-C(40.1mg，124μmol)的甲苯溶液，用2ml甲苯稀释。体系在室温状态下搅拌8小时。用苯(10ml).饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)稀释随后用乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到无色油状物(1'R,5E)-1'-[2”,5”-二(甲氧基甲氧基)苯]丙-2-烯-1-基-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯酯(E)(67.0mg，92％)。
1'S-H：向冷却至0℃的(E)-6，10-二甲基-2-甲基烯十一-5，9-二烯酸(D)(35.1mg，158μmol)的甲苯溶液中加入二异丙胺(110μL，631μmol)，2,4,6-三氯苯甲酰氯(100μL，631μmol)，4-(二甲氨基)吡啶(154mg，1.26mmol)。随后加入1'R-C(40.1mg，124μmol)的甲苯溶液，用2ml甲苯稀释。体系在室温状态下搅拌8小时。用苯(10ml).饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)稀释随后用乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层用水与盐水萃取，硫酸钠干燥。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到无色油状物1'S-E(69.0mg，93％)。
化合物1'R–I(S1-S15)：将室温下的的1'R-H(15.1mg，32.9μmol)，Grubbs 1代催化剂(1.4mg，1.6μmol)的脱气二氯甲烷溶液(2ml)搅拌5小时，随后再次加入，Grubbs 1代催化剂(1.4mg，1.6μmol)并搅拌3小时。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到无色油状物1'R-I(11.0mg，80％)。
1'S–I(S16-S30)：将室温下的的1'S-H(15.1mg，32.9μmol)，Grubbs1代催化剂(1.4mg，1.6μmol)的脱气二氯甲烷溶液(2ml)搅拌5小时，随后再次加入，Grubbs 1代催化剂(1.4mg，1.6μmol)并搅拌3小时。真空浓缩后浸膏利用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯，10：1)得到化合物1'S-I。
实施例3
S1-S38所示化合物
对制备得到的化合物分别进行核磁共振、红外检测、质谱检测，确定各化合物的结构。
其中所使用的核磁共振仪为BrukerMercury‐500和BrukerMercury‐600兆赫 (布鲁克光谱仪器公司)，红外色谱仪为Nicolet IS5FT‐IR(美国尼高力仪器有限公司)，质谱仪为Bruker APEX III 7.0T和APEX II FT‐ICR(布鲁克光谱仪器公司)。
S1，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐苯基呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.33(t，8.3，2H),7.27(t,8.3,1H),7.24(s,1H),7.15(d,8.3,2H),6.43(s,1H),5.09(t,7.0,1H),5.06(t,7.0,1H),2.39(t,7.0,2H),2.33(m,2H),2.02(m,2H),1.96(m,2H),1.66(s,3H),1.58(s,6H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC:174.0,147.1,141.5,136.8,133.2,131.5,128.9(×2)，127.5(×2)，127.1，124.1，122.2，82.1,39.6,26.8,25.7,25.4,21.2,17.8,16.2positive HRTOFMS m/z[M+H]+311.2009(计算值C21H26O2,311.2006)。
S2，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐萘基)‐呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；8.08(d,8.4,1H),7.91(d,8.0,1H),7.86(d,8.0,1H),7.60(t,7.6,1H),7.56(t,7.6,1H),7.44(t,7.6,1H),7.39(m,1H),7.36(m,1H),6.66(s,1H),5.13(t,7.0,1H),5.06(t,7.0,1H),2.43(t,7.0,2H),2.33(m,2H),2.02(m,2H),1.97(m,2H),1.66(s,3H),1.58(s,6H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC 173.8,147.4,136.9.134.0,133.8,131.5,131.3,130.7,129.6,129.1,126.9,126.1 125.4,124.1,123.5,122.6,122.5,79.3,39.6,26.6,25.7,25.7,25.5,17.7,16.2；positive HRTOFMS m/z[M+H]+361.2162(计算值C25H28O2,361.2162)。
S3，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐甲氧基甲基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.27(s,1H),7.21(t,7.7,1H),7.15(d,7.5,1H),6.93(t,7.5,1H),6.81(d,7.5,1H),6.23(s,1H),6.01(s,2H),3.50(s,3H),2.38(t,7.5,2H),2.29(m,2H),2.03(m,2H),1.96(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC 174.1,153.0,147.1,136.8,133.1,131.5,129.8,126.6,124.2,122.6,122.1,121.3,115.8,95.2,78.0,50.9,39.6,26.5,25.7,25.7,25.4,17.1,16.1positive HRTOFMS m/z[M+H]+371.2221(计算值C23H30O4,371.2217)。
S4，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐羟基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.27(s,1H),7.21(t,7.7,1H),7.15(d,7.5,1H),6.93(t,7.5,1H),6.81(d,7.5,1H),6.23(s,1H),2.38(t,7.5,2H),2.29(m,2H),2.03(m,2H),1.96(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)；δH；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC 174.1,153.0,147.1,136.8,133.1,131.5,129.8,126.6,124.2,122.6,122.1,121.3,115.8,78.0,39.6,26.5,25.7,25.7,25.4,17.1,16.1positive HRTOFMS m/z[M+H]+327.1954(计算值C21H26O3,327.1953)。
S5，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐硝基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH 8.17(d,8.3,1H),7.68(t,7.6,1H),7.54(d,7.9,1H),7.53(m,1H),7.33(s,1H),6.53(s,1H),5.06(m,2H),2.38(t,7.6,2H),2.26(m,2H),1,99(m,2H),1.95(m,2H),1.66(s,3H),1.58(s,6H)；13CNMR(CDCl3,125MHz):δC 173.7,148.1,147.1,137.0,134.7,133.6,132.3,131.5,129.4,128.1,125.3,124.1,122.3,78.4,39.6,26.6,25.7,25.7,25.4,17.7,16.1positiveHRTOFMS m/z[M+H]+356.1855(计算值C21H25NO4,356.1856)。
S6，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐甲基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.18(d,7.9,2H),7.13(d,7.9,2H),7.08(s,1H),5.83(s,1H),5.12(t,7.5,1H),5.07(t,7.5,1H),2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.31(m,2H),2.04(m,2H),1.98(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC:174.0,147.9,139.1,136.8,133.5,132.1,131.5,129.5(×2),126.6(×2),124.1,122.6,82.2,39.6,26.6,25.7,25.7,25.4,21.2,17.7,16.2positive HRTOFMS m/z[M+H]+325.2166(计算值C22H28O2,325.2162)。
S7，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐乙基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.20(d,7.9,2H),7.13(d,7.9,2H),7.06(s,1H),5.84(s,1H),5.12(t,7.5,1H),5.07(t,7.5,1H),2.65(q,7.6,2H),2.41(m,2H),2.32(m,2H),2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H),1.23(t,7.6,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC:174.0,147.9,145.4,136.8,133.5,132.4,131.5,128.4(×2),126.6(×2),124.1,122.6,82.3,39.6,28.6,26.6,25.7,25.7,25.4,17.7,16.2,15.5；positive HRTOFMS m/z[M+H]+339.2322(计算值C23H30O2,339.2319)。
S8，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐异丙基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；13C NMR(CDCl3,125MHz):7.26(d,7.9,2H),7.19(d,7.9,2H),7.10(s,1H),5.87(s,1H),5.15(m,2H),5.08(m,2H),2.94(m,1H),2.41(m,2H),2.33(m,2H),2.06(m,2H),2.00(m,2H),1.69(s,3H),1.62(s,6H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)；δC:174.0,150.1,147.9,136.8,133.5,132.5,131.5,127.0(×2),126.7,126.6,124.2,122.6,82.2,39.6,33.9,26.6 25.7,25.7,25.4,23.9(×2),17.7,16.2；positive HRTOFMS m/z[M+H]+353.2475(计算值C24H32O2,353.2475)。
S9，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐叔丁基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.40(d,7.6,2H),7.18(d,7.6,2H),7.07(s,1H),5.85(s,1H),5.11(t,7.5,1H),5.07(t,7.5,1H),2.40(m,2H),2.31(m,2H),2.05(m,2H),1.98(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,6H),1.31(s,9H)；13CNMR(CDCl3,125MHz):δC:174.0,152.3,147.9,136.8,133.5,132.1,131.5,126.4(×2),125.9(×2),124.1,122.6,82.2,39.6,34.7,31.2(×3),26.6,25.7,25.7,25.4,17.7,16.2positive HRTOFMS m/z[M+H]+367.2632(计算值C25H34O2,367.2632)。
S10，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐甲氧基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.17(d,7.6,2H),7.05(d,7.6,2H),6.89(s,1H),5.82(s,1H),5.12(t,7.5,1H),5.07(t,7.5,1H),3.81(s,3H),2.40(m,2H),2.32(m,2H),2.04(m,2H),1.99(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,6H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δC:174.0,160.3,147.8,136.8,133.7,131.5,128.2(×2),127.0,124.1,122.6,114.3(×2),82.1,55.4,39.7,26.6,25.7,25.7,25.4,17.7,16.2positiveHRTOFMS m/z[M+H]+341.2115(计算值C22H28O3,341.2111)。
S11，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐硝基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；8.07(d,7.6,2H),7.48(d,7.6,2H),7.29(s,1H),5.82(s,1H),5.01(t,7.5,1H),4.97(t,7.5,1H),2.32(m,2H),2.19(m,2H),1.92(m,2H),1.82(m,2H),1.67(s,3H),1.57(s,3H),1.45(s,3H)；13CNMR(CDCl3,125MHz):δC:174.0,147.9,145.9,141.8,137.7,137.2,131.2,127.2(×2),123.8,123.6(×2),121.4,89.5,39.6,26.6,25.7,25.7,25.5,17.7,16.1,positiveHRTOFMS m/z[M+H]+356.1852(计算值C21H25NO4,356.1856)。
S12，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2,5‐二甲氧基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.19(s,1H),6.82(m,2H),6.76(s,1H),6.19(s,1H),5.10(t,7.6,1H),5.06(t,7.6,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.03(m,2H),1.97(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC 176.7,151.1,148.8,137.7,132.9,132.1,123.9,123.4,125.3,123.4,117.1,117.1,113.1,79.8,55.8,56.1,40.7,27.6,26.8,26.1,25.8,17.7,16.2positive HRTOFMS m/z[M+H]+371.2218(计算值C23H30O4,371.2217)。
S13，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2,5‐羟基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.18(s,1H),6.83(m,2H),6.76(s,1H),6.19(s,1H),5.10(t,7.6,1H),5.06(t,7.6,1H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.03(m,2H),1.97(m,2H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.58(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC 176.7,151.3,148.5,137.6,132.8,132.1,123.9,123.4,125.3,123.4,117.1,117.1,113.1,79.8,40.7,27.6,26.8,26.1,25.8,17.7,16.2positive HRTOFMS m/z[M+H]+343.1834(计算值C21H26O4,343.1831)。
S14，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2,6‐氟)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.33(m,1H),7.07(s,1H),6.90(m,2H),6.22(s,1H),5.513(t,7.6,1H),5.07(t,7.6,1H),2.41(m,2H),2.32(m,2H),2.04(m,2H),1.99(m,2H),1.66(s,3H),1.61(s,3H),1.59(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC:174.0,158.7,155.2,148.6,135.7,135.1,132.6,132.0,124.5,123.5,117.3,116.0,115.8,79.8,39.7,26.6,25.7,25.7,25.4,17.7,16.2；positive HRTOFMS m/z[M+H]+347.1817(计算值C21H24F2O4,347.1817)。
S15，[(R,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(3，4，,5‐氟)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(CDCl3,500MHz):δH；7.27(m,1H),7.02(s,1H),6.91(m,1H),5.77(s,1H),5.08(m,2H),2.41(m,2H),2.30(m,2H),2.02(m,2H),1.99(m,2H),1.65(s,3H),1.59(s,6H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC:172.9,146.4(×2),137.2,134.6,131.8,131.6,124.0(×2),122.3(×2),110.9,110.7,80.2,39.6,26.6,25.7,25.6,25.4,17.7,16.2；positive HRTOFMS m/z[M+H]+365.1725(计算值C21H23F3O4,365.1723)。
S16，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐苯基呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S1相同，positive HRTOFMS m/z[M+H]+311.2008(计算值C21H26O2,311.2006)。
S17，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐萘基)‐呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S2相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+361.2161(计算值C25H28O2,361.2162)。
S18，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐甲氧基甲基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S3相同，positive HRTOFMS m/z[M+H]+371.2215(计算值C23H30O4,371.2217)。
S19，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐羟基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S4相同，positiveHRTOFMS m/z[M+H]+327.1951(计算值C21H26O3,327.1953)。
S20，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2‐硝基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S5相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+356.1852(计算值C21H25NO4,356.1856)。
S21，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐甲基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S6相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+325.2160(计算值C22H28O2,325.2162)。
S22，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐乙基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S7相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+339.2322(计算值C23H30O2,339.2319)。
S23，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐异丙基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S8相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+353.2475(计算值C24H32O2,353.2475)。
S24，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐叔丁基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S9相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+367.2632(计算值C25H34O2,367.2632)。
S25，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐甲氧基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S10相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+341.2115(计算值C22H28O3,341.2111)。
S26，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(对‐硝基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S11相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+356.1858(计算值C21H25NO4,356.1856)。
S27，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2,5‐二甲氧基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S12相同；positive HRTOFMS m/z[M+H]+371.2215(计算值C23H30O4,371.2217)。
S28，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2,5‐羟基)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S13相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+343.1830(计算值C21H26O4,343.1831)。
S29，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(2,6‐氟)苯基]呋喃‐2(5H)‐酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S14相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+347.1817(计算值C21H24F2O4,347.1817)。
S30，[(S,E)‐3‐(4,8‐二甲基正壬烷‐3,7‐二烯‐1‐基)‐5‐(3，4，,5‐氟)苯基]呋喃‐2(5H)‐ 酮]，黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S15相同；positiveHRTOFMS m/z[M+H]+365.1723(计算值C21H23F3O4,365.1723)。
S31,[(2Z,5E)‐2‐(2‐(2,5‐二甲基苯及)亚乙基)‐6,10‐二甲基正十四烷‐5,9‐香叶酸],黄色油状物，(c 0.1,MeOH)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；7.38(s,1H),6.93(d,2.8,1H),6.75(d,8.6,1H),6.71(dd,8.6,2.8),5.11(t,7.1,1H),5.06(t,6.8,1H),3.52(s,3H)，2.32(m,2H),2.27(m,2H),2.00(m,2H),1.92(m,2H),1.68(s,3H),1.61(s,6H)；13CNMR(MeOD,125MHz):δC:171.6，151.1，148.7，146.9，137.1，135.8，131.6，125.0，123.8，123.6，118.3，118.0，114.1,107.6,56.9,43.0,27.2,26.1,25.8,25.7,17.7,16.1：positive HRTOFMS m/z[M+H]+373.2011(计算值C22H28O5373.2010)。
S32,[(2Z,5E)‐2‐(2‐(2,5‐二羟基苯基)‐2‐氧代亚乙基)‐6,10‐二甲基正十四烷‐5,9‐香叶酸],黄色油状物,(c 0.1,CDCl3)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；7.70(s,1H),7.13(d,2.7,1H),7.04(dd,8.8,2.7),6.82(d,8.8,1H),5.06(t,7.1,1H),4.99(t,6.9,1H),2.65(m,2H),2.20(m,2H),1.94(m,2H),1.75(m,2H),1.62(s,3H),1.58(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δC:198.7,170.1,157.2,150.7,145.9,137.6,132.9,126.6,125.4,124.0,121.3,119.9,115.9,40.6,29.2,28.5,27.6,25.9,16.2,15.8：positiveHRTOFMS m/z[M+H]+359.1853(计算值C21H26O5,359.1853)。
S33,[(2Z,5E,9E)‐2‐(2‐(2,5‐二甲基苯基)‐2‐氧代亚乙基)‐11‐羟基‐6,10‐二甲基正十四烷‐5,9‐香叶酸],黄色油状物,(c 0.1,MeOH)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；6.64(d,8.5,1H),6.61(d,2.8,1H),6.52(dd,8.5,2.8),5.98(t,7.1,1H),5.39(t,7.1,1H),5.14(t,7.3,1H),3.94(s,2H)，3.69(d,7.7,2H)2.33(m,2H),2.19(m,2H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.66(s,3H),1.61(s,3H)；13C NMR(MeOD,125MHz):δC:172.3，151.2，149.3，140.5，136.7，135.8，133.3，128.0，126.8，124.6，117.8，116.9，114.8,69.0,40.6,35.9,31.5,28.5,27.3,16.2,13.7:positive HRTOFMS m/z[M+H]+361.2010(计算值C21H28O5,361.2010)。
S34,[(2Z,5E)‐2‐(2‐(2,5‐二甲基苯及)亚乙基)‐6,10‐二甲基正十四烷‐5,9‐香叶酸],黄色油状物,(c 0.1,MeOH)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；6.64(d,8.5,1H),6.61(d,2.8,1H),6.52(dd,8.5,2.8),5.98(t,7.1,1H),5.13(t,7.3,1H),5.10(t,7.3,1H),3.69(d,7.7,2H)，2.33(m,2H),2.19(m,2H),2.05(m,2H),2.00(m,2H),1.68(s,3H),1.62(s,3H),1.61(s,3H)；13C NMR(MeOD,125MHz):δC:172.3，151.2，149.3，140.5，136.7，133.3，128.0，125.5，124.4，117.8，116.9，114.8,40.4 35.9,31.5,28.5,27.7,25.9,17.8,16.2:positive HRTOFMS m/z[M+H]+345.2063(计算值C21H28O4,345.2060)。
S35,[(2Z,5E,9E)‐2‐(2‐(2,5‐二甲基苯基)‐2‐氧代亚乙基)‐11‐醛基‐6,10‐二甲基正十四烷‐5,9‐香叶酸],黄色油状物,(c 0.1,MeOH)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；6.64(d,8.5,1H),6.61(d,2.8,1H),6.52(dd,8.5,2.8),5.98(t,7.1,1H),5.39(t,7.1,1H),5.14(t,7.3,1H),3.69(d,7.7,2H)2.33(m,2H),2.19(m,2H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.66(s,3H),1.61(s,3H)；13C NMR(MeOD,125MHz):δC:194.0,172.3，151.2，149.3，140.5，136.7，135.8，133.3，128.0，126.8，124.6，117.8，116.9，114.8,40.6,35.9,31.5,28.5,27.3,16.2,13.7:positive HRTOFMS m/z[M+H]+359.1854(计算值C21H26O5,359.1854)。
S36,[(E)‐2‐(2‐(2,5‐二羟基苯基)‐2‐氧代乙基)‐6,10‐二甲基正十四烷‐5,9‐香叶酸],黄色油状物,(c 0.1,MeOH)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；7.38(d,2.9,1H),7.08(dd,8.9,2.9,1H),6.79(d,8.9,1H),5.18(t,7.1,1H),5.10(t,7.1,1H),3.50(dd,17.9,9.2,1H),3.16(dd,17.9,4.4,1H),3.03(m,2H),2.14(m,2H),2.05(m,2H),1.99(m,2H),1.87(m,2H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)；13C NMR(MeOD,125MHz):δC:205.0,176.4，156.3,150.2,136.2,131.6,125.6,125.0,124.3,120.0,119.3,115.4,40.3,40.1,32.6,27.3,26.1,25.7,17.7,16.1；positive HRTOFMS m/z[M+H]+361.2013(计算值C21H28O5,361.2010)。
S37,(R)‐[5‐(2,5‐二羟基苯基)‐3‐(4‐甲基正戊烷‐3‐烯‐1‐基)呋喃‐2(5H)‐酮],无色油状物,(c 0.1,MeOH)；1H NMR(MeOD,500MHz):δH；7.35(d,1.4,1H),6.76(d,8.6,1H),6.65(dd,8.6,2.9,1H),6.53(d,2.9,1H),6.20(d,1.4,1H),5.12(t,7.1,2H),2.30(m,2H),2.28(m,2H),1.64(s,3H),1.57(s,3H)；13C NMR(MeOD,125MHz):δC:174.6,151.3,149.5,148.2,133.1,132.7,123.9,123.6,117.0,116.8,113.2,78.3,26.6,25.9,25.7,17.7；positive HRTOFMS m/z[M+H]+275.1281(计算值C16H18O4,275.1281)。
S38,(S)‐[5‐(2,5‐二羟基苯基)‐3‐(4‐甲基正戊烷‐3‐烯‐1‐基)呋喃‐2(5H)‐酮],无色油状物,(c 0.1,MeOH)；NMR数据与化合物S37相同positive HRTOFMS m/z[M+H]+275.1284(计算值C16H18O4,275.1281)。
实施例4
S1-S38所示化合物对脂肪分解的影响
供试样品溶液：准确称取实施例3所制备的S1-S38所示的38个化合物，用DMSO配制成2mM，供活性测试(终浓度20μM，配制时溶于少量DMSO后，用蒸馏水稀释至相应浓度，控制DMSO的最终体积分数<0.1％)；异丙肾上腺素10μM作为阳性对照，配制时溶于少量DMSO后，用蒸馏水稀释至相应浓度，控制DMSO的最终体积分数<0.1％。
SD大鼠原代成熟脂肪细胞的分离与培养：雄性SD大鼠，脱臼处死，取附睾脂肪组织，用含有双抗的PBS溶液清洗3次，然后剪成1mm3左右小块，，加入含有I型胶原酶的PBS(1mg/ml I型胶原酶、120mmol/L NaCl，4.8mmol/L KCl，2.5mmol/L CaCl2，1.2mmol/LKH2PO4，1.2mmol/L MgSO4，15mmol/L NaHCO3，25mmol/L Hepes，200nmol/L腺苷，1％BSA,PH7.4)，水浴37摄氏度，100rpm40min。1000um尼龙膜过滤300rpm离心3min收集细胞，用无酚红DMEM培养液清洗细胞，重复3次，37摄氏度，5％二氧化碳培养箱中孵育2小时。
肥胖细胞模型的建立：300rpm离心3min收集孵育24小时的成熟脂肪细胞，按细胞压积每管100ul细胞加入到5ml带盖离心管中，然后实验组加入含OA浓度为0.5mmol/L OA的DMEM培养液，对照组加入正常DMEM培养基，孵育24小时，500rpm，离心3min，收集细胞，即为肥胖细胞。
肥胖细胞在OA作用24小时后500rpm，离心3min，清洗三遍去除残留OA，然后按照20ul细胞压积/500ulDMEM将细胞分装于1.5ml EP管中(对照组DMEM中含有相同浓度的DMSO，实验组DMEM中含有不同的受试样品)。本实验选用异丙肾上腺素作为阳性药物。24小时后收集细胞培养液，200rpm离心30秒，收集细胞培养液，70摄氏度加热10分钟灭火甘油分解酶，然后利用甘油测定试剂盒490nm测定培养液中甘油释放量。
结果如表2所示，S5/S8/S9/S13/S20/S24/S28显著刺激脂肪细胞发生脂解， 可以作为减肥药物的候选化合物进行下一步筛选。
表2 S1-S38所示化合物对原代肥胖脂肪细胞的脂肪分解作用
甘油mol/L PCV 甘油mol/L PCV
模型对照 8.2 异丙肾上腺素 12.66**
S1 9.6 S20 11.82*
S2 8.9 S21 8.9
S3 9.2 S22 8.5
S4 9.3 S23 9.1
S5 10.65* S24 12.34**
S6 9.9 S25 8.8
S7 9.1 S26 9.1
S8 11.72* S27 9.0
S9 11.33* S28 11.09*
S10 8.9 S29 8.9
S11 9.2 S30 9.3
S12 8.4 S31 9.2
S13 12.01** S32 8.9
S14 9.0 S33 9.2
S15 9.1 S34 8.7
S16 8.7 S35 8.9
S17 8.6 S36 9.3
S18 9.2 S37 9.1
S19 9.1 S38 9.4
实施例5
S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28所示7个化合物对高脂饲料诱导的肥胖小鼠体重和进食量的影响
材料：被测样品溶液为实施例3所述的S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28的7个化合物。准确称取各样品，用0.5％CMC-Na配制成10mg/ml溶液，供活性 测试。ICR小鼠(8周龄，雄性，D12492高脂喂养5周)购自北京维通利华实验动物技术有限公司，温度20-24摄氏度，恒湿50-60％，光照12小时(8:00-20:00)，隔音，自由摄食、饮水，适应环境一周后进行实验。
方法：取200只雄性健康ICR小鼠，22-24g，小鼠适应性饲养一周后进行实验。随机选取10只作为对照组，给与普通饲料。剩余190只给与D12492高脂饲料。饲养4周后，根据体重进行筛选(与对照组相比，体重增加15％入选)，最终筛选得到106只。随机分为9组(7个给药组+模型组+阳性药罗格列酮组)，各给药组分别按照3mg/kg灌胃给药。
(1)每周测定各组体重并记录进食量；
(2)给药5周结束后，小鼠禁食4小时后麻醉处死，称重、计算Lee指数测量肝脏、肾脏重量，计算脏器/体重比；
Lee指数＝[体重(g)/体长(cm)]^(1/3)
(3)取血，利用北京福德安科技有限公司小鼠GLP-1ELISA试剂盒(批号201606)、小鼠GIP ELISA试剂盒(批号201606)、小鼠CCK8试剂盒(批号201606)、小鼠MTL试剂盒(批号201606)、小鼠Ghrelin试剂盒(批号201606)测量肠道激素相关指标(GLP1：胰高血糖素样肽1，GIP:葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽，CCK8：胆囊收缩素，MTL:胃动素，Ghrelin：胃饥饿素)。测定方法参照
(4)无菌操作取盲肠部分粪便，-80℃保存，测定肠道益生菌。
按照《保健食品检验与评价技术规范》(2003)，取粪样均质液以10倍梯度稀释，分别接种到相应培养基上培养，采用平板计数法对样品中的双歧杆菌、乳酸杆菌和粪肠球菌计数。
结果：与对照组相比，模型组体重明显增加，罗格列酮组没有明显变化，S5/S9/S13在第三周后与模型组出现显著差异，在5周进食量的统计中，7个给药组小鼠的食量均受到抑制，在Lee指数的测定中，S5/S9/S13/S24/S28这5个给药组的Lee指数明显低于模型组，且S5/S9/S13这3个组的肾脏指数明显高于模型组。
表3 S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28所示7个化合物对小鼠体重及进食量的影响
表4 S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28所示7个化合物对小鼠肠道激素及肠道菌群的影响
实施例6
S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28所示7个化合物对小鼠胃排空及小肠推进的影响
材料：被测样品溶液为实施例3所述的S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28所示7个化合物。准确称取各样品，用0.5％CMC-Na配制成10mg/ml溶液，供活性测试。ICR小鼠(8周龄，雄性，D12492高脂喂养5周)购自北京维通利华实验动物技术有限公司，温度20-24摄氏度，恒湿50-60％，光照12小时(8:00-20:00)，隔音，自由摄食、饮水，适应环境一周后进行实验。
方法：取200只雄性健康ICR小鼠，22-24g，小鼠适应性饲养一周后进行实验。随机选取10只作为对照组，给与普通饲料。剩余190只给与D12492高脂饲料。饲养4周后，根据体重进行筛选(与对照组相比，体重增加15％入选)，最终筛选得到95只。随机分为9组(7个给药组+模型组+阳性药罗格列酮组)，各给药组分别按照3mg/kg灌胃给药。末次给药前禁食12h，给药后2h，每只小鼠腹腔注射0.04％酚红溶液(含10％明胶)0.25ml。20分钟后处死动物，同时取出胃及小肠，将小肠平铺于白纸上，胃置于30ml 0.5摩尔每升的氢氧化钠溶液中，沿胃大弯剪开胃，充分洗下胃内容物，取5ml离心3000转/分钟，10分钟。吸上层溶液用UV-1750岛津紫外-可见分光度计于560nm波长比色，测其吸光度。计算胃酚红排空率。
排空率＝(1-小鼠胃酚红A)/酚红A基值*100％
以胃酚红排空率胃指标评价胃排空速度。小肠推进则以酚红在小肠中的移行距离与小肠全长的百分比乘以100％作为小肠推进率来评价小肠推进速度。
如表5所示，与空白对照相比，这7个化合物都有一定的抑制胃排空作用，特别是化合物S5/S8/S9/S13这四个化合物在抑制胃酚红排空率和小肠推进率方面都非常显著。
表5 S5、S8、S9、S13、S20、S24、S28所示7个化合物对小鼠胃排空及小肠推进的影响
分组 胃酚红排空率 小肠推进率
对照组 0.63 0.65
模型组 0.72# 0.74#
罗格列酮 0.70 0.74
S5 0.56* 0.65*
S8 0.60* 0.63*
S9 0.54** 0.64*
S13 0.52** 0.61*
S20 0.59* 0.71
S24 0.62* 0.66
S28 0.68 0.75

Claims (9)

1.一种芳香族法尼基类化合物在制备减肥药物、减肥食品、减肥饮品、减肥保健品中的用途。
2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式(I)所示：
其中，
R1-R5选自氢、C1-C5的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、酰氨基、烷氧基中的任意一种；
R6选自氢、烷氧基；
R7选自羟基、醛基、酯基、羧基；
X选自氧、氢、羰基、羟基；
1’构型选自R型或S型；
2’-3’位选自碳碳单键或碳碳双键；
14’位选自酯基、羧基；
n选自1-3。
3.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式所示：
4.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式所示：
5.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式所示：
6.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式所示：
7.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式所示：
8.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式如下式所示：
9.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述芳香族法尼基类化合物结构式为：
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