NL193726C - Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. - Google Patents

Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL193726C
NL193726C NL8903143A NL8903143A NL193726C NL 193726 C NL193726 C NL 193726C NL 8903143 A NL8903143 A NL 8903143A NL 8903143 A NL8903143 A NL 8903143A NL 193726 C NL193726 C NL 193726C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
chloroform
nmr
ppm
added
Prior art date
Application number
NL8903143A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193726B (nl
NL8903143A (nl
Inventor
Tomohiko Ishikawa
Takashi Inaba
Tsutomu Inoue
Hiroyoshi Hidaka
Masatoshi Hagiwara
Kenji Naitoh
Osamu Sakuma
Masayuki Yuasa
Tadashi Morita
Tadashi Toshioka
Isao Umezawa
Original Assignee
Hiroyoshi Hidaka
Tobishi Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hiroyoshi Hidaka, Tobishi Pharmaceutical Co filed Critical Hiroyoshi Hidaka
Publication of NL8903143A publication Critical patent/NL8903143A/nl
Priority to NL9900004A priority Critical patent/NL194549C/nl
Publication of NL193726B publication Critical patent/NL193726B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193726C publication Critical patent/NL193726C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1 193726
Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe isochinolinesulfonamidoderivaten. De uitvinding heeft verder 5 betrekking op farmaceutische preparaten die deze devivaten bevatten.
Deze derivaten hebben een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten, met name op de gladde spiercellen van bloedvaten, en hebben een lage toxiciteit.
Chinolineverbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten zijn bijvoorbeeld beschreven in de Japanse niet onderzochte octrooipublicaties (Kokai) nrs. 60-81168, 61-126026, 10 61-271221, 61-293914, 62-103066 en 63-211267 en beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.456.757, 4.525.589, 4.560.755, 4.634.770, 4.678.783, 4.709.032 en 4.798.897.
De Europese octrooiaanvrage 0 061 673, overeenkomend met de Amerikaanse octrooischriften 4.456.757, 4.525.589 en 4.560.755, heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden, welke verbindingen zijn voorzien van een ringstructuur grenzend aan de S02-groep, welke verbindingen daardoor een andere 15 basisstructuur bezitten dan de verbindingen beschreven in de onderhavige uitvinding, welke verbindingen geen ringstructuur grenzend aan de S02-groep bezitten.
Chemical Abstracts 107, 236530b (1987), uittreksel van JP Kokai 62/103066, heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden waarbij NR2R3 een ringstructuur is die 0 kan bevatten. Daarentegen heeft de onderhavige uitvinding betrekking op chinolinesulfonaminoderivaten die volgens formule 2 van de onderha-20 vige uitvinding (zie het bijgevoegde formuleblad) een groep -(X)m- bevatten, waarbij X een vinyleengroep (-CH=CH-) of een ethynyleengroep (-OC-) omvat waarbij m een geheel getal van 1-3 is.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.678.783 heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden die echter geen structuur bevatten waarin een groep overeenkomend met -(X)m-, zoals weergegeven in formule 2 van de onderhavige uitvinding, aanwezig is. Bovendien bevat de in dit Amerikaanse octrooischrift beschreven 25 structuur een aan de S02-groep grenzende ringstructuur, welke ringstructuur van de onderhavige uitvinding is uitgesloten.
De Europese octrooiaanvrage 0 287 696, overeenkomend met het Amerikaanse octrooischrift 4.798.897, heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden, welke verbindingen geen structuur bezitten overeenkomend met -(X)m-.
30 Chemical Abstracts 103, 160407 m (1985), uittreksel van JP Kokai 60/81168, heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden voorzien van een ringstructuur grenzend aan de S02-groep, terwijl de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding betrekking hebben op isochinolinesulfonamidoderivaten die geen ringstructuur grenzend aan de S02-groepen bevatten.
De Europese octrooiaanvrage 0 109 023, overeenkomend met de Amerikaanse octrooischriften 35 4.709.032 en 3.634.770, heeft betrekking op de 5-isochinolinesulfonamiden met een wezenlijk andere structuur dan de verbindingen beschreven in de onderhavige uitvinding, waarbij een groep overeenkomend met -(X)m- aanwezig is, welke groep een vinyleengroep of een ethynyleengroep weergeeft.
De niet onderzochte Japanse octrooiaanvrage Kokai 61/126026 en Chemical Abstracts 103, 212215 u (1985) hebben betrekking op N-(2-guanidino-ethyl)-5-isochinolinesulfonamide, welke verbinding geen 40 -(X)m-groep, gevolgd door een arylgroep (Ar), heeft, zoals beschreven in de chinolinesulfonaminoderivaten volgens de onderhavige uitvinding.
De Britse octrooiaanvrage 2.007.663 heeft betrekking op gesulfonyleerde w-amidinofenyl-a-aminocarbonzuuramiden die wezenlijk verschillen van de isochinolinesulfonaminoderivaten volgens de onderhavige uitvinding omdat in de verbinding volgens deze Britse octrooiaanvrage een amidino-groep, die 45 de fenylgroep substitueert, aanwezig is, terwijl bij verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een dergelijke structuur volgens de betekenis van R5, R6 en R7 is uitgesloten.
De Europese octrooiaanvrage 0 330 910 heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden die een ringstructuur grenzend aan de S02-groep bevatten, terwijl chinolinesulfonamidoderivaten met een ringstructuur grenzend aan de S02-groep van de onderhavige uitvinding zijn uitgesloten.
50 Van de verbindingen beschreven in de bovenvermelde literatuurplaatsen hebben enkele een voldoende relaxatieactiviteit ten aanzien van de gladde spieren, maar geven problemen met betrekking tot de toxiciteit, de specifieke werking ten aanzien van bepaalde organen en de veiligheid.
De doelstellingen volgens de onderhavige uitvinding zijn het verkrijgen van nieuwe verbindingen met een voldoende relaxatie-activiteit voor de gladde spieren en een lage toxiciteit, een hoge specifieke werking ten 55 aanzien van bepaalde organen en met een grote mate van veiligheid.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt een verbinding verkregen die hierdoor wordt gekenmerkt, dat deze wordt weergegeven door een verbinding met algemene formule 1, weergegeven op het formuleblad, 193726 2 waarin Y Ντ of H3C-N voorstelt,
Rn een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenyl-propargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, 5 R2 een groep voorstelt weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarin: R3 een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenyl-propargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt, R4 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, 10 Rs een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep, een lagere alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel N-gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde carboxylgroep, een polyfluor-lagere alkylgroep, een cyanogroep, een hydroxymethylgroep, een methylthiogroep, methylsulfinylgroep of methylsulfonylgroep voorstelt, R6 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt, of 15 R5 en R6 samen een lagere alkyleendioxygroep vormen, R7 een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt, X een vinyleengroep of een ethynyleengroep voorstelt,
Ar een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep voorstelt, m een geheel getal van tot en met 3 is en 20 W een lagere alkyieengroep, een eventueel gesubstitueerde fenyleengroep of een eventueel gesubstitueerde fenyleen-lagere alkyieengroep voorstelt, en kwatemaire ammoniumzouten van de verbinding met formule 1 en niet-toxische zouten van de verbinding met formule 1.
Een verbinding weergegeven door formule 1, waarbij R2 een groep is weergegeven met formule 2 kan 25 bereid worden door het uitvoeren van de volgende stappen: (1) een verbinding weergegeven door formule 4, vermeld op het formuleblad, waarbij Y, W, R., en R3 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 5, vermeld op het formuleblad, waarbij B -CH2Hal of -CO-R4 voorstelt en de andere symbolen dezelfde betekenissen hebben als aangegeven in conclusie 1 en eventueel 30 (2) reductie van een verbinding bereid in stap (1) en/of eventueel (3) alkyleren of formyleren van een verbinding bereid in de stappen (1) of (2).
Een verbinding weergegeven door formule 1, waarbij R2 een groep voorstelt weergegeven door formule 2 kan ook bereid worden door het uitvoeren van de volgende stappen: (1) een verbinding weergegeven door formule 6, aangegeven op het formuleblad, wordt in reactie gebracht 35 met een verbinding weergegeven door formule 7, aangegeven op het formuleblad, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 6 en 7 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven en eventueel (2) alkyleren van een verbinding bereid in stap (1).
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutische samenstelling die een 40 verbinding volgens de uitvinding bevat.
Beschrijving van de bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvormen.
Volgens de onderhavige uitvinding omvat een eventueel gesubstitueerde lagere alkyl een niet gesubstitueerde lagere alkyl en een gesubstitueerde lagere alkyl. ’’Lagere alkyl” heeft de betekenis van een alkyl die tot zeven koolstofatomen bevat, bij voorkeur tot vier koolstofatomen. De niet gesubstitueerde lagere alkyl 45 omvat een onvertakte keten van een lagere alkyl en een vertakte keten van lagere alkyl en zijn bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl en heptyl.
: Bij de definitie van R, en R3 omvatten de gesubstitueerde lagere alkylgroepen een eventueel gesubsti tueerde amino-lagere alkyl zoals 2-aminoethyl en 3-aminopropyl, Ν,Ν-dimethylaminopropyl, 4-piperydyl-lagere alkyl zoals 4-piperidylpropyl, een morofolino-lagere alkyl zoals morfolinoethyl en piperidino-lagere 50 alkyl zoals piperidinoethyl. De halofenylpropargyl omvat fluor-, chloor-, broom- en jodiumfenylpropargylver-bindingen en is bij voorkeur p-chloorfenylpropargyl. De eventueel gesubstitueerde aralkylgroepen omvatten niet gesubstitueerde aralkyl zoals een fenyllagere alkyl met name benzyl en fenylethyl en een gesubstitueerde fenyllagere alkyl zoals p-methoxybenzyl. De eventueel gesubstitueerde fenyl omvat een gesubstitueerde fenyl zoals 3,4-dimethoxyfenyl. De alkyieengroep, gevormd door R., en R3 is bijvoorbeeld een 55 methyleen-, ethyleen-, of propyleengroep.
De lagere alkyl zoals R4 is boven gedefinieerd.
De halogeen als R5 is fluor, chloor, broom of jood, bij voorkeur chloor.
3 193726
De lagere alkyl zoals R5 is zoals boven gedefinieerd.
De eventueel gesubstitueerde hydroxy als R5 omvat een hydroxylgroep en een gesubstitueerde hydroxylgroep zoals een lagere alkoxy met name methoxy, ethoxy of propoxy.
De eventueel N-gesubstitueerde amino als R5 is een amino of een lagere alkylamino zoals dimethyl-5 amino.
De eventueel gesubstitueerde carboxy als R5 omvat een carboxylgroep als zodanig en een gesubstitueerde carboxyl zoals een lagere alkoxycarbonyl met name methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl en propoxy-carbonyl.
De polyfluor-lagere alkyl als Rs is bijvoorbeeld trifluormethyl.
10 Het halogeen als R6 is zoals boven gedefinieerd voor R5.
De lagere alkoxy als R6 is zoals boven gedefinieerd voor R5.
De lagere alkyleendioxy gevormd door R5 en R6 is bijvoorbeeld methyleendioxy, 1,2-etheendioxy, 1,3-dipropeendioxy, 1,2-dipropeendioxy of dergelijke, bij voorkeur 1,2-etheendioxy.
De lagere alkoxy als R7 is gedefinieerd zoals boven aangegeven voor R5.
15 De lagere alkyleengroep als W is bijvoorbeeld een methyleengroep, ethyleengroep, 1,3-propyleengroep of 1,4-butyleengroep.
De fenyleengroep als W is bijvoorbeeld een 1,2-fenyleengroep of 1,3-fenyleen. De fenyleen-lagere alkyleengroep als W is bijvoorbeeld een 1,2-fenyleen- of 1,3-fenyleen-lagere alkyleengroep zoals 1,2-fenyleenetheen of een 1,3-fenyleen-etheengroep. De eventuele substituent voor de fenyleeneenheid is 20 bijvoorbeeld een lagere alkoxycarbonyl zoals methoxycarbonyl.
De heterocyclische groep als Ar is bijvoorbeeld een pyridyl zoals 2-pyridyl, 3-pyridyl of 4-pyridyl, een pyridyl zoals 2-pyridyl, 3-pyridyl of 4-pyridyl, een pyrrolyl zoals 2-pyrrolyl of 3-pyrrolyl, een thionyl zoals 2-thionyl, een 3-thionyl of een furyl zoals 2-furyl of 3-furyl.
Omdat de onderhavige verbindingen een stikstofatoom hebben kunnen ze kwatemaire ammoniumzouten 25 vormen of zouten zoals niet-toxische zouten. Ter vorming van een kwatemair ammoniumzout wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in reactie gebracht met bijvoorbeeld methyljodide. De zouten van de onderhavige uitvinding zijn bij voorkeur niet-toxische zouten zoals zouten met een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, broomwaterstof, joodwaterstof of dergelijke, evenals zouten met een organisch zuur zoals citroenzuur, azijnzuur, oxaalzuur, wijnsteenzuur, sulfonzuren, zoals 30 methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, appelzuur of dergelijke.
In een uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbindingen wordt een verbinding weergegeven door formule 4, in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 5, zoals boven vermeld.
Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm van deze variatie wordt een verbinding met 35 formule 4, waarbij R, en R3 een waterstofatoom voorstellen, in reactie gebracht en na de reactie wordt het verkregen tussenproduct omgezet tot een derivaat, bijvoorbeeld gealkyleerd of geformyleerd om R, en/of R3 te introduceren.
Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm wordt een isochinolinesulfonamide, weergegeven door formule 4', aangegeven op het formuleblad, in reactie gebracht met een verbinding met formule 5 en indien 40 noodzakelijk wordt het verkregen tussenproduct gereduceerd. De reactie wordt bijvoorbeeld uitgevoerd in een mengsel zoals methanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, diglym, benzeen, bij een temperatuur van 0°C tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. De reductie wordt uitgevoerd onder toepassing van bijvoorbeeld natriumboriumhydride, aluminiumlithiumhydride of dergelijke bij een temperatuur van 0°C tot 60°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. De invoering van R, en/of R3 kan worden uitgevoerd 45 onder toepassing van een halide van R, en/of R3, te weten Hal-R, of Hal-R2 terwijl waterstofhalide wordt verwijderd. Wanneer een alkyleenhalide wordt gebruikt wordt een verbinding waarbij R, en R3 zijn verbonden, verkregen. Voor een introductie van formyl wordt het tussenproduct in reactie gebracht met mierenzuur in aanwezigheid van azijnzuuranhydride. De bovenvermelde reacties worden bijvoorbeeld uitgevoerd in chloroform, dimethylaceetamide, dimethylformamide of een ander aprotisch oplosmiddel bij 50 een temperatuur van ongeveer 0°C tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.
In een uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbindingen wordt een verbinding met formule 6 in reactie gebracht met een verbinding met formule 7. Volgens een bij voorkeur toe te passen uitvoeringsvorm wordt een verbinding met formule 6, waarbij R3 een waterstofatoom is, in reactie gebracht met een verbinding met formule 7 en na de reactie wordt het verkregen tussenproduct gealkyleerd om R3 in 55 te voeren.
Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm wordt een verbinding met formule 6', waarbij R16 een eventuele substituent is op de fenyleenheid W in reactie gebracht met een verbinding met algemene formule 7 ter 193726 4 verkrijging van een verbinding weergegeven door formule 1-a, aangegeven op het formuleblad.
De reactie wordt uitgevoerd in een mengsel zoals pyridine, dimethylformamide, acetonitrile, dioxaan, tetrahydrofuran, dichloormethaan, chloroform of dergelijke bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot 40°C, bij voorkeur 20°C tot 30°C.
5 Hierbij moet worden opgemerkt dat het product la in reactie wordt gebracht met een verbinding die de substituent R, en/of R3 introduceert. De verbinding die R, en/of R3 introduceert is bijvoorbeeld een halogeenverbinding van R, of R3 te weten Hal-R, of Hal-R3, waarbij Hal een halogeenatoom voorstelt.
De reactie wordt uitgevoerd in een mengsel zoals met tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxaan, diethoxymethaan, methanol, ether, zoals ethylether, chloroform, ethylacetaat of dergelijke in aanwezigheid 10 van een base dat het ontstane waterstofhalide bindt tijdens de reactie, bijvoorbeeld een tertiairamine zoals pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine of triethylamine of een anorganische base zoals kaliumbicarbonaat, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, natriumhydroxide of dergelijke.
De stof waarvan wordt uitgegaan met formule 6, waarbij R3 een waterstofatoom is, kan worden verkregen door een verbinding weergegeven door formule 13, weergegeven op het formuleblad, in reactie te 15 brengen met een verbinding weergegeven door formule 9, weergegeven op het formuleblad.
Ter verkrijging van een tussenproduct met formule 6' wordt een verbinding met formule 13', bijvoorbeeld in reactie gebracht met een verbinding met formule 9'.
Deze reacties kunnen worden uitgevoerd onder nagenoeg dezelfde omstandigheden als voor de introductie van R., en R3.
20
Voorbeelden
De onderhavige uitvinding zal nader worden toegelicht door de volgende voorbeelden.
In de voorbeelden werden de smeltpunten bepaald door middel van apparatuur ter bepaling van het smeltpunt zoals Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japan) onder toepassing van een capillair; nucleai re 25 magnetische resonantiespectra (1H-NMR) werden bepaald door JEOL.LNM-FX200 (Nippon Denshi, Japan); molecuulgewichten werden bepaald door JMS-D300 type massaspectrometer (Nippon Denshi, Japan) en infrarood-absorptiespectra (IR) werden bepaald met IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Japan).
Referentievoorbeeld 1 30 l-lN-(Benzyloxycarbonyl) histidyl]-4-fenylpiperazine.
In 100 ml tetrahydrofuran werden 7,13 g N,N'-dibenzyloxycarbonylhistidine, 3,00 g 4-fenylpiperazine en 16,1 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en aan het mengsel werd 3,84 g DCC (dicyclohexylcarbodiimide) toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Een onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd, het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het concentraat werd 35 200 ml ethylacetaat toegevoegd om de kristallen om te vormen, die daarna werden afgefiltreerd. Het filtraat werd vervolgens gewassen met 20% kaliumcarbonaat in de vorm van een waterige oplossing en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 60 ml methanol en na een toevoeging van een 10% ammoniummethanoloplossing en roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd de 40 oplossing ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu, dat daarna werd onderworpen aan chromatografie over silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 10:1) ter verkrijging van 6,61 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,81 - 3,20 (6H, m), 3,40 - 3,82 (4H, m), 4,95 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 - 6,97 (4H, m), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,34 (5H, s), 7,55 (1H, s).
45
Referentievoorbeeld 2 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)histidyl]-4-fenylpiperazine.
In 80 ml methanol werd 6,61 g 1-[N-(benzyloxycarbonyl)histidyl]4-fenylpiperazine opgelost en aan de oplossing werd 4 g 5% palladium op koolstof als katalysator toegevoegd onder afkoelen met ijs en het 50 mengsel werd geroerd onder een waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 20 uren en afgefiltreerd ter verkrijging van een filtraat dat daarna werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 4,26 g van een residu. Het residu werd opgelost in 80 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd daarna 6,8 g tert-butoxycarbonzuuranhydride en 10 ml triethylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 90 minuten. Aan het reactiemengsel werd 200 ml ethylacetaat 55 toegevoegd dat daarna twee keer werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd ter verkrijging van een filtraat. Het filtraat werd ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd opgelost in 100 ml 5 193726 methanol en aan de verkregen oplossing werd 20 ml 10% natriumhydroxide in water toegevoegd en het geheel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt onder een verlaagde druk tot één derde van het oorspronkelijke volume en na de toevoeging van 150 ml water, werd het concentraat twee keer geëxtraheerd met steeds 80 ml chloroform, waarna de verkregen 5 chloroformfase werd gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 20:1) ter verkrijging van 4,53 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, 6 ppm): 1,43 (9H, s), 2,80 - 3,22 (6H, m), 3,40 - 3,83 (4H, m), 4,87 (1H, m), 5,46 (1H, 10 br), 6,86 - 6,93 (4H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,57 (1H, s).
Referentievoorbeeld 3 1-[2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-imidazool-4(5)-yl-propyl]4-fenylpiperazine.
Een oplossing van 1,3 g lithiumaluminiumhydride in 38 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een 15 oplossing van 4,56 g aluminiumchloride in 38 ml ethylether onder koelen met ijs en het mengsel werd geroerd gedurende 20 minuten onder afkoelen met ijs. Aan het mengsel werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 4,53 g 1-[N-(tertbutoxycarbonyl)histidyl]-4-fenylpiperazine in 51 ml tetrahydrofuran en geroerd gedurende een uur onder afkoelen met ijs, waarna aan het reactiemengsel 20 ml 25% kalium-carbonaat als oplossing in water werd toegevoegd, gevolgd door 100 ml chloroform ter verkrijging van een 20 suspensie. De suspensie werd afgefiltreerd onder toepassing van siliciumoxide als een hulpmiddel voor het filtreren ter verkrijging van een filtraat. Nadat het siliciumoxide was gewassen met 20% methanol in chloroform werd het gecombineerde filtraat ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1 tot 10:1) ter verkrijging van 3,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloze, 25 amorfe stof.
1H-NMR (CDCI3, 8 ppm): 1,44 (9H, s), 2,33 (1H, dd, J = 7,3, 12,2 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 7,8, 12,2 Hz), 2,64 (4H, m), 2,93 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,97 (1H, m), 5,10 (1H, br), 6,81 - 6,97 (4H, m), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,58 (1H, s).
30 Voorbeeld I
N-{1-[1-(5-lsochinolinesulfonyl)imidazool-4(5)-yl-methyl]2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-54sochinolinesulfonamide. In 10 ml ethylacetaat werd 3,1 g amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 3, opgelost en aan de oplossing werd 16 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 uren en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Aan het residu werd 70 ml 35 tetrahydrofuran en 30 ml chloroform toegevoegd ter vorming van een suspensie, waaraan 6 g isochinoline-sulfonzuurchloride en 30 ml triëthylamine werd toegevoegd en na roeren bij kamertemperatuur gedurende 18 uren werd 150 ml water toegevoegd en het geheel werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 40 (80:1 tot 60:1) ter verkrijging van 1,86 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1618, 1600, 1490, 1380, 1325, 1210, 1170, 1132, 1073; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,00 - 2,34 (6H, m), 2,59 - 2,81 (6H, m), 3,39 (1H, m), 6,74 - 6,89 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = l,5 Hz), 7,19 - 7,29 (3H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J 45 -1,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,38 - 8,46 (3H, m), 8,52 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,36 (1H, s), 9,39 (1H, s).
Voorbeeld II
N-[1-(lmidazool-4(5)-yl-methyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]5-isochinolinesulfonamide.
50 In een mengsel van 1 ml tetrahydrofuran en 5 ml methanol werd 250 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld I opgelost en aan de oplossing werd 1 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten werd 20 ml water toegevoegd aan het mengsel dat daarna twee keer werd geëxtraheerd met een mengsel van 10 ml chloroform en 2 ml isopropanol. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat 55 daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) en chloroform/methanol/triethylamine (20:1:0,2) ter verkrijging van 163 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
193726 6 IR (KBr) cm'1: 1615, 1600, 1490, 1448, 1320, 1225, 1153, 1130; Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,06 - 2,44 (6H, m), 2,67 - 2,90 (5H, m), 3,02 (1H, dd, J = 5,4, 10,0 Hz), 3,25 (1H, m), 6,74 - 6,90 (4H, m), 7,19 - 7,33 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 1,0, 7,32 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,38 (1H, s).
5
Voorbeeld UI
N'{1-[1 -(5-lsochinolinesulfonyl)imidazool-4(5)-yl-methyl ]2-(fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyt-5-isochinolinesulfonamide.
In 20 ml dimethylformamide werd 1,45 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld I opgelost en aan de 10 oplossing werd achtereenvolgens 120 mg 60% natriumhydride en 0,2 ml methyljodide toegevoegd onder afkoelen met ijs en na roeren gedurende 30 minuten onder afkoelen met ijs en werd 30 ml water toegevoegd. Na extractie van het reactiemengsel werd 30 ml ethylacetaat toegevoegd, het extract werd gewassen met een waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu, dat daarna werd aangebracht op een kolom van 15 silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1) ter verkrijging van 616 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1618, 1600, 1490, 1380, 1320, 1210, 1170, 1140, 1080; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,35 - 2,47 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 7,8, 14,6 Hz), 2,80 (3H, s), 2,85 - 2,97 (5H, m), 4,36 (1H, m), 6,82 - 6,89 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21 - 7, 29 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 20 7,3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,25 - 8,29 (2H, m), 8,37 - 8,45 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz) 8,76 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s), 9,35 (1H, s).
Voorbeeld IV
N-[1-(lmidazool-4(5)-yl-methyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
25 In een mengsel van 2 ml tetrahydrofuran en 10 ml methanol werd 450 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld III opgelost en aan de oplossing werd 1 ml 4N natriumhydroxide toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten werd het reactiemengsel opgewerkt volgens dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld II ter verkrijging van 299 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
30 IR (KBr) cm'1: 1595, 1490, 1448, 1320, 1225, 1150, 1128; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,45 - 2,65 (6H, m), 2,89 (3H, s), 2,90 - 3,08 (6H, m), 4,37 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,32 (3H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,62 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s).
35 Referentievoorbeeld 4 N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalaninebenzylester.
In 200 ml dimethylformamide werd 21,12 g N-(tert-butoxycarbonyl) DOPA opgelost en nadat 50 g benzylbro-mide en 40 g kaliumcarbonaat waren toegevoegd werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 40 uren. Na de toevoeging van 400 ml natriumchloride opgelost in water werd het reactie-40 mengsel geëxtraheerd met 500 ml ethylacetaat en het extract werd twee keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd hexaan toegevoegd om de in de aanhef vermelde verbinding te kristalliseren, die daarna werd gewassen, afgefiltreerd en gedroogd ter verkrijging van 30,0 g kleurloze kristallen.
45 Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,42 (9H, s), 2,99 (2H, d, J = 14,14 Hz), 4,59 (1H, m), 4,98 (1H, brd), 5,05 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J - 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20 - 7,50.
Referentievoorbeeld 5 50 N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalanine.
In 600 ml methanol werd 30,0 g kristallen verkregen in voorbeeld IV opgelost en na de toevoeging van 65 ml 10% natriumhydroxide werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 minuten en werd 1000 ml water toegevoegd. Het reactiemengsel werd ingesteld op pH = 4 met geconcentreerd zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesium-55 sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om de in de aanhef vermelde verbinding te kristalliseren, die daarna werd gefiltreerd en gewassen met hexaan ter verkrijging van 25,2 g kleurloze kristallen.
1H-NMR (CDCI3, 5 ppm): 1,40 (9H, s), 3,02 (2H, m), 4,49 (1H, brs), 4,88 (1H, brs), 5,11 (4H, s), 6,68 7 193726 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 - 7,45 (Ι0Η, m). Referentievoorbeeld 6 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-3,4-dibenzyloxyfenylalaninyl] 4-fenylpiperazine.
5 In 80 ml methyleenchloride werden 5,67 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 5, 1,9 g N-fenylpiperazine en 1,53 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en na de toevoeging van 2,4 g DCC werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het verkregen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat.
Het gecombineerde filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat 10 daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 6,39 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloos, amorf materiaal.
’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,44 (9H, s), 2,39 (1H, m), 2,76 - 3,10 (6H, m), 3,30 (1H, m), 3,61 (2H, m), 4,78 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,42 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,79 -15 6,91 (5H, m), 7,20 - 7,48 (12H, m).
Referentievoorbeeld 7 1-{2-[N-(Tert-butoxycarbonylamino]-3-(3,4-dibenzyloxyfenyl)propyl}-4-fenylpiperazine.
In 50 ml tetrahydrofuran werd 3,66 g kleurloos, amorf materiaal, verkregen in referentievoorbeeld 6, 20 opgelost en de toevoeging van 700 mg lithiumaluminiumhydride onder afkoelen met ijs werd uitgevoerd waarbij het mengsel werd geroerd gedurende 90 minuten onder afkoelen met ijs en aan het mengsel werd water toegevoegd tot de schuimvorming was beëindigd.
Daarna werd 80 ml chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel ter vorming van een suspensie die daarna werd afgefiltreerd onder toepassing van silicagel als fiiterhulpstof, ter verwijdering van het onoplos-25 bare materiaal. Het verkregen filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (3:1) ter verkrijging van 2,67 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,24 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,79 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,90 (1H, m), 4,58 (1H, brs), 5,13 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,80 - 6,93 (5H, m), 7,20 30 -7,46 (12H, m).
Referentievoorbeeld 8 1-[2-Amino-3-(3,4-dibenzyloxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine.
In 20 ml ethylacetaat werd 4,35 g amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 7, opgelost en na de 35 toevoeging van 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk, alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat als waterige oplossing en twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 30:1) ter 40 verkrijging van 1,64 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,27 - 2,68 (8H, m), 3,10 - 3,20 (5H, m), 5,10 (2H, brs), 5,14 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,81 - 6,94 (5H, m), 7,22 - 7,46 (12H, m).
Voorbeeld V
45 N-{1-[(3,4-Dibenzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-}’5-isochinolinesulfonamide.
In 15 ml methyleenchloride werd 640 mg amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 8, opgelost en aan de oplossing werd 1 ml triëthylamine en 350 mg 5-isochinolinesulfonylchloride onder afkoelen met ijs toegevoegd en na roeren gedurende een uur onder afkoelen met ijs werd 50 ml water toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesium-50 sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 470 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,08 - 2,24 (6H, m), 2,64 - 2,91 (6H, m), 3,30 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 - 6,89 (3H, 55 m), 7, 21-7,43 (12H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s).
193726 8
a Voorbeeld VI
/ N-{1-[(3,4-Dibenzyloxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 8 ml dimethylformamide werd 470 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld V opgelost en aan de * oplossing werd achtereenvolgens 30 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd onder 5 afkoelen met ijs en na roeren gedurende twee uren onder afkoelen met ijs werd een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 10 413 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,34 (1H, dd, J = 6,35, 13,2 Hz), 2,42 - 2,60 (5H, m), 2,65 (1H, dd, J = 7, 3, 14,2 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,99 (4H, m), 4,22 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,53 (13H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz) 8, 24 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,60 15 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,24 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld VII
N-{1-[(3,4-Dihydroxyfenyl)methyl]-2-(4-fenytpiperazinyl)-ethyl}-N-methyl-isochinolinesulfonamide.
In 2 ml 1,2-ethaandithiol werd 310 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld VI opgelost en aan de 20 oplossing werd 1 ml boriumtrifluoride/ethylether toegevoegd en na roeren bij kamertemperatuur gedurende 18 uren werd een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met een mengsel van chloroform en methanol (10:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 20:1) 25 ter verkrijging van 148 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1600, 1495, 1448, 1328, 1230, 1155, 1130; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,41 (1H, dd, J = 10,25, 14,65 Hz), 2,50 - 2,98 (7H, m), 3,01 (3H, s), 3,17 (4H, m), 4,06 (1H, m), 6,12 (1H, dd, J - 20, 8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,82 -6,95 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,30 30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,25 (1H, s).
Voorbeeld VIII
N-{1-[(3,4-Dihydroxyfenyl)methyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)-ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld V werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in 35 voorbeeld VII ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1220, 1150, 1128; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,30 - 2,60 (6H, m), 2,74 - 3,02 (6H, m), 3,36 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,33 (1H, d, J + 8,3 Hz), 6,36 (1H, s), 6,76 - 6,90 (3H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 40 9,28 (1H,s).
Referentievoorbeeld 9 6,7-Dibenzyloxy-3-[(4-fenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.
In 2 ml tetrahydrofuran werd 1,00 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 8 opgelost en aan 45 de oplossing werd 0,25 ml 37% formaline toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd 600 mg 12N zoutzuur toegevoegd aan het mengsel, dat daarna werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende twee uren. Na de toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd 50 aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 585 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,28 - 2,38 (8H, m), 3,02 (1H, m), 3,21 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (4H, s), 6,63 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,80 - 6,95 (3H, m), 7,20 - 7,46 (12H, m).
9 193726
Voorbeeld IX
6.7- Dibenzyloxy-2-(5-isochinoHnesulfonyl)-3-[(4-fenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.
In 10 ml methyleenchloride werd 580 mg van de amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 9 opgelost en aan de oplossing werd 1 ml triëthylamine en 400 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI
5 toegevoegd onder afkoelen met ijs. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende twee uren en na de toevoeging van 20 ml water werd het twee keer geëxtraheerd met 10 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 610 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
10 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,31 (1H, dd, J = 7,8, 11,6 Hz), 2,43 (1H, dd, J - 6,8, 11,6 Hz), 2,53 (4H, m), 2,70 (1H, dd, J = 2,0, 16,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,2, 16,2 Hz), 3,05 (4H, m), 4,26 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,49 (1H, m), 5,06 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,95 (12H, m), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,81 Hz), 8,37 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz).
15
Voorbeeld X
6.7- Dihydroxy-2-(5-isochinolinesulfonyl)-3-[(4-fenylpiperazinyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline.
Aan 314 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld IX werd 2 ml 1,2-ethaandithiol en 1 ml boriumtrifluoride/ethylether toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 18 uren. Na de toevoeging van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met een mengsel van chloroform en methanol (1:1) en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 20:1) ter verkrijging van 213 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.
25 IR (KBr) cm'1: 1610, 1600, 1490, 1445, 1320, 1225, 1150, 1130; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,35 - 2,80 (8H, m), 3,11 (4H, m), 4,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,55 (1H, m), 6,45 (2H, S), 6,80 - 6,90 (3H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).
30
Referentievoorbeeld 10 1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
In 70 ml 1,4-dioxaan werd 7,03 g p-nitrofenylalanine gesuspendeerd en aan de suspensie werd 28 ml 10% natriumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing en 7,5 g di-tert-butyldicarbonaat toegevoegd en het 35 mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Aan het reactiemengsel werden 200 ml water en 7 mM2N zoutzuur toegevoegd dat daarna werd geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 150 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werd 6,0 g N-fenylpiperazine en 5,5 g N-hydroxybenzotriazol toege-40 voegd en verder werd 7,6 g DCC toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uren werd het reactiemengsel afgefiltreerd ter verwijdering van onoplosbaar materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 10% waterige oplossing van kaliumcarbonaat en verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 45 een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 11,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,40 (9H, s), 2,83 - 3,20 (6H, m), 3,37 (1H, m), 3,57 - 3,70 (3H, m), 3,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 - 6,95 (3H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
50
Voorbeeld XI
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
In 100 ml ethylacetaat werd 11,0 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 10, opgelost en na de toevoeging van 100 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur 55 gedurende een uur en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Aan het residu werd 200 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk 193726 10 ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met siiicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 10:1) ter verkrijging van een vrij amine. Het vrije amine werd opgelost in 100 ml methyleenchloride en aan de oplossing werden achtereenvolgens 8,5 g 5-isochinolinesulfonyl-chloride.HCI en 20 ml triëthylamine toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur 5 gedurende 18 uren en na de toevoeging van water twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met siiicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 9,66 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
10 Smeltpunt: 184 - 188 °C (ontleding); IR (KBr) cm1: 1660, 1600, 1520, 1420, 1345, 1325, 1230, 1150, 1135; ’H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,72 - 3,06 (6H, m), 3,20 - 3,61 (4H, m), 4,46 (1H, m), 6,06 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, m), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 - 8,29 (2H, m), 8,71 (1H, d. J = 6,3 Hz), 9,26 (1H, s).
15
Voorbeeld XII
1-[N-(5-lsochinolinesutfonyl)-N-methyl-p-nitrofenytalanyl]4-fenytpiperazine.
In 60 ml dimethylformamide werd 5,87 g kristallen, verkregen in voorbeeld XI, opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 500 mg 60% natriumhydride en 1,5 ml methyljodide onder afkoelen met ijs 20 toegevoegd. Na roeren gedurende twee uren onder afkoelen met ijs werd water aan het reactiemengsel toegevoegd dat daarna werd geëxtraheerd met 150 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat werd aangebracht op een kolom met siiicagel, geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 5,93 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een 25 gele amorfe vorm.
IR (KBr) cm1: 1640, 1600, 1535, 1445, 1340, 1225, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,60 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,83 (1H, m), 2,92-3,06 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,40 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 Hz), 3,46 - 3,63 (2H, m), 3,70 - 3,88 (2H, m), 5,23 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91, (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (4H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (2H, d, 30 J = 8,8 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld XIII
1-[p-Amino-N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methylfenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
35 In 70 ml methanol werd 6,08 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XII opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 12N zoutzuur en 30 ml water toegevoegd en daarna 5 g 5% palladium op koolstof. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur onder waterstofatmosfeer gedurende 30 minuten en afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het residu werd 150 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd 40 twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom van siiicagel en geëlueerd met chloroform/methariol (50:1) ter verkrijging van 3,32 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) air1: 1635, 1600, 1495, 1445, 1325, 1220, 1150, 1125; 45 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,47 - 2,56 (2H, m), 2,87 - 3,22 (4H, m), 3,14 (3H, S), 3,33 - 3,75 (4H, m), 5,14 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 - 6,92 (5H, m), 7,22 - 7,34 (2H, m), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34(1 H,s).
50 Voorbeeld XIV
Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XIII werd 3,75 g kristallen bereid in voorbeeld XI behandeld ter verkrijging van 2,17 g 1-[p-amino-N-(5-isochinolinesulfonyl)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine in de vorm van gele kristallen.
IR (KBr) cm1: 1635, 1600, 1495, 1440, 1320, 1225, 1155, 1135; 55 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,41 (1H, m), 2,59 - 3,07 (6H, m), 3,17 (1H, m), 3,33 (1H, m), 3,51 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 11 193726 - 8,35 (2H, m), 8,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,30 (1H, s).
Voorbeeld XV
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-(p-tolueensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenyipiperazine.
5 In 5 ml pyridine werden 200 mg van de kristallen verkregen in voorbeeld XIV opgelost en aan de oplossing werd toegevoegd 90 mg p-tolueensulfonylchloride onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs en uitgegoten over 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 15 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat 10 daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 128 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.
IR (KBr) cm1: 1635, 1600, 1335, 1225, 1155, 1090; ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,65 - 2,80 (4H, m), 2,83 - 3,04 (2H, m), 3,17 - 3,50 (4H, m), 4,33 (1H, m), 6,14 (1H, d, J - 9,3 Hz), 6,70 - 6,83 (6H, m), 6,93 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, s), 7,17 (2H, 15 d, J = 8,3 Hz), 7,26 - 7,36 (2H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8,30 (2H, m), 8,64 (1H, br), 9,31 (1H, br).
Voorbeeld XVI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 200 mg 20 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 300 mg kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt en het elueren werd uitgevoerd met chloroform/methanol (40:1 tot 20:1) ter verkrijging van 372 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(5-isochinolinesulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm'1: 1630, 1600, 1340, 1225, 1155, 1135; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,35 - 3,07 (9H, m), 3,30 (1H, m), 4,26 (1H, m), 6,67 - 6,84 (6H, m), 6,89 -25 6,96 (2H, m), 7,23 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,31 - 8,36 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,17 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,06 (1H, s).
Voorbeeld XVII
30 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 200 mg 1-naftaleensulfonylchloride en 360 mg kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 385 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)p-(1-naftaleensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
35 ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,40 - 2,74 (6H, m), 2,80 - 3,04 (3H, m) 3,33 (1H, m), 4,24 (1H, m), 6,68 -6,82 (6H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 - 7,57 (5H, m), 7,65 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,22 (1H, s), 9,88 (1H, s).
40
Voorbeeld XVIII
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XV werd herhaald, behalve dat 0,07 ml methaansulfonyl-chloride en 360 mg van de kristallen verkregen in voorbeeld XIV werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (50:1 tot 30:1) ter verkrijging van 45 356 mg 1 -[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(methaansulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm'1: 1635, 1600, 1330, 1225, 1150; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,38 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,70 - 2,90 (6H, m), 3,04 - 3,21 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 50 7,3 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,15 (1H, s), 9,31 (1H, s).
Voorbeeld XIX
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-methaansulfonylamino-N-methylfenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
In 7 ml pyridine werden 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII opgelost en aan de oplossing 55 werd 0,13 ml methaansulfonylchloride onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs en uitgegoten in 50 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gedroogd 193726 12 over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 790 mg van de in de aanhef vermelde verbinding.
IR (KBr) cm'1: 1635, 1595, 1325, 1220, 1145; 5 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,48 - 2,59 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,85 - 3,10 (3H, m), 3,12 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J = 9,8, 13,2 Hz), 3,44 - 3,80 (4H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,80 - 6,93 (4H, m), 7,04 (4H, S), 7,26 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz) 8,42 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36 (1H, s).
10 Voorbeeld XX
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 360 mg 1-naftaleensulfonylchloride en 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII werden gebruikt als uitgangsstoffen en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 770 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-(1-naftaleensulfonylamino)fenylalanyl]-4-15 fenylpiperazine.
IR (KBr) cm*1: 1635, 1595, 1440, 1330, 1220, 1150, 1120; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,42 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,63 (1H, m), 2,85 - 3,17 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,32 - 3,73 (4H, m), 5,04 (1H, dd, J = 5,4, 10,3 Hz), 6,73 - 6,96 (7H, m), 7,05 (1H, br), 7,30 - 7,41 (3H, m) 7,54 - 7,70 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,16 20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,62 - 8,68 (2H, m), 9,32 (1H, s).
Voorbeeld XXI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 320 mg 25 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI als sulfoneringsmiddel werd gebruikt, 500 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII, 5 ml pyridine en chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) als elueermiddel werden gebruikt ter verkrijging van 498 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(5-isochinolinesulfonylamino)-N-methylfenylalanyl]4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm'1: 1640, 1595, 1330, 1225, 1155, 1135 30 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,44 (1H, dd, J = 4,9, 13,2 Hz), 2,61 (1H, m), 2,85 - 3,26 (5H, m), 3,05 (3H, s), 3,40 - 3,70 (3H, m), 5,06 (1H, dd, J = 4,9, 9,8 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,79 - 6,97 (5H, m), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,34 (1H, s).
35
Voorbeeld XXII
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat 300 mg p-tolueensulfonylchloride als sulfoneringsmiddel, 700 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XIII, 10 ml pyridine als eluaat en chloroform/methanol (100:1) werden gebruikt ter verkrijging van 812 mg 1-[N-(5-40 isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-(p-tolueensulfonylamino)fenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm1: 1635, 1595, 1440, 1325, 1220, 1150; , ’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,32 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,68 (1H, m), 2,90 - 3,03 1 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,29 (1H, m), 3,42 - 3,73 (3H, m), 5,12 (1H, dd, J = 5,4, 9,8 Hz), 6,79 - 6,97 (7H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 45 (1H, d. J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,5, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).
Voorbeeld XXIII
1-{N-(5-lsochinolinesulfonyl)-p-[N'~(5-isochinolinesulfonyl)-IV-methylamino]-N-methylfenylalanyl}-4-50 fenylpiperazine.
In 5 ml dimethylformamide werd 306 mg van het product in voorbeeld XXI opgelost en aan de oplossing werden 25 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml waterstofjodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs. Na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride werd het mengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het 55 extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1) ter verkrijging van 266 mg van de in de 13 193726 aanhef vermelde verbinding.
IR (KBr) cm'1: 1640, 1600 1445, 1340, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,41 - 2,61 (2H, m) 2,83 - 3,09 (3H, m), 3,07 (6H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,7, 13,2 Hz), 3,43 (1H, m), 3,56 - 3,71 (3H, m) 5,18 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 - 6,91 (3H, m), 6,94 (2H, 5 d, J = 8,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 - 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,14 - 8,23 (3H, m), 8,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (IH S), 9,37 (1H, s).
Voorbeeld XXIV
10 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 594 mg van het product verkregen in voorbeeld XIX werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd toegevoegd 60 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide ter verkrijging van 450 mg 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)-p-(N'-methaansulfonyl-N'-methylamino)-N-methylfenylalanyl]-4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm'1: 1635, 1595, 1445, 1335, 1225, 1150, 1140; 15 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,36 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 3,9, 12,2 Hz), 2,64 (3H, s), 2,81 (1H, m), 2,96 - 3,16 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 10,7, 12,7 Hz), 3,37 - 3,62 (3H, m), 3,78 (1H, m), 5.20 (1H, dd, J = 4,4, 10,7 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7.21 - 7,31 (4H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H. dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,37 (1H, s).
20
Voorbeeld XXV
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 587 mg van het product van voorbeeld XX werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd 50 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van 25 chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 490 mg 1-{N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-[N'-methyl-N'-(1-naftaleensulfonyl)amino]fenylalanyl}-4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm'1: 1640, 1600, 1440, 1330, 1220, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,47 (1H, dd, J = 4,4, 12,7 Hz), 2,53 (1H, m), 2,80 - 3,07 (3H, m), 3,07 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,27 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3,38 (1H, m), 3,51 - 3,65 (3H, m), 5,17 (1H, dd, J = 30 4,4, 10,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (4H, s), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,8Hz), 7,38 - 7,57 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 - 8,37 (2H, m), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,36 (1H,s).
35 Voorbeeld XXVI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIII werd herhaald, behalve dat 650 mg van het product verkregen in voorbeeld XXII werd opgelost in 10 ml dimethylformamide en aan de oplossing werd 60 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide toegevoegd en het elueren werd uitgevoerd onder toepassing van chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 603 mg 1-{N-(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyl-p-40 [N'methyl-N'-(p-tolueensulfonyl)amino]fenylalanyl}-4-fenylpiperazine.
IR (KBr) cm1: 1640, 1600, 1440, 1335, 1220, 1145; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,37 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 4,9, 12,7 Hz), 2,55 (1H, m), 2,80 - 3,10 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 (3H, s), 3,28 (1H, dd, J = 10,3, 12,7 Hz), 3,40 (1H, m), 3,50-3,68 (3H, m), 5,20 (1H, dd, J = 4,9, 10,3 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7,05 (2H d, J = 45 8,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz) 7 73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,4 Hz) 9,36 (1H, s).
Referentievoorbeeld 11 50 1-(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine.
In een gemengd oplosmiddel van 200 ml methyleenchloride en 100 ml ethylacetaat werden 21,31 g N-benzyloxycarbonyltyrosine en 11,79 g N-(tert-butoxycarbonyl)piperazine opgelost en aan de oplossing werd 14 g DCC toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 40 uren sloeg onoplosbaar materiaal neer dat werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen 55 residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1) ter verkrijging van 23,9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,80 - 3,02 (4H, m), 3,14 - 3,39 (4H, m), 3,49 (2H, m), 4,83 193726 14 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 12 Hz), 5,10 (1H, d, J = 12 Hz), 5,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,17 (1H, br), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (5H, s).
Voorbeeld XXVII
5 1-[N,0-bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine.
In 20 ml methanol werd 1,00 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 11 opgelost, aan de oplossing werd 500 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder waterstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Na verwijderen van het onoplosbare materiaal door filtratie werd het filtraat ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werden achtereen-10 volgens 30 ml tetrahydrofuran, 630 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 1,4 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 50 uren en na de toevoeging van 100 ml water twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd daarna aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1 tot 25:1) ter verkrijging van 1,38 g van de in de 15 aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, 5 ppm): 1,45 (9H, s), 2,53 - 3,18 (Ι0Η, m), 4,29 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 - 8,31 (3H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,43 (1H, s) 20
Voorbeeld XXVIII
1 -[N, 0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]piperazine.
In 3 ml chloroform werd 366 mg amorfe verbinding bereid in voorbeeld XXVII opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 3N zoutzuur/ethylacetaat toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende een uur werd 25 het mengsel ingedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd 50 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd daarna twee keer geëxtraheerd met 30 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/methanol (5:1) en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 301 mg ruw preparaat van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
30 'H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,11 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,43 (2H, m), 2,70 - 2,83 (4H, m), 2,90 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,30 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 - 8,31 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,32 (1H, s), 9,43 (1H, s).
35 Voorbeeld XXIX
1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]piperazine.
In 10 ml methyleenchloride werd 620 mg ruw product, verkregen in voorbeeld XXVIII, opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 0,29 ml benzyloxycarbonylchloride en 3,04 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs. Na roeren gedurende 2 uren onder afkoelen met ijs werd 40 ml van een verzadigde, 40 waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd aan het reactiemengsel dat daarna twee keer werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt , onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu. Het residu werd opgelost in 6 ml methanol en na de toevoeging van 2 ml 1N natriumhydroxide in de vorm van een waterige oplossing, werd het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende twee uren, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt 45 onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 336 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 147-141 °C.
IR (KBr) cm·1: 1700, 1630, 1510, 1417, 1318, 1218, 1148, 1128; 50 1H-NMR(CDCI3-CD3OD, δ ppm): 2,60 - 2,77 (2H, m), 2,80 - 3,55 (8H, m), 4,25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,10 (1H, s), 5,12 (1H, s), 6,29, 6,74 (Totaal 2H, elk d, elk J = 8,3 Hz), 6,60, 7,01 (Totaal 2H, elk d, elk J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, S).
55 Voorbeeld XXX
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIX werd herhaald ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4fenylacetylpiperazine in een gele, amorfe vorm.
15 193726 IR (KBr) cm'1: 1620, 1510, 1435, 1320, 1228, 1152, 1130; ^-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2,20 - 3,45 (I0H, m), 3,67, 3,70 (Totaal 2H, elk s), 4,32, 4,82 (Totaal 1H, elk m), 6,45, 6,65 (Totaal 2H, elk d, elke J = 8.3 Hz) 6,82, 7,00 (Totaal 2H, elk d, elke J = 8,3 Hz), 7,13 - 7,39 (5H, m), 7,60 - 7,74 (1H, m), 8,13 - 8,42 (3H, m), 8,64 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,18 (1H, br), 9,39 (1H, br).
5
Voorbeeld XXXI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld XXIX werd herhaald ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenylpropionyl)piperazine in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 172-178 °C.
10 IR (KBr) cm1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1225, 1150, 1128; ^-NMR (CDCI3-CD3OD, 6 ppm): 2,50 - 3,47 (14H, m) 4,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,34 (5H, m), 7,62 (,H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,24 - 8,33 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,26 (1H, s).
15 Voorbeeld XXXII
1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenyipropyl)piperazine.
In 5 ml dimethylformamide werden 301 mg ruw product, verkregen in voorbeeld XXVIII, en 95 mg 3-fenylpropylbromide opgelost en aan de oplossing werden 66 mg kaliumcarbonaat en 72 mg natriumjodide toegevoegd. Na roeren bij 80 °C gedurende 7 uren werd 30 ml verzadigde, waterige oplossing van 20 natriumchloride toegevoegd aan het reactiemengsel dat daarna werd geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1) ter verkrijging van 216 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
25 ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,60 - 1,95 (6H, m), 2,06 - 2,29 (2H, m), 2,53 - 3,20 (8H, m), 4,28 (1H, m), 5,98 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 - 7,35 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,29 (4H, m), 8,52 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, s).
30 Voorbeeld XXXIII
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenytpropyl)piperazine.
In 3 ml methanol werden 216 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld XXXII, opgelost en aan de oplossing werd 0,6 ml 2N kalium hydroxide in de vorm van een waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 10 uren en na de toevoeging van 30 ml verzadigde, 35 waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 20 ml gemengd oplosmiddel van chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en een verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (40:1 tot 10:1) ter verkrijging van 74 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
40 IR (KBr) cm-1: 1630, 1510, 1440, 1320, 1230, 1150, 1128; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,65 - 1,83 (2H, m), 2,00 - 2,37 (6H, m), 2,57 - 2,80 (4H, m), 3,02 3,42 (4H, m), 4,31 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 - 7,37 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,33 (2H, m), 8,58 (1H, br), 9,33 (1H, br).
45 Referentievoorbeeld 12 1 -[N-(Tert-butoxycarbonyl)tyrosyl]-4-fenylpiperazine.
In 100 ml tetrahydrofuran werden 19,7 g N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosine, 12,5 g N-fenylpiperazine en 16,1 g N-hydroxybenzotriazol opgelost en aan de oplossing werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 18,7 g DCC in 50 ml tetrahydrofuran gedurende 20 minuten onder afkoelen met ijs en het mengsel werd 50 gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal dat daarna werd gewassen met 300 ml ethylacetaat en het filtraat werd gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 500 ml ethylacetaat en de oplossing werd drie keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een keer met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en 55 ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met ethylacetaat/hexaan (1:2 tot 1:1) om de gewenste fracties te verzamelen die daarna werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in 100 ml ethyl- 193726 16 acetaat en de oplossing werd bewaard gedurende een nacht in een koeler en daarna afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, onderworpen aan een azeotrope destillatie met benzeen en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 40,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5 IR (KBr) cm'1: 1700, 1620, 1220; ’H-NMR (DMSO.d6, 5 ppm): 1,33 (9H, s), 2,6 - 3,1 (6H, m), 3,4 - 3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 9,16 (1H, s).
10 Referentievoorbeeld 13 1-[2-(Tert-butoxycarbonyiamino)-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]4-fenylpiperazine.
Onder afkoelen met ijs werd aan een oplossing van 8,0 g lithiumaluminiumhydride in 230 ml tetrahydrofuran een oplossing toegevoegd van 28,0 g aluminiumchloride in 230 ml ether welke toevoeging druppelsgewijs plaatshad gedurende 50 minuten en na 15 minuten werd aan de verkregen oplossing druppelsgewijs een 15 oplossing toegevoegd van 40,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 12 in 230 ml tetrahydrofuran gedurende 15 minuten. Het reactiemengsel werd op kamertemperatuur gebracht en na de toevoeging van 300 ml tetrahydrofuran gedurende 25 minuten geroerd. Het mengsel werd afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal dat daarna werd gewassen met tetrahydrofuran. Het gecombineerde filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een 20 kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) om fracties te verzamelen die daarna werden ingedampt onder verlaagde druk. Daarna werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd aan het residu om een product te doen uitkristalliseren. Het product werd afgefiltreerd om het te verzamelen en werd vijf keer gewassen met een moedervloeistof en verder drie keer met n-hexaan en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 24,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
25 Smeltpunt: 199-202 °C (ontleding).
1H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 1,33 (9H, s), 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,09 (4H, brs), 3,72 (1H, m), 6,5 - 7,0 (7H, m), 7,20 (2H, t, J = 8,3 Hz), 9,10 (1H, s); i IR (KBr) cm'1: 1690, 1500, 1230.
30 Referentievoorbeeld 14 1-[2-Amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine.
Aan een suspensie van 23,6 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 13 in 100 ml ethylacetaat werd druppelsgewijs 215 ml 4N zoutzure oplossing in ethylacetaat gedurende 30 minuten toegevoegd en na roeren gedurende 90 minuten werd de overmaat aan zoutzuur verwijderd uit het reactiemengsel onder een 35 verlaagde druk. Na extractie met 200 ml water werd de afgescheiden laag van ethylacetaat geëxtraheerd met 50 ml 1N zoutzure oplossing in water. De waterige lagen werden gecombineerd en geneutraliseerd tot pH = 7,4 met vast natriumbicarbonaat en de verkregen kristallen werden verzameld, gewassen met water en benzeen en gedroogd door fosforpentaoxide in een exsiccator onder een verlaagde druk ter verkrijging van 16,9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
40 Smeltpunt: >270 °C.
IR (KBr) cm'1: 1600, 1470, 1230; 1H-NMR (DMSO-de, δ ppm): 2,2-3,5 (13H, m), 6,7-6,8 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (2H, t, J=7,6 Hz), 8,00 (2H, brs), 9,41 (1H, brs).
45 Voorbeeld XXXIV
N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl }-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een suspensie van 22,96 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 14 in 700 ml tetrahydrofuran werd 51,01 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder afkoelen met ijs gedurende 5 minuten en daarna werd druppelsgewijs 103 ml triëthylamine gedurende 30 minuten toegevoegd. Nadat het reactie-50 mengsel was verwarmd tot kamertemperatuur werd het uitgegoten in 460 ml ijswater en het geheel werd geëxtraheerd met 920 ml en 230 ml chloroform. Het gecombineerde extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Het verkregen amorfe residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 45,5 g van de in de aanhef vermelde 55 verbinding in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm1: 1600, 1500, 1130; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0 - 3,0 (12H, m), 3, 30 (1H, m), 5,51 (1H, brs), 6,7 - 7,8 (11H, m), 8,20 (1H, 17 193726 d, J = 8,2 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz) 8,81 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H,.s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld XXXV
5 N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 25,0 g van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXIV in 200 ml dimethyl-formamide werd in drie gedeelten 1,64 g 60% natriumhydride toegevoegd en na 5 minuten werd ook druppelsgewijs 3,14 ml methyljodide toegevoegd gedurende 2 minuten en het reactiemengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten op 400 ml ijswater en het geheel werd 10 geëxtraheerd met 200 ml, 200 ml en 100 ml ethylacetaat. Het gecombineerde extract werd drie keer gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 20,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
15 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12,2 Hz), 2,39 - 2,52 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,89 - 3,01 (5H, m), 4,18 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz) 20 IR (KBr) cm'1: 1620, 1500, 1370, 1325, 1130.
Voorbeeld XXXV/ N-[ 1 -(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl5-isochinolinesulfonamide.
Aan 17,7 g van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXV werden 240 ml methanol, 60 ml 25 tetrahydrofuran en 29 ml 2N natriumhydroxide opgelost in water toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 150 minuten en daarna uitgegoten over een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride. Het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een 30 kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1), en 10,9 g van een geel, amorf product werd uit het eluaat verkregen. Aan het product werd 54 ml ethanol toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en onder afkoelen met ijs gedurende 30 minuten ter vorming van kristallen die daarna werden verzameld, drie keer gewassen met een moedervloeistof en twee keer met benzeen en gedroogd onder een verlaagde druk ter verkrijging van 8,2 g van de in de aanhef 35 vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
Smeltpunt: 201 °C.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,49 (1H, dd, J = 6,8, 9,8 Hz), 2,52 - 2,77 (7H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,02 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,03 (1H, m), 6,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (1H, t, J = 6,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, 40 d, J = 5,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, s); IR (KBr) cm'1: 1600, 1510, 1445, 1320, 1205, 1150, 1125.
Voorbeeld XXXVII
45 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XXXIV werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-[1 -(p*hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide in de vorm van een kleurloze, amorfe stof.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,25 - 2,55 (6H, m), 2,65 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,82 - 3,0 (4H, m), 3,37 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 6,42 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,69 (2H, d, J = 50 8,57 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8,57 Hz), 7,26 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld XXXVIII
55 N-[1-(p-Methoxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 20 ml van een gemengd oplosmiddel van dimethylformamide/tetrahydrofuran (1:1) werd 1,51 g van de kristallen verkregen in voorbeeld XXXVI opgelost en aan de oplossing werd 140 mg 60% natriumhydride 193726 18 onder roeren en onder afkoelen met ijs toegevoegd en het roeren werd voortgezet gedurende ongeveer 30 minuten. Nadat de schuimvorming was beëindigd werd 490 mg methyljodide toegevoegd en het mengsel werd verder gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na de toevoeging van ijs werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een 5 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,55 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.
1H-NMR (CDCI3> δ ppm): 2,45 (1H, dd, J = 7,1, 13,8 Hz), 2,6 (5H, m), 2,65 (1H, m), 2,88 (1H, s), 2,95 10 (3H, s), 3,05 (4H, m), 3,74 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,5 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,9 (5H, m), 7,25 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,22 (1H, s); IR (KBr) cm'1: 1600, 1510, 1320, 1240, 1150, 1130.
Voorbeeld XXXIX
15 Dezelfde werkwijzen als beschreven in de referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat 1-(2-pyrimidyl)piperazine.dihydrochloride werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1 -[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8 - 1,96 (2H, m), 1,96 - 2,24 (4H, m), 2,8 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,92 20 (1H, dd, J = 13,7, 4,57 Hz), 3,0 - 3,47 (5H, m), 5,49 (1H, br), 6,47 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 - 8,35 (5H, m), 8,37 - 8,48 (2H, m) 8,52 (1H, d, J = 5,71 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz) 9,37 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz).
25 Voorbeeld XL
De amorfe verbinding van voorbeeld XXXIX werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVII ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,05 - 2,55 (6H, m), 2,66 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,13, 30 6,28 Hz), 3,2 - 3,7 (5H, m), 6,42 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,46 (1H, t, J = 4,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,27 (2H, d, J = 4,57 Hz), 8,35 - 8,50 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,71 Hz), 9,31 (1H, s).
Voorbeeld XLI
35 De amorfe verbinding van voorbeeld XXXIX werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,15 - 2,36 (5H, m), 2,44 (1H, dd, J = 13,7, 6,85 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 13,13, 6.85 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,87 (3H, s), 3,56 (4H, m), 4,17 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 6,48 (1H, t, J = 40 4,85 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,58 (1H, t, J = 6,85 Hz), 7,61 (1H, t, J = 6.85 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,18 - 8,38 (6H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28
Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld XLII
45 De amorfe verbinding van voorbeeld XLI werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm"1: 1585, 1510, 1355, 1325, 1255, 1130; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,4 - 2,65 (6H, m), 2,70 (1H, dd, J = 13,13, 6,28 Hz), 2,97 (1H, dd, J =,3,13, 50 5,71 Hz), 3,03 (3H, s), 3,77 (4H, t, J = 4,57 Hz), 4,04 (1H, m), 6,28 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,49 (1H, t, J = 5,14 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 5,14 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s).
Voorbeeld XLIII
55 Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en in de voorbeelden XXXIV en XXXV werden herhaald, behalve dat N-(tert-butoxycarbonyl)fenylalanine werd gebruikt in plaats van N-(tert-butoxycarbonyl)tyrosine ter verkrijging van N-[1-benzyl-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5- 19 193726 isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1595, 1490, 1300, 1220, 1120;
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,45 (1H, dd, J = 6,6, 13 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 8,13 Hz), 2,55 (5H, m), 3,0 (5H, m), 4,3 (1H, m), 6,84, 6,9 (Totaal 3H, m), 7,0 (5H, brs), 7,25 (2H, m), 7,5 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,05 (1H, d, J
5-8 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,3 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,23 (1H, s).
Voorbeeld XUV
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat N-(2-pyridyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging 10 van N-{1 -[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1615, 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,93 - 2,21 (6H, m), 2,77 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,83 - 3,00 (3H, m), 3,02 - 3,19 (2H, m), 3,29 (1H, m), 5,46 (1H, br), 6,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 6,69 15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H. ddd, J = 1,0, 8,8, 7,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,42 (1H, s).
20 Voorbeeld XLV
Het product van voorbeeld XLIV werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5- isochinolinesulfonamide.
IR (KBr) cm'1: 1590, 1480, 1430, 1370, 1310, 1130; 25 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,23 - 2,50 (6H, m), 2,69 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,88 (1H, dd, J = 14,2, 10,2 Hz), 3,30 (4H, m), 4,18 (1H, m), 6,55 - 6,65 (4H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,0, 4,9 Hz), 8,22 - 8,27 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, s).
' 30
Voorbeeld XLVI
Het product van voorbeeld XLV werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
IR (KBr) cm1: 1590, 1475, 1445, 1320, 1230, 1150, 1125; 35 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,48 (1H, dd, J = 3,4, 9,4 Hz), 2,50 - 2,75 (6H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,9, 14,7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,49 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,06 (1H, m), 6,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 - 6,66 (2H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 1,0, 7,3, 8,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,10 - 8,16 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J = 1,0, 4,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,28 (1H, s).
40 Voorbeeld XLVII
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV tot XXXVI werden herhaald, behalve dat N-(m-chloorfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{2-[4-(m-chloorfenyl)piperazinyl]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl }-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
45 IR (KBr) cm'1: 1590, 1320, 1230, 1130; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,5 (1H, dd, J = 12,0, 10 Hz), 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,6 - 2,7 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J = 4,5,13,8 Hz), 3,0 (3H, s), 3,15 (4H, m), 4,0 (1H, m), 6,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 50 (1H, d,J = 6,4 Hz), 9,28(1 H,s).
Voorbeeld XLVIII
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden herhaald, behalve dat N-(p-fluorfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging 55 van N-{2-[4-(p-fluorfenyl)piperazinyl]-1 -[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl]}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1610, 1500, 1370, 1320, 1210, 1130, 860, 820; 193726 20 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,0 - 2,3 (5H, m), 2,4 - 2,9 (6H, m), 3,3 (1H, m), 6,6 - 6,75 (4H, m), 6,85 - 7,0 (4H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,7 (1H, t, J = 8,4 Hz), 8,2 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1), 8,65 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,8 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,3 (1H, S), 9,4 (1H, s).
5
Voorbeeld IL
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLVIII werd gemethyleerd volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{2-[4-(p-fluorfenyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyl oxy)benzyl]ethyl]}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
10 IR (KBr) cm·1: 1620, 1510, 1370, 1330, 1210, 1140 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,3 (1H, dd, J = 12,1, 6,5 Hz), 24,5 (4H, m), 2,4-2,6 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J = 13,8, 7,8 Hz), 2,75 - 3,0 (5H, m), 4,17 (1H, m), 6,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,7 - 7,0 (6H, m), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,27 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,40 (1H, d, J = 1,0 Hz).
15
Voorbeeld L
Volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI werd 160 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld IL opgelost in 2 ml methanol en aan de oplossing werd 0,5 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende twee uren gekookt onder terugvloeikoeling, afgekoeld en drie keer 20 geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gezuiverd over een kolom met silicagel onder toepassing van chloroform/methanol (100:2) ter verkrijging van 103 mg N-{1-(p-hydroxybenzyl)2-[4-(p-fluorfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1610, 1500, 1320, 1230, 1150, 1130, 820; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 - 2,8 (1H, m), 2,8 - 3,0 (1H, m), 2,75 (4H, m), 3,05 (1H, 25 m), 3,1 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (2H, dd, J = 8,3, 10,1 Hz), 6,95 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, dd, J = 7,6, 8,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).
Voorbeeld LI
30 Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV tot XXXVI werden herhaald, behalve dat N-(m-methylfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(m-methylfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinoline-sulfonamide in een lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm·1: 1600, 1440, 1320, 1210, 1190, 1150, 1120; 35 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,55 (4H, m), 2,96 (1H, dd, J = 11,6, 7,1 Hz), 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,9 (3H, s), 3,1 (4H, m), 4,3 (1H, m), 6,8 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,0 - 7,15 (3H, m), 7,3 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,1 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,2 - 8,3 (2H, complex), 8,58 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (1H, s).
40 Voorbeeld UI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeeld XXXIV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat N-(p-methoxyfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl-2-[4-(p-methoxyfenyl) piperazinyl]ethyl)-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
45 IR (KBr) cm'1: 1615, 1500, 1360, 1130; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,96 - 2,22 (6H, m), 2,39 - 2,52 (2H, m), 2,52 - 2,67 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 4,4, 14,2 Hz), 3,27 (1H, m), 3,76 (3H, s), 5,50 (1H, br), 6,70 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 - 8,43 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,68 (1H, d, 50 J = 6,4 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,36 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld LUI
De amorfe verbinding van voorbeeld Lil werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(p-methoxyfenyl) 55 piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm1: 1665, 1615, 1505, 1365, 1320, 1130; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,30 (1H, dd, J = 6,8, 12,2 Hz), 2,37 - 2,51 (5H, m), 2,68 (1H, dd, J = 7,3, 14,2 21 193726
Hz), 2,85 (3H, s), 2,78 - 2,97 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,16 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 -8,28 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
5
Voorbeeld LIV
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld Llll werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-{1 -(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}- N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in de vorm van gele kristallen.
10 Smeltpunt: 157-160 °C (ontleding); IR (KBr) cm·1: 1615, 1510, 1445, 1320, 1305, 1240 1125; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,46 - 2,74 (7H, m), 2,88 - 3,02 (5H, m), 3,00 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,06 (1H, m), 6,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 15 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,26 (1H, s).
Voorbeeld LV
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld Lil werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVII ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-20 (pmethoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide als gele kristallen.
Smeltpunt: 200-208 °C (ontleding); IR (KBr) cm·1: 1615, 1590, 1510, 1450, 1340, 1230, 1150, 1130, 1025; 1HNMR (CDCIg, δ ppm): 2,20 - 2,44 (6H, m), 2,58 - 2,82 (6H, m), 3,33 (1H, m), 3,77 (3H, s), 5,55 (1H, br), 6,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,83 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,70 25 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld LVI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in referentievoorbeelden 12 tot 14 en voorbeelden XXXIV en XXXV 30 werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat N-(2-methoxyfenyl)piperazine werd gebruikt in plaats van N-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(2-methoxyfenyl) piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide en 800 mg van de verbinding werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van 504 mg N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(2-methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een 35 lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1610, 1590, 1500, 1320, 1230, 1130; 1H-NMR (CDCIg. δ ppm): 2,5 (1H, dd, J = 13,8, 10,0 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,0 (1H, m), 2,7 (4H, m), 3,0 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,0 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,8 - 7,1 (4H, m), 7,6 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,35 (1H, dd, J 40 =7,4, 1,0 Hz), 9,30(1 H, s).
Voorbeeld LVII
1-[2-Amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine, verkregen in referentievoorbeeld 14 in de vorm van kristallen, werd in reactie gebracht met 1 -naftaleensulfonylchtoride volgens de werkwijze van voorbeeld 45 XXXIV en het aldus verkregen product werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV, ter verkrijging van N-methyl-N-{1-[p-(a-naftaleensulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpipe razinyl)ethyl}-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,26 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,42 (4H,m), 2,48 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,85, 6,85 Hz), 2,85 (3H, s), 2,92 (4H,m), 4,12 50 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 - 6,92 (5H, m), 7,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,46 - 7,58 (2H, m), 7,68 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,77 - 7,90 (2H, m), 7,90 - 8,07 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,57 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 8,45 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 9,14 Hz)
Voorbeeld LVIII
55 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LVII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl]-N-methyl-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
193726 22 IR (KBr) cm'1: 1595, 1315, 1310, 1225, 1150, 1120; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,37 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,47 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (4H, m), 4,27 {1H, quintet, J = 6,85 Hz), 5,10 (1H, br), 6,57 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,78 - 6,89 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 5 7,99 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,99 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,50 - 7,63 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz).
Referentievoorbeeld 15 1-{[2-Amino-3-(p-hydroxy)fenyl]propyl}-4-benzyloxycarbonylpiperazine.
10 In 5,6 ml absolute ethylacetaat werd 1,41 g 1-(N-tert-butoxycarbonyltyrosyl)-4- (benzyloxycarbonyl)piperazine, bereid volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 11, opgelost en aan deze oplossing werd druppelsgewijs 11,25 ml 4N chloorwaterstof in ethylacetaat onder roeren toegevoegd onder afkoelen met ijs gedurende twee minuten en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Nadat de reactie was beëindigd werd het oplosmiddel verdampt onder 15 verlaagde druk en aan het residu werd 20 ml 5% natriumbicarbonaat in de vorm van een waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met 30 ml en daarna met 20 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/methanol (9:1) en het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd.
Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een kleurloos schuim. Het schuim 20 werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (6:1) ter verkrijging van ongeveer 700 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,2 - 2,8 (8H, m), 3,19 (1H, m), 3,50 (7H, brs), 5,13 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).
25 Voorbeeld LIX
N-{2-(4-Benzyloxycarbonyipiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.
In 18 ml absolute tetrahydrofuran werd 680 mg amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 15, opgelost en aan de oplossing werd 1,27 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd en daarna werd 30 druppelsgewijs 3,20 ml triëthylamine onder roeren en onder afkoelen met ijs gedurende een minuut toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 150 minuten. Het reactiemengsel werd verdund met 50 ml chloroform, gewassen met water en de wasvloeistof werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en gefiltreerd en het filtraat werd inge-35 dampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 987 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr)cm '1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1230, 1130; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,8 - 2,2 (6H, m), 2,7 - 3,4 (7H, m), 5,05 (2H, s), 5,36 (1H, brs), 6,67 (2H, d, J 40 = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 - 8,5 (5H, brs), 8,52 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Voorbeeld LX
45 N-{2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 8,5 ml absolute dimethylformamide werd 852 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LIX opgelost en aan de oplossing werd 59 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en verder werd 113 pl methyijodide toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende twee uren geroerd 50 onder afkoelen met ijs. Na de toevoeging van 30 ml ijswater werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml, 20 ml en 20 ml ethylacetaat, het gecombineerde extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 679 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een 55 lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1700, 1620, 1500, 1370, 1240, 1130; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,23 (5H, brs), 2,3 - 2,9 (3H, m), 2,83 (3H, s), 3,25 (4H, brs), 4,09 (1H, m), 23 193726 5,11 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (5H, brs), 7,5 - 7,7 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,56 (2H, m), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Voorbeeld LXI
5 N-{2-[(4-Benzeensulfonyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Aan 480 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LX werd 3 ml toegevoegd van een oplossing van 30% waterstofbromide in azijnzuur en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 80 minuten. Daarna werd 50 ml ether aan het mengsel toegevoegd dat vervolgens werd geroerd. Het 10 verkregen neerslag werd verzameld en gewassen met ether en gedroogd onder een verlaagde druk ter verkrijging van 567 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-piperazinyl-ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.HBr in de vorm van kleurloze kristallen.
1H-NMR (DMSO - d6 + D20, δ ppm): 3,06 (3H, s), 3,46 (12H, brs), 4,24 (1H, brs), 6,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,5 - 8,8 (5H, 15 m), 9,05 (1H, d, J « 6,4 Hz), 9,86 (2H, brs).
In 10 ml absolute tetrahydrofuran werden 550 mg aldus verkregen kristallen gesuspendeerd en na roeren onder afkoelen met ijs werd aan de suspensie 84 pl benzeensulfonylchloride en 767 μΙ triëthylamine toegevoegd en het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur geroerd gedurende 140 minuten. Daarna werden 30 ml chloroform en 20 ml water toegevoegd aan het reactiemengsel en na scheiding van de lagen 20 werd de waterige laag geëxtraheerd met 20 ml chloroform. De chloroformlagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 331 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
25 IR (KBr) cm‘1: 1620, 1500, 1440, 1330, 1170; 1H-NMR (CDCI3l δ ppm): 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,5 - 2,8 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,5 - 7,8 (6H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz) 8,1 - 8,3 (4H, m), 8,49 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,17 (1H, s), 9,42 (1H, s) 30
Voorbeeld LXIt N-{2-[(4-Benzeensulfonyl)piperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)-ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In een gemengde oplossing van 2,69 ml methanol en 0,66 ml tetrahydrofuran werd 221 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXI opgelost en aan de oplossing werd 0,33 ml 2N natriumhydroxide als 35 oplossing in water toegevoegd. Het reactiemengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3,5 uren en aan het mengsel werd 30 ml chloroform en 20 ml 10% waterige oplossing van ammoniumchloride toegevoegd en de verkregen lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met 20 ml chloroform en de chloroformlagen werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder 40 verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 146 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm·1: 1620, 1510, 1440, 1320, 1160; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,60 (4H, brs), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,01 (4H, 45 brs), 3,92 (1H, brs), 6,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,4 - 7,8 (6H, m), 8,03 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,68 (1H, brs), 9,23 (1H, brs).
Referentievoorbeeld 16 50 O-Benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinol.
In een gemengd oplosmiddel van 185 ml ethanol en 122 ml tetrahydrofuran werd 27,25 g 0-benzyl-N-benzyloxycarbonyltyrosinemethylester opgelost en aan de oplossing werd 5,8 g lithiumchloride en 5,2 g natriumboriumhydride onder afkoelen met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren en na de toevoeging van 500 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchlo-55 ride twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk ter verkrijging van 25,4 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
193726 24 ’H-NMR (CDCI3i δ ppm): 2,79 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,51 - 3,79 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,93 (1H, br), 5,04 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 - 7,46 (5H, m).
Referentievoorbeeld 17 5 1-[2-Benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyfenyl)propyl]-4-(tertbutoxycarbonyl)piperazine.
In 70 ml tetrachloorkoolstof werd 5,6 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 16, opgelost en na de toevoeging van 4,5 g trifenylfosfine werd het mengsel gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 20 uren. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en 10 geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (6:1) ter verkrijging van 4,96 g 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p-benzyloxyfenyl)propylchloride in de vorm van kleurloze kristallen.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,76 - 2,90 (2H, m), 3,56 - 3,80 (2H, m), 4,39 (1H, m), 5,03 (2H, s), 5,05, 5,13 (Totaal 2H, elk s), 6,85, 6,89 (Totaal 2H, elk d, elk J = 8,3 Hz), 7,00, 7,09 (Totaal 2H, elk d, elk J = 8,3 Hz), 7,23 - 7,45 (5H, m).
15 In 40 ml dimethylformamide werd 4,1 g van de bovenvermelde kristallen en 2,23 g N-(tert- butoxycarbonyl)piperazine opgelost en aan de oplossing werden toegevoegd 1,8 g methyijodide en 1,66 g kaliumcarbonaat en het mengsel werd geroerd bij 120 °C gedurende 3 uren. Na de toevoeging van 100 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 60 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk.
20 Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 2,69 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,22 - 2,49 (6H, m), 2,82 (2H, m), 3,36 (4H, m), 3,94 (1H, m), 4,83 (1H, br), 8,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 - 7,45 (5H, m).
25
Voorbeeld LXIII
N-{2-[4-(Tert-butoxycarbonyl)piperazinyl]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5- isochinolinesulfonamide.
In 25 ml methanol werd 1,6 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 17 opgelost en aan de 30 oplossing werd 1,0 g 5% palladium op koolstof toegevoegd. Het mengsel werd geroerd in een waterstof-atmosfeer gedurende 20 uren en afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, het verkregen residu opgelost in 30 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werd 2,8 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 4 ml triëthylamine onder afkoelen met ijs toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 3 uren werd aan het reactiemengsel 100 ml water 35 toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 1,27 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
’H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,40 (9H, s), 1,75 - 2,18 (6H, m), 2,15 - 3,07 (6H, m), 3,27 (1H, m), 5,35 (1H, 40 br) 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 - 8,32 (2H, m), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,43 (1H, s).
Voorbeeld LXIV
45 In een gemengd oplosmiddel van 7,5 ml tetrahydrofuran en 7,5 ml dimethylformamide werd 940 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIII opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens 67 mg 60% natriumhydride en 0,11 ml methyijodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 40 ml ethylacetaat en het extract werd 50 gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 723 mg N-{2-[4-(tert- butoxycarbonyl)piperazinyl]-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
55 1H-NMR (CDCIg, 6 ppm): 1,44 (9H s), 2,21 (5H, m), 2,40 (1H, dd, J = 6,9, 12,6 Hz), 2,15 (1H, dd, J = 7,4, 14,3 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 6,9, 14,3 Hz), 2,84 (3H, s), 3,17 (9H, m), 4,12 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 25 193726 8,21 - 8,30 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 6,9 Hz) 8,57 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,9 Hz) 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld LXV
5 Aan 720 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIV werd 10 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het mengsel werd 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het reactiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met 20 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd onder magnesiumsulfaat en ingedampt tot 10 droog onder verlaagde druk ter verkrijging van 620 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl-2-piperazinyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,18 - 2,28 (5H, m), 2,37 (1H, dd, J = 7,3, 12,7 Hz), 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 14,8 Hz), 2,83 (3H, s), 2,86 (1H, dd, J = 5,4, 14,8 Hz), 4,13 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 -15 8,35 (4H, m), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld LXVI
In 10 ml methyleenchloride werd 620 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXV opgelost, aan de 20 oplossing werden 0,29 ml benzylchloorformiaat en 0,4 ml triëthylamine onder afkoelen met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende 2 uren onder afkoelen met ijs en na de toevoeging van 40 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter 25 verkrijging van 660 mg lichtgeel, amorf product dat hetzelfde 1H-NMR-spektrum vertoonde als de verbinding van voorbeeld LX.
Voorbeeld LXVII
In 6 ml methanol werd 650 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXVI opgelost en aan de 30 oplossing werd 2 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling en na de toevoeging van 30 ml verzadigde waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 200 ml van een gemengd oplosmiddel van chloroform/ isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 35 (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 386 mg N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethylj-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1693, 1510, 1425, 1320, 1235, 1120; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,39 - 2,55 (6H, m), 2,64 (1H, dd, J = 6,4, 12,7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 4,4, 14,6 Hz), 2,97 (3H, s), 3,44 (4H, m), 4,03 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,3 40 Hz), 7,36 (5H, s), 7,39 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s).
Voorbeeld LXVIII
In de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXIII werd de beschermende groep van de piperazine-45 eenheid verwijderd volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXV en de van bescherming ontdane tussenstof werd behandeld volgens de werkwijzen beschreven in de voorbeelden LXVI en LXVII ter verkrijging van N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl] -5-isochinolinesulfonamide.
IR (KBr) cm'1: 1670, 1510, 1425, 1320, 1230, 1150, 1125, 993; ’H-NMR (CDCIg, 6 ppm): 2,07 - 2,23 (4H, m), 2,30 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 7,8, 13,2 50 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 Hz), 3,00 - 3, 38 (5H, m), 5,09 (2H, s), 6,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz) 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J =1,0, 7,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld LXIX
55 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat fenylpropionylchloride werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-{ 1 -(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(3-fenylpropyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
193726 26 IR (KBr) cnT1: 1610, 1510, 1445, 1320, 1150, 1130, 993; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,00 - 2,20 (4H, m) 2,26 (1H, dd, J = 5,9, 12,7 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 7, 8, 12,7 Hz), 2,46 - 2,60 (2H, m), 2,62 - 2,77 (2H, m) 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,00 - 3,41 (5H, m), 5,24 (1H, br), 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 - 7,34 (5H, m), 7,69 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,20 (1H, 5 d, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,63 (1H, br), 9,12 (1H, br).
Voorbeeld LXX
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat fenylisocyanaat werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-10 fenylaminocarbonylpiperazinyl)ethyl ]-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
’H-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 2,37 (1H, dd, J = 8,8, 14,2 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,73 - 3,20 (4H, m), 3,40 - 3,95 (7H, m), 6,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H, m), 7,25 - 7,38 (4H, m), 7,67 (1H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,53 (1H, br), 9,23 (1H, br).
15
Voorbeeld LXXI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXVIII werd herhaald, behalve dat benzylisocyanaat werd gebruikt in plaats van benzylchloorformiaat ter verkrijging van N-[2-(4-benzylaminocarbonylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
20 1H-NMR (CDCI3 CD3OD, δ ppm): 2,40 - 2,71 (2H, m), 2,76 - 3,23 (4H, m), 3,40 - 3,80 (7H, m), 4,39 (2H, s), 6,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,38 (5H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (2H, d, J = 6,9 Hz), 8,52 (1H, br), 9,23 (1H, br).
Voorbeeld LXXII
25 In 5 ml chloroform werd 200 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXVII opgelost en aan de oplossing werd 1 ml methanol toegevoegd en ook een oplossing van diazomethaan in ether onder afkoelen met ijs. Het reactiemengsel werd gedurende 90 minuten geroerd en daarna ingedampt. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 103 mg N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl ]-N-methyl-5-30 isochinolinesulfonamide.
IR (KBr) cm'1: 1692, 1508, 1420, 1320, 1235, 1120; 1H-NMR (CDCi3, δ ppm): 2,32 - 2,45 (5H, m), 2,53 - 2,65 (2H, m), 2,78 - 2,90 (1H, m) 2,92 (3H, s), 3,37 (4H, m), 3,73 (3H, s), 4,16 (1H, m), 5,11 (2H, s), 6,50 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 35 8,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).
Voorbeeld LXXIII
Het product van voorbeeld LXVIII werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXXII ter verkrijging van N-[2-(4-benzyloxycarbony!piperazinyl)-1 -(p-methoxybenzyl)ethyl ]-5-isochinolinesulfonamide. 40 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,97 - 2,17 (4H, m), 2,19 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 5,4, 14,2 Hz), 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,74 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,36 (1H, br), 6,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 - 7,37 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s).
45
Voorbeeld LXXIV
N-{2-(4-Benzoylpiperazinyl)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. In 7 ml tetrahydrofuran werd 764 mg tussenproduct in de vorm van kristallen verkregen in voorbeeld LXI gesuspendeerd, aan de suspensie werd 135 mg benzoylchloride toegevoegd en 5 minuten later 1,1 ml 50 triethylamine onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Na toevoegen van chloroform en water werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesium-sulfaat en ingedampt tot droog onder een verlaagde druk. Van het verkregen lichtgele residu werd 0,82 g aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 55 198 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1620, 1370, 1130;
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,2 - 2,8 (10H, m), 2,84 (3H, s), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,14 (1H, m), 6,61 (2H, d, J
27 193726
= 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,3 - 8,6 (14H, m), 8,84 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,30 (1H, s), 9,43 (1H, s). Voorbeeld LXXV
N-[2-(4-Benzoylpiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethy!]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
5 Aan 349 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXIV werden 4 ml methanol, 1 ml tetrahydrofuran en 0,5 ml 2N natriumhydroxide toegevoegd en na koken onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren werden aan het reactiemengsel chloroform, water en natriumchloride toegevoegd. Het reactie-mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder 10 verlaagde druk ter verkrijging van 0,25 g gele olie. De gele olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 145 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1610, 1440, 1120; 1H-NMR (CDCI3, 8 ppm): 2,6 - 2,9 (8H, m), 2,99 (3H, S), 3,2 - 3,9 (4H, m), 4,00 (1H, m), 6,25 (2H, d, J 15 = 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (5H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,29 (1H, S)
Voorbeeld LXXVI
Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LXXIV en LXXV werden achtereenvolgens herhaald, 20 behalve dat 470 mg van de kristalvormige tussenproducten in voorbeeld LXI en 113 mg benzylsulfonylchlo-ride in plaats van benzoylchloride werden gebruikt ter verkrijging van 116 mg N-[2-(4-benzylsulfonylpiperazinyl)-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1610, 1320, 1150; 25 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,3 - 2,9 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,0 - 3,2 (4H, m), 4,03 (1H, m), 4,20 (2H, s), 6,26 (2H, d, J - 8,2 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (5H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s).
Voorbeeld LXXVII
30 Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LXXIV en LXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 382 mg van de kristalvormige tussenproducten in voorbeeld LXI en 133 mg 5-isochinolinesulfonamide.HCI in plaats van benzoylchloride werden gebruikt ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyl)-2-[4-(5-isochinolinesulfonyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
35 IR (KBr) cm'1: 1610, 1320, 1150; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,3 - 2,8 (8H, m), 2,90 (3H, s), 3,0 - 3,2 (4H, m), 3,95 (1H, m), 6,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,0 - 8,1 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,3 - 8,5 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,19 (1H, s), 9,39 (1H, s).
40
Voorbeeld LXXVtll
Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden LIX en LX werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat a-naftaleensulfonylchloride werd gebruikt in plaats van 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI ter verkrijging van N-{2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1 -[p-(a-naftaleensulfony loxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-a-45 naftaleensulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1700, 1365, 1130, 860, 765; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,05 - 2,25 (5H, m), 2,41 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,55 - 2,8 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,05 - 3,25 (4H, m), 4,05 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 5,11 (2H, s), 6,57 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,25 - 7,60 (9H, m), 7,60 - 8,20 (8H, m), 8,42 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 7,99 Hz).
50
Voorbeeld LXXIX
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXVIII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXII ter verkrijging van N-[2-(4- benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1 -(p-hydroxybenzyl)ethylj-N-methyl-a-naftaleensulfonamide in een kleurloze, 55 amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1695, 1670, 1310, 1240, 1120; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,15 - 2,4 (5H, m), 2,48 (1H, dd, J = 12,56, 7,42 Hz), 2,6 - 2,85 (2H, m), 2,87 193726 28 (3H. s), 3,15 - 3,35 (4H, m), 4,20 (1H, quintet, J = 6,85 Hz), 5,10 (2H, s), 5,13 (1H, br), 6,58 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,33 (5H, s), 7,44 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,47 - 7,63 (2H, m), 7,8 - 7,93 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,45 - 8,6 (1H, m).
5 Voorbeeld LXXX
N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-4-fenylhomopiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze zoals beschreven in voorbeeld XXXIV werd gevolgd, behalve dat 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylhomopiperazine werd gebruikt in plaats van 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]- 4-fenylpiperazine ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
10 IR (KBr) cm'1: 1620, 1600, 1365, 1135; 1H-NMR (CDCI3, 8 ppm): 2,10 - 2,36 (7H, m), 2,63 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,99 - 3,29 (6H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37 - 8,38 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,4 Hz), 15 8,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld LXXXI
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXX werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXV ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-20 fenylhomopiperazinyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1620, 1600, 1500, 1365, 1135; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,70 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J = 8,8, 11,7 Hz), 2,40 - 2,65 (6H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,9, 13,7 Hz), 2,84 (3H, s), 3,23 - 3,42 (4H, m), 3,98 (1H, m), 6,51 - 6,65 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7,8 25 Hz), 8,18 - 8,26 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 1,0, 6,3 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
De amorfe verbindingen verkregen in de voorbeelden LXXX en LXXXI werden onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld XXXVI ter verkrijging van de volgende twee verbindingen.
30
Voorbeeld LXXXII
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylhomopiperazinyl)ethyl]- 5-isochinolinesulfonamide.
Gele kristallen;
Smeltpunt: 170-178 °C (ontleding); 35 IR (KBr) cm1: 1615, 1600, 1505, 1365, 1320, 1205, 1155, 1130; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,79 (2H, m) 2,44 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 2,50 - 2,72 (7H, m), 3,23 (1H, m), 3,30 - 3,45 (4H, m), 6,24 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Hz) 6,68 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,27 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, brs).
40
Voorbeeld LXXXIII
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-fenylhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Gele amorfe stof.
IR (KBr) cm'1: 1615, 1600, 1500, 1360, 1320, 1210, 1150, 1125; 45 1H-NMR (CDCIg, 5 ppm): 1,93 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 9,8, 14,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 8,8, 12,7 Hz), 2,70 (2H, m), 2,80 - 2,92 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,46 - 3,53 (4H, m), 3,85 (1H, m), 6,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz), 7,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz) 8,45 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,27 (1H, s) 50
Referentievoorbeeld 18 N-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidine.
In 50 ml dimethylformamide en 10 ml water werd 7,14 g 4-piperidon.monohydraat.hydrochloride opgelost en aan de oplossing werden 25 ml diisopropylethylamine en 9,5 g di-tert-butyldicarbonaat toegevoegd bij 55 kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd gedurende 4 uren geroerd. Na toevoeging van water en verzadiging met natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter 29 193726 verkrijging van 9,6 g residu dat daarna werd opgelost in 100 ml ethanol. Aan de oplossing werd 1,83 g natriumboriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd gedurende 90 minuten onder dezelfde omstandigheden en daarna gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel 5 alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 600 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan een behandeling in een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (2:1) ter verkrijging van 8,03 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, 5 ppm): 1,35 - 1,6 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,75 - 1,95 (2H, m), 3,03 (2H, ddd, J = 13,13, 10 10,28, 4,00 Hz), 3,75 - 3,95 (3H, m).
Referentievoorbeeld 19 4-(p-Methylbenzyioxy)piperidine.
In 20 ml dimethylformamide werd 2,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 18 opgelost, aan 15 de oplossing werd 0,48 g 60% natriumhydride in een ijsbad toegevoegd. Na verwijdering uit het ijsbad werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en na toevoeging van 1,54 g p-methylbenzylchloride verder geroerd gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten over ijs, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd 20 aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (5:1) ter verkrijging van 1,27 g N-tert-butoxycarbonyl-4-p-methylbenzyloxypiperidine.
Deze verbinding werd opgelost in 3 ml ethylacetaat en na toevoeging van 12 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat bij kamertemperatuur onder verder roeren gedurende 17 uren, werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd opgelost in water en de oplossing werd alkalisch gemaakt 25 met natriumbicarbonaat, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 830 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,55 - 1,8 (2H, m), 1,9 - 2,15 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,81 (2H, ddd, J = 13,13, 10,28, 4,00 Hz), 3,17 (2H, ddd, J = 11,42, 7,42, 4,00 Hz), 3,56 (1H, septet, J = 3,71 Hz), 4,50 (2H, s), 5,01 30 (1H, brs), 7,14 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,99 Hz).
Referentievoorbeeld 20 N-Tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinemethylester.
In 65 ml tetrahydrofuran en 65 ml dimethylformamide werd 13,39 g N-tert-butoxycarbonyltyrosinemethylester 35 opgelost en aan de oplossing werd 1,9 g 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten en na toevoeging van 5,4 g methoxyethoxymethylchloride onder afkoelen met ijs, geroerd gedurende 15 uren waarbij het mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd 40 gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 13,85 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,46 (9H, s), 3,02 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,75 - 3,85 (2H, m), 4,54 (1H, m), 4,95 (1H, m) 5,24 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,04 (2H, d, J - 9,71 Hz). 45
Referentievoorbeeld 21 2-(N-Tert-butoxycarbonylamino)-1-chloor-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propaan.
In 90 ml ethanol en 60 ml tetrahydrofuran werd 13,85 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 20 opgelost en aan de oplossing werden 3,11 g lithiumchloride en 2,77 g natriumboriumhydride toegevoegd 50 onder roeren in een ijsbad. Na het verwijderen van het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren en na toevoeging van de verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 800 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder . verlaagde druk ter verkrijging van 11,73 g N-tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinol. Deze 55 verbinding werd opgelost in 120 ml tetrachloorkoolstof en aan de oplossing werd 10 g trifenylfosfine toegevoegd.
Het mengsel werd gekookt gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling en verder verwarmd bij 80 °C
193726 30 gedurende 17 uren. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), gevolgd door elueren met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 7,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,75 - 2,9 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,4 - 3,65 (4H, m), 3,75 - 3,9 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,79 (1H, m), 5,26 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,71 Hz).
Referentievoorbeeld 22 N-{2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymet hoxy)fenyl]propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)-10 piperidine.
In 25 ml dimethylformamide werd 1,56 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 21 opgelost, aan de oplossing werd 0,83 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 19 toegevoegd, 0,67 g kaliumcarbonaat en 0,67 g natriumjodide en het mengsel werd geroerd bij 100 °C gedurende 2 uren en na toevoeging van de verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 150 ml 15 chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 490 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,42 (9H, s), 1,5 - 1,75 (3H, m), 1,75 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (3H, m), 2,33 20 (3H, s), 2,55 - 2,95 (4H, m), 3,25 - 3,5 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,5 - 3,65 (2H, m), 3,75 - 3,95 (3H, m), 4,49 (2H, s), 4,64 (1H, m), 5,25 (2H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,71 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9,71 Hz), 9,23 (2H, d, J = 9,71 Hz).
Voorbeeld LXXXIV
25 N-{ 1 -[p-(5-lsochinolinesutfonyloxy)benzyl]-2-[4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyI}-5-isochinolinesulfonamide.
In 1 ml ethylacetaat werd 490 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 22 opgelost en aan de oplossing werd 5 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd geroerd gedurende een uur. Na afdampen van het oplosmiddel werd het verkregen 30 residu alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat als waterige oplossing en het mengsel werd verzadigd met natriumchloride, gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt ter verkrijging van een residu bestaande uit N-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)]propyl-4-(p-methylbenzyloxy)piper-idine. Het residu werd opgelost in 7 ml tetrahydrofuran en aan de oplossing werden 545 mg 35 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 450 mg triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende 18 uren, alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 40 572 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,0-1,33 (3H, m), 1,33 - 1,54 (1H, m), 1,59 - 1,88 (2H, m), 1,88 - 2,25 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 14,28, 6,85 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 14,28, 4,57 Hz), 3,18 (2H, m), 4,34 (2H, S), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,18 (1H, t, J = 7,42 Hz), 9,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 45 8,44 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Voorbeeld LXXXV
N-{1-(p~Hydroxybenzyl)-2-[4-(p-methylbenzyloxy)piperidino]ethyl}-isochinolinesulfonamide.
50 In 2,5 ml methanol en 2,5 ml tetrahydrofuran werd 400 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXIV opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N oplossing van natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren. Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met water, aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel 55 werd afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 172 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
31 193726 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2 - 1,75 (4H, m), 1,85 2,15 (2H, m), 2,2 - 2,58 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 - 2.85 (2H, m), 3,15 - 3,4 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,8 (2H, br), 6,42 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,33 - 8,50 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33 (1H, s).
5
Voorbeeld LXXXVI
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXXIV werd herhaald, behalve dat N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4-(3,4-dichloorbenzyloxy)piperidine werd gebruikt in plaats van N-{2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4-(p-10 methylbenzyloxy)piperidine ter verkrijging van N-{1-[p-5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-[4-(3,4-dichloor benzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 0,95 - 1,17 (1H, m), 1,17-1,34 (2H, m), 1,34-1,91 (2H, m), 1,91-2,30 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,13, 7,42 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,20 (2H, m), 4,33 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,14 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,14 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 9,14, 1,71 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,71 Hz), 15 7,38 (1H, d, J = 9,14 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 9,42 (1H, s); IR (KBr) cm1: 1615, 1375, 1130, 860.
20 Voorbeeld LXXXVII
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXVI werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze in voorbeeld LXXXV ter verkrijging van N-{1-(p-hydroxybenzyI)-2-[4-(3,4-dichloorbenzyloxy)piperidino]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1615, 1375, 1130, 860.
25 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,8 (4H, m), 1,9 - 2,2 (2H, m), 2,2 - 2,6 (4H, m), 2,62 (1H, dd, J = 4,28, 6.85 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 14,28, 6,28 Hz), 3,29 (2H, m), 4,33 (2H, br), 4,39 (2H, s), 6,38 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,57, 1,71 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,71 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,37 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
30
Referentievoorbeeld 23
Dezelfde werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 21 werd herhaald, behalve dat N-benzyloxycarbonyl-o-benzyltyrosinemethylester werd gebruikt in plaats van N-tert-butoxycarbonyl-o-(2-methoxyethoxymethyl)tyrosinemethylester ter verkrijging van 2-benzyloxycarbonylamino-3-(p-35 benzyloxyfenyl)-1-chloorpropaan in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,7 - 2,95 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J = 11,42, 3,43 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 11,42, 4,00 Hz), 4,13 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,04 (2H, S), 5,10 (2H, s), 6,92 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,3 - 7,5 (5H, m).
Aan de amorfe aldus verkregen verbinding werd N-fenylpiperazine toegevoegd en dezelfde werkwijze als 40 beschreven in referentievoorbeeld 21 werd herhaald ter verkrijging van 1-{2-(benzyloxycarbonylamino)-3-(p-benzyloxyfenyI)propyl}-4-fe nylpiperazine in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,34 (2H, d, J = 6,85 Hz), 2,4 - 2,7 (4H, m), 2,75 - 3,0 (2H, m), 3,14 (4H, t, J = 5,14 Hz), 3,99 (1H, m), 4,90 (1H, m), 5,04 (2H, S), 5,10 (2H, s), 6,75 - 7,0 (5H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,2 = 7,5 (12H, m) 45
Voorbeeld LXXXVIII
N-{1-[p-Benzyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 1 ml azijnzuur werd 500 mg 1-gesubstitueerde 4-fenylpiperazine, verkregen in referentievoorbeeld 23, opgelost en aan de oplossing werd 2 ml 30% waterstofbromide in azijnzuur toegevoegd en het mengsel 50 werd geroerd gedurende 10 minuten en uitgegoten over ijs. Nadat de verzadigde waterige oplossing van natriumthiosulfaat was toegevoegd werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 55 (30:1),ter verkrijging van 235 mg 1-{2-amino-3-(p-benzyloxyfenyl)propyl}-4-fenylpiperazine. In 5 ml tetrahy-drofuran werd 235 mg van deze verbinding opgelost en aan de oplossing werd 195 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 178 mg triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren 193726 32 en het mengsel werd geroerd gedurende 16 uren.
Na toevoeging van de verzadigde oplossing van NaCI in water werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd ingedampt onder 5 verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 280 mg N-{1-[(4-benzyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperazinyl)ethyl}- 5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, 8 ppm): 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,7 - 3,0 (6H, m), 3,37 (1H, m), 4,99 (2H, s), 5,5 (1H, br), 6,71 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,81 (3H, t, J = 8,57 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,24 (2H, t, J = 8,57 Hz), 7,3 10 - 7,5 (5H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Voorbeeld LXXXIX
N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidino]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-15 isochinoUnesuifonamide.
In 10 ml dimethylformamide werd 1,70 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXVI opgelost en aan de oplossing werd 93 mg natriumhydride toegevoegd onder roeren in een ijsbad en na roeren gedurende 10 minuten werd het ijsbad verwijderd. Het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 4 uren en na toevoeging van 150 ml ethylacetaat drie keer gewassen met water en het gewassen materiaal 20 werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd en gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel (silicagel: Fuji Debison Kagaku, BW-820MH) en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 1,30 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
25 IR (CHCIg) cm'1: 2920, 2810, 1618, 1583, 1563, 1450, 983, 902; 'H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,30 - 1,52 (2H, m), 1,60 - 1,78 (2H, m), 1,95 - 2,12 (2H, m), 2,15 - 3,00 (6H, m), 2,84 (3H, s), 3,31 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,42 (2H, s), 6,58 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,53 - 7,65 (2H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 - 8,31 (3H, m), 8,32 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,54 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,57 30 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, d, J = 1,0 Hz), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld XC
N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml dimethylsulfoxide werd 1,04 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld LXXXIX opgelost, aan de 35 oplossing werd een oplossing toegevoegd van 152 mg natriumhydroxide in 2 ml water en het mengsel werd geroerd bij 80 °C gedurende 2 uren. Na toevoeging van 150 ml ethylacetaat werd het reactiemengsel twee keer gewassen met 100 ml water en de wasvloeistof werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat.
De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder 40 verlaagde druk.
Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 650 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,50 - 1,67 (2H, m), 1,75 - 1,94 (2H, m), 2,15 - 2,30 (2H, m), 2,40 2,96 (6H, 45 m), 3,00 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,47 (2H, s), 6,26 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,61 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 6,90 - 7,10 (1H, br), 7,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,09 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,14 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,28 (1H, brs).
50 Voorbeeld XCI
N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzyloxy)piperidine]-1-(p-methoxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml dimethylformamide werd 350 mg amorfe verinding verkregen in voorbeeld XC opgelost en aan de oplossing werd 82,8 mg methyljodide toegevoegd onder roeren in een ijsbad. Het mengsel werd geroerd gedurende 30 minuten en na verwijderen van het ijsbad verder geroerd gedurende 2 uren bij kamertempe-55 ratuur. Aan het reactiemengsel werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer gewassen met 50 ml water. De wasvloeistof werd geëxtraheerd met 50 ml ethylacetaat, en de laag ethylacetaat werd gewassen met water. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, gewassen met een 33 193726 verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 1 % methanol in chloroform ter verkrijging van 297 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5 IR (CHCI3) cm'1: 2910, 2835, 1615, 1585, 1322, 1125, 986; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,38- 1,60 (2H, m), 1,69- 1,85 (2H, m), 2,06 - 2,22 (2H, m), 2,36 (1H, dd, J = 13,0, 7,3 Hz), 2,51 - 2,76 (4H, m), 2,88 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,34 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,44 (2H, s), 6,50 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,08 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, 10 dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, brs)
Voorbeeld XCII
Dezelfde werkwijzen als beschreven in voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat l-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperidine werd gebruikt in plaats van 1-[2-amino-3-15 (p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-fenylpiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,15-1,75 (4H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 2,20-2,50 (3H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,80 - 3,05 (3H, m), 2,86 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 6,85 Hz), 6,62 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 7,16 - 7,40 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,61 (1H, t, J = 20 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,26 (3H, dd, J = 6,85, 1,0 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,28 (1H, s), 9,41 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld XCIH
25 De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCII werd onderworpen aan een alkalische hydrolyse volgens de werkwijze van voorbeeld XXXVI ter verkrijging van N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-fenylpiperidino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1615, 1515, 1325, 1125; Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,55 - 1,95 (5H, m), 2,22 (2H, dt, J = 6,28, 1,7 Hz), 2,35 - 2,60 (3H, m), 2,70 30 (1H, dd, J = 12,56, 5,71 Hz), 2,8 - 3,25 (3H, m), 3,06 (3H, s), 3,98 (1H, m), 6,23 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,62 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,29 (1H, s)
Voorbeeld XCIV
35 Dezelfde werkwijzen als beschreven in de voorbeelden XXXIV en XXXV werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat 1-[2-amino-3-(phydroxyfenyl)propyl]-4,4-ethyleendioxypiperidine werd gebruikt in plaats van 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4-fenylpiperazine ter verkrijging van N-{2-(4,4-ethyleendioxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
40 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,4-1,6 (4H, m), 2,22 (1H, dd, J = 12,56, 6,85 Hz), 2,25 - 2,5 (5H, m), 2,.6 - 2,8 (1H, m), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,84 (3H, s), 3,90 (4H, s), 4,11 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,27 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,84 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s).
45
Voorbeeld XCV
N-{1-[p-(5-l$ochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 50 ml 3N zoutzuur werd 2,57 g van het product uit voorbeeld XCIV opgelost en na koken onder terugvloeikoeling gedurende 6 uren en vervolgens afkoelen werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met 50 een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 2,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
55 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,1 - 2,25 (4H, m), 2,31 (1H, dd, J = 13,13, 6,85 Hz), 2,4 = 2,65 (6H, m), 2,65 - 2,85 (1H, m), 2,79 (3H, s), 4,10 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,52 (2H, d, J = 7,71 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,71 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,10 - 8,20 (3H. m), 8,20 (1H, 193726 34 d, J = 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,76 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,20 (1H, s), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld XCVI
5 N-{2-[4-(N-Benzyl-Ν'-methylamino)piperidino]- 1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 15 ml methanol werd 1,0 g van het product uit voorbeeld XCV opgelost, aan de oplossing werden 270 mg benzylmethylamine en 120 mg natriumcyanoboriumhydride bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 18 uren. Na toevoeging van een verzadigde, 10 waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om het oplosmiddel te verwijderen en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 380 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,0 - 1,45 (2H, m), 1,45 - 1,65 (1H, m), 1,65 - 2,0 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,15 - 2,45 (3H, m), 2,5 - 2,9 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,49 (3H, s). 4,07 (1H, q, J = 6,85 Hz), 6,61 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,28 (5H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,25 (1H, d. J = 6,28 Hz), 8,26 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s), 9,41 (1H, s).
20
Voorbeeld XCVII
N-{2-[4-(N-Benzyl-N-methylamino)piperidino]-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 2 ml tetrahydrofuran en 2 ml methanol werd 380 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCVI opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het 25 reactiemengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren en afgekoeld. Hefteactiemengsel werd uitgegoten in water, aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, gewassen met een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met 30 chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 147 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,35 - 1,95 (4H, m), 1,95 - 2,25 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,3 - 2,7 (4H, m), 2,75 - 3,15 (3H, m), 3,01 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7.2 - 7,4 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,86 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,32 (1H, 35 d, J = 7,33 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,28 (1H, s).
Voorbeeld XCVIII
Dezelfde bewerkingen als beschreven in de voorbeelden XCVI en XCVII werden achtereenvolgens herhaald, behalve dat benzylamine werd gebruikt in plaats van benzylmethylamine ter verkrijging van 40 N-{2-[4-(N-benzylamino)piperidino]-1 -(p-hydroxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
’H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,2-1,6 (2H, m), 1,7 - 2,0 (2H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 - 2,7 (4H, m), 2,7 - 3,5 (3H, m), 3,0 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,95 (1H, m), 6,24 (2H, d, J = 7,99 Hz), 6,56 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,32 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,10 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (1H, d, J = 45 7,42 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,26 (1H, s).
Voorbeeld IC
N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesutfonamide. In 5 ml methanol werd 200 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCV opgelost, aan de oplossing 50 werd in kleine hoeveelheden 35,2 mg natriumboriumhydride bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:4) ter verkrijging van 116 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele olie.
55 IR (KBr) cm'1: 1620, 1500, 1370, 1320, 1130, 860; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,2 - 1,4 (2H, m), 1,5-1,8 (4H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 12,6, 7.3 Hz), 2,4 (1H, dd, J = 12,7, 7,1 Hz), 2,7 (1H, dd, J = 13,8, 7,0 Hz), 2,8 - 2,95 (1H, m), 2,55 (1H, brs), 35 193726 2,83 (3H, S), 3,55 (1H, m), 4,1 (1H, m), 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,2, 3,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,83 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,28 (1H, s), 9,4 (1H, S).
5
Voorbeeld C
N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 3 ml methanol werd 150 mg van de olie verkregen in voorbeeld IC opgelost, aan de oplossing werd 1 ml 10% natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het reactiemengsel werd gekookt onder 10 terugvloeikoeling gedurende 2 uren en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk, het verkregen residu werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan silicagel-preparatieve dunne laag-15 chromatografie en gescheiden door chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 87 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm·1: 1610, 1510, 1320, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,4-1,7 (2H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,4 (4H, m), 2,3 - 2,6 (1H, m), 2,7 (1H, dd, J = 12,7, 4,8 Hz), 2,8 (1H, dd, J = 14,6, 4,7 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 12, 2,5 Hz), 2,99 (3H, s), 3,7 20 (1H, m), 3,9 (1H, m), 6,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,5 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,0 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).
Voorbeeld Cl N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
25 In 5 ml van een mengsel van ethylacetaat/methanol (1:1) werd 100 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld C opgelost, aan de oplossing werd een overmatige hoeveelheid diazomethaan in ether toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende een nacht bewaard bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel in het reactiemengsel werd afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd onderworpen aan silicagel-preparatieve dunne laag-chromatografie en gescheiden door chloroform/methanol (20:1) ter 30 verkrijging van 80,4 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1510, 1320, 1240, 1150, 1120, 1030; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,3-1,5 (2H, m), 1,7 - 2,0 (4H, m), 2,0 - 2,3 (2H, m), 2,35 (1H, dd, J = 13,0, 7,1 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 10,0, 6,9 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 10,3, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 14,8, 6,3 Hz), 2,6 - 2,75 (1H, m), 2,93 (3H, s), 3,6 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,73 (3H, s), 6,5 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, d, J 35 = 8,7 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,3 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s).
Voorbeeld CU
N-[1-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-acetoxypiperidino)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
40 In 2 ml pyridine werd 230 mg van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld C opgelost, aan de oplossing werd 1 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het reactiemengsel werd bewaard gedurende een nacht bij kamertemperatuur. Aan het mengsel werd 20 ml ijswater toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd en twee keer geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en 45 ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 234,3 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) ατϊ1: 1760, 1730, 1360, 1320, 1240, 1215, 1200, 1030; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,58 (3H, S), 2,03 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,91 (3H, s), 1,4-1,8 (4H, m), 2,2 -50 2,9 (4H, m), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,8 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,5 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,27 (1H,s).
Voorbeeld Clll 55 Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld LXXXIV werd herhaald, behalve dat N-{2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-[p-(2-methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl)-4-acetoxypiperidine, bereid op een vergelijkbare wijze, werd gebruikt in plaats van N-{2-(tert-butoxycarbonylamino-3-[p-(2- 193726 36 methoxyethoxymethoxy)fenyl]propyl}-4-(p-methylbenzyloxy)piperidine ter verkrijging van N-{2-[4-acetoxypiperidino]-1 -[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,8-1,05 (1H, m), 1,2-1,55 (3H, m), 1,6-2,15 (5H, m), 1,99 (3H, s), 2,15-5 2,33 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,13, 6.85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 13,13, 4,57 Hz), 3,22 (1H, m), 4,51 (1H, m), 5,43 (1H, br), 6,70 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,42 Hz), 8,30 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,42, 1.0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,29 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,34 (1H, s), 9,43 (1H,s).
10
Voorbeeld CIV
N-{2-[4-Hydroxypiperidino]-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesutfonamide.
In 8 ml methanol werd 1,5 g van het product verkregen in voorbeeld Clll opgelost, aan de oplossing werd 8 ml 1N waterige oplossing van natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren 15 geroerd en na toevoeging van water twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchioride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chlorofonm/methanol (30:1) ter verkrijging van 800 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
20 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 0,6 - 0,9 (1H, m) 1,05-1,3 (1H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,9 (3H, m), 1,9 - 2,2 (2H, m), 2,2 - 2,4 (1H, m), 2,72 (1H, dd, J = 13,70, 6,85 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 1,82, 4,57 Hz), 3,19 (1H, m), 3,46 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,29 (2H, d, J = 7,42 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,35 (1H, s), 25 9,42 (1H,s).
Voorbeeld CV
N-3,4-Dichloorbenzyl-N-[1-(p-hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
In 5 ml dimethylformamide werd 400 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CIV opgelost, aan de 30 oplossing werden 130 mg 3,4-dichloorbenzylchloride en 28 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 18 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchioride, werd het reactie-mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchioride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van 35 het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methano! (30:1) ter verkrijging van 228 mg N-(3,4-dichloorbenzyl)-N-{2-(4-hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 1,5 ml methanol werd 228 mg van de boven vermelde verbinding opgelost, aan de oplossing werd 1 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder 40 terugvloeikoeling gedurende 3 uren en daarna afgekoeld en na verdunnen met water aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 162 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een 45 kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,2-1,6 (2H, m), 1,6 - 2,0 (3H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,4 - 2,9 (5H, m), 3,5 (1H, m), 4,21 (1H, q, J = 6,08 Hz), 4,44 (1H, d, J = 16,36 Hz), 4,66 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,30, 1,96 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,06 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 50 7,32, 0,98 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,86 Hz), 9,21 (1H, s).
Voorbeeld CVI
N-[1-(p-Hydroxybenzyl)-2-(4-hydroxypiperidino)ethyl]-N-p-methylbenzyl-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CV werd herhaald, behalve dat 4-methylbenzylchloride 55 werd gebruikt in plaats van 3,4-dichloorbenzylchloride ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg + CDgOD, δ ppm): 1,2-1,55 (2H, m), 1,55 - 2,15 (5H, m), 2,33 (3H, S), 2,33-2,85 (5H, 37 193726 m), 3,5 (1H, m), 3,98 (1H, q, J = 6,59 Hz), 4,52 (1H, d, J = 15,63 Hz), 4,78 (1H, d, J = 15,62 Hz), 6,36 (2H, d, J = 8,05 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,56 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,57 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,06 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,48 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,20 (1H, s).
5
Voorbeeld CVII
N-{2-(4-Hydroxypiperidino)-1-[p-(5-isochinolinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CHI werd behandeld met methyljodide volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld LXXXIX en het tussenproduct werd onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens 10 de werkwijze beschreven in voorbeeld CIV ter verkrijging van hetzelfde product als aangegeven in voorbeeld IC.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,20 - 1,42 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,22 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,43 - 2,60 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,84 (3H, S), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 13,7 Hz), 3,58 (1H, m), 4,10 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 15 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 - 8,35 (4H, m), 8,55 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s), 9,42 (1H, s)
Referentievoorbeeld 24 1-(N-Benzyloxycarbonyltyrosyl)-4-fenylpiperazine.
20 In 150 ml methyleenchloride werden 12,3 g N-benzyloxycarbonyltyrosine en 6,6 g N-fenylpiperazine opgelost en aan de oplossing werd 8,4 g DCC toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Het neergeslagen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het Altraat werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (1:1 tot 1:2) ter verkrijging van 10,5 g van de in de aanhef vermelde 25 verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,63 (1H, m), 2,88 - 3,24 (6H, m), 3,48 (1H, m), 3,68 (2H, m), 4,88 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,11 (,H, d, J = 12,7 Hz), 5,34 (1H, br), 5,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (5H, s).
30
Voorbeeld CVIII
1-[N,0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-fenylpipera zine.
In 50 ml methanol werd 4,59 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 24 opgelost en aan de oplossing werd 3 g 5% palladium op koolstof toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 17 uren 35 bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Het verkregen onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd gesuspendeerd in 50 ml chloroform. Aan de suspensie werd achtereenvolgens 5,7 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 10 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs en daarna werd het mengsel gedurende 3 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoeging van 200 ml water werd het mengsel twee keer geëxtraheerd 40 met 100 ml chloroform, het extract gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (80:1 tot 30:1) ter verkrijging van 5,46 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,50-2,90 (7H, m), 2,92 - 3,17 (2H, m), 3,24 (1H, m), 4,32 (1H, m), 5,99 (1H, br), 6,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 45 (2H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,09 - 8,31 (5H, m), 8,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,81 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,39 (1H, s). .
Voorbeeld CIX
1 -[N, 0-Bis(5-isochinolinesulfonyl)-N-methyltyrosyl]-4-fenylpiperazine.
50 In 30 ml dimethylformamide werd 2,27 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CVIII opgelost, aan de oplossing werden achtereenvolgens toegevoegd 160 mg 60% natriumhydride en 0,3 ml methyljodide onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 90 minuten geroerd onder afkoelen met ijs. Na toevoeging van 80 ml water werd het reactieproduct geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met 80 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat 55 en ingedampt onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (60:1) ter verkrijging van 1,8 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
193726 38 IR (KBr) cm'1: 1668, 1475, 1360, 1130; 1H-NMR (CDCI3, 5 ppm): 2,45 (1H, dd, J = 4,6, 13,1 Hz), 2,63 (1H, m), 2,82 - 3,07 (4H, m), 3,03 (3H, s), 3,13 - 3,29 (2H, m), 3,43 - 3,65 (4H, m), 5,11 (1H, dd, J = 4,6, 10,3 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 8,0, 8,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 5 7,70 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s), 9,40 (1H, s).
Voorbeeld CX
10 1 -[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-N-methyltyrosyl]-4-fenylpiperazine.
In 20 ml methanol werd 1,15 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CIX gesuspendeerd, aan de suspensie werd 2 ml 2N natriumhydroxide opgelost in water toegevoegd en het mengsel werd gekookt gedurende 90 minuten. Na toevoeging van 100 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde 15 druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (80:1 tot 50:1) ter verkrijging van 820 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm1: 1638, 1590, 1440, 1326 1150; 'H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,56 (1H, dd, J = 5,4, 12,7 Hz), 2,61 (1H, m), 2,90 - 3,22 (3H, m), 3,15 (3H, s), 20 3,43 (1H, m), 3,51 - 3,71 (4H, m), 5,13 (1H, dd, J = 5,9, 9,8 Hz), 5,53 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, br).
25 Voorbeeld CXI
Het product van voorbeeld XVIII werd onderworpen aan alkalische hydrolyse volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CX ter verkrijging van 1-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-fenylpiperazine in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1630, 1590, 1510, 1440, 1325, 1220, 1150, 1128; 30 1H-NMR (CDCI3 - CD3OD, δ ppm): 2,60 (1H, m), 2,72 - 2,77 (2H, m), 2,88 (4H, m), 3,10 - 3,43 (3H, m), 4,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J =8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 7,8, 8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,24 (1H, s).
35 Referentievoorbeeld 25 N-Benzyloxycarbonylhomopiperazine.
Aan 230 ml dimethylformamide werden 25 g homopiperazine en 5,4 g natriumbicarbonaat toegevoegd en daarna 25 ml water, gevolgd door de druppelsgewijze toevoeging van 10 g benzyloxycarbonylchloride onder roeren en onder afkoelen met ijs en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd. 40 Na het door verdampen verwijderen van dimethylformamide onder verlaagde druk werd het reactiemengsel drie keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (9:1) ter verkrijging van 9 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele vloeistof.
45 IR (KBr) cm1: 1695, 1420; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,8 (2H, m), 2,8 - 3,0 (4H, m), 3,4 - 3,65 (4H, m), 5,15 (2H, s), 7,4 (5H, s). Referentievoorbeeld 26 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-N-methyl]tyrosyl-4-benzyloxycarbonylhomopiperazine.
50 In 70 ml methyleenchloride werd 1 g N-tert-butoxycarbonyl-N-methyltyrosine opgelost en na toevoegen van 793 mg N-benzyloxycarbonylhomopiperazine en het in één keer toevoegen van 837 mg DCC bij kamertemperatuur onder roeren, werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd benzeen toegevoegd. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd aangebracht op een kolom van silicagel en 55 geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (6:4 tot 6:5) ter verkrijging van 1,06 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtgele olie.
Geacetyleerd derivaat van deze verbinding heeft de volgende eigenschappen: IR (KBr) cm'1: 1760, 1695, 1215, 1200; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,3, 1,4 (Totaal 9H, elk s), 1,85 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,82 (3H, brs), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,0 - 3,8 (BH, m), 5,15 (2H, brs), 7,0 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (5H, brs).
39 193726 5 Referentievoorbeeld 27 1-{3'-(p-Acetoxyfenyl)-2[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propyl}-4-benzyloxycarbonylhomopiperazine.
In 60 ml absolute tetrahydrofuran werd 3,56 g van het product verkregen in referentievoorbeeld 26 opgelost, aan de oplossing werd 20 mM ,0 M boraan in tetrahydrofuran toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd afgedampt 10 onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 10 ml pyridine. Aan de oplossing werd 5 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd bewaard gedurende een nacht bij kamertemperatuur.
Na toevoeging van ijs werd het mengsel gedurende 30 minuten geroerd en twee keer geëxtraheerd met 60 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
15 Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1), ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm1: 1760, 1690, 1215, 1200; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,25, 1,27 (Totaal 9H, elk s), 1,6-1,9 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,4 - 2,8 (11H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,13 (2H, brs), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25, 7,33 (Totaal 20 5H, elk s).
Voorbeeld CXII
N-[1-(p-Acetoxybenzyl)-2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 28 ml methyleenchloride werd 1 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 27 opgelost, aan 25 de oplossing werd 2 ml 2,6-lutidine en daarna 2 ml tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat toegevoegd onder roeren bij kamertemperatuur en het reactiemengsel werd geroerd gedurende 16 uren. Na toevoeging van ijs werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd 20 30 ml tetrahydrofuran en 4,28 ml 1,0 M tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toegevoegd onder roeren en het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 40 minuten. Na toevoeging van ijs werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een 35 kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (95:5 tot 90:10) ter verkrijging van 723 mg 1-[3'-(p-acetoxyfenyl)-2'-(N-methylamino)propyl]-4-benzyloxycarbonylhomopiperazine.
1H-NMR (CDCI3, 5 ppm): 1,8 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,48 (3H, d, J = 2,0 Hz), 2,35 - 3,8 (9H, m), 3,4 - 3,6 (4H, m), 5,1 (2H, s), 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,2 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,35 (5H, s).
In 25 ml dimethylformamide werd 723 mg van de bovenvermelde verbinding opgelost en aan het 40 mengsel werd 401 mg triëthylamine en daarna 564 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoeging van water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 70 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen 45 residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 796 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een lichtgele, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,7 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,7 - 2,8 (8H, m), 2,90, 2,91 (Totaal 3H, elk s), 3,3 - 3,55 (4H, m), 4,1 (1H, m), 5,1 (2H, s), 6,7 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34, 7,36 (Totaal 5H, elk s), 7,53, 7,55 (Totaal 1H, elk t, J = 7,6 Hz), 8,1 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,18 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,55 (1H, d, 50 J = 6,1 Hz), 9,25(1H, S).
Voorbeeld CXIII
N-[2-(4-Benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml methanol werd 400 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXII opgelost, aan de oplossing 55 werd 2 ml 10% natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd met een waterige oplossing van citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml 193726 40 chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:2) ter verkrijging van 339 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5 IR (KBr) cm'1: 1700, 1330, 1210, 1150, 1120; ’H-NMR (CDCIg, 6 ppm): 1,8 (2H, m), 1,37, 1,38 (Totaal 1H, elk dd, J = 10,0, 13,8 Hz), 1,55 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,75 (4H, m), 2,7 - 3,0 (2H, m), 3,0 (3H, s), 3,5 (4H, m), 3,8 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,50, 6,51 (Totaal 2H, elk d, J = 8,0 Hz), 7,49, 7,50 (Totaal 1H, elk t, J = 7,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 6,1 Hz) 8,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,24 (1H, s), 7,35 10 (5H, s).
Voorbeeld CXIV
In 2 ml azijnzuur werd 220 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXIII opgelost, aan de oplossing werd 6 ml 25% broomwaterstof in azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur 15 gedurende 20 minuten. Aan het reactiemengsel werd 40 ml droge ether toegevoegd ter vorming van een wit neerslag, dat daarna alkalisch werd gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform/isopropanol (5:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 20 (20:80 tot 30:70) ter verkrijging van 67 mg N-[1-(p-hydroxy)benzyl-2-homopiperazinylethyl]-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide als een lichtgele olie.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,75 (2H, m), 2,3 - 3,0 (12H, m), 2,93 (3H, s), 3,96 (1H, m), 6,3 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,6 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,6 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8,1 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,2 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,26 (1H, s).
25
Referentievoorbeeld 28 1-Benzyloxycarbonyl-4-(N-tert-butoxycarbonyltyrosyl)homopiperazine.
In 280 mi tetrahydrofuran werden 15,29 g N-tert-butoxycarbonyltyrosine en 12,73 g N-benzyloxycarbonylhomopiperazine opgelost, aan de oplossing werd 8,09 g 1-hydroxybenzotriazolhydraat 30 en 11,77 g DCC toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd gedurende 16 uren geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, aan het residu werd benzeen toegevoegd en het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd onder verlaagde druk en gewassen met benzeen. De benzeenlagen werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 35 chloroform/methanol (100:1), ter verkrijging van 26,42 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,75 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,7 (8H, m), 4,67 (1H, m), 5,10, 5,12 (Totaal 2H, elk s), 5,25 (1H, m), 6,0 (1H, br), 6,68, 6,72 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,02, 7,03 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,34 (Totaal 5H, elk s).
40
Voorbeeld CXV
N-{2-[4-Benzyloxycarbonyl)homopiperazinyl]-1-[p-(5-isochinoiinesulfonyloxy)benzyl]ethyl}-5-isochinoline- sulfonamide.
In 20 ml tetrahydrofuran werd 3,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de 45 oplossing werd 24 ml 1M boraan in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur gedurende 15 uren. Nadat de reactie was beëindigd werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd 3 g kaliumbicarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt 50 onder verlaagde druk ter verkrijging van 1-benzyloxycarbonyl-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-hydroxy-fenyl)propyl]homopiperazine.
Deze verbinding werd opgelost in 6 ml ethylacetaat, aan de oplossing werd 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd alkalisch gemaakt met 55 een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk ter verkrijging van 2,43 g 1-[2-amino-3-(p-hydroxyfenyl)propyl]-4- 41 193726 benzyloxycarbonylhomopiperazine.
Dit tussenproduct werd opgelost in 65 ml tetrahydrofuran, aan de oplossing werd 4,03 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 8,9 ml triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 16 uren geroerd. Na een toevoeging van een verzadigde oplossing van 5 natriumbicarbonaat werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 2,26 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm. Ή-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (2H, m), 2,2 (6H, m), 2,73 (2H, m), 2,9 - 3,4 (5H, m), 5,07 (2H, s), 5,34 10 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,57 Hz), 6,84, 6,86 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,32, 7,33 (Totaal 5H, elk s), 7,63 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,67 (1H, m), 8,16 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,22 - 8,45 (4H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 6,57, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz). 9,31, 9,34 (Totaal 1H, elk s), 9,42 (1H, s).
15 Voorbeeld CXV!
In 5 ml methanol en 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g product verkregen in voorbeeld CXV opgelost, aan de oplossing werd 10 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloei-koeling gedurende 2 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, het bereide, onoplosbare materiaal werd daarna opgelost 20 in methanol. De oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1), ter verkrijging van 458 mg N-{2-(4-benzyloxycarbonylhomopiperazinyl)-1-(p-hydroxybenzyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
25 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,72 (2H, brs), 2,3 - 2,9 (8H, m), 3,1 - 3,7 (5H, m), 5,12 (2H, s), 6,27 (2H, d, J = 7,32 Hz), 6,57 (2H, d, J = 7,32 Hz), 7,6 (1H, br), 7,33 (6H, s), 7,63 (1H, t, J = 7,57 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,33 (2H, d, J = 7,08 Hz), 8,52 (1H, brs), 9,28 (1H, brs).
Voorbeeld CXVII
30 N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-homopiperazinylethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
Aan 1,0 g van het product verkregen in voorbeeld CXV werd 6 ml 30% broomwaterstof in azijnzuur toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 24 uren. Na toevoeging van 100 ml ether werd het reactiemengsel geroerd gedurende 30 minuten ter vorming van een zout, dat daarna werd verzameld door filtratie, gewassen met ether en gedroogd in een exsiccator. Het zout 35 werd opgelost in water en de oplossing werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd met magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk, ter verkrijging van 830 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,37 (2H, m), 2,1 - 2,9 (12H, m), 3,22 (1H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,87 40 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,82 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,23 - 8,36 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,33 (1H, s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld CXVIII
45 N-{1-[p-(5-lsochinolinesulfonyloxy)benzyl]-2-(4-(3-fenylpropionyl)homopiperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 6 ml methyleenchloride werd 420 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXVII opgelost, aan de oplossing werd 125 mg 3-fenylpropionylchloride en 100 mg triëthylamine bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 17 uren. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt 50 met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 400 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
55 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,46 (2H, m), 1,9 - 2,4 (6H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,6 - 2,82 (2H, m), 2,82 -2,98 (2H, m), 2,98 - 3,12 (1H, m), 3,12 - 3,33 (3H, m), 3,4 (1H, t, J = 6,28 Hz), 6,61, 6,63 ( Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 6,82, 6,85 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m), 7,64 (1H, t, J = 8,28 Hz), 193726 42 7,66 (1H, t, J = 8,28 Hz), 8,1-8,45 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 8,82 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,33, 9,34 ( Totaal 1H, elk s), 9,42 (1H, s).
Voorbeeld CXIX
5 N-{1-(p-Hydroxybenzyl)-2-[4-(3-fenylpropionyl)homopiperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonylamide.
In 2 ml methanol en 2 ml tetrahydrofuran werd 400 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXVIII opgelost, aan de oplossing werd 4 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 3 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat ter vorming van een onoplosbaar materiaal 10 dat daarna werd opgelost in een kleine hoeveelheid methanol en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1), ter verkrijging van 230 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,64 (2H, m), 2,3 - 2,85 (10H, m), 2,96 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,15 - 3,6 (5H, m), 6,31, 6,35 (Totaal 2H, elk d, J = 8,30 Hz), 6,57, 6,61 (Totaal 2H, elk d, J = 8,30 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,65 (1H, t, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,23 Hz), 8,25 - 8,4 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Referentievoorbeeld 29 20 1-Benzyloxycarbonyl-4-(N-ten-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazine.
In 25 ml tetrahydrofuran en 25 ml dimethylformamide werd 5,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 0,41 g 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en daarna werd het mengsel opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende 30 minuten geroerd. Na toevoeging van 1,43 g methyljodide werd het reactiemengsel gedurende 16 uren geroerd en na 25 het toevoegen van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride twee keer geëxtraheerd met 300 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 3,76 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
30 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,65 - 2,0 (2H, m), 2,8 - 3,05 (2H, m), 3,05 - 3,65 (BH, m), 3,77 (3H, s), 5,68 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,23 (1H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,54 Hz), 7,33 (5H, s).
Referentievoorbeeld 30 35 1-(N-Tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosyl-4-fenylacetylhomopiperazine.
In 25 ml methanol werd 1,02 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 29 opgelost, aan de oplossing werd 250 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd onder afkoelen met ijs en na verwarmen van het mengsel tot kamertemperatuur werd een katalytische reductie uitgevoerd gedurende 6 uren. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met methanol en de methanol-oplossing werd ingedampt ter 40 verkrijging van 800 mg (N-tert-butoxycarbonyl-o-methyl)tyrosylhomopiperazine.
In 6 ml methyleenchloride werd 400 mg van de verbinding opgelost, aan de oplossing werd 195 mg fenylacetylchloride en 190 mg triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uren geroerd. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd 45 gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 433 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,41 (9H, s), 1,6 - 2,0 (2H, m), 2,7 - 3,75 (12H, m), 3,77, 3,78 (Totaal 3H, elk s), 4,65 (1H, m), 5,13, 5,24 (Totaal 1H, elk d, J = 9,14 Hz), 6,78, 6,79 (Totaal 2H, elk d, J = 9,71 Hz), 7,08, 50 7,11 ( Totaal 2H, elk d, J = 9,71 Hz), 7,28 (5H, m).
Voorbeeld CXX
1-[N-(5-lsochinolinesulfonyl)-o-methyl]tyrosyl-4-fenylacetylhomopiperazine.
In 1 ml ethylacetaat werd 433 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 30 opgelost, aan de 55 oplossing werd 4 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en na roeren gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel afgedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en de oplossing werd twee keer 43 193726 geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werd 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd evenals 275 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 1,2 ml triëthylamine bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, 5 waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (30:1) ter verkrijging van 439 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
10 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,5-1,9 (2H, m), 2,4 - 2,9 (3H, m), 2,9 - 4,0 (9H, m), 3,67, 3,68, 3,70 (Totaal 3H, elk s), 4,18 (1H, m), 6,18 (1H, m), 6,25 - 6,5 (2H, m), 6,7 (2H, m), 7,28 (5H, m), 7,54, 7,56 (Totaal 1H, elk t, J = 7,81 Hz), 8,09 (1H, t, J = 7,81 Hz), 8,15 - 8,3 (2H, m), 8,63 (1H, m), 9,22, 9,26 (Totaal 1H, elk s).
Voorbeeld CXXI
15 1-[N,0-Dimethyl-N-(5-isochinolinesulfonyl)]tyrosyl-4-fen ylacetylhomopiperazine.
In 2,5 ml tetrahydrofuran en 2,5 ml dimethylformamide werd 439 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXX opgelost, aan de oplossing werd 30 mg 60% natriumhydride onder afkoelen met ijs toegevoegd en daarna werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur en geroerd gedurende 30 minuten. Na toevoeging van 110 mg methyljodide werd het reactiemengsel verder geroerd gedurende 20 16 uren. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 348 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
25 ’H-NMR (CDCI3, 8 ppm): 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,2 - 4,0 (12H, m), 3,03, 3,07, 3,08, 3,19 (Totaal 3H, elk s), 3,71, 3,73, 3,75 (Totaal 3H, elk s), 4,9 (1H, m), 6,5-6,78 (2H, m), 6,78 - 7,0 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,68 (1H, m), 8,1 - 8,33 (2H, m), 8,42 (1H, m), 8,66 (1H, m), 9,32 (1H, m).
Voorbeeld CXXII
30 1 -Benzyloxycarbonyl-4-[N, 0-bis(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]homopiperazine.
In 6 ml ethylacetaat werd 6,44 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 28 opgelost, aan de oplossing werd 60 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 3 uren geroerd. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en na toevoegen van benzeen opnieuw ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 1-benzyloxycarbonyl-4-35 tyrosylhomopiperazine/hydrochloride in een amorfe vorm.
Aan dit tussenproduct werd 130 ml tetrahydrofuran evenals 7,88 g 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 18 ml triëthylamine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 700 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en 40 ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (30:1) ter verkrijging van 5,50 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,65 (2H, m), 2,4 - 3,8 (10H, m), 4,17 (1H, m), 5,1 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 9,52 Hz), 6,47, 6,51 (Totaal 2H, elk d, J = 8,55 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,29, 7.33 (Totaal 5H, elk s), 45 7,58, 7,60 (Totaal 1H, elk t, J = 8,06 Hz), 8,1 - 8,3 (5H, m), 8,52 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5,37 Hz), 9,29 (1H, s), 9,41 (1H, s).
Voorbeeld CXXIII
1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(5-isochinolinesulfonyl)tyrosyl]homopiperazine.
50 In 30 ml methanol en 30 ml tetrahydrofuran werd 5,50 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXII opgelost, aan de oplossing werd 60 ml 1N natriumhydroxide toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren en daarna afgekoeld. Het reactiemengsel werd aangezuurd met citroenzuur en daarna alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat, het verkregen onoplosbare materiaal werd opgelost met een kleine hoeveelheid methanol en de oplossing werd twee keer geëxtraheerd met 400 ml 55 chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 3,1 g van de in de aanhef vermelde verbinding 193726 44 in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3 + CD3OD, δ ppm): 1,82 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,68 (1H, dt, J = 6,85, 5,71 Hz), 3,1 - 3,8 (8H, m), 4,16 (1H, m), 5,12, 5,13 (Totaal 2H, elk s), 6,14, 6,17 (Totaal 2H, elk d, J = 8,55 Hz), 6,52, 6,53 (Totaal 2H, elk d, J = 8,55 Hz), 7,33, 7,35 (Totaal 5H, elk s), 7,61 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,2 -5 8,45 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,21 (1H, s).
Referentievoorbeeld 31 N-Benzyloxycarbonyltyrosine en N-tert-butoxycarbonylhomopiperazine werden behandeld volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 28 ter verkrijging van 1-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-10 butoxycarbonylhomopiperazine in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,42, 1,44 (Totaal 9H, elk s), 1,6-2,0 (2H, m), 2,7 - 3,8 (10H, m), 4,75 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,42 Hz), 5,5 (1H, m), 6,72 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,34 (5H, s).
Referentievoorbeeld 32 15 1 -(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-tert-butoxycarbonylhomopiperazine.
In 7 ml pyridine werd 690 mg amorfe verbinding, verkregen in referentievoorbeeld 31 opgelost en aan de oplossing werd 3,5 ml azijnzuuranhydride toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 18 uren. Nadat het reactiemengsel was uitgegoten in een verzadigde, waterige oplossing van natriumhydroxide om het alkalisch te maken, werd het mengsel twee keer geëxtra-20 heerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (100:1) ter verkrijging van 670 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, 25 amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,41, 1,43 (Totaal 9H, elk s), 1,5 - 2,0 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,8 - 3,7 (10H, m), 4,7 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,13 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,42 Hz), 7,34 (5H, s).
30 Referentievoorbeeld 33 1-(0-Acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4-(3-fenylpropyl)-homopiperazine.
In 2 ml ethylacetaat werd 670 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 32 opgelost en aan de oplossing werd 7 ml 3N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd verder geroerd gedurende 30 minuten, alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van 35 natriumbicarbonaat, verzadigd met zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 460 mg 1-(0-acetyl-N-benzyloxycarbonyl)tyrosylhomopiperazine.
Deze verbinding werd opgelost in 6 ml dimethylformamide en aan de oplossing werden 150 mg kaliumcarbonaat, 160 mg natriumjodide en 210 mg 1-broom-3-fenylpropaan toegevoegd bij kamertempera-40 tuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 20 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 430 mg van de in de aanhef vermelde 45 verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,5 - 2,0 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,3 - 2,7 (6H, m), 2,9 - 3,8 (6H, m), 4,84 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,12 (1H, d, J = 11,99 Hz), 5,6 (1H, m), 6,97 (2H, dd, J = 8,57, 1,0 Hz), 7,1 - 7,3 (7H, m), 7,33 (5H, s).
50 Referentievoorbeeld 34 1-(3-Fenylpropyl)-4-tyrosylhomopiperazine.
In 5 ml methanol werd 430 mg amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 33 opgelost, aan de oplossing werd 120 mg kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het reactiemengsel werd gedurende 70 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van 55 natriumchloride werd het reactiemengsel aangezuurd met citroenzuur en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en 45 193726 geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 395 mg 1-(N-benzyloxycarbonyl)tyrosyl-4(3-fenylpropyl)homopiperazine.
Deze verbinding werd opgelost in 15 ml methanol en aan de oplossing werd 0,05 ml geconcentreerd zoutzuur en 150 mg 5% palladium op koolstof toegevoegd onder afkoelen met ijs. Na verwarmen van het 5 reactiemengsel tot kamertemperatuur werd de katalytische reductie uitgevoerd in een waterstofatmosfeer gedurende 8 uren. De palladium op koolstof-katalysator werd afgefiltreerd onder afzuiging en gewassen met methanol. De filtraten werden gecombineerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en aan het verkregen residu werd een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride toegevoegd. Het mengsel werd alkalisch gemaakt met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, 10 neergeslagen onoplosbaar materiaal werd opgelost door toevoeging van een kleine hoeveelheid methanol en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (20:1) ter verkrijging van 180 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,75 (4H, m), 2,3 - 2,8 (10H, m), 2,92 (1H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m), 3,86 (1H, q, J = 6,28 Hz), 6,65, 6,66 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 6,99, 7,00 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,35 (5H, m).
Voorbeeld CXXIV
20 1 -[N-(5-lsochinolinesulfonyl)tyrosyl]-4-(3-fenylpropyl)homopiperazine.
In 4 ml tetrahydrofuran werd 180 ml amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 34 opgelost en aan de oplossing werd 137 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI en 0,2 ml triëthylamine toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 15 uren geroerd. Na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel alkalisch gemaakt met 25 natriumbicarbonaat en het neergeslagen, onoplosbare materiaal werd olieachtig gemaakt door het toevoegen van een kleine hoeveelheid methanol en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en een preparatieve plaat voor dunne laag-chromatografie en geëlueerd met chloroform/methanol (10:1) ter 30 verkrijging van 130 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCIg + CD3OD, δ ppm): 1,76 (4H, m), 2,3 - 2,8 (10H, m), 3,1 - 3,7 (4H, m), 4,22 (1H, m), 6,17, 6,19 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 6,53, 6,56 (Totaal 2H, elk d, J = 8,57 Hz), 7,1 - 7,4 (5H, m), 7,57, 7,59 (Totaal 1H, elk t, J = 8,28 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,28 Hz), 8,15 - 8,35 (2H, m), 8,53 (1H, dd, J = 6,28, l,0 Hz), 9,18 (1H, s).
35
Referentievoorbeeld 35 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanyl]-4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
In 120 ml tetrahydrofuran, 100 ml methyleenchloride en 100 ml chloroform werd 9,00 g N-(tert-butoxycarbonyl)-p-nitrofenylalanine opgelost en aan de oplossing werden achtereenvolgens toegevoegd 40 7,68 g N-(p-methoxyfenyl)piperazinedihydrochloride en 4,44 g N-hydroxybenzotriazolmonohydraat evenals 20 ml triëthylamine en 6 g DCC en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het reactiemengsel werd ingedampt tot één derde van het oorspronkelijke volume onder een verlaagde druk en na toevoeging van 200 ml 2,5% kaliumcarbonaat als waterige oplossing, twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk 45 om een product te doen uitkristalliseren dat werd gewassen met methanol ter verkrijging van 10,75 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
’H-NMR (CDCIg, δ ppm): 1,40 (9H, s), 2,73 (1H, m), 2,87 - 3,00 (3H, m), 3,04 (1H, dd, J = 6,3, 13,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 3,35 (1H, m), 3,55-3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, m), 4,92 (1H, m), 5,4 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (4H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz).
50
Referentievoorbeeld 36 1-[N-(Tert-butoxycarbonyl)-p-aminofenylalanyl]-4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
In een gemengd oplosmiddel van 100 ml tetrahydrofuran en 20 ml methanol werd 10,75 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 35, opgelost en aan de oplossing werd 5 g 5% palladium op koolstof 55 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd bij kamertemperatuur in een waterstofatmosfeer. Na affiltreren van het onoplosbare materiaal werd het filtraat ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 193726 46 (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 10,08 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,42 (1H, m), 2,75 - 3,00 (4H, m), 3,13 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,63 - 3,73 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,43 (1H, br), 6,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 5 (4H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Referentievoorbeeld 37 1-[3-(p-Aminofenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-4-(pmethoxyfenyl)piperazine.
In 75 ml tetrahydrofuran werd 2,54 g lithiumaluminiumhydride gesuspendeerd, aan de suspensie werd een 10 oplossing toegevoegd van 8,91 g aluminiumchloride in 75 ml ether onder afkoelen met ijs en ook een oplossing van 10,08 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 36 in 100 ml tetrahydrofuran,werd druppelsgewijs gedurende 20 minuten toegevoegd onder afkoelen met ijs. Onder dezelfde omstandigheden werd het mengsel gedurende een uur geroerd en na beëindiging van de reactie door het toevoegen van een kleine hoeveelheid water, werden 70 ml 30% kaliumcarbonaat als een waterige oplossing en 200 ml 15 chloroform toegevoegd aan het reactiemengsel, dat daarna werd afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal onder toepassing van silicagel als hulpstof voor het filtreren. Het onoplosbare materiaal werd gewassen met 20% methanol in chloroform en de filtraten werden gecombineerd en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het residu werd 200 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd, het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract 20 werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 7,72 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,43 (9H, s), 2,30 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,48 - 2,68 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, m), 4,59 (1H, br), 6,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, 25 J = 9,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Referentievoorbeeld 38 1-[2-(Tert-butoxycarbonylamino)-3-(p-ftaalimidefenyl)propyl]4-(p-methoxyfenyl)piperazine.
In 70 ml chloroform werd 7,0 g amorfe verbinding verkregen in referentievoorbeeld 37 opgelost, aan de 30 oplossing werd 2,66 g ftaalzuuranhydride toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende een uur, ingedampt onder een verlaagde druk en na toevoeging van 100 ml tolueen verder gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 2 uren. Het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 8,91 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van 35 kleurloze kristallen.
1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,51 - 2,71 (4H, m), 2,96 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 4,01 (1H, m), 4,66 (1H, br), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (4H, s), 7,79 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz).
40 Voorbeeld CXXV
N-{2-[4-(p-Methoxyfenyl)piperazinyl]-1-(p-ftaalimidebenzyl)ethyl}-5-isochinolinesulfonamide.
In 50 ml ethylacetaat werd 8,91 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 38 opgelost, aan de oplossing werd 100 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het residu 45 werd 200 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat toegevoegd en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml 20% methanol/chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk om een aminovrije verbinding te doen uitkristalliseren. De kristallen werden gesuspendeerd in 120 ml tetrahydrofuran, aan de suspensie werd 5,0 g 5-isochinolinesulfonyl-chloride.HCI en 20 ml triëthylamine toegevoegd onder afkoelen met ijs en na verwarmen tot kamertempera-50 tuur werd het mengsel gedurende 2 uren geroerd. Na toevoeging van 200 ml water werden de gevormde kristallen verzameld. Het filtraat werd twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt tot dróóg onder verlaagde druk om een residu te verkrijgen. Het residu met de kristallen werd achtereenvolgens gewassen met methanol, ethylacetaat en hexaan ter verkrijging van 6,49 g van de in de aanhef vermelde verbinding.in de vorm van kleurloze kristallen.
55 Smeltpunt: 204-211 °C (ontleding); IR (KBr) ατϊ1: 1710,1510, 1370, 1235, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,03-2,33 (6H, m), 2,46 - 2,59 (2H, m), 2,59 - 2,72 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J = 47 193726 7,3, 13,7 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 4,4, 13,7 Hz), 3,41 (1H, m), 3,77 (3H, S), 5,63 (1H, br), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 3,4, 5,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,48 - 8,52 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, s).
5
Voorbeeld CXXVt N-{2-[4-(p-Methoxyfenyl)piperazinyl]-1-(p-ftaalimidebenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 70 ml dimethylformamide werd 4,71 g van de kristallen verkregen in voorbeeld CXXV opgelost, aan de oplossing werden achtereenvolgens 500 mg 60% natriumhydride en 1 ml methyljodide onder afkoelen met 10 ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd onder dezelfde omstandigheden gedurende 3 uren. De reactie werd beëindigd door het toevoegen van een kleine hoeveelheid water en na het toevoegen van 200 ml verzadigde, waterige oplossing van ammoniumchloride werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Aan het verkregen residu werden 50 ml azijnzuuranhydride en 1,2 g natriumacetaat toegevoegd en het 15 mengsel werd gedurende een uur geroerd bij 80 °C en daarna ingedampt tot droog onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 200 ml ethylacetaat. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 100 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat en 100 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol 20 (100:1) ter verkrijging van 4,84 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 170*172 °C; IR (KBr) cm-1: 1710, 1610, 1510, 1375, 1300, 1235, 1145, 1125; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,48 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 Hz), 2,50 - 2,63 (4H, m), 2,66 (1H, dd, J = 7,3, 13,2 25 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 2,86 - 2,96 (4H, m), 2,97 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 3,77 (3H, s), 4,32 (1H, m), 6,84 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,81 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 7,97 (2H, dd, J = 2,9, 5,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,23 (1H, s).
30 Voorbeeld CXXVII
In 30 ml ethanol werd 1,5 g kristallen verkregen in voorbeeld CXXV gesuspendeerd, aan de suspensie werd 3 ml hydrozinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende een uur. Na toevoeging van 10% natriumhydroxide opgelost in water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder 35 verlaagde druk ter vorming van kristallen die werden gewassen met een gemengd oplosmiddel van ethylacetaat en methanol ter verkrijging van 1,14 g N-{1-(p-aminobenzyl)-2-[4-(p-methoxyfenyl)pipera-zinyl]ethyl}-5 isochinolinesulfonamide als lichtgele kristallen.
Smeltpunt: 210-211 °C; IR (KBr) cm-1: 1615, 1510, 1330, 1245, 1225, 1150, 1130, 1025; 40 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,12-2,34 (6H. m), 2,53 - 2,72 (5H, m), 2,85 (1H, dd, J =4,9, 14,2 Hz), 3,31 (1H, m), 3,52 (2H, br), 3,77 (3H, s), 5,48 (1H, br), 6,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,35 (1H, s).
45 Voorbeeld CXXVIII
In 80 ml ethanol werd 4,64 g kristallen verkregen in voorbeeld CXXVI gesuspendeerd, aan de suspensie werd 8 ml hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling gedurende 90 minuten. Na toevoeging van 100 ml 10% natriumhydroxide werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder 50 verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 3,29 g N-{1-(p-aminobenzyt)-2-[4-(p-methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1620, 1510, 1315, 1235, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCI3, δ ppm): 2,43 (1H, dd, J = 6,8, 13,2 Hz), 2,53 - 2,66 (6H, m), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 14,2 55 Hz), 2,87 - 2,94 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,50 (2H, br), 3,77 (3H, s), 4,20 (1H, m), 6,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (4H, s), 6,56 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,56 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).
193726 48
Voorbeeld CXXIX
In 5 ml pyridine werd 500 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXVIII opgelost, aan de oplossing werd 305 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.HCI toegevoegd onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd onder dezelfde omstandigheden gedurende 20 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 5 een uur. Na toevoeging van 30 ml van een verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (50:1) ter verkrijging van 665 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonylaminobenzyl)]-2-[4-(p-methoxyfenyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide 10 in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm1: 1615, 1510, 1325, 1225, 1150, 1130; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,34 (1H, dd, J = 7,3, 12,7 Hz), 2,45 - 2,61 (6H, m), 2,79 - 2,94 (5H, m), 2,90 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,04 (1H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (4H, s), 7,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,08 - 8,15 (3H, m), 8,28 - 8,35 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 15 8,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,29 (1H, s), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXXX
In 3 ml pyridine werd 200 mg kristallen verkregen in voorbeeld CXXVII opgelost, aan de oplossing werd 130 mg 5-isochinolinesulfonylchloride.1/2 sulfaat onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd 20 geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 20 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende een uur en na toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumbicarbonaat twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/ methanol (50:1 tot 25:1) ter verkrijging van 270 mg N-{1-[p-(5-isochinolinesulfonylaminobenzyl)]-2-[4-(p-25 methoxyfe nyl)piperazinyl]ethyl}-5-isochinolinesulfonamide in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm·1: 1615, 1505, 1330, 1230, 1150, 1125; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,16-2,33 (6H, m), 2,49 - 2,81 (6H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,73 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,34 - 8,48 (4H, m), 8,62 30 (2H, d, J = 6,4 Hz), 9,33 (1H, s), 9,35 (1H, s).
Voorbeeld CXXXI
N-[[1-{p-[N-5-lsochinolinesulfonyl)-N-(methylamino)benzyl]}2-[4-(p-methoxyfenylpiperazinyl]ethyl]]-N- methyl-5-isochinolinesulfonamide.
35 In 8 ml dimethylformamide werd 503 mg amorfe verbinding, verkregen in voorbeeld CXXIX, opgelost, aan de oplossing werd 50 mg 60% natriumhydride en 0,1 ml methyljodide onder afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd onder afkoelen met ijs. Na toevoeging van 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over 40 magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 488 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1610, 1505, 1340, 1320, 1235, 1145, 1125; 1H-NMR (CDCIg, δ ppm): 2,32 (1H, dd, J = 6,4, 13,2 Hz), 2,41 - 2,56 (5H, m), 2,73 - 2,98 (6H, m), 2,88 45 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,31 (1H, m), 6,82 (4H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,40 - 8,47 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,28 (1H, s), 9,29 (1H, s).
50 Voorbeeld CXXXII
N-{1-[p-(4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml van een mengsel van gedroogde tetrahydrofuran/gedroogde dimethylformamide (1:1) werd 100 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII opgelost, aan de oplossing werd 34,8 mg 4-picolylchloridehydrochloride toegevoegd en daarna 24 mg triëthylamine en het mengsel werd bij 55 kamertemperatuur gedurende 30 minuten geroerd. Na toevoeging van 10 mg 60% natriumhydride werd het mengsel gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur en na toevoeging van 20 g water twee keer geëxtraheerd met 20 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van 49 193726 natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëxtraheerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 73 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
5 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,45 (4H, complex), 2,5-2,75 (2H, complex), 2,95 (3H, s), 3,65 (4H, complex), 4,22 (1H, complex), 5,0 (2H, s), 6,49 (1H, t, J = 4,26 Hz), 6,6 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,4 (2H, brd), 7,6 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 6,64 Hz), 8,3 (2H, d, J = 4,26 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 1,0, 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (2H, brd), 9,25 (1H, d, J = 1,0 Hz).
10 Voorbeeld CXXXIII
N-{1-[p-(2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXII werd herhaald, behalve dat dezelfde hoeveelheid 2-picolylchloridehydrochloride werd gebruikt in plaats van 4-picolylchloridehydrochloride ter verkrijging van 74,4 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,45 (4H, complex), 2,5 - 2,9 (2H, complex), 2,98 (3H, s), 3,75 (4H, complex), 4,2 (1H, complex), 5,13 (2H, s), 6,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, complex), 7,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,75 (1H, complex), 8,1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,2 - 8,35 (2H, complex), 8,3 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,6 (1H, brs), 9,25 (1H, s).
20 Voorbeeld CXXXIV
N-{1-[p-(4-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXII werd herhaald, behalve dat het product van voorbeeld XLVI werd gebruikt in plaats van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII, ter verkrijging van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, met een opbrengst van 53,5%.
25 NMR (CDCIg) δ ppm: 2,5 (4H, complex), 2,5 - 2,75 (2H, complex), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, complex), 4,22 (1H, complex), 5,0 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 - 7,5 (4H, complex), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, brd), 8,23 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 7,4 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, brd), 8,63 (1H, d, J = 5,8 Hz), 9,2 (1H, d, J = 1,0 Hz).
30
Voorbeeld CXXXV
N-{1-(p-[2-Picolyloxy)benzyl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]ethyl}-N-methyt-5-isochinolinesulfonamide.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXXXIII werd herhaald, behalve dat het product van voorbeeld XLVI werd gebruikt in plaats van de amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XLII ter verkrijging 35 van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, met een opbrengst van 59,5%.
NMR (CDCIg) δ ppm: 2,5 (4H, complex), 2,5 - 2,9 (2H, complex), 2,95 (3H, s), 3,38 (4H, complex), 4,22 (1H, complex), 5,12 (2H, s), 6,55 - 6,65 (2H, complex), 6,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 - 7,25 (1H, complex), 7,4 - 7,7 (4H, complex), 7,65 - 7,8 (1H, complex), 8,1 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,2 (1H, brd), 8,27 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,3 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,6 (1H, brs), 9,73 (1H, s).
40
Voorbeeld CXXXV! N-(2-Aminoethyt)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide. In 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g van het product verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werd 685 mg trifenylfosfine en 340 mg N-tert-butoxycarbonylethanolamine toegevoegd en daarna werd 45 druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 530 mg diisopropylazodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran onder roeren en in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren en uitgegoten in water en het mengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd ingedampt onder verlaagde druk. De verkregen olie werd opgelost in 2 ml 50 ethylacetaat, aan de oplossing werd 30 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Na toevoeging van 100 ml 1N zoutzuur werd het reactiemengsel twee keer gewassen met ethylacetaat en de waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en de verkregen 55 olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 400 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1701, 1514, 1325, 1248, 1135, 763, 601; 193726 50 NMR (CDCI3) 6 ppm: 1,99 (2H, brs), 2,15 - 2,40 (5H, m), 2,55 - 2,80 (3H, m), 2,90 - 3,10 (2H, m), 3,20 - 3,70 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,98 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,33 (5H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,28 (1H, s).
5
Voorbeeld CXXXVII
N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl-1-p-methoxybenzyl)ethyl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-5- isochinolinesulfonamide.
In 30 ml tetrahydrofuran werd 6,08 g van het product verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de 10 oplossing werden 5,0 g trifenylfosfine en 1,42 g Ν,Ν-dimethylethanolamine toegevoegd en daarna werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 3,21 g diisopropylazodicarboxylaat in 10 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na verwijdering uit het ijsbad werd het reactiemengsel geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren, verdund met ethylacetaat en geëxtraheerd met 100 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml chloroform en het 15 extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 4,99 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cm'1: 1703, 1514, 1327, 1247, 1135, 600; 20 NMR (CDCl3) δ ppm: 2,10 - 2,45 (5H, m), 2,26 (6H, s), 2,45 - 2,85 (5H, m), 3,20 - 3,65 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,00 (1H, m), 5,10 (2H, s), 6,53 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,34 (5H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,05, 7,57 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,05 Hz), 8,31 (1H, d, J * 6,10 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s).
25 Voorbeeld CXXXVIII
N-(2-Acetoxyethyl)-N-[2-(4-benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-5- isochinolinesulfonamide.
In 5 ml tetrahydrofuran werd 1,0 g van het product verkregen in voorbeeld LXXIII opgelost, aan de oplossing werden 220 mg etheenglycolmonoacetaat en 685 mg trifenylfosfine toegevoegd in plaats van 30 N-tertbutoxycarbonylethanolamine volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXXXVI ter verkrijging van 600 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
NMR (CDCI3) δ ppm: 2,04 (3H, s), 2,20 - 2,45 (5H, m), 2,60 - 2,80 (3H, m), 3,20 - 3,40 (4H, m), 3,45 - 3,73 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,04 (1H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,84 Hz), 5,10 (2H, s), 6,54 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,34 (5H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,05, 7,57 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,05 Hz), 8,30 35 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,57 Hz), 9,27 (1H, s).
Voorbeeld CXXXIX
N-[2-(4-Benzyloxycarbonylpiperazinyl)-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-5- isochinolinesulfonamide.
40 In 6 ml methanol en 3 ml tetrahydrofuran werd 600 mg amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXXXVIII opgelost, aan de oplossing werd 6 ml 1N natriumhydroxide als waterige oplossing toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd verdund met water en twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van 45 het oplosmiddel onder verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 403 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr) cnr1: 1701,1514, 1433, 1332, 1249, 1136; NMR (CDCIg) δ ppm: 2,10 - 2,25 (3H, m), 2,25 - 2,50 (4H, m), 2,50 - 2,70 (1H, m), 3,10 - 3,45 (5H, m), 50 3,55 3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,00 - 4,20 (2H, m), 5,08 (2H, s), ongeveer 5,4 (1H, br), 6,70 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,32 (5H, s), 7,73 (1H, dd, J - 8,30, 7,32 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,72 (1H, d, J = 6,10 Hz), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld CXL
55 N-{2-[4-(3,4-Dichloorbenzylamino)piperidino]-1-(p-methoxybenzyl)ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide. De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld XCIV werd onderworpen aan alkalische hydrolyse, methylering met methyljodide en kaliumcarbonaat in dimethylformamide/tetrahydrofuran (1:1) en gekookt onder 51 193726 terugvloeikoeling met 3N zoutzuur ter verkrijging van N-{1-(p-methoxybenzyl)-2-(4-oxopiperidino)ethyl}-N-methyl-5-is ochinolinesulfonamide in een kleurloze, amorfe vorm.
NMR (CDCI3) δ ppm: 2,37 (4H, t, J = 5,99 Hz), 2,40 - 2,90 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,74 (3H, S), 4,23 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,32, 7,50 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5 8,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,50 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,10 Hz), 8,55 {1H, d, J = 6,10 Hz), 9,25 (1H, s).
In 30 ml methanol werd 3,34 g van deze verbinding opgelost, aan de oplossing werden 1,89 g 3,4-dichloorbenzylamine en 0,6 ml azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een ijsbad en na toevoeging van 450 mg natriumcyanoboriumhydride, geroerd onder afkoelen met ijs gedurende 30 minuten en daarna bij kamertem-10 peratuur gedurende een uur. Dit reactiemengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1), ter verkrijging van 2,78 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
15 IR (KBr) cm'1: 1514, 1327, 1249, 1157, 1130, 826, 600; NMR (CDCI3) δ ppm: 1,05 - 1,40 (2H, m), 1,60 2,15 (4H, m), 2,30 - 2,90 (BH, m), 2,93 (3H, s), 3,73 (5H, s), 4,13 (1H, m), 6,49 (2H, d, J = 8,79 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,79 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,20, 1,95 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,20 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,19 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,23 (1H, s).
20
Voorbeeld CXLI
N-[2-{4-[N-(3,4-Dichloorbenzyl)-N-methylamino]piperidino}-1-(p-methoxybenzyl)ethyl]]-N-methyl-5- isochinolinesulfonamide.
In 10 ml tetrahydrofuran en 10 ml dimethylformamide werd 1,62 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld 25 CXL opgelost, aan de oplossing werd 115 mg 60% natriumhydride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd in reactie gebracht bij dezelfde temperatuur gedurende 5 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 15 minuten en opnieuw met ijs afgekoeld. Na toevoeging van 405 mg methyijodide werd het mengsel tot reactie gebracht bij dezelfde temperatuur gedurende 5 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 2 uren en uitgegoten in water. Het mengsel werd geëxtraheerd met 30 200 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchlo-ride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder een verlaagde druk. De verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (200:1 tot 100:1) ter verkrijging van 880 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
35 IR (KBr) cm'1: 1514, 1329, 1249, 1157, 1131, 826, 600; NMR (CDCI3) δ ppm: 1,10 - 2,10 (6H. m), 2,14 (3H, s), 2,20 - 3,00 (7H, m), 2,93 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,12 (1H, m),6,51 (2H, d, J = 8,55 Hz), 6, 85 (2H, d, J = 8,55 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,30, 1,71 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,42 (1H, d, J - 1,71 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,82 Hz), 8,08 (1H, d, J 7,82 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,82 Hz), 8,56 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,23 (1H, s).
40
Voorbeeld CXLtl
Om de toepassing te bevestigen van de bovenvermelde verbindingen volgens de uitvinding werden de volgende experimenten uitgevoerd.
Relaxatiewerking ten aanzien van de gladde spier van bloedvaten (V.R. ED 45 Een konijn werd gedood door bloeden en het bovenste gedeelte van de mesenteriale ader werd verwijderd en gesneden tot een spiraalvorm ter bereiding van een bandvormig monster volgens een conventionele methode. Het monster werd gesuspendeerd door een spanning aan te brengen in een Krebs-Henseleit-oplossing waardoor een zuurstofgas werd geborreld dat 5% kooldioxide bevatte. Het monster werd onderworpen aan contractie door het toevoegen van kaliumchloride om een vooraf bepaalde 50 spanning te handhaven. Daarna werd een te onderzoeken verbinding cumulatief toegediend. De relaxatie-activiteit van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt door ED^ (μΜ), te weten een concentratie van de verbinding die de spanning tot 50% relaxeed van de spanning die wordt verkregen in enkel de aanwezigheid van kaliumchloride (als 100%).
193726 52
De remming van de samenklontering van plaatjes (P.A.; IC50).
(1) De bereiding van gewassen plaatjes.
Het bloed werd verkregen uit een gezond persoon en gemengd met één tiende volume van 0,38% natriumcitraat en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 700 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van 5 een plasma dat rijk is aan plaatjes (PRP). Aan het PRP werd één zesde volume toegevoegd van de ACD-oplossing (2,2% natriumcitraat, 0,8% citroenzuur en 2,2% glucose, vers bereid voor toepassing) en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een laag plaatjes. Vervolgens werd de laag plaatjes gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES-Tyrode-oplossing (135 mM NaCI, 2,7 mM KCI, 1 mM MgCI2, 0,1 mg/ml glucose, 20 mM HEPES, pH = 7,4). Aan deze suspensie werd 10 één zesde volume ACD-oplossing toegevoegd en het geheel werd verder gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 5 minuten ter bereiding van een plaatjeslaag. De plaatjeslaag werd daarna gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES Tyrode-oplossing ter verkrijging van ongeveer 3 x 105/pl in gewassen suspensie van plaatjes.
(2) Meting van de samenklontering van de plaatjes.
15 Aan 270 pl gewassen suspensie van plaatjes werd 3 μΙ toegevoegd van een oplossing van een testverbinding, opgelost in een hiertoe geschikt mengsel in verschillende concentraties en het mengsel werd bewaard bij 37 °C gedurende 2 minuten. Na toevoegen van 30 μΙ van 20 pg/ml oplossing van collageen werd de absorptie gemeten met een analyse-apparaat met 4 kanalen ter bepaling van het samenklonteren (HEMA Tracer 601; Niko Bioscience).
20 (3) Bepaling van de invloed op de te onderzoeken verbindingen.
Ter vergelijking werd de bovenvermelde werkwijze uitgevoerd, behalve dat het te bepalen mengsel werd gebruikt zonder de te onderzoeken verbinding, en de absorptie voor de toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen werden gemeten en het verschil tussen beide absorpties werd genomen als 100% samenklonteren of agglutineren.
25 Voor de te onderzoeken verbinding werden de absorptie voor toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen gemeten en 1% remming werd bepaald, vergeleken met de ter vergelijking dienende proef. Een concentratie van de te onderzoeken verbinding die 50% remming geeft werd uitgedrukt als ICsq.
30 Calmoduline-afhankelijke fosfodiësteraseremming.
(1) De bereiding van calmoduline-afhankelijke fosfodiësterase (Cs?* PDE).
Ca?* PDE werd partieel gezuiverd uit de hersenen van een rat door DEAE-Sepharose-kolomchromatografie.
(2) Bereiding van calmoduline.
35 Calmoduline werd gezuiverd uit de hersenen van een kalf onder toepassing van een kolom met een affiniteit voor het remmende W-7 middel voor calmoduline.
53 193726 voorbeeld V.R. (ED50) P.A. (IC50) Ca2+ PDE (ICS0) (μΜ) (μΜ) 5 - II 47
III
IV 12 53
10 V-VI
VII 1,6 13 VIII 1,8 51
IX
X 6,4 37 15 XI 59
XII
XIII 1,2 15
XIV
XV 43
20 XVI-XVIII
XIX 22 20 XX 1 23
XXI
XXII 1,8 25 XXIII 0,25 66 XXIV 8,3 63 XXV 0,55 70
XXVI 10 XXVII-XXVIII
30 XXIX 7,6 73
XXX
XXXI 24 ± 7,0
XXXII
XXXIII 21 35 XXXIV 1,8 XXXV 6,9 XXXVI 0,81 10,5 XXXVII 4,4 29 XXXVIII 8,1
40 XXXIX
XL 4,7 XLI 1,8 10 XLII 6,2 XLI11 0,36 3,8
45 XLIV
XLV 7,5 XLVI 4 36 XLVII 0,39 18 XLVIII 3,9 6,5 50 IL 0,92 L 0,67 70 11 LI 0,17 38
Lll 9,9
Llll 1,3 55 LIV 1,7 LV 8,6 193726 54 voorbeeld V.R. (ED50) P.A. (IC50) Ca2+ PDE (IC50) 5 (μΜ) (μΜ) LVI 1,2 39 LVII 0,75 50 LVIII 0,25 63
LlX
10 LX 10 LXI 10 LXII 2,3
LXIII-LXVI
LXVII 2,2 3,6 LXVIII 3,3 ±1,4 6 LXIX 14
LXX
LXXI 14 93 LXXII 4 6,2 20 LXXIII 14 21 LXXIV 2,8 LXXV 9,7 LXXVI 2,9 LXX VII 1,4 25 LXXVIII 1,8 LXXIX 5,5 LXXX 2,4 13 LXXXI 1,7 32 LXXXII 0,86 33 30 LXXXIII 0,39 24 LXXXIV 43 LXXXV 75 LXXX VI 13 24 LXXXVII 1,7 1,9 30 LXXXVIII 4,3 14
LXXXIX
XC 0,33 3,4 XCI 1,1 10 XCII 63 XCIII 0,31 3,4
XCIV-XCVI
XCVII 39 XCVIII 22 IC 2,8 61 45 _ C 95
Cl 29
Cll 24
CIII-CIV
50 CV 5’4 12 CVI 8,9 28
CVII
CVIII 1,2 10 CIX 0,59 1,3 „ CX 3,8 9,3 55 CXI 7,0 77

Claims (2)

55 193726 voorbeeld V.R. (ED*,) P.A. (IC^) Ca2+ PDE (IC^) 5 m (μΜ) CXII CXIII 0,88 20 1,2 CXIV 54 100 CXV ° CXVI 1,5 CXVII-CXVIII CXIX 11 51 CXX 19 ±3,0 CXXI-CXXII 3 CXXIII 4,8 22 CXXIV 11 CXXV 9,2 CXXVI 10 CXXVII 39 U CXXVIII 1,8 CXXIX 0,82 CXXX 13 CXXXI 1,5 CXXXII-CXLIl 25 Hieruit blijkt dat bepaalde verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zoals boven vermeld een remmende werking hebben op de samenklontering van plaatjes, evenals een remmende werking hebben ten aanzien van proteïnekinase A, myosinekinase met een lichte keten, proteïnekinase C, calmoduline-30 afhankelijk eiwitkinase II, cyclisch AMP afhankelijk fosfodiësterase en dergelijke, maar weinig invloed hebben op de cardiale functies. Zoals blijkt uit de bovenvermelde resultaten hebben de onderhavige verbindingen zoals boven vermeld een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spier en zijn daarom geschikt als vasodilatoir middel of als middel ter verbetering van de circulatie in de hersenen; en omdat de onderhavige verbinding een remmende 35 werking heeft op de samenklontering van plaatjes, zijn ze ook geschikt als profylactisch of therapeutisch middel voor thrombose. Bovendien omdat de verbindingen een remmende werking hebben tegen verschillende kinasen, zijn ze geschikt als anti-tumormiddelen. De bovenvermelde verbindingen hebben een lage toxiciteit en zijn daarom toepasbaar als farmaceutische preparaten. Zodoende heeft de uitvinding betrekking op nieuwe chinolinesulfonamoderivaten met een relaxatie-40 activiteit ten aanzien van de gladde spieren van bloedvaten evenals een remmende werking ten aanzien van de samenklontering van plaatjes en een remmende werking ten aanzien van proteïnekinase A, myosine-lichte ketenkinase, proteïnekinase C en calmoduline-afhankelijke proteinase II, maar weinig invloed heeft op de functie van het hart. 45
1. Isochinolinesulfonamide met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten en een lage toxiciteit, met het kenmerk, dat deze verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formule-50 blad, waarin Y N of H3C-N voorstelt en R, een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstelt,
55 R2 een groep voorstelt weergegeven door formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarin: R3 een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde 193726 56 fenylgroep voorstelt, R4 een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt, R5 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep, een lagere alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel N-gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubsti-5 tueerde carboxylgroep, een polyfluor-lagere alkylgroep, een cyanogroep, een hydroxymethylgroep, een methylthiogroep, methylsulfinylgroep of methylsulfonylgroep voorstelt, R6 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt, of R5 en R6 samen een lagere alkyleendioxygroep vormen, R7 een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep voorstelt, 10. een vinyleengroep of een ethynyleengroep voorstelt, Ar een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep voorstelt, m een geheel getal van 1 tot en met 3 is, en W een lagere alkyleengroep, een eventueel gesubstitueerde fenyleengroep of een eventueel gesubstitueerde fenyleenlagere alkyleengroep voorstelt, 15 en kwaternaire ammoniumzouten of niet-toxische zouten van de verbinding met formule 1.
2. Farmaceutische samenstelling die een verbinding volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 4 bladen tekening
NL8903143A 1988-12-26 1989-12-22 Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. NL193726C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32591088 1988-12-26
JP32591088 1988-12-26
JP7641989 1989-03-30
JP7641989 1989-03-30
JP8786889 1989-04-10
JP8786889 1989-04-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8903143A NL8903143A (nl) 1990-07-16
NL193726B NL193726B (nl) 2000-04-03
NL193726C true NL193726C (nl) 2000-08-04

Family

ID=27302151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8903143A NL193726C (nl) 1988-12-26 1989-12-22 Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5081246A (nl)
KR (1) KR0183374B1 (nl)
AT (1) AT398201B (nl)
CA (1) CA2005741C (nl)
CH (1) CH680441A5 (nl)
DK (1) DK175678B1 (nl)
ES (1) ES2029759A6 (nl)
FR (1) FR2640973B1 (nl)
GB (1) GB2228933B (nl)
NL (1) NL193726C (nl)
SE (1) SE503081C2 (nl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340811A (en) * 1990-03-08 1994-08-23 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
JPH069402A (ja) * 1991-05-15 1994-01-18 Hiroyoshi Hidaka 抗潰瘍剤
FR2679906B1 (fr) * 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1993005014A1 (en) * 1991-09-05 1993-03-18 Pharno-Wedropharm Gmbh Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
HUP0002351A3 (en) 1996-02-20 2001-10-29 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
DE69938193D1 (de) 1998-11-20 2008-04-03 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
KR20020004974A (ko) 1999-03-19 2002-01-16 스티븐 비. 데이비스 비페닐 이속사졸 술폰아미드의 제조방법
US6337326B1 (en) 1999-11-08 2002-01-08 American Home Products Corporation N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2471562A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Tyrosyl derivatives and their use as p2x7 receptor modulators
JP5220414B2 (ja) * 2005-08-30 2013-06-26 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
WO2008105058A1 (ja) * 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
AU2008220104B2 (en) * 2007-02-28 2012-09-27 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide derivative
JP5234825B2 (ja) * 2007-07-02 2013-07-10 旭化成ファーマ株式会社 スルホンアミド化合物及びその結晶
EP2828238B1 (en) 2012-03-20 2016-05-25 Adamed Sp. z o.o. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS609495B2 (ja) * 1976-02-18 1985-03-11 萬有製薬株式会社 ω−（アリ−ルスルホンアミド）−アルキルアミン
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
JPS5993054A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) * 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61126026A (ja) * 1984-11-26 1986-06-13 Hiroyoshi Hidaka イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤
DE3583287D1 (de) * 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPS61271221A (ja) * 1985-05-28 1986-12-01 Hiroyoshi Hidaka ５−イソキノリンスルホニルピペラジンを有効成分とする抗癌剤
JPS61293914A (ja) * 1985-06-24 1986-12-24 Hiroyoshi Hidaka イソキノリン誘導体を有効成分とする抗癌剤
JPH062741B2 (ja) * 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPH0667926B2 (ja) * 1985-11-12 1994-08-31 旭化成工業株式会社 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPS6322757A (ja) * 1986-03-05 1988-01-30 Tokyo Tatsuno Co Ltd 自動車用サ−ビス装置
JPH0676384B2 (ja) * 1986-06-20 1994-09-28 旭化成工業株式会社 １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸
JPH07603B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-11 北陸製薬株式会社 イソキノリンスルホンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2005741C (en) 1998-06-02
FR2640973A1 (nl) 1990-06-29
DK666289A (da) 1990-06-27
ATA293589A (de) 1994-02-15
GB2228933B (en) 1993-03-31
SE8904261D0 (sv) 1989-12-19
KR0183374B1 (ko) 1999-05-01
US5081246A (en) 1992-01-14
SE503081C2 (sv) 1996-03-18
AT398201B (de) 1994-10-25
SE8904261L (sv) 1990-06-27
DK666289D0 (da) 1989-12-22
CA2005741A1 (en) 1990-06-26
DK175678B1 (da) 2005-01-17
NL193726B (nl) 2000-04-03
FR2640973B1 (nl) 1992-03-27
GB2228933A (en) 1990-09-12
KR900009598A (ko) 1990-07-05
CH680441A5 (nl) 1992-08-31
ES2029759A6 (es) 1992-09-01
NL8903143A (nl) 1990-07-16
GB8928895D0 (en) 1990-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193726C (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
EP1223170B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
AU680870B2 (en) New heterocyclic compounds
US6962922B2 (en) Alkynylated quinazoline compounds
AU686115B2 (en) Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
KR102457933B1 (ko) Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론
US5326760A (en) Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
IE921462A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
PL164909B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izolndolonu PL PL
JPH0428698B2 (nl)
JPH05262762A (ja) インドール−３イル−アルキルピペラジンの抗偏頭痛４−ピロミジニル及びピリジニル誘導体
PL170312B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aromatycznych pochodnych amidyny i ich soli PL PL PL
JP2004534729A (ja) Ｎ−（フェニルスルホニル）グリシン誘導体とその治療への利用
AU2016315360A1 (en) Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
CN101973998A (zh) 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物
US5245034A (en) Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
US5216150A (en) Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
CZ915486A3 (en) Benzazepine derivatives and process for preparing thereof
JP2003523343A (ja) アミノ酸化合物、ならびにｎｅｐ、ａｃｅおよびｅｃｅ阻害剤としてのその使用
JPH0481986B2 (nl)
NL194549C (nl) Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
EP3875449A1 (en) 1,4-diazocane compound or salt thereof
CZ20013403A3 (cs) Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů
FI77032C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner.
GB2248235A (en) Quinoline-sulphonamides having smooth muscle relaxation activity

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BX A request for additional search has been filed
BY An additional search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20080701