HUT65776A

HUT65776A - Process for producing 2-[[diaminomethylene]amino]-(acylaminoalkylphenyl)-thiazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: HUT65776A
Application number: HU9203849A
Authority: HU
Inventors: Yousuke Katsura; Tetsuo Tomishi; Yoshikazu Inoue; Hisashi Takasugi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1991-12-06
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1994-07-28
Also published as: DE69226931T2; EP0545376A1; ATE170851T1; CA2084640A1; GB9125970D0; HU9203849D0; JP2531329B2; CN1079469A; ZA928876B; MX9206930A; IL103826A0; JPH06321921A; HU211604A9; EP0545376B1; US5532258A; AU666893B2; TW211565B; DE69226931D1; AU2983792A

Description

A jelen találmány tárgyát vegyületek és ezek , η cü . ' ^A ' sói leépezikj

Részletesebben, tiazol-származékok és ezek a jelen találmány tárgyát olyan uj gyógyászatilag elfogadható sói ké pezik, amelyek fekélyellenes hatást és H₂~receptor antagonizmust mutatnak, a találmány tárgya továbbá ^eljárás—e_vegyülitek e-lőál 1 i-t-á-sér-a-^ az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati ké szítmények, valamint eljárás embereken vagy állatokon a fekély kezelésére.

Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgyát egyrészt olyan uj tiazol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezajc, amelyeknek fekélyellenes hatásuk van, és emellett H₂-receptor antagonizmust mutatnak.

A találmány tárgya továbbá eljárás az említett tiazol-származékok és ezek sói előállítására.

A találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagként az említett tiazol-származékokat vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények.

A találmány tárgya továbbá eljárás embereken vagy állatokon a fekély megelőző vagy gyógyászati kezelésére.

A jelen találmány szerinti tiazol-származékok uj vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetünk, ahol az (I) általános képletben « · · « ·«· ··· ··« · • · · · ·

Λ»

- 3 2

R jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport, és

Q jelentése -CO-R¹ általános képletű csoport, ahol

R¹ jelentése valamely szerves csoport, vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha

Q jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor

R jelentése rövidszénláncu alkoxicsoport.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit az A-H reakcióvázlattal szemléltetett a) - h) eljárásváltozattal állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben

R¹, R², R³, A és Q jelentése a fenti,

6

R és R jelentése egyaránt rövidszénláncu alkilcsoport,

8

R és R jelentése egyaránt valamely helyettesitő csoport, R¹ jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettesített

3.

rövidszénláncu alkilcsoport,

Rb jelentésé hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, ^Rc jelentése aminocsoporttal helyettesített -rövidszénláncu alkilcsoport,

jelentése acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése savmaradék-csoport, és jelentése alkálifém-atom.

A kiindulási anyagként használt (II), (IV) és (VI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit az I-S reakcióvázlattal szemléltetett i) - s) eljárásváltozattal állíthatjuk elő, ahol a fenti reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben i 2 7 4 1

R , R , R , R , X , A és Q

jelentése a fenti, jelentése acilcsoport, jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy tiokarbamoilcsoport, jelentése cianocsoport vagy rövidszénláncu alkanoilcsoport,

jelentése alkáli-földfém-atom, jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport, jelentése alkálifém-atom, jelentése egyaránt halogénatom, és

4 ,

X , X és

jelentése egyaránt savmaradék-csoport.

Az (I) általános képlett? vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus sók, ilyenek például a bázisokkal vagy savakkal képzett addiciós sók, mint például a szervetlen bázisokkal, például egy alkálifémmel képzett só (például nátriumsó, káliumsó és más, hasonlók), az alkáli-földfémekkel képzett sók.

(például kalciumsó, magnéziumsó és más, hasonlók), az ammóniumsók;

a szerves bázisokkal, például a szerves aminokkal képzett sók (például trietil-aminsó, piridinsó, pikolinsó, etanol-aminsó, trietanol-aminsó, diciklohexil-aminsó, N,N'-dibenzil-etilén-diaminsó és más, hasonlók); a szerves savakkal képzett addiciós sók (például a hidroklorid, hidrojodid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók); a szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett addiciós sók (például a formiát, acetát, trifluor-acetát,maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluöl-szulfonát és más, hasonlók); és a bázikus vagy savas jellegű aminosavakkal képzett sók (például az argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval és más, hasonlókkal képzett sók) .

A jelen leírásban a fentiekben és az alábbiakban szereplő, és a jelen találmány oltalmi körét megszabó meghatározásokat alkalmas példákkal szemléltetjük, és az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A rövidszénláncu kifejezés 1-6, és előnyösen 1-4 szénatomot' tartalmazó csoportokat jelöl, ha külön másképp nem adjuk meg. A hosszuszénláncu kifejezés 7-20 szénatomot tartalmazó csoportokat jelöl, ha külön másképp nem adjuk meg.

Egy alkalmas szerves csoport lehet például egy rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, tercier-pentil-csoport, hexilcsoport és más, hasonlók), egy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxicsoport (például metoxicsoport,

etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, tercier-pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók), aminocsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport , rövidszénláncu alkenilcsoport (például vinilcsoport, 1-propenil-csoport, allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentenil-csoport, 1-, 2-, 3-,

4- vagy 5-hexenil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkinilcsoport (például etinilcsoport, 1-propinil-csoport, propargilcsoport, 1-metil-propargil-csoport, 1-, 2- vagy

3-butinil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentinil-csoport, 1-, 2-,

3-, 4- vagy 5-hexinil-csoport és más, hasonlók), arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók), arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil.-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.

A hidroxilcsoporttal' helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport és a védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport kifejezésekben megadott csoportok részét képező, alkalmas rövidszénláncu alkilcsoport lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncu ilyen csoport, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, ϊ .

izopropilcsoport, butilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók, amelyek közül előnyöseb- ~ bek például az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok.

Az egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport kifejezéssel megjelölt csoportokban szereplő, alkalmas helyettesitő csoport lehet például egy rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, tercier-pentil-csoport, hexilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, neopentiloxicsoport, tercier-pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkenilcsoport (például vinilcsoport, 1-propenil-csoport, allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 1-, 2- vágy 3-butenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentenil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy

5-hexenil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkinilcsoport (például etinilcsoport, 1-propinil-csoport, propargilcsoport, 1-metil-propargil-csoport, 1-etil-propargil-csoport, 1-,

2- vagy 3-butinil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentinil-csoport,

1- , 2-, 3-, 4- vagy 5-hexinil-csoport és más, hasonlók), egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-meti1-csöpört, klór-metil-csöpört, diklór-metil-csöpört, triklór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, dibróm-metil-csoport, tribróm-metil-csoport, 1- vagy 2-fluor-etil-csoport, 1- vagy

2- bróm-etil-csoport, 1- vagy 2-klór-etil-csoport, 1,1-difluor8

-etil-csoport, 2,2-difluor-etil-csoport és más, hasonlók), halogénatom (például klóratom, brómatom, fluoratom vagy jódatom), karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók), amely egy vagy több alkalmas csoporttal (például rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal és más, hasonlókkal) helyettesített lehet, árucsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, di-(rövidszénláncu alkil)-amino-csoport (például dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, diizopropil-amino-csöpört, etil-metil-amino-csoport, izopropil-metil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, etil-propil-amino-csoport és más, hasonlók) , hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, acilcsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, rövidszénláncu alkil-tio-csoport (például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport és más, hasonlók), iminocsoport, heterociklusos csoport, és más, hasonlók.

8

Egy alkalmas, az R és R helyén szereplő helyettesítő csoport, továbbá az adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport kifejezéssel jelölt csoport részét képező helyettesítő csoport lehet például egy rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, tercier-pentil-csoport, heilcsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, neopentiloxicsoport, tercier-pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkenilcsoport (például vinilcsoport, 1-propenil-csoport, allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentenil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy

5-hexenil-csoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkinilcsoport (például etinilcsoport, 1-propinil-csoport, propargilcsoport,

1- metil-propargil-csoport, 1-etil-propargil-csoport, 1-, 2- vagy

3-butinil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentinil-csoport, 1-, 2-,

3-, 4- vagy 5-hexinil-csoport és más, hasonlók), egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (például fluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, klór-metil-csoport, diklór-metil-csoport, triklór-metil-csoport, bróm-metil-csoport, dibróm-metil-csoport, tribróm-metil-csoport, 1- vagy 2-fluor-etil-csoport, 1- vagy

2- bróm-etil-csoport, 1- vagy 2-klór-etil-csoport, 1,1-difluor-etil-csoport, 2,2-difluor-etil-csoport és más, hasonlók), halogénatom (például klóratom, brómatom, fluoratom, jódatom), karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, hidroxilcsoport, védett hidroxilcsoport, arilcsoport (például fenilcsoport, naftilcsoport és más, hasonlók), arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu • · • · ♦

- 10 alkilcsoport, mint például egy fenilcsoporttal helyettesítettrövidszénláncu alkilcsoport (például benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport és más, hasonlók), karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, di-(rövidszénláncu alkil)-amino-csoport (például dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, diizopropil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, izopropil-metil-amino-csoport, etil-metil-amino-csoport, etil-propil-amino-csoport és más, hasonlók), hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, acilcsoport, cianocsoport, merkaptocsoport, rövidszénláncu alkil-tio-csoport (például metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport és más, hasonlók), iminocsoport és más, hasonlók.

A védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport részét képező, alkalmas védett aminocsoport lehet például acil-amino-csoport és más, hasonlók.

A védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport részét képező, alkalmas védett hidroxilcsoport lehet például aciloxicsoport és más, hasonlók.

Az acil-amino-csoport, aciloxicsoport és az acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport részét képező, alkalmas acilcsoport lehet például karbamoilcsoport, egy alifás acilcsoport, egy aromás gyűrűt tartalmazó acilcsoport (ezt aromás acilcsoportként említjük), vagy egy heterociklusos csoportot tartalmazó acilcsoport (ezt heterociklusos acilcsoportnak nevezzük).

Egy alkalmas acilcsoport lehet például valamely alábbi csoport:

karbamoilcsoport;

alifás acilcsoport, például rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkanoilcsoport ¹ (például formilcsoport, acetilcsoport, propanoilcsoport, butanoilcsoport, 2-metil-propanoil-csoport, pentanoilcsoport, 2,2-dimetil-propanoil-csoport, hexanoilcsoport, heptanoilcsoport, oktanoilcsoport, nonanoilcsoport, dekanoilcsoport, undekanoilcsoport, dodekanoilcsoport, tridekanoilcsoport, tetradekanoilcsoport, pentadekanoilcsoport, hexadekanoilcsoport, heptadekanoilcsoport, oktadekanoilcsoport, nonadekanoilcsoport, ikozanoilcsoport és más, hasonlók);

rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, tercier-butoxi-karbonil-csoport, tercier-pentiloxi-karbonil-csoport, heptiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók);

rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu cikloalkil-karbonil-csoport (például ciklopropil-karbonil-csoport, ciklobutil-karbonil-csoport, ciklopentil-karbonil-csoport, ciklohexil-karbonil-csoport és más, hasonlók);

rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkil-szulfonil-csoport (például metil-szulfonil-csoport, etil-szulfonil-csoport és más, hasonlók);

rövidszénláncu vagy hosszuszénláncu alkoxi-szulfonil-csoport (például metoxi-szulfonil-csoport, etoxi-szulfonil-csoport és más, hasonlók); és más, hasonló csoportok;

aromás acilcsoportok, mint például egy aroilcsoport (például benzoilcsoport,“toluilcsoport, naftoilcsoport és más, hasonlók);

arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport /például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például fenil-acetil-csoport, fenil-propanoil-csoport, fenil-butanoil-csoport, fenil-izobutiril-csoport, fenil-pentanoil-csoport, fenil-hexanoil-csoport és más, hasonlók), naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például naftil-acetil-csoport, naftil-propanoil-csoport, naftil-butanoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/;

arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport /például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsopört (például fenil-propenoil-csoport, fenil-butenoil-csoport, fenil-metakriloil-csoport, fenil-pentenoil-csoport, fenil-hexenoil-csoport és más, hasonlók), naftilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport (például naftil-propenoil-csoport, naftil-butenoil-csoport, naftil-pentenoil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/;

arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport /például fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók/;

ariloxi-karbonil-csoport (például fenoxi-karbonil-csoport, naftiloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók);

ariloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például fenoxi-acetil-csoport, fenoxi-propionil-csoport és más, hasonlók);

aril-karbamoil-csoport (például fenil-karbamoil-csoport és más, hasonlók);

aril-tiokarbamoil-csoport (például fenil-tiokarbamoil-csoport és más, hasonlók);

aril-glioxiloil-csoport (például fenil-glioxiloil-csoport, naftil-glioxiloil-csoport és más, hasonlók);

aril-szulfonil-csoport (például fenil-szulfonil-csoport, naftil-szulfonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

heterociklusos acilcsoport, mint például egy heterociklusos karbonsavból leszármaztatható, karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport;

heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport (például tienil-acetil-csoport, tienil-propanoil-csoport, tienil-butanoil-csoport, tienil-pentanoil-csoport, tienil-hexanoil-csoport, tiazolil-acetil-csoport, tiadiazolil-acetil-csoport, tetrazolil-acetil-csoport és más, hasonlók); heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport (például heterociklusos csoporttal helyettesített propenoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített butenoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített pentenoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített hexenoilcsoport és más, hasonlók);

heterociklusos csoporttal helyettesített glioxiloilcsoport (például tiazolil-glioxiloil-csoport, tienil-glioxiloil-csoport és más, hasonlók); és más, hasonló csoportok.

A karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkanoilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkenoilcsoport és a heterociklusos csoporttal helyettesített glioxiloilcsoport'l részét képező, alkalmas heterociklusos csoport lehet például egy telített vagy telítetlen, monociklusos (egyetlen gyűrűt tartalmazó), vagy policiklusos (több gyűrűt tartalmazó) heterociklusos csoport, amely legalább egy heteroatomot, például oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot vagy más, hasonlókat tartalmaz. Különösen előnyös heterociklusos csoport például egy telítetlen, 3-8-tagu, és még előnyösebben 5-6-tagu, monociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például a pirrolilcsoport, pirrolinilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport és N-oxidja, dihidro-piridil-csoport, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, triazolilcsoport (például 4H-1,2,4-triazolil-csoport, 1H-1,2,3-triazolil-csoport, 2H-1,2,3-triazolil-csoport és más, hasonlók), tetrazolilcsoport (például ΙΗ-tetrazolil-csoport, 2H-tetrazolil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például a pirrolidinilcsoport, imidazolidinilcsoport, piperidinocsoport, piperazinilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-4 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például indolilcsoport, izoindolilcsoport, indolinilcsoport, indolizinilcsoport, benzimidazolilcsoport, kinolilcsoport, dihidro-kinolil-csoport, izokinolilcsoport, indazolilcsoport, benzotriazolilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például oxazólilcsoport, izoxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport (például 1,2,4-oxadiazolil-csoport, 1,3,4-oxadiazolil-csoport, 1,2,5-oxadiazolil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonlók;

egy telített, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos,

1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például morfolinilcsoport, szidnonilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen·, kondenzált, 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxazolilcsoport, benzoxadiazolilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport (például 1,2,3-tiadiazolil-csoport, 1,2,4-tiadiazolil-csoport, 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,5-tiadiazolil-csoport és más, hasonlók), dihidro-tiazinil-csoport és más, hasonlók;

egy telitett, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos,

1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tiazolidinilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például tienilesöpört, dihidro-ditiinil-csoport, dihidro-ditionil-csöpört és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport és más, hasonlók;

• ♦ · * * ·

- 16 egy telítetlen, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos, oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például furilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, 3-8-tagu (még előnyösebben 5-6-tagu) monociklusos, oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például dihidro-oxatiinil-csoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzotienilcsoport (például benzo/b/tienil-csoport és más, hasonlók), benzoditiinilcsoport és más, hasonlók;

egy telítetlen, kondenzált, oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, például benzoxatiinilcsoport és más, hasonlók; és más, hasonló csoportok.

A fentiekben említett acilcsoport 1-5, egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, alkalmas helyettesitő csoportot viselhet, ilyen csoport például egy halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom), rövidszénláncu alkilcsoport (például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és más, hasonlók); rövidszénláncu alkoxicsoport (például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók), hidroxilcsoport, karboxilcsoport, védett hidroxilcsoport, védett karboxilcsoport, egy, két vagy három halogénatommal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, N,N-di-(rövidszénláncu alkil)-amino-csoport (pgldául • · « • · «

- 17 Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, Ν,Ν-dietil-amino-csoport, N,N-dipropil-amino-csoport, N,N-dibutil-amino-csopcrt, N,N-dipentil-amino-csoport, N,N-dihexil-amino-csöpört, N-metil-N-etil-amino-csoport, N-metil-N-butil-amino-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok.

Egy alkalmas alkálifém-atom lehet például litium-atom, nátrium-atom, kálium-atom és más, hasonlók.

Egy alkalmas alkáli-földfém-atom lehet például magnézium-atom, kalcium-atom és más, hasonlók.

Egy alkalmas savmaradék-csoport lehet például halogénatom fpéldául fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom), aciloxicsoport /például szulfoniloxicsoport (például fenil-szulfoniloxicsoport, toziloxicsoport, meziloxicsoport és más, hasonlók), rövidszénláncu alkanoiloxicsoport (például acetiloxicsoport, propioniloxicsoport és más, hasonlók), és más, hasonlók// és más, hasonló csoportok.

Egy alkalmas halogénatom lehet például fluoratom, brómatom, klóratom vagy jódatom.

Egy alkalmas rövidszénláncu alkoxicsoport lehet például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, tercier-butoxi-csoport, pentiloxicsoport, tercier-pentiloxi-csoport, hexiloxicsoport és más, hasonlók.

Egy alkalmas rövidszénláncu alkanoilcsoport lehet például formilcsoport, acetilcsoport, propanoilcsoport, butanoilcsoport, 2-metil-propanoil-csoport, pentanoilcsoport, 2,2-dimetil-propanoil-csoport, hexanoilcsoport és más, hasonlók.

• »4 · « ·· r · · • * · « ·«· *·· ·v « ·

- 18 Egy alkalmas rövidszénláncu alkiléncsoport lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncu ilyen csoport, mint például metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport, hexametiléncsoport, metil-metilén-csoport, etil-etilén-csoport, propiléncsoport és más, hasonlók, ezek közül előnyösebbek például az 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok.

A jelen találmány szerinti vegyületek és a kiindulási vegyületek előállítására szolgáló eljárásváltozatokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.

a) eljárásváltozat (A-reakcióvázlat)

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót általában, valamely szokásos oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, diklór-metánban, acetonban, ecetsavban vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában melegítés vagy hevítés mellett végez zük el.

- 19 . · :··· • · · · · *

b) eljárásváltozat (B-reakcióvázlat)

Az (la) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, tercier-butil-alkoholban és más, hasonlókban), tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-metánban, kloroformban, dimetil-acetamidban, dekalinban, tetralinban, N,N-dimetil-formamidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre .

c) eljárásváltozat (C-reakcióvázlat)

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (VII) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót általában valamely oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban) , benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, <· » ♦ ·4 • · · · « · » ι • ·· «·· · < · · β · · ♦ · » * · · · ·· · ·

- 20 diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában melegítés vagy hevítés mellett hajtjuk végre.

d) eljárásváltozat (D-reakcióvázlat)

Az (lg) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.

Egy (IV) általános képletű vegyületnek az aminocsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy Schiff-bázis tipusu iminovegyület vagy ennek tautomerje, az enamin tipusu izomerje, amelyet egy (IV) általános képletű vegyület és egy karbonil-vegyület, például egy aldehid, keton vagy más, hasonlók reakciója utján állítunk elő;

egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, például bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, mono(trimetil-szilil)-acetamiddal /például N-(trimetil-szilil)-acetamiddal/, bisz(trimetil-szilil) -karbamiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; továbbá egy olyan származék, amelyet a (IV) általános képletű • ·

- 21 vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reagáltatása utján kapunk, és más, hasonlók.

Egy (VIII) általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy savhalogenid, egy savanhidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter és más, hasonlók. Egy alkalmas, reakcióképes ilyen származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval, mint például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval,. fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, egy szulfonsavval (például metán-szulfonsavval és más, hasonlókkal) , egy alifás karbonsavval (például ecetsavval, propionsavval, vaj savval, izovajsavval, pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval, triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal) , vagy egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; egy imidázollal, l-hidroxi-lH-benzotriazollal,

4-helyettesitett imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett, aktivált amid; vagy egy aktivált észter /például ciano-metil-észter, metoxi-metil-észter, dimetil-imino-metil /(CH^)2^=CH-/-észter, vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észtér, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észtér, fenil-tioésztér, p-nitro-fenil-tioésztér, p-krezil-tioészter, benzotiazolil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más, hasonlók/, vagy egy N-hidroxi-vegyülettel • 9444 ·»···· « < * *

4·4 ··· 4444 • · 9 4· /például Ν,N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(1Η)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal és más, hasonlókkal/ képzett észter·, és más, hasonlók. Adott esetben az ilyen reakcióképes származékot a felhasználni kívánt (VIII) általános képletű vegyület jellege szerint választjuk meg.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, piridinben, vagy bármely más, olyan szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket alkalmazhatjuk vízzel készült elegyeik formájában is.

Ha e reakcióban a (VIII) általános képletű vegyületet szabad sav vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a reakciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az N,N'-diciklohexil-karbodiimid; N-ciklohexil-N'-(morfolino-etil)-karbodiimid; N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid; Ν,N'-dietil-karbodiimid, Ν,N'-diizopropil-karbodiimid; N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid; N,N'-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; difenil-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-etilén; trialkil-foszfit; etil-polifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (főszforil-klorid);

• «·*· 4· ·«·* • 4 ·♦

4·· ··♦ ···« • · · · * • * ·*· ··«4 foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; a klór-hangyasav valamely rövidszénláncu alkil-észtere (például klór-hangyasav-etil-észter, klór-hangyasav-izopropil-észter és más, hasonlók) ·, trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó;

2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; l-(pklór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy N,N-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, klór-hangyasav-(triklór-metil)-észterrel, főszfor-oxikloriddal és más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók.

A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, egy tri(rövidszénláncu alkil)-amin, piridin, egy N-(rövidszénláncu alkil)-morfolin, egy N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzil-amin és más, hasonlók jelenlétében is.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

e) eljárásváltozat (E-reakcióvázlat)

Az (Ic) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról lehasitjuk a hidroxi-védőcsoportot. Ezt a műveletet valamely szokásos, önmagában ismert, alkalmas módon, például hidrolízis, redukció vagy más, hasonló reakció utján végezzük el.

• «··« ·» «··· * · · · *·· ··· ··· 4 * · · · · ♦ · ··· »* ·»

1/ Hidrolízis:

A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy valamely sav, beleértve a Lewis-savakat is, jelenlétében végezzük el.

Alkalmas bázisok például a szervetlen és szerves bázisok, mint például az alkálifémek (nátrium, kálium és más, hasonlók), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, az alkálifémek rövidszénláncu alkoholátjai (például nátrium-metilát, nátrium-etilát és más, hasonlók), hidridek (például litium-aluminium-hidrid és más, hasonlók), trialkil-aminok (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, 1,5-diazabiciklo/4.3.0/non-5-én, 1,4-diazabiciklo/2.2.2/oktán, 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és más, hasonlók.

Egy alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), vagy egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav és más, hasonlók).

A Lewis-sav, mint például egy trihalogén-ecetsav (például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav és más, hasonlók), és más, hasonlók segítségével végzett védőcsoport-lehasitást előnyösen valamely, a kationokat megkötni képes reagens (például anizol, fenol és más, hasonlók) jelenlétében végezzük.

A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), diklór-metánban, tetrahidrofuránban, ezek elegyeiben vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük., amely nem «ί «··· ««·«·« • · · ·

4·· ··♦ ·<·· • · · · · ·· ··· ·· ··

- 25gyakorol káros befolyást a reakcióra. Egy cseppfolyós halmazállapotú bázist vagy savat oldószerként is használhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett végezzük.

2/ Redukció:

A redukciót valamely szokásos, önmagában ismert módon végezzük, ez lehet például kémiai redukció vagy katalitikus redukció. *

A kémiai redukció céljaira használható, alkalmas redukálószerek egy fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes vegyület /például króm(II)-klorid, króm(II)-acetát és más, hasonlók/, és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációi .

A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert katalizátorok, mint például a platina katalizátorok (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például a redukált vas, Raney-vas és más, hasonlók), a réz katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók), és más, hasonlók. A redukciót általában valamely szokásos, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, ilyenek például a víz, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán és ezek elegyei. Továbbá, abban az esetben, ha a kémiai redukcióhoz használt, fent említett savak valamelyike cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt is alkalmazhatjuk oldószerként.

A redukciós reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

f) eljárásváltozat (F-reakcióvázlat)

Az (le) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját acilezzük.

A jelen eljárásváltozat szerinti acilezési reakcióhoz használható, alkalmas acilezőszer lehet például valamely (XXXV) általános képletű, ahol

R jelentése acilcsoport, vegyület, ennek reakcióképes származéka vagy sója.

Egy (Id) általános képletű vegyületnek az aminocsoporton aktivált, alkalmas származéka lehet például egy Schiff-bázis tipusu iminovegyület vagy ennek tautomerje, az enamin tipusu izomerje, amelyet egy (Id) általános képletű vegyület és egy karbonil-vegyület, például egy aldehid, keton vagy más, hasonlók reakciója utján állítunk elő;

egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (Id) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, például Ν,Ο-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal, N-trimetil-szilil-acetamiddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk;

továbbá egy olyan származék, amelyet az (Id) általános képletű vegyület és foszfor-triklorid vagy foszgén reagáltatása utján kapunk, és más, hasonlók.

Egy (XXXV) általános képletű vegyület alkalmas, reakcióképes származéka lehet például egy savhalogenid, savanhidrid, egy aktivált amid, egy aktivált észter, egy izocianát és más, hasonlók. Egy alkalmas, reakcióképes ilyen származék lehet például egy savklorid; egy savazid; valamely savval, mint például egy helyettesített foszforsavval (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difenil-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval és más, hasonlókkal), dialkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, egy alkán-szulfonsavval (például metán-szulfonsavval, etán-szulfonsavval és más, hasonlókkal), kénsavval, alkil-szénsavval, egy alifás karbonsavval (például pivalinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval vagy triklór-ecetsavval és más, hasonlókkal), vagy egy aromás karbonsavval (például benzoesavval és más, hasonlókkal) képzett vegyes anhidrid; egy szimmetrikus savanhidrid; imidazollal, 4-helyettesitett imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktivált amid; vagy egy aktivált észter (például ciano-metil-észter., metoxi-metil-észtér, dimetil-imino-metil, /(CH^)2^=CH-/-észtér, vinil-észter, propargil-észtér, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, fenil-tioészter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboxi-metil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter és más, hasonlók), vagy egy N-hidroxi-vegyülettel (például N,N-dimetil-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(1H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-ftálimiddel, l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal és más, hasonlókkal) képzett észter; helyettesített vagy helyettesitetlen aril-izocianát; helyettesített vagy helyettesitetlen aril-izotiocianát és más, hasonlók. Adott esetben egy ilyen reakcióképes származékot a felhasználni kívánt (XXXV) általános képletű vegyület jellege szerint választunk meg.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vizben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

Ha e reakcióban a (XXXV) általános képletű vegyületet szabad sav vagy ennek sója formájában használjuk, akkor a rekaciót előnyösen valamely szokásos, önmagában ismert kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen koridenzálószerek például az N,N'-diciklohexil-karbodiimid; N-ciklohexil-N¹ -(mórfolino-etil)-karbodiimid; N-ciklohexil-N'-(4-dietil-amino-ciklohexil) -karbodiimid; N,N'-dietil-karbodiimid; N,N'-di'izopropil

-karbodiimid ·, N-etil-N ' - ( 3-dimetil-amino-propil) -karbodiimid;

N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol); pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin; etoxi-acetilén; 1-alkoxi-l-klór-étílén; trialkil-foszfit; etil-polifoszfát; izopropil-polifoszfát; foszfor-oxiklorid (foszforil-klorid); foszfor-triklorid; tionil-klorid; oxalil-klorid; trifenil-foszfin; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó; 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid belső só; 1-(p-klór-benzol-szulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazol; az úgynevezett Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy Ν,Ν-dimetil-formamidot tionil-kloriddal, foszgénnel, foszfor-oxikloriddal vagy más, hasonlókkal reagáltatunk; és más, hasonlók .

A reakciót elvégezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, egy tri(rövidszénláncu alkil)-amin (például trietil-amin, diizopropil-etil-amin és más, hasonlók), piridin, egy N-(rövidszénláncu alkil)-morfolin, egy N,N-di(rövidszénláncu alkil)-benzil-amin és más, hasonlók jelenlétében is. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés 'vagy melegítés mellett hajtjuk végre.

g) eljárásváltozat (G-reakcióvázlat)

Az (Id) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját dezacilezzük.

E reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben ismertetett e) eljárásváltozatot, ezért az alkalmazni kívánt reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalhatunk az e) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.

h) eljárásváltozat

1. lépés (H-reakcióvázlat)

A (XXIII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XXII) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót általában valamely oldószerben, például vizben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakc.ió hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy hevités mellett hajtjuk végre.

h) eljárásváltozat

2. lépés (H-reakcióvázlat)

Az -(If) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XXIV) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

E reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), benzolban, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben, vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés vagy hevítés mellett hajtjuk végre.

i) eljárásváltozat

1. lépés (I-reakcióvázlat)

A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

E reakciót az alábbi 1. példában ismertetett módszer szerint, vagy ehhez hasonló módon hajthatjuk végre.

i) eljárásváltozat

2, lépés (I-reakcióvázlat)

A (XII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet redukálunk.

• ·

- 32 E redukciót az alábbi 2. példában ismertetett módszer szerint, vagy ehhez hasonló módon hajthatjuk végre^

j) eljárásváltozat (J-reakcióvázlat)

A (XIV) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk'elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról lehasitjuk a karbonil-védőcsoportot.

E reakciót az alábbi 3. példában ismertetett módszer szerint, vagy ehhez hasonló módon hajthatjuk végre.

k) eljárásváltozat (K-reakcióvázlat)

A (XVa) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben ismertetett d) eljárásváltozatot, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalhatunk a d) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.

l) eljárásváltozat (L-reakcióvázlat)

A (Ila) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját halogénezzük.

E halogénezést általában valamely szokásos, önmagában ismert halogénezőszerrel, például elemi halogénnel (például klórral, brómmal és más, hasonlókkal), egy főszfor-trihalogeniddel (például foszfor-tribromiddal, főszfor-trikloriddal és más, hasonlókkal), egy foszfor-pentahalogeniddel (például foszfor-pentakloriddal, főszfor-pentabromiddal és más, hasonlókkal), főszfor-oxikloriddal, egy tionil-halogeniddel (például tionil-kloriddal, tionil-bromiddal és más, hasonlókkal) végezzük.

A reakciót általában valamely oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban) , benzolban, dioxán,ban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

m) eljárásváltozat (M-reakcióvázlat)

A (XVII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XVI) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, diklór-metánban, ecetsavban vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely.nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

n) eljárásváltozat

1. lépés (iV-reakcióvázlat)

A (XIX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIIa) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XVIII) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, mint például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, tercier-butil-alkoholban és más, hasonlókban), acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-metánban, kloroformban, dimetil-acetamidban, N,N-dimetil-formamidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is használhatjuk.

n) eljárásváltozat

2. lépés (N-reakcióvázlat)

A (XX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját dezacilezzük.

A reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció vagy más, hasonló módszer segítségével végezzük.

A reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben ismertetett e) eljárásváltozatot, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalhatunk az e) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.

n) eljárásváltozat

3. lépés (N-reakcióvázlat)

A (VI) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XX) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, • · * • · ·

- 36 etanolban, izopropil-alkoholban, tercier-butil-alkoholban és más, hasonlókban), tetrahidrofuránban, dioxánban, diklór-metánban, kloroformban, dimetil-acetamidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vágybármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel képzett elegyeik formájában is alkalmazhatjuk.

o) eljárásváltozat (O-reakcióvázlat)

A (IV) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját dezacilezzük.

E reakciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például hidrolízis, redukció, vagy más, hasonló módszer segítségével végezhetjük. A reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben említett e) eljárásváltozatot, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalhatunk az e) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.

p) eljárásváltozat

1. lépés (P-reakcióvázlat)

A (XXVII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban és más, hasonlókban), benzolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

p) eljárásváltozat

2. lépés (P-reakcióvázlat)

A (XXVIII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXVII) általános képlett vegyületet vagy ennek sóját amidáljuk.

E reakciót az alábbi 16. és 19. példában ismertetett módszer szerint, vagy ehhez hasonló módon hajthatjuk végre.

q) eljárásváltozat (Q-reakcióvázlat)

A (XXIX) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXVIII) általános képletű vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk.

E reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint a fentiekben említett d) eljárásváltozatot, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (például az oldószer, a reakció hőmérséklete és más, hasonlók) tekintetében itt utalhatunk a d) eljárásváltozat ismertetésénél leírtakra.

r) eljárásváltozat (R-reakcióvázlat)

A (XXXII) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXX) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XXXI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A reakciót általában valamely oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban, toluolban, diklór-metánban,

1,2-diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben vagy valamely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a ♦ * · ♦ « ·

- 39 reakciót általában hűtés vagy hevítés mellett hajtjuk végre.

s) eljárásváltozat (S-reakcióvázlat)

A (II) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XXXIII) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy (XXXIV) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

A reakciót az alábbi 17. példában ismertetett módszer szerint, vagy ehhez hasonló módon hajthatjuk végre.

A találmány szerinti vegyületek alkalmas sói, továbbá az a) - h) eljárásváltozatban, továbbá az i) - s) eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási vegyületek és ezek reakcióképes származékai alkalmas sói ugyanolyanok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyületek sóiként példaképpen megadtunk.

Az a) - h) eljárásváltozatban, továbbá az i) - s) eljárásváltozatban előállított vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel (például oldószeres eldörzsöléssel, átkristályositással, oszlop-kromatografálással, kicsapással és más, hasonló módszerekkel) különíthetjük el és tiszthatjuk meg.

Meg kell jegyeznünk, hogy bármely (I) általános képletü vegyület a benne jelenlevő aszimmetriás szénatom(ok) és/vagy kettőskötés(ek) révén egy vagy több sztereoizomer, például optikai izomer vagy geometriai izomer formájában létezhet,

és a jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen izomerre és ezek keverékeire.

Az (I) általános képletű uj tiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik fekélyellenes hatást és ^-receptor antagonizmust mutatnak, és ezáltal a gyomorhurut, bizonyos fekélyek /például gyomorfekély, nyombélfekély, anasztomotikus fekély (gyomor-bél egyesítés után kialakuló fekély) és más, hasonlók/, Zollinger-Ellison-tünetegyüttes, visszaáramlással járó nyelőcsőgyulladás, a gyomor- és bélrendszer felső szakaszának vérzése és más, hasonló betegségek megelőző és gyógyító kezelésére használhatók.

Továbbá, a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói erős antimikrobiális hatást mutatnak patogén (kórokozó) mikroorganizmusokkal, például a Helicobacter pylori nevű, gram-negativ bacillussal szemben. E bacillust a közelmúltban az emberi gyomor nyálkahártyája alatt mutatták ki.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolják a Helicobacter pylori növekedését.

Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit emlősöknek, beleértve az embert is, általában valamely szokásos, önmagában ismert gyógyászati készítmény formájában adagoljuk. Ilyen gyógyszerformák például az orálisan adagolható formák (például kapszulák, mikrokapszulák, kerek és szögletes tabletták, granulátumok, porok, szirupok, aeroszolok, belélegezhető készítmények, szuszpenziók, emulziók, és más, hasonlók) , az injekciós formák, kúpok és más, -hasonlók.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásosan alkalmazott, különféle szerves és szervetlen vivőanyagokat tartalmazhatnak, ilyenek például a töltőanyagok (például szacharóz, keményítő, mannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát és más, hasonlók), a kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, gumiarábikum, polietilén-glikol, szacharóz, keményítő és más, hasonlók), a szétesést elősegítő anyagok (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó, hidroxi-propil-keményitő, nátrium-glikol-keményitő, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-foszfát, kalcium-citrát és más, hasonlók), a csusztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát és más, hasonlók), izesitőanyagok (például citromsav, mentol, glicin, narancs-aroma és más, hasonlók), konzerválószerek (például nátrium-benzoát, nátrium-hidrogén-szulfit, metil-paraben, propil-paraben és más, hasonlók), stabilizálószerek (például citromsav, nátrium-cifrát, ecetsav és más, hasonlók), szuszpendálószerek (például metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, aluminium-sztearát és más, hasonlók), diszpergálószerek, vizes higitószerek (például víz), alapviaszok (például kakaóvaj, polietilén-glikol, fehér vazelin és más, hasonlók).

Habár az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg életkorától és állapotától függően változik, az (I) általános képletü vegyületek körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg nagyságú, átlagos egyszeri dózisa hatékony lehet a fekély kezelésére. Általában naponta és egyedenként 0,1 mg és körülbelül 1000 mg közötti mennyiséget adagolunk.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány jellemző (I) általános képletű vegyület farmakológiai vizsgálati adatait.

A VIZSGÁLT VEGYÜLETEK

a) 4-(3-Ureido-metil-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-

-tiazol

b) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(metil-

-amino)-metilén/-amino/-tiazol

c) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)—2—//(amino)-(etil-

-amino)-metilén/-amino/-tiazol.

A-VIZSGÁLAT

Gyomorsav-kiválasztás gátlása Heidenhain-gyomros kutyákon

VIZSGÁLATI MÓDSZER

A gyomorsav-kiválasztás vizsgálatához körülbelül

- 13 kg testtömegü Beagle kutyákat használunk. Az állatokban műtéti utón bolygóideg-átvágott Heidenhain-gyomrot alakítunk ki. 1 hónap vagy ennél hosszabb idő eltelte után az állatokat egy éjszakán át éheztetjük. Ezután 10 /Ug/kg/óra dózisban, intravénás infúzió utján adott tetragasztrinnal serkentjük a gyomorsav kiválasztását. A gyomornedvet negyedórás'részletekben

gyűjtjük. A kiválasztás plató (tartósan magas) értékének kialakulása után orálisan (szájon át) beadjuk a vizsgált vegyületet, 3,2 mg/kg dózisban, 0,1 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva. Ezután a gyomornedvet 3 órán át, negyedórás részletekben gyűjtjük. A savkoncentrációt úgy határozzuk meg, hogy a kivett mintákat egy Hiranuma RAT-11 tipusu, automatikus titráló.berendezésben 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal titráljuk. A teljes savtermelést úgy számítjuk ki, hogy a gyomornedv térfogatát megszorozzuk a savkoncentrációval. A %-os gátlást pedig úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a vizsgált vegyület beadása előtt mért teljes savtermelést a vegyület beadása után mérttel.

VIZSGÁLATI EREDMÉNY

Vizsgált vegyület %-os gátlás

b)

88,1

B-VIZSGÁLAT

A stressz hatására kialakuló fekély gátlása db, 7 hetes him Sprague-Dawley patkányt 24 órán át éheztetünk, de vízhez szabadon hozzáférhetnek. Az állatokat zárt ketrecbe tesszük, és 7 órányi időre a szegycsontjuk csúcsáig 22°C-os vízfürdőbe merítjük azokat. Közvetlenül a stressz kiváltása előtt orálisan beadjuk a vizsgált vegyületeket 32 mg/kg dózisban, 0,1 %-os metil-cellulóz-oldatban ♦ #· szuszpendálva. A kísérleti idő végén az állatokat leéljük, és gyomrukat kiszedjük. 2 %-os formalinnal való fixálás (rögzítés) után a gyomrokat a nagy görbület mentén felnyitjuk, és a fekélyek területét lemérjük. A %-os gátlást úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk a vizsgált csoportban (mm egységben) mért átlagos fekélyes területet a kontrollcsoport hasonló értékével.

VIZSGÁLATI EREDMÉNY

Vizsgált vegyület %-os gátlás

c) 88,1

C-VIZSGÁLAT

Gyomorsav-kiválasztás gátlása altatott patkányok perfundált (folyamatosan átáramoltatott) gyomrában

A vizsgálatokhoz him, körülbelül 250 g testtömegü Sprague-Dawley patkányokat használunk. Az állatoknak 24 órán át nem adunk tápot, de vízhez szabadon hozzáférhetnek. A patkányokat intraperitoneálisan (a hasüregbe) adott, 1,25 g/kg uretánnal elaltatjuk. Hasüregüket feltárjuk, és a gyomor belsejét a kísérlet teljes időtartama alatt fiziológiás só-oldattal perfundáljuk. A perfundált folyadékot 25 mmólos nátrium-hidroxid-oldattal folyamatosan úgy titráljuk, hogy a perfundált folyadék pH-ja 7,0 legyen. A gyomorsav kiválasztását mg/kg/óra dózisban, intravénás infúzióban adott hisztaminnal

··« >

serkentjük. A plató elérése után intravénásán, 1 mg/kg dózisban, 2 ml/kg térfogatban beadjuk a vizsgált vegyületet. A hatóanyag aktivitását a savtermelésnek a semlegesítéshez szükséges nátrium-hidroxid mennyiségéből számított maximális gátlásával jellemezzük.

VIZSGÁLATI EREDMÉNY

Vizsgált vegyület %-os gátlás

a)

Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol

jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport /még előnyösebben adott esetben egy vagy két csoporttal, például rövidszénláncu alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, di(rövidszénláncu alkil)-amino-csoporttal, heterociklusos csoporttal és/vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; és legelőnyösebben adott esetben rövidszénláncu alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aciloxicsoporttal, di(rövidszénláncu alkil)-amino-csoporttal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkoxi-fenil-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport/, . · :··· ζ·. ·*«♦ ···, ··· ·, ·· ··· «· ♦ ·* jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom, jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport (még előnyösebben metiléncsoport), jelentése -CO-R^ általános képletű csoport, ahol r! jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport (még előnyösebben rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, aciloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; és legelőnyösebben rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu . ’ ···· .·· ···» ···. ··· ··· .

·· ··· ·· ·«* alkilcsoport_r rövidszénláncu alkoxicsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttál helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport); vagy pedig adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport /még előnyösebben adott esetben egy vagy két csoporttal, például cianocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport; és legelőnyösebben cianocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport/, azzal a megkötéssel, hogyha

Q jelentése adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor

R jelentése rövidszénláncu alkoxicsoport.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

1. példa

50,0 g 3-acetil-benzonitril, 34,0 g etilén-glikol és 1 ml bór-trifluorid-éterát 200 ml benzollal készült szuszpenzióját egy Dean-Stark-féle vizleválasztó feltéttel ellátott készülékben 5 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyhez hozzáadunk'200 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, a benzolos részt elválasztjuk, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olaj formájában 65,0 g 3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzonitrilt kapunk.

IR-spektrum (film): 2970, 2880, 2230, 1580 cm .

'H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:

1.64 (3H, s), 3.73-3.79 (2H, m),

4.04-4.11 (2H, m), 7.46 (1H, td, J=7.7 és

0.5Hz), 7.59 (1H, dt, J=7.5 és 1.5Hz), 7.73 (1H, dt, J=7.7 és 1.5Hz), 7.80 (1H, dt,

J=1.5 es 0.5Hz),

2. példa

26,3 g litium-aluminium-hidrid 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges-vizes hűtés mellett, nitrogén áramban 1 óra alatt hozzáadjuk 65,6 g 3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzonitril 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges fürdőben keverve, lassan hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, majd nagyon lassan, jeges-vizes fürdőben hütve 200 ml vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szürletről

- 49 az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 300 ml kloroformot adunk, a kapott elegyet 100 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olaj formájában 57,2 g 3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzil-amint kapunk.

IR-spektrum (film): 3300, 2980, 2880, 1650 cm \ ^H-NMR-spektrum (CDCl^), delta:

1.66 (3H, s), 3.75-3.82 (2H, m),

3.88 (2H, s), 4.01-4.08 (2H, m), 7.23-7.42 (4H, m).

3. példa

57,2 g 3-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il)-benzil-amin

500 ml 1 normál sósavval és 500 ml metanollal készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk metanolban. A kapott csapadékot kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanol és aceton elegyéből átkristályositva 31,2 g 3-acetil-benzil-amin-hidrokloridot kapunk, op.: 145 - 146°C. IR-spektrum (nujol): 3180, 1680, 1610 cm \ ^H-NMR-spektrum DMSO-dg), delta:

2.61 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.58 i (1H, t, J=7.7Hz), 7.76 (1H, d, J=7.7Hz), 7.97 | (1H, d, J=7.7Hz), 8.15 (1H, s), 8.50 (3H, br s).

4. példa

5,0 g 3-acetil-benzil-amin-hidroklorid és 6,0 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához jeges-vizes hütőfürdőben lassan hozzáadunk 2,5 g acetil-kloridot. Utána az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml vízben, az oldatot vizes kálium-karbonát-oldattal meglugositjuk, és 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A kapott szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 3,2 g 3'-acetil-amino-metil-acetofenont kapunk.

IR-spektrum (film): 3250, 3070, 1680, 1640 cm ¹. ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.88 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=6.0Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m), 8.43 (1H, t, J=6.0Hz).

5. példa

2,8 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazol 100 ml etanollal készült szuszpenziójához lasan hozzáadunk 10 ml tömény sósavat, majd az elegyet 18 órán át forraljuk. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 1,75 g 4-(3-amino-metil-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazol-dihidrokloridot kapunk, op.: 219 - 22O°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3300, 1680, 1605 cm ι

H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

4.09 (2H, q, J=5.4Hz), 7.47 (2H, d, J=4.9Hz), 7.79 (1H, s), 7.94-7.97 (1H, τη),

8.25 (1H, s), 8.38 (4H, s), 8.61 (3H, br), 12.80 (1H, br).

6. példa

Az alábbi vegyületet a 21. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-amino-tiazol

Op.: 172 - 173°C.

IR-spektrum (nujol): 3300, 3120, 1640, 1610 cm \ ''H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.87 (3H, s), 4.26 (2H, d,

J=5.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30 (1H, t, J=7.6Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 8.35 (1H, t, J=5.9Hz).

7. példa

2,0 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-amino-tiazol és 1,32 g benzoil-izotiocianát 40 ml acetonnal készült szuszpenzióját 5 órán át forraljuk. Utána a kapott csapadékot kiszűrjük, ily módon 2,94 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2- (3-benzoil-2-tioureido)-tiazolt kapunk, op.: 225 - 226°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3260, 1680, 1640 cm ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.89 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=5.9Hz), 7.24 (1H, d, J=7.7Hz), 7.40 (1H, t_zJ=7.6Hz), 7.57 (2H, t, J=7.7Hz), 7.67-7.84 (4H_Zm), 8.03 (2H, dd_z J=1.5 és 7.1Hz), 8.41 (1H, t_zJ=5.9Hz), 12.21 (1H, s), 14.27 (1H, s).

8. példa

2,0 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-(3-benzoil-2-tioureido)-tiazol 40 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,5 g nátrium-hidroxid 4 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 8,5 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml vízben. A kapott elegyet 6 normál sósavval semlegesítjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon 2,0 g

4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-tioureido-tiazolt kapunk, op.: 228 - 230°C.

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 1620 cm .

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

			1.89	(3H	, s), 4.29 (2H, d,
J=5.	9Hz) ,	7.20	(1H,	d,	J=7.6Hz), 7.37 (1H, t,
J=7.	6Hz) ,	7.50	(1H,	s),	7.73 (1H, d, J=7.6Hz),
7.74	(1H,	s) , 8	.37	(1H,	t, J=5.9Hz), 8.78 (1H,
br) ,	11.73	(1H,	s).

9. példa

5,75 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-tioureido-tiazol és 3,73 g metil-jodid 100 ml metanollal készült szuszpenzióját 2,5 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Ily módon

6,3 g 4- (3-acet'il-amino-metil-fenil)-2-(2-metil-l-izotioureido)-tiazol-hidrojodidot kapunk, op.: 114 - 115°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3250, 1630 cm ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.89 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.30 (2H, d, J=5.8Hz), 7.23 (1H, d, J=7.7Hz), 7.40 (1H, t, J=7.7Hz), 7.66 (1H, s), 7.75-7.76 (2H,

m), 8.39 (1H, t, J=5.8Hz), 9.53 (1H, br).

10. példa

5,5 g 4-(-3-acetil-amino-metil-fenil)-2-/(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén-amino/-tiazol 10 ml tömény ►

sósav és 1OO ml etanol elegyével készült szuszpenzióját órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyhez acetont adunk, és szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és etanolból átkristályositjuk. Ily módon 5,55 g 4—(3— -amino-metil-fenil)— 2 — //(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol-dihidrokloridot kapunk, op.: 240 - 242°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3350, 1680, 1620 cm

A · «

- 54 ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg). delta:

3.36 (3H, s), 3.62 (4H, br),

3.95-4.18 (2H, br) , 7.49-7.51 (2H, m), 7.77 (1H,

s), 7.85-8.05 (1H_Z m), 8.17 (1H_Z br s), 8.60 (4H, br), 9.45-9.70 (1H, br), 12.75-12.97 (1H, br).

11. példa

Az alábbi vegyületet a 10. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

2-/(Amino)-(2-hidroxi-etil-amino)-metilén-amino/-4-(3-amino-

-metil-fenil)-tiazol-dihidroklorid

Op.: 219 - 22O°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3350, 1680, 1610 cm ^H-NMR-spektrum (DMS0-d_r), delta:

3.50-3.80 (4H, m) , 4.07 (2H, d,

J=5.5Hz), 4.29 (1H, br), 7.47-7.50 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.90-8.05 (1H, m), 8.21 (1H_Z br s), /

8.35-9.00 (5H, br), 9.73 (1H, br), 12.95 (1H, br).

12. példa

Az alábbi vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

• * ·

4-(3-Amino-metil-4-metoxi-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazol '’H-NMR-spektrum (DMSO-άθ) , delta:

3.69 (2H, s), 3.81 (3H_Z s),

6.96-6.87 (6H, m) , 7.65 (1H_Z dd, J=2.2 és

8.4Hz), 7.77 (1H, d, J=2.2Hz).

13. példa

7,7 g N-(3-ciano-benzil)-acetamid 150 ml diklór-metán és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 10 - 20°C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 52 ml 3 mól/1 koncentrációjú, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot, és a kapott elegyet 6 órán át ugyanilyen körülméhyek között keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizre öntjük, és a kapott elegy pH-ját 6 normál sósavval 7-re állítjuk. A semlegesített elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kloroform, és etil-acetát 8 : 2 elegyével eluált frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában

4,7 g 3'-(acetil-amino-metil)-acetofenont kapunk.

^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ), delta:

1.91 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.34 (2H, m), 7.43-7.92 (4H, m),

8.44 (1H, m).

14. példa

4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-tioureido-tiazol.

15. példa

15,9 g kálium-ftálimid 160 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 13,3 g 3-ciano-benzil-klorid 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, és a kapott elegyet órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet vízre öntjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ezt a csapadékot feloldjuk etil-acetát és tetrahidrofurán elegyében, a kapott oldatot telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott csapadékot kiszűrve 17,1 g N-(3-ciano-benzil)-f-tálimidet kapunk, op.: 147 - 149°C. IR-spektrum (nujol): 2220, 1765, 1700, 1605, 1580 cm \ ^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ), delta:

4.85 (2H, s), 7.52-7.96 (8H, m).

16. példa

17,0 g N-(3-ciano-benzil)-ftálimid, 150 ml tetrahidrofurán és 120 ml metanol elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 4,0 g hidrazin-hidrát metanollal készült oldatát, majd a kapott elegyet 3 órán át * · ·

- 57 szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 25 ml normál sósavat, és az elegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten. keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 60 ml vizet, majd az oldatlan részeket 10 perces keverés után kiszűrjük. A szürletet etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 20 %-os kálium-karbonát-oldattal 8,0-ra állítjuk. A kapott oldathoz 8 - 20°C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 15 ml ecetsav-anhidridet, és az elegyet 1 órán át 10 - 20°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 7,45 g N-(3-ciano-benzil)-acetamidot kapunk, op.: 94 - 96°C.

IR-spektrum (nujol): 3280, 2220, 1640, 1540 cm \ '’H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.90 (3H, s), 4.30 (2H, d,

J=6Hz), 7.49-7.62 (2H, m) , 7.65-8.93 (2H, m),

8.43 (ÍH, m).

17. példa

13,3 g aluminium-klorid 60 ml 1,2-diklór-etánnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 17 g klór-acetil-kloridot, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána szobahőmérsékleten hozzáadunk 13,3 g N-(2-metil-benzil)-acetamidot, és a reakcióelegyet 1,5 órán át • · · • · · ·

• · ·

- 50°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és a vizes elegyet etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal és diizopropil-éterrel mosva 5,8 g N-(4-klór-acetil-2-metil-benzil)-acetamidot kapunk. IR-spektrum (nujol): 3280, 1690, 1640, 1550 cm A ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.89 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=5.7Hz), 5.14 (2H, s), 7.34 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (2H, m), 8.32 (1H, m).

18. példa

9,4 g kálium-ftálimid 70 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, lassan hozzáadjuk 10,0 g 3 '-klór-metil-4'-metoxi-acetofenon 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, és a kapott elegyet 9 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatlan részek kiszűrése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk. Ezt az elegyet 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, aszerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 11,94 g 3'-ftálimido-metil-4'-metoxi-acetofenont kapunk.

IR-spektrum (nujol): 1620 cm .

- 59 • β

^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ) , delta:

2.47 (3Η, s), 3.91 (3Η, s), 4.77 (2H_Z s), 7.14 (1H_Z d, J=8.6Hz), 7.62 (1H_Z d, J=2.0Hz)_z 7.82-7.98 (5H_Z m).

19. példa

15,74 g 3'-ftálimido-metil-4¹-metoxi-acetofenon

150 ml metanol és 150 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,06 g hidrazin-hidrátot, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána lassan, hűtés közben hig sósavat (5 ml tömény sósav és 100 ml viz elegyét) adjuk hozzá, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A vizes elegy pH-ját 30 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, majd az elegyet 300 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 4,45 g 3'-amino-metil-4'-metoxi-acetofenont kapunk.

IR-spektrum (film): 3370, 1670, 1600 cm ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

2.52 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.87 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.6Hz), 7.86 (1H, dd,

J=2.3 _és 8.6Hz), 7.98 (1H, d, J=2.3Hz),.

« · · ·

20. példa

4,45 g 3'-amino-metil-4'-metoxi-acetofenon és 5,58 g ecetsav-anhidrid 40 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban.^vA kapott elegyet 3’00 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,59 g 3'-acetil-amino-metil-4'-metoxi-acetofenont kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3290, 1660, 1630, 1600 cm ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.89 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.23 (2H, d; J=5.9Hz), 7.09 (1H, d_z

J=8.6Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 7.92 (1H, dd,

J=8.6 és 2.2Hz), 8.27 (1H, t, J=5.86Hz).

21. példa

1,0 g 3'-acetil-amino-metil-acetofenon 20 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, lassan hozzáadunk 0,92 g elemi brómot. Utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék és 0,65 g (diamino-metilén)-tiokarbamid 20 ml etanollal készült szuszpenzióját 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadékot kiszűrjük, majd 50 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal • ···* *4 «

- 61 meglugositjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott anyagot metanol, tetrahidrofurán és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 0,66 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazolt kapunk, op.: 248 - 249°C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3400, 1670, 1620 cm ¹.

'’H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.89:(3H, s), 4.29 (2H/ d, j=5.9Hz), 6.95 (4H, s), 7.14-7.17 (2H, m), 7.33 (1H, t, J=7.7Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.37 (1H, t, J=5.9Hz).

22. példa

1) 1,5 g 4-(3-amino-metil-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazol-dihidroklorid és 0,76 g kálium-izocianát 30 ml vízzel készült oldatát 8,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

A kivált csapadékot kiszűrjük, majd 50 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal meglugositjuk, és a kapott csapadékot kiszűrjük. Ezt az anyagot metanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 0,6 g 4-(3-ureido-metil-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazolt kapunk, op.: 230 - 232°C.

IR-spektrum (nujol): 3410, 3320, 1630, 1590 cm .

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

4.21 (2H, d, J=6.0Hz), 5.54 (2H,

s), 6.43 (1H, t, J=6.0Hz), 6.92 (4H, s), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.32 (1H, t,

J=7.6Hz), 7.68 (1H, d, J=7.6Hz), 7.70 (1H/ s).

• ·· *· • · · · ··« «·4 ··· • · « « 4· ··· ·*

- 62 Az alábbi vegyületet a fenti 1) pontban leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

2) 2-//(Amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-

-4-(3-ureido-metil-fenil)-tiazol

Op.: 199 - 2OO°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400, 3330, 1650, 1600 cm ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

3.31-3.47 (7H, m), 4.21 (2H, d, J=5.9Hz), 5.53 (2H, s), 6.43 (1H, t, J=5.9Hz), 7.13-7.18 (2H, br), 7.20-7.60 (3H, m), 7.68-7.71 (2H, br).

23. példa

1) 2,0 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-(2-metil-l-

-izotioureido)-tiazol-hidrojodid 50 ml 30 %-os etanolos metil-amin-oldattal készült oldatát 3 napon át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 60 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal meglugositjuk, majd 150 ml etil-acetát és 30 ml tetrahidrofurán elegyével kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, majd etil-acetátból átkristályositjuk. Ily módon 1,2 g 4-(3-acetil-amino-meti1-fenil)-2-//(amino)-(metil-amino)-metilén/-amino/-tiazolt kapunk, op.: 162 - 163°C.

IR-spektrum (nujol): 3300, 3130, 1620, 1580 cm •e·· ·· ···· • « · *«· ··· * • · * ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.89 (3H, s), 2.76 (3H, d,

J=4.8Hz)_z 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 7.13-7.17 (2H,

m), 7.33 (1H, t, J=7.6Hz), 7.49 (2H, br),

7.60-7.70 (2H_Z m), 8.37 (1H, t, J=5.9Hz).

Analízis a ^c^4^Hi7^N5^OS képlet alapján:

számított: C: 55,43, H: 5,65, N: 23,08;

talált: C: 55,51, H: 5,81, N: 22,96.

Az alábbi vegyületeket a fenti 1) pontban leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

2) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(etil-

-amino)-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 167 - 169°C.

IR-spektrum (nujol): 3450, 3280, 1650, 1600 cm \ ^H-NMR—spektrum (DMSO-dg), delta:

1.13 (3H, t, J=7.1Hz), 1.89 (3H,

s), 3.14-3.28 (2H, m), 4.28 (2H, d, J=5.9Hz),

7.13 (1H, s)_z 7.13-7.17 (2H_Z m), 7.33 (1H_Z t,

J=7.6Hz), 7.43 (2H, br), 7.66-7.70 (2H_Z m), 8.36 (1H, t_z J=5.9Hz).

Analízis a C^^H^gN^OS képlet alapján:

számított: C: 56,76, H: 6,03, N: 22,06;

talált: C: 56,54, H: 6,19, N: 21,92.

• ···

- 64 ···

3) 4-( 3-Acetil-aiuino-metil-fenil) -2-// (amino) - (butil-

-amino)-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 154 - 155°C.

IR-spektrum '(nujol) : 3320, 3250, 1650, 1600 cm \ ^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ) , delta:

0.92 (3H, t, J=7.0Hz), 1.31-1.51 (4H, m), 1.88 (3H, s), 3.19 (2H, q, J=6.4Hz),

4.28 (2H, d, J=5.8Hz), 7.13-7.17 (2H, m),

7.20-7.60 (3H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.36 (1H, t, J=5.8Hz).

Analízis a C-^H^Nj-OS képlet alapján:

számított: C: 59,10, H: 6,71, N: 20,27;

talált: C: 58,97, H: 6,93, N: 20,50.

4) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)— 2 —//(amino)- (2-hidr- oxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 148 - 15O°C.

IR-spektrum (nujol): 3470, 3320, 1640, 1580 cm L ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.89 (3H, s), 3.20-3.40 (2H, m),

3.54 (2H, q, J=5.2Hz), 4.28 (1H, d, J=5.9Hz),

4.90 (1H, t, J=5.2Hz), 7.14-7.17 (2H, m),

7.20-7.55 (3H, m) , 7.69-7.73 (2H, br), 8.36 (1H, t, J=5.9Hz).

Analízis a ^ci5^Hig^N5^O2^S képlet alapján:

számított: C: 54,04, H: 5,74, N: 21,01; talált: C: 53,86, H: 5,77, N: 21,00.

24. példa

2,5 g 4-(3-amino-metil-fenil)—2—//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol-dihidroklorid és 1,60 g trietil-amin 40 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához jeges hütőfürdőben, lassan hozzáadjuk 1,08 g acetoxi-acetil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a kapott elegyet 1 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal meglugositjuk, majd 250 ml etil-acetát és 50 ml tetrahidrofurán elegyével kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét használjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml metanolos ammónia-oldatban. Az elegyet jeges-vizes hütőfürdőben 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etanolban, és az elegyhez hozzáadunk 10 ml 4 normál, dioxános sósav-oldatot. A kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott anyagot etanolból átkristályositva 0,57 g 2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-hidroxi-acetamido-metil-fenil) 66

-tiazol-hidrokloridot kapunk, op.: 206 - 2O7°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3380, 3260, 3190, 3090, 1680, 1670,

1620 cm 'J’H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

3.36 (3H, s), 3.62 (4H, s), 3.88 (2H, s), 4.37 (2H, d, J=6.2Hz), 7.27 (1H, d,

J=7.8Hz), 7.41 (1H, t, J=7.8Hz), 7-.73 (1H, s),

7.77-7.80 (2H, m), 8.33 (1H, t, J=6.2Hz), 8.51 (2H, br s), 9.61 (1H, br), 12.68 (1H, br).

25. példa

1,5 g 4-(3-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-

-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol-dihidroklorid és

1,6 g trietil-amin 10 ml N,N-dimetil-formamid és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához jeges hütőfürdőben, lassan hozzáadunk 0,45 g klór-hangyasav-metil-észtert, és az elegyet 8 órán, át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 100 ml vizet, majd 200 ml etil-acetát és 20 ml tetrahidrofurán elegyével kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk, eluensként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml etanolban. Az elegyhez hozzáadunk 5 ml normál, dioxános sósav-oldatot, és a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott anyagot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 0,43 g 2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-metoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-tiazol-hidrokloridot kapunk, op.: 124 - 126°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3300, 3100, 1670, 1610 cm .

^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ) , delta:

3.38 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.62 (4H, m), 4.25 (2H, d, J=6.1Hz), 7.26 (1H_Z d,

J=7.7Hz), 7.42	(1H, t, J=7.7Hz), 7.72-7.82	(4H, br).
m), 8.50	(2H,	s), 9.65 (1H, br), 12.69 (	1H,
	Az	alábbi vegyületet a fenti	1)	pontban leírthoz
hasonló	módon	eljárva állítjuk elő.

2) 2-//(Amino)-(2-hidroxi-etil-amino)-metilén/-amino/-

-4-(3-metoxi-karbonil-amino-metil-fenil)-tiazol-hidroklorid

0p.: 211 - 212°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400, 3320, 3100, 1670, 1650,

1620 cm 1.

H-NMR-spektrum (DMSO-άθ), delta:

3.49 (2H, q, J=5.1Hz), 3.56 (3H,

s), 3.60-3.85 (2H, m), 4.24 (2H, d, J=6.1Hz),

7.24 (1H, d, J=7.7Hz), 7.39 (1H, t, J=7.7Hz),

7.70-7.80 (2H, br) , 7.80-7.90 (2H, br), 8.42 ' (2H, br s), 9.78 (1H, br), 12.45 (1H, br),

26. példa

Az alábbi vegyületeket a 23. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

1) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-/2-(2-piridil)-etil-amino/-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 139 - 140°C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 3300, 3050, 1650, 1590 cm \ ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

			1.	88	(3H, s),	3.00	(2H_z	t,
J=6.	8Hz) ,	3.55-	-3.	65	(2H, m),	4.29	(2H,	d,
J=5.	9Hz),	7.14-	-7.	37	(5H, m),	7.49	(2H,	br s) ,
7.63	-7.76	(3H,	m)	, 8	.36 (1H,	t, J=	=5.9H:	z),
8.50	-8.54	(1H,	m)	A

2) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-/2-(imi- dazol-5-il)-etil-amino/-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 163 - 164°C.

IR-spektrum (nujol): 3370, 3320, 3130, 1640, 1620, 1580 cm ³H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

	1.89	(3H	r	s), 2.75 (2H, t,
J=6.9Hz),	3.41-3.51	(2H	f	m), 4.29 (2H, d,
J=5.8Hz),	6.85 (1H_Z	s) ,		7.14-7.17 (2H, m),	7.33
(1H_Z t, J--	=7.6Hz), 7	.48	(	2H, br), 7.56 (1H,	s) ,
7.64-7.69	(2H, m),	8.39		(1H, t, J=5.8Hz),

3) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-/2-

-(4-metoxi-fenil)-etil-amino/-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 110 - 111°C.

IR-spektrum (nujol): 3450, 3300, 1650, 1600 cm .

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.88 (3H, s), 2.77 (2H, t,

J=7.1Hz), 3.34 (3H, s), 3.39-3.42 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=5.8Hz), 6.86 (2H, d,

J=8.6Hz)_z 7.14-7.21 (3H, m), 7.33 (1H, t,

J=7.6Hz), 7.46 (2H, br), 7.63-7.69 (2H, m), 8.36 (1H, t, J=5.8Hz).

4) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)—2—//(amino)-(3-

-metoxi-propil-amino)-metilén/-amino/-tiazol

Op.: 154 - 155°C.

IR-spektrum (nujol·):' 3460, 3290, 1650, 1600 cm \ 'H-NMR-spektrum (DMSO-άθ) , delta:

1.67-1.81 (2H, m), 1-89 (3H, s),

3.23 (2H, q, J=6.5Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J=6.5Hz), 4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 7.14-7.17 (2H_Z br), 7.33 (1H_Z t_z J=7.7Hz)_z 7.44 (2H, br

s), 7.66-7.69 (2H_Z br), 8.36 (1H, t, J=5.9Hz).

Analízis a számított: C:	23^N5°2^S 56,49,	képlet alapján:	19,38;
H: 6,41,	N:
talált: C:	56,68,	H: 6,58,	N:	19,10.

ΊΟ

5) 4-(3-Acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-/2-

-(dimetil-amino)-etil-amino/-metilén/-amino/~

-tiazol

Op.: 138 - 140°C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 3340, 3230, 1630 cm ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.88 (3H, s), 2.21 (6H, s),

2.41 (2H, t, J=6.0Hz), 3.20-3.32 (2H, m),

4.28 (2H, d, J=5.8Hz), 7.13 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.50 (3H, br), 7.69 (1H_Z s),

7.76 (1H, d, J=7.6Hz), 8.35 (1H, t, J=5.8Hz).

27. példa

Az alábbi vegyületet a 25. példa 1) pontjában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

2-(Diamino-metilén-amino)-4-(3-metoxi-karbonil-

-amino-metil-fenil)-tiazol

Op.: 174 - 175°C.

IR-spektrum (nujol): 3420, 3310, 1690, 1650, 1610 cm^{* 1}.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d,), delta:

3.56 (3H, s), 4.22 (2H, d,

J=6.2Hz), 6.93 (4H, s), 7.12-7.17 (2H, m),

7.33 (1H, t, J=7.5Hz), 7.67-7.71 (3H, m).

28. példa

3,6 g N-(4-klór-acetil-2-metil-benzil)-acetamid és

2,3 g (diamino-metilén)-tiokarbamid 100 ml etanollal készült elegyét 2 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 20 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal 8,0-ra állítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd feloldjuk etil-acetát és tetrahidrofurán elegyében. Az oldatot telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályositva 3,15 g

2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-acetil-amino-metil-3-metil-fenil)-tiazolt kapunk, op.: 243 - 244°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400, 3300, 1660, 1600, 1540 cm . '’H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.90 (3H, s), 2.26 (3H, s),

4.26 (2H, d, J=5.5Hz), 6.93 (4H, m), 7.05 (1H,

s), 7.16 (1H, d, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d,

J=7.9Hz), 7.69 (1H, s), 8.23 (1H, m) .

Analízis a C^H^Nj-OS képlet alapján:

számított: C: 55,43, H: 5,65, N: 23,08, S: 10,57; talált: C: 55,08, H: 5,69, N: 22,99, S: 10,60.

• ·

29. példa

Az alábbi vegyületet a 28. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

2-(Diamino-metilén-amino)-4-(4-acetil-amino-metil-3-klór-fenil)-tiazol

Op.: 216 - 219°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3500, 1665, 1580, 1540 cm .

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.94 (3H, s), 4.35 (2H, d,

J=5.7Hz), 6.96 (4H, m), 7.20 (ÍH, s), 7.43 (ÍH, d, J=8.2Hz), 7.74 (ÍH, dd, J=8.2 és 1.9Hz),

7.80 (ÍH, d, J=1.9Hz), 8.41 (ÍH, m).

30. példa

A 2-(cJiamino-metilén-amino)-4-( 4-acetil-amino-metil-fenil)-tiazolt a,28. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő.

A 2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-acetil-amino-metil-fenil)-tiazolt feloldjuk 100 ml metanol és 2 ml tömény sósav elegyében, majd az elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályositva 1,96 g 2-(diamino-metilén-amino)-4-(4-acetil-amino-metil-fenil)-tiázol-dihidrokloridot kapunk, op.: 248 - 249°C.

IR-spektrum (nujol): 1680, 1620, 1545 cm .

• · ·· · · • · • · · · ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.89 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=6.4Hz), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.73 (1H, s),

7.91 (2H, d, J=8.2Hz), 8.39-8.48 (5H, m) , 12.74 (1H, br s).

31. példa

350 mg 4-(3-amino-metil-4-metoxi-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazol és 190 mg N-/di(metil-tio)-metilén/-ciánamid 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 2,5 órán át 70°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után az elegyhez hozzáadunk 6 ml 40 %-os metil-amin-oldatot, és a kapott elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 10 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot metanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 180 mg 2-(diamino-metilén-amino)-4-/3-/(3-metil-2-ciano-guanidino)-metil/-4-metoxi-fenil/-ti^zolt kapunk, op.: 238 - 24O°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3420, 3300, 2150, 1640 cm .

1H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta)

2.73 (3H, d, J=4.6Hz), 3.84 (3H,

s), 4.32 (2H, d, J=5.9Hz), 6.93 (4H, s), 6.95 (1H_Z s), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.08 (1H, q,

J=4.6Hz), 7.34 (1H, t, J=5.7Hz), 7.58 (1H, d,

J=2.1Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.1 és 8.5Hz)..

- 74 ♦ »··· ··· *. * ♦ » • · · ··· ··· · •. · · · ,

Analízis a C^₅H^_gN_gOS képlet alapján:

számított: C: 50,27, H: 5,06, N: 31,26; talált: C: 50,37, H: 4,90, N: 30,76.

32. példa

270 mg 2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-amíno-acetil-amino-metil-fenil)-tiazol, 64 mg acetil-klorid és 90 mg trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyében. Az elegy pH-ját 30 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, majd az elegyet 1OO ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 240 mg 2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-acetil-amino-acetil-amino-metil-fenil)-tiazolt kapunk, op.: 171 - 172°C.

IR-spektrum (nujol): 3440, 3200, 1660, 1640, 1590 cm”\ ^H-NMR-spektrum (DMSO-άθ), delta:

1.87 (3H, s), 3.31-3.47 (7H, m),

3.72 (2H, d, J=5.8Hz), 4.32,(2H, d, J=5.8Hz),

7.15 (1H, d, J=7.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, t, J=7.8Hz), 7.25-7.65 (2H, br), 7.70-7.73 (2H,

m), 8.18 (1H, t, J=5.8Hz), 8.39 (1H, t, J=5.8Hz),

Analízis a	^C18^H24^N6°3^S	képlet alapján:
számított:	C: 53,45,	H: 5,98, N: 20,78;
talált:	C: 53,68,	H: 6,20, N: 20,67.
33. példa
	3,9 g 4—(3 —	amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-
-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol-dihidroklorid,

1,85 g N-(tercier-butoxi-karbonil)-glicin, 2,6 g 3-(3-dimetil-amino-propil)-l-etil~karbodiimid-hidroklorid és 2,3 g trietil-amin 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját 7 órán át jeges fürdőben keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 80 ml viz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében. A kapott elegyet 30 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal meglugositjuk, majd 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk, eluensként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,65 g 2—//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-tercier-butoxi-karbonil-amino-acetil-amino-metil-fenil)-tiazolt kapunk, op.: 61 - 62°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3300, 1650 cm ··♦»

- 76 '’H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

			1.39 (9H, s), 3.25-3	.50 (7H, m)
3.58	(2H,	d,	J=6.0Hz), 4.32 (2H, d,	J=5.8Hz),
7.04	(1H,	t,	J=6.0Hz), 7.15 (1H, d,	J=7.8Hz),
7.20	(1H,	s)	, 7.32 (1H, t, J=7.8Hz)	, 7.25-7.50
(2H,	br),	7.	,70-7.73 (2H, br), 8.32	(1H, t,
J=5.	8Hz).

34. példa

1,6 g 2—//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-tercier-butoxi-karbonil-amino-acetil-amino-metil-fenil)-tiazol 10 ml 4 normál, dioxános sósav-oldat és ml metanol elegyével készült oldatát 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd feloldjuk 50 ml vízben. Az elegy pH-ját 30 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ezt az anyagot metanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 0,8 g 2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-4-(3-amino-acetil-amino-metil-fenil)-tiazolt kapunk, op.: 66 - 67°C.

IR-spektrum (nujol): 3300, 1640, 1590 cm \ '’H-NMR-spektrum (DMSO-d,) , delta:

3.15 (2H, s), 3.20-3.55 (7H, m),

4.34	(2H,	d, J=5.9Hz),	7.16-7.19	(2H,	br), 7.33
(1H,	t, J--	=7.7Hz), 7.20-	-7.60 (2H,	br) ,	7.69-7.72
(2H,	br),	8.33 (1H, t,	J=5.9Hz).

♦··· ··· «·«

35. példa

4-(3-Acetil-amino-metil-4-metoxi-fenil)-2-(diamino-metilén-amino)-tiazol

Op.: 231 - 233°C (bomlik).

IR-spektrum (nujol): 3400, 1660, 1620 cm \ ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.90 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=5.7Hz), 6.70-7.20 (6H, m), 7.62 (1H, d, J=2.1Hz), 7.69 (1H, dd, J=2.1 és 8.4Hz),

8.19 (1H, t, J=5.7Hz),

Analízis a ^^4^17^5^2^ képlet alapján:

számított: C: 52,65, H: 5,37, N: 21,93; talált: C: 52,76, H: 5,38, N: 21,73.

36. példa

2,0 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-meti-lén/-amino/-tiazol 20 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 10 ml 4 normál dioxános sósav-oldatot, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és vízből átkristályositjuk. Ily módon 0,9 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol-hidrokloridot kapunk, op.: 118 - 120°C.

'«·«

- 78 IR-spektrum (nujol): 3400, 3100, 1670, 1620 cm ^LH-NMR-spektrum (DMSO-άθ) , delta:

1.91 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.62 (4H, s), 4.32 (2H, d, J=5.8Hz), 7.26 (1H, d, j=7.7Hz), 7.42 (1H, t, J=7.7Hz), 7.74 (1H, s),

7.81 (2H, br), 8.48 (1H, t, J=5.8Hz), 8.57 (2H, br s), 9.63 (1H, bp), 12.85 (1H, br).

37. példa

3,0 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol és 830 mg metán-szulfonsav 30 ml metanollal készült oldatát félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott anyagot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 2,3 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol-metán-szulfonátot kapunk, op.: 167 - 168°C. IR-spektrum (nujol): 3270, 3100, 1690, 1620 cm^-1.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.90 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.37

(3H,	s) ,	3.61 (4H, br s), 4.32 (	2H, d, J=5.8Hz),
7.26	(1H,	d, J=7.7Hz), 7.42 (1H,	t, J=7.7Hz),
7.75	(1H,	s), 7.79-7.82 (2H, m),	8.41 (1H, t,
J=5.	8Hz) ,	8.55 (2H, br s), 9.76	(1H, br), 12.09
(1H,	br),

38. példa

5,0 g 3'-(acetil-amino-metil)-acetofenon 50 ml dioxánnal készült oldatához 4,39 g elemi brómot adunk. Utána az elegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 3'-(acetil-amino-metil)-bróm-acetofenont tartalmazó maradékot feloldjuk 50 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 2,5 g /(2-metoxi-etil-amino)-(amino)-metilén/-tiokarbamidot és 13,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,8 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazolt kapunk, op.: 123 - 124°C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 3280, 3100, 1650, 1630,

90 cm *.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg), delta:

1.88 (3H, s), 3.31-3.47 (7H, m),

4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 7.13-7.17 (2H, m) ,

7.30-7.60 (3H, br), 7.70 (2H, br), 8.36 (1H, t, _; J=5.9Hz)«

39. példa

2,0 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-(2-metil-l-izotioureido)-tiazol-hidrojodid és 5 ml 2-metoxi-etil-amin 50 ml etanollal készült oldatát 25 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet 30 %-os, vizes kálium-karbonát-oldattál meglugositjuk, majd 200 ml etil-acetát és 50 ml tetrahidrofurán elegyével kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályositva 0,65 g 4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-amino)-metilén/-amino/-tiazolt kapunk, op.: 123 - 124°C.

IR-spektrum (nujol): 3460, 3280, 3100, 1650, 1630,

1590 cm^-1.

^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) , delta:

1.88 (3H, s), 3.31-3.47 (7H, m),

4.28 (2H, d, J=5.9Hz), 7.13-7.17 (2H, m),

7.30-7.60 (3H, br), 7.70 (2H, br), 8.36 (1H, t,

J=5.9Hz),

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy /

több alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport, és

Q jelentése -CO-R¹ általános képletű csoport, ahol

R¹ jelentése szerves csoport; vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha

Q jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor

R jelentése rövidszénláncu alkoxicsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentese hidrogénatom vagy adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport ,

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és

Q jelentése -CO-R¹ általános képletű csoport, ahol r! jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy védett aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilesöpört, azzal a megkötéssel, hogyha

Q jelentése adott esetben 1-3 alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor

R jelentése rövidszénláncu alkoxiesoport.

t
3. A 2. igénypont szerinti, olyan (I) áltSanos képlett vegyületek, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy két csoporttal, például rövidszénláncu alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, védett hidroxilcsoporttal, di(rövidszénláncu alkil)-amino-csoporttal, heterociklusos csoporttal és/vagy adott esetben egy vagy több alkalmas helyettesitőt viselő arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom, és

-CO-R³ általános képletű csoport, ahol jelentése

R¹ jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, hidr oxilcsoporttal helyettesített rövidszén láncu alkilcsoport, aciloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcso port, rövidszénláncu alkoxicsoport, amino csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcso port; vagy adott esetben egy vagy két alkalmas cso porttal, például cianocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyette sített karbamimidoilcsoport, azzal megkötéssel, hogyha jelentése egy vagy két alkalmas csoporttal, például cianocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor

R³ jelentése rövidszénláncu alkoxicsoport.
4.

A 3. igénypont szerinti, olyan (I) álta^nos képletü vegyületek, ahol R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, aciloxi csoporttal, di(rövidszénláncu alkil)-amino-csoport tal, piridilcsoporttal, imidazolilcsoporttal vagy

- 84 rövidszénláncu alkoxicsoportot viselő fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése metiléncsoport, és

Q jelentése -CO-R¹ általános képletű csoport, ahol

R¹ jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, aminocsoport, acil-amino-csoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkanoil-amino-csöpörttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport; vagy cianocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha

Q „jelentése cianocsoporttal és/vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor jelentése rövidszénláncu alkoxicsoport.

- 85 »··
5.

A 4. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű

R² vegyületek, ahol jelentése rövidszénláncu alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, jelentése jelentése

R¹ metiléncsoport, és

-CO-R¹ általános képletű csoport, ahol jelentése rövidszénláncu alkilcsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, például

4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(metil-amino)-métá- ién /-amino/ -tiazol ,

4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(etil-amino)-metilén/-amino/-tiazol, vagy a

4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(butil-amino)-métáién/ -amino /-tiazol .
7. A 4. igénypont szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése rövidszénláncu alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom,

A . jelentése metiléncsoport, és

Q jelentése -CO-R^1- általános képletű csoport, ahol _ R¹ jelentése rövidszénláncu alkilcsoport.
8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, például a

4-(3-acetil-amino-metil-fenil)-2-//(amino)-(2-metoxi-etil-

-amino)-metilén/-amino/-tiazol és ennek gyógyászatilag elfogadható sói.
9. Eljárás az (I) általános képletű, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport rövidszénláncu alkoxicsoport vagy halogénatom,

A jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport, és

Q jelentése -CO-R^ általános képletű csoport, ahol

R^ jelentése szerves csoport; vagy adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoil csoport, azzal a megkötéssel, hogyha

Q jelentése adott esetben egy vagy több alkalmas csoporttal helyettesített karbamimidoilcsoport, akkor

R jelentése rövidszénláncu alkoxicsoport, vegyületek és ezek sói előállítására, azzal j ellemezv hogy

a) valamely (II) általános képletű, ahol

R , A és Q jelentése a fenti, és χΐ jelentése savmaradék csoport, vegyületet vagy ennek sóját egy (III) általános képletű, ahol

R jelentése a fenti, vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, és igy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol ^R ' R³, A és Q jelentése a fenti;

vagy

b) valamely (IV) általános képletű, ahol

2 3

R , R és A jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját egy (V) általános képletű, ahol jelentése alkálifém-atom, vegyülettel reagáltatjuk, és igy olyan (la) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

2 3

R , R és A jelentése a fenti;

vagy

c) valamely (VI) általános képletű, ahol

R , A és Q jelentése a fenti, és

R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületet vagy ennek sóját egy (VII) általános képletű, ahol

R jelentése a fenti, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és igy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

2 3

R , R , A és Q jelentése a fenti;

vagy

d) valamely (IV) általános képletű, ahol

2 3

R , R és A jelentése a fenti, vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját egy (VIII) általános képletű, ahol

R¹ jelentése a fenti, «« · «

- 88 vegyülettel, ennek a karboxilcsoporton aktivált származékával vagy sójával reagáltatjuk, és igy olyan (lg) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

12 3

R , R , R és A jelentése a fenti;

vagy

e) valamely (Ib) általános képletű, ahol

2 3

R , R és A jelentése a fenti, és

R¹ jelentése védett hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról a hidroxi-védőcsoportot lehasitjuk, és igy olyan (Ic) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

2 3

R , R és A jelentése a fenti, és

R^ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;

vagy

f) valamely (Id) általános képletű, ahol

2 3,

R , R és A jelentése a fenti, és

R¹ jelentése aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport, vegyületet, ennek az aminocsoporton aktivált származékát vagy sóját acilezzük, és igy olyan (le) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

2 3

R , R és A jelentése a fenti, és

R^ jelentése acil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoport;

vagy • 4 ·· *·- · ·* *« · · • · 4 ♦» » «··♦*<♦«€

g) valamely (le) általános képletű, ahol

123

R^, R , R és A jelentese a fenti, vegyületet vagy ennek sóját dezacilezzük, és igy olyan (Id) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

12 3

R , R , R és A jelentése a fenti;

vagy

h) valamely (XXIII) általános képletű, ahol

2 3

R , R es A jelentese a fenti,

R jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, és

R⁷ jelentése helyettesítő csoport, vegyületet vagy ennek sóját egy (XXIV) általános képletű, ahol o

R jelentése helyettesitő csoport, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és igy olyan (If) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, ahol

R³, R³ , R⁷, r8 és A jelentése a fenti.
10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypontban meghatározott vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok kíséretében.
11. Eljárás valamely, az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazására fekélyellenes szerként vagy I^-receptor antagonistaként.

9 ···♦ ·*···· • * * «·· «·4 ···· * a Λ 9·

4· ··» 4*··

- >- 90 -
12. Eljárás a fekély megelőző vagy gyógyító keze- lésére, azzal jellemezve, hogy embereknek vagy állatoknak valamely, az 1. igénypontban meghatározott vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypontban meghatározott vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal összekeverve valamely kívánt gyógyszerformát állítunk elő.