JP2000504682A - 抗血栓性／抗凝血性効果を有するアミノ複素環式化合物 - Google Patents

抗血栓性／抗凝血性効果を有するアミノ複素環式化合物

Info

Publication number
JP2000504682A
JP2000504682A JP9528261A JP52826197A JP2000504682A JP 2000504682 A JP2000504682 A JP 2000504682A JP 9528261 A JP9528261 A JP 9528261A JP 52826197 A JP52826197 A JP 52826197A JP 2000504682 A JP2000504682 A JP 2000504682A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
formula
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP9528261A
Other languages
English (en)
Inventor
ウェリントン フォール アラン
Original Assignee
ゼネカ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ゼネカ・リミテッド filed Critical ゼネカ・リミテッド
Publication of JP2000504682A publication Critical patent/JP2000504682A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： （式中Ｔ1、Ｇ1およびＧ2は独立してＣＨまたはＮを示し、Ｒ1は種々の任意の置換基であり、Ｌ1は（１−４Ｃ）アルキレン基または関連する部分であり、Ｒ2とＲ3は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルであるか、または結合されて環を形成し、Ｘ1は結合基を示し、Ｑは種々の芳香族複素環式環系であり、Ｒ4は種々の置換基を示す）で表される式Ｉの化合物およびその製薬として認められる塩が有用な抗血栓剤および抗凝血剤として記載されている。それらの調製方法およびそれらを含有する製薬組成物についても記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓性／抗凝血性効果を有する アミノ複素環式化合物 本発明は、抗血栓性および抗凝血性を有し、従って、ヒトまたは動物の身体の 治療方法において有用であるアミノ複素環式誘導体の部類、およびその製薬とし て認められる塩類に関するものである。本発明はまた前記アミノ複素環式誘導体 類の調製方法、それらを含有する製薬組成物、およびそれらを抗血栓性または抗 凝血性効果を得るために使用する薬剤の製造に使用することに関するものである 。 本発明の化合物により得られる抗血栓性および抗凝血性効果は因子Ｘａとして 知られている活性化された凝血塊プロテアーゼに対するそれらの強力な抑制効果 によるものと思われる。因子Ｘａは血液の凝固の複雑な工程に関わるプロテアー ゼのカスケードの１つである。トロンビンとして知られているプロテアーゼはカ スケードの最後のプロテアーゼであり、因子Ｘａはその前段階のプロテアーゼで あり、プロトロンビンと分裂し、トロンビンを生成する。 因子Ｘａ抑制特性を有する化合物がいくつか知られており、その分野は、R.B. Wallisにより、「治療特許における現在の意見（Current Opinion in Therapeut ic Patents）」、１９９３年、１１７３−１１７９頁において再検討されたこと がある。従って、２つの蛋白質、すなわちアンティスタシンとして知られている ものおよびマダニ抗凝血蛋白質（ＴＡＰ）として知られているものが、様々な血 栓症の動物モデルにおいて抗血栓性特性を有する特定の因子Ｘａ抑制物質である ことが知られている。 また、ある種の非ペプチド化合物類は因子Ｘａ抑制特性を有することが知られ ている。R.B.Wallisによる再調査において挙げられた低分子量抑制物質はすべて 例えばアミジノフェニルまたはアミジノナフチル基などの強力な塩基を含んでい た。 本発明の目的は因子Ｘａ抑制物質の本質的な特徴であると以前信じられていた アミジノ基を含まない新しい部類の薬剤を提供することである。 ある種のアミノ置換複素環式誘導体類は因子Ｘａ抑制活性を有し、特にまた選 択的な因子Ｘａ抑制物質である利点を有する、すなわち酵素因子Ｘａは血液の凝 血酵素カスケードの１員でもある酵素トロンビンを抑制しないかまたは抑制程度 が少ない濃度の試験化合物で強力に阻害されることが見い出された。 本発明の化合物は、抗凝血治療が指示される様々な医療障害の治療または予防 、例えば冠動脈や脳血管の疾患に関連する血栓の発生の治療または予防において 活性を示す。このような医療障害のほかの例としては 、様々な心臓血管および脳血管の状態があり、例えば、心筋梗塞、アテローム性 動脈硬化じゅく状班の形成、静脈または動脈の血栓症、凝血塊症候群、散在性血 管内凝血塊、血管形成および冠動脈バイパス外科手術の後の再閉塞および再狭窄 を含む血管の損傷、血管手術方法の適用の後または股関節部置換外科手術などの 一般的な外科手術の後の血栓形成、人工心臓弁の導入または血液再循環の際の脳 梗塞、脳血栓症、卒中、脳塞栓症、肺塞栓症、虚血および狭心症（不安定な狭心 症を含む）などが挙げられる。 本発明の化合物はまた、例えば全血または因子Ｘａを含有していると思われる 他の生物学的試料の貯蔵など生体外において、また血液凝固が有害な場合に血液 凝固塊の抑制物質として有用である。 本発明の１つの態様に従って、式Ｉ： （式中Ｇ1およびＧ2は独立してＣＨまたはＮを表し、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ1はハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ5Ｒ6 、ヒドロキシ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキ シであり、 Ｔ1はＣＨまたはＮであり、 Ｌ1は（１−４Ｃ）アルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルカン−１，２−ジイル または（１−３Ｃ）アルキレン−カルボニルであり、 Ｒ2は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ3は水素または（１−４Ｃ）ア ルキルであるか、またはＲ2とＲ3は共に（１−４Ｃ）アルキレンまたはメチレン カルボニル基を形成し、 Ｌ1の中の、またはＲ2とＲ3が結合されたときに形成される環の中の１個または ２個のメチレン基は任意にカルボキシ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキル、 （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリ ジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４ −（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルカルボニル、ヒドロキシ−（１− ４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ −（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）ア ルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イルカルボニル −（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（ １−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキルおよび４− （１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル− （１−４Ｃ）アルキルから選ばれる１個または２個の置換基を有し、前記置換基 のいずれの複素環式基も任意に１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基を 有し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8，ＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10である か、または基（１−４Ｃ）アルキル−Ｙ1であり、式中ｎは０から４までの整数 を表し、 ｐは０、１または２であり、 ｑは２から４までの整数を表し、 Ｒ7は水素を表し、 Ｒ8は（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−４Ｃ）アルキルフェニルを 表すか、またはＲ7とＲ8は共に（１−４Ｃ）アルキレン基を形成し、 Ｒ9およびＲ10は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、（１−４Ｃ ）アルキルフェニル、Ｓ（Ｏ）pＲ8、ＣＯＲ11を表すか、または窒素、酸素およ び硫黄から選ばれた３個までのヘテロ原子を含有する５員または６員の単環のヘ テロアリール環を表し、 Ｒ11は水素、（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−４Ｃ）アルキルフェ ニルを表し、 Ｙ1はＳ（Ｏ）pＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＣＯＲ12、Ｏ（ＣＨ2）rＲ13、ピ ロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、１ −オキソチアモルホリノ、１，１−ジオキソチアモルホリノまたはピペラジン− １−イルを表し、 Ｒ12は（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−４Ｃ）アルキルフェニルを 表し、 ｒは１から４までの整数を表し、 ｒが２から４までの整数を表す場合、Ｒ13はヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキ シ、カルボキシ、（１ー４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＮＲ5 Ｒ6を表し、ｒが１を表す場合、Ｒ13はカルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキ シカルボニルを表し、 Ｒ4の中のいずれの複素環式基も、カルボキシ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）ア ルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルから選ばれた１個または２個の 置換基を任意に有し、Ｒ4の中のいずれのフェニル基もハロゲノ、トリフルオロ メチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ば れた１個または２個の置換基を任意に有し、 Ｘ1は、式Ｏ，Ｓ（Ｏ）p，ＣＯ，ＣＯＯ，ＣＯＮＲ14，ＣＲ15Ｒ16の基であり、 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルを 表し、 Ｑはフェニル、ナフチル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキルを表すか、または窒 素、酸素、および硫黄から選ばれた４個以下のヘテロ原子を含有する複素環式部 分を表し、Ｑはハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ 、ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ニトロ、トリフルオロメタンスルホニル、カルボキシ 、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ ）アルキルＳ（Ｏ）p、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アル カノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキ ル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯ ＮＲ5Ｒ6（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェ ニルＳ（Ｏ）p、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー ルＳ（Ｏ）pから選ばれた１、２または３個の置換基を任意に有し、その場合に 前記ヘテロアリール含有置換基は窒素、酸素および硫黄から選ばれた３個以下の ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式ヘテロアリール環を含有し、そし て前記フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルＳ（Ｏ）p、ヘテロア リールオキシ、ヘテロアリールＳ（Ｏ）p、ベンジルまたはベンゾイル置換基は 任意にハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ニトロ 、カルボキシ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ 、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、お よび（２−４Ｃ）アルカノイルアミノから選ばれた１，２または３個の置換基を 任意に有する） で表されるアミノ複素環式誘導体または製薬として認められるその塩類が提供さ れる。 この明細書において、「アルキル」という用語は直鎖および枝分かれ鎖の両方 の飽和および不飽和のアルキル基を包含するが、例えば「プロピル」などの個々 のアルキル基に言及した場合は、直鎖の場合だけに特定している。同様の申し合 わせは他の一般的な用語にも当てはまる。 本発明のアミノ複素環式誘導体が溶媒化された形ばかりでなく非溶媒化された 形で、例えば水和化された形で存在できることが理解されるべきである。本発明 は因子Ｘａ抑制活性を有するこのような全ての溶媒化形状を包含することが理解 されるべきである。 さらに、上記で定義された式の化合物のあるものが１個以上の非対称の炭素原 子のために光学的に活性な形またはラセミの形で存在するかぎり、本発明は因子 Ｘａ抑制活性を有するこのような光学的活性またはラセミ形をも包含することが 理解されるべきである。光学活性形の合成は当該技術で周知の有機化学の標準的 方法、例えば光学活性な出発物質からの合成またはラセミ形の分割により行われ る。 前述の一般的用語に関する適当な意味としては、下記のものを包含する。 ｍが２である場合、Ｒ1はそれぞれ独立して上記に定義された置換基のリスト から選ばれる。 Ｒ1がハロゲノ基であるときのＲ1の適当なもの、またはＲ4の定義内のフェニ ル基上の、Ｑ上の、またはＱ上のフェニルまたはヘテロアリール含有置換基の上 に存在するハロゲノ置換基に関する適当なものとしては、例えばフルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨードが挙げられる。 Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキル基であるときのＲ1の適当なもの、またはＲ4の定 義内の複素環式またはフェニル基上の、Ｑ上の、またはＱ上のフェニルまたはヘ テロアリール含有置換基上の（１−４Ｃ）アルキル置換基の適当なものとしては 、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二 ブチルまたは第三ブチルが挙げられる。 Ｒ1が（１−４Ｃ）アルコキシ基であるときのＲ1の適当なものとしては、また はＲ4の定義内のフェニル基上の、Ｑ上の、またはＱ上のフェニルまたはヘテロ アリール含有置換基上の（１−４Ｃ）アルコキシ置換基の適当なものとしては、 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシが挙げ られる。 Ｒ1が（１−４Ｃ）アルキルアミノ基であるときのＲ1の適当なもの、またはＱ 上の、またはＱ上のフェニルまたはヘテロアリール含有置換基上の（１−４Ｃ ）アルキルアミノ置換基の適当なものは、例えばメチルアミノ、エチルアミノま たはプロピルアミノが挙げられる。 Ｒ1がジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ基であるときのＲ1の適当なもの、また はＱ上の、またはＱ上のフェニルまたはヘテロアリール含有置換基上のジ−（１ −４Ｃ）アルキルアミノ置換基の適当なものは、例えばジメチルアミノ、Ｎ − エチル−Ｎ −メチルアミノまたはジエチルアミノである。 Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6の適当なものまたはＲ8〜Ｒ16のいずれか１つが（１−４ Ｃ）アルキルである場合の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチルまたは第二ブチルである。 Ｒ2とＲ3とにより形成された（１−４Ｃ）アルキレン基の適当なものは、例え ばメチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。 Ｌ1が（１−４Ｃ）アルキレンであるときのＬ1の適当なものは、例えばメチレ ン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンであり；Ｌ1が（３−６Ｃ） シクロアルカン−１，２−ジイルであるときのＬ1の適当なものは、例えばシク ロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロペンタン −１，２−ジイル、またはシクロヘキサン−１，２−ジイルであり；Ｌ1が（１ −３Ｃ）アルキレン−カルボニルであるときのＬ1の適当なものは、例えばメチ レンカルボニル、エチレンカルボニルまたはトリメチレンカルボニルである。 Ｌ1の中の、またはＲ2とＲ3を結合して形成された環の中の１個または２個の メチレン基上に存在する置換基の適当なものとしては、例えば下記のものが挙げ られる： （１−４Ｃ）アルキルの場合：メチル、エチルおよびプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニルおよび第三ブトキシカルボニル；Ｎ −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ −メチルカルバモイル、Ｎ −エチルカルバモイルおよびＮ −プロピルカルバモイル；Ｎ ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルの場合：Ｎ ，Ｎ −ジメ チルカルバモイル、Ｎ −エチル−Ｎ −メチルカルバモイルおよびＮ ，Ｎ −ジ エチルカルバモイル； ４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルカルボニルの場合：４−メチル ピペラジン−１−イルカルボニルおよび４−エチルピペラジン−１−イルカルボ ニル； ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルの場合：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ エチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルの場合：メトキシメチル、エト キシメチル、１−メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルお よび３−メトキシプロピル； カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル基の場合：カルボキシメチル、１−カルボキ シエチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：メトキシカ ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、第三ブトキシカルボニルメチル、 １−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシ カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプ ロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル； カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：カルバモイルメチル、１−カルバ モイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；Ｎ −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：Ｎ − メチルカルバモイルメチル、Ｎ −エチルカルバモイルメチル、Ｎ −プロピルカ ルバモイルメチル、１−（Ｎ −メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ −エチ ルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ −メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ −エチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ −プロピルカルバモイル）プロピル ；Ｎ ,Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル の場合：Ｎ ,Ｎ −ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ −エチル−Ｎ−メチルカル バモイルメチル、Ｎ ,Ｎ −ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ −Ｎ −ジ メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ ,Ｎ −ジエチルカルバモイル）エチル 、２−（Ｎ ,Ｎ −ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ ,Ｎ −ジエチルカ ルバモイル）エチル、および３−（Ｎ ,Ｎ −ジメチルカルバモイル）プロピル ； ピロリジン−１−イルカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：ピロリジン− １−イルカルボニルメチル、１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）エチルお よび２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）エチル； ピペリジノカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：ピペリジノカルボニルメ チル、１−（ピペリジノカルボニル）エチルおよび２−（ピペリジノカルボニル ）エチル； モルホリノカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：モルホリノカルボニルメ チル、１−（モルホリノカルボニル）エチルおよび２−（モルホリノカルボニル ）エチル； ピペラジン−１−イルカルボニルー（１−４Ｃ）アルキルの場合：ピペラジン− １−イルカルボニルメチル、１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）エチルお よび２−（ピペラジン−１−イルカルボニル）エチル； ４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルカルボニル−（１−４Ｃ）アル キル基の場合：４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−エチル ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イ ルカルボニル）−エチルおよび２−（４−エチルピペラジン−１−イルカルボニ ル）エチル。 Ｌ1上の置換基またはＲ2とＲ3を結合して形成された環の中の複素環式基上に 存在する（１−４Ｃ）アルキル基の適当なものとしては、例えばメチル、エチル またはプロピルが挙げられる。 Ｒ4の定義内の複素環式またはフェニル基上に、Ｑ上に、またはＱ上のフェニ ルまたはヘテロアリール含有置換基上に存在する置換基の適当なものとしては、 例えば下記のものが挙げられる： （２−４Ｃ）アルケニルの場合：ビニルおよびアリル； （２−４Ｃ）アルキニルの場合：エチニルおよびプロプ−２−イニル； （２−４Ｃ）アルケニルオキシの場合：ビニルオキシおよびアリルオキシ； （２−４Ｃ）アルキニルオキシの場合：エチニルオキシおよびプロプ−２−イニ ルオキシ； （１−４Ｃ）アルキルチオの場合：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ ； （１−４Ｃ）アルキルスルフィニルの場合：メチルスルフィニル、エチルスルフ ィニルおよびプロピルスルフィニル； （１−４Ｃ）アルキルスルホニルの場合：メチルスルホニル、エチルスルホニル およびプロピルスルホニル； （２−４Ｃ）アルカノイルアミノ：アセトアミド、プロピオンアミドおよびブチ ルアミド； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの場合：メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニルおよび第三ブトキシカルボニル；Ｎ −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ −メチルカルバモイル、Ｎ −エチルカルバモイルおよびＮ −プロピルカルバモイル；Ｎ ,Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルの場合：Ｎ ,Ｎ −ジメチ ルカルバモイル、Ｎ −エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、およびＮ ,Ｎ −ジエ チルカルバモイル； （２−４Ｃ）アルカノイル：アセチル、プロピオニルおよびブチリル； ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルの場合：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ エチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルの場合：メトキシメチル、エト キシメチル、１−メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルお よび３−メトキシプロピル； カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル基の場合：カルボキシメチル、１−カルボキ シエチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：メトキシカ ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、第三ブトキシカルボニルメチル、 １−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシ カルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプ ロピルおよび３−エトキシカルボニルプロピル； カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：カルバモイルメチル、１−カルバ モイルエチル、２−カルバモイルエチルおよび３−カルバモイルプロピル；Ｎ −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルの場合：Ｎ − メチルカルバモイルメチル、Ｎ −エチルカルバモイルメチル、Ｎ −プロピルカ ルバモイルメチル、１−（Ｎ −メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ −エチ ルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ −メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ −エチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ −メチルカルバモイル）プロピル；Ｎ ,Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル の場合：Ｎ ,Ｎ −ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ −エチル−Ｎ −メチルカ ルバモイルメチル、Ｎ ,Ｎ −ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ −Ｎ − ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ ,Ｎ −ジエチルカルバモイル）エチ ル、２−（Ｎ ,Ｎ −ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ ,Ｎ −ジエチル カルバモイル）エチル、および３−（Ｎ ,Ｎ −ジメチルカルバモイル）プロピ ル。 Ｑがナフチルである場合のＱの適当なものとしては、例えば、１−ナフチルま たは２−ナフチルが挙げられ、フェニル−（１−４Ｃ）アルキルの場合は、例え ば、ベンジル、フェネチルおよび３−フェニルプロピルが挙げられ、フェニル− （２−４Ｃ）アルケニルの場合は、例えば、スチリル、シンナミルまたは３−フ ェニルプロプ−２−エニルが挙げられ、フェニル−（２−４Ｃ）アルキニルであ る場合は、例えば、２−フェニルエチニル、３−フェニルプロプ−２−イニルお よび３−フェニルプロプ−１−イニルが挙げられる。 Ｑが窒素、酸素、および硫黄から選ばれた４個以下のヘテロ原子を含有する複 素環式部分である場合のＱの適当なものとしては、例えば、５員または６員の複 素環式部分が挙げられ、これは単環であるか、または１個または２個のベンゾ環 に縮合される。ベンゾ環の例として、例えば、フリル、ベンゾフラニル、テトラ ヒドロフリル、クロマニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピペリジニ ル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミ ジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピロリ ル、ピロリジニル、インドリル、インドリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ リル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサ ゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、４Ｈ −１,４−ベンゾキサジニル、４Ｈ −１,４−ベンゾチアジニル、１,２,３−ト リアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジ アゾリル、テトラゾリル、ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニルが挙げられ 、これらは例えばＳＯ2、ＣＲ15Ｒ16またはＣＯなどの適当なＸ1基について、任 意の利用できる窒素原子によることを含めて、任意の利用できる位置により結合 され、また任意の利用できる窒素原子上の置換基を含めて３個までの置換基を有 することができる。 酸素、窒素および硫黄から選ばれた３個までのヘテロ原子を含有する５員また は６員の単環ヘテロアリ−ル環から成る、Ｑ上のヘテロアリ−ル置換基またはＱ 上のヘテロアリ−ル含有置換基のヘテロアリ−ル基の適当なものとしては、例え ば、フリル、チエニル、ピ リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、 ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１ ,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニ ル、およびチアジアゾリルが挙げられ、これらは任意の利用できる窒素原子によ ることを含めて、任意の利用できる位置により結合される。 疑問の余地を残さないために述べるならば、式−Ｎ（Ｒ2）−Ｌ1−Ｔ1（Ｒ3） −Ｘ1−を有する式Ｉの構造の一部において、Ｌ1に結合するのはＮ原子であり、 ＣＯに結合するのはＴ1基である；すなわち、Ｒ2およびＲ3の基のいずれもＬ1に 結合しないことを理解すべきである。 さらに、式Ｉの構造において、Ｒ2とＲ3は共にメチレンカルボニル基を形成す る場合、Ｎ原子に結合するのはメチレン基であり、Ｔ1に結合するのはカルボニ ル基であることを理解すべきである。同様に、Ｌ1が（１−３Ｃ）アルキレン− カルボニル基、例えばメチレンカルボニル基である場合、Ｎ原子に結合するのは そのメチレン基であり、Ｔ1に結合するのはそのカルボニル基であることを理解 すべきである。 式Ｉのアミノ複素環式誘導体の製薬として認められる適当な塩は、例えば、式 Ｉのアミノ複素環式誘導体の酸付加塩であり、これは十分に塩基性であり、例え ば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸または マレイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性 である式Ｉのアミノ複素環式誘導体の製薬として認められる適当な塩としては、 例えばナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩また はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または生理的に認 められるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミ ン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリ−（２−ヒドロキシ エチル）アミンとの塩が挙げられる。 本発明の特別な化合物としては、例えば、式Ｉのアミノ複素環式誘導体、また はその製薬として認められる塩類が挙げられ、特に説明がない限り、Ｇ1，Ｇ2， ｍ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｌ1，Ｔ1，Ｘ1およびＱのそれぞれは本発明の特別な 化合物またはその製薬として認められる塩類に関して上記またはこの項で定義さ れた意味のいずれかを有する： （ａ）Ｇ1およびＧ2のそれぞれがＣＨであり、 （ｂ）Ｇ1はＣＨであり、Ｇ2はＮであるか、またはＧ1はＮであり、Ｇ2はＣＨで あり、 （ｃ）ｍは０であり、 （ｄ）Ｌ1は（１−４Ｃ）アルキレンであり、Ｔ1はＣＨまたはＮであり、Ｒ2と Ｒ3は共に（１−４Ｃ） アルキレン基を形成し、その場合にＬ1の中およびＲ2とＲ3が結合された場合に 形成される環の中の１個または２個のメチレン基は任意に１個または２個の（１ −４Ｃ）アルキル置換基を有する、 （ｅ）Ｌ1はエチレンであり、Ｔ1はＣＨであり、Ｒ2とＲ3は共にメチレン基また はエチレン基を形成する、 （ｆ）Ｌ1はエチレンであり、Ｔ1はＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ3は共にエチレ ン基を形成する、（ｇ）Ｌ1はエチレンであり、Ｔ1はＣＨであり、Ｒ2とＲ3は共 にエチレン基を形成する、 （ｈ）Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9 Ｒ10の基であり、 （ｉ）Ｘ1は式Ｓ（Ｏ）pの基であり、 （ｊ）Ｘ1はＳＯ2の基であり、 （ｋ）Ｑはヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ） アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＳ（Ｏ）p 、ベンジルおよびベンゾイルから選ばれた１個、２個または３個の置換基を任 意に有するフェニル、ナフチル、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり、 その場合にフェニル置換基またはフェニル含有置換基の中のフェニル基はハロゲ ノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個また は２個の置換基を任意に有する、 （ｌ）Ｑは１個のフェニル置換基を有し、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、トリ フルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選 ばれた１個または２個の置換基を任意に有するフェニルであり、その場合にその フェニル置換基はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキ ルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた３個までの置換基を任意に有する 、 （ｍ）Ｑはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルおよ び（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個、２個または３個の置換基を任意に 有するフェニル−（１−４Ｃ）アルキル、フェニル−（２−４Ｃ）アルケニルま たはフェニル−（２−４Ｃ）アルキニルである、 （ｎ）Ｑはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルおよ び（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個、２個または３個の置換基を任意に 有するフェニル−（２−４Ｃ）アルケニルである、 （ｏ）Ｑはヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテ ロアリールスルフィニルおよびヘテロアリールスルホニルから選ばれた１個の置 換基を有するフェニルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり、その場合に 前記のヘテロアリール置換基またはヘテロアリール含有置換基の中のヘテロアリ ール基は窒素、酸素および硫黄から選ばれた３個までのヘテロ原子を含有する５ 員または６員の単環式ヘテロアリール環を有し、前記ヘテロアリール基またはヘ テロアリール含有置換基はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ） アルコキシから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有する、 （ｐ）Ｑはヘテロアリール、ヘトロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、およ びヘテロアリールスルホニルから選ばれた１個の置換基を有するフェニルであり 、その場合に前記のヘテロアリール置換基またはヘテロアリール含有置換基の中 のヘテロアリール基はチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサ ゾリル、チアゾリル、１,２,３−トリアゾリルおよび１,２,４−トリアゾリルか ら選ばれ、前記ヘテロアリールまたはヘテロアリール含有置換基はハロゲノおよ び（１−４Ｃ）アルキルから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有する、 （ｑ）Ｑはヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ） アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換基を 任意に有するナフチルである、 （ｒ）Ｑはベンゾフラニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、 キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル 、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾ チアゾリルから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する複素環式部分であり、 Ｑはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、および（ １−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有する、 （ｓ）Ｑはベンゾフラニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、 キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル 、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾフラニルお よびジベンゾチエニルから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する複素環式部 分であり、Ｑはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル 、および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換基を任意に 有する、 （ｔ）Ｑはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキ サジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる４個までのヘテ ロ原子を含有する複素環式部分であり、Ｑはハロゲノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ ＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキル、（１ −４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換 基を任意に有する、 （ｕ）Ｑはチエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オ キサゾリルおよびチアゾリルから選ばれた２個までのヘテロ原子を含有する複素 環式部分であり、Ｑはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキ シ、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィ ニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテ ロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ベンジルおよびベンゾイ ルから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有し、その場合にヘテロアリー ル置換基またはヘテロアリール含有置換基の中のヘテロアリール基はチエニル、 ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選ば れ、前記フェニル、フェニル含有置換基、ヘテロアリール、またはヘテロアリー ル含有置換基はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ から選ばれる１個または２個の置換基を任意に有する、または （ｖ）Ｑはチエニル、ピリジル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選ばれた２ 個までのヘテロ原子を含有する複素環式部分であり、Ｑはフェニル、チエニル、 ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選ばれる置換基を 有し、前記の置換基はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アル コキシから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有し、Ｑはハロゲノおよび （１−４Ｃ）アルキルから選ばれたさらに別の置換基を任意に有する。 本発明の好ましい化合物は式Ｉ： （式中、Ｇ1およびＧ2のそれぞれがＣＨであるか、Ｇ1はＣＨであり、Ｇ2はＮで あるか、またはＧ1はＮであり、Ｇ2はＣＨであり、 ｍは０であり、 Ｌ1はエチレンであり、Ｔ1はＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ3は共にエチレン基を 形成し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10の 基であり、 Ｘ1は式Ｓ（Ｏ）pの基であり、 Ｑはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシか ら選ばれる１個または２個の置換基を任意に有するフェニル、スチリル、４−ビ フェニリルまたは２−ナフチルである） で表されるアミノ複素環式誘導体またはその製薬として認められた塩である。 本発明のさらに好ましい化合物は式Ｉ： （式中、Ｇ1およびＧ2のそれぞれがＣＨであり、 ｍは０であり、 Ｌ1はエチレンであり、Ｔ1はＮであり、Ｒ2とＲ3は共にエチレン基を形成し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8または ＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10の基であり、 Ｘ1は式ＳＯ2の基であり、 Ｑはフルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれる１個または２個の置換基を任 意に有する２−ナフチル、スチリル、または４−ビフェニリルである） で表されるアミノ複素環式誘導体またはその製薬として認められた塩である。 本発明の特に好ましい化合物は下記に示される式Ｉのアミノ複素環式誘導体： ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−[Ｎ−（エチルチオエチ ル）カルバモイル]−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニ ル]ピペラジン、 ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−チオモルホリノカルボニ ル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニル]ピペラジン、 ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−（チオモルホリノ−１, １−ジオキシド）カルボニル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ ルカルボニル]ピペラジン、 ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−（３−テトラヒドロチオ フェン１,１−ジオキシド）カルボモイル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジ ン−４−イルカルボニル]ピペラジン、および ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−[Ｎ−（ジメチルアミノ エチル）カルバモイル]−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカル ボニル]ピペラジン、 またはそのいずれか１つの製薬として認められる塩である。 式Ｉのアミノ複素環式誘導体、またはその製薬として認められる塩は構造上関 連のある化合物の調製に適用できる周知の方法により調製される。このような方 法は本発明の別の特徴として提供され、下記の代表的な方法により明らかにされ るが、特に記載されない限り、Ｇ1，Ｇ2，ｍ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｌ1，Ｔ1， Ｘ1およびＱのそれぞれは上記で定義された意味のいずれかを有するが、ただし Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｌ1またはＱにアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまた はカルボキシ基が存在する場合は、このような基はいずれも、所望される場合は 従来の手段により除去することができる従来の保護基により保護される。 下記の方法に出発材料として必要とされる化合物は有機化学の標準的な方法を 使って調製してもよい。このような出発材料の調製は付随の実施例の中で明らか にされる。さもなければ、例示されたものに類似の方法が有機化学者の通常の技 術程度を駆使することにより使用される：すなわち （ａ）Ｒ4がＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8 またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10を示す化合物については、Ｒ4が−ＣＯＯＨ を示す相当するアミノ複素環式誘導体またはその反応性誘導体と式ＩＩａまたは ＩＩｂの化合物とを反応させる工程： ＮＨＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8−ＩＩａ ＮＨ2（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10−ＩＩｂ 式ＩでＲ4が−ＣＯＯＨでない場合のアミノ複素環式誘導体の適当な反応性誘 導体としては、例えば、ハロゲン化アシル、例えば酸と無機酸塩化物との反応に より形成される塩化アシル、例えば塩化チオニル、混合された無水物、例えば酸 と例えばイソブチルクロロホルメートまたは１，１−カルボニルジイミダゾール などの活性化ケトンとの反応により形成された無水物、活性エステル、例えば酸 とペンタフルオロフェノールなどのフェノールとの反応により形成されたエステ ル、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートなどのエステルまたはＮ −ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ −ヒドロキシスクシンイミドなどの アルコール、アジ化アシル、例えば酸とジフェニルホスホリルアジドなどのアジ 化物との反応により形成されたアジ化物、シアン化アシル、例えば酸とジエチル ホスホリルシアニドなどのシアン化物との反応により形成されたシアン化物、ま たは酸とＮ ,Ｎ '−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ −（３−ジメチ ルアミノプロピル）−Ｎ '−エチルカルボジイミドなどのカル ボジイミドとの反応生成物が挙げられる。 反応は適当な塩基の存在下で行われると有利であり、適当な塩基としては、例 えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物また は水素化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、 カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムま たは水素化カリウム、またはアルキルリチウムなどの有機金属塩基、例えばＮ− ブチルリチウム、またはジアルキルアミノリチウム、例えばリチウムジイソプロ ピルアミド、または、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジ ン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンま たはジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−ンが挙げられる。反応はまた適当 な不活性溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、 テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ ,Ｎ '−ジメチルホルムア ミド、Ｎ ,Ｎ −ジメチルアセトアミド、Ｎ −メチルピロリジン−２−オン、ジ メチルスルホキシドまたはアセトン中で、例えば−７８℃から１５０℃までの範 囲の温度で、有利にはほぼ室温で行うのが好ましい。 アミノ基またはアルキルアミノ基の適当な保護基は、例えば、アシル基、例え ばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカ ルボニル、エトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル基、アリールメト キシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例え ばベンゾイルが挙げられる。上記保護基の脱保護条件は保護基の選択と共に必ず 変動する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基などの アシル基またはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ ウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用いた加水分解により除去され る。さもなければ、第三ブトキシカルボニル基などのアシル基は例えば塩酸、硫 酸または燐酸、またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸で処理することにより除 去でき、またベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基 は例えば炭素上の白金などの触媒上で水素化することにより、またはホウ素トリ ス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸で処理することにより除去できる 。第一アミノ基の適当な代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで 処理することにより除去できる。 ヒドロキシ基の適当な保護基としては、例えば、アシル基、例えばアセチルな どのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基 、例えばベンジルが挙げられる。上記保護基の脱保護 条件は保護基の選択と共に必ず変動する。従って、例えば、アルカノイルなどの アシル基またはアロイル基は例えばアルカリ金属水酸化物、水酸化リチウムまた はナトリウムなどの適当な塩基を用いた加水分解により除去される。さもなけれ ば、ベンジル基などのアリールメチル基は例えば炭素上の白金などの触媒上で水 素化することにより除去できる。 カルボキシ基の適当な保護基としては、例えばエステル化基、例えば水酸化ナ トリウムなどの塩基で加水分解することにより除去されるメチル基またはエチル 基、または例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸で処理することにより 除去される第三ブチル基、または例えば炭素上のパラジウムなどの触媒で水素化 することにより除去されるベンジル基などが挙げられる。 出発材料 ｉ．Ｒ4がＣＯＯＨを示す場合の相当する化合物は、Ｒ4が（１−４Ｃ）アルコキ シカルボニル基を示す場合の相当する化合物を加水分解することにより調製され る。 加水分解は例えば酸性または塩基性触媒作用を使う従来の方法で行うと有利で ある。エステル基の酸性加水分解のための適当な酸は、例えば塩酸または硫酸な どの無機酸である。エステル基の塩基性加水分解のための適当な塩基は、例えば 水酸化ナトリウムまたは水 酸化カリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物である。 反応は、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコールなどの適当な溶 剤または希釈剤の中で、例えば、０℃から１２０℃までの範囲の温度で、有利に は１５℃から６０℃までの範囲の温度で実施すると有利である。 ｉｉ．Ｒ4が（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を示す場合の相当する化合物 は、製法（ｂ）または（ｃ）のいずれかに記載の方法と類似の方法により調製さ れる。 また、ＰＣＴ出願９６／１００２２号明細書を参照すると、これにはＲ4がＣ ＯＯＨまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基を示す場合の式Ｉに相当する 化合物を調製する方法が記載されている。 （ｂ）Ｔ1がＣＨを示す化合物については、式ＩＩＩの相当する酸またはその反 応性誘導体と式ＩＶのアミンとを反応させる工程： 式ＩＩＩの酸の適当な反応性誘導体および反応条件などは上記（ａ）に記載さ れているとおりである。 出発材料： ｉ．Ｒ4が（１−４Ｃ）アルキル−Ｙ1を示し、Ｙ1がＯ（ＣＨ2）rＲ13以外であ る式ＩＶの化合物を得るために、Ｌ1が脱離基であり、Ｐ1が保護基である場合の 式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応を適当な塩基の存在下で行い、その後脱 保護される。 Ｐ1の適当な基は方法（ａ）に記載の通りである。Ｌ1の適当な基としては、ク ロロ、メシレートおよびトシレートが挙げられる。 ｉｉ．Ｒ4が（１−４Ｃ）アルキル−Ｙ1を示し、Ｙ1がＯ（ＣＨ2）rＲ13を示す 式IVの化合物を得るために、式ＶＩＩの化合物を適切に操作する： ｉｉｉ．式ＶＩＩの化合物は式ＶＩＩＩの化合物を式 ＩＸの化合物と反応させることにより調製される： （式中Ｌ2は脱離基、例えばブロモを示す） （ｃ）Ｔ1がＮを示す化合物を得るために、式Ｘの相当するアミンと式ＸＩのエ ステルとを反応させる工程 Ｅ1が表す適当な基としては、２，４，５−トリクロロフェニルおよび４−ニ トロフェニルが挙げられる。反応は好ましくは適当な不活性溶剤または希釈剤、 例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えば５０℃から１５０℃までの範 囲の温度で行われる。 出発材料： ｉ．式ＸＩのエステル類は式ＩＶの化合物の塩、例えば塩酸塩と式ＸＩＩの化合 物とを反応させることにより調製される： Ｅ1−ＯＣＯＣｌ ＸＩＩ 反応は好ましくは適当な不活性溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレン中で、 例えば０℃から１００℃までの範囲の温度で、有利には室温で行われる。 （ｄ）Ｌ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，またはＱがＣＯＮＲ5Ｒ6基を有する式Ｉの化合物を 製造するために、Ｌ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，またはＱがカルボキシ基を有する式Ｉの 化合物またはその上記で定義された反応性誘導体とアンモニアまたは適切なアル キルアミンまたはジアルキルアミンとを反応させる工程： この反応は有利にはこれまで記載されたように、適当な不活性溶剤または希釈 剤中で、例えば、０℃から１２０℃までの範囲、有利には１５℃から６０℃まで の範囲の温度で行われる。 （ｅ） Ｘ1が式ＳＯまたはＳＯ2の基であり、Ｒ4がＳＯまたはＳＯ2の基を含有 し、またはＱが（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスル ホニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ヘテロアリールスルフィ ニル、またはヘテロアリールスルホニルの基を有する式Ｉの化合物を製造するた めに、チオ基を含有する式Ｉの相当する化合物を 酸化する工程： 適当な酸化剤は、例えば、白金の存在下で、チオをスルフィニルおよび／また はスルホニルに酸化するための当該技術で周知の酸化剤であり、例えば、過酸化 水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、ア ルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カリウム）、三酸化ク ロムまたは酸素ガスなどが挙げられる。酸化は一般に出来るだけ穏やかな条件下 で、必要とされる化学量論的量の酸化剤で行われるが、これは他の官能基に対す る過剰酸化や損傷の危険を減らすためである。一般に、反応は適当な溶剤または 希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフランま たは第三ブチルメチルエーテル中で、例えばほぼ室温で、すなわち１５℃から３ ５℃の範囲の温度で行われる。スルフィニル基を有する化合物が必要な場合は、 さらに穏やかな酸化剤も使用されるが、例えば、過よう素酸ナトリウムまたは過 よう素酸カリウムなどが挙げられ、有利には酢酸またはエタノールなどの極性溶 剤中で使用される。スルホニル基を含有する式Ｉの化合物が必要とされる場合、 相当するスルフィニル化合物ばかりでなく、相当するチオ化合物の酸化により得 られることが認められる。 式Ｉの化合物の製薬として認められる塩が必要な場合、従来の方法を使用して 、前記化合物を適当な酸ま たは塩基と反応させることにより得られる。 式Ｉの化合物の光学的活性の形が必要な場合は、光学的活性の出発物質を使用 して前述の方法の１つを行うことにより、または従来の方法を使用して前記化合 物のラセミ形を分割することにより得られる。 すでに述べたように、式Ｉの化合物は酵素因子Ｘａの抑制物質である。この抑 制の効果は以下に説明する標準的な方法の１つ以上を使って実証される：（ａ）因子Ｘａ抑制の測定 生体外分析検査方式がケットナーら（Kettner et al., Ｊ. Biol. Chem., １ ９９０，２６５，１８２８９−１８２９７）の方法に基づいて実施され、それに よってさまざまな濃度の試験化合物が０．５％のポリエチレングリコール（ＰＥ Ｇ６０００）を含有するｐＨ７．５の緩衝液に溶解され、ヒト因子Ｘａ（０．０ ０１単位／ｍｌ。０．３ｍｌ）と共に１５分間培養された。色素形成基体Ｓ−２ ７６５（Kabi Vitum AB, ２０μＭ）が加えられ、その混合物を３７℃で２０分 間培養すると同時に４０５ｎｍで吸光度を測定した。最大反応速度（Ｖｍａｘ） を測定し、試験化合物を含まない対照試料と比較した。抑制能力をＩＣ50値とし て表した。（ｂ） トロンビン抑制の測定 ヒトのトロンビン（０．００５単位／ｍｌ）と色素形成基体Ｓ−２２３８（Ka bi Vitum AB, ７μＭ）を使 用した以外は、方法（ａ）の工程を繰り返した。（ｃ） 抗凝血活性の測定 生体外分析検査により、ヒト、ラットまたはウサギの静脈血液が集められ、直 接にクエン酸ナトリウム溶液に加えられた（３.２ｇ/１００ｍｌ、クエン酸溶液 １部に対して９部の血液）。遠心分離により血漿が調製され（１０００ｇ、１５ 分）、２〜４℃で貯蔵された。従来のプロトロンビン時間（ＰＴ）試験がさまざ まな濃度の試験化合物の存在下で行われ、凝固時間を２倍にするのに必要な試験 化合物の濃度（以後、ＣＴ２と呼ぶ）を測定した。プロトロンビン時間の試験で は、試験化合物と血漿を３７℃で１０分間にわたり培養した。カルシウムを有す る組織トロンボプラスチン（シグマ社、プール（Ｐｏｏｌｅ）、英国）を加えた 。フィブリン形成および凝血塊形成時間を測定した。（ｄ） 抗凝血活性の生体外検査 試験化合物を１群のアルダーリ・パーク・ウイスターラット（Alderley Park Wistarr Rats）に静脈注射または経口で投与した。ラットに麻酔をかけた後でさ まざまな時間に、血液を集めて、既に説明したものと類似のＰＴ凝血分析検査を 行った。さらに、化合物の血漿濃度を標準化合物の抗因子Ｘａ活性と比較するこ とにより決定した。（ｅ） 抗血栓活性の生体内測定 ホーゲルら（Vogel et al., Thromb. Research,１９ ８９,５４,３９９−４１０）により記載された方法と類似の方法を使って血栓が 形成された。１群のアルダーリ・パーク・ウイスター・ラットに麻酔をかけて、 手術を行い、大静脈を露出した。側副枝静脈を結紮し、下大静脈の周りに２つの 緩い縫合を０．７ｃｍ離して行った。試験化合物を静脈注射によりまたは経口に より投与した。組織のトロンボプラスチン（３０μＬ／ｋｇ）を頚静脈から投与 した後の適当な時に、および１０秒後に、前記２つの縫合を引き締めて大静脈の 結紮部位の内部に血行停止を引き起こした。１０分後に、結紮組織を摘出し、そ の中の血栓を単離し、吸い取り、重量を量った。（ｆ） 抗血栓活性の生体内測定 スミス・ジュニアら（Smith Jr et al Br. J Phaemacol. １９８２，７７：２ ９−３８）の方法に類似の方法を使って、断食させた雄のアルダーリ・パーク・ ウイスター・ラット（３６０−４１０ｇ）にイントラバール（１２０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔をかける前に経口により（５ｍｌ／ｋｇ）または皮下注射（ １ｍｌ／ｋｇ）によりさまざまな時間に予め投薬した。左の頚静脈と右の頚動脈 を露出し、長さが１２ｃｍのポリプロピレン・カテーテルをカニューレ挿入した 。動静脈シャントは２つのカテーテルを予め重量を量った５ｃｍの長さの綿を入 れた６ｃｍの長さの管（直径０．３ｍｍ）で接続することにより完成される。全 ての管は回路を完成する前に食塩水で満たされる。カテーテルから鉗子が取り除 かれ、血液がポリプロピレン管の中を２０分間流れるようにする。この時間の間 、テンプレート出血時間に対する試験化合物の効果が評価された。次に、シャン トを閉鎖し、木綿糸の上に現れた血栓を取り出し、吸い取り乾燥して重量を量っ た。血液の試料もこの時点で心臓穿刺により３．２％クエン酸三ナトリウムの中 に採取し、プラズマが遠心分離により調製され（５分間、２００００ｇ）、次の プロトロンビン時間および薬剤濃度決定のために凍結される。 化合物のプラズマの濃度は標準曲線から外捜され、抗因子Ｘａの単位で表され る。血栓の重量が測定されてから、賦形剤または試験化合物を投与する。データ は、１群の対照動物から得られた血栓の重量と比較した場合における、化合物の 存在下で得られた血栓形成の抑制割合を％として表している。 式Ｉの化合物の薬理学的効能は予想通りに構造の変化と共に変動するが、一般 に、式Ｉの化合物は上記試験（ａ）−（ｃ）の少なくとも１つにおいて下記の濃 度または投与量で活性を有する： 試験（ａ）：例えば、０．００１−２５μＭの範囲に おいてＩＣ５０（因子Ｘａ）； 試験（ｂ）：例えば、１０μＭより高いＩＣ５０（ト ロンビン）； 試験（ｃ）：例えば、０．１−５０μＭの範囲のＣＴ ２（ＰＴ） 実施例により、以下に開示されるように実施例１の化合物は試験（ａ）の因子 Ｘａに対して０．００４μＭのＩＣ50を有し、試験（ｂ）におけるトロンビンに 対して５μＭより高いＩＣ50を有し、試験（ｃ）においては１μｍのＣＴ2（Ｐ Ｔ）を有する。 本発明の別の特徴により、式Ｉのアミノ複素環式誘導体またはその製薬として 認められる塩を、製薬として認められる希釈剤または担体と共に含有する製薬組 成物が提供される。 この組成物は経口用に適当な形状をしており、例えば、錠剤、カプセル、水溶 液または油溶液、懸濁液または乳化液などがあり、局所用には、例えば、クリー ム、軟膏、ゲルまたは水溶液または油溶液または水性懸濁液または油性懸濁液が あり、鼻用には、例えば、吸入用粉末、鼻用スプレイまたは鼻用滴剤があり、膣 用または直腸用には、例えば、座薬があり、吸入投与用には、例えば、乾燥粉末 などの微粉末、微晶質形状または液体エアロゾルがあり、舌下用または頬用には 、例えば、錠剤またはカプセルがあり、非経口用（静脈注射、皮下注射、筋肉注 射、皮内注射または注入）用には、例えば、殺菌水性または油性の溶液または懸 濁液がある。一般に、上記組成物は従来の賦形剤を使って従来の方法で調製され る。 １回分の投薬量の形状を製造するために１個以上の賦形剤と組み合わせた活性 成分（式Ｉのアミノ複素環式誘導体または製薬として認められるその塩）の量は 治療される客と特別な投与方法により必ず変動する。例えば、ヒトに対する経口 投与を目的とした調剤は一般に、例えば、０．５ｍｇから２ｇまでの範囲の活性 剤を、全組成物の重量の約５重量％から約９８重量％の範囲で変動する適当な好 都合な量の賦形剤と組み合わせて含有する。投与量単位の形状は一般に活性成分 を約１ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲で含有する。 本発明の別の特徴により、ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するた めに式Ｉのアミノ複素環式誘導体、またはその製薬として認められる塩が提供さ れる。 本発明はまたこのような活性成分を下記の用途の薬剤の製造に使用することも 包含する： （i） 因子Xa抑制効果を得る場合； （ii） 抗凝血効果を得る場合； （iii） 抗血栓効果を得る場合； （iv） 因子Ｘａ媒介病または医療状態を治療する場合； （v） 血栓症媒介病または医療状態を治療する場合； （vi） 凝血障害を治療する場合；および／または （vii） 因子Xa媒介凝血を含む血栓または塞栓を 治療する場合。 本発明はこれまでに記載したような効果を得る方法またはこれまでに記載した ような病気または障害を治療する方法も包含し、この方法はこのような治療を必 要とする温血動物にこれまで定義したような活性成分の有効量を投与することか ら成る。 式Ｉの化合物の治療または予防の目的の投与量のサイズは当然医療状態の性質 および激しさ、治療を受ける動物または患者の年齢と性別、および投与方法によ り変動する。前述のように、式Ｉの化合物は抗凝血治療が指示される場合のさま ざまな医療障害の治療または予防に有用である。このような目的のために式Ｉの 化合物を使用する場合に、例えば、０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の毎日 の投与量が受けられるように投与され、必要により分割投与がなされる。一般に 、非経口の場合は、投与量が減らされ、例えば、静脈投与量の場合の範囲は０． ５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。本発明の好ましい、特に好ましい化合物 について、一般に、投与量は減らされ、例えば、毎日の投与量は０．５〜１０ｍ ｇ／ｋｇ体重の範囲である。 式Ｉの化合物は人間を含む温血動物に使用するための治療薬または予防薬とし て主に価値があるが、また抗凝血効果を得る必要がある場合に、例えば全血を生 体外貯蔵する間または抗凝血特性を有する化合物の生 物学的試験の開発において有用である。 本発明の化合物は単独治療として投与され、または例えば血栓崩壊剤、例えば 組織プラスミノーゲン活性剤またはその誘導体またはストレプトキナーゼなどの 他の製薬活性剤と組み合わせて投与される。本発明の化合物はまた例えば周知の 血小板凝集抑制剤（例えば、アスピリン、トロンボキサン拮抗剤またはトロンボ キサンシンターゼ抑制剤）、周知の低脂血症剤または周知の抗高血圧剤と共に投 与されてもよい。 本発明は下記の実施例において明らかにされるが、特に記載されない限り、 ｉ．蒸発は真空下で回転蒸発により行われ、後処理工程は濾過により残留固体を 除去した後で行われた。 ｉｉ．作業は室温、すなわち１８−２５℃の範囲内の温度で、例えばアルゴンな どの不活性ガスの雰囲気下で行われた。 ｉｉｉ．カラム・クロマトグラフィ（フラッシュ法による）および中圧液体クロ マトグラフイ（MPLC）は、一般的にドイツのダルムシュタットのE.Merck社から 入手したメールク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel）シリカ（Art．９３８５） またはメルク・リクロプレプ（Merck Lichroprep）ＲＰ−１８（Art.９３０３） の逆転相シリカの上で実施された；さもなければ、高圧液体クロマトグラフィ（ ＨＰＬＣ）がダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）Ｃ−１８ ６０オングストロー ムの予備逆転相カラム上で実施された。 ｉｖ．収量は説明のためにのみ示され、必ずしも得られる最大値ではない。 ｖ．式Ｉの最終生成物は充分満足できる微量分析を受け、その最終生成物の構造 が核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル法により確認された。特に記載さ れない限り、式Ｉの最終生成物のＣＤ3ＳＯＣＤ3溶液はＮＭＲスペクトルデータ の測定のために使用され、化学的変動値がデルタスケールで測定された。以下の 省略が使用された：ｓは一重項；ｄは二重項；ｔは三重項；ｑは四重項；ｍは多 項；ｂは広いを意味する。 ｖｉ．中間生成物は一般的に充分に特徴が明らかにされず、純度は薄層クロマト グラフィ、赤外線（ＩＲ）分析または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析により評価され た。 ｖｉｉ．融点はメットラー（Mettler）ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を 使用して測定された；式Ｉの最終生成物の融点は、例えばエタノール、メタノー ル、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの従来の有機溶剤から単独または混 合物で結晶化した後で測定され、そして ｖｉｉｉ．以下の省略が使用された： ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。 実施例１４−（６−ブロムナフサ−２−イルスルホニル）−２−[Ｎ−（２−エチルチオ ）エチル）カルバモイル]−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカ ルボニル]ピペラジン Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４ｍｌ）中に４−（６−ブロムナフ サ−２−イルスルホニル）−２−カルボキシ−１−[１−（４−ピリジル）ピペ リジン−４−イルカルボニル]ピペラジン（２８２ｍｇ）を懸濁して成る懸濁液 に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（１８４ ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ）を添加し、次にＤ ＭＦ（１ｍｌ）中に２−（エチルチオ）エチルアミン（２５２ｍｇ）を溶解して 成る溶液を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。前記混合物は ジクロロメタンと水に分割された。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発さ せてガム質を得たが、これはシリカ上でクロマトグラフィにより精製され、メタ ノールとジクロロメタンの極性混合物を増加して溶離した（１３％以下のメタノ ール）。このようにして、表題の混合物はガラスとして得られた（１４１ｍｇ， ４４％）。核磁気共鳴スペクトル ：１.２（ｔ,３Ｈ）,１.５−１ .８（ｍ,４Ｈ）,２.４−３.０５（ｍ,９Ｈ）,３.１５−３.２５（ｍ,２Ｈ）,３. ３５−３.５（ｍ,１Ｈ）,３.６−３.７（ｍ,１Ｈ）,３.７５−３.８５（ｍ,２Ｈ ）,４.０−４.２（ｍ,２Ｈ）,４.８−４.９（ｍ,１Ｈ）,６.７５（ｄ,２Ｈ）,７ .５−７.６（ｍ,１Ｈ）,７.７５−７.８（ｍ,２Ｈ）,８.０５−８.１５（ｍ,４ Ｈ）,８.３（ｄ,１Ｈ）,８.４（ｄ,１Ｈ）.元素分析 ：Ｃ,４８.５；Ｈ,４.８５；Ｎ,９.４と判明した； Ｃ30Ｈ36ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ2．０．１ＳｉＯ2はＣ,４８.８；Ｈ,５.１；Ｎ,９.４％を 必要とする。 出発材料として使用した４−（６−ブロムナフサ−２−イルスルホニル）−２ −カルボキシ−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニル] ピペラジンは下記のように得られた：工程Ａ 塩化メチレン（１００ｍｌ）中にエチル１−ベンジルピペラジン−２−カルボ キシレート（E.Jucker，Helv.Chim.Acta（１９６２）,４５,２３８３）（６.１ ４ｇ）を溶解して成る溶液に、トリエチルアミン（１０．８ｍｌ）を添加し、次 に、塩化メチレン（５０ｍｌ）中に６−ブロム−２−ナフチルスルホニル塩化物 （８.４ｇ）を溶解して成る溶液を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した 。前記混合物は塩化メチレンと水に分割された。有機相は乾燥し（ＭｇＳＯ4） 、蒸発させた。残留物は溶離剤として１:４の割合の酢酸エチルとヘキサンの混 合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製された。このようにして、 エチル１−ベンジル−４−（６−ブロム−２−ナフチルスルホニル）ピペラジン −２−カルボキシレート（１０．８ｇ）がガラス状固体として得られた。核磁気共鳴スペクトル ：１.２（ｔ,３Ｈ）,２.４−２.６５（ｍ,２Ｈ）,２.８（ ｄｄ,１Ｈ）,３.０−３.１（ｍ,１Ｈ）,３.５−３.８５（ｍ,４Ｈ）,４.０５− ４.２（ｍ,２Ｈ）,７.１−７.３（ｍ,５Ｈ）,７.７５−７.８５（ｍ,２Ｈ）,８. １−８.２（ｍ,２Ｈ）,８.４（ｄ,１Ｈ）,８.４５（ｄ,１Ｈ）.工程Ｂ １−クロロエチルクロロホルメート（５.５５ｍｌ）を、１.２−ジクロロエタ ン（１２５ｍｌ）にエチル１−ベンジル−４−（６−ブロム−２−ナフチルスル ホニル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１０.５ｇ）を溶解して成る溶液 に添加し、得られた混合物を２４時間還流した。前記混合物を蒸発して、残留物 はヘキサンで滴定された。得られたガム質にメタノール（１００ｍｌ）を添加し 、得られた混合物を１.５時間還流した。混合物は蒸発させ、残留物は塩化メチ レンと水に分割された。有機相は乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物 は溶離剤としてメタノールと塩化メチレンの極性混合物を増加させて使用する クロマトグラフィにより精製された。このようにして、エチル−１−（６−ブロ ム−２−ナフチルスルホニル）ピペラジン−３−カルボキシレート（７.９５ｇ ）がゴムとして得られた。核磁気共鳴スペクトル： １.２（ｔ,３Ｈ）,２.６５−３.１（ｍ,６Ｈ）,３.３− ３.４（ｍ,１Ｈ）,３.４５−３.５５（ｍ,２Ｈ）,４．１（ｑ,１Ｈ）,７.８−７ .８５（ｍ,２Ｈ）,８.１−８.２５（ｍ,２Ｈ）,８.４（ｄ,１Ｈ）,８.５（ｄ,１ Ｈ）。工程Ｃ ５℃に冷却した塩化メチレン（８０ｍｌ）中にエチル−１−（６−ブロム−２ −ナフチルスルホニル）ピペラジン−３−カルボキシレート（７.９４ｇ）を溶 解して成る溶液に、炭酸水素ナトリウム（１５.６ｇ）を添加し、さらに塩化メ チレン（２０ｍｌ）に１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−カルボニル塩化物 （４.６ｇ）を溶解して成る溶液を添加した。得られた混合物を室温で１８時間 撹拌した。混合物は塩化メチレンと水に分割された。有機相は乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ4）、蒸発させた。残留物は溶離剤としてメタノールと塩化エチレンの極性混 合物を増加させて使用するクロマトグラフィにより精製された。このようにして 、２−エトキシカルボニル−４−（６−ブロム−２−ナフチルスルホニル）−１ −[１−（４−ピリジル） ピペリジン−４−イルカルボニル]ピペラジン（５.４８ｇ）がガラスとして得ら れた。核磁気共鳴スペクトル ：１.２（ｔ,３Ｈ）,１.５−１.８（ｍ,４Ｈ）,２.４５− ２.６（ｍ,１Ｈ）,２.７−３.０５（ｍ,５Ｈ）,３.６５−３.８５（ｍ,３Ｈ）, ４.０５−４.２５（ｍ,４Ｈ）,５.０５−５.１（ｍ,１Ｈ）,６.７（ｄ,２Ｈ）, ７.７５−７.８（ｍ,２Ｈ）,８.０５−８.１５（ｍ,４Ｈ）,８.３（ｄ,１Ｈ）, ８.４５（ｄ,１Ｈ）.元素分析 ：Ｃ，５４．２；Ｈ，５．２；Ｎ，９．０と判明した； Ｃ28Ｎ31ＢｒＮ4Ｏ5ＳはＣ，５４．６；Ｈ，５．１；Ｎ，９．１％を必要とする 。工程Ｄ メタノール（６０ｍｌ）中に２−エトキシカルボニル−４−（６−ブロム−２ −ナフチルスルホニル）−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカ ルボニル]ピペラジン（３．３０ｇ）を溶解して成る溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（ １０．７ｍｌ）を添加した。混合物を３５℃に温め、３０分撹拌した。混合物は 蒸発させ、乾燥させた。得られた固体は水に溶解し、酢酸を用いて酸性にした。 沈殿物は濾過して水で洗浄した。このようにして、２−カルボキシ−４−（６− ブロム−２−ナフチルスルホニル）−１−[１−（４−ピリジル）ピペラジン− ４−イルカルボニル]ピペラ ジン（２.９２ｇ）；融点２１６−２２２℃（ｄｅｃ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル ：１.５−１.８（ｍ,４Ｈ）,２.４５−２.５５（ｍ,１Ｈ ）,２.７（ｄｄ,１Ｈ）,２.８−３.０５（ｍ,３Ｈ）,３.１５−３.３５（ｂｍ, １Ｈ）,３.６−４.２５（ｍ,５Ｈ）,４.９５−５.０（ｍ,１Ｈ）,６.７（ｄ,２ Ｈ）,７.７−７.８（ｍ,２Ｈ）,８.０５−８.１５（ｍ,４Ｈ）,８.３（ｄ,１Ｈ ）,８.４（ｄ,１Ｈ）元素分析 ：Ｃ，５２．４；Ｈ，４．８；Ｎ，９．３と判明した； Ｃ26Ｎ27ＢｒＮ4Ｏ5Ｓ．０．５Ｈ2ＯはＣ，５２．３５；Ｈ，４．７；Ｎ，９． ４％を必要とする 実施例２４−（６−ブロムナフサ−２−イルスルホニル）−２−チオモルホリノカルボニ ル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニル]ピペラジン． 実施例１の工程をチオモルホリンを用いて繰り返し、表題の化合物をガラス（ ５９％）,融点２５０−２５８℃として得た。核磁気共鳴スペクトル ：１.５−１.８（ｍ,４Ｈ）,２.５５−２.６（ｍ,４Ｈ）, ２.７−３.０５（ｍ,５Ｈ）,３．６−３.８５（ｍ,９Ｈ）,３.９５−４.０５（ ｍ,１Ｈ）,５.２−５.２５（ｍ,１Ｈ）,６.７（ｄ,２Ｈ）,７.７５−７.８５（ ｍ,２Ｈ）,８.１−８.１５（ｍ,４Ｈ）,８.３（ｄ,１Ｈ）,８.４５（ｄ,１Ｈ）元素分析： Ｃ,５２.６；Ｈ,４.９；Ｎ,１０.４と判明した； Ｃ30Ｈ34ＢｒＮ5Ｏ4Ｓ2.０.５Ｈ2ＯはＣ,５２．８；Ｈ,５.１；Ｎ,１０.３％を 必要とする。 実施例３４−（６−ブロムナフサ−２−イルスルホニル）−２−（チオモルホリノ−１、 １−ジオキシド）カルボニル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ ルカルボニル]ピペラジン． 実施例１の工程をチオモルホリン−１，１−ジオキシドを用いて繰り返し、表 題の化合物をガラス（５４％）として得た。核磁気共鳴スペクトル： １.５−１.８（ｍ,４Ｈ）,２.８−３.１（ｍ,９Ｈ）,３ .５５−４.０（ｍ,１０Ｈ）,５.２−５.２５（ｍ,１Ｈ）,６.７−６.７５（ｍ, ２Ｈ）,７.７５−７.８５（ｍ,２Ｈ）,８．０５−８.１５（ｍ,４Ｈ）,８．３（ ｄ,１Ｈ）,８.４５（ｄ,１Ｈ）元素分析： Ｃ,４９.９；Ｈ,４.９；Ｎ,９.７；Ｓ,８.４と判明した； Ｃ30Ｈ34ＢｒＮ5Ｏ6Ｓ2.Ｈ2ＯはＣ,４９.９； Ｈ,５.０；Ｎ,９.７；Ｓ,８.９％を必要とする。 実施例４４−（６−ブロムナフサ−２−イルスルホニル）−２−（３−テトラヒドロチオ フェン−１.１−ジオキシド）カルバモイル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリ ジン−４−イルカルボニル]ピペラジン． 実施例１の工程を３−アミノ−テトラヒドロチオフェン−１,１−ジオキシド を用いて繰り返し、表題の混合物をガラスとして得た（７９％）。核磁気共鳴スペクトル： １.５−１.８（ｍ,４Ｈ）,２.０−２.１５（ｍ,１Ｈ）, ２.２５−２.４５（ｍ,１Ｈ）,２.６−３.３５（ｍ,９Ｈ）,３.４−３.５５（ｍ ,１Ｈ）,３.６−３.７（ｍ,１Ｈ）,３.７５−３.９（ｍ,２Ｈ）,４.０−４.１５ （ｍ,２Ｈ）,４.３５−４.５（ｍ,１Ｈ）,４.８−４.９（ｍ,１Ｈ）,６.７５（ ｄ,２Ｈ）,７.７−７.８（ｍ,２Ｈ）,７.９５（ｄ,１Ｈ）,８.０５−８.１５（ ｍ,４Ｈ）,８.３（ｄ,１Ｈ）,８.４（ｄ,１Ｈ）元素分析： Ｃ,４９.１；Ｈ,４.９；Ｎ,９.５；Ｓ,８.９と判明した； Ｃ30Ｈ34ＢｒＮ5Ｏ6Ｓ2.１.５Ｈ2ＯはＣ,４９.２５；Ｈ,５.０５；Ｎ,９.６；Ｓ ,８.８％を必要とする。 実施例５４−（６−ブロムナフサ−２−イルスルホニル）−２−[Ｎ−（２−ジメチルア ミノエチル）カルバモイル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル カルボニル]ピペラジン． 実施例１の工程を２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて繰り返し、表題の 化合物をガラス（３０％）として得た。核磁気共鳴スペクトル： （ＣＤ3ＳＯＣＤ3とＣＤ3ＣＯＯＤ）１.６−１.８（ｍ, ４Ｈ）,２.８（ｓ,６Ｈ）,３.０−３.２（ｍ,４Ｈ）,３.２５−３.７５（ｍ,８ Ｈ）,３.９５−４.１（ｍ,３Ｈ）,４.２−４.３（ｍ,１Ｈ）,４.９５−５.０（ ｍ,１Ｈ）,７.０（ｄ,２Ｈ）,７.７−７.８（ｍ,２Ｈ）,８.０−８.１（ｍ,４Ｈ ）,８.２５（ｄ,１Ｈ）,８.４（ｄ,１Ｈ）.元素分析： Ｃ,５３.８；Ｈ,５.６；Ｎ,１２.１と判明した； Ｃ30Ｈ37ＢｒＮ6Ｏ4Ｓ.０.７５Ｈ2ＯはＣ,５３.７；Ｈ,５.７５；Ｎ,１２.５％ を必要とする。 実施例６ 以下は、ヒトに対する治療用または予防用に式Ｉの化合物または製薬として認 められるその塩（以後化合物Ｘとする）を含有する代表的な製薬用投与量を示す （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースPH.EuR． １８２.７５ クロスカルメロースナトリウム １２.０ （Croscarmellose sodium） トウモロコシでんぷんペースト （５％ｗ／ｖペースト） ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ （ｂ）錠剤II ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースPH.EuR. ２２３.７５ クロスカルメロースナトリウム ６.０ トウモロコシでんぷんペースト １５.０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２.２５ ステアリン酸マグネシウム ３.０ （ｃ）錠剤III ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １.０ ラクトースPH.EuR. ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４.０ トウモロコシでんぷんペースト （５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １.０ （ｄ）カプセル ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトースPH.EuR. ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ 塩酸 （ｐＨを７.６に調整） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水を１００％になるまで （ｆ）注射II （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水を１００％になるまで （ｇ）注射III （1mg/ml、ｐＨ６まで緩衝） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水を１００％になるまで 注： 上記調合物は製薬技術の分野で周知の従来の方法により得られる。表（ａ）−（ ｃ）は、例えば、フタル酸酢酸セルロースの被覆を提供する従来の手段により被 覆された腸溶性である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 式中、Ｇ1およびＧ2は独立してＣＨまたはＮを表し、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ1はハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ５ Ｒ６、ヒドロキシ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキ シであり、 Ｔ1はＣＨまたはＮであり、 Ｌ1は（１−４Ｃ）アルキレン、（３−６Ｃ）シクロアルカン−１，２−ジイル または（１−３Ｃ）アルキレン−カルボニルであり、 Ｒ2は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ3は水素または（１−４Ｃ）ア ルキルであるか、またはＲ2とＲ3は共に（１−４Ｃ）アルキレンまたはメチレン カルボニル基を形成し、 Ｌ1またはＲ2とＲ3が結合されたときに形成される環中の１個または２個のメチ レン基は任意にカルボキシ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキル、 （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ピロリジン− １−イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジ ン−１−イルカルボニル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルカル ボニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１− ４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ カルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6（１−４Ｃ）アルキル、ピロ リジン−１−イルカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（１−４Ｃ ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１ −４Ｃ）アルキルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（１ −４Ｃ）アルキルから選ばれる１個または２個の置換基を有し、前記置換基の任 意の複素環式基は任意に１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基を有し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8，ＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10、また は基（１−４Ｃ）アルキル−Ｙ1であり、式中ｎは０から４までの整数を表し、 ｐは０、１または２であり、 ｑは２から４までの整数を表し、 Ｒ7は水素を表し、 Ｒ8は（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−４Ｃ）アルキルフェニルを 表すか、またはＲ7と Ｒ8は共に（１−４Ｃ）アルキレン基を形成し、 Ｒ9およびＲ10は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、（１−４Ｃ ）アルキルフェニル、Ｓ（Ｏ）pＲ8、ＣＯＲ11を表すか、または窒素、酸素およ び硫黄から選ばれた３個までのヘテロ原子を含有する５員または６員の単環のヘ テロアリール環を表し、 Ｒ11は水素、（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−４Ｃ）アルキルフェ ニルを表し、 Ｙ1はＳ（Ｏ）pＲ8、ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ8、ＮＨＣＯＲ12、Ｏ（ＣＨ2）rＲ13、ピ ロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、チアモルホリノ、１−オキソチ アモルホリノ、１，１−ジオキソチアモルホリノまたはピペラジン−１−イルを 表し、 Ｒ12は（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたは（１−４Ｃ）アルキルフェニルを 表し、 ｒは１から４までの整数を表し、 ｒが２から４までの整数を表す場合、Ｒ13はヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキ シ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）pＲ8またはＮＲ5 Ｒ6を表し、ｒが１を表す場合、Ｒ13はカルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキ シカルボニルを表し、 Ｒ4の中のいずれの複素環式基も、カルボキシ、Ｃ ＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルか ら選ばれた１個または２個の置換基を任意に有し、Ｒ4の中のいずれのフェニル 基もハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１ −４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有し、 Ｘ1は、式Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｐ，ＣＯ，ＣＯＯ，ＣＯＮＲ14，ＣＲ15Ｒ15の基であり 、 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16は独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルを 表し、 Ｑはフェニル、ナフチル、フェニル−（１−４Ｃ）アルキルを表すか、または窒 素、酸素、および硫黄から選ばれた４個以下のヘテロ原子を含有する複素環式部 分を表し、Ｑはハロゲノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ 、ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6、ニトロ、トリフルオロメタンスルホニル、カルボキシ 、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ ）アルキルＳ（Ｏ）p、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−４Ｃ）アル カノイル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキ ル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシー（１−４Ｃ ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキ ル、ＣＯＮＲ5Ｒ6（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェノキ シ、フェニルＳ（Ｏ）p、ベンジル、ベンゾイル、ヘテロアリールオキシ、ヘテ ロアリールＳ（Ｏ）pから選ばれた１、２または３個の置換基を任意に有し、そ の場合に前記ヘテロアリール含有置換基は窒素、酸素および硫黄から選ばれた３ 個以下のヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式ヘテロアリール環を含有 し、そして前記フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルＳ（Ｏ）p、 ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＳ（Ｏ）p、ベンジルまたはベンゾイル 置換基は任意にハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ5Ｒ6 、ニトロ、カルボキシ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア ルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、および（２−４Ｃ）アルカノイ ルアミノから選ばれた１，２または３個の置換基を任意に有する）で表される化 合物またはその製薬として認められる塩。 ２．Ｇ1およびＧ2のそれぞれがＣＨであるか、またはＧ1はＣＨであり、Ｇ2はＮ であるか、またはＧ1はＮであり、Ｇ2はＣＨであり、 ｍは０であり、 Ｌ1は（１−４Ｃ）アルキレンであり、Ｔ1はＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ3は共 に（１−４Ｃ）ア ルキレン基を形成し、その場合にＬ1およびＲ2とＲ3が結合された場合に形成さ れる環の中の１個または２個のメチレン基は任意に１個または２個の（１−４Ｃ ）アルキル置換基を有し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10の 基であり、 Ｘ1は式Ｓ（Ｏ）pの基であり、 Ｑはヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキ ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルＳ（Ｏ）p、ベ ンジルおよびベンゾイルから選ばれた１個、２個または３個の置換基を任意に有 するフェニル、ナフチル、またはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり、その場 合にフェニル置換基またはフェニル含有置換基の中のフェニル基はハロゲノ、（ １−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個 の置換基を任意に有するか、または Ｑはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１ −４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個、２個または３個の置換基を任意に有する フェニル−（２−４Ｃ）アルケニルまたはフェニル−（２−４Ｃ）アルキニルで あるか、またはＱはヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチ オ、ヘテロアリールスルフィニルおよ びヘテロアリールスルホニルから選ばれた１個の置換基を有するフェニルまたは フェニル（１−４Ｃ）アルキルであり、その場合に前記のヘテロアリール置換基 またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基は窒素、酸素および硫黄 から選ばれた３個までのヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式ヘテロア リール環を有し、前記ヘテロアリール基またはヘテロアリール含有置換基はハロ ゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個ま たは２個の置換基を任意に有するか、または Ｑはベンゾフラニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、キノオ キサリニル、キノアゾリニル、シノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、 インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジベンゾフラニルおよ びジベンゾチエニルから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する複素環式部分 であり、Ｑはハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル、 および（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換基を任意に有 するか、または Ｑはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチ アゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２, ４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから 選ばれる４個までのヘテロ原子を含有する複素環式部分であり、Ｑはハロゲノ、 シアノ、カルボキシ、ＣＯＮＲ5Ｒ6、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１ −４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシから選ばれた１個または２個の置換 基を任意に有するか、または Ｑはチエニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾ リルおよびチアゾリルから選ばれた２個までのヘテロ原子を含有する複素環式部 分であり、Ｑはハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、フ ェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、 フェニルスルホニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリ ールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ベンジルおよびベンゾイルから 選ばれた１個または２個の置換基を任意に有し、その場合にヘテロアリール置換 基またはヘテロアリール含有置換基中のヘテロアリール基はチエニル、ピリジル 、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選ばれ、前記 フェニル、フェニル含有置換基、ヘテロアリール、またはヘテロアリール含有置 換基はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選ば れる１個または２個の置換基を任意に有 することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物またはその製薬として認 められる塩。 ３．Ｇ1およびＧ2のそれぞれがＣＨであるか、Ｇ1はＣＨであり、Ｇ2はＮである か、またはＧ1はＮであり、Ｇ2はＣＨであり、 ｍは０であり、 Ｌ1はエチレンであり、Ｔ1はＣＨまたはＮであり、Ｒ2とＲ3は共にエチレン基を 形成し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10の 基であり、 Ｘ1は式Ｓ（Ｏ）pの基であり、 Ｑはフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシか ら選ばれる１個または２個の置換基を任意に有するフェニル、スチリル、４−ビ フェニリルまたは２−ナフチルであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の化合物またはその製薬として認められる塩。 ４．Ｇ1およびＧ2のそれぞれがＣＨであり、 ｍは０であり、 Ｌ1エチレンであり、Ｔ1はＮであり、Ｒ2とＲ3は共にエチレン基を形成し、 Ｒ4はＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10の 基であり、 Ｘ1は式ＳＯ2の基であり、 Ｑはフルオロ、クロロ、およびブロモから選ばれる １個または２個の置換基を任意に有する２−ナフチル、スチリル、または４−ビ フェニリルであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物またはその 製薬として認められる塩。 ５．４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−[Ｎ−（エチルチオ エチル）カルバモイル]−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカル ボニル]ピペラジン、 ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−チオモルホリノカルボニ ル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニル]ピペラジン、 ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−（チオモルホリノ−１, １−ジオキシド）カルボニル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ ルカルボニル]ピペラジン、 ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−（３−テトラヒドロチオ フェン１，１−ジオキシド）カルボモイル−１−[１−（４−ピリジル）ピペリ ジン−４−イルカルボニル]ピペラジン、および ４−（６−ブロモナフサ−２−イルスルホニル）−２−[Ｎ−（２−ジメチルア ミノエチル）カルバモイル]−１−[１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル カルボニル]ピペラジンであることを特徴と する請求の範囲第１項に記載の化合物またはそのいずれか１つの製薬として認め られる塩。 ６．請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物また はその製薬として認められる塩および製薬として認められる担体を含有する製薬 用組成物。 ７．抗血栓性効果または抗凝血性効果を得るための薬剤を製造する場合における 請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはそ の製薬として認められる塩の使用。 ８．冠状動脈または脳血管系の病気を治療するための薬剤を製造する場合におけ る請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または その製薬として認められる塩の使用。 ９．（ａ）Ｒ4がＣＯＮＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8またはＣＯＮＨ（ＣＨ2）qＮ Ｒ9Ｒ10を示す化合物の調製のために、Ｒ4が−ＣＯＯＨを示す相当する化合物ま たはその反応性誘導体と式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物とを反応させる工程： ＮＨＲ7（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）pＲ8−ＩＩａ ＮＨ2（ＣＨ2）qＮＲ9Ｒ10−ＩＩｂ （ｂ）Ｔ1がＣＨを示す化合物の調製のために、式ＩＩＩの相当する酸またはそ の反応性誘導体と式ＩＶのアミンとを反応させる工程： （ｃ）Ｔ1がＮを示す化合物の調製のために、式Ｘの相当するアミンと式Ｘ1のエ ステルとを反応させる工程： （ｄ）Ｌ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，またはＱがＣＯＮＲ5Ｒ6基を有する式Ｉの化合物を 製造するために、Ｌ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，またはＱがカルボキシ基を有する式Ｉの 化合物またはその反応性誘導体とＮＨＲ5Ｒ6とを反応させる工程、または （ｅ）Ｘ1が式ＳＯまたはＳＯ2の基であり、Ｒ4がＳＯまたはＳＯ2の基を含有し 、Ｑが（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、 フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ま たはヘテロ アリールスルホニルの基を有する式Ｉの化合物を製造するために、チオ基を含有 する式Ｉの相当する化合物を酸化し、および必要により、製薬として認められる 塩を形成する工程から成ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化 合物またはその製薬として認められる塩を製造する方法。
JP9528261A 1996-02-05 1997-01-31 抗血栓性／抗凝血性効果を有するアミノ複素環式化合物 Withdrawn JP2000504682A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9602294.2A GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-02-05 Heterocyclic compounds
GB9602294.2 1996-02-05
PCT/GB1997/000270 WO1997029104A1 (en) 1996-02-05 1997-01-31 Aminoheterocyclic compounds with antithrombotic/anticoagulant effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000504682A true JP2000504682A (ja) 2000-04-18

Family

ID=10788137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9528261A Withdrawn JP2000504682A (ja) 1996-02-05 1997-01-31 抗血栓性／抗凝血性効果を有するアミノ複素環式化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6022869A (ja)
EP (1) EP0880516A1 (ja)
JP (1) JP2000504682A (ja)
AU (1) AU1553497A (ja)
GB (1) GB9602294D0 (ja)
WO (1) WO1997029104A1 (ja)
ZA (1) ZA97912B (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
WO1998035959A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
ES2255733T3 (es) 1997-09-30 2006-07-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados sulfonilo.
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
ZA99607B (en) 1998-01-27 1999-07-27 Rhone Poulenc Rorer Pharma Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors.
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
PT1082321E (pt) 1998-05-02 2005-03-31 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos que inibem o factor xa
US6747023B1 (en) * 1998-08-11 2004-06-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonyl derivatives
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
US20030187023A1 (en) * 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
CN116410143A (zh) * 2021-12-29 2023-07-11 杭州奥默医药股份有限公司 一种多取代脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
KR920703558A (ko) * 1990-11-15 1992-12-18 원본미기재 메타-치환 페닐알라닌 유도체
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
WO1994018185A1 (de) * 1993-02-10 1994-08-18 Pentapharm Ag Piperazide von substituierten phenylalanin-derivativen als thrombin inhibitoren
AU3107795A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9516709D0 (en) * 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament

Also Published As

Publication number Publication date
US6022869A (en) 2000-02-08
AU1553497A (en) 1997-08-28
GB9602294D0 (en) 1996-04-03
WO1997029104A1 (en) 1997-08-14
ZA97912B (en) 1997-08-05
EP0880516A1 (en) 1998-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000504682A (ja) 抗血栓性／抗凝血性効果を有するアミノ複素環式化合物
JP2000504337A (ja) 抗血栓剤または抗凝固剤としてのアミノヘテロ環状誘導体
JP4775259B2 (ja) アニリン誘導体
DE69823665T2 (de) Heterocyclische verbindungen als faktor xa inhibitoren
JP2013121919A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤
JP2000508334A (ja) ピラジノン系トロンビン阻害薬
JPH11508242A (ja) アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸａ因子阻害物質としてのその使用
JP2003522733A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物
JPH11511161A (ja) オキシド−スクアレンサイクラーゼ阻害剤の血中コレステロールを低下させるための使用
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
WO2017037051A1 (de) Substituierte oxopyridin-derivate
JP2002525370A (ja) トロンビン阻害剤
EP1015449B1 (en) (hetero)aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor xa inhibitors
SK17532001A3 (sk) Pyrazinónové inhibítory trombínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP5045442B2 (ja) ベンゼン誘導体又はその塩
JP4409941B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのフェニル誘導体
TWI257389B (en) Pharmaceutical compound
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
CA2331041A1 (en) Reduced particle size form of 1-(6-chloronaphth-2-ylsulphonyl)-4-¬4-(4pyridyl)benzoyl|piperazine
JP2001524522A (ja) トロンビン阻害剤
WO2001017990A1 (en) Heterocyclic derivatives as inhibitors of factor xa
MXPA00000505A (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
JP2006527728A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての２−ピロリドン誘導体およびその使用
JPH09316059A (ja) ２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20031126

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20031126

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20031216

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20060828