TW202417423A

TW202417423A - 喹唑啉化合物及使用方法

Info

Publication number: TW202417423A
Application number: TW112126767A
Authority: TW
Inventors: 威廉維尼爾; 瓊努阮; 勞倫特戈麥斯; 弗雷德里克羅伊曼比; 諾曼雷扎伊; 喬張; 托馬斯弗朗西斯三世米勒; 安格斯佛伊絲
Original assignee: 美商依安彼克醫療有限公司
Priority date: 2022-07-18
Filing date: 2023-07-18
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本發明揭示用於治療癌症之經取代喹唑啉化合物、結合物及醫藥組合物。除了其它事項外，所揭示之化合物尤其適用於抑制CDK。在某些態樣中，本發明大體上係關於式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之經取代喹啉酮醯胺化合物或鹽，及其醫藥組合物。

Description

喹唑啉化合物及使用方法

由細胞週期介導之哺乳動物細胞分裂及增殖為重要且基本的生物過程，其控制具有關鍵生物功能之細胞的生產及產生。細胞週期為高度調節之過程且對細胞內之一組複雜的細胞信號及外部作出反應。細胞信號傳導之複雜網路，包括促進及抑制癌症之組成部分，起控制細胞週期之關鍵作用。腫瘤促進組成部分之功能獲得或腫瘤抑制產物之功能喪失可能導致不受調節之細胞週期及後續的腫瘤形成。

週期蛋白及週期蛋白依賴性激酶(CDK)對於驅動以及控制細胞週期轉換及細胞分裂至關重要(34176404)。週期蛋白為表現量在細胞週期中之不同階段改變的蛋白質家族。週期蛋白在細胞週期之不同階段期間結合及活化CDK，其中緊密地同步進程，涉及若干週期蛋白-CDK複合物之連續活化。在迄今為止發現之超過20種CDK中，已報導CDK1、2、4、6在細胞週期進程中起直接作用。CDK4-週期蛋白D複合物及CDK6-週期蛋白D複合物對於進入細胞週期之G1期而言為必需的。CDK2-週期蛋白E複合物調節G1至S期的進程，而CDK2-週期蛋白A在S期期間為所需的。CDK1-週期蛋白A複合物促進進入M期，且有絲分裂進一步由CDK1-週期蛋白B複合物調節。由CDK4-週期蛋白D、CDK6-週期蛋白D及CDK2-週期蛋白E引起之視網膜母細胞瘤(Rb)的進行性磷酸化釋放GI轉錄因子E2F，且促進進入S期。S期早期期間的CDK2-週期蛋白A之活化促進內源性受質之磷酸化，從而准許DNA複製及E2F之不活化，從而使S期完成。

細胞週期機制之失調為癌症之標誌，導致CDK之過度活化以及不受控制之細胞分裂及增殖。編碼週期蛋白D、CDK4/6及CDK4/6抑制蛋白質(諸如p21、p27)之基因的基因改變皆促進腫瘤形成。用於CDK2之調節性週期蛋白—週期蛋白E常常過度表現於癌症中。由於腫瘤發展與CDK及其調節因子之基因突變以及失調密切相關，因此CDK抑制劑適用於抗癌療法。CDK抑制劑自90年代早期以來已研發為癌症療法，具有多種經FDA批准之藥物(帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西利(ribociclib)及阿貝西利(abemaciclib))。然而，市場上此等早期一代的CDK抑制劑具有不良選擇性及高毒性(諸如骨髓抑制)，導致不良反應，從而限制臨床給藥量而無法進一步惠及患者。對研發具有較佳選擇性及對正常細胞之較小副作用的新穎CDK抑制劑仍存在未滿足之醫療需求。

本發明大體上係關於式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之經取代之喹唑啉化合物或鹽，及其醫藥組合物。本文所揭示之式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之經取代之喹唑啉化合物或鹽可用於治療有需要之個體之異常細胞生長，諸如癌症。

在一些態樣中，治療癌症之方法可包含在有需要之個體中投與式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)中任一者之化合物或醫藥學上可接受之鹽。

在某些態樣中，本發明提供一種由式(I)表示之化合物：其中， R ¹係選自視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基； R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基；其中若R ¹為視情況經取代之吡唑，則R ²不為哌啶。

在某些態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。

在某些態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之化合物或醫藥組合物。在某些態樣中，本發明提供一種用本文所描述之化合物或醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物抑制細胞中之週期蛋白依賴性激酶(CDK)的方法。 參考文獻併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及個別地指示以引用之方式併入一般。

相關申請之交叉參考

本申請案主張2022年7月18日申請之美國臨時專利申請案第63/390,250號及2022年8月31日申請之美國臨時專利申請案第63/402,857號的權益。前述專利申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。

雖然本文已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此類實施例僅藉助於實例提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化形式、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。預期以下申請專利範圍定義本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

細胞調節、細胞分裂及細胞增殖之基本功能受藉由調節性子單元(諸如週期蛋白)活化的週期蛋白依賴性激酶(CDK)控制。CDK抑制劑歸因於細胞調節中之CDK作用而適用於治療癌症。已展示CDK之增加的活性或短暫異常活化會導致腫瘤之發展；腫瘤之發展通常與CDK或CDK之調節因子的變化相關。

CDK結合至作為調節蛋白質之週期蛋白，且在無週期蛋白之情況下，CDK具有極少的激酶活性。週期蛋白-CDK複合物為通常藉由磷酸化及其他結合蛋白質調節的活性激酶。當前存在人類基因組中已知的21種CDK及5種CDK樣基因。雖然許多CDK已與轉錄有關，但CDK2、CDK4及CDK6與細胞週期相關。CDK2與高級真核生物中之DNA複製相關，而CDK4及CDK6與各種生長調節信號相關。

CDK2過度表現與細胞週期之異常調節相關。週期蛋白E (CDK2之週期蛋白搭配物)結合至CDK2以形成活性激酶複合物。CDK2-週期蛋白E複合物在G1/S轉換、中心體複製及組蛋白生物合成之調節中至關重要。進行性磷酸化可釋放G1轉錄因子E2F且促進進入S期。CDK2之另一週期蛋白搭配物，週期蛋白A，可在S期之初始階段期間結合及活化CDK2，且促進內源性受質磷酸化，此允許DNA複製及E2F不活化，從而使S期完成。

CDK4及CDK6亦與細胞週期相關。CDK4及CDK6抑制劑可藉由阻斷Rb蛋白質之磷酸化且抑制Rb陽性腫瘤細胞之增殖來遏制細胞週期形成G1至S期。除細胞週期活性以外，CDK4及CDK6抑制劑亦可經由其他機制抑制腫瘤生長，該等其他機制包括(但不限於)誘導衰老、促進抗腫瘤免疫反應、調節細胞代謝及增強由信號傳導路徑抑制劑引起之細胞生長抑制。定義

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之技術人員通常所理解之含義相同的含義。

如本說明書及申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。

除非相反說明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有下文所指定之含義。

「胺基」係指-NH ₂基團。

「氰基」係指-CN基團。

「硝基」係指-NO ₂基團。

「氧雜」係指-O-基團。

「側氧基」係指=O基團。

「硫酮基」係指=S基團。

「亞胺基」係指=N-H基團。

「肟基」係指=N-OH基團。

「肼基」係指=N-NH ₂基團。

「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和度、具有一至十五個碳原子(例如C ₁-C ₁₅烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C ₁-C ₁₃烷基)。在某些實施例中，烷基包含一至八個碳原子(例如C ₁-C ₈烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至五個碳原子(例如C ₁-C ₅烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至四個碳原子(例如，C ₁-C ₄烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至三個碳原子(例如，C ₁-C ₃烷基)。在其他實施例中，烷基包含一至兩個碳原子(例如，C ₁-C ₂烷基)。在其他實施例中，烷基包含一個碳原子(例如C ₁烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C ₅-C ₁₅烷基)。在其他實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C ₅-C ₈烷基)。在其他實施例中，烷基包含二至五個碳原子(例如C ₂-C ₅烷基)。在其他實施例中，烷基包含三至五個碳原子(例如C ₃-C ₅烷基)。在其他實施例中，烷基係選自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(二級丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基藉由單鍵與分子之其餘部分連接。

「雜烷基」係指如上文所定義之烷基，其具有一或多個經雜原子替換之碳原子，諸如其中雜原子在各替換位置處個別地選自N、O及S。額外的雜原子亦可為適用的，包括(但不限於) B、Al、Si及P。雜原子亦可經氧化，諸如(但不限於) -S(O)-及-S(O) ₂-。舉例而言，雜烷基可包括醚、硫醚及烷基胺。雜烷基由規定數目之碳原子組成且可包括一或多個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子，其中氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置放於雜烷基之任何內部位置處。雜原子Si可置放於雜烷基之任何位置處，包括烷基與分子之其餘部分連接之位置。兩個雜原子可為連續的，諸如(例如)-CH ₂NHOCH ₃及-CH ₂OSi(CH ₃) ₃。雜烷基可包括依本文所定義及烷基定義中之任何規定數目個碳原子。

「烷氧基」係指式-O-烷基之經由氧原子鍵結的基團，其中烷基係如上文所定義之烷基鏈。

「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含二至四個碳原子。烯基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似基團。

「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個碳-碳參鍵、具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至六個碳原子。在其他實施例中，炔基包含二至四個碳原子。炔基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。

「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團，僅由碳及氫組成，不含不飽和度且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點為伸烷基鏈中之一個碳或該鏈內之任何兩個碳。在某些實施例中，伸烷基包含一至八個碳原子(例如C ₁-C ₈伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至五個碳原子(例如，C ₁-C ₅伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(例如，C ₁-C ₄伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(例如，C ₁-C ₃伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至二個碳原子(例如C ₁-C ₂伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如C ₁伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含五至八個碳原子(例如，C ₅-C ₈伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含二至五個碳原子(例如C ₂-C ₅伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含三至五個碳原子(例如，C ₃-C ₅伸烷基)。

「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳雙鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸烯基包含二至八個碳原子(例如，C ₂-C ₈伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(例如，C ₂-C ₅伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至四個碳原子(例如，C ₂-C ₄伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至三個碳原子(例如，C ₂-C ₃伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含五至八個碳原子(例如C ₅-C ₈伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含二至五個碳原子(例如，C ₂-C ₅伸烯基)。在其他實施例中，伸烯基包含三至五個碳原子(例如，C ₃-C ₅伸烯基)。

「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團、僅由碳及氫組成、含有至少一個碳-碳參鍵且具有二至十二個碳原子的直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在某些實施例中，伸炔基包含二至八個碳原子(例如，C ₂-C ₈伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至五個碳原子(例如，C ₂-C ₅伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至四個碳原子(例如，C ₂-C ₄伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含二至三個碳原子(例如，C ₂-C ₃伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含兩個碳原子(例如C ₂伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含五至八個碳原子(例如，C ₅-C ₈伸炔基)。在其他實施例中，伸炔基包含三至五個碳原子(例如，C ₃-C ₅伸炔基)。

「伸雜烷基」係指將分子之其餘部分連接至基團，由諸如N、O及S之雜原子組成的直鏈或分支鏈二價雜烷基鏈。額外的雜原子亦可為適用的，包括(但不限於) B、Al、Si及P。伸雜烷基鏈經由單鍵附接至分子之其餘部分且經由單鍵附接至基團。在某些實施例中，伸雜烷基包含一個雜原子。在某些實施例中，伸雜烷基包含兩個雜原子。在某些實施例中，伸雜烷基包含三個雜原子。在某些實施例中，伸雜烷基包含四個雜原子。在某些實施例中，伸雜烷基包含五個雜原子。在某些實施例中，雜原子可為N、O、S、Si或P或其組合。在某些實施例中，雜原子可為N、O或S或其組合。在某些實施例中，雜原子可為N、O或其組合。

術語「C _x-y」或「C _x-C _y」當與諸如烷基、烯基或炔基之化學部分結合使用時意謂包括鏈中含有x至y個碳的基團。舉例而言，術語「C ₁ _- ₆烷基」係指含有1至6個碳之經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基。

術語「C _x-y烯基」及「C _x-y炔基」係指經取代或未經取代之不飽和脂族基，其長度及可能之取代與上文所描述之烷基類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵。

依本文所用，術語「碳環」係指飽和、不飽和或芳環，其中環之各原子為碳原子。碳環包括3至10員單環、5至12員雙環、5至12員螺雙環及5至12員橋聯環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。在例示性實施例中，芳族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在價數准許之情況下，雙環碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環碳環進一步包括螺雙環，諸如螺戊烷。雙環碳環包括環大小之任何組合，諸如3-3螺環系統、4-4螺環系統、4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基、萘基及雙環[1.1.1]戊基。

術語「芳基」係指芳族單環或芳族多環烴環系統。芳族單環或芳族多環烴環系統僅含有氫及碳，以及五至十八個碳原子，其中環系統中之至少一個環為芳族，亦即根據Hückel理論，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。衍生芳基之環系統包括但不限於諸如苯、茀、茚烷、茚、四氫萘及萘之基團。

術語「環烷基」係指其中環之各原子為碳的飽和環。環烷基可包括單環及多環，諸如3至10員單環、5至12員雙環、5至12員螺雙環及5至12員橋聯環。在某些實施例中，環烷基包含三至十個碳原子。在其他實施例中，環烷基包含五至七個碳原子。環烷基可藉由單鍵與分子之其餘部分連接。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、螺戊烷、降莰基(亦即雙環[2.2.1]庚基)、十氫萘基、7,7二甲基雙環[2.2.1]庚基、雙環[1.1.1]戊基及其類似基團。

術語「環烯基」係指其中環之各原子為碳且兩個環碳之間存在至少一個雙鍵的飽和環。環烯基可包括單環及多環，諸如3至10員單環、6至12員雙環及5至12員橋聯環。在其他實施例中，環烯基包含五至七個碳原子。環烯基可藉由單鍵附接至分子之其餘部分。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。

術語「鹵基」或替代地「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。

術語「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個鹵基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基及其類似基團取代。在一些實施例中，鹵烷基之烷基部分視情況依本文所描述進一步經取代。

依本文所用，術語「雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和、不飽和環或芳族環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3至10員單環、6至12員雙環、5至12員螺雙環及5至12員橋聯環。在價數准許之情況下，單環雜環包括任何飽和、不飽和環及芳族環。單環雜環包括(但不限於)氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、呋喃、四氫呋喃、吡咯、吡咯啶、哌喃、哌啶、哌𠯤、咪唑、噻唑、嗎啉、吡啶及嘧啶。在價數准許之情況下，雙環雜環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。在例示性實施例中，芳族環(例如，吡啶基)可與飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷、嗎啉、哌啶或環己烯)稠合。雙環雜環包括環大小之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。稠環系統之實例包括(但不限於)異吲哚啉、異喹啉、四氫異喹啉、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷及6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。雙環雜環進一步包括螺雙環，例如5至12員螺環雙環，諸如(但不限於) 2-氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.4]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.4]辛烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷及2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷。

術語「雜芳基」係指衍生自5至18員芳族環基團之基團，其包含二至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。依本文所用，雜芳基為單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之環中之至少一者為芳族，亦即根據Hückel理論，其含有環狀、非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基包括稠環或橋聯環系統。雜芳基中之雜原子視情況氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況四級銨化。雜芳基經由任何環原子附接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并咪唑基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及噻吩基(thiophenyl)(亦即，噻吩基(thienyl))。

術語「雜環烷基」係指具有碳原子及至少一個雜原子之飽和環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環烷基可包括單環及多環，諸如3至10員單環、6至12員雙環、5至12員螺雙環及5至12員橋聯環。雜環烷基中之雜原子視情況經氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況四級銨化。雜環烷基在價數准許下經由雜環烷基之任何原子(諸如雜環烷基之任何碳或氮原子)附接至分子之其餘部分。雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、㗁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、5-氮雜螺[2.4]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.4]辛烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷、2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷、2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。

術語「雜環烯基」係指具有碳原子及至少一個雜原子且兩個環碳之間存在至少一個雙鍵的不飽和環。雜環烯基不包括雜芳基環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環烯基可包括單環及多環，諸如3至10員單環、6至12員雙環及5至12員橋聯環。在其他實施例中，雜環烯基包含五至七個環原子。雜環烯基可藉由單鍵附接至分子之其餘部分。單環環烯基之實例包括例如吡咯啉(二氫吡咯)、吡唑啉(二氫吡唑)、咪唑啉(二氫咪唑)、三唑啉(二氫三唑)、二氫呋喃、二氫噻吩、㗁唑啉(二氫㗁唑)、異㗁唑啉(二氫異㗁唑)、噻唑啉(二氫噻唑)、異噻唑啉(二氫異噻唑)、㗁二唑啉(二氫㗁二唑)、噻二唑啉(二氫噻二唑)、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫嗒𠯤、四氫嗒𠯤、二氫嘧啶、四氫嘧啶、二氫吡𠯤、四氫吡𠯤、哌喃、二氫哌喃、硫代哌喃、二氫噻喃、戴奧辛(dioxine)、二氫戴奧辛、㗁𠯤、二氫㗁𠯤、噻𠯤及二氫噻𠯤。

術語「經取代」係指在化合物之一或多個碳或可取代雜原子(例如NH或NH ₂)上具有置換氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經取代」包括暗示限制條件：此類取代與經取代原子及取代基之准許價數一致，且取代產生穩定化合物，亦即不自發地進行諸如藉由重排、環化、消除等進行之轉化的化合物。在某些實施例中，經取代係指具有替換同一碳原子上之兩個氫原子之取代基的部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單個碳上之兩個氫原子。依本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可准許取代基。在廣泛態樣中，可准許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、螺環及非螺環、芳族及非芳族取代基。對於合適之有機化合物，可准許取代基可為一或多個及相同或不同的。

在一些實施例中，各取代基可個別地包括本文所描述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t為1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t為1或2)；及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中之任一者可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、醯肼(=N-NH ₂)、R ^a, -R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t為1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t為1或2)；其中各R ^a獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中各R ^a在價數允許時可視情況經以下取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO ₂)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、醯肼(=N-NH ₂)、-R ^b-OR ^a、-R ^b-OC(O)-R ^a、-R ^b-OC(O)-OR ^a、-R ^b-OC(O)-N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a) ₂、-R ^b-C(O)R ^a、-R ^b-C(O)OR ^a、-R ^b-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-O-R ^c-C(O)N(R ^a) ₂、-R ^b-N(R ^a)C(O)OR ^a、-R ^b-N(R ^a)C(O)R ^a、-R ^b-N(R ^a)S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tR ^a(其中t為1或2)、-R ^b-S(O) _tOR ^a(其中t為1或2)及-R ^b-S(O) _tN(R ^a) ₂(其中t為1或2)；且其中各R ^b獨立地選自直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈，且各R ^c為直鏈或分支鏈伸烷基、伸烯基或伸炔基鏈。

鍵結至氧原子之雙鍵(諸如側氧基)在本文中表示為「=O」及「(O)」兩者。鍵結至氮原子之雙鍵表示為「=NR」及「(NR)」兩者。鍵結至硫原子之雙鍵表示為「=S」及「(S)」兩者。

依本文所用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除經腸及局部投與之外的投與模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

依本文所用，片語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；以及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容性物質。

術語「鹽」或「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知的多種有機及無機相對離子之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

依本文所用，「治療(treatment/treating)」係指就疾病、病症或醫學病狀而言獲得有益或所需結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)的途徑。治療益處可包括例如根除或減輕所治療之基礎病症。另外，治療益處可包括例如根除或減輕與潛在病症相關之生理學症狀中的一或多者以使得在個體中觀測到改善，儘管該個體可能仍罹患潛在病症。在某些實施例中，就預防益處而言，將組合物投與至處於產生特定疾病之風險中的個體，或投與至報告疾病之一或多種生理學症狀的個體，即使可能尚未診斷出此疾病。經由投與本文所描述之化合物進行治療不需要涉及醫療專業人士。 縮寫表

ACN、MeCN	乙腈
℃	攝氏度
BOC	三級丁氧羰基
Cmpd	化合物
DCM	二氯甲烷
DIEA或DIPEA	二異丙基乙胺
DMF	二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
EA、ETOAc、ETAC	乙酸乙酯
EDC、EDAC或EDCI	1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
ESI	電噴霧電離
HATU	氮雜苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt	羥基苯并三唑
HPLC	高效液相層析
IC ₅₀	半最小(50%)抑制濃度
LCMS	液相層析質譜分析
[M+H+]+或(MH)+	質量峰加氫
[M-H-]-或(MH)-	質量峰減氫
Me	甲基
MeOH	甲醇
MS	質譜分析
N	當量
PE	石油醚
PMB	(4-甲氧基苯基)甲烷胺或對甲氧基苯甲基
製備型TLC	製備型薄層層析
PyBroP	溴三(吡咯啶基)六氟磷酸鏻
RP	逆相
RP-HPLC	逆相高壓液相層析
RT或rt	室溫
TLC	薄層層析
THF	四氫呋喃
TFA	三氟乙酸

化合物

以下為可用於本發明之方法中之化合物及其鹽的論述。在某些實施例中，化合物及鹽以式(I0)、(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)描述。

在一個態樣中，本文揭示一種由式(I)表示之化合物：其中， R ¹係選自、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； A為選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至12員雜環之環； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基； R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基 R ^z係選自鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環；且 m係選自0至9，其中若R ¹為視情況經取代之吡唑，則R ²不為哌啶。

在一個態樣中，本文揭示一種由式(I)表示之化合物：其中， R ¹係選自視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基； R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

在一個態樣中，本文揭示一種由式(I)表示之化合物：其中， R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基；且 R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

R ¹可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之吲哚。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之吲哚。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷及視情況經取代之異吲哚。在一些實施例中，R ¹經-SO ₂R ^1a或C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^1a係選自C ₁ _- ₆烷基。

在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。

在一些實施例中，R ¹為。在一些實施例中，A為選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至12員雜環之環。在一些實施例中，A係選自視情況經取代之C ₅ _- ₆碳環及視情況經取代之5至10員雜環。在一些實施例中，A係選自苯基、吡唑及四氫異喹啉。在一些實施例中，m係選自0至4。在一些實施例中，m係選自0至2。在一些實施例中，R ^z係選自鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ^z係選自視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之5至8員雜環。在一些實施例中，R ^z係選自C ₁ _- ₃烷基及經取代之5至8員雜環。

在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之哌啶。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之吲哚。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之異吲哚。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之吲唑。在一些實施例中，R ¹為視情況經取代之四氫異喹啉。

R ²可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之嗎啉。

在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R ²係選自環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之C ₅ _- ₆環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之雜環烷基。在一些實施例中，R ²係選自雜環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之3至10員雜環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之3至8員雜環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之3至7員雜環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌𠯤、視情況經取代之嗎啉、視情況經取代之2-氮雜螺[3.3]庚烷、視情況經取代之5-氮雜螺[2.4]庚烷、視情況經取代之2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、視情況經取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、視情況經取代之1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、視情況經取代之6-氮雜螺[3.4]辛烷、視情況經取代之2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、視情況經取代之2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷、視情況經取代之2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物、視情況經取代之4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷、視情況經取代之2-氮雜螺[4.4]壬烷、視情況經取代之2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、視情況經取代之2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬烷、視情況經取代之7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷、視情況經取代之2-氮雜螺[4.5]癸烷、視情況經取代之2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、視情況經取代之8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷及視情況經取代之2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，R ²為6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。

在一些實施例中，R ²經鹵素、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、-COR ^2a、C ₁ _- ₄烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₁ _- ₃烷氧基、-OR ^2a、-CN、-CH ₂-CN及視情況經取代之3至6員雜環烷基取代，其中R ^2a係選自氫及C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，R ²經-CN、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、C ₁ _- ₃烷基、C ₁ _- ₃羥烷基、C ₃ _- ₆環烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₃ _- ₆環烷基、氧雜環丁烷、哌啶、哌𠯤或氮雜環丁烷取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，R ²經鹵素、-SO ₂R ^2a、側氧基及C ₁ _- ₄烷基取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，R ²經鹵素、-SO ₂R ^2a及-NR ^2a、側氧基及C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，R ²經氟、-SO ₂Me、側氧基、乙醯基、甲基、乙基、丙基、環丙基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂OH、-(CH ₂) ₂OMe、-(CH ₂) ₂OEt、-OH、-OMe、-OEt、-CN、-C-CN、氧雜環丁烷及氮雜環丁烷取代。在一些實施例中，R ²經氟、-SO ₂Me、側氧基、乙醯基、甲基、乙基、環丙基、-CH ₂-環丙基、-CH ₂OH、-(CH ₂) ₂OMe、-OH、-OMe、-CN、-C-CN及氧雜環丁烷取代。在一些實施例中，R ²經氟、-SO ₂Me、側氧基及甲基取代。在一些實施例中，R ²經-CN、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、C ₁ _- ₃烷基、C ₁ _- ₃羥烷基、C ₃ _- ₆環烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₃ _- ₆環烷基、氧雜環丁烷、甲基哌啶或氮雜環丁烷取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。

在一些實施例中，R ²為， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且

各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

在一些實施例中，R ²係選自：。

在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之環戊烷。在一些實施例中，R ²係選自。

R ³可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟及-CN。在一些實施例中，R ³係選自氫及-CN。

R ⁴可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、-CN、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經取代之丙基、視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、-CN、-CHF ₂、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。R ⁴係選自氫、-CN及-CHF ₂。

R ⁵可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、甲基、乙基及丙基。在一些實施例中，R ⁵為氫。

R ⁶可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、甲基、乙基及丙基。在一些實施例中，R ⁶為氫。

R ⁷可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ⁷係選自氫、甲基、乙基及丙基。在一些實施例中，R ⁷為氫。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IA)之結構：其中， R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基；且 n係選自0至9。

在一些實施例中，R ²係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之嗎啉。在一些實施例中，R ²經-CN、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、C ₁ _- ₃烷基、C ₁ _- ₃羥烷基、C ₃ _- ₆環烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₃ _- ₆環烷基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。在一些實施例中，R ²為6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。

在一些實施例中，R ²係選自：。

R ³可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟及-CN。在一些實施例中，R ³係選自氫及-CN。

變數n可為熟習此項技術者已知之任何適合的數值。在一些實施例中，n為0至9。在一些實施例中，n為0至5。在一些實施例中，n為0至3。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。

R ⁸可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ⁸係選自鹵素及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ⁸為氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基。

R ⁹可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ⁹係選自甲基、乙基及丙基。

在一些實施例中，化合物係選自：。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IAA)之結構：其中， R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基； n係選自0至9； Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

Y ¹可為熟習此項技術者已知之任何適合的原子。在一些實施例中，Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-。在一些實施例中，Y ¹為-N-。在一些實施例中，Y ¹為-CR ¹⁰-。

Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵各自獨立地為熟習此項技術者已知之任何適合的原子。在一些實施例中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。在一些實施例中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。

變數a、b、c及d可為熟習此項技術者已知之任何適合的數值。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2及3。在一些實施例中，a、c及d中之各者獨立地選自1及2。

R ¹⁰可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、氟、氯、溴、-OH、甲基、乙基、丙基、環丙基及環丁基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、氟、-OH、甲基及環丙基。

R ¹¹可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中甲基及乙基視情況經-OMe、-OEt及-OPr取代。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中乙基視情況經-OMe取代。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IAAA)之結構：其中， R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基；且 R ²為視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環。在式(IAAA)之化合物的一些實施例中，R ²係選自：。

在一些實施例中，化合物係選自：。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IB)之結構：其中， X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地選自N及CR ¹³； R ¹²係選自氫、鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環，或R ¹²連同R ¹³一起形成視情況經取代之環；且各R ¹³獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之雜環。

在一些實施例中，R ²係選自： .

X ¹、X ²及X ³中之各者可為熟習此項技術者已知之任何適合的原子。在一些實施例中，X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地選自N及CR ¹³。在一些實施例中，X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地為N。在一些實施例中，X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地選自CR ¹³。在一些實施例中，X ¹、X ²及X ³各自為CH。

R ¹²可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹²係選自氫、鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環，或R ¹²連同R ¹³一起形成視情況經取代之環。在一些實施例中，R ¹²為視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ¹²為視情況經取代之3至8員雜環。在一些實施例中，R ¹²為視情況經取代之5至8員雜環。在一些實施例中，R ¹²為視情況經取代之6至7員雜環。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IBB)之結構：其中， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

各R ¹³可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，各R ¹³獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基，或R ¹²連同R ¹³一起形成視情況經取代之環。在一些實施例中，各R ¹³獨立地選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基及丙基。在一些實施例中，各R ¹³獨立地選自氫、氟、-CN、甲基及乙基。在一些實施例中，各R ¹³獨立地為氫。

變數a、b、c及d可為熟習此項技術者已知之任何適合的數值。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2及3。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1及2。

R ¹⁰可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C ₁ _- ₄烷基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-OEt、甲基、乙基、丙基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OMe、甲基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、氟、-CN、-OH、-OMe、甲基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。

在一些實施例中，化合物係選自：。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IC)之結構：其中， R ¹⁴係選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁴及R ¹⁵合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁵係選自-S(O) ₂R ¹⁶-、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。

在一些實施例中，R ²為視情況經取代之雜環。

在一些實施例中，R ²係選自：。

R ¹⁴可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁴及R ¹⁵合於一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ¹⁴係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ¹⁴係選自氟、氯、溴、甲基、乙基及丙基。

R ¹⁵可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹⁵係選自-S(O) ₂R ¹⁶-、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁵及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ¹⁵係選自-S(O) ₂R ¹⁶-及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ¹⁵為視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環。在一些實施例中，R ¹⁵為視情況經取代之3至6員雜環烷基。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(ICC)之結構：其中， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基；且 R ¹⁶係選自-S(O) ₂R ¹⁶-、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。

R ¹⁴可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ¹⁴係選自氟、氯、溴、甲基、乙基及丙基。

R ¹⁶可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹⁶係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ¹⁶係選自視情況經取代之C _1-4烷基。在一些實施例中，R ¹⁶為甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R ¹⁶為甲基。

在一些實施例中，化合物係選自：。

在一個態樣中，本文揭示一種由式(II)表示之化合物：其中， A為選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至12員雜環之環； R ¹係選自鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環； m係選自0至9； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基；且 R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

A環可為熟習此項技術者已知之任何適合的碳環及雜環。在一些實施例中，A為選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至12員雜環之環。在一些實施例中，A係選自視情況經取代之C ₅ _- ₆碳環及視情況經取代之5至10員雜環。在一些實施例中，A係選自視情況經取代之C ₆碳環及視情況經取代之5至10員雜環。在一些實施例中，A係選自苯基、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、四唑、噻唑、呋喃、哌喃、四氫呋喃、二㗁烷、嗎啉、哌啶及四氫異喹啉。在一些實施例中，A係選自苯基、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、四唑、噻唑、呋喃、哌喃、四氫呋喃、二㗁烷、嗎啉、哌啶及四氫異喹啉。在一些實施例中，A係選自苯基、吡啶、嘧啶、咪唑、吡唑、呋喃、哌喃、二㗁烷、嗎啉、哌啶及四氫異喹啉。在一些實施例中，A係選自苯基、吡唑及四氫異喹啉。

變數m可為熟習此項技術者已知之任何適合的數值。在一些實施例中，m係選自0至9。在一些實施例中，m係選自0至4。在一些實施例中，m係選自0至2。在一些實施例中，m為1。

R ¹可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ¹可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，R ¹係選自鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ¹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之5至8員雜環。在一些實施例中，R ¹係選自C ₁ _- ₃烷基及經取代之5至8員雜環。在一些實施例中，R ¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、。在一些實施例中，R ¹為甲基、異丙基、或。

R ³可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ³可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，R ³係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ³係選自氫、氟及-CN。

R ⁴可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ⁴可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、氟、氯、溴、-CN、視情況經取代之甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、-CN、-CHF ₂、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁴係選自氫、-CN及-CHF ₂。

R ⁵可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ⁵可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，R ⁵選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁵係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁵為氫、氟或-CN。在一些實施例中，R ⁵為氫。

R ⁶可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ⁶可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁶係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，R ⁶為氫、氟或-CN。在一些實施例中，R ⁶為氫。

R ⁷可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ⁷可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ⁷係選自氫、甲基、乙基及丙基。在一些實施例中，R ⁷為氫。

Y ¹可為熟習此項技術者已知之任何適合的原子。在一些實施例中，Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-。在一些實施例中，Y ¹為-N-。在一些實施例中，Y ¹為-CR ¹⁰-。Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵各自獨立地為熟習此項技術者已知之任何適合的原子。Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵可為依本文先前所述之任何原子。在一些實施例中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。在一些實施例中，Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。

變數a、b、c及d可為熟習此項技術者已知之任何適合的數值。變數a、b、c及d可為依本文先前所述之任何數值。變數a、b、c及d可為熟習此項技術者已知之任何適合的數值。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2及3。在一些實施例中，a、b、c及d中之各者獨立地選自1及2。

R ¹⁰可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ¹⁰可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-OEt、甲基、乙基、丙基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OMe、甲基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。在一些實施例中，各R ¹⁰獨立地選自氫、氟、-CN、-OH、-OMe、甲基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。

R ¹¹可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。R ¹¹可為依本文先前所述之任何官能基。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中甲基及乙基視情況經-OMe、-OEt及-OPr取代。在一些實施例中，各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中乙基視情況經-OMe取代。

在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有式(IIA)之結構：其中， R ¹³係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹³及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁴係選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。

R ¹³可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹³係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹³及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ¹³係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ¹³係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ¹³係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環。在一些實施例中，R ¹³係選自視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ¹³及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環。

R ¹⁴可為熟習此項技術者已知之任何適合的官能基。在一些實施例中，R ¹⁴係選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁴及R ¹³合於一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，R ¹⁴係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。在一些實施例中，R ¹⁴係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R ¹⁴及R ¹³合於一起形成視情況經取代之雜環。

在一些實施例中，化合物係選自：。

在一些實施例中，化合物係選自：。本發明化合物之額外實施例包括以下：本發明之 實施例 1係關於一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構：其中， R ¹係選自、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； A為選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至12員雜環之環； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基； R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基 R ^z係選自鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環；且 m係選自0至9。本發明之 實施例 2係關於如 實施例 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。本發明之 實施例 3係關於如 實施例 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為。本發明之 實施例 4係關於如 實施例 3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A係選自視情況經取代之C ₅ _- ₆碳環及視情況經取代之5至10員雜環。本發明之 實施例 5係關於如 實施例 4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中A係選自苯基、吡唑及四氫異喹啉。本發明之 實施例 6係關於如 實施例 3至 5中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係選自0至4。本發明之 實施例 7係關於如 實施例 6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中m係選自0至2。本發明之 實施例 8係關於如 實施例 3至 7中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^z係選自鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環。本發明之 實施例 9係關於如 實施例 8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^z係選自視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之5至8員雜環。本發明之 實施例 10係關於如 實施例 9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ^z係選自C ₁ _- ₃烷基及經取代之5至8員雜環。本發明之 實施例 11係關於如前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²為， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。本發明之 實施例 12係關於如 實施例 1或 2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有下式中之一或多者的結構：，其中， R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基； n係選自0至9； X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地選自N及CR ¹³； R ¹²係選自氫、鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環，或R ¹²連同R ¹³一起形成視情況經取代之環；且各R ¹³獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。 R ¹⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁴及R ¹⁵合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁵係選自-S(O) ₂R ¹⁶-、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。本發明之 實施例 12(a)係關於如 實施例 12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IA)之結構。本發明之 實施例 12(b)係關於如 實施例 12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IB)之結構。本發明之 實施例 12(c)係關於如 實施例 12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IC)之結構。本發明之 實施例 13係關於如 實施例 12 、 12(a)、 12(b)或 12(c)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²為視情況經取代之雜環。本發明之 實施例 14係關於如 實施例 12、 12(a)、 12(b)或 12(c)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之嗎啉。本發明之 實施例 15係關於如 實施例 13或 14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²經-CN、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、C ₁ _- ₃烷基、C ₁ _- ₃羥烷基、C ₃ _- ₆環烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₃ _- ₆環烷基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。本發明之 實施例 16係關於如 實施例 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有下式中之一或多者的結構：，其中， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4； R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基； n係選自0至9； X ¹、X ²及X ³各自為CH；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ¹⁶係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基，視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基； R ¹⁷係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹³及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁸係選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。本發明之 實施例 16(a)係關於如 實施例 16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IAA)之結構。本發明之 實施例 16(b)係關於如 實施例 16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IBB)之結構。本發明之 實施例 16(c)係關於如 實施例 16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(ICC)之結構。本發明之 實施例 16(d)係關於如 實施例 16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IDD)之結構。本發明之 實施例 17係關於如 實施例 11、 16、 16(a)、 16(b)、 16(c)或 16(d)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y ¹為-N-。本發明之 實施例 18係關於如 實施例 11、 16、 16(a)、 16(b)、 16(c)或 16(d)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y ¹為CR ¹⁰-。本發明之 實施例 19係關於如 實施例 11、 16、 16(a)、 16(b)、 16(c)或 16(d)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。本發明之 實施例 20係關於如 實施例 11、 16、 16(a)、 16(b)、 16(c)、 16(d)、 17、 18或 19中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2及3。本發明之 實施例 21係關於如 實施例 20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中a、c及d中之各者獨立地選自1及2。本發明之 實施例 22係關於如 實施例 11、 16、 16(a)、 16(b)、 16(c)、 16(d)、 17、 18、 19、 20或 21中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基。本發明之 實施例 23係關於如 實施例 22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、甲基、-OMe、-CH ₂CH ₂OCH ₃及環丙基。本發明之 實施例 24係關於如 實施例 11、 16、 16(a)、 16(b)、 16(c)、 16(d)、 17、 18、 19、 20、 21、 22或 23中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。本發明之 實施例 25係關於如 實施例 24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中乙基視情況經-OMe取代。本發明之 實施例 26係關於如 實施例 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之吲哚。本發明之 實施例 27係關於如 實施例 26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷及視情況經取代之異吲哚。本發明之 實施例 28係關於如 實施例 26或 27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹經-SO ₂R ^1a或C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^1a係選自C ₁ _- ₆烷基。本發明之 實施例 29係關於如 實施例 1、 2、 26、 27或 28中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²係選自視情況經取代之雜環及視情況經取代之環烷基。本發明之 實施例 30係關於如 實施例 29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²為視情況經取代之雜環烷基。本發明之 實施例 31係關於如 實施例 30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²係選自視情況經取代之3至6員雜環烷基。本發明之 實施例 32係關於如 實施例 31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²係選自視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌𠯤及視情況經取代之嗎啉。本發明之 實施例 33係關於如 實施例 29至 32中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²經鹵素、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、-C(O)CH ₃、-CN、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₅碳環、側氧基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。本發明之 實施例 34係關於如 實施例 32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²經氟、-SO ₂Me、側氧基及甲基取代。本發明之 實施例 35係關於如 實施例 1-10、 12、 12(a)、 12(b)、 12(c)或 29中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²係選自。本發明之 實施例 36係關於如 實施例 35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²係選自。本發明之 實施例 37係關於如 實施例 1-10、 12、 12(a)、 12(b)或 12(c)中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²為視情況經取代之雜環烷基。本發明之 實施例 38係關於如前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。本發明之 實施例 39係關於如 實施例 38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。本發明之 實施例 40係關於如 實施例 38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ³係選自氫、氟及-CN。本發明之 實施例 41係關於如 實施例 40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ³係選自氫及-CN。本發明之 實施例 42係關於如前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。本發明之 實施例 43係關於如 實施例 42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁴係選自氫、-CN、-CHF ₂、-CF ₃、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。本發明之 實施例 44係關於如 實施例 43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁴係選自氫、-CN及-CHF ₂。本發明之 實施例 45係關於如前述實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。本發明之 實施例 46係關於如 實施例 45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁵係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。本發明之 實施例 47係關於如 實施例 46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁵為氫。本發明之 實施例 48係關於如前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。本發明之 實施例 49係關於如 實施例 48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁶係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。本發明之 實施例 50係關於如 實施例 49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁶為氫。本發明之 實施例 51係關於如前述實施例中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ⁷為氫。本發明之 實施例 52係關於如 實施例 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物中之一或多者。本發明之 實施例 52(a)係關於如 實施例 1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 53係關於如 實施例 12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 53(a)係關於如 實施例 53之式(IA)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 53(b)係關於如 實施例 53之式(IB)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 53(c)係關於如 實施例 53之式(IC)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 54係關於如 實施例 16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 54(a)係關於如 實施例 54之式(IAA)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 54(b)係關於如 實施例 54之式(IBB)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 54(c)係關於如 實施例 54之式(ICC)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。本發明之 實施例 54(d)係關於如 實施例 54之式(IDD)或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中之化合物。

在一些實施例中，以不同富集同位素形式來使用本文所揭示之化合物，例如以 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C及/或 ¹⁴C之含量富集。在一個特定實施例中，化合物係在至少一個位置經氘化。可藉由在美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中描述之程序來製得此類氘化形式。依美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改善代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。

除非另有說明，否則本文中所描述之化合物意欲包括不同之處僅在於存在一或多個經同位素富集原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚替換或碳經 ¹³C或 ¹⁴C富集之碳替換以外，具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。

本發明化合物視情況在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如(例如)氘( ²H)、氚( ³H)、碘-125 ( ¹²⁵I)或碳-14 ( ¹⁴C)。經 ²H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵C、 ¹²N、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁶N、 ¹⁶O、 ¹⁷O、 ¹⁴F、 ¹⁵F、 ¹⁶F、 ¹⁷F、 ¹⁸F、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁵S、 ³⁶S、 ³⁵Cl、 ³⁷Cl、 ⁷⁹Br、 ⁸¹Br及 ¹²⁵I同位素取代均考慮在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。

在某些實施例中，本文中所揭示之化合物之一些或所有 ¹H原子經 ²H原子替換。合成含氘化合物之方法為此項技術中已知的，且包括，僅作為非限制性實例，以下合成方法。

經氘取代之化合物係使用諸如描述於以下中之各種方法合成：Dean, Dennis C.編輯. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [刊載於：Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。

氘化起始物質可容易地獲得，且經歷本文所述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及組件(building block)可商購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical公司。

本發明之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽、及此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶形式，以及其混合物。

本發明中包括本文所描述之化合物之鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物具有足夠酸性官能基、足夠鹼性官能基或兩種官能基，可與多種無機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成鹽。替代地，本身帶電荷之化合物，諸如具有四級氮之彼等者，能夠與適當相對離子形成鹽，該相對離子例如鹵離子，諸如溴離子、氯離子或氟離子，特別地溴離子。

在一些情況下，本文所描述之化合物可以非鏡像異構物、鏡像異構物或其他立體異構形式存在。本文所呈現之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其適當混合物。立體異構物之分離可藉由層析或藉由形成非鏡像異構物及由再結晶或層析分離或其任何組合來執行。(Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981，關於此揭示內容以引用之方式併入本文中)。立體異構物亦可藉由立體選擇性合成來獲得。

本文所述之方法及組合物包括使用非晶形式以及結晶形式(亦稱為多晶型物)。本文所述之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物亦包括在本發明之範疇內。此外，本文所述之化合物可以未溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。

在某些實施例中，化合物或化合物之鹽可為前藥，例如，其中母體化合物中之羥基呈現為酯或碳酸酯，或存在於母體化合物中之羧酸呈現為酯。術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之醫藥劑的化合物。一種用於製備前藥之方法為包括一或多個在生理條件下水解而產生所需分子的所選部分。在其他實施例中，前藥係藉由宿主動物(諸如宿主動物中之特異性靶細胞)之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯及膦酸之酯)係本發明之較佳前藥。

本文所述之化合物之前藥形式，其中前藥在活體內代謝以產生依本文中所闡述之化合物，包括在申請專利範圍之範疇內。在一些情況下，本文中所描述之化合物中的一些可為另一衍生物或活性化合物之前藥。

前藥通常適用，因為在一些情況下其比親本藥物可更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物則不行。相對於母體藥物，前藥可幫助增強化合物之細胞滲透性。前藥亦可在醫藥組合物中相較於母體藥物具有改良溶解性。前藥可經設計為可逆藥物衍生物，適用作促進藥物運輸至位點特異性組織或增加細胞內部之藥物停留的調節劑。

在一些實施例中，前藥之設計增加醫藥劑之親脂性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。參見例如Fedorak等人, Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)；McLoed等人, Gastroenterol, 106:405-413 (1994)；Hochhaus等人, Biomed. Chrom.,6:283-286 (1992)；J. Larsen及H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics,37, 87 (1987)；J. Larsen等人, Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)；Sinkula等人, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series第14卷；以及Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，關於此類揭示內容全部併入本文中)。根據另一實施例，本發明提供產生上文所定義之化合物之方法。化合物可使用習知技術合成。有利地，此等化合物宜由可容易獲得之起始物質合成。

用於合成本文所描述之化合物之合成化學轉化及方法為此項技術中已知的且包括例如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations(1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis ,第2版(1991)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis(1994)；以及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中所描述之彼等。 治療應用

投與本文所論述之式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的方法可用於治療癌症。在一些實施例中，本文揭示治療實體腫瘤之方法。癌症之實例包括(但不限於)卵巢癌、乳癌、結腸癌及腦癌。

在一些實施例中，本文揭示藉由投與式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽治療癌症的方法。在一些實施例中，本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所描述之醫藥組合物。

在一些實施例中，本文揭示一種藉由投與式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽抑制細胞中之週期蛋白依賴性激酶(CDK)的方法。在一些實施例中，本文揭示一種用本文所述之化合物或本文所述之醫藥組合物中之任一者的化合物或醫藥學上可接受之鹽抑制細胞中之週期蛋白依賴性激酶(CDK)的方法。

CDK可為熟習此項技術者已知之任何適合的CDK。在一些實施例中，CDK係選自CDK 2、CDK 4、CDK 6或其任何組合。在一些實施例中，CDK係選自CDK2、CDK4、CDK6、CDK 2/4、CDK 2/6、CDK 4/6及CDK 2/4/6。在一些實施例中，CDK係選自CDK 2/4、CDK 2/6、CDK 4/6及CDK 2/4/6。本發明之治療應用之其他實施例包括以下：本發明之 實施例 56係關於一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如 實施例 54之醫藥組合物。本發明之 實施例 57係關於如 實施例 56之方法，其中該癌症為實體腫瘤。本發明之 實施例 58係關於如 實施例 56或 57之方法，其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、結腸癌及腦癌。本發明之 實施例 59係關於如 實施例 58之方法，其中該癌症為卵巢癌或乳癌。本發明之 實施例 60係關於一種用如 實施例 1至[0330]中任一者之化合物或醫藥學上可接受之鹽或如 實施例 54之醫藥組合物抑制細胞中之週期蛋白依賴性激酶(CDK)的方法。本發明之 實施例 61係關於如 實施例 59之方法，其中CDK係選自CDK 2、CDK 4、CDK 6或其任何組合。本發明之 實施例 62係關於如 實施例 60之方法，其中CDK係選自CDK 2/4、CDK 2/6、CDK 4/6及CDK 2/4/6。本發明之 實施例 63係關於如 實施例 62之方法，其中CDK為CDK 2/4/6。 醫藥調配物

本文所述之組合物及方法可視為適用作向有需要之個體投與的醫藥組合物。醫藥組合物可包含至少本文所述之式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑。在一些實施例中，本文揭示一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文揭示一種醫藥組合物，其包含本文所述之式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。

包含式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可使用一或多種包含賦形劑及助劑的生理上可接受的載劑調配。調配物可視所選擇之投與途徑而進行改變。包含化合物、鹽或結合物之醫藥組合物可例如藉由凍乾該化合物、鹽或結合物，混合、溶解、乳化、囊封或包覆該結合物來製造。醫藥組合物亦可包括呈游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式的化合物、鹽或結合物。

用於調配式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的方法可包括用一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑調配化合物、鹽或結合物中之任一者以形成固體、半固體或液體組合物。固體組合物可包括例如散劑、錠劑、分散性顆粒及膠囊，且在一些態樣中，固體組合物進一步含有無毒性輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其他醫藥學上可接受之添加劑。替代地，化合物、鹽或結合物可經凍乾或呈粉末形式以供在使用前用適合的媒劑(例如無菌無熱原水)復原。

包含式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可包含至少一種活性成分(例如化合物、鹽或結合物及其他藥劑)。活性成分可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中。

組合物及調配物可經滅菌。可藉由無菌過濾進行過濾來實現滅菌。

包含式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的組合物可經調配用於以注射劑形式投與。注射用調配物之非限制性實例可包括油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。適合的油性媒劑可包括(但不限於)親脂性溶劑或媒劑，諸如脂肪油或合成脂肪酸酯，或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。懸浮液亦可含有適合的穩定劑。注射液可經調配以供彈丸注射或連續輸注。替代地，組合物可經凍乾或呈粉末形式以供在使用前用適合的媒劑(例如無菌無熱原水)復原。

對於非經腸投與，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽可以單位劑量可注射形式(例如溶液、懸浮液、乳液)與醫藥學上可接受之非經腸媒劑結合進行調配。此類媒劑可為本質上無毒性的且非治療性的。媒劑可為水、鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用非水性媒劑，諸如非揮發性油及油酸乙酯。可使用脂質體作為載劑。媒劑可含有少量添加劑，諸如增強等張性及化學穩定性之物質(例如緩衝液及防腐劑)。

在一個實施例中，本發明係關於用於向有需要之個體經口遞送的方法及經調配用於向有需要之個體經口遞送的式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物。在一個實施例中，調配組合物以經由口腔或食道中之黏膜層向個體遞送一或多種醫藥活性劑。在另一實施例中，調配組合物以經由胃及/或腸中之黏膜層向個體遞送一或多種醫藥活性劑。

在一個實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物以修飾釋放劑型提供。適合的修飾釋放劑量媒劑包括(但不限於)親水性或疏水性基質裝置、水溶性分離層塗層、腸溶包衣、滲透裝置、多微粒裝置及其組合。組合物亦可包含非釋放控制賦形劑。

在另一實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物以包覆腸溶包衣之劑型提供。此等包覆腸溶包衣劑型亦可包含非釋放控制賦形劑。在一個實施例中，組合物呈包覆腸溶包衣顆粒形式，作為用於經口投與之控制釋放膠囊。組合物可進一步包含纖維素、磷酸氫二鈉、羥丙基纖維素、嗒𠯤、乳糖、甘露糖醇或月桂基硫酸鈉。在另一實施例中，組合物呈包覆腸溶包衣之集結粒形式，作為用於經口投與之控制釋放膠囊。組合物可進一步包含單硬脂酸甘油酯40-50、羥丙基纖維素、嗒𠯤、硬脂酸鎂、甲基丙烯酸共聚物C型、聚山梨醇酯80、糖球、滑石或檸檬酸三乙酯。

在另一實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物為用於經口投與之包覆腸溶包衣之控制釋放錠劑。組合物可進一步包含巴西棕櫚蠟、交聯聚維酮、二乙醯化單酸甘油酯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸嗒𠯤、硬脂酸鎂、甘露糖醇、氫氧化鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、二氧化鈦或黃色氧化鐵。

亦可製備包含式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的持續釋放製劑。持續釋放製劑之實例可包括可含有化合物、鹽或結合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，且此等基質可呈成形製品(例如薄膜或微膠囊)之形式。持續釋放基質之實例可包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPO ^TM(亦即，由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

包含式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物可藉由將化合物、鹽或結合物與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑混合來製備以儲存。此調配物可為凍乾調配物或水溶液。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可在所用劑量及濃度下對接受者無毒。可接受之載劑、賦形劑及/或穩定劑可包括緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑、多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白或明膠；親水性聚合物；胺基酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽抗衡離子，諸如鈉；金屬複合物；及/或非離子界面活性劑或聚乙二醇。

在另一實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物可進一步包含硬脂酸鈣、交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵、甘露糖醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、聚維酮、丙二醇、碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、二氧化鈦及檸檬酸三乙酯。

在另一實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物以起泡劑型提供。此等起泡劑型亦可包含非釋放控制賦形劑。

在另一實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物可以具有至少一種可促進活性劑立即釋放之組分及至少一種可促進活性劑控制釋放之組分的劑型提供。在另一實施例中，劑型可能夠提供呈至少兩個在時間上間隔0.1至至多24小時之連續脈衝形式之化合物的不連續釋放。組合物可包含一或多種釋放控制及非釋放控制賦形劑，諸如適合於可破壞的半透膜及作為可膨脹物質之彼等賦形劑。

在另一實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)組合物以用於向個體經口投與之劑型提供，該劑型包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，密封於包含部分用鹼中和且具有陽離子交換能力之耐胃液聚合層狀材料及耐胃液外層的中間反應層中。

在一些實施例中，本文提供之式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物可呈單位劑型或多重劑型。依本文所用，單位劑型係指適用於向人類或非人類動物個體投與且經個別封裝的物理離散單元。各單位劑量可能含有預定量之活性成分，其與所需醫藥載劑或賦形劑結合足以產生所需治療作用。單位劑型之實例包括(但不限於)安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。在一些實施例中，單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多重劑型為封裝於單一容器中之複數個相同的單位劑型，其可以分隔的單位劑型形式投與。多重劑型之實例包括(但不限於)小瓶、錠劑或膠囊瓶、或品脫或加侖瓶。在另一實施例中，多重劑型包含不同醫藥活性劑。

在一些實施例中，式(I)、(IA)、(IAA)、(IB)、(IBB)、(IC)、(ICC)、(II)或(IIA)之組合物亦可調配為修飾釋放劑型，包括直接釋放、延遲釋放、延長釋放、長期釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、延長釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、程式化釋放以及胃滯留劑型。此等劑型可根據已知方法及技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 同前文獻；Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone等人編, Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, N.Y., 2002; 第126卷，其以全文引用之方式併入本文中)。

本發明之醫藥調配物之其他實施例包括以下：本發明之 實施例 55係關於一種醫藥組合物，其包含如 實施例 1至 54中任一者或其任何子實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。 組合療法

本文亦涵蓋例如共投與所揭示之化合物與額外活性劑的組合療法作為特定治療方案之一部分，意欲自此等治療劑之共同作用提供有益效應。組合之有益效應包括(但不限於)由治療劑組合產生之藥物動力學或藥效學共同作用。組合投與此等治療劑通常經限定時間段(視所選組合而定，通常為數小時、數天、數週、數月或數年)進行。組合療法意欲涵蓋以依序方式投與多種治療劑，亦即，其中各治療劑在不同時間投與；以及基本上同時的方式投與此等治療劑或治療劑中之至少兩者。

基本上同時投與例如藉由以下實現：向個體投與單一調配物或組合物(例如，具有固定比率之各治療劑的錠劑或膠囊)；或以多個單一調配物(例如膠囊)形式，每個單一調配物針對每種治療劑。各治療劑之依序投與或基本上同時投與係藉由任何合適的途徑實現，該途徑包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑藉由靜脈內注射投與，而組合中之其他治療劑經口投與。替代地，舉例而言，所有治療劑經口投與或所有治療劑藉由靜脈內注射投與。

組合之組分係同時或依序向患者投與。應瞭解，組分存在於同一醫藥學上可接受之載劑中，且因此，同時投與。替代地，活性成分存在於分開的醫藥載劑中，諸如習知口服劑型，其係同時或依序投與。 其他實施例

實施例 101.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構：其中， R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基；且 R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

實施例 102.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IA)之結構：其中， R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基；且 n係選自0至9。

實施例 103.如實施例2之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之嗎啉。

實施例 104.如實施例13之化合物或鹽，其中R ²經-CN、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、C ₁ _- ₃烷基、C ₁ _- ₃羥烷基、C ₃ _- ₆環烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₃ _- ₆環烷基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。

實施例 105.如實施例13之化合物或鹽，其中R ²為6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷。

實施例 106.如實施例1至[0241]中任一者之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 107.如實施例1至[0241]中任一者之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 108.如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IAA)之結構：其中， R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基； n係選自0至9； Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

實施例 109.如實施例[0243]之化合物或鹽，其中Y ¹為-N-。

實施例 110.如實施例16之化合物或鹽，其中Y ¹為-CR ¹⁰-。

實施例 111.如實施例16之化合物或鹽，其中Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。

實施例 112.如實施例16至[0247]中任一者之化合物或鹽，其中a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2及3。

實施例 113.如實施例[0248]之化合物或鹽，其中a、c及d中之各者獨立地選自1及2。

實施例 114.如實施例16至[0249]中任一者之化合物或鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-OH、視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基。

實施例 115.如實施例[0250]之化合物或鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、氟、-OH、甲基及環丙基。

實施例 116.如實施例16至[0251]中任一者之化合物或鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。

實施例 117.如實施例[0252]之化合物或鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中乙基視情況經-OMe取代。

實施例 118.如實施例16至25中任一者之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 119.如實施例[0254]之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 120.如實施例[0254]之化合物或鹽，其中化合物係選自：及。

實施例 121.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IB)之結構：其中， X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地選自N及CR ¹³； R ¹²係選自氫、鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環，或R ¹²連同R ¹³一起形成視情況經取代之環；且各R ¹³獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

實施例 122.如實施例[0256]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²為視情況經取代之雜環。

實施例 123.如實施例[0256]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IBB)之結構：其中， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

實施例 124.如實施例[0259]之化合物，其中X ¹、X ²及X ³各自為CH。

實施例 125.如實施例[0259]或[0260]之化合物或鹽，其中Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。

實施例 126.如實施例[0260]至[0261]中任一者之化合物或鹽，其中a、b、c及d中之各者獨立地選自1及2。

實施例 127.如實施例[0259]至[0262]中任一者之化合物或鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基。

實施例 128.如實施例[0263]之化合物或鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OMe、甲基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。

實施例 129.如實施例[0259]至[0264]中任一者之化合物或鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。

實施例 130.如實施例[0265]之化合物或鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中乙基視情況經-OMe取代。

實施例 131.如實施例[0259]至[0266]中任一者之化合物或鹽，其中化合物係選自：及。

實施例 132.如實施例[0267]之化合物或鹽，其中化合物係選自：及。

實施例 133.如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IC)之結構：其中， R ¹⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁴及R ¹⁵合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁵係選自-S(O) ₂R ¹⁶-、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。

實施例 134.如實施例[0267]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(ICC)之結構：其中， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基；且 R ¹⁶係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。

實施例 135.如實施例1之化合物或鹽，其中R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之吲哚。

實施例 136.如實施例26之化合物或鹽，其中R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷及視情況經取代之異吲哚。

實施例 137.如實施例26或27之化合物或鹽，其中R ¹經-SO ₂R ^1a或C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^1a係選自C ₁ _- ₆烷基。

實施例 138.如實施例26至27中任一者之化合物，其中化合物係選自：。

實施例 139.如實施例1、2、[0257]或26至27中任一者之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之雜環及視情況經取代之環烷基。

實施例 140.如實施例29之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之雜環烷基。

實施例 141.如實施例29之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之3至6員雜環烷基。

實施例 142.如實施例30之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌𠯤及視情況經取代之嗎啉。

實施例 143.如實施例29至42中任一者之化合物或鹽，其中R ²經鹵素、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、-C(O)CH ₃、-CN、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₅碳環、側氧基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。

實施例 144.如實施例32之化合物或鹽，其中R ²經氟、-SO ₂Me、側氧基及甲基取代。

實施例 145.如實施例31之化合物或鹽，其中R ²係選自。

實施例 146.如實施例29之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之環烷基。

實施例 147.如實施例29之化合物或鹽，其中R ²係選自視情況經取代之環戊烷。

實施例 148.如實施例29之化合物或鹽，其中R ²係選自。

實施例 149.如實施例1-[0241]、16-25、[0256]-[0266]或[0269]-33中任一者之化合物或鹽，其中R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 150.如實施例38之化合物或鹽，其中R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 151.如實施例39之化合物或鹽，其中R ³係選自氫、氟及-CN。

實施例 152.如實施例39之化合物或鹽，其中R ³係選自氫及-CN。

實施例 153.如實施例1-[0241]、16-25、[0256]-[0266]、[0269]-33或38-40中任一者之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 154.如實施例42之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、-CN、-CHF ₂、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 155.如實施例43之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、-CN及-CHF ₂。

實施例 156.如實施例1-[0241]、16-25、[0256]-[0266]、[0269]-33或38-43中任一者之化合物或鹽，其中R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 157.如實施例44之化合物或鹽，其中R ⁵係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 158.如實施例46之化合物或鹽，其中R ⁵為氫。

實施例 159.如實施例1-[0241]、16-25、[0256]-[0266]、[0269]-33或38-46中任一者之化合物或鹽，其中R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 160.如實施例47之化合物或鹽，其中R ⁶係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 161.如實施例48之化合物或鹽，其中R ⁶為氫。

實施例 162.如實施例1-[0241]、16-25、[0256]-[0266]、[0269]-33或38-49中任一者之化合物或鹽，其中R ⁷為氫。

實施例 163.如實施例1之化合物或鹽，其中化合物係選自：及。

實施例 164.如實施例1之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 165.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(II)之結構：其中， A為選自視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至12員雜環之環； R ¹係選自鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環； m係選自0至9； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基；且 R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。

實施例 166.如實施例51之化合物或鹽，其中A係選自視情況經取代之C ₅ _- ₆碳環及視情況經取代之5至10員雜環。

實施例 167.如實施例[0302]之化合物或鹽，其中A係選自苯基、吡唑及四氫異喹啉。

實施例 168.如實施例51至5中任一者之化合物或鹽，其中m係選自0至4。

實施例 169.如實施例6之化合物或鹽，其中m係選自0至2。

實施例 170.如實施例51至7中任一者之化合物或鹽，其中R ¹係選自鹵素、-CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環。

實施例 171.如實施例8之化合物或鹽，其中R ¹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之5至8員雜環。

實施例 172.如實施例9之化合物或鹽，其中R ¹係選自C ₁ _- ₃烷基及經取代之5至8員雜環。

實施例 173.如實施例51之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIA)之結構：其中， R ¹³係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹³及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁴係選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。

實施例 174.如實施例51至[0309]中任一者之化合物或鹽，其中R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 175.如實施例[0310]之化合物或鹽，其中R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 176.如實施例[0311]之化合物或鹽，其中R ³係選自氫、氟及-CN。

實施例 177.如實施例51至[0312]中任一者之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 178.如實施例[0313]之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、-CN、-CHF ₂、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 179.如實施例[0314]之化合物或鹽，其中R ⁴係選自氫、-CN及-CHF ₂。

實施例 180.如實施例51至[0315]中任一者之化合物或鹽，其中R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 181.如實施例[0316]之化合物或鹽，其中R ⁵係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 182.如實施例[0317]之化合物或鹽，其中R ⁵為氫。

實施例 183.如實施例51至[0318]中任一者之化合物或鹽，其中R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。

實施例 184.如實施例[0319]之化合物或鹽，其中R ⁶係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。

實施例 185.如實施例[0320]之化合物或鹽，其中R ⁶為氫。

實施例 186.如實施例51至[0321]中任一者之化合物或鹽，其中R ⁷為氫。

實施例 187.如實施例51至[0322]中任一者之化合物或鹽，其中Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。

實施例 188.如實施例51至[0323]中任一者之化合物或鹽，其中a、b、c及d中之各者獨立地選自1及2。

實施例 189.如實施例51至[0324]中任一者之化合物或鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基。

實施例 190.如實施例[0325]之化合物或鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-OMe、甲基及-CH ₂CH ₂OCH ₃。

實施例 191.如實施例51至[0326]中任一者之化合物或鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。

實施例 192.如實施例[0327]之化合物或鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中乙基視情況經-OMe取代。

實施例 193.如實施例51至[0328]中任一者之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 194.如實施例[0329]之化合物或鹽，其中化合物係選自：。

實施例 195.一種醫藥組合物，其包含如實施例1至[0330]中任一者之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。

實施例 196.一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例54之醫藥組合物。

實施例 197.如實施例196之方法，其中該癌症為實體腫瘤。

實施例 198.如實施例196或197之方法，其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、結腸癌及腦癌。

實施例 199.如實施例198之方法，其中該癌症為卵巢癌或乳癌。

實施例 200.一種用如實施例1至[0330]中任一者之化合物或鹽或如實施例54之醫藥組合物抑制細胞中之週期蛋白依賴性激酶(CDK)的方法。

實施例 201.如實施例59之方法，其中CDK係選自CDK 2、CDK 4、CDK 6或其任何組合。

實施例 202.如實施例60之方法，其中CDK係選自CDK 2/4、CDK 2/6、CDK 4/6及CDK 2/4/6。

實施例 203.如實施例202之方法，其中CDK為CDK 2/4/6。實例

現已大體描述本發明，參考以下實例將更容易理解本發明，該等實例僅為了說明本發明之某些態樣及實施例而被包括在內，且不意欲以任何方式限制本發明。

以下合成流程係出於說明而非限制之目的提供。以下實例說明製備本文所描述之化合物的各種方法。應瞭解，熟習此項技術者能夠藉由類似方法或藉由將熟習此項技術者已知的其他方法組合來製備此等化合物。亦應理解，熟習此項技術者將能夠藉由使用適當的起始物質及按需要修改合成途徑以與下文所描述類似的方式製備。一般而言，起始物質及試劑可自商業供應商獲得或根據熟習此項技術者已知之來源合成或依本文所描述製備。 通用合成流程 1-4 流程 1 流程 2 流程 3 流程 4 中間物 中間物 1 ： 8 - 溴 - N -( 1 -( 甲基磺醯基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 2 - 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 8- 溴 - N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

向8-溴-2-氯喹唑啉(20 g，82.1 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(14.64 g，82.1 mmol)於二甲亞碸(400 mL)中之攪拌混合物中，添加 N, N-二異丙基乙胺(31.8 g，246.3 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，用水(1000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到8-溴- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(5.04 g，13.09 mmol，15.9%產率)。 LCMS (ESI) m/z = 385 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.13 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 5H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H)。 中間物 2 ： 8-(8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-6- 甲基 -N-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 6-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

將DIEA (9.78 g，75.6 mmol)添加至2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.0 g，25.2 mmol)及5-氟-2-硝基吡啶(5.37 g，37.8 mmol)於DMSO (30 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EA (3×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將殘餘物藉由用100 mL之1:5 EA/PE濕磨進行純化，得到所需產物6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(6.78 g，83.7%產率)。 LCMS (ESI) m/z= 321.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 6-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

在氮氣氛圍下將Pd/C (10%/碳，200 mg)添加至6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，3.12 mmol)於EtOH (25 mL)中之混合物中。在氫氣氛圍下將反應混合物在室溫下攪拌1 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗6-(6-胺基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，83.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 291.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 6-(6- 甲醯胺基吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

將6-(6-胺基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4.7 g，16.2 mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-甲醛(2.62 g，17.8 mmol)於THF (50 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，7:3)純化殘餘物，得到所需產物6-(6-甲醯胺基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.2 g，95.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 319.2 [M+H] ⁺。步驟 4 ： 6-(6-((8- 溴喹唑啉 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

在0℃下將NaH (60%於礦物油中，0.23 g，9.42 mmol)添加至6-(6-甲醯胺基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，3.14 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中。在0℃下攪拌所得混合物2 h且添加8-溴-2-(甲基磺醯基)喹唑啉(0.99 g，3.45 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且再攪拌1 h。將反應混合物藉由添加水(100 mL)淬滅且用EA (3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將殘餘物藉由用DCM (40 mL)濕磨進行純化，得到所需產物6-(6-((8-溴喹唑啉-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，46.1%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 497.2 [M+H] ⁺。步驟 5 ： N-(5-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-8- 溴喹唑啉 -2- 胺

將TFA (3 mL)添加至6-(6-((8-溴喹唑啉-2-基)胺基)吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(800 mg，1.60 mmol)於DCM (9 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮，得到粗N-(5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-8-溴喹唑啉-2-胺(1 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 397.1 [M+H] ⁺。步驟 6 ： 8-(8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-6- 甲基 -N-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -2- 胺

向N-(5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-8-溴喹唑啉-2-胺(1.1 g，2.76 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中，添加三乙胺(0.56 g，5.53 mmol)。將所得混合物攪拌5分鐘，且添加乙醛(0.61 g，13.8 mmol)、AcOH (0.02 g，0.27 mmol)及NaBH ₃CN (1.74 g，27.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，1:10)純化殘餘物，得到所需產物8-溴-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)喹唑啉-2-胺(200 mg，15.3%產率)。 LCMS (ESI) m/z= 425.1 [M+H] ⁺。 中間物 3 ： N -(5-(6- 乙基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 6-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

向2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5 g，25.21 mmol)及5-氟-2-硝基吡啶(5.37 g，37.82 mmol)於二甲亞碸(30 mL)中之攪拌混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺(9.78 g，75.65 mmol)。將所得混合物加熱至80℃且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液，得到粗產物。將殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1，100 mL)濕磨進行純化，得到6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(6.78 g，83.7%產率)。

LCMS (ESI) m/z= 321 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 2-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷

向6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(6.78 g，21.16 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之攪拌混合物中，添加三氟乙酸(16 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且在真空下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(100 mL)稀釋且再在真空下濃縮，得到粗2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(6 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。

LCMS (ESI) m/z = 221 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 2- 乙基 -6-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷

將2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(6 g，18.9 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液用三乙胺(5.73 g，56.7 mmol)處理10分鐘，隨後添加乙醛(4.16 g，94.5 mmol)、乙酸(0.23 mL，4.08 mmol)及氰基硼氫化鈉(2.51 g，39.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時且在真空下濃縮。將殘餘物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將殘餘物藉由用二氯甲烷(100 mL)濕磨進行純化，得到2-乙基-6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(4 g，58.9%產率)。

LCMS (ESI) m/z= 249 [M+H] ⁺。步驟 4 ： 5-(6- 乙基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺

將2-乙基-6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(4 g，16.11 mmol)、氯化銨(4.31 g，80.55 mmol)、鐵粉(9.00 g，161.100 mmol)及水(20 mL)於乙醇(60 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。過濾所得混合物且用乙醇(100 mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮濾液，得到粗產物。將殘餘物藉由逆相急驟層析(C18矽膠，乙腈/水(具有10mmol/L NH ₄HCO ₃)梯度)純化，得到5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-胺(2 g，56.6%產率)。

LCMS (ESI) m/z= 219 [M+H] ⁺。步驟 5 ： N -(5-(6- 乙基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺

將乙酸酐(2 mL)於甲酸(4 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，隨後在室溫下逐份添加5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-胺(400 mg，1.83 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中和至PH = 7，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液且藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水(具有10 mM NH ₄HCO ₃及0.1%NH ₃.H ₂O)梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(70 mg，15.3%產率)。

LCMS (ESI) m/z= 247 [M+H] ⁺。 中間物 4 ： 8- 溴 -7- 氟 -N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 8- 溴 -7- 氟喹唑啉 -2- 胺

將3-溴-2,4-二氟苯甲醛(5 g，22.6 mmol)及胍(4.01 g，67.8 mmol)於NMP (50 mL)中之混合物加熱至130℃且攪拌5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，2:1)純化殘餘物，得到所需產物8-溴-7-氟喹唑啉-2-胺(800 mg，14.6%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 242.0 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 8- 溴 -2- 氯 -7- 氟喹唑啉

在60℃下攪拌亞硝酸三級丁酯(511 mg，4.95 mmol)及氯化銅(I)(490 mg，4.95 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物1 h。在室溫下經1分鐘逐份添加8-溴-7-氟喹唑啉-2-胺(800 mg，3.30 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (PE/EA，1:1)純化，得到8-溴-2-氯-7-氟喹唑啉(300 mg，34.7%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 261.0 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 8- 溴 -7- 氟 -N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(349 mg，2.29 mmol)添加至8-溴-2-氯-7-氟喹唑啉(300 mg，1.15 mmol)及1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(206 mg，1.15 mmol)於MeCN (3 mL)中之混合物。將所得混合物在65℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (乙酸乙酯)純化，得到所需產物8-溴-7-氟-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(120 mg，25.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 403.1 [M+H] ⁺。 中間物 5 ： 8- 溴 -2- 氯 -6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 2- 溴 -4-( 二氟甲基 )-1- 氟苯

在0℃下將DAST (47.6 g，296 mmol)逐滴添加至3-溴-4-氟苯甲醛(30 g，148 mmol)於DCM (300 mL)中之攪拌混合物。將所得混合物在40℃下攪拌隔夜且藉由在0℃下添加飽和NaHCO ₃水溶液(500 ml)淬滅。將混合物用DCM (3×500 mL)萃取且將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到粗2-溴-4-(二氟甲基)-1-氟苯(32.2 g，96.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 225.0 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲醛

在氮氣氛圍下，向冷卻至-78℃之2-溴-4-(二氟甲基)-1-氟苯(10 g，44.4 mmol)於100 mL THF中之混合物中，逐滴添加LDA (2 M於THF中，24.4 mL，48.8 mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5 h。逐滴添加DMF (3.89 g，53.3 mmol)且在-78℃下再攪拌所得混合物1 h。在0℃下將反應混合物緩慢傾入200 mL NH ₄Cl飽和水溶液中且攪拌1 h。將溶液用H ₂O (200 mL)稀釋且用EA (400 mL×3)萃取。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗3-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(15 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 3 ： 8- 溴 -6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將胍(3.85 g，65.21 mmol)添加至3-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯甲醛(15 g，59.28 mmol)於NMP (13 mL)中之混合物。在150℃下攪拌混合物5 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EA (200 mL)萃取。將有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，45:55)純化殘餘物，得到8-溴-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺(0.9 g，5.54%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 274.0 [M+H] ⁺。步驟 4 ： 8- 溴 -2- 氯 -6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉

將亞硝酸三級丁酯(3.9 mL)添加至8-溴-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺(3 g，10.94 mmol)、TBA-Cl (5.4 mL)於TMSCl及t-BuOH (15 mL)中之混合物中。在60℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (2×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，6:94)純化殘餘物，得到8-溴-2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉(1.03 g，31.9%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.79-9.76 (m, 1H),8.57-8.54 (m, 2H), 7.43-7.16 (m, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 292.9 [M+H] ⁺。 中間物 6 ： 8- 溴 -6-( 二氟甲基 )-N-(2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 2- 胺基 -3- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛

在氮氣氛圍下在-78℃下將n-BuLi (2.5 M於己烷中，52.6 mL，131.5 mmol)之溶液添加至2,6-二溴-4-(三氟甲基)苯胺(20 g，62.7 mmol)於THF (250 mL)中之攪拌混合物中。緩慢添加DMF (6.42 g，87.8 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且將所得混合物在-78℃下攪拌3 h，藉由添加水(500 mL)淬滅且用EA (2×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×1000 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗2-胺基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(10.2 g，60.7%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 268.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 8- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2(1 H)- 酮

將2-胺基-3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(10.2g，38.2 mmol)及脲(34.4 g，57.3 mmol)之混合物加熱至180℃且攪拌5 h。冷卻至室溫後，過濾反應混合物，且用水(2×200 mL)及EA (2×200 mL)洗滌濾餅。在高真空下乾燥所收集之固體，得到粗8-溴-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1 H)-酮(7.3 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 293.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 8- 溴 -2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉

將POCl ₃(60 mL，643 mmol)添加至8-溴-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1 H)-酮(7.3 g，24.9 mmol)於甲苯(60 mL)中之混合物。將所得混合物在110℃下攪拌2 h且在減壓下濃縮。藉由在0℃下添加飽和無水NaHCO ₃緩慢淬滅殘餘物，直至無氣泡出現。用EA (3×200 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，1:20)純化殘餘物，得到8-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.06 g，13.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.80 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 312.7 [M+H] ⁺。 中間物 7 ： 2- 甲基異吲哚啉 -5- 胺

在0℃下將LiAlH ₄(2 M於THF中，4.25 mL，8.50 mmol)之溶液添加至5-胺基-2-甲基異吲哚啉-1,3-二酮(500 mg，2.83 mmol)於THF (10 mL)中。將反應混合物加熱至70℃且攪拌1 h。冷卻至0℃後，藉由添加乙醇及水淬滅反應物。經由矽藻土墊過濾所得漿料，且在減壓下濃縮濾液，得到粗2-甲基異吲哚啉-5-胺(300 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 149.1 [M+H] ⁺。 中間物 8 ： 8- 溴 -6-( 二氟甲基 )-N-(2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將TFA (385 mg，3.37 mmol)添加至2-甲基異吲哚啉-5-胺(250 mg，1.68 mmol)及8-溴-2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉(495 mg，1.68 mmol)於丙-2-醇(5 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，10:90)純化殘餘物，得到8-溴-6-(二氟甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺(180 mg，26.3%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 405.0 [M+H] ⁺。 中間物 9 ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-4- 硝基 -1H- 吡唑 -(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

將1-(氮雜環丁-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(2 g，7.08 mmol)及HCHO (319 mg，10.6 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。添加NaBH ₃CN (891 mg，14.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，過濾，且將濾餅用MeOH (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，10:90)純化殘餘物，得到1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(500 mg，33.3%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 183.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

在氮氣氛圍下將Pd/C (10%/碳，99.3 mg)添加至1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(680 mg，3.73 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1 h，過濾，且將濾餅用MeOH (30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗標題產物(700 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 153.1 [M+H] ⁺。中間物 10 ： 1-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： (1-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三 級丁酯

將Cs ₂CO ₃(4.21 g，12.9 mmol)添加至2-氯-5-環丙基嘧啶(1 g，6.46 mmol)及N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.30 g，6.46 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物中。將所得混合物在70℃下攪拌隔夜，用水(30 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將殘餘物藉由管柱層析(EA/PE，0:100至20:80)純化，得到所需產物N-[1-(5-環丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，70.3%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z =319.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 1-(5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺

將TFA (3 mL)添加至N-[1-(5-環丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，4.71 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且在高真空下濃縮，得到粗1-(5-環丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(1.5 g粗物質)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 219.1 [M+H] ⁺。 中間物 11 ： 1-(7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 2- 氯 -7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶

將2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2 g，13.0 mmol)、環丙基硼酸(1.12 g，13.0 mmol)、Cu(OAc) ₂(4.73 g，26.0 mmol)及Et ₃N (2.64 g，26.0 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(EA/PE，自0:100至20:80)純化，得到所需產物2-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.5 g，59.4%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z =194.0 [M+H] ⁺。步驟 2 ： (1-(7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三 級丁酯

將Cs ₂CO ₃(4.71 g，14.4 mmol)添加至2-氯-7-環丙基吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.4 g，7.23 mmol)及N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.45 g，7.23 mmol)於DMSO (15 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(EA/PE，自0:100至20:80)純化，得到所需產物(1-(7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，58.0%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z =358.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 1-(7- 環丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 胺

將TFA (3 mL)添加至(1-(7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，4.19 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且在高真空下濃縮，得到粗1-(7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(1.5 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 258.2 [M+H] ⁺。 中間物 12 ： 2-(2- 甲氧基乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 6-(2- 甲氧基乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯

將NaI (29.5 mg，0.19 mmol)添加至2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，1.51 mmol)、2-溴乙基甲基醚(326 mg，2.34 mmol)及K ₂CO ₃(544 mg，3.93 mmol)於MeCN (15 mL)中之混合物中。將反應混合物在50℃下加熱隔夜，藉由添加水(50 mL)淬滅且用EA (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗標題產物(150 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 257.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 2-(2- 甲氧基乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚烷

將TFA (0.5 mL)添加至6-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，0.58 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在高真空下濃縮，得到粗標題產物(150 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 157.1 [M+H] ⁺。中間物 13 ： 1-((1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： (1-((1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

將1-甲基環丙烷-1-磺醯氯(463 mg，2.99 mmol)逐滴添加至冷卻至0℃的哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1.99 mmol)及DIEA (774 mg，5.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，用水(10 mL)稀釋且用DCM (3×250 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，1:5)純化殘餘物，得到(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(580 mg，82.1%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 263.2 [M+H-56] ⁺。步驟 2 ： 1-((1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺

將TFA (2 mL)添加至(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.57 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮，得到1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-胺之TFA鹽(255 mg，74.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.09 (s, 3H), 3.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.20(s, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.86-0.73 (m, 3H). LCMS (ESI-MS) m/z = 219.1 [M+H] ⁺。中間物 14 ： 1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺 2,2,2- 三氟乙酸 鹽 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： (1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

將1-甲基-1 H-吡唑-4-磺醯氯(1.8 g，9.96 mmol)添加至冷卻至0℃之哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，9.96 mmol)及DIEA (3.22 g，24.9 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1 h，藉由添加水(20 mL)淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，且將殘餘物藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0:100至5:95)純化，得到(1-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(2.2 g，64.1%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 367.1 [M+Na+H] ⁺。步驟 2 ： 1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽

將TFA (5 mL)添加至(1-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，5.80 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌3 h且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，自0:100至18:82)純化殘餘物，得到1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(250.7 mg，11.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H). LCMS (ESI-MS) m/z =245.0 [M+H] ⁺。中間物 15 ： 1-( 環 丙基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 胺反應流程 詳細程序 步驟 1 ： (1-( 環丙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯

在0℃下向環丙烷磺醯氯(7.02 g，49.93 mmol)及DIEA (19.36 g，149.79 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中，逐滴添加N-(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 g，49.93 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用水(500 mL)稀釋。用CH ₂Cl ₂(3×500 mL)萃取水溶液。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由用EA (100mL)濕磨進行純化，得到(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 g，59.2%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 249.1 [M+H-56] ⁺。步驟 2 ： 1-( 環丙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 胺

將(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(10 g，32.87 mmol)於TFA (15 mL)及DCM (45 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮，得到1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-胺(8 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 205.1 [M+H] ⁺。 中間物 16 ： 8,8- 二氟 -2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 2-((3-( 苯甲氧基 ) 亞環丁基 ) 甲基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷

在N ₂氛圍下，向冷卻至-30℃之2,2,6,6-四甲基哌啶(9.62 g，68.09 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi (2.5 M，27.2 mL)。在-30℃下攪拌混合物0.5 h。隨後將反應物冷卻至-78℃且逐滴添加雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)甲烷(15.21 g，56.74 mmol)於50 mL無水THF中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物0.5 h且逐滴添加3-(苯甲氧基)環丁-1-酮(10 g，56.74 mmol)於50 mL無水THF中之溶液。接著使反應混合物升溫至20℃且再攪拌12 h。將反應混合物在0℃下緩慢傾入至20 mL飽和NH ₄Cl水溶液中，且在攪拌1 h之後，將溶液用H ₂O (200 mL)稀釋且用EtOAc (400 mL×3)萃取。將有機相經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗2-((3-(苯甲氧基)亞環丁基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.7 g)，其不經進一步純化即使用。 LCMS (ESI-MS) m/z = 301.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 6- 苯甲基 -2-( 苯甲氧基 )-8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷

將2-((3-(苯甲氧基)亞環丁基)甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.7 g粗物質)、N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(13.00 g，54.76 mmol)及LiF (3.55 g，136.90 mmol)於DMSO (200 mL)中之溶液在110℃下攪拌1 h。將反應混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且用EA (1000 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之粗6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷(20 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 434.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 6- 苯甲基 -2-( 苯甲氧基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -8- 醇

將6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷(20 g粗物質)、過硼酸鈉(4.53 g，55.37 mmol)及LiOH (3.32 g，138.44 mmol)於THF (50 mL)及H ₂O (200 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。將反應混合物用H ₂O (200 mL)稀釋且用EA (3×500 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，3:97)純化殘餘物，獲得呈無色油狀物之6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-8-醇(10 g，67.0%)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 324.1 [M+H] ⁺。步驟 4 ： 6- 苯甲基 -2-( 苯甲氧基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -8- 酮

在氮氣氛圍下向冷卻至-78℃之乙二醯氯(7.85 g，61.8 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中，逐滴添加DMSO (4.83 g，61.8 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物20 min。接著逐滴添加6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-8-醇(10 g，30.9 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液且攪拌混合物20 min。逐滴添加Et ₃N (12.5 g，123 mmol)且攪拌混合物20 min。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用DCM (3×200 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，0至10%)純化殘餘物。將具有所需質量信號之溶離份合併且在減壓下濃縮，得到6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-8-酮(5.8 g，58.4%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z =322.2 [M+H] ⁺。步驟 5 ： 6- 苯甲基 -2-( 苯甲氧基 )-8,8- 二氟 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷

在0℃下將DAST (8.73 g，54.1 mmol)添加至6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛-8-酮(5.8 g，18.0 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA於PE中，0%至10%)純化殘餘物。將具有所需質量信號之溶離份合併且在減壓下濃縮，得到6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-8,8-二氟-6-氮雜螺[3.4]辛烷(1.2 g，19.4%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 344.2 [M+H] ⁺。步驟 6 ： 8,8- 二氟 -2- 羥基 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯

將Pd(OH) ₂/C (0.49 g，3.49 mmol)添加至6-苯甲基-2-(苯甲氧基)-8,8-二氟-6-氮雜螺[3.4]辛烷(1.2 g，3.49 mmol)、Boc ₂O (0.92 g，4.19 mmol)及Et ₃N (1.06 g，10.48 mmol)於MeOH (120 mL)中之溶液中。將所得混合物在H ₂氛圍下在室溫下攪拌5天。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(MeOH於DCM中，0%至5%)純化殘餘物。將具有所需質量信號之溶離份合併，在減壓下濃縮且凍乾，得到8,8-二氟-2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(500 mg，54.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 5.3-5.06 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.69-3.50 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。 中間物 17 ： 3-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 ) 環丁 -1- 醇 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： (3-( 苯甲氧基 ) 環丁烷 -1,1- 二基 ) 二甲醇

在0℃下將LiAlH ₄於THF中之溶液(2 M，32.6 mL，65.2 mmol)逐滴添加至1,1-二乙基3-(苯甲氧基)環丁烷-1,1-二甲酸酯(5 g，16.3 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌混合物。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，藉由添加水(50 mL)謹慎地淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之粗[3-(苯甲氧基)-1-(羥基甲基)環丁基]甲醇(3.2 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 223.3 [M+H] ⁺。步驟 2 ： (3-( 苯甲氧基 )-1-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 甲醇

將NaH (60%於礦物油中，0.99 g，24.8 mmol)添加至冷卻至0℃之[3-(苯甲氧基)-1-(羥基甲基)環丁基]甲醇(3.2 g，14.3 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。將所得懸浮液在0℃下攪拌1 h且緩慢添加TBDPSCl (3.96 g，14.3 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，用飽和NH ₄Cl水溶液(100 mL)稀釋且用EA (3×100 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗(3-(苯甲氧基)-1-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(6.5 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 461.4 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 3-( 苯甲氧基 )-1-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲醛

在氮氣氛圍下將戴斯-馬丁高碘酸鹽(Dess-Martin periodinate)(4.14 g，9.76 mmol)緩慢添加至冷卻至0℃之(3-(苯甲氧基)-1-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇(3 g粗物質，大約6.51 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液。在0℃下攪拌2 h之後，使反應物升溫至室溫且攪拌4 h。將反應物藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱(EA/PE，10:90)純化，得到3-(苯甲氧基)-1-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛(1.8 g，60.2%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 459.2 [M+H] ⁺。步驟 4 ： ((3-( 苯甲氧基 )-1-( 二氟甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )( 三級丁基 ) 二苯基矽烷

將DAST (948 mg，5.88 mmol)添加至3-(苯甲氧基)-1-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛(1.8 g，3.92 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，藉由添加水(50 mL)淬滅且用DCM (3×50 mL) 萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到((3-(苯甲氧基)-1-(二氟甲基)環丁基)甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(1 g，53.0%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 481.4 [M+H] ⁺。步驟 5 ： 3-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 ) 環丁 -1- 醇

在氮氣氛圍下將Pd/C (10%/碳，1.11 g)添加至(3-(苯甲氧基)-1-(二氟甲基)環丁基)甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(1 g，2.08 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物中。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜，過濾，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到3-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-(二氟甲基)環丁-1-醇(100 mg，12.3%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 391.2 [M+H] ⁺。 中間物 18 ：外消旋 (3R,4R)-4- 胺基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇反應流程步驟 1 ：外消旋 (3R,4R)-4-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 羥基哌啶 -1- 甲酸三 級丁酯

0℃下，向外消旋(3R,4R)-4-胺基-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.31 mmol)於DCM (3.8 mL)及飽和Na ₂CO ₃水溶液(3.8 mL)中之混合物中，逐滴添加CbzCl (50%於甲苯中，946 mg，2.77 mmol)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4 h，用水(20 mL)稀釋且用DCM (2×20 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到外消旋(3R,4R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，98.7%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 351.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ：外消旋 ((3R,4R)-3- 羥基哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯

將外消旋(3R,4R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯之溶液(750 mg，2.14 mmol)添加至HCl於1,4-二㗁烷中之溶液(4 M，5 mL，20 mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 251.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ：外消旋 ((3R,4R)-3- 羥基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯

0℃下，將甲磺醯氯(549 mg，4.79 mmol)添加至粗外消旋((3R,4R)-3-羥基哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(750 mg，2.99 mmol)及NaHCO ₃(420 mg，5 mmol)於EA (4.5 mL)中之攪拌混合物。將所得混合物攪拌1 h，藉由添加水(20 mL)淬滅且用EA (2×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA)純化，得到外消旋((3R,4R)-3-羥基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(500 mg，50.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 329.1 [M+H] ⁺。步驟 4 ：外消旋 (3R,4R)-4- 胺基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇

氮氣氛圍下，將Pd/C (10%/碳，25 mg)添加至外消旋((3R,4R)-3-羥基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(100 mg，0.30 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中。將所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1 h且過濾。將濾餅用MeOH (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到粗外消旋(3R,4R)-4-胺基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(75.6 mg)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI-MS) m/z = 195.1 [M+H] ⁺。實例 31：N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺步驟 1：2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯

氮氣氛圍下，向8-溴-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(80 mg，0.21 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(53 mg，0.25 mmol)及碳酸銫(205 mg，0.63 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0 mL)中之混合物中，添加Pd-PEPPSI ^Cl(10.18 mg，0.01 mmol)。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將H ₂O (0.1 mL)添加至混合物中且將殘餘物藉由製備型逆相HPLC純化，提供呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，38%產率)。LCMS (ESI) [M+H] ⁺= 517.1 步驟 2：N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺

向2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(50 mg，0.10 mmol)於DCM (2.5 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.25 mL，3.98 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下移除且溶解於DMSO/MeOH/Et ₃N (1:1:0.05，3 mL)中。將混合物藉由製備型逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.9 mg，32%產率)。LCMS (ESI) [M+H] ⁺= 417.1。 示例化合物 實例 24 ： 8-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

氮氣氛圍下，向8-溴- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(200 mg，0.52 mmol)、2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷(72.06 mg，0.57 mmol)及碳酸銫(507.40 mg，1.55 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物中，添加Pd ₂(dba) ₃(47.6 mg，0.052 mmol)及BINAP (32.3 mg，0.052 mmol)。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且接著過濾。將所收集之固體用二氯甲烷(5 mL)洗滌且將經合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇，10:1)純化。將產物進一步藉由製備型逆相HPLC (乙腈/水(具有10 mM NH ₄HCO ₃及0.1%NH ₃.H ₂O)梯度)純化，得到標題化合物(59.6 mg，25.4%產率)。 LCMS (ESI) m/z = 431 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.90 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.83-6.79 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.67-3.43 (m, 6H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 2H)。實例 32 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺步驟 1 ： 2-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯

在氮氣氛圍下向8-溴-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(80 mg，0.21 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(53 mg，0.25 mmol)及碳酸銫(205 mg，0.63 mmol)於1,4-二㗁烷(3.0 mL)中之混合物中，添加Pd-PEPPSI ^Cl(10.18 mg，0.01 mmol)。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將H ₂O (0.1 mL)添加至混合物中，且將殘餘物藉由製備型逆相HPLC純化，提供標題化合物(50 mg，38%產率)。LCMS (ESI) [M+H] ⁺= 517.1 步驟 2 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺(實例31)

向2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(50 mg，0.10 mmol)於DCM (2.5 mL)中之混合物中，添加三氟乙酸(0.25 mL，3.98 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將溶劑在減壓下移除且將殘餘物溶解於DMSO/MeOH/Et ₃N (1:1:0.05，3 mL)中。將混合物藉由製備型逆相HPLC純化，得到標題化合物(12.9 mg，32%產率)。LCMS (ESI) [M+H] ⁺= 417.1。實例 35 ： 1-(7-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 7-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -7- 烯 -2- 甲酸三級丁酯

在氮氣氛圍下在-78℃下將LiHMDS (1 M，4.10 mL，4.10 mmol)於THF中之溶液添加至7-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，2.04 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌混合物。將所得混合物在氮氣氛圍下在-78℃下攪拌1 h且添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.10 g，3.07 mmol)於THF (6 mL)中之溶液。將所得混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜，藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EA (3×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，自0:100至10:90)純化殘餘物，得到7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯(700 mg，73.6%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z =372.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -7- 烯 -2- 甲酸三級丁酯

將7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯(650 mg，1.58 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(606 mg，2.36 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(64.8 mg，0.08 mmol)及KOAc (312 mg，3.15 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌16 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物直接在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/PE，0:100至50:50)純化，得到所需產物7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯(850 mg，84.3%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 350.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 7-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -7- 烯 -2- 甲酸三級丁酯

將7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯(850 mg，1.33 mmol)、8-溴-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(517 mg，1.33 mmol)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(54.7 mg，0.06 mmol)及K ₂CO ₃(371 mg，2.66 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(2 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(EA/PE，0:100至70:30)純化，得到所需產物7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯(750 mg，69.6%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 528.3 [M+H] ⁺。步驟 3a ： 7-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2- 氮雜螺 [4.4] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯

將Pd/C (10%/碳，25.8 mg)添加至7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-甲酸三級丁酯(50 mg，0.06 mmol)於MeOH (3 mL)中之混合物。將所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(180 mg粗物質)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 530.3 [M+H] ⁺。步驟 4 ： N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -7- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將TFA (0.2 mL)添加至7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸三級丁酯(50 mg，0.06 mmol)於DCM (0.6 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮，得到粗N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)喹唑啉-2-胺(180 mg粗物質)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 430.2 [M+H] ⁺。步驟 5 ： 1-(7-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 乙 -1- 酮

將Ac ₂O (6.31 mg，0.06 mmol)添加至N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氮雜螺[4.4]壬-7-基)喹唑啉-2-胺(35 mg，0.06 mmol)及Et ₃N (24.7 mg，0.2 mmol)於DCM (0.5 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到所需產物1-(7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(29.0 mg，99.4%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 2H), 3.61-3.85 (m, 3H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H), 2.80-3.07 (m, 5H), 2.08-2.29 (m, 4H), 1.51-2.07 (m, 11H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 472.2 [M+H] ⁺，98.9%純度。實例 33 ： 1-(7-(2-((4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 8- 溴 -N-(4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將一滴濃HCl添加至4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(191 mg，1.00 mmol)及8-溴-2-氯喹唑啉(243 mg，1.00 mmol)於MeOH (4 mL)中之混合物中。將所得混合物在80℃下攪拌4 h且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，0:100至10:90)純化殘餘物，得到所需產物8-溴-N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(180 mg，42.1%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 398.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 1-(7-(2-((4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 乙 -1- 酮

在氮氣氛圍下將Pd ₂(dba) ₃(18.4 mg，0.02 mmol)添加至8-溴-N-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]喹唑啉-2-胺(80 mg，0.21 mmol)、1-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(33.8 mg，0.20 mmol)、BINAP (12.5 mg，0.02 mmol)及Cs ₂CO ₃(196 mg，0.60 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且將濾餅用DCM (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到所需產物1-(7-(2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(40.7 mg，41%產率)(實例33)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.32 (s, 1H), 9.10 (s, 1H),7.55-7.51 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.02-6.82 (m, 3H), 3.67-3.40 (m, 7H), 3.38-3.21 (m, 2H), 3.17-2.97 (m, 4H), 2.50-2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 6H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 486.2 [M+H] ⁺，.3%純度。實例 46 ： 1-(7-(2-((5-(6- 乙基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 乙 -1- 酮

將8-溴-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)喹唑啉-2-胺(80 mg，0.18 mmol)、1-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(28.7 mg，0.17 mmol)、Cs ₂CO ₃(176 mg，0.54 mmol)、BINAP (10.6 mg，0.017 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(15.7 mg，0.017 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且將濾餅用DCM (2×5 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC進一步純化，得到所需產物1-(7-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(19.6 mg，22.3%產率)。 ¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 9.07 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 4H), 3.79-3.53 (m, 7H), 3.51-3.39 (m, 5H), 2.51 (dd, J = 7.2, 4.7 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 7H), 1.08-0.93 (m, 3H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 513.3 [M+H] ⁺，99.6%純度。實例 45 ： 1-(7-(7- 氟 -2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 ) 乙 -1- 酮

將8-溴-7-氟-N-(1-甲磺醯基哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(80 mg，0.19 mmol)、1-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(33.4 mg，0.19 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(18.2 mg，0.02 mmol)、1.1'-聯萘-2.2'-二苯基磷化氫(24.7 mg，0.04 mmol)及三級丁醇鈉(38.1 mg，0.39 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EA (3×30 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物(100 mg)藉由製備型RP-HPLC純化，得到所需產物1-(7-(7-氟-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮(28.5 mg，29.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.01 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.83-3.42 (m, 11H), 2.92-2.82 (m, 5H), 2.07-1.90 (m, 9H), 1.61-1.54 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 491.1 [M+H] ⁺。實例 58 ： 6-( 二氟甲基 )-N-(2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 )-8-(6-( 甲基磺醯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

在氮氣氛圍下將Pd-PEPPSI-IHeptCl ₃-氯吡啶(20.4 mg，0.02 mmol)添加至8-溴-6-(二氟甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺(85 mg，0.21 mmol)、2-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(36.9 mg，0.21 mmol)及Cs ₂CO ₃(205 mg，0.63 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且將濾餅用DCM (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化。將產物進一步藉由製備型RP-HPLC純化，得到所需產物6-(二氟甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-8-(6-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-2-胺(23.2 mg，21.7%產率)(實例58)。 ¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 9.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69(t, J=54.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.04 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。 LCMS (ESI-MS) m/z =501.0 [M+H] ⁺。實例 67: 6-( 二氟甲基 )-8-(2- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 6-(6-( 二氟甲基 )-2-((1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三 級丁酯

向經烘乾之20 mL小瓶裝入4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(30.8 mg，0.11 mmol)及NiCl ₂.dme (25.2 mg，0.11 mmol)。在氮氣氛圍下添加DCE (3 mL)且在60℃下攪拌反應混合物10分鐘(混合物A)。向另一經烘乾之40 mL小瓶裝入8-溴-6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(500 mg，1.15 mmol)、6-碘-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(744 mg，2.30 mmol)、1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(314 mg，1.26 mmol)、Na ₂CO ₃(243 mg，2.30 mmol)及Ir[dF(CF ₃)ppy] ₂(dtbbpy)PF ₆(16.6 mg，0.11 mmol)。在氮氣氛圍下添加DCE (5 mL)(混合物B)。在氮氣氛圍下將混合物A添加至混合物B，且攪拌所得混合物且在風扇下用450 nm LED燈照射6 h。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到6-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(230 mg)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 552.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 6-( 二氟甲基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將TFA (1 mL)添加至6-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(230 mg，0.41 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM，10:90)純化殘餘物，得到6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-2-胺(100 mg，47.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 452.1 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 6-( 二氟甲基 )-8-(2- 甲基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-2-胺(70 mg，0.15 mmol)及HCHO (23.3 mg，0.77 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。添加NaBH ₃CN (97.4 mg，1.55 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:7)純化。將產物進一步藉由製備型RP-HPLC純化，得到6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(7.9 mg，10.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.97 (s, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 6.71 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.25 (s, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 466.1 [M+H] ⁺。實例 74 ： N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-( 二氟甲基 )-8-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 8- 溴 -N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將K ₂CO ₃(1.84 g，13.3 mmol)添加至1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-胺(0.90 g，4.42 mmol)及8-溴-2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉(1.3 g，4.42 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌1 h，用水(100 mL)稀釋且用DCM (3×100 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，4:1)純化殘餘物，得到8-溴-N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺(1.2 g，55.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 461.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 2-(2-((1-( 環丙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸三級丁酯

將8-溴-N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺(150 mg，0.32 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(69.0 mg，0.32 mmol)、2-甲基丙-2-酸鈉(93.7 mg，0.97 mmol)、BINAP (20.3 mg，0.03 mmol)及Pd ₂(dba) ₃(29.8 mg，0.03 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且用DCM (2×5 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化，得到2-(2-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(90 mg，42.0%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 593.4 [M+H] ⁺。步驟 3 ： N-(1-( 環丙基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-( 二氟甲基 )-8-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將TFA (0.3 mL)添加至2-(2-((1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(80 mg，0.13 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化。將產物進一步藉由製備型RP-HPLC純化，得到N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(18.3 mg，27.2%產率)(實例74)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 4H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.05-0.91 (m, 4H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 493.1 [M+H] ⁺，98.6%純度。實例 89：

將K ₂CO ₃(61.21 mg，0.44 mmol)添加至6-(二氟甲基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)喹唑啉-2-胺(100 mg，0.22 mmol)及2-溴乙基甲基醚(30.8 mg，0.22 mmol)於MeCN (4 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2天，用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化，得到6-(二氟甲基)-8-(2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(7.3 mg，6.33%產率)(實例89)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.72 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.16-3.94 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 5H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.42-2.24 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 510.3 [M+H] ⁺。實例 101 ： 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 2-(6-( 二氟甲基 )-2-((1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸三 級丁酯

向經烘乾之20 mL小瓶裝入2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(548 mg，2.41 mmol)及5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓四氟硼酸鹽(NHC) (871 mg，2.21 mmol)。在氮氣下，添加三級丁基甲基醚(24 mL)且將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加吡啶(401 mg，5.10 mmol)於三級丁基甲基醚(6 mL)中之混合物，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘(混合物A)。向另一經烘乾之40 mL小瓶裝入8-溴-6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(600 mg，1.37 mmol)、NiBr ₂(dtbbpy) (33.56 mg，0.06 mmol)、Ir(ppy) ₂(dtbbpy)PF ₆(18.9 mg，0.021 mmol)及1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(Q，268.2 mg，2.41 mmol)。在氮氣下添加DMA (30 mL)(混合物B)。在氮氣氛圍下將混合物A添加至混合物B，且攪拌所得混合物且在風扇下用450 nm LED燈照射2 h。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到1-甲基-3-(6-甲基-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)環丁烷-1-甲酸甲酯(700 mg)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 566.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 6-( 二氟甲基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將TFA (2 mL)添加至2-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(700 mg，1.23 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化，得到6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(500 mg，86.8%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 466.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 6-( 二氟甲基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(6-(3,3,3- 三氟丙基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將K ₂CO ₃(89.1 mg，0.64 mmol)添加至1,1,1-三氟-3-碘丙烷(48.1 mg，0.21 mmol)及6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(100 mg，0.21 mmol)於MeCN (1 mL)中之混合物中。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜，過濾且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-(3,3,3-三氟丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(9.8 mg，8.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.98 (s, 1H), 7.72-7.53 (m, 2H), 6.72 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.2-4.02 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 6H),2.22-2.15 (m, 2H), 1.81-1.69(m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 562.3 [M+H] ⁺。實例 102 ： 6-( 二氟甲基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-8-(6-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將STAB (91.1 mg，0.43 mmol)添加至氧雜環丁烷-3-酮(15.5 mg，0.21 mmol)及6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(100 mg，0.21 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，用水(10 mL)稀釋且用DCM (3×10 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-(氧雜環丁烷-3-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(6.2 mg，5.5%產率)(實例102)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.04-8.91 (m, 1H), 7.71-7.50 (m, 2H), 6.71 (t, J = 59.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.75-4.57 (m, 3H), 4.21-3.93 (m, 2H), 3.85-3.62 (m, 2H), 3.08-2.76 (m, 4H), 2.74-2.44 (m, 5H), 2.36-1.95 (m, 6H), 1.84-1.54 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.88 (s, 1H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 522.4 [M+H] ⁺。實例 106 ： 3-(2-(6-( 二氟甲基 )-2-((1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-2,2- 二氟丙 -1- 醇

將6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺(120 mg，0.25 mmol)、K ₂CO ₃(24.9 mg，0.18 mmol)及5,5-二氟-1,3,2-二氧硫𠮿2,2-二氧化物(45.8 mg，0.26 mmol)於ACN (1 mL)中之溶液在80℃下攪拌4 h。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且將濾餅用MeCN (2×0.5 ml)洗滌。向經合併之濾液添加4-甲基苯-1-磺酸水合物(53.9 mg，0.28 mmol)及H ₂O (51.1 mg，2.83 mmol)。將所得雙相混合物加熱至80℃且攪拌3 h。將所得混合物過濾且將濾餅用DCM (2×1 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化，得到3-(2-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-2,2-二氟丙-1-醇(2.7 mg，1.8%產率)(實例106)。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.85 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.08-2.97 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 5H), 2.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.62 (s, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 560.4 [M+H] ⁺，95.1%純度。實例 120 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 1-( 二氟甲基 )-3-(2-((1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁基 苯甲酸 酯

向經烘乾之20 mL小瓶裝入1-(二氟甲基)-3-羥基環丁基苯甲酸酯(110 mg，0.45 mmol)及5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓四氟硼酸鹽(NHC) (164 mg，0.42 mmol)。在氮氣下，添加三級丁基甲基醚(4 mL)且將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加吡啶(32.8 mg，0.42 mmol)於三級丁基甲基醚(1 mL)中之混合物，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘(混合物A)。向另一經烘乾之40 mL小瓶裝入8-溴-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(100 mg，0.26 mmol)、Ir(ppy) ₂(dtbbpy)PF ₆(3.56 mg，0.004 mmol)、NiBr ₂(dtbbpy) (9.48 mg，0.02 mmol)及1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(50.5 mg，0.46 mmol)。在氮氣下添加DMA (5 mL)(混合物B)。在氮氣氛圍下將混合物A添加至混合物B，且攪拌所得混合物且在風扇下用450 nm LED燈照射3 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到1-(二氟甲基)-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁基苯甲酸酯(150 mg)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 531.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 1-( 二氟甲基 )-3-(2-((1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁 -1- 醇

將LiOH (33.6 mg，1.41 mmol)添加至1-(二氟甲基)-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁基苯甲酸酯(150 mg，0.28 mmol)於THF (3 mL)及H ₂O (1 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，藉由添加HCl水溶液(1 N)中和直至pH經調整至5-6，且用EA (3×5 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到1-(二氟甲基)-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁-1-醇(14.5 mg，11.6%產率)(實例120)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.27-5.81 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 5H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 427.1[M+H] ⁺。實例 121 ： (1-( 二氟甲基 )-3-(2-((1- 甲磺醯基哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁基 ] 甲醇 反應流程 步驟 1 ： 8-(3-((( 三級丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 ) 環丁基 )-N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

向經烘乾之20 mL小瓶裝入甲基3-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-(二氟甲基)環丁-1-醇(80 mg，0.20 mmol)及5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓四氟硼酸鹽(NHC) (70 mg，0.17 mmol)。在氮氣下，添加三級丁基甲基醚(4 mL)且將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加吡啶(13.9 mg，0.17 mmol)於三級丁基甲基醚(1 mL)中之混合物，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘(混合物A)。向另一經烘乾之40 mL小瓶裝入8-溴-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(43.1 mg，0.11 mmol)、NiBr ₂(dtbbpy) (4 mg，0.01 mmol)、Ir(ppy) ₂(dtbbpy)PF ₆(5.43 mg，0.006 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(9.65 mg，0.02 mmol)及1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(77.1 mg，0.69 mmol)。在氮氣下添加DMA (5 mL)(混合物B)。在氮氣氛圍下將混合物A添加至混合物B，且攪拌所得混合物且在風扇下用450 nm LED燈照射3 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到8-(3-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-(二氟甲基)環丁基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(40 mg)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 679.3 [M+H] ⁺。步驟 2 ： (1-( 二氟甲基 )-3-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁基 ) 甲醇

將TBAF於THF中之溶液(1 M，0.06 mL，0.06 mmol)添加至8-(3-(((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3-(二氟甲基)環丁基)-N-(1-甲磺醯基哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(40 mg，0.059 mmol)於THF (1 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，藉由添加水(5 mL)淬滅且用EA (3×5 mL)萃取。將經合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC (EA)純化，得到(1-(二氟甲基)-3-(2-((1-甲磺醯基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁基]甲醇(1.0 mg，3.9%產率)(實例121)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.43-5.15 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.19-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.45 (s, 1H), 3.00 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.68-2.44 (m, 1H), 2.27 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.39-1.23 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 441.2 [M+H] ⁺。實例 116 ： 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 8- 溴 - N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將K ₂CO ₃(399 mg，2.88 mmol)添加至8-溴-2-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(300 mg，0.96 mmol)及1-甲磺醯基哌啶-4-胺(171 mg，0.96 mmol)於DMSO (8 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由添加水(30 mL)淬滅且用EA (3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，1:1)純化，得到8-溴- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-胺(400 mg，91.6%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 453.0 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 8,8- 二氟 -2-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸苯甲酯

在氮氣氛圍下將Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(23.6 mg，0.02 mmol)添加至8-溴- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-胺(110 mg，0.24 mmol)、8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸苯甲酯(68.5 mg，0.24 mmol)及Cs ₂CO ₃(158 mg，0.48 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且將濾餅用DCM (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到8,8-二氟-2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸苯甲酯(110 mg，73.0%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 655.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ： 8-(8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )- N-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 胺

在氮氣氛圍下將Pd/C (10%/碳，10 mg)添加至8,8-二氟-2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸苯甲酯(100 mg，0.15 mmol)於MeOH (8 mL)中之混合物中。將所得混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌0.5 h，過濾，且將濾餅用MeOH (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化。將產物進一步藉由製備型RP-HPLC純化，得到8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-胺(9.8 mg，12.2%產率)(實例116)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.17 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 2.97-2.81 (m, 5H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 521.2 [M+H] ⁺。實例 114 ： 1- 環丙基 -3-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁 -1- 醇 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 3-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁 -1- 酮

向經烘乾之20mL小瓶裝入3-羥基環丁-1-酮(43 mg，0.49 mmol)及5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓四氟硼酸鹽(NHC) (177 mg，0.45 mmol)。在氮氣下，添加三級丁基甲基醚(4 mL)且將反應物在室溫下攪拌5分鐘。添加吡啶(81 mg，1.03 mmol)於三級丁基甲基醚(1 mL)中之混合物且將混合物在室溫下攪拌10分鐘(混合物A)。向另一經烘乾之40 mL小瓶裝入8-氯-6-甲基-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺(200 mg，0.56 mmol)、5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓四氟硼酸鹽(NHC) (177.72 mg，0.45 mmol)、Ir(ppy) ₂(dtbbpy)PF ₆(3.85 mg，0.004 mmol)、NiBr ₂(dtbbpy) (6.84 mg，0.014 mmol)及1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(54.68 mg，0.49 mmol)。在氮氣下添加DMA (5 mL)(混合物B)。在氮氣氛圍下將混合物A添加至混合物B，且攪拌所得混合物且在風扇下用450 nm LED燈照射3 h。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)環丁-1-酮(50 mg)。 LCMS (ESI-MS) m/z =443.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 1- 環丙基 -3-(2-((1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -8- 基 ) 環丁 -1- 醇

在氮氣氛圍下將環丙基溴化鎂於THF中之溶液(1 M，0.2 mL，0.2 mmol)逐滴添加至冷卻至-20℃之1-環丙基-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(三氟-甲基)喹唑啉-8-基)環丁-1-醇(50 mg，0.1 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。將所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘，在0℃下藉由添加NH ₄Cl水溶液(30 mL)淬滅且用EA (3×30 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，1:3)純化殘餘物，得到1-環丙基-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)環丁-1-醇(2 mg，3.6%產率)(實例114)。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.02 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 3.2 Hz,3H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.44-2.22 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.39-1.19 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z =485.2 [M+H] ⁺。實例 117 ： (3S,4R)-4-((8-(8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇 反應流程 詳細程序 步驟 1 ：外消旋 (3S,4R)-4-((8- 溴 -6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇

將K ₂CO ₃(360 mg，2.60 mmol)添加至外消旋(3S,4R)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇鹽酸鹽(100 mg，0.65 mmol)及8-溴-2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉(191 mg，0.65 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由添加水(30 mL)淬滅且用EA (2×50 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，自80:20至100:0)純化殘餘物，得到外消旋(3S,4R)-4-((8-溴-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-醇(130 mg，48.03%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 374.1 [M+H] ⁺。步驟 2 ：外消旋 6-(6-( 二氟甲基 )-2-(((3S,4R)-3- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯

在氮氣氛圍下將Pd-PEPPSI-IPentCl (23.0 mg，0.02 mmol)添加至外消旋(3S,4R)-4-((8-溴-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-醇(100 mg，0.26 mmol)、8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(66.4 mg，0.26 mmol)及Cs ₂CO ₃(174 mg，0.53 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將所得混合物過濾，將濾餅用DCM (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(EA/PE，自80:20至100:0)純化殘餘物，得到外消旋6-(6-(二氟甲基)-2-(((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(80 mg，49.7%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 542.5 [M+H] ⁺。步驟 3 ：外消旋 (3S,4R)-4-((8-(8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 醇

將TFA (0.3 mL)添加至外消旋6-(6-(二氟甲基)-2-(((3S,4R)-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC純化，得到外消旋(3S,4R)-4-((8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-醇(13.8 mg，21.1%產率)(實例117)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.82-6.53 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 3H), 4.17-4.11 (m, 3H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.67-3.46 (m, 5H), 2.42-2.25 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 442.1 [M+H] ⁺。實例 118 ： 反應流程 詳細程序 步驟 1 ：外消旋 (3R,4R)-4-((8- 溴 -6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇

將K ₂CO ₃(107 mg，0.77 mmol)添加至外消旋(3R,4R)-4-胺基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(50 mg，0.25 mmol)及8-溴-2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉(75.6 mg，0.25 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物藉由添加水(15 mL)淬滅且用EA (3×15 mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA)純化，得到外消旋(3R,4R)-4-((8-溴-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(100 mg，86.1%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 451.0 [M+H] ⁺。步驟 2 ：外消旋 6-(6-( 二氟甲基 )-2-(((3R,4R)-3- 羥基 -1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯

在氮氣氛圍下將Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(19.4 mg，0.02 mmol)添加至外消旋(3R,4R)-4-((8-溴-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(90 mg，0.20 mmol)、8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(49.5 mg，0.20 mmol)及Cs ₂CO ₃(130 mg，0.40 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至100℃且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且將濾餅用DCM (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (EA)純化，得到外消旋6-(6-(二氟甲基)-2-(((3R,4R)-3-羥基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(40 mg，32.4%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 619.2 [M+H] ⁺。步驟 3 ：外消旋 (3R,4R)-4-((8-(8,8- 二氟 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 喹唑啉 -2- 基 ) 胺基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -3- 醇

將TFA (0.3 mL)添加至外消旋6-(6-(二氟甲基)-2-(((3R,4R)-3-羥基-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(75 mg，0.12 mmol)於DCM (0.9 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化，得到外消旋(3R,4R)-4-((8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇(41.7 mg，66.0%產率)(實例118)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20-6.83 (m, 2H), 4.37-3.91 (m, 7H), 3.90-3.48 (m, 7H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.65-1.44 (m, 1H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 519.1[M+H] ⁺。實例 122 ： 8-(8,8- 二氟 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺 反應流程 詳細程序 步驟 1 ： 8,8- 二氟 -2-(2-((1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 喹唑啉 -8- 基 )-6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -6- 甲酸三 級丁酯

向經烘乾之20 mL小瓶裝入8,8-二氟-2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(240 mg，0.91 mmol)及5,7-二-三級丁基-3-苯基苯并[d]㗁唑-3-鎓四氟硼酸鹽(NHC) (328 mg，0.83 mmol)。在氮氣下，添加三級丁基甲基醚(4 mL)，且將反應物在室溫下攪拌5 分鐘。添加吡啶(65.7 mg，0.83 mmol)於三級丁基甲基醚(1 mL)中之混合物且將混合物在室溫下攪拌5分鐘(混合物A)。向另一經烘乾之40 mL小瓶裝入8-溴-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(200 mg，0.52 mmol)、Ir(ppy) ₂(dtbbpy)PF ₆(7.3 mg，0.008 mmol)、NiBr ₂(dtbbpy) (12.7 mg，0.026 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(30.9 mg，0.21 mmol)及1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷(101 mg，0.91 mmol)。在氮氣下添加DMA (5 mL)(混合物B)。在氮氣氛圍下將混合物A添加至混合物B，且攪拌所得混合物且在風扇下用450 nm LED燈照射12 h。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EA (3×20 mL)萃取。將經合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (EA/PE，2:1)純化，得到8,8-二氟-2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(50 mg，17.4%產率)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 552.2 [M+H] ⁺。步驟 2 ： 8-(8,8- 二氟 -6- 氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-N-(1-( 甲基磺 醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -2- 胺

將TFA (0.3 mL)添加至8,8-二氟-2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(50 mg，0.09 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (MeOH/DCM，1:10)純化，得到8-(8,8-二氟-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺(4.3 mg，10.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 6H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H)。 LCMS (ESI-MS) m/z = 452.2 [M+H] ⁺。在一些實施例中，本發明之化合物在下表1中。表 1

化合物編號	結構	名稱	質譜 M+H/1	1H NMR (ppm
1		8-環戊基- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	375.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 5H), 2.06 (s, 4H), 1.69-1.59 (m, 8H)。
2		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(吡咯啶-1-基)喹唑啉-2-胺	376.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 6H), 2.90-2.85 (m, 5H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 4H), 1.64-1.95 (m, 2H).
3		8-(2,2-二氟-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	452.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.99 (s, 1H), 7.24 (s, 1H) , 7.09-7.04 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 5H),2.68-2.61 (m, 4H), 2.08-2.02 (m,4H), 1.66-1.57(m,2H)
4		6-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物	466.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.12-7.04 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 6H), 4.13 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 5H),2.28-2.23 (m, 2H), 2.07-2.02 (m,2H), 1.60-1.57(m,2H)
5		1-(6-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮	459.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 8.95 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.24-4.03 (m, 6H), 3.85-3.58 (m, 5H), 2.96 (s, 2H), 2.86 (s,3H),2.26-2.21 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.75-1.67(m,2H)
6		1-(7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	473.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.98 (s,1H), 7.24 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 3H), 3.65-3.57 (m, 5H), 3.51-3.27 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.04-1.97 (m, 9H), 1.54(s, 2H)。
7		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基)喹唑啉-2-胺	446.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 7.34-7.20 (m,2H), 7.18-7.06 (m, 2H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 6H)。
8		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基)喹唑啉-2-胺	432.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.05 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.38-4.37 (m, 2H) 4.19-4.12 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.89-2.84 (m, 5H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.80 (s, 2H) 1.67-1.59 (m, 4H)。
9		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)喹唑啉-2-胺	418.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 3H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 5H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。
10		(1-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)氮雜環丁-2-基)甲醇	392
11		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-2-胺	447.1
12		8-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	469
13		8-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	431.3
14		2-(1-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)氮雜環丁-3-基)乙腈	401.1
15		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	417.1	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.99 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.95-3.36 (m, 12H), 2.89 (m, 5H), 2.19 - 2.00 (m, 4H), 1.63 (m, 2H)。
16		8-(1-環丙基-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	472.3
17		8-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	445.2
18		2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇	418.1
19		6-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物	452.2
20		8-(4-(二乙基胺基)哌啶-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	461.3
21		8-(6,6-二甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	430.1
22		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	418.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 8.92 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.99 (s, 1H) 5.13-5.06 (m, 1H), 4.93-4.72 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.79-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.46-2.22 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 2H)。
23		8-(7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	509.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.99 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.76-6.73 (m,1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.45-3.31 (m, 4H), 2.98-2.94 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 5H), 2.07-1.89 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 2H)。
24		8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	431	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.90 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H) , 6.83-6.79 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.67-3.43 (m, 6H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 2H)。
25		1-(2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)乙-1-酮	487.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 9.00-8.92(m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12-6.97 (m, 2H), 6.80-6.66 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.71-3.53 (m, 6H), 3.49-3.37 (m, 4H), 2.93-2.76 (m, 5H), 2.10-1.94 (m, 5H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 6H)。
26		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)喹唑啉-2-胺	446.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 10H), 2.89-2.83 (m, 5H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 6H)。
27		3-環丙基-1-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)吡咯啶-3-甲腈	441.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 8.94 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H),3.85-3.81 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H),3.01 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 3H), 1.75-1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 1H),1.22-1.13 (m, 1H), 0.82-0.53 (m, 4H)。
28		8-(8,8-二氟-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	480.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 8.92 (s, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.13 (s,1H), 4.07 (s, 1H), 3.75-3.53 (m, 5H), 2.99 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 7H), 1.80-1.60 (m, 6H)。
29		8-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	474.3	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 8.90 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 5H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 6H), 2.47 (s, 4H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H)。
30		8-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	404.2
31		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	417.1	¹H NMR (300 MHz，甲醇- d ₄) δ (ppm) 8.92 (s, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 7.0, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 1.7 Hz, 4H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.74 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 4H), 1.85-1.66 (m, 2H)。
32		8-(3-(氮雜環丁-1-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	431.2
33		1-(7-(2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	486.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 9.32 (s,1H) 9.10 (s,1H) 7.51-7.55 (m,2H) 7.02-7.18 (m,2H) 6.82-6.92 (m,3H) 3.42-3.67 (m,7H) 3.29-3.40 (m,2H) 2.97-3.38 (m,4H) 2.45-2.72 (m,4H) 2.18-2.26 (m,3H) 2.10-2.13 (m,6H)。
34		8-(7,7-二氟-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	466.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.97 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.86-3.61 (m, 3H), 3.56-3.34 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 5H), 2.30-2.17 (m, 4H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H)。
35		1-(7-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	472.2	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 9.09 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 3.96-4.13 (m, 2H), 3.61-3.85 (m, 3H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 1H), 2.80-3.07 (m, 5H), 2.08-2.29 (m, 4H), 1.51-2.07 (m, 11H)。
36		8-(6-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	461.2	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 8.98 (s,1H), 7.26 (s, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.52-6.50 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.59-3.36 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.99-2.91 (m, 5H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H)。
37		8-(1,1-二氟-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	452.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 8.94 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 2H), 6.97-6.75 (m, 1H), 5.39-4.99 (m, 1H), 4.60-4.30 (m, 1H), 4.23-4.04 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 3H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.15-2.93 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.44 (m, 3H), 2.34-2.15 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H)。
38		1-(7-(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	457.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 9.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.71-3.20 (m, 8H), 2.83 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 7H)。
39		8-(6-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	475.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 8.98 (s, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.09-7.01 (m, 2H), 6.53-6.50 (m, 1H), 4.09-4.02 (m,4H), 3.99 (s, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 3H), 2.93-2.86 (m,5H), 2.77 (s, 2H), 2.59-2.49 (m,4H), 2.05-2.00 (m,4H), 1.66-1.53(m,2H)
40		8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	431.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 8.99 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.10-7.02 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.10-4.01 (m,4H), 3.87 (s, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 5H), 2.72 (s, 2H), 2.51-2.46 (m,2H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.02 (m,4H), 1.65-1.57(m,2H)
41		1-(7-(2-((5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	486.3	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 9.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.98-6.84 (m, 2H), 4.89 (d, J=1.5 Hz, 4H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.13-1.96 (m, 7H)。
42		N-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	444.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 9.07 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.08 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
43		N-(5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)-8-(2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	488.3	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 9.46 (s, 1H), 9.14-9.12 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 5H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H)。
44		6-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物	492.2	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 9.07 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H),7.28-7.23 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 5.02-4.99 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 6H), 3.51 (s, 4H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.27-1.03 (m, 3H)。
45		1-(7-(7-氟-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	491.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.01 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.83-3.42 (m, 11H), 2.92-2.82 (m, 5H), 2.07-1.90 (m, 9H), 1.61-1.54 (m, 2H)。
46		1-(7-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	513.3	¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ(ppm) 9.05 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.87-3.69 (m, 7H), 3.65-3.53 (m, 5H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 7H), 1.02-0.96 (m, 3H)。
47		1-(7-(2-((5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	520.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ(ppm) 9.42 (s, 1H), 9.16-9.15 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.85-6.80 (s, 1H), 3.94-3.93 (m, 4H), 3.93-3.32 (m, 8H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.50-1.87 (m, 7H)。
48		2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇	458.2	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.05 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.92 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.19 (d, J= 5.7 Hz, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.45 (s, 4H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 3H), 1.06-0.98 (m, 3H)。
49		8-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)喹唑啉-2-胺	478.1	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 7.2, 1.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 2.91-2.79 (m, 4H), 2.53 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
50		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	523.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-6.56 (m, 2H), 3.93-3.78 (m, 3H), 3.73-3.53 (m, 5H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.91 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.89-2.66 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 9H), 1.67-1.52 (m, 2H)。
51		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	536.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.51 (s, 1H), 9.20 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.06-6.82 (m, 4H), 3.72-3.28 (m, 6H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 7H)。
52		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮	470.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 9.48 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19-6.85 (m. 2H), 4.56-4.40 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 7H), 1.43 (dd, J= 6.7, 1.4 Hz, 6H)。
53		8-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6-(二氟甲基)-N-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)喹唑啉-2-胺	422.1	¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 7.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (t, J= 56.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.25-3.13 (m, 3H), 2.50 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 4H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.66 (s, 2H), 1.54-1.39 (m, 2H)。
54		6-(6-(二氟甲基)-2-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物	450.1	¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.91 (s, 1H), 7.22 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.89-6.46 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 4H), 4.14 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.53 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 5H), 1.67 (s, 3H)。
55		7-甲基-2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮	473.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 3.93-3.52 (m, 7H), 3.28 (s, 2H), 2.96-2.80 (m, 8H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 2H)。
56		6-(二氟甲基)-N-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-8-(7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)喹唑啉-2-胺	493.1	¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.91 (s, 1H), 7.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.88-6.46 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.03-3.76 (m, 4H), 3.62-3.37 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (s, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 4H)。
57		6-(二氟甲基)-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺	437.2	¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 11.0 Hz, 3H), 6.88-6.48 (m, 2H), 4.31 (s, 4H), 4.03 (d, J= 13.9 Hz, 4H), 3.49 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
58		6-(二氟甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)-8-(6-(甲基磺醯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-2-胺	501.0	¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ 9.06 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69(t, J=54.3 Hz, 2H), 4.35 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 4.04 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
59		6-(二氟甲基)-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺	441.2	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84-6.49 (m, 2H), 5.04-4.88 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 4H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.53-3.32 (m, 4H), 2.59-2.45 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 3H)。
60		3-環丙基-1-(6-(二氟甲基)-2-((1-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)吡咯啶-3-甲腈	505.2	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (t, J= 56.4 Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.19 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.81 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.36 (t, J= 3.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.74-0.57 (m, 4H)。
61		6-(二氟甲基)-N-(6-氟-2-甲基異吲哚啉-5-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-2-胺	441.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.28 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-6.88 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.87 (s, 5H), 3.75-3.51 (m, 4H), 2.49 (s, 3H)。
62		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	481.1	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.06 (s, 1H),7.58-7.42 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (d, J= 13.3 Hz, 4H), 3.12 (d, J= 1.7 Hz, 4H), 2.88 (s, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.60 (d, J= 12.3 Hz, 2H)。
63		6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	467.2	¹H-NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.22-6.80 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.20-4.05(m, 4H), 3.97-3.76 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 3H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 8H), 2.16-1.92 (m, 4H), 1.71-1.50 (m, 2H)。
64		N-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	521.1	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82-6.53 (m, 2H), 4.69 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 4.21-4.02 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24-3.15 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.31- 2.18 (m, 4H), 1.80-1.47 (m, 5H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H)。
65		8-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺	463.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.81 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H), 0.33-0.30 (m, 2H), 0.22-0.21 (m, 2H)。
66		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺	451.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.15(m, 1H) 6.86 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.70-3.66(m, 2H) 3.60-3.55 (m, 3H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11-2.10 (m, 2H)。
67		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	466.1	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.97 (s, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 6.71 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 7H), 1.75 (s, 1H), 1.25 (s, 1H)。
68		N-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	507.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.14-6.85 (m, 1H), 6.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 4H), 4.00 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.85 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.16-1.94 (m, 5H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H)。
69		8-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	493	¹H NMR (300 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.86-6.45 (m, 2H), 5.23 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.08 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.85-1.68 (m, 3H), 0.45 (s, 4H)。
70		6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	466	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 56.0 Hz, 1H), 413-3.89 (m, 2H), 3.60 (d, J= 11.9 Hz, 3H), 2.99-2.78 (m, 8H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.26-1.97 (m, 5H), 1.91-1.51 (m, 4H)。
71		N-(1-(7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	560.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15-6.86 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 4.16-3.95 (m, 3H), 3.60 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, 5H), 3.08 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 2.05 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.00 (d, J= 5.5 Hz, 4H)。
72		8-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-N-(2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺	527.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.96 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.67 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.73-7.57 (m, 4H), 4.22 (s, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 0.36-0.19 (m, 4H)。
73		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)喹唑啉-2-胺	515.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 13.2 Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H)。
74		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	493.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 4H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.05-0.91 (m, 4H)。
75		6-(二氟甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	436.1	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 56.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.99 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.11 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H)。
76		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(6-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-2-胺	537.1	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.09-8.84 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 6.89-6.44 (m, 2H), 5.56-5.18 (m, 1H), 4.54-4.24 (m, 3H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.96-3.11 (m, 12H), 2.98-2.64 (m, 2H), 2.51-2.12 (m, 3H), 1.43-1.16 (m, 5H), 1.13-0.85 (m, 3H)。
77		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	507.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 3H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.18-3.08 (m, 4H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 4H)。
78		8-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺	519.1	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (t, J= 56.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.91 (s, 1H), 3.65 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.05 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.08-0.92 (m, 4H), 0.32 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 0.21 (d, J= 3.5 Hz, 2H)。
79		8-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-6-(二氟甲基)-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)喹唑啉-2-胺	477.3	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.71 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.38-3.36(m, 4H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H)。
80		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-2-胺	507.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.07-3.79 (m, 5H), 3.66 (dd, J= 9.9, 6.7 Hz, 2H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.07 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 1.72 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.05-0.92 (m, 4H)。
81		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	507.1	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 6.87-6.37 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.43-3.98 (m, 5H), 3.78 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.39 (d, J= 34.1 Hz, 4H), 2.22 (s, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.22 (s, 2H), 1.04 (s, 2H)。
82		N-(2-環丙基異吲哚啉-5-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	463.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-6.92 (m, 1H), 6.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.51-0.45 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H)。
83		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	521.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 56.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.20-3.03 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H)。
84		N-(1-((環丁基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	521.3	¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.10-3.50 (m, 12H), 3.16 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.94-1.76 (m, 4H), 1.68-1.51 (m, 2H)。
85		N-(1-((環丙基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	507.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.87 (s, 1H), 3.65 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.08-2.90 (m, 6H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 4H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H)。
86		N-(1-((環丁基甲基)磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	521.3	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.99-8.88 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 6.84-6.48 (m, 2H), 5.38-5.20 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 4H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.77-1.63 (m, 2H)。
87		6-(二氟甲基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	507.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.98 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.91 (s, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.85 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)。
88		6-(二氟甲基)-N-(1-((1-(二氟甲基)環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺	543.3	¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 7.61-7.47 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 1H), 7.13-6.80 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.59-6.16 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.10-3.01(m, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H)。
89		6-(二氟甲基)-8-(2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	510.3	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.98 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.72 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.16-3.94 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 5H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.42-2.24 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 2H)。
90		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-(2,2-二氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺	542.3	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.90 (s, 1H), 7.84-7.48 (m, 2H), 6.92-6.58 (m, 1H), 6.03-5.58 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.66-3.51(m, 1H), 3.41-3.31(m, 1H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.45-2.10 (m, 3H), 1.84-1.50 (m, 5H), 1.35-1.17 (m, 3H), 1.10-0.86 (m, 3H)。
91		6-(二氟甲基)- N-(1-((1-(二氟甲基)環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	542.3	¹H NMR (DMSO-d ₆, 499 MHz) δ 9.19 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.64 (br d, 1H, J= 16.7 Hz), 7.0-7.2 (m, 1H), 6.2-6.5 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.44 (dt, 1H, J= 2.6, 8.8 Hz), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.27 (br d, 1H, J= 6.3 Hz), 2.14 (br t, 1H, J= 7.0 Hz), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.0-2.0 (m, 1H), 1.9-1.9 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.41 (br s, 3H)。
92		8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-6-(二氟甲基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	503.2
93		6-(二氟甲基)-N-(1-((1-(二氟甲基)環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	543.2	¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.20-6.79 (m, 1H), 6.64-6.17 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 4H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.47-1.20 (m, 5H)。
94		8-(5,5-二氟-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(二氟甲基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	517.2
95		6-(二氟甲基)-N-(1-(((1-甲基環丙基)甲基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	521.2	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89-6.43 (m, 2H), 5.44-5.16 (m, 1H), 4.29-4.14 (m, 4H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.17-2.99 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.67-0.61 (m, 2H), 0.58-0.50 (m, 2H)。
96		6-(二氟甲基)-N-(1-((2-(1-甲基環丙基)乙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	535.2	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.84-6.48 (m, 2H), 5.31-5.17 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 4H), 4.05 (s, 1H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.16-3.00 (m, 6H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.16-2.11 (m, 3H), 1.79-1.72 (m, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.41-4.30 (m, 4H)。
97		6-(二氟甲基)-8-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	598.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.15 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52-8.45 (m, 1H), 8.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-6.79 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.84-2.64 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.11-1.87 (m, 5H), 1.66-1.56 (m, 2H)。
98		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-2-胺	509.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.14-6.83 (m, 1H), 6.59 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.02-3.83 (m, 3H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.07-2.95 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.65-.54 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.05-0.90 (m, 4H)。
99		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	416.3	¹H NMR (DMSO- d ₆, 499 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 7.63 (br d, 1H, J= 8.2 Hz), 7.57 (br s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 3.9-4.1 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.8-3.0 (m, 6H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 4H), 1.9-1.9 (m, 1H), 1.73 (br t, 1H, J= 7.1 Hz), 1.23 (s, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H)。
100		8-(6-(2,2-二氟乙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	530.4	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.12-8.92 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 2H), 6.96-6.52 (m, 1H), 6.12-5.70 (m, 1H), 5.53-5.25 (m, 1H), 4.29-4.05 (m, 2H), 3.97-3.70 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 7H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 3H), 1.97-1.55 (m, 4H)。
101		6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-(3,3,3-三氟丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	562.3	¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.98 (s, 1H), 7.72-7.53 (m, 2H), 6.72 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.2-4.02 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 6H),2.22-2.15 (m, 2H), 1.81-1.69(m, 2H)
102		6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-(氧雜環丁烷-3-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	522.4	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.04-8.91 (m, 1H), 7.71-7.50 (m, 2H), 6.71 (t, J = 59.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.75-4.57 (m, 3H), 4.21-3.93 (m, 2H), 3.85-3.62 (m, 2H), 3.08-2.76 (m, 4H), 2.74-2.44 (m, 5H), 2.36-1.95 (m, 6H), 1.84-1.54 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.88 (s, 1H)
103		6-(二氟甲基)-8-(6-(2-氟-2-甲基丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	540.4	¹H-NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.08-8.78 (m, 1H), 7.74-7.46 (m, 2H), 6.97-6.47 (m, 1H), 5.46-5.11 (m, 1H), 4.22-3.94 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.91-2.66 (m, 7H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.35-2.03 (m, 6H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.52-1.02 (m, 7H)。
104		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(8-氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺	511.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.10 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.39-5.14 (m, 1H), 4.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.64 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.22-2.91 (m, 6H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.04 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.04-0.89 (m, 4H)。
105		8-(9,9-二氟-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)- N-(1-((1-(二氟甲基)環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	543.2	¹H NMR (DMSO- d ₆, 499 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.0-7.2 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H, J= 1.4, 7.4 Hz), 6.35 (t, 1H, J= 55.2 Hz), 4.15 (br d, 2H, J= 8.5 Hz), 3.97 (br d, 2H, J= 8.2 Hz), 3.8-3.9 (m, 1H), 3.72 (br d, 2H, J= 12.6 Hz), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.80 (br s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.40 (br d, 3H, J= 1.6 Hz), 1.28 (br d, 2H, J= 2.7 Hz)
106		3-(2-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-2,2-二氟丙-1-醇	560.4	¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.85 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.08-2.97 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 5H), 2.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.62 (s, 1H)。
107		8-(6-甲氧基螺[3.3]庚-2-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	431.2
108		6-(二氟甲基)-8-(6-甲氧基螺[3.3]庚-2-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	481.2
109		8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	453.3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.05 (s, 1H),7.50-7.41(m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.90-3.88 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 5H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.62-1.60(m, 2H), 1.22-1.20(m, 1H)。
110		N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-2-胺	432.2	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ (ppm) 9.17 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 2H), 5.43-5.26 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.91-3.70 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 3.09-2.93 (m, 4H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 2H)。
111		8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	453.2	¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.02 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.16 (t, J= 14.2 Hz, 2H), 2.97-2.80 (m, 5H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H)。
112		3-(6-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇	546.4	¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄) δ (ppm) 9.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 56.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.18-2.93 (m, 9H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.22-2.16 (m, 8H)。
113		1-(二氟甲基)-3-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁-1-醇	477.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.28-6.90 (m, 1H), 6.26-5.80 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.60 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.80-2.74 (m, 6H), 2.40 (s, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H)。
114		1-環丙基-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)環丁-1-醇	485.2	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 9.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.02 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 3.2 Hz,3H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.44-2.22 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.39-1.19 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.53-0.50 (m, 2H)。
115		8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)-6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	503.2	¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 9.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 56.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.30 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 3H), 3.17 (t, J= 14.2 Hz, 2H), 2.97-2.81 (m, 5H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.71-1.53 (m, 2H)。
116		8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)- N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-胺	521.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.17 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 2.97-2.81 (m, 5H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H)。
117		(3S,4R)-4-((8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-醇	442.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.82-6.53 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 3H), 4.17-4.11 (m, 3H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.67-3.46 (m, 5H), 2.42-2.25 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H)。
118		(3R,4R)-4-((8-(8,8-二氟-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-醇	519.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20-6.83 (m, 2H), 4.37-3.91 (m, 7H), 3.90-3.48 (m, 7H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.65-1.44 (m, 1H)。
119		3-(二氟甲基)-1-(2-((1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)氮雜環丁-3-醇	494.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ (ppm) 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.34-5.97 (m, 1H), 4.32 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 5H), 3.70 (s, 1H), 3.49 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)。
120		1-(二氟甲基)-3-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁-1-醇	427.1	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.27-5.81 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 5H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H)。
121		(1-(二氟甲基)-3-(2-((1-甲磺醯基哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)環丁基]甲醇	441.2	¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.43-5.15 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.19-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.45 (s, 1H), 3.00 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.68-2.44 (m, 1H), 2.27 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.39-1.23 (m, 2H)。
122		8-(8,8-二氟-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺	452.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 6H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H)。

在一些實施例中，本發明之化合物在下表2中。表 2

化合物編號	結構	名稱
123		N-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-8-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-2-胺
124		2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲腈
125		8-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-((2-(甲基磺醯基)異吲哚啉-5-基)胺基)喹唑啉-6-甲腈
126		8-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-((1-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)喹唑啉-6-甲腈
127		8-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-((4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)胺基)喹唑啉-6-甲腈
128		8-(2,2-二氧離子基-2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-2-((4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)胺基)喹唑啉-6-甲腈
129		7-甲基-2-(2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-8-酮
130		1-(7-(2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮
131		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮
132		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮
133		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮
134		1-(7-(6-(二氟甲基)-2-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙-1-酮
135		2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇
136		8-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)喹唑啉-2-胺
137		6-(二氟甲基)-N-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-8-(7-(甲基磺醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)喹唑啉-2-胺
138		8-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6-(二氟甲基)-N-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)喹唑啉-2-胺
139		6-(6-(二氟甲基)-2-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺基)喹唑啉-8-基)-2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物
140		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺
141		6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺
142		6-(二氟甲基)-8-(2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺
143		8-(2-環丙基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-6-(二氟甲基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺
144		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-(2,2-二氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-胺
145		N-(1-(環丙基磺醯基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺
146		6-(二氟甲基)-8-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺
147		6-(二氟甲基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)喹唑啉-2-胺
148		6-(二氟甲基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉-2-胺
149		6-(二氟甲基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)-8-(2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)喹唑啉-2-胺
150		6-(二氟甲基)-8-(2-甲基-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺

生物化學分析 CDK1 / 週期蛋白 B1 ADP - Glo 激酶分析

CDK1/週期蛋白Bl分析之目的為藉由使用基於冷光之ADP-Glo分析來評估小分子抑制劑之抑制(抑制%及IC ₅₀值)。CDK1/週期蛋白B1催化自ATP產生ADP。ADP-Glo分析監測產生生物化學反應之ADP。在激酶反應完成後以2個步驟進行ADP-Glo：在第一步驟中組合終止激酶反應及耗竭剩餘ATP，及在第二步驟中將產生之ADP轉化為ATP且使用螢光素酶/螢光素反應將新產生之ATP轉化為光輸出。產生之冷光信號與產生之ADP濃度成正比且與激酶活性相關。CDK1/週期蛋白B1購自Carna (目錄號04-102)。典型的反應溶液(10 uL最終反應體積)含有2% DMSO (±抑制劑)、10 mM MgCI2、1 mM EGTA、0.05% BSA、2 mM DTT、80 uM ATP (ATP Km = 78.6 uM)、0.01% Brig-35、0.75 uM受質及4.917 nM CDK1/週期蛋白Bl酶複合物於50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。在室溫下在反應混合物中將酶及抑制劑進行30分鐘預培育後，藉由添加含ATP受質溶液開始分析。在90分鐘之後在室溫下藉由添加10 uL ADP-GLO試劑使反應停止。在90分鐘培育之後，添加20 uL激酶偵測試劑。將樣品培育40分鐘，其後在Envision微量盤讀取器上量測盤孔冷光。根據分率速度隨抑制劑濃度而變之擬合至4參數IC ₅₀方程式之曲線進行IC ₅₀測定。 CDK2 / 週期蛋白 E1 全長 ADP - Glo 激酶分析

CDK2/週期蛋白El分析之目的為藉由使用基於冷光之ADP-Glo分析來評估小分子抑制劑之抑制(抑制%及IC ₅₀值)。CDK2/週期蛋白E1全長催化自ATP產生ADP。ADP-Glo分析監測產生生物化學反應之ADP。在激酶反應完成後以2個步驟進行ADP-Glo：在第一步驟中組合終止激酶反應及耗竭剩餘ATP，及在第二步驟中將產生之ADP轉化為ATP且使用螢光素酶/螢光素反應將新產生之ATP轉化為光輸出。產生之冷光信號與產生之ADP濃度成正比且與激酶活性相關。CDK2/週期蛋白E1購自Eurofins (目錄號14-475M)。典型的反應溶液(10 uL最終反應體積)含有2% DMSO (±抑制劑)、10 mM MgCI2、1 mM EGTA、0.05% BSA、2 mM DTT、20 uM ATP (ATP Km = 64.78 uM)、0.01% Brig-35、0.75 uM受質及0.328 nM野生型全長CDK2/週期蛋白El酶複合物於50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。在室溫下在反應混合物中將酶及抑制劑進行30分鐘預培育後，藉由添加含ATP受質溶液開始分析。在90分鐘之後在室溫下藉由添加10 uL ADP-GLO試劑使反應停止。在90分鐘培育之後，添加20 uL激酶偵測試劑。將樣品培育40分鐘，其後在Envision微量盤讀取器上量測盤孔冷光。根據分率速度隨抑制劑濃度而變之擬合至4參數IC ₅₀方程式之曲線進行IC ₅₀測定。 CDK4 / 週期蛋白 D1 CHEF 分析

CDK4/週期蛋白Dl分析之目的為藉由使用螯合增強螢光(CHEF)分析來評估小分子抑制劑之抑制(抑制%及IC ₅₀值)。在CHEF分析中，肽受質之磷酸化導致螢光之成比例增加。CHEF激酶分析使用含有側鏈帶有8-羥基喹啉衍生物之合成α-胺基酸的肽受質(磺醯胺基-氧化物，Sox)。在鄰近絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸之磷酸化後及在Mg(II)存在下，Sox殘基之光譜特性發生改變，從而在以360nm波長的光源激發時發射485nm波長的光。CDK4/週期蛋白D1催化磷醯基轉移至來自Assayquant Technologies之經SOX標記之受質肽AQT0258。典型的反應溶液含有2% DMSO (+/-抑制劑)、10 mM MgCl2、1 mM DTT、200 uM ATP (ATP Km = 195.2 uM)、0.012% Brig-35、10 uM AQT0258肽、0.02% BSA、1%甘油、0.55mM EGTA、2.5 nM CDK4/週期蛋白D1於54 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。在22℃下在反應混合物中將酶及抑制劑進行30分鐘預培育後，藉由添加受質溶液開始反應。使反應在22℃下進行3小時，隨後對反應物進行螢光讀取。根據分率速度隨抑制劑濃度而變之擬合至4參數IC ₅₀方程式之曲線進行IC ₅₀測定。 CDK4/ 週期蛋白 D1 遷移率變動分析 (MSA)

CDK4/週期蛋白D1分析之目的為藉由使用基於螢光的微流遷移率變動分析來評估在小分子抑制劑之存在下的抑制(抑制%及IC ₅₀值)。CDK4/週期蛋白D1催化自ATP產生ADP，伴隨將磷醯基轉移至受質肽5-FAM-Dyrktide (5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(Perkin Elmer肽34)。在激酶反應之後，遷移率變動分析(MSA)使經螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)電泳分離。量測受質及產物兩者，且此等值之比用以藉由LabChip EZ讀取器產生受質向產物的轉化%。典型的反應溶液含有2% DMSO (+/-抑制劑)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.05% BSA、2 mM DTT、0.2 mM ATP、0.01% Brig-35、1.5 uM 5-FAM-Dyrktide、2.5 nM CDK4/週期蛋白D1於50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。在22℃下在反應混合物中將酶及抑制劑進行30分鐘預培育後，藉由添加受質溶液開始反應。在180分鐘之後藉由添加75 uL之500 mM EDTA使反應停止，且在Perkin Elmer EZ讀取器儀器上量測。根據分率速度隨抑制劑濃度而變之擬合至4參數IC ₅₀方程式之曲線進行IC ₅₀測定。 CDK6 / 週期蛋白 D3 ADP - Glo 激酶分析

CDK6/週期蛋白D3分析之目的為藉由使用基於冷光之ADP-Glo分析來評估在小分子抑制劑存在下之抑制(抑制%及IC ₅₀值)。CDK6/週期蛋白D3催化自ATP產生ADP。ADP-Glo分析監測產生生物化學反應之ADP。在激酶反應完成後以2個步驟進行ADP-Glo：在第一步驟中組合終止激酶反應及耗竭剩餘ATP，及在第二步驟中將產生之ADP轉化為ATP且使用螢光素酶/螢光素反應將新產生之ATP轉化為光輸出。產生之冷光信號與產生之ADP濃度成正比且與激酶活性相關。CDK6/週期蛋白D3購自Carna。典型的反應溶液(10 uL最終反應體積)含有2% DMSO (±抑制劑)、10 mM MgCI2、1 mM EGTA、0.05% BSA、2 mM DTT、100 uM ATP (ATP Km = 291.7 uM)、0.01% Brig-35、0.75 uM受質及5 nM野生型CDK6/週期蛋白D3酶複合物於50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。在室溫下在反應混合物中將酶及抑制劑進行30分鐘預培育後，藉由添加含ATP受質溶液開始分析。在90分鐘之後在室溫下藉由添加10 uL ADP-GLO試劑使反應停止。在90分鐘培育之後，添加20 uL激酶偵測試劑。將樣品培育40分鐘，其後在Envision微量盤讀取器上量測盤孔冷光。根據分率速度隨抑制劑濃度而變之擬合至4參數IC ₅₀方程式之曲線進行IC ₅₀測定。 細胞生長抑制

使用MCF-7及OVCAR-3細胞評估CDK抑制劑之抗增殖活性。MCF-7 (ATCC，HTB-22)細胞為來自患有ER+轉移性腺癌之女性患者的上皮細胞。OVCAR-3 (ATCC，HTB-161)細胞源自患有卵巢癌之患者的惡性腹水且已知具有CCNE1擴增。將兩種細胞株維持於補充有10%胎牛血清之RPMI培養基中。對於細胞生長抑制分析，用Echo 655 (Beckman Coulter)或Tecan D300e (HP)將DMSO溶液中之CDK抑制劑分配至384孔盤(Corning #3765)中，且在分析之前對384孔盤進行UV滅菌。通常利用半對數連續稀釋在10-10,000 nM濃度範圍內測試抑制劑。使用Multidrop Combi (ThermoFisher)使用標準卡匣將MCF-7或OVCAR-3 (500個細胞/30 µL/孔)添加至各孔中。將具有細胞之分析盤在37℃、5% CO ₂下培養6天。在6天處理結束時，將30 µL CellTiterGlo 2.0 (Promega)添加至各孔中且使用CLARIOstar plus (BMG)讀取冷光信號。使用下式計算細胞生長抑制百分比(CGI%)：CGI% = 100 - 100×冷光 _樣品/冷光 _對照。半最大抑制濃度(IC50)藉由非線性曲線擬合(四參數，可變斜率)測定。

本發明之某些化合物具有如同表3中之IC ₅₀值。表 3表3中之所有IC ₅₀值均報告如下： ++++ = IC ₅₀＜ 200nM；+++ = 200 nM ＜ IC ₅₀＜ 500 nM；++ = 500 nM ＜ IC ₅₀＜ 2000 nM；+ = IC ₅₀＞ 2000 nM

化合物編號	CDK1 週期蛋白B1 IC ₅₀nM	CDK2/ 週期蛋白 E1 IC ₅₀nM	CDK4/ 週期蛋白 D1 MSA IC ₅₀nM	CDK4/ 週期蛋白 D1 AQT IC ₅₀nM	CDK6/ 週期蛋白 D3 IC ₅₀nM	MCF-7 細胞 IC ₅₀nM	OVCAR-3 細胞 IC ₅₀nM
1	++++	++++	++++		++++	+++	++
2	++	++++	++++		++++
3	++	++++	++++		++++	+	+
4	++	++++	++++		++++	++	+
5	+	+++	++		++
6	+	++++	++++		++++	+	+
7	+	++++	+++		++
8	+	+++	++		++
9	+	+++	++		+++
10	+++	++++	++++		++++	+	+
11	+	++	++		+
12	+	+++	+++		++
13	+	++++	+++		++
14	+++	++++	++++		++++	+	+
15	+++	++++	++++		+++	+++	++
16	+	++++	++		+
17	+	++++	+++		++
18	++++	++++	++++		++++	++	++
19	+++	++++	++++		++++	++	++
20	+	++++	+++		++
21	+	+++	+++		+
22	++	++++	++++		++++
23	+	++++	++++		++++
24	+++	++++	++++		++++	++	++
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26	++	++++	++++		++++	+	+
27	++	++++	++++		++++	+	+
28	+	++++	++++		++++
29	+	+++	++		+
30	++	++++	++++		+++
31	+++	++++	++++		+++	++	++
32	+	++++	+++		++
33	+	5174.3	++++		++++	+	+
34	++	++++	++++		+++
35	+++	++++	++++		++++	++	+
36	++	++++	++++		++	+	+
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40	++	+++	+++		+++	+	+
41	+	+	+++		++	+	+
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48	+	+	++++		++++	++	+
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50	+++	++++	++++		++++	++	+
51	+	++	++++		++++	++	++
52	++	++	++++		++	+++	++
53	+	+	++++		++++	++	+
54	+	+	++++		+++	+	+
55	+	++	+++		++	+	+
56	+	+		+++	+	+	+
57	+	++++		++++	++++	++	++
58	++	++++		++++	++++	++	++
59	+	++		+++	++	+	+
60	++	+++		++++	++++	++	++
61	++	++++		+++	++	+	+
62	+++	++++		++++	++++	++++	++
63	++++	++++		++++	++++	++	++
64	+	++		++++	+	++	+
65	+	++++		++++	++++	++	++
66	++	++++		++++	++++	++	++
67	++++	++++		++++	++++	++++	++++
68	++++	++++		++++	+++	++	++
69	+++	++++		++++	++++	+++	++
70	++++	++++		++++	++++	+++	+++
71	+	+++		++++	++	++	++
72	++++	++++		++++	++++	++	+
73	++++	++++		++++	++++	+++	++
74	++++	++++		++++	++++	+++	+++
75	++++	++++		++++	++++	++	++
76	++	++++		++++	++++	++	++
77	++++	++++		++++	++++	+++	++
78	+++	++++		++++	++++	++	+
79	+	+++		++++	++++	++	++
80	++++	++++		++++	++++	+++	+++
81	+++	++++		++++	++++	++	++
82	++	++++		++++	++++	++	+
83	+++	++++		++++	++++	++	++
84	+++	++++		++++	++++	++	++
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111	++	++++		++++	++++	++	++
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120	++++	++++		++++	++++	++	+++
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122	++++	++++		++++	++++

Claims

一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I)之結構：其中， R ¹係選自視情況經取代之吡唑、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷； R ²係選自視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環； R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶中之各者獨立地選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基； R ⁷係選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基；其中若R ¹為視情況經取代之吡唑，則R ²不為哌啶。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吲唑、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之吡咯并嘧啶、視情況經取代之四氫異喹啉、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹係選自視情況經取代之哌啶、視情況經取代之2-吡啶、視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之吲哚、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之哌啶。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之吲哚。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之異吲哚。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之吲唑。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ¹為視情況經取代之四氫異喹啉。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²為， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；且各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有下式中之一或多者的結構：，其中， R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基； n係選自0至9； X ¹、X ²及X ³中之各者獨立地選自N及CR ¹³； R ¹²係選自氫、鹵素、-CN、-NO ₂、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環及視情況經取代之雜環，或R ¹²連同R ¹³一起形成視情況經取代之環；且各R ¹³獨立地選自氫、鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ¹⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹⁴及R ¹⁵合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁵係選自-S(O) ₂R ¹⁶-、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R ²為視情況經取代之雜環。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之嗎啉。
如請求項1或14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²經-CN、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、側氧基、C ₁ _- ₃烷基、C ₁ _- ₃羥烷基、C ₃ _- ₆環烷基、C ₁ _- ₃伸烷基-C ₃ _- ₆環烷基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有下式中之一或多者的結構：其中， Y ¹係選自-N-及-CR ¹⁰-； Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-C(O)-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵； a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2、3及4； R ⁸係選自鹵素、-CN及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ⁹係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及3至6員雜環烷基； n係選自0至9； X ¹、X ²及X ³各自為CH；各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C _1-4烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環烷基，或兩個R ¹⁰取代基合於一起形成視情況經取代之雜環或視情況經取代之碳環，或R ¹⁰及R ¹¹取代基合於一起形成視情況經取代之雜環；各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基； R ¹⁶係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基，視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基； R ¹⁷係選自視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基，或R ¹³及R ¹⁴合於一起形成視情況經取代之雜環；且 R ¹⁸係選自鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₆碳環及視情況經取代之3至6員雜環烷基。
如請求項11或16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ¹為-N-。
如請求項11或16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y ¹為-CR ¹⁰-。
如請求項11或16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z ¹、Z ²、Z ³、Z ⁴及Z ⁵中之各者獨立地選自-C(R ¹⁰) ₂-、-NR ¹¹-、-N(C(O)R ¹⁰)-、-NS(O ₂)R ¹¹、-O-及-S(O) ₂-，其中Z ⁵另外選自鍵。
如請求項11或16至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a、b、c及d中之各者獨立地選自1、2及3。
如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中a、c及d中之各者獨立地選自1及2。
如請求項11或16至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、-O-C ₁ _- ₄烷基、視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基及視情況經取代之C ₃ _- ₆環烷基。
如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ¹⁰獨立地選自氫、鹵素、-CN、-OH、甲基、-OMe、-CH ₂CH ₂OCH ₃及環丙基。
如請求項11或16至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫及視情況經取代之C ₁ _- ₂烷基。
如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R ¹¹獨立地選自氫、甲基及乙基，其中該乙基視情況經-OMe取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷、視情況經取代之異吲哚及視情況經取代之吲哚。
如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹係選自視情況經取代之氮雜雙環[3.1.0]己烷及視情況經取代之異吲哚。
如請求項26或27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹經-SO ₂R ^1a或C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^1a係選自C ₁ _- ₆烷基。
如請求項1、2、26、27或28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自視情況經取代之雜環及視情況經取代之環烷基。
如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²為視情況經取代之雜環烷基。
如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自視情況經取代之3至6員雜環烷基。
如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌𠯤及視情況經取代之嗎啉。
如請求項29至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²經鹵素、-SO ₂R ^2a、-NR ^2a、-C(O)CH ₃、-CN、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₅碳環、側氧基及視情況經取代之C ₁ _- ₃烷基取代，其中R ^2a係選自C ₁ _- ₆烷基。
如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²經氟、-SO ₂Me、側氧基及甲基取代。
如請求項1至10、12或29中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自。
如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²係選自。
如請求項1至10或12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²為視情況經取代之雜環烷基。
如前述請求項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。
如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係選自氫、氟及-CN。
如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³係選自氫及-CN。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₁烷基、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。
如請求項42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴係選自氫、-CN、-CHF ₂、-CF ₃、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴係選自氫、-CN及-CHF ₂。
如前述請求項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。
如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁵為氫。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶係選自氫、鹵素、-CN、視情況經取代之C ₃ _- ₄碳環及視情況經取代之3至4員雜環烷基。
如請求項48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶係選自氫、氟、-CN、環丙基、環丁基、視情況經取代之氧雜環丁烷及視情況經取代之氮雜環丁烷。
如請求項49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁶為氫。
如前述請求項中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁷為氫。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表I中之化合物。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表I中之化合物。
如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表I中之化合物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至54中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療癌症之方法，其包含向有需要個體投與如請求項54之醫藥組合物。
如請求項56之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
如請求項56或57之方法，其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、結腸癌及腦癌。
如請求項58之方法，其中該癌症為卵巢癌或乳癌。
一種用如請求項1至54中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽或如請求項55之醫藥組合物抑制細胞中之週期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase；CDK)的方法。
如請求項59之方法，其中該CDK係選自CDK 2、CDK 4、CDK 6或其任何組合。
如請求項60之方法，其中該CDK係選自CDK 2/4、CDK 2/6、CDK 4/6及CDK 2/4/6。
如請求項62之方法，其中該CDK為CDK 2/4/6。