TW200811173A - Pyrazoloquinolones are potent PART inhibitors - Google Patents

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TW200811173A
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methyl
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pyrazolo
isoquinoline
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Thomas D Penning
Gui-Dong Zhu
Virajkumar B Gandhi
jian-chun Gong
Vincent L Giranda
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Abbott Lab
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Description

200811173 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種吨哇并噎諾酮、其製備及其作為酶 (♦(ADP-核糖）聚合酶）之抑制劑用於製備藥物的用途。 【先前技術】 來（ADP-核糖）聚合酶（pARp)或聚（ADp_核糖）合成酶 (pars)在促進DNA修復、控制rna轉錄、介導細胞死亡及 凋節免疫反應中發揮重要作用。該等作用使得pARp抑制 劑靶向廣泛範圍的病症。已證明pARp抑制劑在眾多疾病 模型（尤其在缺血再灌注損傷、發炎疾病、退化疾病模型 中）、免叉細胞毒素化合物之不利效應及增強細胞毒素癌 療法中的功效。亦指示PARP在反轉錄病毒感染中且因此 抑制劑可用於抗反轉錄病毒療法中。pARp抑制劑在預防 心肌梗塞、中風、其他神經外傷、器官移植以及眼睛、 月、内臟及骨絡肌肉之再灌注模型的缺血再灌注損傷中有 效。抑制劑在諸如關節炎、痛風、發炎性腸疾病、諸如 MS及過敏性腦炎之CNS炎症、敗血症、敗血性休克、出血 性休克、肺纖維化及葡萄膜炎的發炎疾病中有效。pARp 抑制劑亦展示在包括糖尿病（以及併發症）及帕金森氏病 (Parkinsons disease)之退化疾病之數種模型中的益處。 PARP抑制劑能改善因乙醯胺苯紛過度劑量產生之肝毒 性、由基於阿黴素及鉑的抗贅生性藥劑導致之心臟及腎毒 性以及由硫芥引起之二次皮膚損傷。在各種癌症模型中， 已展示PARP抑制劑藉由增加癌細胞的細胞死亡、限制腫 118871.doc 200811173 ”長_低轉移及延長攜帶腫瘤之動物之存活來增 射及化學療法。 曰 【發明内容】 在一實施例中，本發明提供式⑴之化合物
式⑴ 或其治療上可接受之鹽，其中 、及R連Is)其所連接的原子一起形成5、6、了或8員環燒 基或雜S，該環燒基或雜環可未經取代或經卜2或3個獨 立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：烯基、烧氧 基、烧氧基烧基、烧氧基縣、減基幾基烧基、CL 烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰 基、函烷氧基、_烷基、_素、雜環、雜環烷基、雜環羰 基、雜環羰基烷基、雜環磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、 羥基、羥基烷基、硝基、nrarb、（nrArB)烷基、（nrArB) 羰基、（NRaRb)幾基烷基及（nrarb)績醯基； R3係選自由以下各基組成之群··烯基、烷氧基、烷氧基 烧基、烧氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-C6烷基、炔 基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷 氧基、論烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜環羰基、雜環 幾基烷基、雜環磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、氫、_ 118871.doc 200811173 基、羥基烷基、硝基、NRARB、（NRARB)烷基、（NRARB)羰 基、（NRARB)幾基烷基及（nrarb)磺醯基； 且當R3為芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環、雜環烷基、雜環羰基、雜環羰基烷基、雜環磺醯基、 雜芳基或雜芳基烷基時，R3可經1、2或3個獨立地選自由 以下各基組成之群的取代基取代··烯基、烷氧基、烷氧基 烧基、烧氧基羰基、烷氧基羰基烷基、Ci_c6烷基、炔 基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、環 烷基、環烷基烷基、氰基、_烷氧基、_烷基、_素、雜 環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、 硝基、NRARB、（NRARB)烷基、（NrArB)羰基、（NrArB)羰 基烷基及（NRARB)磺醯基； X 為 NR4 ; R4係選自由以下各基組成之群：C1-C6烷基、燒氧基獄 基烷基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環烷基、環烷 基烷基、氫、（NRarB)烷基、（NRarb)羰基、（NrArB)羰基 烷基、-烷基-0-C(0)-(NRARB)、甲醯基烷基、雜芳美浐 基、雜環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基及齒烷基；且 RA及RB係獨立地選自由以下各基組成之群··轰、 、 院基、 芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基、芳美产> 基羰基、環烧基、環烧基烷基及雜環；且 的環為雜 右R為C1院基且R4為c 1烧基且由及r2形成 環’則該雜環可不經曱基或曱基羰基取代； 且若R3為C1烷基且R4為C1烷基且以及反2形成 的環為環 118871.doc 200811173 烷基，則該環烷基必需經取代。 【實施方式】 在另-實施例中，本發明提供式⑴之化合物
或其治療上可接受之鹽，其中 R1及R2連同其所連接的原子一起形成5、“戈?員環烷基 或雜環，該環烧基或雜環可未經取代或經獨立地選自由二 環及NRARB組成之群的取代基取代； R係選自由以下各基組成之群：C1_C6烷基、芳基、環 烷基、雜環、雜芳基、氫及（nrarb)烷基； 且當R3為芳基、環烷基、雜環或雜芳基時，R3可經i、2 或3個獨立地自由以下各基組成之群的取代基取代：。卜以 烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷 基、鹵素、四氫哌喃基及（NRArB)烷基； X 為 NR4 ; R4係選自由以下各基組成之群：C1-C6烷基、-烷基-Ο-C(〇HNRARB)、烷氧基羰基烷基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烧基、氫、鹵烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基烷 基、甲醯基烷基及（NRARB)烷基； 且其中R4為芳基烧基、雜芳基烧基或雜環炫基，該芳 118871.doc 200811173 由以下各基 羥基、羥基 ⑽arB)烷 基、雜芳基或雜環可經1、2或3個獨立地選 組成之群的取代基取代：烷基、烷基磺醯基 烧基、環烷基、環烷基烷基、氰基、NRaR 基及四氫旅喃基；且 RA及RB係獨立地選自由以下各基組成之群： 氧、C 1-C6 烷基、芳基烷氧基羰基、環烷基、環烷基烷基及雜枣· 若R為C1烧基且R4為C1烷基且由R1及R2形成戸、 长為雜 環，則該雜環可不經甲基或甲基羰基取代； 且若R3為C1烷基且汉4為C1烷基且Ri&R2形成 衣為環 烧基，則該環燒基必需經取代。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物 Η
或其治療上可接受之鹽，其中 R1及R2連同其所連接的原子一起形成5、6、7或8員環燒 基或雜環，該環烷基或雜環可未經取代或經1、2或3個獨 立地選自由以下各基組成之群的取代基取代··烯基、烷氧 基、烧氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、cleC6 烧基、炔基、芳基、芳基烧基、環烧基、環烧基烧基、氰 基、鹵烷氧基、_烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜環羰 基、雜環羰基烷基、雜環磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、 羥基、羥基烷基、硝基、NRaRb、（NRaRb)烷基、（NRaRb) 118871.doc -10- 200811173 羰基、（NRARB)艘基烷基及（Nrarb)瑣醯基； R3係選自由以下各基組成之群：烯基、烷氧基、烷氧基 烧基、烧氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6烷基、炔 基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷 氧基、鹵烧基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜環羰基、雜環 羰基烷基、雜環磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、氫、羥 基、羥基烷基、硝基、NRaRb、（NRaRb)烷基、（NRaRb^ 基、（NRaRb)羰基烷基及（NRarb)續醯基； 且當R3為芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環、雜環烷基、雜環羰基、雜環羰基烷基、雜環磺醯基、 雜芳基或雜芳基烷基時，R3可經1、2或3個獨立地選自由 以下各基組成之群的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基 烧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-C6烷基、炔 基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、環 烧基、環烷基烷基、氰基、_烷氧基、鹵烷基、_素、雜 環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、 硝基、NRARB、（NRARB)烧基、（NRARB)魏基、（NRARB)魏 基烷基及（NRARB)磺醯基； X 為 NR4 ; R4係選自由以下各基組成之群：C2-C6烷基、芳基烷 基、環烷基、環烷基烷基、氫、（nrarb)烷基、羥基烷 基、烧氧基烧基及_烧基；且 RA及RB係獨立地選自由以下各基組成之群：氫、烷基、 芳基、芳基烧基、芳基烷基羰基、芳基烧氧基、芳基烷氧 118871.doc 200811173 基戴基、環烧基、環烧基烧基及雜環。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之原子一起形成 5、6、7或8員環烷基。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之原子一起形成 5、6、7或8員雜環。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其中X為NR4。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之原子一起形成 5、6、7或8員環烷基；且X為nr4。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之原子一起形成 5、6、7或8員雜環；且X為NR4。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其中Ri及R2連同其所連接之原子一起形成 5 6、7或8員環烧基；X為NR4 ;且R3係選自由以下各美 組成之群：C1-C6烷基、芳基、環烷基、雜環、雜芳基^ 氫及（NRARB)烷基。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接文之鹽，其中化1及R2連同其所連接之原子一起形成 5、6、7或8員環烷基；X為NR4 ;且R3係選自由芳基、考 烧基、雜環及雜芳基組成之群。 f 118871.doc -12· 200811173 在另一實施例中，本發明提供式（1)之化合物或其治療上 可接又之鹽，其中R及R2連同其所連接之原子一起形成 5、6、7或8員環炫基；又為㈣；R^C1_C6烧基；且^係 選自由芳基、環烷基、雜環及雜芳基組成之群。 在另-實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，係選自由芳基、環烧基、雜環及雜芳 基組成之群。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽’其中R4係選自由以下各基組成之群：⑽ 烷基、-院基-〇-C(〇HNRarB)、院氧基M基烧基、芳基院 基、致基烧基、氰基烧基、氫、_燒基、雜芳基烧基、雜 環烷基、羥基烷基、甲醯基烷基及（NrArB)烷基。 在另-實施例中’本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽’ I中RiV連同其所連接之原子—起形成6 員環烷基。 在另-實施例中’本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽，其R3為雜環。 在另-實施财’本發明提供_之化合物或其治療上 可接受之鹽，其R3為吡咯啶基。 在另-實施财，本發供式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽’其中R1及R2連同其所連接之原子_起形成6 員環烷基；且R3為吡咯啶基。 在另-實施例中，本發明提供_種醫藥組合物，其包含 式(I)之化合物或其治療上可接受之鹽與治療上可接受之載 118871.doc -13- 200811173 劑組合。 在另一實施例中，本發明提供私 ,^ ^ ^ 心彳，、抑制為f要該治療之哺 之卩㈣的方法’該方法包含向該哺乳動物投 予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可接受之 鹽。 在另一實施例中，本發明提供—種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之癌症的方法’該方法包含向該哺乳動物 投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可接受 之鹽。 在另Λ &例中’本發明提供—種減小認為需要該治療 之哺乳動物體内之腫瘤體積的方法，該方法包含向該哺乳 動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可 接受之鹽。 在另實施例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之白血病、結腸癌、成膠質細胞瘤、淋巴 瘤、黑色素瘤、乳房癌瘤或子宮頸癌瘤的方法，該方法包 含向該哺乳動物投予治療上可接受之量的式（1)之化合物或 其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種增強認為需要該治療 之哺乳動物體内之細胞毒素癌療法的方法，該方法包含向 該哺乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種增強認為需要該治療 之哺乳動物體内之放射療法的方法，該方法包含向該哺乳 118871.doc -14- 200811173 動物投予治療上可接受之量的式（i)之化合物或其治療上可 接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之與（但不限於）心肌梗塞、中風、其他神 經外傷及器官移植相關聯的缺血再灌注損傷的方法，該方 法包含向该哺乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合 物或其治療上可接受之鹽。 在另實轭例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之包括(但不限於)眼睛骼 :肉之再纽料料的方法，财法包含向㈣乳^ 才又予/〇療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可接受 之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之包括(但不限於)關節炎、痛風、發炎性 腸疾病、CNS炎症、多發性硬化、過敏性腦炎、敗血症、 敗灰性休克、出A性休克、肺纖維化及葡萄膜炎之發炎疾 =的方法，該方法包含向該哺乳動物投予治療上可接受之 里的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。、 在另-實施例中，本發明提供—種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之諸如類風濕性關節炎及敗血性休克之免 疫疾病或病症的方法，該方法包含向該哺乳動物投予治療 上可接欠之量的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另-實施例中，本發明提供一種治療認為需要：治療 之哺乳動物❹之包括（但不限於）糖尿病及帕金森氏病之 118871.doc •15- 200811173 迖化疾病的方法，該方法包含向該哺乳動物投予治療上可 接又之量的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 甫乳動物體内之低金糖症的方法，該方法包含向該哺乳 動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可 接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内之反轉錄病毒感染的方法，該方法包含向 該哺乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種治療認為需要該治療 之f乳動物體内因乙醯胺苯酚過度劑量產生之肝毒性的方 法，該方法包含向該哺乳動物投予治療上可接受之量的式 (I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另貝加例中’本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺乳動物體内由基於阿黴素及鉑的抗贅生性藥劑導致之 〜臟及月毋性的方法，該方法包含向該哺乳動物投予治療 上可接受之量的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另貝施例中’本發明提供一種治療認為需要該治療 之哺礼動物體内由硫芥引起之二次皮膚損傷的方法，該方 法包合向泫哺乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合 物或其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於抑制認為需要該治療之哺乳動物 118871.doc -16- 200811173 體内之PARP酶之藥物的用途。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於抑制認為需要該治療之哺乳動物 體内之腫瘤生長之藥物的用途。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之癌症之藥物的用途。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之白血病、結腸癌、成膠質細胞瘤、淋巴瘤、黑色素 瘤、乳房癌瘤或子宮頸癌瘤之藥物的用途。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於增強認為需要該治療之哺乳動物 體内之細胞毒素癌療法之藥物的用途，該治療包含向該哺 乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於增強認為需要該治療之哺乳動物 體内之放射之藥物的用途，該治療包含向該哺乳動物投予 / 口療上可接受之^:的式（I)之化合物或其治療上可接受之 鹽0 在另一實施例中，本發明提供一種式（I)之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之與（但不限於）心肌梗塞、中風、其他神經外傷及器 118871.doc -17- 200811173 S移植相關聯之缺血再灌注損傷之藥物的用途，該治療包 3向4哺礼動物投予治療上可接受之量的^ (I)之化合物或 其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中’本發明提供一種式（I)之化合物或其治 療上可接X之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之包括（但不限於）眼睛、腎、内臟及骨骼肌肉之再灌 /主的再灌注之藥物的用途，該治療包含向該哺乳動物投予 治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可接受之 鹽〇 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接文:之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之包括（但不限於）關節炎、痛風、發炎性腸疾病、 CNS炎症、多發性硬化、過敏性腦炎、敗血症、敗血性休 克、出血性休克、肺纖維化及葡萄膜炎之發炎疾病的藥物 的用途’該治療包含向該哺乳動物投予治療上可接受之量 的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之諸如類風濕性關節炎及敗血性休克之免疫病症的藥 物的用途，該治療包含向該哺乳動物投予治療上可接受之 量的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式（I)之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之包括（但不限於）糖尿病及帕金森氏病之退化疾病的 118871.doc -18- 200811173 藥物的用纟’該治療包含向該哺乳動物投予治療上可接受 之里的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物或其治療上 可接又之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物體内 ^低a糖症之藥物的用途，n療包含向該哺乳動物投予 治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上可接受之 鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内之反轉錄病毒感染之藥物的用途，該治療包含向該哺 乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或其治療上 可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明提供一種式⑴之化合物或立治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内因乙醯胺苯酚過度劑量產生之肝毒性之藥物的用途， 該治療包含向該哺乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之 化合物或其治療上可接受之鹽。 在另一實施財，*發明提供一種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 體内^基於阿黴素錢的抗贅生性藥劑導致之心臟及腎毒 性的樂物的用冑’該治療包含向該哺乳動物投予治療上可 接受之量的式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽。 在另-實施例中，本發明提供—種式⑴之化合物或其治 療上可接受之鹽製備用於治療認為需要該治療之哺乳動物 118871.doc •19- 200811173 體内由硫芬引起之二次皮膚損傷之藥物的用途，該治療包 含向該哺乳動物投予治療上可接受之量的式⑴之化合物或 其治療上可接受之鹽。 定義 如整個說明書及隨附申請專利範圍中所使用，下列術語 具有下列含義： 如本文所使用之術語ff烯基’’意謂含有2至1 〇個碳且含有 至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳碳雙鍵的直鏈或支鏈 烴。烯基之代表性實例包括（但不限於）乙烯基、2-丙烯 基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、 2-庚稀基、2 -甲基-1-庚稀基及3-癸婦基。 如本文所使用之術語’’烷氧基”意謂經由氧原子與母分子 部分附接之如本文所定義之烷基。烷氧基之代表性實例包 括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧 基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 如本文所使用之術語，，烷氧基烷基”意謂至少一個經由如 本文所定義之烧基與母分子部分附接之如本文所定義之烧 氧基。烷氧基烷基之代表性實例包括（但不限於）第三丁氧 基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基及曱氧基甲基。 如本文所使用之術語，，烷氧基羰基”意謂經由如本文所定 義之纟厌基與母分子部分附接之如本文所定義之烧氧基。烧 氧基羰基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基羰基、乙氧 基羰基及第三丁氧基羰基。 如本文所使用之術語"烷氧基羰基烷基”意謂經由如本文 118871.doc -20- 200811173 所疋義之烧基與母分子部分附接之如本文所定義之燒氧基 罗炭基。 如本文所使用之術語”烷基”意謂含有丨至1〇個碳原子之 直鏈或支鏈煙。烧基之代表性實例包括（但不限於）甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第 一 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己 基、2,2-二甲基戊基、2,3_二甲基戊基、正庚基、正辛 基、正壬基及正癸基。 如本文所使用之術語"C1-C6烷基，，意謂含有1至6個碳原 子之直鏈或支鏈烴。 術語"Ci烷基”意謂甲基。 術S吾’ C 2烧基”意謂乙基。 術δ吾C3烧基π意謂丙-1-基及丙_2_基（異丙基）。 術浯"C4烧基’’意謂丁 -1-基、丁 基、2-甲基丙_卜基及 2-曱基丙-2-基（第三丁基）。 術居C5烧基思谓2,2-二甲基丙_ι_基（新戊基）、2_甲基 丁 -1-基、2-甲基丁 -2-基、3-甲基丁 基、3_甲基丁 _2_ 基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。 術語’’C6烧基’’意謂2,2-二甲基丁 基、2 3_二甲矣丁工 基、2,3-二甲基丁 -2_基、3,3_二曱基丁 基、3,3_二甲基 丁-2-基、2-乙基丁-1-基、己基、己_2_基、己基、2_ 甲基戊-1-基、2-甲基戊-2_基、2-甲基戊_3_基、％甲基戊_ 1-基、3·甲基戍-2-基、3·甲基戊_3_基、4_甲基戊小基及各 甲基戊-2-基。 118871.doc -21 - 200811173 如本文所使用之術語’’烷基羰基π意謂經由如本文所定義 之羰基與母分子部分附接之如本文所定義之烷基。烷基羰 基的代表性實例包括（但不限於）乙醯基、1-側氧基丙基、 2-二甲基_1-側氧基丙基、1-側氧基丁基及1-侧氧基戊基。 如本文所使用之術語π烷基羰氧基”意謂經由氧原子與母 分子部分附接之如本文所定義之烷基羰基。烷基羰氧基之 代表性實例包括（但不限於）乙醯基氧基、乙基羰氧基及第 三丁基羰氧基。 如本文所使用之術語烷基-o-c(o)-(nrarb)”意謂經由 烷基與母分子附接之如本文所定義之（NRARB)羰氧基。 如本文所使用之術語”烷基磺醯基π意謂經由磺醯基與母 分子部分附接之烷基。 如本文所使用之術語"烷基硫基’’意謂經由硫原子與母分 子部分附接之如本文所定義之烧基。烧基硫基之代表性實 例包括（但不限於）甲基硫基、乙基硫基、第三丁基硫基及 己基硫基。 如本文所使用之術語”烷基硫基烷基"意謂經由如本文所 定義之烧基與母分子部分附接之如本文所定義之烧基硫 基。烷基硫基烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基硫基 甲基及2-(乙基硫基）乙基。 如本文所使用之術語”炔基，，意謂含有2至10個碳原子且 含有至少一個碳碳三鍵之直鏈或支鏈烴基。炔基之代表性 實例包括（但不限於）乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁 炔基、2-戊炔基及1_丁炔基。 118871.doc -22- 200811173 如本文所使用之術語’’芳基π意謂苯基或萘基。 本發明之芳基可視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自 由以下各基組成之群之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧 基烧基、烧氧基魏基、烧基、烧基幾基、烧基叛氧基、烧 基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵 烧氧基、il烧基、素、經基、經基烧基、魏基、硝 基、-nrerf、（nrerf)烷基、（nrerf)m基及四唑基。 如本文所使用之術語π芳基烷基’’意謂經由如本文所定義 之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之芳基。芳基烷 基之代表性實例包括（但不限於）节基、2 -苯基乙基、3 -苯 基丙基、1 -曱基-3 -苯基丙基及2 _奈-2 -基乙基。 如本文所使用之術語’’芳基烷氧基”意謂經由如本文所定 義之烷氧基與母分子部分附接之如本文所定義之芳基。芳 基烧氧基之代表性實例包括（但不限於）2 -苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基及5-苯基戊氧基。 如本文所使用之術語’’芳基烷氧基羰基’’意謂經由如本文 所定義之羰基與母分子部分附接之如本文所定義之芳基烷 氧基。芳基烧氧基幾基之代表性實例包括（但不限於）节氧 基羰基及萘-2-基甲氧基羰基。 如本文所使用之術語π魏基π意謂-C(O)-基。 如本文所使用之術語π羧基”意謂-co2h基。 如本文所使用之術語π羧基烷基π意謂經由烷基與母分子 部分附接之如本文所定義之羧基。 如本文所使用之術語”氰基π意謂_CN基。 118871.doc -23- 200811173 如本文所使用之術語"氰基烷基”意謂經由烷基與母分子 部分附接之氰基。 如本文所使用之術語"環烷基"意謂含有3至8個碳之飽和 環狀煙基’環炫基之實例包括環丙基、環丁基、環戍基、 環己基、環庚基及環辛基。 本發明之環烷基係視情況經i、2、3或4個選自以下各基 之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基 '烷氧基羰 基、烧基、烧基ϋ基、烧基㈣基1基硫基、烧基硫基 烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、_烷氧基、^烷基、 鹵素、•基、•基烧基、巯基、側氧基' _NReRf及 (NRERF)羰基。 如本文所使用之術語”環烷基烷基，，意謂經由如本文所定 義之烧基與母分子部分附接之如本文所定義之環烷基。環 烧基烧基之代表性實例包括（但不限於）環丙基甲基、2 _環 丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基及4_環庚基丁基。 如本文所使用之術語’’曱醯基”意謂-C(〇)H基。 如本文所使用之術語”曱醯基烷基"意謂經由烷基與母分 子部分附接之如本文所定義之甲醯基。 如本文所使用之術語’’鹵基’’或·•鹵素，，意謂_Ci、_Br、-I 或-F。 如本文所使用之術洁π _烧氧基’’意謂經由如本文所定義 之烷氧基與母分子部分附接之至少一個如本文所定義之鹵 素。i烷氧基之代表性實例包括（但不限於）氣甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。 118871.doc -24- 200811173 如本文所使用之術語基，，意謂經 斤 :::母::部分附接之至少-個如本文所 =基之代表性實例包括（但不限於）氯甲基、I氣乙武、 二氟甲基、五氟乙基及2备3_氟戊基。 土 =文所使用之術語"雜芳基"意謂單環雜芳基環或雙聲 ::基：。單環雜芳基環為5或6員環，員環具有兩個 雙鍵且含有卜2、3或4個獨立地選自由N、〇及S組成之群 的雜原子。該6員環具有三個雙鍵且含有卜之、_個獨 ★也1自由N 〇及s組成之群的雜原子。雙環雜芳基環由 與苯基稠合之5員或6員雜芳基環組成或該5員或6員雜芳基 環與另-5員或6員雜芳基環稠合。包含於雜芳基中之氮： 原子可視情況經氧化成沁氧化物。雜芳基係經由包含於該 雜芳基中之任何碳原子與母分子部分連接同時維持適當原 子知。雜芳基之代表性實例包括（但不限於）苯并噻吩基、 苯并噁二唑基、啐啉基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑 基、吲唾基、吲η朵基、異^惡唾基、異啥琳基、異嘆唾基、 喑啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶鏘冰氧化物、喹啉基、四 嗤基、售二嗤基、嗟嗤基、嗟吩并σ比咬基、嗟吩基、三峻 基及三嗪基。 本發明之雜芳基係經〇、1、2、3或4個獨立地選自以下 各基之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 魏基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基硫基、烷基硫 基烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷 118871.doc -25- 200811173 基、鹵素、經基 (NRERF)羰基。 羥基烷基 鳇基、硝基、_NRERF及 如本文所使用之術語•，雜芳基烧基"意謂經由如本文所定 f之炫基與母分子部分附接之如本文所定義，之雜芳基。雜 芳基烷基之代表性實例包括（但不限於）吡啶基甲基。 如本文所使用之術語"雜環”或"雜環式"意謂單環或雙環 雜環。單環雜環由含有至少一個獨立地選自〇、之： 原子之3、4、5、6、7或8員環組成。該3員或4員環含有工 個選自由〇、^S組成之群之雜原子。該5員環含有_ 個雙鍵及1、2或3個選自由〇、NAS組成之群之雜原子。 該6員或7員環含有〇、15戈2個雙鍵及i、2或3個選自由〇、 =及S組成之群之雜原子。雙環雜環由與環烷基稠合之單雜 環或與苯基稠合之單環雜環或與另—單環雜環稠合之單環 雜％組成。雜環係經由包含於該雜環中之任何碳或氮原子 與母分子部分連接同時維持適當原子價。雜環之代表性實 例包括（但不限於）。丫 丁啶基、氮雑環庚烷基、d丫丙啶基、 二氮雑環庚烷基、1，3-二氧雜環己烷基、153_二氧戊環 基、1,3-二硫咪基、丨，3_二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶 基、異嘆嗤琳基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶 基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑 定基、n底嗪基、旅唆基、吼唾琳基、吼嗤咬基、咕洛琳 甘 土、0比嘻咬基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、 塞一嗤琳基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎 琳基I，！- 一氧離子基硫代嗎琳基（硫代嗎淋颯(thiomorpholine H8871.doc -26- 200811173 sulfone))、硫代旅喃基及三嗔烧基。 本發明之雜環係經0、1、2或3個獨立地選自以下各基之 取代基取代：烯基、烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基幾基、 烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基硫基、烷基硫基烷 基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰 基、羧基、氰基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、i烷氧 基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、酼基、硝基、-nrerf、 (nrerf)烷基、（nrerf)羰基、磺醯基、烷基磺醯基、四氫 哌喃基及雜芳基烷基，其中該雜芳基為吼啶基。 如本文所使用之術語”雜環烷基π意謂經由如本文所定義 之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之雜環。 如本文所使用之術語”雜環羰基’’意謂經由如本文所定義 之羰基與母分子部分附接之如本文所定義之雜環基。雜環 羰基之代表性實例包括（但不限於）1，3-苯并二噁茂-4_基羰 基、吡啶_3_基羰基、嘧啶-2-基羰基、四氫呋喃-2-基羰 基、四鼠σ夫喃-3 -基緣基、四鼠-2 Η -旅喃_ 2 -基幾基、四氮-2 Η -旅喃-4 -基被基、四鼠ϋ塞吩-2 -基幾基及四氮11塞吩-3 _基罗炭 基。 如本文所使用之術語π雜環羰基烷基’’意謂經由如本文所 定義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之雜環羰 基。 如本文所使用之術語π雜環磺醯基”意謂經由如本文所定 義之磺醯基與母分子部分附接之如本文所定義之雜環基。 如本文所使用之術語’’羥基”意謂-ΟΗ基。 118871.doc -27- 200811173 如本文所使用之術語，，羥基烷基，，意謂至少一個經由如本 文所定義之烧基與母分子部分附接之如本文所定羞 ， 基。經基烧基之代表性實例包括（但不限於）經基甲基、2 羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基及2-乙基 夫工基 庚基。 如本文所使用之術語”巯基”意謂-SH基。 如本文所使用之術語π硝基’’意謂-N〇2基。 如本文所使用之術語”非芳族”意謂4員非芳族環含有〇個 雙鍵，5員非芳族環含有〇或1個雙鍵，6、7或8員非芳族p 含有0、1或2個雙鍵。 如本文所使用之術語”NRARB”意謂經由氮原子與母分子 部分附接之兩個基團，RA及RB。RA及rb各自獨立地為 氫、烷基及烷基羰基。NRARB之代表性實例包括（但不限 於）胺基、甲基胺基、乙醯基胺基及乙醯基甲基胺基。 如本文所使用之術語”（NRARB)羰基”意謂經由如本文所 定義之幾基與母分子部分附接之如本文所定義之（NrArB) 基。（NR R )纟厌基之代表性實例包括（但不限於）胺基藏 基、（甲基月女基）¥厌基、（一甲基胺基）魏基及（乙基甲基胺基） 魏基。 如本文所使用之術語”（NRaRb)魏氧基，，意謂經由氧與母 分子部分附接之如本文所定義之（NRARB)羰基。 如本文所使用之術語”NRCRD”意謂經由氮原子與母分子 部分附接之兩個基團，Rc及RD。Rc及rd各自獨立地為 鼠、燒基及烧基魏基。NRcRd之代表性實例包括（但不限 118871.doc -28- 200811173 於）胺基、甲基胺基、乙醯基胺基及乙醯基曱基胺基。 如本文所使用之術語’’（NRCRD)魏基π意謂經由如本文所 定義之魏基與母分子部分附接之如本文所定義之nrcrd 基。（nrcrd)戴基之代表性實例包括（但不限於）胺基幾 基、（甲基胺基）羰基、（二曱基胺基）羰基及（乙基甲基胺基） 羰基。 如本文所使用之術語n(NRcRD)羰基烷基”意謂經由如本 文所定義之烷基與母分子部分附接之如本文所定義之 (NRCRD)羰基。 如本文所使用之術語n(NRcRD)磺醯基”意謂經由如本文 所定義之磺醯基與母分子部分附接之如本文所定義之 NRCRD 〇 (NRCRD)磺醯基之代表性實例包括（但不限於）胺基 石黃醯基、（甲基胺基）績醯基、（二甲基胺基）石黃醯基及（乙基 曱基胺基）磺醯基。 如本文所使用之術語”NRERF’’意謂經由氮原子與母分子 部分附接之兩個基團，Re及Rf。Re及Rf各自獨立地為氫、 烧基、環烧基及烧基幾基。NRERF之代表性實例包括（但不 限於）胺基、甲基胺基、乙酸基胺基及乙醢基甲基胺基。 如本文所使用之術語”（NRERF)羰基"意謂經由如本文所 定義之纟厌基與母分子部分附接之如本文所定義之nrerf 基。（NReRf)羰基之代表性實例包括（但不限於）胺基M基、 (甲基胺基）羰基、（二甲基胺基）羰基及（乙基甲基胺基）叛 基。 如本文所使用之術語”側氧基”意謂=〇部分。 118871.doc -29- 200811173 如本文所使用之術語”亞磺醯基”意謂-s ο -基。 如本文所使用之術語"石黃驗基’’意謂-S Ο 2基。 本發明之化合物可以立體異構體形式存在，其中存在不 對稱中心或對掌性中心。立體異構體係視對掌性碳原子周 圍之取代基之構型而表示為（R)或（s)。本文所使用之術語 (R)及（S)為如 IUPAC 1974 Recommendations for Section Ε， Fundamental Stereochemistry，Pure Appl. Chem·，（1976)， 45: 13-30(以引用之方式併入本文）所定義之構型。本發明 涵蓋各種立體異構體及其混合物且特定包括於本發明之範 疇内。立體異構體包括對映異構體、非對映體及對映異構 體或非對映體的混合物。本發明之化合物之個別立體異構 體係由含有對稱或對掌性中心之市售起始物質合成製備或 藉由製備外消旋混合物接著進行普通熟習此項技術者所熟 知之拆分而製備。該等拆分方法例如為（1)使對映異構體之 混合物與對掌性助劑連接，由再結晶或層析法將所得非對 映體混合物分離，及自助劑釋放光學純產物或（2)在對掌性 層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物。 本發明之化合物係由八00/0^11181^1：(：]1，5.06版（由人(1¥&11〇6(1 Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada開發）命 名或賦予似乎與ACD命名法一致的名稱。 生物活性之測定 PARP之抑制 菸鹼醯胺[2,5’，8-3H]腺嘌呤二核苷酸及促長肽SPA珠粒 係購自 Amersham Biosiences(UK)。自大腸桿菌（E.coli)純 118871.doc -30- 200811173 化之重組人類聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)及6-生物素-17· NAD+係購自 Trevigen，Gaithersburg，MD 〇 NAD+、組蛋 白、胺基苄醯胺、3-胺基苄醯胺及小牛胸腺DNA(dcDNA) 係購自Sigma，St_ Louis，MO。含有MCAT序列之莖環募核 苷酸係獲自Qiagen。將寡聚物在含有10 mM Tris HCl(pH 7.5)、1 mM EDTA及50 mM NaCl之退火缓衝液中溶解為1 mM，在95 °C下將其培育5分鐘且接著在45 °C下退火45分 鐘。組蛋白Hl(95%電泳純）係購自Roche，Indianapolis， IN。生物素標記組蛋白HI係藉由用來自Pierce Rockford， IL之磺酸基-NHS-LC-生物素處理蛋白質而製備。生物素標 記反應係藉由將3當量10 mM磺酸基-NHS_LC-生物素緩慢 且間歇地添加至於磷酸塩缓衝之鹽水（pH 7.5)中之100 μΜ 組蛋白HI中，在4°C下輕微旋轉1分鐘，接著在4°C下培育1 小時來執行。經抗生蛋白鏈菌素塗佈（FlashPlate Plus)之微 定量盤係購自 Perkin Elmer，Boston，ΜΑ。 PARP1檢定係在含有 50 mM Tris pH 8.0、1 mM DTT、4 mM MgCl2之PARP檢定緩衝液中執行。PARP反應含有1.5 μΜ [3H]-NAD+(1.6 pCi/mmol)、200 nM生物素標記組蛋白 HI、200 nM slDNA及1 nM PARP酶。利用基於SPA珠粒之 偵測之自動反應係在白色96孔板中以100 μΐ體積進行。反 應係藉由將50 μΐ 2xNAD+受質混合物添加至含有PARP及 DNA之50 μΐ 2x酶混合物來啟始。該等反應係藉由添加150 μΐ 1.5 mM苄醯胺而終止（超過其IC50約1〇〇〇倍）。將170 μΐ 停止反應之混合物轉移至抗生蛋白鏈菌素Flash培養盤中， 118871.doc -31- 200811173 將其培育1小時且使用丁0?(：0111^微定量盤閃燦計數器計 數。Ki數據係由抑制曲線在各種受質濃度下確定且本發明 之化合物之Ki數據展示於表1中。 表1 PARP(Ki，nM) 46 14.2 7.1 158 4.5 21.5 6.3 13 450 81 11 62 59 19.6 1.6 11.6 22.5 43 29 1.7 9 29 16.8 64 3.5 3.1 5.7 13.3 800 180 52 10 34 55 2.6 472 4.1 6.3 3 10 11 2.8 1.2 69 3.3 20.7 2.4 15.3 >8300 3.6 24.9 6 91 3.1 4.6 47 6.5 15.7 16.2 4.5 6.1 1.1 1.6 2.9 3.6 6.1 23 3.7 18.6 5 3.5 116 4.3 8.2 4.9 5.5 5.5 .7 56 395 2.7 800 9.6 16.4 5.3 9.5 8.5 31 226 20.2 10.3 866 5.8 11.4 3.5 4.5 17 45 35 12.2 5.3 2.4 5.4 3700 3.2 5.6 13 44 11.9 2.8 9.8 11.3 2.1 6.5 4.6 34 33 52 1.1 2.0 70 4.3 3.4 18 6.5 17 211 4 20 5.6 231 2.9 57 37 20 19 256 6 10 2 109 1.8 35 2 32 26 315 7 23 2.5 456 4 52 4 42 242 24 6 37 3.7 590 2.7 90 4 5 14 15 8 31 3 640 2 135 5 122 14 2.3 5 41 7.2 2.7 4.7 129 10 65 18 2.9 6 27 16 續表1 PARP(Ki，nM) 8 54 131 251 1 53 134 86 69 167 20 49 228 233 23 135 65 181 25 183 18 59 3 12 30 27 217 26 65 239 5 49 .4 3 5 40 245 17 88 9 3 39 14 25 12 60 72 61 27 155 307 163 118871.doc -32- 200811173 細胞PARP檢定： 將C41細胞用本發明之化合物在96孔板中處理30分鐘。 隨後，藉由用1 mM H202破壞DNA而使PARP活化歷時10分 鐘。隨後，將細胞用冰冷PBS洗滌一次且在-20°C下用預冷 卻之甲醇：丙酮（7··3)固定歷時10分鐘。空氣乾燥之後，將 板用PBS再水合且在室溫下在PBS -吐溫（PBS-tween)(0.05%) (阻斷溶液）中阻斷5%無脂奶粉歷時30分鐘。在37°C下，將 細胞與抗PAR抗體10H( 1:50)—起在阻斷溶液中培育60分 鐘，接著用PBS-吐溫20洗滌5次，且在37°C下，與羊抗小 鼠螢光素5(6)-異硫基氰酸酯偶合之抗體（1:50)及1 pg/ml 4’，6-二甲脒基-2-苯基吲哚（DAPI)—起在阻斷溶液中培育60 分鐘。用PBS-吐溫20洗滌5次之後，使用fmax螢光微定量 盤讀取器（Fluorescence Microplate Reader)(Molecular Devices，Sunnyvalle，CA)，將激發波長設定為490 nm且發 射波長設定為528 nm(螢光素5(6)-異硫基氰酸酯（FITC))或 將激發波長設定為355 nm且發射波長設定為460 nm(DAPI) 進行分析。將PARP活性（FITC信號）用細胞數目規一化 (DAPI)。 細胞檢定由細胞中之PARP量測聚ADP-核糖之形成且證 明本發明之化合物滲透細胞膜且抑制完整細胞中之 PARP 〇本發明之代表性化合物之EC50提供於表2中。 118871.doc -33- 200811173 表2 細胞活性 EC5〇(nM)
作為PARP抑制劑，本發明之化合物具有眾多與缺灰再 灌注損傷、發炎疾病、退化疾病、免受細胞毒素化合物之 不利衫響及增強細胞毒素癌療法相關之治療應用。詳言 之，本發明之化合物藉由增加癌細胞的細胞死亡、限制腫 瘤生長、降低轉移及延長攜帶腫瘤之動物之存活來增強放 射及化學療法。式⑴之化合物能治療白企病、結腸癌、膠 質、田胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳房癌瘤及子宮頸癌瘤。 *其，治療應用包括(但不限於)反轉錄病毒感染、關節 :腦:風：發炎性腸疾病，炎症、多發性硬化、過敏 性細火、敗血症、敗血性 葡萄膜炎、糖尿病、帕全森氏病、：：克、肺纖維化、 孟林氏病、心肌梗塞、中風、其他 118871.doc -34- 200811173 神經外傷、器官移植、眼睛再灌注、腎再灌注、内臟再灌 注、骨骼肌肉再灌注、因乙醯胺苯酚過度劑量產生之肝毒 性、由基於阿黴素及鉑的抗贅生性藥劑導致之心臟及腎毒 性及由硫芥引起之二次皮膚損傷。（G. Chen等人，Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988)，303 ; C. Thiemermann 等 人，Proc. Natl. Acad· Sci. USA 94 (1997)，679-683 ; D· Weltin等人，Int. J. Immunopharmacol· 17 (1995)，265-271 ； H. KrSger等人，Inflammation 20 (1996)，203-215 ； W. Ehrlich等人，Rheumatol· Int. 15 (1995)，171-172 ; C. Szabo等人，Proc· Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998)，3867-3 872 ； S. Cuzzocrea等人，Eur. J. Pharmacol. 342 (1998)， 67·76 ; V. Burkhart等人，Nature Medicine (1999)，5314-19)。 當用於上述或其他治療時，治療有效劑量之本發明之化 合物之一種可作為兩性離子或醫藥學上可接受之鹽形式使 用。本發明之化合物之M治療有效劑量’’意謂化合物足以治 療或預防由PARP抑制劑以任何醫學治療適用之合理益處/ 風險比率改善之疾病或病症的量。然而，應理解，本發明 之化合物及組合物之總日用量將由護理醫師在合理醫學判 斷之範疇内決定。任何特定患者之特定治療有效劑量水平 將視多個因子而定，該等因子包括欲治療之病症及病症之 嚴重性，所使用之特定化合物之活性，所使用之特定組合 物，患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食，投 藥時間、投藥途徑及所使用之特定化合物之排泄速率，治 118871.doc -35- 200811173 療之持續時間，與所使用之特；t化合物組合或同時使用之 藥物，及醫學技術領域所熟知之類似因子。舉例而古，在 此項技術領域内合理的為：以比達杰所i、Λ由 咬风所要治療效應所需的 劑量水平低的開始化合物劑量且逐漸增加劑量直至達成所 要效應。 ，，醫藥學上可接受之鹽”意謂彼等鹽，在合理醫學判斷範 嘴内其適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無過度毒 性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比率 相匹配。此項技術熟知醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在 本發明之化合物最終分離及純化期間當場製備或藉由使本 發明之化合物之游離鹼與合適酸反應單獨製備。代表性酸 包括（但不限於）乙酸、檸檬酸、天冬胺酸、苯甲酸、苯確 酸、丁酸、反丁烯二酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、乳酸、 順丁烯二酸、甲烷磺酸、雙羥酸、果膠酸、特戊酸、丙 酸、丁二酸、酒石酸、磷酸、麩胺酸及對甲苯磺酸。又， 含鹼性氮之基團可用諸如以下各物之試劑季銨化：諸如曱 基、乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物及蛾化物之低碳 烧基鹵化物’如硫酸二甲醋、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及 硫酸二戊酯之硫酸二烷酯，諸如癸基、十二基、十四基及 十八基之氯化物、溴化物及碘化物之長鏈函化物，如节基 溴化物及苯乙基溴化物之芳基烷基_化物及其他類似物。 因此，獲得水或油可溶或可分散產物。 本發明之化合物可以含有本發明之化合物與一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑組合之醫藥組合物形式投藥。醫藥 118871.doc -36- 200811173 學上可接受之載劑或賦形劑係扣么圭 剐你耘無毒固體、半固體 填充劑、稀釋劑、封膠囊物暂或液體
該等組合物可非經腸、腦池 物助J ^ 陰道内、腹膜内、月邱 (如由散劑、軟膏、滴劑或經皮 ° 、片）、直腸或口服投予。 如本文所使用之術語”非經腸” 係才曰包括靜脈内、肌肉内、 腹膜内、胸骨内、皮下及關節 關即内注射及輸液的投藥模式。 用於非經腸注射之醫荦細人 、 诗柰、、且合物包含醫藥學上可接受之無 囷含水或不含水溶液、分勒、、存 m、、<>、 /夂、以洋液或乳液以及用於僅 在使用之前於無菌可注射、、交、、右+、& 、 射，合液或分散液中復原的無菌散 劑。合適含水及不含水載杳丨 取^ 稀釋劑、溶劑或媒劑之實例 包括水、乙醇、多元醇（諸如 由、丙一醇、聚乙二醇及 其類似物）、羧甲基纖維辛及i人 夂具合適混合物、植物油（諸如 橄欖油)及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。適當流動性可 (例如）藉由使用諸如_磷脂之包衣物質、在分散液之情況 下糟由維持所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。 該等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 劑及分散劑。可藉由包括例如對氧苯甲酸酯、氯丁醇、酚 山梨酸及其類似物的各種抗細菌劑及抗真菌劑確保免受微 生物之作用。亦可希望包括等張劑，諸如糖、氣化鈉及其 類似物。可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收的 藥劑達成可注射醫藥形式之延長吸收。 本發明之化合物亦可以脂質體形式投予。如此項技術所 已知，脂質體通常源自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由 刀政於3水介質中之單或多層水合液晶形成。可使用任何 118871.doc -37- 200811173 能夠形成脂質體之無毒的生理學上可接受且可代謝的脂 質。除本發明之化合物外’脂質體形式之本發明組合物亦 可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質為 天然與合成之磷脂及磷脂醯膽鹼（卵磷脂）。此項技術已知 形成脂質體之方法。參見，例如Prescott編，Meth〇ds in Cell Biology ’ 第 XIV卷，Academic ρ_，❿以 Ν γ (1976)，第33頁及以下。 &以單次劑量或分次劑量#予至人類或其他哺乳動物主 體之本發明組合物之總日劑量可為（例如）每公斤體重每曰 0.0001 mg至300 mg且更通常每公斤體重i mg至3〇〇瓜8的 量。每公斤體重0.0001 mg至300 mg之劑量可每日給予兩 次。 已用於下列實例之描述中之縮寫為：DBU表示丨，8-二氮 雜雙環[5.4.0]十一 _7_稀；DMF表示邮_二甲基甲酿胺； DMSO表示二曱亞碾；Et2〇表示乙喊；Et〇Ac表示乙酸乙 酯；EtOH表示乙醇；HPLC表示高壓液相層析；lda表示 二異丙基醯胺鋰；MeOH表示甲醇；psi表示磅/平方吋； TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫呋喃且tms表示三甲基 矽烷。 式I之化合物可由合成化學方法製成，該等方法之實例 展示於下文。此意謂應理解，該等方法中之步驟的順序可 變化，試劑、溶劑及反應條件可替代彼等特定提及之試 劑、溶劑及反應條件，且若必要，可將易受攻擊之部分加 以保護及去保護。 118871.doc -38- 200811173 流程1
如流程1所示，式（4)之化合物（其中X&R3係如式⑴中所 定義且環A為未經取代或如式⑴中所定義經取代之環烧基 或雜環）可由式（1)之胺製備。 可使式⑴之胺與未經取代或經取代之式⑺之環狀酮在 諸如（但不限於）乙酸之酸存在下反應以提供式⑺之稀煙。 該反應通常在約室溫至約7(rc之溫度下進行。 當將式⑺之化合物在回流下用諸如（但不限於）異氛酸乙 醋之異氰酸S旨在。基_中處理時，提供式⑷之 化合物。 R3
流程2
胺0比唾（7)(其中係如式⑴中所定義）可在所使用之 溶劑之回流溫度下藉由使式（5)之肼與式（6)之…氰基嗣在 諸如乙醇及其類似物之溶劑中反應來製備。
118871.doc -39- 200811173
式（8)之化合物（其中x及V係如式（i)中所定義，YA NRARB、烧氧基或鹵烧氧美 ' 、 U玩虱基且5衣A為未經取代或如式⑴中 所定義經取代之環烷基或雜環，且r、rB係如式⑴中所 定義）可由⑷諸如環八之氯化或溴化之烯丙基齒化及⑻用 適當式Y-H之親核試劑置換鹵化物來製備。 、式（4)之化合物之烯丙基_化可在高溫（例如，^代） 或周圍溫度下’藉由用諸如(但不限於)溴代丁二醯亞胺或 氣代丁二醯亞胺之i化劑在催化量之諸如（但不限於 氮雜雙（2-甲苯丙腈）或間氯過苯甲酸（McpBA)之自由基引 發劑存在下處理來實現。 ι 用親核試劑置換鹵化物可在約室溫至約1〇〇。〇之溫度下 在諸如(但不限於)三乙胺或二異丙I乙胺之鹼存在；達 成0 流程4
如流程4所示，式（11)之化合物（其中又係如式⑴中所定 義，Q為伸烷基，環A為未經取代或如式⑴中所定義經取 代之環烷基或雜環，環B為各自獨立地未經取代或如式⑴ 中所述經取代之芳基、雜芳基、雜環或環烷基，且r1G1及 R102係獨立地選自由烷基、環烷基及雜環組成之群）可由式 118871.doc 200811173 (9)之一級胺製備。 式（9)之一級胺可在約室溫至約1〇〇它之温度下，由式 R1()1-Z之化合物（其中2為鹵化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸 酯）在諸如（但不限於）三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下單 烷基化。第二烷基化可用式Rl〇2_Z2化合物使用相似反應 條件達成以提供式（丨”之化合物。烷基化可連續或在一個 槽中進行。 或者，式（10)之化合物可由式（9)之一級胺經由還原性胺 化條件（其中（9)經酮或酸處理）在諸如（但不限於）乙酸之酸 及諸如（但不限於）氰基硼氫化鈉之還原劑存在下獲得。式 (11)之化合物（其中RA&RB獨立地為烷基、環烷基或雜環） 可使用相似反應條件由（丨〇)製備。 流程5
13 14 如流程5所示，式（14)之化合物（其中X係如式⑴中所定 義’ Q為伸烧基，環A為未經取代或如式⑴中所定義經取 代之環烷基或雜環，且獨立地為烷基、環烷基 或雜裱）可使用如流程4所述之反應條件由式（12)之一級胺 製備。 下列實例意欲說明本發明且並不限制隨附申請專利範圍 所界定之本發明之範疇。本發明之化合物可由多種合成途 118871.doc -41- 200811173 徑製備。 實例1 1，3_二甲基-3,4,6,7,8,9-六氫呢唾并[3，“]異喹啉_5_酉同 標題化合物係如 Winters，G; Sala，A; De PaQli，a: Fen^ V.办1984, i〇52_1〇54所述製備。 實例2 9環丁基胺基_1，3·一甲基·3,4,6,7,8,9-六氫11比11坐并[3,4-〇]異
嗜琳-5 -酮 實例2A 9->臭_1，3-二甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4<]異喹啉_5_酮 在65°C下，將實例1(966 mg，4.45 mmol)於三氯曱烷（30 mL)及N，N，-二曱基甲醯胺（2 mL)之混合物中之溶液用小溴 代丁二醯亞胺（791 mg，4.45 mmol)及催化的2,2，-氮雜雙 (2-甲基丙腈）（5 mg)處理18小時。將該混合物冷卻，濃縮 且將殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將有機相用水洗 滌’濃縮且用50%於己烷中之乙酸乙酯溶離經石夕膠急驟層 析純化以提供1·14 g(87%)標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+ 〇
實例2B 9·環丁基胺基-1,3-二甲基-3,4,6,7,8,9_六氫吼唑并[3,4-c]異 喹啉-5-酮
步驟A 向實例2A(40 mg，0·14 mmol)於1:1三氣甲烧/n，N，-二曱 基甲醯胺（4 mL)中之溶液中添加環丁基胺（2〇 mg，0.28 118871.doc •42- 200811173 mmol)及二異丙基乙胺（49 mL，〇·28 mmol)且在50°C下將該 混合物加熱1 8小時。將該混合物冷卻，濃縮且將殘餘物使 用70%於己烷中之乙酸乙酯經矽膠急驟層析純化以提供標 題化合物。
步驟B 得自步驟A之游離鹼由HPLC(Zorbax，C-18，250x2.54 管柱，移動相A : 〇·1%於水中之三氟乙酸；b : 〇1%於乙 猜中之二氟乙酸，梯度· 0-100% )純化提供12 mg(3〇%)呈 三氟乙酸鹽之標題化合物。4 NMR (CD3OD) δ 1.85_1 97 (m，3Η)，1.98-2.12 (m，2Η)，2.18-2.39 (m，4Η)，2.40-2.53 (m，2H)，2·56 (s，3H)，2·76-2·90 (m，1H)，3·84 (s，3H)， 4.04-4.19 (m，1H)，4.79 (d，/=3.0 Hz，1H)，13.70 (br s， 1H)。 實例3 1，3-二甲基-9-嗎啉-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫°比唑并[3,4-(：]異喹 琳-5-酮 標題化合物係根據實例2B之步驟A所述之程序用嗎琳替 代環丁基胺製備（產率 21%)。4 NMR (CDC13) δ 1.60 (s， 1Η)，1·65_1·79 (m，2Η)，1·84_1·96 (m，1Η)，2·04·2.16 (m， 1H)，2.50-2.57 (m，2H)，2.57-2.64 (m，6H)，3.54-3.62 (m， 2H)，3·62-3·71 (m，2H)，3.99 (s，3H)，4.08 (t，>5.7 Hz， 1H)，13.70 (br s，1H)。 實例4 1，3-二曱基-9-哌啶-1-基-3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并[3,4<]異喹 118871.doc -43- 200811173 淋，5-_ 標題化合物係根據實例2B之步驟A所述之程序用旅σ定替 代環丁基胺製備（產率72%)。1HNMR(DMSO_d6)δl.26- l39(m，4H)，1.42-1.50 (m，2H)，1.54-1.65 (m，2H)，1.71-1.82(m，lH)，1.95-2.04 (m，lH)，2.32-2.39 (m，2H)，2.39-2·44 (m，2H)，2.47 (s，3H)，3.22-3.28 (m，2H)，3.73 (s，3H)， 3.99-4.07 (m，1H)，13.76 (br s，1H)。 實例5 1，3-二甲基-9-(4-甲基旅嗓_1-基）-3,4,6,7,8,9_六氫吼唑并 [3,4-c]異喧琳-5-酮 標題化合物係根據實例2B之步驟A所述之程序用丨·曱基 旅嗪替代環丁基胺製備（產率37%)。iH NMR (C5D5N) δ 1.52-1.66 (m，2Η)，1.74-1.83 (m，1Η)，1.96-2.05 (m，1Η)， 2.27-2.36 (m，2H)，2.74 (s，3H)，2.74 (s，3H)，2.76-2.79 (m， 1H)5 3.01-3.12 (m? 3H), 3.13-3.24 (m5 2H)5 3.29-3.36 (m5 1H)，3.60-3.68 (m，1H)，3.98 (s，3H)，4.22 (t，J=5.7 Hz， 1H)，14.18 (br s，1H)。 實例6 1甲基-3,4,6,7,8,9-六氫11比唾并[3,4_〇]異喧琳_5__
將8.5 g吡啶及10 mL濃鹽酸之混合物加熱至23〇。(：，添加 至實例1(217 mg，1.0 mmol)中且在23(Γ(：τ將該混合物加 熱2小時。冷卻之後，添加水且將該懸浮液用ι〇%氫氧化 鈉中和。添加二氣甲烷（5〇 mL)，將該混合物過濾且收集 固體，用二氣甲烷及水洗滌且乾燥。由HpLc(z〇rbax，C 118871.doc -44· 200811173 18, 250x2.54管柱’移動相A : 〇 1%於水中之三說乙酸； Β 〇·1Χ°於乙腈中之二說乙酸；梯度：0-10G%)純化提供 173 mg(73%)呈三敦乙酸鹽之標題化合物。咕馳 (DMSO-d6) δ 1.63-1.73 (m, 4H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)，2_75_2.8G (m，2H)，11.28 (br s，1H)。 實例7 1-甲基-3-苯基-3,4,6,7,8,9 -六氫吡唑并[3,4_c]異喹啉_5
實例7A 4-環己-1-烯基甲基_2•苯基κ唑_3_基胺 在周圍溫度下’將5_胺基_3_甲基+苯基吼。坐（8 66 g， 50 mm〇1)於乙酸（70 mL)中之溶液用環己_(ι〇6 ι〇〇 顧罐理40小時。將揮發性物質移除且將殘餘物用水稀 釋且添加ίο%氫氧化納直至pH=12。將混合物與1〇虹己烧 -起攪拌30分鐘且將㈣經過濾” 1水及己院心条且 乾煉以產生9.43 g(74%)標題化合物。Ms (DCI): m/z 254 (M+H)+。
實例7B 1-f基·3_苯基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4_(：]異喹啉_5_酮 向實例7Α(1·26 g，5 mmol)於吡啶（1〇 mL)中之溶液中添 加異氰酸乙酯（1_18 mL，15 mmol)。將該溶液在回流下加 熱7小時，冷卻，濃縮且將殘餘物用$醇濕磨。將固體經 過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥以產生493 mg(35%)標題化 合物。巾 NMR (DMSO-d6) δ m M (m，4H)，2 休2 55 (m，2H)，2.57 (s5 3H)，3.05 (t，J=5.2 Hz，2H)，7.24 (t， /=7.4 118871.doc -45- 200811173 Ηζ，1Η)，7·43_7·53 (m，2H)，8.19 (d，J=7.7 Hz，2H)，11.27 (br s，1H) 〇 實例8 3-(2-二曱基胺基乙基）el_曱基_3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并[3,4_
c]異喧琳-5-®g 實例8A 4-環己-1-烯基-2-(2-二甲基胺基乙基）_5_甲基-2H·吡唑-3- 基胺 在周圍溫度下，將2-(2-二甲基胺基乙基）_5_甲基—2Η-吡 嗤-3·基胺（〇·998 g，5.93 mmol)於乙酸（10 mL)中之溶液用 環己酮（1·23 mL，11·86 mmol)處理2天。將揮發性物質移 除且將殘餘物在稀氫氧化鈉與乙酸乙酯之間分溶。將有機 相用水洗滌，濃縮且將殘餘物使用10。/〇於二氯甲烷中之甲 醇經石夕膠急驟層析純化以產生固體〇」〇 g，75%)。MS (DCI)： m/z 249 (M+H)+ 〇
實例8B 3-(2-一甲基胺基乙基）_卜甲基_3,4,6,7,8,9-六氫吼唾并[3,4- c]異喧琳-5-酮 向貫例8A(1.05 g ’ 4.22 mmol)於口比咬（1 〇 mL)中之溶液中 添加異氰酸乙酯（1·〇 mL，12.68 mmol)且將該溶液在回流 下加熱隔夜。將該混合物冷卻，在周圍溫度下與15瓜1乙 酸乙酯一起攪拌5分鐘且將固體經過濾收集，用乙酸乙酉旨 洗滌且乾燥以產生793 mg標題化合物。將母液濃縮且將殘 餘物自乙酸乙酯再結晶以再產生300 mg標題化合物（總產 -46- H8871.doc 200811173 率 94%)。4 NMR (DMS0j6) δ i 64 ! 7c /
·〇4Ί·75 (m? 4H)5 2.16 (s, 6H)，2.34-2.39 (m，5H)，2.59 (t r^f- Λ T 5 6·4 Hz5 2H)5 2.83-2.87 (m，2H)，4.18 (t，/=6.6 Hz，2H)。 實例9 3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑养「 主开[3,4_c]異喹啉·5_酮 標題化合物係根據實例8之程岸田 々斤用1-甲基-1Η-咄唑-5-基 胺替代2-(2-二甲基胺基乙基）·5_甲其 甲基-2Η-吡唑_3_基胺製 備。1H NMR (DMSO-d6): δ 1 67-1 / •G/ 177 (m，4Η)，2·38 (br d， /=1.8 Hz5 2H)5 2.72 (br d5 J=i 8 u … U Hz，2 H)，3·82 (s，3H)， 7.68 (s，1H)，11.90 (br s5 1H) 〇 實例10 1-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-異噁唑#[5,4_c]異喹啉_5_酮
實例10A 4-環己-1-烯基-3-甲基-異噁嗤_5_基胺 標題化合物係根據實例7A之程序用％胺基_3•甲基異噁 唑替代5-胺基-3-甲基-1-苯基咄唑製備（產率72%)。MS (DCI/NH3) m/z 179 (M+H)+ 〇
實例10B 1-甲基·6,7,8,9 -四氫-4H-異嗔嗤并[5,4_c]異喧琳-5-酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例1 〇 a替代實 例 7A製備（產率 67%)。NMR (DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (m， 4H)5 2.46 (t, J=4.6 Hz, 2H)5 2.49 (s5 3H)5 2.95 (t, J=4.8 Hz, 2H)，12.16 (br s，1H)。 實例11 118871.doc -47- 200811173 1-苯基-6,7,8,9-四氫-4H-異噁唑并[5,4-c]異喹啉_5_酮
實例11A 4 -環己-1-烯基-3-苯基異。惡嗤_5_基胺 標題化合物係根據實例7Α所述之程序用5_胺基_3_苯美 異噁唑替代5-胺基-3-曱基-1-苯基吡唑製備（產率5〇%)。Ms (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+ 〇
實例11B 1-苯基·6,7,8,9_四氫-4H-異噁唑并[5,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例丨丨A替代實 例 7A製備（產率 3%)。NMR (C5D5N) δ 1.43-1.52 (m，2H)， 1·65-1·75 (m，2H)，2.55 (t，J=6.3 Hz，2H)，2·81 (t，J=6.4 Hz，2H)，7.50-7.57 (m，3H)，7.80-7.87 (m，2H)，14.15 (br s， 1H) 〇 ’ 實例12 3甲基-1-本基-3,4,6,7,8,9-六氫。比嗤并[3,4-〇]異噎琳_5_酉同
實例12A 4-¾己-1-稀基-2-甲基-5-苯基- 基胺 標題化合物係根據實例7A所述之程序用5_胺基_丨_曱基_ 3-苯基。比唑替代5_胺基_3-甲基-丨-苯基吼唑製備（產率 360/〇)。MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+。
實例12B 3-曱基_1-苯基-3,4,6,7,8,9-六氫。比唑并[3,4-〇]異喹琳_5-酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例12A替代實 例 7A 製備（產率 66%)。iH NMR (C5D5N) δ 1.44-1.56 (m， 118871.doc -48 - 200811173 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.68 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.87 (t, /=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.89 (t, J=i.7 Hz, 1H), 14.15 (br s，1H) 〇 實例13 3-节基-1-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫呢。坐并[3,4<]異啥琳_5_酮
實例13 A 2-苄基-4-環己-1-烯基-5-甲基_2H-吡唑-3-基胺 標題化合物係根據實例7A所述之程序用2_苄基_5_甲基_ 2H-吡唑基胺替代5_胺基_3_甲基·丨_苯基吡唑製備（產率 45%)。MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+。
實例13B 3-苄基-1-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4_(^異喹啉_5_酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例13 a替代實 例 7A製備（產率 55%)。NMR (C5D5N) δ 1.64-1.78 (m， 4H)，2.57(s，3H)，2.80-2.91(m，4H)，5.67(s，2H)，7.21-7.24 (m，1H)，7.26-7.32 (m，2H)，7.44-7.49 (m，2H)，14.15 (br s，1H)。
實例14 3-苯基_3,4,6,7,8,9-六氫啦唑并[3,4-〇]異喹琳-5_酮 實例14A
4 _環己-1 -稀基-2 -苯基-2 Η -ϋ比嗤-3 基胺 標題化合物係根據實例7Α之程序用5-胺基-1-苯基吡唑 替代5-胺基-3-甲基-1-苯基吼唑製備（產率18%)。MS 118871.doc -49- 200811173 (DCI/NH3) m/z 240 (M+H)+。
實例14B 3-苯基-3,4,6,7,8,9_六氫吼唑并[3,4-〇]異喹啉_5__ 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例14A替代實 例 7A製備（產率 23%)。4 NMR (C5D5N) δ 1.66-1.80 (m， 4H)，2.79 (t，J=6.1 Hz，2H)，2·85 (t，/=6·1Ηζ，2Η)，7·25-7·30 (m，1H)，7·41-7·50 (m，2H)，8.19 (s，1H)，8.54 (dd， >8.6, 1.2 Hz，2H)，14_15 (br s，1H) 〇 實例15 3-甲基-1-噻吩-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4_()]異喹琳__
實例15A 4-環己-1-烯基-2-甲基- 5-σ塞吩-2-基- 嗅-3-基胺 標題化合物係根據實例7Α所述之程序用5-胺基-1-甲基-3-(2-噻吩基）吡唑替代5-胺基-3-甲基-1·苯基吡唑製備（產率 30〇/〇)。MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+。
實例15B 3 -甲基-1_嗟吩-2·基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唾并[3,4-c]異喧琳一 5-酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例15A替代實 例 7A 製備（產率 73%)。iH NMR (C5D5N) δ 1·54_1·60 (m， 2Η)，1.69-1.77 (m，2Η)，2.87 (t，J=6.4 Ηζ，4Η)，4·02 (s， 3H)，7.24 (dd，J=5.2, 3·7 Hz，1H)，7.54 (dd，J=3.4, 0.9 Hz， !Η)，7.57 (d，J=0.9 Hz，1H)，14.15 (br s，1H)。 118871.doc -50- 200811173 實例16 1-異丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼0坐并[3,4<]異噎琳_5_酉同
實例16A 4-環己-1-烯基-5-異丙基-2-甲基_2H-吡唑_3-基胺 標題化合物係根據實例7 A所述之程序用3 _異丙基_丨_甲 基-1H-吡唑-5-胺替代5-胺基-3-甲基_丨_苯基吡唑製備（產率 13%) 〇 MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+ 〇
實例16B 1-異丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例丨6A替代實 例 7A製備（產率 44%)。4 NMR (C5D5N) δ 1.51 (d，>6.7 Hz, 6H)，1·68·1.81 (m，4H)，2.87 (m，2H)，2.93 (m，2H)， 3.32-3.47 (m，1H)，3·95 (s，3H)，13.45 (br，s 1H)。 實例17 1-環丙基-3_甲基-3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并[3,4<]異喹啉-5-酮
實例17A 4 _ 己-1-稀基-5_ ί哀丙基-2 -甲基- -基胺 標題化合物係根據實例7Α所述之程序用3-環丙基-1-甲 基-1Η_吡唑_5_胺替代5_胺基_3_甲基-1-苯基吡唑製備（產率 50%)。MS (DCI/NH3) m/z 218 (Μ+Η)+。 實例17Β 1-環丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例17A替代實 例 7A製備（產率 83%)。iH NMR (C5D5N) δ 0.92-1.01 (m， H8871.doc •51 - 200811173 2H)，1.17-1.28 (m，2H)，1.69-1.82 (m，4H)，2.16-2.27 (m， 1H)，2·86 (t，J=4.4 Hz，2H)，3.06 (t，J=4.4 Hz，2H)，3·91 (s， 3H)，13.46 (br s，1H)。 實例19 環丙基-3_甲基d，6,8，、四氫_3H-7_氧雜·2,3,4_三氮雜-環 戊[a]萘-5-酮
實例19A 5-環丙基-4-(3,6-二氫_2H_哌喃_‘基）_2_甲基-2H_吡唑基胺 ‘通化合物係根據實例7A所述之程序用3_環丙基-1-甲 基-1H-吡唑-5_胺替代5_胺基_3_甲基-；1_笨基吡唑且用四氫_ 4H_哌喃_4_酮替代環己酮製備（產率67%)。MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+。
實例19B 1-¼丙基-3-甲基-4,6,8,9-四氫-3H-7-氧雜-2,3,4-三氮雜-環 戊1>]萘-5-酮 k題化合物係根據實例7B所述之程序用實例19A替代實 例 7A製備（產率 20%)。iH NMR (DMS〇〇 δ 〇·77_〇·83 (⑺， 2Η)，0.83-0.90 (m，2Η)，2.04-2.18 (m，1Η)，2.96-3.11 (m， 2H)，3.72 (s，3H)，3.87 (t，J=5.6 Hz，2H)，4.41 (s，2H)， 11.99 (br s，1H)。 實例20 1-(3-氯笨基）-3-甲基-3,4,6,7,8，、六氫吡唑并[3,4_c]異喹啉_
實例20A 118871.doc •52- 200811173 5_(3_氯苯基）-4_環己-1-烯基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺 ^題化合物係根據實例7A所述之程序5-(3·氯苯基）-2-甲 基-2H-吡唑_3_基胺替代5_胺基_3_甲基_丨_苯基吡唑製備（產 率 14%)。MS (DCI/NH3) m/z 288 (M+H)+。
實例20B 1-(3-氯苯基）-3-甲基_354,6,7,8六氫吼唑并[3,4_c]異喹啉_ 5-酮 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例2〇A替代實 例 7A製備（產率 3%)。iH NMR (DMS0〇 δ 152丄62 (m， 2H)，1·64·1·74 (m，2H)，2.37-2.48 (m，4H)，3.88 (s，3H)， 7.47-7.51 (m，3H)，7.53-7.58 (m，1H)，12.04 (br s，1H)。 實例21 3-甲基-1-噻吩-2_基_4,6,7,8-四氫-3H-2,3,4_三氮雜-w二環
戊二烯并苯-5-酮 實例21A 4-環戊-1-烯基-2-甲基-5-噻吩-2-基-2H-吡唑-3-基胺 標題化合物係根據實例7 A所述之程序用5 -胺基-1 _甲基一 3-(2-噻吩基）吡唑替代5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑且用環戊 _替代環己酮製備（產率20%)。MS (DCI/NH3) m/z 246 (M+H)+。
實例21B 3-甲基_1_噻吩-2·基_4,6,7,8_四氫-3H-2,3,4-三氮雜二環 戊二烯并苯-5-g同 標題化合物係根據實例7B所述之程序用實例21 a替代實 118871.doc -53- 200811173 例 7A 製備（產率 70%)。4 NMR (DMSOd6) δ 2.07 (dt， J=15.0, 7·5 Hz，2H)，2.71 (t，/=7.4 Hz，2H)，3·16 (t，/=7.4 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，7.15 (dd，戶4.6, 4.0 Hz，1H)，7.45 (d， J=3.7 Hz，1H)，7.56 (d，J=5.2 Hz，1H)，11.94 (br s，1H)。 實例22 1-環丙基-3-甲基-4,6,7,8-四氫-3Η·2,3,4-三氮雜-似-二環戊 二烯并苯-5-酮 實例22Α 4 _玉衣戍-1 -稀基· 5 -壤丙基-2 -甲基_ 2 Η -α比嗤-3 -基胺 標題化合物係根據實例7Α所述之程序用3-環丙基-1-甲 基-1Η-吡唑-5-胺替代5-胺基-3-甲基-1-苯基吡唑且用環戊 _替代環己酮製備（產率30%)。MS (DCI/NH3) m/z 204 (m+h)+ 〇
實例22B 1-環丙基-3-甲基-4,6,7,8-四氫-311-2,3,4-三氮雜_^^二環戊 二烯并苯-5-酮 標題化合物係根據實例7Β所述之程序用實例22Α替代實 例 7Α製備（產率 6〇%)。iH NMR (DMSO-A) δ 0.74-0.83 (m， 2H)，0.88 (dd，《7=8.2, 2·4 Hz，2H)，1.97-2.12 (m，3H)，2·65 “，>6.9 Hz，2H)，3·12 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.72 (s，3H)， 11.78 (br s5 1H) 〇 實例23 1_環丙基-3-曱基-4,6,7,8,9，10-六氫-311-2,3,4-三氮雜環庚 [e]茚-5-酮 118871.doc •54- 200811173
實例23A 4-%庚-1-稀基-5-環丙基-2-曱基-211-11比唾-3-基胺 標題化合物係根據實例7A所述之程序用弘環丙基q甲 基1 Η·σ比σ坐-5-胺替代5-胺基-3_曱基_ 1-苯基吨唾且用環庚 酉同替代環己酮製備（產率6%)。MS (DCI/NH3) m/z 232 (M+H)+ 〇 實例23Β 1-環丙基_3_甲基_4,6,7,8,9，1〇_六氫_3Η_2,3,4-三氮雜環庚 [e]茚-5-_ 標題化合物係根據實例7Β所述之程序用實例23Α替代實 例 7Α製備（產率 30。/。）。iH NMR (DMSO-A) δ 0.76-0.80 (m 2H), 0.82-0.89 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.83 (ddd, /=11.2, 6.0, 5.7 Hz, 2H), 2.02-2.10 (m| 1H)，2.74-2.83 (m，2H)，3.14-3.22 (m, 2H)，3.72 (s，3 ’ 11.70 (br s，1H)。 ’ 實例24 3-(3_甲基侧氧基-4,5,6,7,8,9_六氫吡唑并[3,4_^異喹啉_
1-基）-吡咯啶-1-曱酸苄酯 實例24A N-苯甲氧羰基吡咯啶_3_甲酸甲酉旨 向N-苯甲氧羰基吡咯啶-3_甲酸〇〇15 g，4〇72 及 碘代甲烷（5.08 mL，81.44 mmol)於N，N，·二甲基甲醯胺 mL)中之溶液中添加粉末狀碳醵氫鉀（8·15 g，81.44 mm 〇 且在周圍溫度下將該反應混合物攪拌5小時。將混合物在 118871.doc -55- 200811173 乙酸乙s旨與鹽水之間分溶且將有機相用水洗蘇且濃縮。將 殘餘物使用5_5〇%於己烧巾之乙酸乙自旨經謂急驟層析純 化以產生標題化合物（10.59 g，99。/。）。MSCDCI》m/z 264 (M+1)+。
實例24B 3-(2-氰基乙醯基）_吡咯啶β1_曱酸苄酯 在78C下，向乙腈（708 pL，13.5 mmol)於四氫咬喃（3〇 niL)中之溶液中添加正丁基鋰（於己烷中之丨6 M溶液， 7·75 mL，12·4 mmol)。將該溶液在·78。〇下攪拌1〇分鐘且 添加實例24A(3.0 g，11.34 mmol)於1〇 mL四氫呋喃中之溶 液。將混合物在-78°C下攪拌1，丨、時且將其經3小時升溫 至-20 C。添加水且將混合物用2 N鹽酸酸化至pH 3。將混 合物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶且將有機相濃縮。將殘餘 物使用30-80%於己烷中之乙酸乙酯經矽膠急驟層析純化以 產生標題化合物（1.91 g，61%)。MS (DCI): m/z 273 (M+l)+。
實例24C 3-(5·胺基-1-曱基-lH-吼嗤-3-基）-η比嘻n定-1-甲酸苄酯 將實例 24B(1.9 g，7 mmol)及甲肼（367 pL，7 mmol)於 乙醇（15 mL)中之溶液在回流下加熱4小時。冷卻之後，將 該混合物濃縮且將殘餘物使用0-15%於二氯甲烷中之甲醇 經矽膠急驟層析純化以產生標題化合物（1.78 g，85%)。 MS(DCI): m/z 301 (M+1).。
實例24D 3_(5_胺基-4-環己-1-浠基-1-甲基- 。坐_3_基）ϋ比洛咬-1- 118871.doc -56- 200811173 甲酸苄酯 將實例 24C(1.78 g，5.92 mmol)及環己酮（1.23 mL， 11.85 mmol)於乙酸（ίο mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌隔 仪且在5 5 C下撥拌1天。將乙酸移除且將殘餘物在重碳酸 納溶液與乙酸乙酯之間分溶。將有機相用水洗滌，濃縮且 將殘餘物使用70-90%於己烷中之乙酸乙酯經矽膠急驟層析 純化以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物（1.19 g，53%)。 MS (DCI): m/z 381 (M+H)+。
實例24E 3-(3-甲基-5-侧氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4-〇]異啥琳_ 1 -基）-σ比洛°定-1 -甲酸节酉旨 向實例24D(0.967 g，2.54 mmol)於吼淀（10 mL)中之攪掉 溶液中添加異氰酸乙酯（0.6 mL，7.62 mmol)且將該溶液在 回流下加熱24小時。冷卻之後，將混合物濃縮且將殘餘物 自甲醇再結晶。將白色固體經過濾收集，用甲醇洗務且乾 燥以產生標題化合物（794 mg，77%)。4 NMR (DMS〇_ d6): δ 1.66-1.77 (m，4H)，2·01-2·17 (m，1H)，2.18-2.27 (m， 1H)，2.37-2.43 (m，2H)，2.86-2.92 (m，2H)，3.33-3.46 (m， 1H)，3·49-3·64 (m，2H)，3.68-3.76 (m，1H)，3.76 (s，3H), 3.77-3.85 (m，1H)，5.08 (s，2H)，7.29-7.35 (m，1H)，7.34_ 7.39 (m, 5H)。 實例25 3 -甲基-1-σ比洛咬-3 -基- 3,4,6,7,8,9 -六氫《比嗤并[3,4-c]異哇 嚇► - 5 -酉同 118871.doc -57- 200811173 在氫下在周圍溫度下，將實例24E(766 mg，1.88 mmol) 於二氯甲烷（30 mL)及甲醇（30 mL)之混合物中之溶液用 10%把/碳（150 mg)處理6小時。將固體物質濾出且將濾液 濃縮以提供標題化合物（564 mg，loo%)。lHNMR(DMSO-d6): δ 1.67-1.79 (m，4H)，2·01-2·11 (m，1H)，2.22-2.32 (m， 1H)，2.38-2.43 (m，2H)，2.85-2.91 (m，2H)，3.16-3.26 (m， 2H), 3.30 (dd5 J-ll.〇5 8.0 Hz? 1H), 3.46 (dd5 J=11.2, 7.5 Hz，1H)，3.78 (s，3H)，3.81-3.88 (m，1H)。 實例26 3-甲基-1-(1•曱基吡咯啶-3_基兴3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4- c]異啥琳-5-酮 在周圍溫度下向實例25(86 mg，0·3 16 mmol)於甲醇（6 mL)中之溶液中添加甲醛（37 wt%於水中，118 pL，1·58 mmo1)且將溶液攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉（99 mg， 1 ·58 mmol)且將混合物擾拌隔夜且濃縮。將殘餘物經 HPLC(Zorbax，C-18，250x2.54 管柱，移動相 A : 0.1% 於 水中之三氟乙酸；B : 〇1 %於乙腈中之三氟乙酸；梯度： 0-100%)純化以提供呈三氟乙酸鹽之標題化合物（110 mg， 79%) 〇 !H NMR (CD3OD): δ 1.77-1.87 (m, 4H), 2.24-2.37 (m，1H)，2.49 (t，/=6.0 Hz，2H)，2.66 (dd，/=13·6, 6·0 Hz， 0.5H)，2.90-2.96 (m，2.5H)，3.02(s，lH)，3.08(s，lH)，3.24-3.31 (m，1H)，3.44 (dd，J=11.4，7.8 Hz，〇.5H)，3.62 (dd， •7=11.3, 7·6 Hz，〇·5Η)，3.72-3.83 (m，0.5H)，3.84 (s，3H)， 3.84 (m，0_5H)，3.97-4.03 (m，0.5H)，4.04-4.14 (m，1H), 118871.doc -58 - 200811173 4.19-4.26 (m5 0.5H) 實例27 叩-異丙基吼…-基)_3_甲基_聰M_六氫、 [3,4-c]異啥淋-5-酮 枯題化合物之二氟乙酸鹽係根據實例％所述之程 _替代甲酸製備（產率77%)q1hnmr(CD3〇d): s i用丙 1-46 (m3 6H)? 1.77^1.88 (η,5 4H)5 2.23-2.32 (m 1H) 2.53 (m5 2.5H)? 2.54.2.62 (mj 〇 5H)? 2 8? 3 〇〇 ^ 3.33-3.42 (m，1H)，3.51-3.56 (m，0.5H)，3.58-3.66 (m jH)， 3·66-3_72 (m，1H)，3.74-3.79 (m，0.5H)，3.84 (s，3J1)广’ (dd，J=ll_6, 7·3 Hz，〇·5Η)，3·97 (dd，J=11.4, 5.0 Hz 〇 % 4.03-4.1 1 (m，0.5H)，4.14-4.21 (m，0.5H)。 ^)’ 實例28 3-甲基-if-丙基吡咯啶_3_基）_3,4,6,7,8,9_六氫咣唑并[3 * c]異喹啉-5-酮 ’ 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序 醛替代甲醛製備（產率67%)。4 NMR (CD3〇D): δ j ^ J=7.5 Hz，3H)，1·75_1·89 (m，6H)，2.21-2.35 (m lm ( ’ 2.43、 2.54 (m? 2.5H)? 2.58-2.66 (m5 0.5H), 2.89-2 9Q ( (m，2H) 3.19-3.26 (m，1H)，3.29-3.35 (m，1H)，3.48 (dd，5 ，
Hz? 0.5H)3 3.64 (dd5 J=ll.〇5 7.4 Hz, 0.5H)9 3 7i 〇 1 _3·82 (m 1H)，3.84 (s，3H)，3.98 (dd，J=11.4，7.67 Hz 〇 str、 ’ ， rt)，4.〇4 4.11 (m，1H)，4.17-4.23 (m，0.5H)。 實例29 118871.doc -59- 200811173 1-(1-環丙基甲基吡咯啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7 8 9丄& ，°’^·/、虱°比n坐 并[3,4-c]異喧琳-5-_ 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用戸 丙烷羧醛替代甲醛製備（產率66%)。4 NMR (CD3〇d). § 0·45-0·50 (m，2Η)，0.74-0.79 (m，2Η)，1.14-1.23 (m 1.77-1.88 (m，4H)，2.23-2.35 (m，1H)，2.47-2.54 (m，2.5H)’ 2.59-2.67 (m，0.5H)，2.88-3.00 (m，2H)，3.18 (dd，>7·2 2 〇 Hz’ 1H)’ 3.26 (dd，J=7.3，1.2 Hz，1H)，3.29-3.40 (m，m) 3.56 (dd，/=11.6, 8.2 Hz，0.5H)，3.69 (dd，J=ll.6, 7·6 Hz 0.5H)，3.76-3.84 (m，1H)，3·84 (s，1·5Η)，3·85 (s，le5Ii) 3.97-4.04 (m? 〇.5H)5 4.08-4.16 (m3 1H)? 4.18-4.24 (m 0·5Η)。 ’ 實例30 1-(1-環丁基吼咯啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并 [3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用環 丁酮替代曱醛製備（產率 69〇/。）。iH NMR (CD3OD): δ ι·77_ 1.88 (m，4Η)，1·89-2·〇〇 (m，2Η)，2.21-2.33 (m，3Η)，2.34、 2·43 (m，2Η)，2.49 (t，J=5.8 Ηζ，2.5Η)，2·54-2·63 (m，〇·5Η)， 2.87-3.00 (m5 2Η)，3.19-3.27 (m，1Η)，3.42 (dd，J=11.6, 8·2
Hz，0.5H)，3.53 (dd，J=li.6，7·6 Hz，0·5Η)，3.62-3.74 (m， 1H)，3.84 (s，3H)，3.88-3.93 (m，1H)，3.95-4.01 (m，〇·5Ι1)， 4.02-4.06 (m，0.5H)，4.07-4.13 (m，0.5H)，4.16-4.22 (m， 0.5H) 〇 ， 118871.doc 60- 200811173 實例3 1 (S)-3 -甲基-i_吡咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4_c]異 喹啉-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例24B-E及實例25所 述之程序用N-苯甲氧羰基脯胺酸甲酯替代實例24a製 備。1H NMR (CD3OD): δ 1.78-1.91 (m，4H)，2.13-2.20 (m， 1H)，2.22-2.31 (m，2H)，2.47-2.57 (m，3H)，2.87-2.99 (m， 2H)，3.39-3.48 (m，1H)，3.51-3.61 (m，1H)，3.88 (s，3H)， 4.98-5.41 (m，1H)。 實例32 (S)-3-甲基-i-(i-甲基吡咯啶_2_基）_3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并 [3,4-c]異喧琳-5-綱 在周圍溫度下’將實例3 1(1〇〇 mg，〇·37 mmol)、三乙胺 (52 μί，〇·3 7 mmol)及甲醛（37%於水中，31 μΐ^，1.11 mmol)於1:1甲醇/Ν，Ν，_二甲基曱醯胺（6 mL)中之溶液攪拌2 小時。添加乱基侧氫化鈉（7〇 mg，1 · 11 mmol)及氣化鋅（50 mg，0·37 mmol)且在50°C下將該混合物攪拌18小時。將混 合物濃縮且將殘餘物經1^1^(2〇1^&\08，0.1%三氟乙酸/ 乙腈/水）純化以提供標題化合物之三氟乙酸鹽。將三氟乙 酸鹽之甲醇溶液用鹽酸於乙醚中之溶液處理產生呈鹽酸鹽 之標題化合物（13mg，12%)。1HNMR(CD3OD):δl.79-1.91 (m, 4H)5 2.10-2.24 (m, 2H)5 2.26-2.36 (m5 1H)? 2.49- 2.55(m，2H)，2.69-2.78 (m，lH)，2.80-2.88 (m，lH)，2.93-3.01 (m，1H)，2.96 (s，3H)，3.32-3.39 (m，1H)，3.81-3.87 118871.doc -61 - 200811173 1H)’ 3·91 (s，3H)，4.97 (t，/=8.4 Hz，1H)。 實例33 (S)-3-甲基丙基料咬_2基>3,4,6，^，％六氫口比坐、, [3,4-c]異喹啉-5-酮 呈鹽酸鹽之標題化合物係根據實例32所述 替代甲駿製備（產率10%)。lH麵（CD3〇d): ^序二丙酸 *^=7.3 Hz, 3H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.80-1.90 (mj 4H J ^ --(- 1H), ,15.,23 (m, 1H)j ,23,,2 (mj lH)；2 4〇86； 2.56 (m，2H)，2·66·2·74 (m5 1H)，2.79-2.87 (m，1H)，2 9i 3·〇〇 (m，1H)，3.07-3.16 (m，1H)，3.22-3.29 (m，2H)，3 85 3.90(m, 1H), 3.91 (s53H)5 5.01 (t,J=8.4 Hz, lH)〇 實例34 (s)-l-(l_異丙基吼咯咬-2-基）_3_甲基-3,4,6,7,8，、六氫^比唾 并[3,4-c]異喹啉_5_酮 標題化合物之鹽酸鹽係根據實例32所述之程序用丙明替 代甲醛製備（產率 42%)。4 NMR (CD3OD): δ 1.33 (dd «7=6.7，3·0 Hz，6H)，1.79-1.92 (m，4H)，2.03-2.12 (m，ιΗ) 2·15-2·28 (m，2H)，2.52 (t，J=6.1 Hz，2H)，2.63-2.72 (m 1H)，2.81-2.91 (m，1H)，2.92-3.01 (m，1H)，3.35-3.43 (m 1H)，3.69-3.77 (m，2H)，3.92 (s，3H)，5.10 (t，J=7.8 Hz 1H) 〇 實例 35(A_936655.3) (8)-1-(1-環丙基曱基吡咯啶-2-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫 吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 -62- 118871.doc 200811173 標題化合物之鹽酸鹽係根據實例32所述之程 羧路替代甲路製備（產率36%)。lH NMR (CD3〇d): 1 (m，2H)，〇.65-G.71 (m，2H)，}。6] 13 (m，叫，n .叫 4H)，2.HU (m，1H), 2.18-2.25 (m，1H), 2.33 (m，1H), 2.48-2.55 (m，2H)，2.67-2.76 (m，1H)，2 2.88 (m，1H)，2.91-3.00 (m，1H)，3 〇8_3 l9 (m， 3.42 (叫间，3.91 (s，3H)，3·96_4.〇1 (m，ih)，冰-Hz，1H)。 （t， 實例3 6 氫口比〇坐 ⑻_W1_環了基t各咬_2_基）-3•甲基_3,4,6,7,8,9_六 并[3,4-c]異喧琳·5-_ 標題化合物之鹽酸鹽係根據實例32所述之程序用環丁 5 替代甲經製備（產率27%)。咕NMR (CD3〇D). δ 1 w嗣 Η), 1.85-1.93 (tn5 3H)5 1.94-2.02 (m5 1H), 2.17^26 (m，3H)，2.26-2.31 (m，1H)，2.32-2.39 (m，ih)，2.伙2 56 (m，2H)，2·62·2·71 (m，1H)，2·83_2·91 (m，1H)，2 9K3. (m，1H)，3.23-3.29 (m，ih)5 3.73-3.80 (m，iH)，3 9 3H)，3.94-4.00 (m，1H)，4.93 (t，J=7.6 Hz，1H)。 ’ 實例37 ⑻·1-(1-異 τ 基料咬-2_基）_3_ 甲基·3,4,6,7,8,9_μ_ 并[3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物之鹽酸鹽係根據實例32所述之程序用異丁 替代甲醛製備（產率29%)。A NMR (CD3〇D): § 1 〇9 (d
Hz，6H)，1.80-1.90 (m，4H)，2.07-2.12 (m5 1H) 2 l4 H8871.doc -63 - 200811173 2.19 (m，1H)，2.23-2.30 (m，1H)，2.51 (s，2H)，2.66-2.74 (m，1H)，2.79-2.88 (m，1H)，2·91-3·〇〇 (m，ih)，3 〇7 (t J=6.0 Hz，2H)，3.11-3.16 (m，1H)，3.32-3.36 (m，1H)，3 91 (s，3H)，3.93-3.97 (m，1H)，5.00-5.06 (m，1H)。 實例38 3 -甲基-1-甲基胺基甲基-3,4,6,7,8,9-六氫。比唾并[3,4_〇]異喧
琳-5 -酮 實例38A 甲基-(3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9_六氫_311_咐*唾并[3,4-。] 異啥琳-1-基甲基）胺基甲酸节酉旨 標題化合物係根據實例24B-E所述之程序用（节基氧基魏 基甲基胺基）乙酸曱酯替代實例24A製備。MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+。
實例38B 3 -甲基-1-甲基胺基甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼嗤并[3,4-〇]異噎 淋-5 - _ 在60°C下，將實例38A(160 mg)於三氟乙酸（1〇 mL)中之 溶液加熱1 8小時。將混合物冷卻，用乙腈稀釋且濃縮。將 殘餘物經HPLC(Zorbax C-8，0.1%三氟乙酸/乙腈/水）純化 且將該三氟乙酸鹽溶解於甲醇中且用鹽酸於乙醚中之溶液 處理以提供呈鹽酸鹽之標題化合物（82 mg，79%)。4 NMR (DMSO-d6): δ 1.67-1.79 (m，4H)，2.38-2.45 (m，2H)， 2.66 (t，J=4.3 Hz，3H)，2.84_2·95 (m，2H)，3.86 (s5 3H)， 4.40-4.44 (m，2H)，9.06 (br s，1H)，12·17 (br s，1H)。 118871.doc -64- 200811173 實例39 [4-(3-甲基-5-側氧基_3,4,6,7,8,9_六氫11比唑并[3,4_(：]異喹啉_ 1-基）苄基]-胺基甲酸节酉旨 標題化合物係根據實例24B-E之程序用4-(苄基氧基羰基 胺基甲基）苯甲酸甲酯替代實例24A製備。iH nmr (DMSO-d6) δ 1.48-1.59 (m5 2Η), 1.62-1.74 (m? 2H), 2.36- 2.49 (m5 4H)，3.87 (s，3H)，4.28 (d，J=6.1 Hz，2H)，5.07 (s， 2H)，7.28-7.34 (m，3H)，7.35-7.41 (m，3H)，7.46 (d，J=8.3
Hz，2H)，7.86 (t，/=6.0 Hz，1H)。 實例40 1-(4-胺基甲基苯基）-3_曱基_3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并[3,4一〇] 異喧淋_ 5 -酮 在5 0°C下，將實例39(90 mg，0·2 mmol)於三氟乙酸（1〇 mL)中之溶液攪拌4小時。冷卻之後，將混合物濃縮且將殘 餘物經 HPLC(Zorbax C-18，250x2.54 管柱，移動相：A 0· 1%於水中之三氟乙酸，B 0.1 %於乙腈中之三氟乙酸；梯 度：0-100%)純化以提供70 mg呈三氟乙酸鹽之標題化合 物。1H NMR (CD3OD) δ 1.53-1.63 (m，2H)，1·71-1·8〇 (m 2H)，2.42-2.54 (m，4H)，3.92(s，3H)，4.21(s，2H)，7.52- 7.65 (m，4H)。 實例41 1-(4_二曱基胺基甲基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫咐^坐并 [3,4-c]異啥琳_5-嗣 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例2 6所述之程序用實 118871.doc -65- 200811173 例 40替代實例 25製備。iH NMR (CD3OD) δ 1.58-1.65 (m， 2Η)? 1.73-1.81 (m5 2Η)3 2.49 (q? J=6.4 Hz5 4H)? 2.91 (s, 6H)，3.93 (s，3H)，4.40 (s，2H)，7.58-7.68 (m，4H)。 實例42 l-[4-(異丙基胺基-甲基）_苯基]_3•甲基_3,4,6,7,8,9_六氫吼 唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例2 6所述之程序用實 例40替代實例25且用丙酮替代甲醛製備。巾nmr (CD3OD) δ 1.43 (d5 J=6.8 Hz5 6H)? 1.52-1.65 (m5 2H)5 1.72- 1·82 (m，2H)，2.41-2.54 (m，4H)，3.44-3.55 (m，1H)，3.93 (s，3H)，4.29 (s，2H)，7.56-7.67 (m，4H)。 實例43 1-(4-¾己基胺基甲基苯基>3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-酮 心通化a物之二氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用實 例40替代實例25且用環己酬|替代甲駿製備。1h NMR (CD3OD) δ 1.20-1.32 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.92 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.92 (s，3H)，4.30 (s，2H)，7.56-7.66 (m, 4H)。 實例44 1-(4-環戊基胺基甲基苯基）_3>_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫11比唑并 [3,4-c]異喹啉_5_酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26之程序用實例4〇 替代實例25且用環戊酮替代甲醛製備。1h NMR (CD3〇D) 118871.doc « 200811173 δ 1.5(Μ·63 (m，2H)，1.64-UO (m，6H)，！ η」94 (m, 2H)， 2.12-2.32 (m, 2H), 2.33-2.61 (m, 4H), 3.52-3.77 (m, 1H), 3.92 (s，3H)，4.28 (s，2H)，7.43-7.71 (m，4H)。 實例45 l53-二甲基·4,6,7,8_四氫_3h_2,3,4_三氮雜_似_二環戊二烯 并苯-5 -酉同 標題化合物係如 Winters，G; Sala，A; De PaQli，a,; Fe_ V· 1984, 1052_1054所述製備。 實例46 1-(4-環庚基胺基甲基苯基）_3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用實 例40替代實例25且用環庚酮替代甲醛製備。巾 (CD3OD) δ 1.52-1.59 (m，4H)，1·61·1·68 (m，4H)，1.71-1.78 (m，4H)，1.78-1.90 (m，2H)，2.10-2.28 (m，2H)，2.37-2.59 (m，4H)，3.26-3.43 (m，1H)，3·92 (s，3H)，4·30 (s，2H)， 7.45-7.69 (m，4H) ° ’ 實例47 l-[4-(異丁基胺基曱基）苯基]-3·甲基-3,4,6,7,8，、六氫吼嗤 并[3,4-c]異喹琳_5_酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所迷之程序用每 例4 0替代實例2 5且用2 -甲基丙酸替代甲駿製備。1 η (CD3OD) δ 1·05 (d，J=6.7 Ηζ，6Η)，1·5(Μ·67 ou、 、山，ZH)，1·67_ 1.85 (m5 2H)? 1.95-2.16 (m? 1H), 2.35^2.60 rm 仰，4H)，2.94 118871.doc -67- 200811173 (d，J=7.0 Hz，2H)，3.93 (s，3H)，4.29 (s，2H)，7·44·7 76 • V m， 4H)。 實例48 1-4-(環丁基胺基甲基）苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用實 例40替代實例25且用環丁酮替代甲醛製備。ih (CD3OD) δ 1.42-1.66 (m，2H)，1.69-1.83 (m，2H)，1·86_2 〇2 (m，2Η)，2.17-2.30 (m，2Η)，2.28-2.42 (m5 2Η)，2.41-2 58 (m，4H)，3·81-3·90 (m，1H)，3.92 (s，3H)，4.17 (s，2H) 7.34-7.77 (m，4H)。 5 實例49 l-{4-[(環丙基甲基胺基）甲基]苯基}-3_甲基_3,4,6,7,8,9_六 氫°比°坐弁[3,4-c]異喹琳-5·酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用實 例40替代實例25且用環丙醛替代甲醛製備。1h NMr (CD3OD) δ 0.26-0.53 (m，2H)，0·59-0·81 (m，2H)，1·〇2-ΐ·24 (m，1Η)，1·49·1·65 (m，2Η)，1.68-1.85 (m，2Η)，2.34-2.59 (m，4H)，3·00 (d，J=7.3 Hz，2H)，3.93 (s，3H)，4·30 (s，2H)， 7.50-7.71 (m，4H) ° 實例50 雙環丙基甲基胺基）甲基]苯基卜3-甲基-3,4,6,7,8,9_ 六氫吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係作為實例49之合成之副產物 118871.doc -68- 200811173 分離。4 NMR (CD3OD) δ 0.20-0.49 (m，4H)，〇·8〇 (d J=7.9 Hz，4H)，1.01-1.26 (m，2H)，1.52-1.69 (m，2H)，l 70_ 1.90 (m，2H)，2.37-2.61 (m，4H)，2.88-3.19 (m，2H)，3 19 3.36 (m，2H)，3.93 (s，3H)，4·58 (s，2H)，7.48-7.81 (m 4H)。 實例5 1 3 -甲基-1-(4-丙基胺基甲基苯基）-3,4,6,7,8,9-六氫11比11坐并 [3,4-c]異喧琳_5-酉同
標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用實 例40替代實例25且用丙醛替代曱醛製備。iH (CD3OD) δ 1.04 (t，·7=7.5 Hz，3H)，1.48-1.65 (m，2H) 1 66 1.86 (m，4H)，2.37-2.60 (m，4H)，2.92-3.16 (m，2H)，3 92 (s，3H)，4·28 (s，2H)，7.39-7.81 (m，4H)。 實例52 1-二曱基胺基甲基-3-甲基-3,4,657,8,9-六氫吡唑并[3,4<]異 啥琳-5-酮 使用實例26所述之程序用實例38替代實例25提供標題化 合物之三氟乙酸鹽。將三氟乙酸鹽之甲醇溶液用鹽酸於乙 醚中之溶液處理產生呈鹽酸鹽之標題化合物（產率3〇%)。 ^ NMR (CD3OD) δ 1.78-1.92 (m, 4H), 2.51 (t, /=6.1 Hz, 2H), 2.92 (t, 7=6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.92 (S} 3Η)> 4.63 (S，2H) 〇 實例53 氫吼唑并 1-[(異丙基甲基胺基）甲基]-3-甲基_3,4,6,7,8,9_六 118871.doc -69- 200811173 [3,4-c]異喹啉_5_酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序 例38替代實例25且用丙鋼替代w製備。將三氟乙 甲醇溶液用鹽酸於乙醚中夕、、六、六占m ^ 气〒之溶液處理產生呈鹽酸鹽之標 化合物（產率 39%)°lH_R(CD3〇D)sl.45(ddJ=67 1.8 Hz? 6H)5 1.78- 1.93 (m 4m ? ^ , r ^ ’ W 4H)，2.51 (t，《/=6.1 Hz，2H)，2.91 (s，3H)，2.93-2.98 (m，2H、i 〇〇 , 、，ZH)，3.80-3.88 (m，1H)，3.92 (s, 3H) 4.43 (d, /=14.7 Hz, 1H), 4.74 (d, /=14.7 Hz, 1H) 〇 ’ 實例54 (S)-3-甲基小哌啶-2_基。，^，以义六氫吼唑并⑶心^異喹 嚇► - 5 -酉同 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例24及25所述之程序 用（Κ>(+)-1-(羧基苄基）_2-哌啶甲酸替代i_N_羧基苄基吡咯 咬-3-甲酸製備，接著經 HpLC(Zorbax，C-18，250x2.54 管 柱’移動相A ·· 0.1 %於水中之三氟乙酸；b : 〇·ι%於乙腈 中之三氟乙酸；梯度：〇_1〇〇%)純化。iH NMR (CD3OD) δ 1.76-1.83 (m，4Η)，1·85 (d，J=6.1 Ηζ，2Η)，1.87-1.90 (m， 1H)，1.93-2.03 (m，2H)，2.28 (d，/=13.4 Hz，1H)，2.44-2.57 (m，2H)，2·78-2·88 (m，1H)，2.94-3.05 (m，1H)，3.16-3.27 (m，1H)，3.47 (d，/=12.5 Hz，1H)，3_89 (s，3H)，4.65 (d， ^=8.8 Hz, 1H) 〇 實例55 3-甲基-l-{4-[(2-曱基四氫呋喃_3_基胺基）甲基]苯基卜 3,4,6,7,8,9-六氫。比嗤并[3,4-〇]異啥琳-5-酮 118871.doc -70- 200811173 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26所述之程序用實 例40替代實例25且用2-曱基四氫呋喃-3-酮替代曱醛製備。 lU NMR (CD3〇D) δ 1.32 (d5 J=6A Hz, 3H)? 1.52-1.63 (m3 2 H)，1.69-1.84 (m，2H)，2.10-2.24 (m，1H)，2.40-2.57 (m， 4H)，3.55-3.68 (m，1H)，3.93 (s，3H)，3.94-4.01 (m，2H)， 4.00-4.14(m，lH)，4.18-4.27(m，lH)，4.34(s，2H)，7.47-7.75 (m，4H)。 實例56 l-(3_胺基甲基苯基）-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吨唑并[3,4-c]
異啥淋-5 -綱 實例56A 3-[(4-甲氧基苄基胺基）曱基]苯甲酸曱酯 在周圍溫度下，向4_甲氧基苄胺（5.6 g，41.2 mmol)於甲 醇（100 mL)中之溶液中添加3-甲醯基苯甲酸甲酯（5·2 g， 3 1·7 mmol)。將該溶液攪拌3〇分鐘且添加氰基硼氫化鈉 (3·〇 g)。在周圍溫度下將混合物攪拌隔夜且濃縮至約2〇 mL。添加水（1〇〇 mL)且將混合物用2 n鹽酸酸化至pH 3。 將混合物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶且將有機相分離且濃 縮。將殘餘物使用1〇〇/0於乙酸乙酯中之曱醇經矽膠急驟層 析純化以產生6.0 g(67°/〇)標題化合物。MS (DCI): m/z 286 (M+H)+ 〇 實例56Β -{[苄基氧基羰基-(4-甲氧基苄基）胺基]甲基}苯甲酸甲酯 在周圍溫度下向實例56A(6 g，21 mm〇1)、碳酸鉀（5 g， 118871.doc -71- 200811173 36 mmol)、二噁烷（150 mL)及水（50 mL)之混合物中添加氣 甲酸苄酯（3 ·4 mL，23 mmol)且將混合物攪拌隔夜。添加催 化的旅嗪且將該混合物再攪拌30分鐘且濃縮。將殘餘物在 稀鹽酸與乙酸乙酯之間分溶且將有機相用水洗滌且濃縮。 將殘餘物使用20%於己烷中之乙酸乙酯經矽膠急驟層析純 化以產生8.2 g(93%)標題化合物。MS (DCI)·· m/z 420 (M+H)、
實例56C
[3-(2-氰基乙醢基）苄基]-(4-曱氧基苄基）胺基甲酸苄酯 在-78C下’將乙腈（1.46，28 mmol)於四氫咬喃（18〇 mL) 中之溶液用正丁基鋰（於己烷中之1·6 Μ溶液，14 mL，22.2 mmol)處理 10分鐘。添加實例 56Β(7·8 g，18.6 mmol)於 40 mL·四氫呋喃中之溶液且將混合物在78。〇下攪拌1小時且在 周圍溫度下攪拌1小時。用水中止之後，將混合物用2 N鹽 酸酸化至pH 3。將混合物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶且將 有機相用水洗滌且濃縮。將殘餘物使用30%於己烷中之乙 酸乙酯經石夕膠急驟層析純化以產生7.7 g(96%)標題化合 物。MS (DCI): m/z 429 (M+H)+。
實例56D
[3-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基）苄基]_(4_甲氧基节基）胺 基甲酸节_ 在周圍溫度下向實例56C(7.7 g，18 mmol)於乙醇（60 mL)中之懸浮液中添加甲肼（14 mL，27 mmol)且將該溶液 加熱至回流歷時4小時。冷卻之後’將混合物濃縮且將殘 118871.doc -72- 200811173 餘物使用乙酸乙酯經矽膠急驟層析純化以提供4.5 g(56%) 標題化合物。MS (DCI): m/z 456 (M+H)+。
實例56E
[3-(5-胺基-4-環己-1_烯基-丨-甲基-iH-n比唑-3-基）苄基]-(4- 甲氧基苄基）胺基甲酸苄酯 在周圍溫度下’將實例56D(4.5 g，10 mmol)於乙酸（1〇〇 mL)中之溶液用環己酮（2 mL，20 mmol)處理4天。將混合 物濃縮且將殘餘物在稀氫氧化鈉與乙酸乙酯之間分溶。將 有機層用水洗滌且濃縮且將殘餘物使用乙酸乙酯經矽膠急 驟層析純化以產生3.8 g(71%)標題化合物。MS (DCI)·· m/z 537 (M+H)+ 〇
實例56F (4-甲氧基苄基Η3-(3-曱基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吼唑 并[3,4-c]異喹啉-1-基）苄基]_胺基甲酸苄酯 向實例56Ε(3·8 g，7.1 mmol)於吡啶（1〇〇 mL)中之溶液中 添加異氰酸乙酯（1.6 mL，21 mmol)且將該溶液在周圍溫度 下攪拌24小時。將混合物在回流下加熱隔夜，冷卻，濃縮 且將殘餘物使用乙酸乙酯經矽膠急驟層析純化以產生3 ·4 g(85%)標題化合物。MS (DCI): m/z 563 (M+H)+。
實例56G 1-(3-胺基甲基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4·^] 異喹啉 在55C下，將實例56F(3.4 g)於三氟乙酸（2〇 mL)中之溶 液攪拌6小時。將混合物濃縮且將殘餘物經HpLC(z〇rbax， 118871.doc -73- 200811173 €-18,25〇父2.54管柱，移動相八：〇.1%於水中之三氟乙 酸；B : 〇.1%於乙腈中之三氟乙酸；梯度：〇_1〇〇%)純化以 產生呈三氟乙酸鹽之標題化合物（1.3 g, 5Q%)。屯nmr (CD3OD) δ 2.28.2.40 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 3.08-3.37 (m, 4H)5 4.69 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 8.26-8.37 (m, 3H), 8 43 (S，1H) 〇 實例57
二曱基胺基）甲基]苯基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氣_ 5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉酉同 實例57A
[3 (3甲基側氧基歸3,4,6,7,8,9-六氫.比唾并[3,4_c]異喹琳· 1-基）苄基]-胺基甲酸节酉旨 >標題化合物係根據實例24Β·Ε之程序用3_(节基氧基羰基 胺基甲基）苯甲酸甲酯替代實例24Α製備。 實例57Β 1-(3-胺基甲基苯基）_3·甲基从^狀六氫㈣并^，^] 異嗜琳-5 -酮 化&物之二敗乙酸鹽係如實例4〇所述，用實例WA 替代實例39製備。
實例57C ([(—甲基私基）甲基]苯基卜3-甲基-3，4,6,7,8,9_六氳一 5Η_Π比唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 才丁通化a物之二氟乙酸鹽係根據實例％之程序用實例 57B 替代實例 25 製備。MS (DCI): m/z 337 (M+H)+ ; 4 118871.doc -74- 200811173 NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 1.58 - 1.64 (m 〇 、η，2Η)，ι·74- 1.79 (m，2 H)，2·46 - 2·53 (m，4 H)，2.90 (s，6 H) 3 93 ( 3 H)，4·40 (s，2 H)，7.60 - 7.62 (m，2 Η), 7·65 7 _ "69 (m， 2 H) ; C2〇H24N401.5 TFA 之分析計算值：r 〇 l，54.44 ; h， 5·06; N，1.04。實驗值：C，54.14; H，4.75; ’丄Ni 1 · 01 〇 實例58 3 -甲基-1-[(2S)-1-丙基派 口定-2_基]_3,4,6,7,8 9_上 g ，/、氧比唾 并[3,4_c]異喹琳-5-ig 標題化合物之鹽酸鹽係根據實例26所述之程序用實例$ 替代實例25且用丙醛替代甲醛製備。將該三g 一^弗U G S夂鹽用 HC1於乙醚中之1.0 Μ溶液處理以產生鹽酸鹽。ms (DCI/NHs) m/z 329 (M+H)+ ； 'H NMR (400 MHZ) CD3〇D)· δ 0.86 (t，/=7.36 Hz，3H)，1·60 - 1.71 (m，1H)，1_73 _ i 79 (m，2H)，1.79 - 1·84 (m，J=8.59 Hz，2H)，1.84 _ ι·9〇 (m 2H)，1.90 - 1.97 (m，2H)，1.98 - 2.08 (m，2H)，2.23 _ 2.33 (m，lH)，2.49 - 2.58 (m，2H)，2.76 - 2.88 (m，lH)，2.93_ 3.07 (m，3H)，3.18 - 3.28 (m，1H)，3.76 (d，>11.97 Hz， 1H)，3.92 (s，3H)，4.66 (dd，J=11.66，2·76 Hz，1H)。 C19H28N40_1.9 HC1之分析計算值：C，57.38 ; H，7.58 ; N， 14.09。實驗值：C，57.08 ; H，7.97 ; N，13.79。 實例59 1-吖丁啶-3-基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c] 異喹啉-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例24A-24E及實例25 118871.doc -75- 200811173 之私序用N-苯甲氧羧基吖丁啶_3_甲酸替代…苯甲氧羰基 吡咯啶-3-甲酸製備。Ms (DCI): m/z 259 (m+h)+ ;巾 (4〇〇MHz，DMSO-d6):Sl66]75(m，4H) 2 37 24i (m5 2 H)5 2.70 (br s5 2 H)? 3.84 (s5 3 H), 4.22 . 4.31 (m? 4 H)，4.42 (q，J=8.08 Hz，1 H)，8.94 (br s，1 H)，11.92 (br s，1 H) ; C14H18N401.32 TFA之分析計算值：C，48 88 ; H， 4.76 ; N，13.70。實驗值：c，48·86 ; H，4·53 ; N，13 8〇。 實例60 1-(1-環丁基吖丁啶-3-基）_3_甲基-3,4,6,7,8,9_六氫 -5 Η-σ比唾 并[3,4-c]異啥琳-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26之程序用實例59 替代實例25且用環丁酮替代甲醛製備。MS (DCI): m/z 313 (M+H)+ ; 1h NMR (500 MHz，吡啶-d5): δ 1·51 _ 1.77 (m, 6 H)，2·07 · 2.14 (m，2 H)，2·30 - 2.37 (m，2 H)，2.70 (t， J=5.95 Hz，2 H)，2.81 (t，J=5.80 Hz，2 H)，3.91 - 3.96 (m，1 H)，4.01 (s，3 H)，4.37 (t5 J=7.93 Hz，2 H)，4.61 - 4.66 (m， 1 H)，4.71 (t，J=8.85 Hz，2 H) ; C18H24N401.6 TFA之分析 計算值：C，51.46 ; H，5.21 ; N，11.32。實驗值：C， 51.46 ; Η, 5·32 ; N, 11.28 〇 實例61 1-[4-(胺基甲基）苄基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼唑并 [3，4-c]異嗤琳-5-酮 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例24B-24E及實例25 之程序用4-((苯甲氧羰基胺基）甲基）苯基）乙酸甲酯替代實 118871.doc -76- 200811173 例 24A製備。MS ⑴CI)·· m/z 323 (m+h)+ ; lH NMR (4〇〇 MHz，CD3〇D)·· δ 1.61 _ 1.72 (m，4 H)，2.42 (t，/=5.37 Hz，2 H)，2·65 (t，J=5.98 Hz，2 H)，3.86 (s，3 h)，4.07 (s，2 H)， 4.24 (s，2 H)，7.23 (d，J=8.59 Hz，2 H)，7.36 (d，J=8.29 Hz， 2 H)。 實例62 3-甲基-1_[(2ΙΙ)-1·(2_苯基乙基）吡咯啶_2_基卜3,4,6,7,8,9_六 氫-5Η-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物之鹽酸鹽係根據實例26之程序用苯基乙醛替 代甲醛且用實例102替代實例25製備。將該三氟乙酸鹽用 HC1於乙醚中之ι·〇 μ溶液處理以產生鹽酸鹽。ms (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+ ; lu NMR (500 MHz3 CD3OD): δ 1.75 - 1.89 (m，4H)，2.03 - 2.12 (m，1H)，2.14 - 2.22 (m， 1H)，2·24 - 2·33 (m，1H)，2.46 - 2.55 (m，2H)，2.66 - 2.74 (m，lH)，2.77 - 2.87 (m，2H)，2.93 - 3.03 (m，lH),3.04- 3.12 (m5 1H), 3.34 - 3.42 (m5 1H), 3.46 - 3.54 (m5 1H)5 3.59 - 3.68 (m，1H)，3·91 (s，3H)5 3.92 - 3·97 (m，1H)，5.04 (t， /=8.09 Hz，1H)，7.17 7.20 (m，2H)，7·21 - 7.23 (m，1H)， 7.25 - 7.29 (m，2H) 〇 實例63 3-甲基_1-哌啶_3-基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并[3,4<]異 喹琳_5-酮 標題化合物係根據實例24A-24E及實例25之程序用哌啶· 1，3-二曱酸1-苄酯替代吡咯啶二甲酸丨_苄酯製備。將 118871.doc -77- 200811173 呈三氟乙酸鹽之產物用HC1於乙醚中之1·〇 Μ溶液處理以產 生鹽酸鹽。MS (DCI/NH3) m/z 287 (M+H)+ ; 4 NMR (500 ΜΗζ，CD3OD): δ 1.65 - 1.78 (m，5Η)，1·80 _ 1_88 (m，2Η)， 1·98 _ 2.07 (m，1Η)，2.36 - 2.46 (m，2Η)，2.81 - 2.97 (m5 3Η)，2·99 - 3·11 (m，1Η)，3·27 (d，J=12.21 Ηζ，1Η)，3.37 (d， J=11.90 Hz，1H)，3.52 - 3.59 (m，1H)，3.79 (s，3H)。 C16H22N402.4 HC1 之分析計算值·· c，51.40 ; H，6.58 ; N， 14.99。實驗值：C5 51·69 ; H，6·46 ; N，14.64。 實例64 3-曱基-1-哌啶-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H_吡唑并[3,4-c]異 喹琳-5-酮 根據實例24A-24E及實例25之程序用哌啶- L4-二甲酸^ 苄酯替代吡咯啶-1,3-二甲酸卜苄酯製備三氟乙酸鹽形式之
標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 287 (Μ+Η)+ ; 4 NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1.67 - 1.79 (m5 4Η)5 1.85 - 1.95 (m5 2Η)5 1.97 - 2.05 (m5 2Η)5 2.35 - 2.46 (m? 2Η)5 2.85 . 2.94 (m5 2Η)5 3.06 (q, J=ll.6〇 Ηζ5 2Η)5 3.27 - 3.34 (m3 3Η)5 3.77 (s，3H); C16H22N4〇.1.〇 TFA之分析計算值：c 54·〇〇;Η5 5·79;Ν，13·99。實驗值：（：，53 98;η，56ι;’ N， 13.87 。 卜環丙基-3,7-二甲基-3,4,6,7,8,9_六氫卻_心并[3,4谓 喹淋-5-酮 標題化合物係根據實mA_7B之程序用4_甲基環己_替 118871.doc -78- 200811173 代環己酮製備。產率：47%。MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz, DMSO-^)： δ 0.72 - 0.76 (m, lH)，0.82 - 0.87 (m，3H)，1.04(d,J=6.41Hz，3H)，1.26-l_38(m，lH)，1.67 - 1.78 (m，lH)51.82-1.91(m，2H)，2_07-2.17 (m，1H)，2.62 (dd，J=16.48, 3·97 Hz，1H)，2_88 - 3_01 (m，1H)，3·16 (d，/=20.14 Hz，1H)，3·70 (s，3H)，11.86 (br s，1H)。C15H19N30之分析計算值：C，70.01 ; H，7·44 ; N， 16.33。實驗值：C，70.00 ; H，7.56 ; N，16.36。 實例66 1-環丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511_。比唑并[3,4<]-2,7-喑
17定-5 - 8¾ 實例66A 1-玉哀丙基-3-甲基-5-側氧基·4,5,8,9 -四氮-3Η-σ比嗤并[3,4_ c][2,7]喑啶-7(6Η)-甲酸苄酯 標題化合物係根據實例7Α-7Β之程序用4-側氧基-1哌啶 曱酸苄酯替代環己酮製備。MS (DCI/NH3) m/z 379 (M+H)+。
實例66B 1-環丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-11比嗤并[3,4-(：]_2,7-峰 σ定-5 -酬 在50°C下，將實例66A(1 80 mg，0.48 mmol)於三氟乙酸 (5 mL)中之溶液加熱丨6小時。冷卻之後，添加乙腈且將混 合物在旋轉蒸發儀上濃縮。將殘餘物經HPLC(Z〇rbax C_ 18 ’ 0.1% TFa/CH3CN/H2〇)分離以提供呈三氟乙酸鹽之標 118871.doc -79- 200811173 題產物。將該產物用HC1於乙醚中之1·0 Μ溶液處理以產生 鹽酸鹽。產量：92 mg(60%)。MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz，DMSO〇: δ 0.77 - 0.85 (m， 2H)，0.86 · 0.92 (m，2H)，2.04 - 2.17 (m，1H)，3.24 - 3.32 O, 2H)，3.33 - 3.41 (m，2H)，3.74 (s，3H), 3.84 - 3.96 (m， 2H)，5.27 (br s，1H)，9·64 (br s，1H)。Ci3H16N4〇_2.1 HC1 之 分析計算值：C，48.91 ; H，5·69 ; N，17.46。實驗值：C， 48.91 ; H，5·88 ; N，17.11。 實例67 3-乙基-l-(i_曱基吡咯啶-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼唑并 [3,4-c]異啥淋-5-酮 根據實例69A-69F之程序用（士)-吡咯啶-1，2-二甲酸1-苄酯 2-甲酯替代（R)_吡咯啶-l，2-二曱酸1-苄酯2-甲酯且用乙肼 替代（2,2,2-三氟乙基）_肼鹽酸鹽製備三氟乙酸鹽形式之標 題化合物。MS (DCI): m/z 301 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz，CD3〇D): δ 1·42 (t，J=7.36 Hz，2 Η)，1·75 - 1.91 (m5 4 H)，2·〇2 - 2.26 (m，2 H，）2.23 - 2.37 (m，1 H)，2.52 (t， /=5.68 Hz，2 H)，2.59 _ 2.77 (m，1 H)，2.77 - 2.89 (m，1 H)， 2.88 一 3·03 (m，1 H)，2.96 (s，3 H)，3·26 - 3.41 (m，1 H)， 3.75 - 3.93 (m，1 H)，4.30 (q5 J=7.36 Hz，2 H)，4.96 (t， /=8.29 Hz，1 H) 〇 實例68 1-{4-[(二甲基胺基）甲基]苄基}_3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H_吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 118871.doc •80- 200811173 標題化合物之三氟乙酸鹽係根據實例26之程序用實例61 替代實例25 製備。MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.61 (m，4 H)，2·34 - 2.37 (m，2 H)，2.61 - 2.65 (m，2 H)，2.70 (s，3 H)，2·71 (s，3 H)， 3·80 (s，3 H)，4.19 (s，2 H)，4.22 (d，《/=5.19 Hz，2 H)，7.25 (d，/=8.24 Hz，2 H)，7.39 (d，J=7.93 Hz，2 H)，9.61 (s，1 H)。C21H26N4〇_2 TFA之分析計算值：C，51.90 ; H，4.88 ; N，9.68。實驗值：c，51.91 ; H，4.20 ; N，9.42。 實例69 1 - [(2R)-1_甲基π比洛淀_2-基]_3-(2,2,2-三氟乙基）_ 3,4,6,7,8,9-六氫-511-啦唑并[3,4-(：]異喹啉-5-酮
實例69A (R)_2-(2-氰基乙醯基）吡咯啶-1-甲酸苄酯 標題化合物係根據實例24B之程序用（R)-吡咯啶-l，2-二 甲酸1-苄酯2-甲酯替代實例24A製備。MS(DCI)·. m/z 273 (M+l)+。
實例69B (11)_2-[5-胺基-1-(2,2,2-三氟-乙基）-111-吡唑-3-基]_吡咯啶- 1 -甲酸苄酯
在室溫下，向實例69A(3.0 g，11 mmol)於乙醇（1〇 mL) 中之溶液中添加（2,2,2-三氟·乙基）-肼鹽酸鹽（2.3 g，11 mmol)及三乙胺（1 ·84 mL，13·2 mmol)。將溶液在回流下加 熱4小時。冷卻之後，將反應混合物濃縮且將殘餘物經急 驟層析分離以產生實例69B。產量：3.5 g(88%)。MS 118871.doc -81- 200811173 (DCI): m/z 369 (M+H)+。 (R)-2-[5-胺基·心環己_1、膝 衣已1-細基-1-(2,2,2_三氟-乙基）_1H-口比 嗤-3_基]-吼口各咬· 曱酸苄酉旨 私題化。物係根據實例24D之程序用實例替代實例 24C製備。產率：鄕。Ms _): _ 449 (m+h)+。
實例69D ⑻-2-[5-侧氧基·3_(2,2,2•三 l乙基）_3a，4,5,6,7,8,9,9b_/、 氫-3Η-»比唑并[3,4_c]異喹琳小基卜吼咯咬4-甲酸节醋 私題化&物係根據24E之程序用實例69D替代實例24D製 備。產率：33〇/〇。MS (DCI): m/z 475 (M+H)+。 實例69E (RW-t各咬-2-基-3-(2,2,2_三氣·乙基）_3,3μ，6,7,8,9,91)_ 八氫-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5·酮 在 50°C下，將實例 69D(0.55 g，1.16 mm〇imTFA(1〇 mL)中之溶液加熱6小時。將揮發性物質移除且將殘餘物經 HPLC(C-18 ;梯度：〇-1〇〇〇/。於具有〇1% TFA之水中之具有 0.1% TFA之 CH3CN)以提供實例 69E。MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 0
實例69F 1-[(2尺）-1-甲基吼洛。定-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙基）_ 3,4,6,7,8,9-六氫_5H-°比嗤并[3,4-c]異啥琳_5-酮 根據實例26之程序用實例69E替代實例25製備三氟乙酸 鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+ ; 4 118871.doc -82- 200811173 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 1.74 1·98 (m，5 Η)，2·04 _ 2.26 (ηι，2Η)，2·26-2·39(ηι，1Η)，2·53-2·67(ιη，2Η)，2·71_ 2.81 (m，1 H)，2.82 - 2.95 (m，1 Η), 2·98 (s，2 H)，3·00 _ 3.09 (m5 1 H)，3.30 - 3.43 (m，1 H)，3·67 - 3.94 (m，1 H)， 4.95 5.21 (m，3 H)。 實例70 3 -甲基_1_(1-甲基痕咬-3-基）-3,4,6,7,8,9-六氫_5^1-〇比唾并 [3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物係根據實例26之程序用實例63替代實例25製 備。將該產物用HC1於乙醚中之1.0 Μ溶液處理以產生鹽酸 鹽。產率：31%。MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+ ; A NMR (500 MHz，°比咬-d5): δ 1.65 - 1.75 (m，4Η)，1.77 _ 1.84(m，lH)，1.85 - 1.93 (m，lH)，2.24_2.32(m，lH)，2.58_ 2.68 (m，1H)，2·78 - 2·83 (m，3H)，2.84 (s，3H)，3·08 _ 3.15 (m，1H)，3.29 - 3.42 (m，2H)，3·47 _ 3.57 (m，1H)，3.82 _ 3.91 (m，1H)，3.97 (s，3H)，4.38 _ 4.47 (m，1H)，5.40 (br s， 1H)。C17H24N40_2.1 HC1之分析計算值·· C，54.17 ; H， 6.98 ; N，14.86。實驗值：C，54.37 ; H，6.95 ; N，14.56。 實例71 乙基胺基曱酸2-{l-[(2R)-l-甲基吡咯啶-2-基]-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-«比唑并[3,4-〇]異喹啉-3-基}乙酯 標題化合物係根據實例69A-69F之程序用2-肼基-乙醇替 代（2,2,2-二氣-乙基）-朋1鹽酸鹽製備。MS (DCI): m/z 3 8 8 (M+H)+ ； !Η NMR (500 MHz, CD3〇D) δ 0.94 (t5 J=7A7 Hz, 118871.doc -83 - 200811173 3 H)，1.62 - 1.96 (m，4 Η) 2 06 〇 , ^ 2.06 . 2.24 (m3 2 Η)? 2.25 - 2.35 (m，1 Η)，2.51 (s，3 Η) 2 6 ^ 2·69 - 2.75 (m5 ι Η)? 2.77 - 2.86 (m，1 Η)，2.89 - 3·〇9 (m，4 Η )，3·32 _ 3.43 (m，2 H)，3.62 _ 3·92 (m，1 Η)，4.31 - 4·43 (m i m 仰，1 Η)，4·42 - 4·63 (m，3 Η) 4.96(t，J=8.39Hz，1 H)。 、，以)，
Μ’氧基小[(2R)，…基沁娜 嗤开[3,4-c]異噎琳1基}丙醯胺 實例72A (ΜΗ2偏·叫5·側氧基·\4,5,6,7,8,9外八氯_ 3Η-吼嗤开[3,4_c]異啥琳基卜比㈣-卜曱酸节醋 標題=物係根據實例69D之程序们肼基_丙猜替代 氟乙基）"*肼鹽酸鹽製備。MS (DCI): m/z 446 (M+H)+。
實例72B {側氧基小[(2R).吼略咬基卜mu、六氫 唾并[3,4-c]異喹啉_3-基}丙醯胺 根據實例69E之程序用實例72A替代實例69D製備三氟乙 酉义鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 330 (M+H)+。 NMR (5G0 MHz，CD3〇d) δ 1.72 · 1.94 (m，4 H)，2.07 - 2.32 (m, 3 H)’ 2.42 . 2.58 (m，3 H)，2.79 (t5 J=6.41 Hz，2 H)， 2.83 - 3.00 (mj 2 H)5 3.37 - 3.50 (m5 1 H)5 3.48 - 3.65 (m, 1 H)’ 4·42 - 4·55 (m，2 H)，5.11 - 5.22 (m，1 H)。 實例73 118871.doc -84- 200811173 3甲基1-(1-甲基旅咬|基>3,4,6,7,8,9_六氯巧仏吼唾并 [3,4-c]異喹啉_5_酮 &題化合物係根據實例26之程序用實例料替代實例^製 備將，玄產物用HC1於乙鍵中之1〇 M溶液處理以產生鹽酸 ^ 產率 59/。。MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H)+ ; 4 nmr (則 MHz，CD3〇D):Sl 77 _i 88(m，5H)，2 G7 2 i8 (m，2H)，2.19 - 2 25 ou、^ • (m，2H)，2.50 (t，J=5.95 Hz，2H)，2.92 (? 3H)5 2.96 - 3.02 (m5 2H)5 3.15 - 3.24 (m5 2H), 3.57 - 3.65 (m，2H)，3.83 (s，3H)。c17H24N402.1 HC1 之分析計算 值：〇，54.18;11，6.98;1 14 86。實驗值：（：，5411;11， 7·〇9 ; N，14.70 〇 實例74
WWURW-曱基料咬 _2_ 基]_5_ 側氧基·4,5,6,7,8,9_^-3Η-吡唑并[3,4_e]異喹啉_3_基}丙腈 實例74A 3 (5-侧氧基-1-D比哈唆_2-基山,4,5,6,7,8,9，处_八氮-吼嗤并 [3,4-c]異喹啉_3_基）_丙腈 標題化合物係根據實例6 9 E之程序用實例7 2 A替代實例 69D製備。MS(DCI):m/z 326 (M+H)+。
實例74B WWURH-甲基料咬_2_基]_5•側氧基·4,5,6,7,8,9_六氮-3Η_吡唑并[3,4_c]異喹啉_3_基}丙腈 ，軚題化合物係根據實例26之程序用實例74a替代實例乃 t# 〇 MS (DCI): m/z 326 (M+H)+ ； NMR (400 MHz, HB871.doc -85- 200811173 CD3OD) δ 1.86 (d，/=5.52 Hz，3 H)，2.04 - 2.42 (m，4 H)， 2.56 (s，3 H)，2.74 (s，1 H)，2.89 (s，1 H)，2.99 (s，3 H)， 3.07 (t，J=6.29 Hz，2 H)，3.31 - 3.47 (m，1 H)，3·60 - 3·97 (m，1 H)，4.32 - 4·74 (m，2 H)，5.01 (t，J=7.98 Hz，1 H)。 實例75 3-[2_(二甲基胺基）苄基]-1-[(2/?)-啦咯啶 _2-基]_3,4,6,7,8,9-六氫-5/ί-吡唑并[3,4<]異喹啉-5_酮 標題化合物係根據實例69B-69E之程序用（2-肼基-苯基）-二甲基-胺替代（2，2,2-三氟-乙基）·肼鹽酸鹽製備。MS (DCI): m/z 392 (M+H)+ ； lR NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 1.54 - 2.00 (m，4 H)，2.07 _ 2.32 (m，3 H)，2·44 _ 2·67 (m，3 H)，2.95 (t，J=5.98 Hz，2 H)，3.01 (s，6 H)，3·35 - 3.47 (m， 1 H)，3·46 · 3·62 (m，1 H)，5.18 (t，J=7.36 Hz，1 H)，5.59 (s，2H)，7.04-7.21(m，2H)，7.34-7_44(m，lH)，7.47- 7.50 (m，1 H) 〇 頁例76
W⑽]-環丁基叱㈣·2·基]_H3_絲节基）_3,4,6,7,8,9· 六氫-5Η-吼嗤并[3,4_c]異喹啉_5_酮 實例76A 3-(3-經基¥ 基 H-[(2W各 t2，_3,3a，4,6,7,8,99b4 氯U比唾并[3,4_c]異啥琳_5_酮 標題化合物係根據實例69E之和— 七之私序用3-羥基节基肼替代 (2,2,2-三氟-乙基）-肼鹽酸鹽掣 I 備。MS (DCI): m/z 365 (M+H)+。 118871.doc -86 - 200811173
實例76B 1-[(211)_1-環丁基此咯啶_2-基]-3-(3-羥基苄基）-3,4,6,7,8,9- 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據實例26之程序用實例76A替代實例25且用環丁酮替 代甲醛製備三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 419 (M+H)+ ; iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.55 - 1·77 (m， 3 H)，1.76 _ 2.01 (m，5 H)，2.08 _ 2.38 (m，5 H)，2.54 (t， /=5.68 Hz，2 H)，2.58 - 2.75 (m，1 H)，2.77 - 3.03 (m，2 H)， 3.12 _ 3.28 (m，1 H)，3.63 - 3.77 (m，1 H)，3.80 - 4.01 (m，1 H)，4.93(t，J=7.67Hz，lH)，5.29_5.43(m，lH)，5.44_ 5.61 (m，1 H)，6.56 (s，1 H)，6.59 _ 6.78 (m，2 H)，7·11 (t， /=7·82 Hz，1 H) 〇 實例77 3-[3-(二甲基胺基）丙基]-1-[(2及）-吼咯啶_2-基卜 3,3狂，4,6,7,8,9,913_八氫-57/-口比11坐并[3,4_(；]異喧琳_5-_
實例77A (2i?)-2-[5-侧氧基-3-(3-侧氧基丙基）_3a，4,5,6,7,8,9,9b"\ 氫u比嗤并[3,4-c]異啥琳-1-基]吼洛咬-1-甲酸节酯 在室溫下’將實例72A(2.0 g，4.5 mmol)於乙酸（1〇 mL) 中之溶液用阮尼（Raney)鎳（200 mg)處理。在氫下，將反應 混合物攪拌6小時。將固體物質濾出且將濾液濃縮。將殘 餘物經急驟層析分離以產生實例77A。產量：0.5 g(25%) 〇 MS (DCI): m/z 449 (M+H)+。
實例77B 118871.doc -87 - 200811173 (27?)2-{3-[3-(一甲基胺基）丙基]_5_側氧基_3&，4,5,6,7,8,9,9^ 氣3仏比吐并[3,4_c]異喧琳-1-基} ϋ比p各咬_ 1 —曱酸苄酯 才示題化合物係根據實例26之程序用實例77A替代曱醛且 用一甲胺替代實例25製備。Ms (DCI): m/z 480 (M+H)+。
實例77C 3_[3_(二甲基胺基）丙基]44(2及）_σ比咯啶-2-基卜 3,3&，4,6,7,8,9,91)-八氫_5丑-吡唑并[3,4<]異喹啉-5-酮 根據實例69Ε之程序用實例77Β替代實例69D製備三氟乙 酸鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 344 (M+H)+ ; 1h 丽R (500 MHz，CD3〇D) δ 1·73 - 1·94 (m，5 H)，2.07 - 2.36 (m，6 H)，2·44 - 2·67 (m，3 H)，2.87 (s，6 H)，2·91 - 3.07 (m? 1 H)? 3.06 - 3.24 (m? 2 H)5 3.39 - 3.5 1 (m5 1 H)? 3.52 - 3.62 (m，1 H)，5.21 (t，J=7.17 Hz，2 H)。 實例78 1-環丁基_3-[3-(乙基胺基）丙基]-3,4,6,7,8,9-六氫-5^1-吡唑
并[3,4-c]異啥琳-5-酮 實例78A 3-(卜環丁基-5-側氧基_3&，4,5,6,7,8,9,913-八氫-咄唑并[3,4_ e]異喧琳-3 -基）-丙猜 標題化合物係根據實例85B-85D之程序用3-肼基-丙腈替 代實例 85A製備。MS (DCI): m/z 299 (M+H)+。
實例78B 3-(1-環丁基-5_側氧基-3&，4,5,6,7,8,9,91)-八氫-吼唾并[3,4_ c]異啥淋-3 -基）-丙酸 118871.doc -88 - 200811173 標題化合物係根據實例77A之程序用實例78A替代實例 72A製備。MS (DCI): m/z 300 (M+H)+。
實例78C 1-環丁基-3-[3-(乙基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9-六氫-5^^吡唑 并[3,4-c]異喧琳 根據實例26之程序用實例78B替代甲醛且用乙胺替代實 例25製備三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 329 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t5 J 7.32 Hz，3 H)，1.56 1.80 (m，3 H)，1.77 _ 1.90 (m，1 H)， 1·92 2.08 (m，4 H)，2.22 - 2·32 (m，4 H)，2.33 - 2.41 (m，2 )’ 2·79 (s’ 2 H)，2.83 - 3.07 (m，4 H)，3.54 3.91 (m，2 H)， 4·25 (t，J==6.71 Hz，1 H)，8.41 (s，2 H)。 實例79 1-環丁基-3-(3_吡咯啶_丨_基丙基）_3,4,6,7,8,9_六氳_5h-吡唑 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 相據實例26之寿呈序用實例78B替代甲酸且用口比洛淀替代 實例2 5萝備：扣 "二鼠乙酸鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+ · ΐττ ’ Η NMR (500 ΜΗζ，DMSO-d6) δ 1·60 - 1·77 (m，4 Η)，1·77 Α·89(ιη，2Η)，1·92_2·03(ηι，3Η)，2·05- 2 · 16 (πι，2 Η、9 ， h 2·16 - 2.40 (m5 6 Η)5 2.79 (s5 2 Η), 2.86 -3·〇3 (πι 2 ηλ ， ’ ’ ·04 - 3·21 (m，2 Η)，3.55 (dd，/=10.37, 5·19 Ηζ，3 Η)，3 67 … ，·- 3·95 (m，2 Η)，4·23 (t，J=6.71 Ηζ，1 Η)， 9·64 (s，1 Η) 〇 實例80 118871.doc -89- 200811173 衣丁基·3气夂（二曱基胺基）丙基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比 唾并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據實例2 6 > # I- m & b之序用實例78B替代甲醛且用二甲胺替代 實例2 5势傷：r & 、旬二鼠乙酸鹽形式之標題化合物。MS (DCI): m/z 329 (M + H)+ * lxy χτλ>γτ^ )，H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.78 (叫 3 H)，i·78 * h88 (m，1 H)，1·91 - 2.06 (m，1 H)，2.05 - 2」8 (m，2 H)，2.21 - 2·35 (m，4 H)，2.37 (s，2 H)，2.72 (d， /-4.88 Hz, 6 H)5 2.79 (s5 2 H), 2.90 - 3.12 (m5 2 H)? 3.71 - 3·91 (m，2 H)，4.24 (t，J=6.87 Hz，2 H)，10·63 (s，1 H)。 實例81 3_(1_環丁基 _5-侧氧基 _3&，4,5,6,7,8,9,9|3_八氫_吡唑并[3,4- c]異喧琳-3_基）-丙酸 在 100°C 下’將實例 78A(100 mg，0.34 mmol)於 6 N HC1(20 mL)中之懸浮液加熱2〇小時。冷卻至室溫之後，將 所形成之固體經過濾收集，用水及Me〇H洗滌以產生實例 81(100 mg ^ 90%) 〇 MS (DCI): m/z 318 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 1.60 - 1.77 (m，5 H)，1.76 - 1·91 (m，lH)，1.90 - 2.08 (m，lH)，2.16-2.31(m，4H)，2.30-2.43 (m，2 H)，2.65 _ 2.86 (m，5 H)，3·77 (t，J=8.31 Hz，1 H)，4.36 (t5 J=6.95 Hz，2 H)，12.00 (s，2 H)。 實例82 3-異丙基-1-(1-曱基°比洛咬-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼。坐 并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據實例69A-69F之程序用（士)比哈唆- I，2·二甲酸1-苄醋 118871.doc -90- 200811173 2-曱酯替代（R)-吡咯啶-1，2-二甲酸1-苄酯2-甲酯且用異丙 肼替代（2,2,2-三氟-乙基）-肼鹽酸鹽製備三氟乙酸鹽形式之 標題化合物。MS (DCI): m/z 315 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz? CD3OD): δ 1.51 (dd, J=6.7l, 3.66 Hz, 6 H), 1.71 -1.95 (m，3 H)，2.05 - 2.25 (m，2 H)，2.24 - 2.37 (m，1 H)， 2-41 - 2.56 (m，2 H)，2.69 _ 2.78 (m，1 H)，2.77 - 2.89 (m，1 H)，2.90 - 3.03 (m，1 H)，2.96 (s，3 H)，3.29 - 3.44 (m，2 H)， 3.77 - 3·96 (m，1 H)，4.73 · 4.91 (m，2 H)。 實例83 4-[(1-壤丁基_5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-17比°坐并[3,4_(：] 異喹啉-3-基）甲基]苯甲腈 標題化合物係根據實例85 A-85D之程序用4-氰基苯甲搭 替代吡啶-3-甲醛製備。MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+ ; lU NMR (500 MHz? CDC13)： δ 1.56 - 1.59 (m? 1 H)5 1.76 - 1.84 (m，2 H)，1.91 - 1.98 (m，1 H)，2.03 - 2.10 (m，1 H)， 2.32 - 2.39 (m，2 H)，2.41 - 2.50 (m，5 H)，2.86 (t，/=5.34
Hz, 2 H), 3.77 - 3.82 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 7.51 (d, J= 8.8
Hz，2 H)，7·56 (d，/= 8.8 Hz，2 H)，14.20 (br s，1H)。 實例84
1-環丁基-3-{4-[(異丙基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吼唾并[3,4_c]異啥琳-5_酮 實例84A 4-(1-環丁基-5-側氧基-3&，4,5,6,7,8,9,91)-八氫-吼唾并[3,4_ c]異喹啉-3-基甲基）-苯甲醛 118871.doc -91- 200811173 ‘題化合物係根據實例77A之程序用實例替代實例 72A製備。MS (DCI)·· m/z 362 (M+H)+。
實例84B 1-環丁基-3-{4-[(異丙基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吼唾并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據實例26之程序用實例84A替代曱醛且用異丙胺替代 實例25製備三氟乙酸鹽形式之標題化合物。Ms (DCI): m/z 405 (M+H) , lR NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (d, ^-6.71 Hz5 6 H)5 1.55 - 1.82 (m? 3 H)5 1.90 (s, 1 H)5 1.95 - 2·15 (m，1 H)，2·17 - 2.51 (m，6 H)，2.50 - 2.67 (m，2 H)， 2.68 - 2.88 (m，1 H)，3·27 (d，J=5.80 Hz，1 H)，3.71 - 3.85 (m，1 H)，4.04 (s，2 H)5 5.46 (s，2 H)，7.23 (d，J=8.24 Hz，2 H)，7.43 (d，《7=8.24 Hz，2 H)，9.54 (s，2 H)。 實例85 1.環丁基-3-(吡啶-3-基甲基）-3,4,6,7,8,9-六氳-511-吡唑并 [3,4-c]異喹啉-5-酮 實例85A °比啶-3-基甲基-肼
向°比咬-3-甲酸（5 g’ 46.7 mmol)於甲醇（1 〇〇 mL)中之溶 液中添加肼（1.05 mL，46.7 mmol)。在室溫下，將反應混 合物擾拌1小時。用氮淨化之後，添加10% Pd/C(200 mg)。將反應混合物用氫淨化且在氫下在室溫下攪拌隔 夜。將固體物質移除且將濾液濃縮以產生粗實例85A。該 物質無需進一步純化即可使用。產量：5.2 g(91%)。MS 118871.doc •92- 200811173 (DCI): m/z 124 (M+H)+。
實例85B 5-環丁基-2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑-3-基胺 在室溫下，向3-環丁基-3-側氧基-丙腈（3.3 g，32 mmol) 於乙醇（100 mL)中之溶液中添加實例85Α(3·9 g，32 mmol)。將溶液在回流下加熱4小時。冷卻之後，將反應混 合物濃縮且將殘餘物經急驟層析（矽膠，梯度：0-15%於 CH2C12中之MeOH)以產生實例85B(6.8 g)。產率：93%。 MS (DCI): m/z 229 (M+H)+。
實例85C 5 -壞丁基-4 -壞己-1 -細基-2 -ϋ比σ定-3 -基甲基-2 Η -ϋ比嗤-3 -基胺 向實例85Β(4 g，17.5 mmol)於乙酸（150 mL)中之溶液中 添加環己酮（3 mL)。在50°C下，將溶液攪拌24小時。冷卻 之後，將反應混合物濃縮。將殘餘油狀物在重碳酸鈉溶液 與乙酸乙酯之間分溶。將有機相用水洗滌且濃縮。將殘餘 物經急驟管柱層析純化以產生實例85C。產量：3.2 g(59%)。 MS (DCI): m/z 309 (M+H)+。
實例85D 1-環丁基-3-(吡啶-3-基甲基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-_
在氮下，向實例85C(4 g，18 mmol)於無水°比淀（50 mL) 中之溶液中添加異氰酸乙酯（3 mL)。將溶液在50°C下加熱6 小時且在回流下隔夜。將揮發性物質移除且將殘餘固體經 急驟層析純化以產生實例85D。產量：4.2 g(70%)。MS 118871.doc -93- 200811173 (DCI): m/z 335 (M+H)+ ； lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.58 (s，lH)，1.72 - 1.86 (m，5H)，1.87_2.17(m，2H)，2_27-2.61 (m，6 H)，2.84 (s, 2 H)，3.62 - 3.90 (m，1 H)，7·20 (dd， J=7.80，4.75 Hz，1 H)，7.78 (d，《7=7.80 Hz，1 H)，8.48 (d5 J=3.05 Hz，1 H)，8.77 (s，1 H) ° 實例86 1·環丁基-3-(哌啶-3-基甲基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并 [3,4-c]異啥琳_5-酮 將實例85D在10%鈀/碳存在下氫化隔夜以提供實例 86(1.8 g)。產率：56%。MS (DCI)·· m/z 341 (M+H)+。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 - 1.28 (m5 1 H)? 1.49 -1·62 (m，1 H)，1.62 - 1.76 (m，7 H)，1.74 - 1.91 (m，1 H)， 1.91 - 2.08 (m3 1 H)5 2.12 - 2.44 (m5 6 H)? 2.57 - 2.89 (m, 4 H)5 3.01 (d5 J=11.60 Hz, 1 H), 3.10 - 3.29 (m? 1 H), 3.71 - 3.84 (m，1 Η), 3·98 - 4·22 (m，2 H)。 實例87
1-環丁基-3-{3-[(二甲基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫-5Η-ϋ比。坐并[3，4-c]異啥淋-5 -酮 實例87A 3-(1-環丁基-5-側氧基-3&，4,5,6,7,8,9,913-八氫-吼唑并[3,4- c]異喹啉基甲基）_苯甲腈 標題化合物係根據實例85B-85D之程序用3-肼基曱基-苯 甲猜替代實例 85A製備。MS (DCI): m/z 359 (M+H)+。
實例87B 118871.doc -94- 200811173 3_(1-環丁基-5-侧氧基—3^4,5,657,859591)-八氫_吼唑并[3,4_ c]異喹啉-3-基甲基）-苯甲醛 標題化合物係根據實例77A之程序用實例87A替代實例 72A製備。MS (DCI): m/z 362 (M+H)+。
實例87C 1-環丁基-3-{3-[(二甲基胺基）甲基]节基}_3,4,6,7,8,9_六氣· 5H-u比唑并[3,4-c]異喹啉-5·酮 根據實例26之程序用實例87B替代甲醛且用二乙胺替代 實例25製備三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS (DCI)· m/z 391 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz? CD3〇D): δ 1.72 - 1.85 (m，5H)，1.84 - 2.00 (m，lH)，1.96_2.18(m，lH)，2.28_ 2.41 (m，4 H)，2.48 (t，J=5.34 Hz，2 H)，2·81 (s，6 H)，2.91 (t，J=5.19 Hz，2 H)，3·88 (t，/=8.54 Hz，1 H)，4.27 (s，2 H)， 5.49 (s，2 H)，7·11 - 7.31 (m，1 H)，7.38 - 7.43 (m，1 H)， 7.46 (t，/=7.48 Hz，1 H)。 實例88 1-環丁基_3-[3-(羥基曱基）苄基]_3,4,6,7,8,9-六氫_511_吨唑 并[3,4-c]異喧琳-5-酮 在室溫下，將實例87B(50 mg，0.14 mmol)於二氯曱烷 (10 ml)中之溶液用侧氫化鈉（2〇 mg，0.58 mmol)處理1小 時。將揮發性物質移除且將殘餘固體經HPlc(C-18 ;梯 度：0-100%於具有〇·1〇/。TFA之水中之具有0.1% TFA之 CHsCN)以產生呈三氟乙酸鹽之實例88。產量：36 mg (72%) 〇 MS (DCI)： m/z 364 (M+H)+ ； lR NMR (500 MHz, 118871.doc -95- 200811173 DMS〇-d6): δ 1 71。 1 〇 · · (d，J=4·27 Hz，5 Η)，1.74 _ 1.88 (m，1 Η)， • 7 - 2·〇8 (瓜 i ττχ ” ，Η)，2.16 _ 2·33 (m，4 Η)，2·39 (s，1 Η)， 2·43 - 2.56 (m 2 m。 ，λ 5 Η)，2.82 (s，2 Η)，3·64 - 3·90 (m，1 Η)， 3 · 99 (s，2 Η、ς ， ，· 〇 - 5.45 (m，2 Η)，7·11 (d，J=7.02 Hz, 1 Η)5 7.25 (s \ η ， ），7·29 _ 7.53 (m，2 Η)，8·17 (s，2 Η)。 實例89 ^環丁基-3-ΓΠ田甘 Τ基旅啶-3_基）甲基]-3,4,6,7,8,9_六氫-511-°比°坐并[3,4-c]異喹啉-5-酮 ，、實例26之程序用實例86替代實例25製備三氟乙酸鹽 題化合物。Ms (DCI): m/z 355 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz? CD3〇D) δ 1.15 - 1.41 (m5 1 Η), 1.59 - 1.84 (m5 6 H)’ 1,85 - 1,96 (m，1 H)，1.96 - 2·20 (m，2 H)，2.24 2.59 (m，7 H)，2.80 - 2.85 (m，3 H)，2.86 · 2.98 (m，4 H)，3.31 _ 3·41 (m5 1 H), 3.48 (d3 /=12.58 Hz, 1 H), 3.77 - 3.95 (m5 1 H)，4.08 _ 4.29 (m，2 H)。 實例90 (1-環丁基-5_側氧基_4,5,6,7,8,9-六氫-311-吡唑并[3,4<]異 喹啉-3-基）乙酸乙酯 標題化合物係根據實例85B-85D之程序用肼基乙酸乙醋
替代實例 85A製備。MS (DCI): m/z 330 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz5 CD3OD): δ 1.27 (t5 J=7.06 Hz, 3 H)5 1.70 - 1.85 (m，4H)，1.85 - 1.97 (m，lH)，1.96 - 2-20 (m，lH)，2.27_ 2.45 (m，4 H)，2.48 (t，/=4.91 Hz，2 H)，2.90 (t，J=4.91 Hz， 2 H)，3.69 - 3.94 (m，1 H)，4.22 (q，J=7.06 Hz，2 H)，5·02 118871.doc -96- 200811173 (s，2 Η) 〇 實例91 1-環丁基-3-(2-羥基乙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η-吡咯并[2,3_ c]異喧琳-5-酮 在室溫下，將實例9〇(1 〇〇 mg，〇.3 mmol)於二氣甲烷（10 ml)中之溶液用硼氫化鈉（2〇 mg，0.5 8 mmol)處理 1 小時。 將揮發性物質移除且將殘餘固體用甲醇洗滌且乾燥以產生 實例 91(40 mg，47%)。MS (DCI)·· m/z 288 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65 - 1.76 (m5 4 H)? 1.76 - 1.88 (m，1 H)，1.90 _ 2.05 (m，1 H)，2.17 _ 2.30 (m，3 H)， 2.32 _ 2.43 (m，2 H)，2.78 (s，2 H)，3.70 (d，J=4.58 Hz，2 H)，3·73 - 3.88 (m，1 H)，4.15 - 4.26 (m，2 H)，4.62 - 4.85 (m，1 H)，11.67 (s，2 H)。 實例92 (1_環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫_311^比嗤并[3,4_(：]異 喹啉-3-基）乙酸 在室溫下，將實例 90(100 mg，0.3 mmol)於 THF(5 mL) 及甲醇（5 mL)之混合物中之溶液用1 N氫氧化鋰溶液（2 mL) 處理10小時。將混合物用1 N HC1中和至pH 7。將所形成 之固體經過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥以產生實例92(30 mg，32%)。MS (DCI): m/z 302 (M+H)+ ; if! NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65 - 1·76 (m，5 H)，1.75 _ 1.88 (m，1 H)，1.87 - 2.06 (m，1 H)，2.18 _ 2.34 (m，4 H)，2·33 _ 2·45 (m，1 H)，2_80 (s，2 H)，3.70 - 3.87 (m，1 H)，4·93 (s，2 118871.doc -97- 200811173 Η) 〇 實例93 1-環丁基_3_[2-(11^四唑-5-基）乙基]-3,4,6,7,8,9-六氫-51·!- 吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 向實例78A( 150 mg，0.5 mmol)及三甲基矽烷疊氮化物 (5 82 mg，5.0 mmol)於曱苯（20 ml)中之懸浮液中添加氧化 二丁基錫（28 mg，0.34 mmol)。在l〇〇°C下，將反應混合物 加熱3天。將揮發性物質移除且將殘餘固體用甲醇洗滌且 乾燥以產生實例 93(100 mg，60%)。MS (DCI)·· m/z 340 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1.70 - 1.85 (m? 4 H)，1.82 - 1.95 (m，1 H)，1.94 - 2.13 (m，1 H)，2.24 - 2.38 (m，4 H)，2.48 (t，J=5.03 Hz，2 H)，2.72 - 2.90 (m，2 H)， 3.48 (q，J=6.92 Hz，2 H)，3_69 3.89 (m，1 H)，4·63 (t， J=6.87 Hz, 2 H) 〇 實例94 1-環丁基-3-{[1-(甲基磺醯基）裱啶_3_基]曱基}-3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 向實例86(170 mg，0·5 mmol)於口比唆（5 mL)中之溶液中 添加甲烷磺醯基氣（68 mg，0.6 mmol)。在室溫下，將反應 混合物攪拌1小時且濃縮。將殘餘固體用MeOH洗滌且乾燥 以產生實例 94。產量：102 mg(49%)。MS (DCI): m/z 419 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz? DMSO-d6) δ 0.86 - 1.24 (m, 1 H)，1.26 - 1.57 (m5 1 H)，1.64 (s，1 H)，1.67 - 1.82 (m5 5 H)， 1.81 _ 1.93 (m，1 H)，1.92 - 2.07 (m，2 H)，2.15 (s，1 H)， 118871.doc -98- 200811173 2.22 · 2·37 (m，5 H)，2.35 - 2.48 (m，2 Η)，2·67 - 2.80 (m，1 H)，2.80 (s，3 H)，2.81 - 2.87 (m，3 H)，3_46 (d，J=3.36 Hz， 2 H)，3.81 (d，《7=8.24 Hz，1 H) 〇 實例95 1-環丁基-3-[3-(111_四唑-5-基）苄基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-
啦唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 實例95A 3-((1-環丁基-5-側氧基_4,5,6,7,8,9_六氫-311-吡唑并[3,4-(：] 異喹啉-3-基）甲基）苯甲腈 標題化合物係根據實例85 A-85D之程序用3-氰基苯甲酸 替代 °比啶 _3_ 甲醛製備。MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+H)+。
實例95B 1-環丁基-3-[3-(111-四唑-5-基）苄基]_3,4,6,7,8,9_六氫-511_ 吧唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮
向實例95A(150 mg)及三曱基矽烷疊氮化物（582 mg)於甲 苯（20 ml)中之懸浮液中添加氧化二丁基錫（28 mg)。在 100 C下，將混合物加熱3天。將固體物質經過濾收集，用 甲醇洗滌且乾燥以產生實例95。產量：1〇〇 mg。MS (DCI/NH3) m/z 402 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz，CD3OD): δ 1.81 (s5 2 H)? 1.92 (m5 1 H)? 2.02 - 2.11 (m, 1 H)? 2.35 - 2.44 (m，4 H)，2.51 (m，2 H)，2.91 (br s，2 H)，3.84 - 3·90 (m，1 H)，5.37 (br s，1 H)，5.51 (s，2 H)，5.51 (s，2 H)，7.30 (m，2 H)，7.97 (m，2 H)。 實例96 118871.doc •99- 200811173 7.9- 二甲基-1，2,3,4,6,7-六氫-5//-口比口坐并[3,4-叶1，64奈咬-5-酮
實例96A 5-氯-Ν·(4-氰基-153_二甲基^比嗤_5·基）戊醯胺 在0 C下向5-¾基_1，3-二甲基- ΐΗ-σ比唾-4-甲腈（1.59 g，11.67 mmol)於無水吡啶（15 mL)中之溶液中緩慢添加5_ 氣戊醯氯（1.80 mL，14.G mmGl)。添加之後，使反應混合 物恤至至溫且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在旋轉蒸 發儀上濃縮且將殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將有 機相用鹽水洗滌且濃縮。將殘餘物經急驟層析（矽膠丨梯 度：50-80。/。於己烷中之Et〇Ac)分離以提供實例96a。產 量：2.42 g(81%)。MS (DCI): m/z 255 (M+H)+。
實例96B 7.9- 二曱基-1，2,3,4,6,7-六氫-5/^比。坐并[3,4-/2]-1，6“奈咬-5-酮 在-20°C 下’向 2,2,6,6-四甲基哌啶（L66 mL，9.8 mmol) 於無水THF(20 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰（於己烷 中之2.5 M>谷液，3.92 mL，9.8 mmol)。將該溶液在_20°c 下攪拌30分鐘且逐滴添加實例96A(1〇 g，3·92 mL無水THF中之溶液。將所得暗紅色混合物在相同溫度下 攪拌30分鐘。將反應用水中止且將混合物濃縮。將殘餘物 在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將於兩相混合物中形成之固 體物質經過濾收集，用Et〇Ac&水洗滌。將所獲得的粗產 物自甲醇再結晶以產生實例96。產量·· 343 mg(4〇%)。Ms (DCI)： m/z 219 (Μ+Η)+ ； ln NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.71 - 1.79 (m，2 H)，2.33 - 2·37 (m，5 H)，3.20 - 3·25 (m，2 118871.doc -100- 200811173 H)，3.65 (s，3 H)，6.04 (br s，1 H)，ll_〇6 (br s，！ H)。 實例97 l-{[環己基（甲基）胺基]甲基卜3_甲基-3,4,6,7,8,9-六氫_511_ 吼σ坐并[3,4_c]異噎琳_5-酮 標題化合物係根據實例53之程序用環己酮替代丙酮產 率· 34%。MS (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz，CD3OD)·· δ 1.23 · 1.32 (m，iH)，ι·38 - 1.48 (m，2H)， 1.58 - 1.69 (m，2H)，1·71 - I·?? (m，1H)，i 79 _ ! 84 (m， 2H)5 1.85 - 1.90 (m? 2H), 1.94 - 2.01 (m? 2H)5 2.13 - 2.22 (m，2H)，2·50 (t，J=5.95 Hz，2H)，2·92 (s，3H)，2.95 - 3.03 (m，2H)，3.43 3.52 (m，1H)，3·92 (s，3H)，4.42 (d，/=14.65 Hz，1H)，4.80 (d，/=14.65 Hz，1H) ; C19H28N40_1.6 HC1 之 分析計算值：C，59.00 ; H，7·71 ; N，Μ·48。實驗值：c， 59.07 ; H，7.36 ; N，14.20 〇 實例98 3-甲基小[1-(2-苯基乙基）旅啶|基]_3,4,6,7,8,9_六氯_511_ 吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 標題化合物係根據實例73之程序用苯乙醛替代甲醛製 備。產率· 34%。MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+ ; 4 丽R (500 MHz，CD3OD): δ 1·78 · 1·89 (m，5H)，2·11 - 2.20 (m，2H)，2·22 _ 2.29 (m，2H)，2·46 - 2.54 (m，2H)，2·98 (q， >5.59 Hz, 2H)，3·08 - 3.14 (m，2H)，3 18 _ 3 26 (m，2H)， 3.36 - 3·42 (m，2H)，3.77 (d，>12.51 Hz，2H)，3.83 (s，3H)， 7.27 - 7.30 (m, 1H)? 7.31 - 7.33 (m? iH)5 7.33 - 7.36 (m5 118871.doc -101- 200811173 2H)，7.36 - 7.38 (m，1H); 值·· C，61.71 ; H，6·93 ; N 6·75 ; N，11·81。 C24H3GN402.1 HC1之分析計算 11·99。實驗值·· c，61·89 ; H， 3-甲基-1-[(2S)-1_甲基哌 疋：基]_3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異啥琳_5-酮 標題化合物係根據26 < 序用實例54替代實例25製備。 將三氟乙酸鹽用HC1於7⑽+ θ 於乙鞑中之1.0 μ溶液處理以產生鹽酸 皿產里.54 mg，58〇/〇。MS (DCI/NH3) m/z 301 (Μ+ΗΓ ； NMR (400 MHz5 CD3OD): δ 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.86 - 1.95 (m, 3H)5 1.96 - 2.08 (m, 3H), 2.22 - 2.32 (m, 2H), 2.49 - 2.57 (m, 2H), 2.73 - 2.76 (m, 3H), 2.78 -2-87 (m, 1H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (d5 ^=11.66 Hz, 1H) ° 實例100 3-甲基-l-{[甲基（丙基）胺基]曱基 σ坐并[3,4-c]異喧琳-5_酉同 標題化合物係根據實例53之程序用丙醛替代丙_製備。 產率：50%。MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H). ; Nmr (500 ΜΗζ，CD3OD): δ 1·04 (t，/=7·48 Ηζ，3Η)，H i % (m，6Η)，2.50 (t，/=6.10 Ηζ，2Η)，2.88 - 2.96 (m，2Η)，2 98 (s，3Η)，3.15 - 3.26 (m，1Η)，3·33 _ 3.43 (m，1Η)，3.92 “ 3Η), 4·54 (d，J=14.95 Ηζ，1Η)，4·73 (d，J=14.65 Ηζ，1Ή)。 實例101 118871.doc -102 - 200811173 ι-{[(%丙基甲基）（甲基）胺基]甲基卜3·甲基_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H_n比唑并[3,4_c]異喹啉-5_酮 標題化合物係根據實例53之程序用環丙烷甲醛替代丙酮 製備。產率：49〇/。。MS (DCI/NH3) m/z 3〇1 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz，CD3〇D): δ 0.47 - 〇·52 (m，2H)，0.78 - 0.84 (m，2H)，1.21 - 1·29 (m5 ih)，1.80 _ 1.90 (m，4H)，2.51 (t， /=5.95 Hz，2H)，2·95 (t，/=5·80 Hz，2H)，3.04 (s，3H)，3·17 (dd，J=13.27, 7.48 Hz，1H)，3·32 - 3.37 (m，1H)，3.92 (s， 3H)，4·53 (d，/=14.65 Hz，1H)，4·84 (d，/=14.65 Hz，1H)。 實例102 3·甲基-1-[(2R)-吡咯啶_2_基卜3,4,6,7,8,9-六氫_51^吡唑并 [3,4-c]異喧淋-5-酮 標題化合物係根據實例24B_24]e及實例25之程序用（R)-吡咯啶-1，2-二甲酸ι_苄酯2-甲酯替代實例24A製備。MS (DCI/NH3) m/z 273 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1·79 1.91 (m，4H)，2.16 - 2·30 (m，3H)，2·46 - 2.59 (m， 3H)，2.88 - 3·01 (m, 2H)，3.39 - 3.49 (m，1H)，3·53 - 3.60 (m，1H)，3.89 (s，3H)，5.18 (t，/=6.90 Hz，1H)。 實例103 3-甲基-1-[(2R)-1-曱基吡咯啶-2-基]·3,4,6,7,8,9-六氫-5Η_ 吡唑并[3,4_c]異喹啉-5-酮 標題化合物係根據26之程序用實例1〇2替代實例25製 備將二氟乙酸鹽用HC1於乙鱗中之1 ·〇 Μ溶液處理以產生 鹽酸鹽。產量：33 mg(56%)。MS (DCI/NH3) m/z 287 118871.doc -103- 200811173 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz, CD3OD): δ 1.79 - 1.91 (m, 4H)，2.10 - 2·24 (m，2H)，2.26 - 2.34 (m，1H)，2.49 - 2.55 (m，2H)，2.70 - 2.76 (m，lH)，2.80 - 2.88 (m，lH)，2.93-2.96 (m，1H)，2.96 (s，3H)，3.33 - 3.39 (m，1H)，3.81 - 3.87 (m，1H)，3.91 (s，3H)，4.98 (t，/=8.39 Hz，1H)。 實例104 1-[(21〇-1-(環丙基曱基）0比咯啶-2-基]_3-甲基_3,4,6,7,8,9-六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 標題化合物係根據實例26之程序用實例！ 02A替代實例25 且用ί辰丙烷甲醛替代甲醛製備。將三氟乙酸鹽用HC1於乙 中之1.0 Μ溶液處理以產生鹽酸鹽。產量：41 mg(56/〇)。MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)+ ; 4 NMR (500 MHz, CD3OD): δ 0.33 - 0.44 (m, 2Η), 〇.63 . 〇.71 (m, 2Η), 1.〇5 - 1-16 (m, 1Η), 1<77 . 191 (mj 4Η)> 2 〇4 _ 2 ΐ3 (m> 1Η)，2· 19 _ 2.26 (m，1Η) 9 οα ’ ·«’，2.26 _ 2.35 (m，1Η)，2.47 _ 2·56 (m, 2H)? 2.67 - 2.76 (m iu\ 0 n ^ 1H), 2.78 - 2.88 (m5 1H)5 2.90 - 3·01 (m，1H)，3.09 - 3.19 9m ，
⑽，2H)，3.35 - 3.43 (m，1H)，3.91 (s, 3H)5 3.96 - 4.03 (m lm . A 5 H)，5·〇4 (t，J=8.54 Hz，1H)。 實例105 3-甲基-1-(1-丙基哌啶 土） ，4,6,7,8,9-六氯-5H-11比唾并 [3,4-c]異喹啉巧_ 標題化合物係根據實 用丙醛替代甲醛製備。將——祆序用實例63替代實例25且
Μ溶液處理以產全踏：—鼠乙酸鹽用HC1於乙醚中之U i生鹽酸_ 。女
氣 產量：16 mg(12%)。MS 118871.doc -104- 200811173 (DCI/NH3) m/z 329 (M+H)+ ； lU NMR (500 MHz? C5D5N): δ 0·78 (t，/=7.32 Hz，3H)，1.67 - 1.72 (m，2H)，1.73 1.77 (m，2H)，1.79 - 1.84 (m，lH)，1.87 - 1.93 (m，lH)，1.94-2·03 (m，2H)，2.32 (d，J=13.43 Hz，1H)，2.65 - 2.78 (m， 2H)，2.84(t，J=5.80Hz，2H)，2.94 - 3.04 (m，2H)，3.10-3.18 (m，1H)，3.27 - 3.42 (m，2H)，3.59 (d，/=7.63 Hz，1H)， 3.92 (d，/=10.98 Hz，1H)，3·99 (s，3H)，4.43 - 4.60 (m，1H)， 5·22 (br s5 1H)。 實例106 1-{3-[(二甲基胺基）甲基]苯基}-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 337 (M+H)+。 實例107 1 - (3-{[(環丙基曱基）胺基]甲基}苯基）_3_曱基_3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 363 (M+H)+。 實例108 1-(3-{[雙（環丙基甲基）胺基]甲基}苯基）_3-甲基_ 3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并[3,4-(：]異喹啉-5-_ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 417 (M+H)+。 實例109 118871.doc -105- 200811173
-六氣_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5__ 之標題化合 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之 物。MS (DCI): m/z 363 (M+H)+。 實例110 丄七-仏環丁基胺基）甲基]苯基}_3·甲基_3,4,6,7,8,9_六氣 5Η-吡唑并[3,4_c]異喹啉巧酮 ，"· 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化^ 物。MS (DCI): m/z 417 (M+H)+。 實例111 1-{3-[(環戊基胺基）甲基]苯基卜3_甲基·3,4,6,7,8,9·六氫_ 5Η-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 三氟乙酸鹽形式之標題化合 根據相關實例之程序製備三氟 物。MS (DCI): m/z 377 (M+H)+。 實例112 3-甲基-l-{3-[(丙基胺基）甲基]苯基卜3,4,6,7,8,9_六氣_沉 啦嗅并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 351 (M+H).。 實例11 3 1-{3-[(環庚基胺基）甲基]苯基卜弘甲基-3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吼峻并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合
118871.doc -106 - 200811173 實例114 ^{3-1:(¼己基胺基）甲基]苯基卜3_甲基-3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 391 (M+H)+。 實例115 i-P-K異丙基胺基）曱基]苯基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H_。比唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI)·· m/z 351 (M+H)+。 實例116 1-{3-[(異丁基胺基）甲基]苯基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5Η^比唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 365 (M+H). 〇 實例117 3-(3-曱基-5-侧氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-吡唑并[3,4-〇]異 喧琳-1 -基）吖丁唆-1 -甲酸苄酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 393 (M+H). 〇 實例11 8 1-吖丁啶 基 _3_ 甲基-354,6,7,8,9_六氫_51^。比唑并[34_〇] 異啥琳-5-爾 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形 巧之標題化合 118871.doc -107- 200811173 物。MS (DCI): m/z 259 (M+H)+。 實例119 3-甲基_1-(1-曱基吖丁啶-3-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并 [3,4-c]異喧琳_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 273 (M+H)+。 實例120 3-甲基-1-(1-丙基吖丁啶-3-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼唑并 [3,4-c]異喧琳-5-酉同 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 301 (M+H)+。 實例121 1-(1-異丙基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H·吡唑 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 301 (M+H)+。 實例122 1-(1-環丁基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 313 (M+H)+。 實例123 1-(1-環戊基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異啥淋-5-酮 118871.doc -108- 200811173 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 327 (M+H)+。 實例124 1-(1-環己基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 341 (M+H)+。 實例125 1-(1-環庚基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例126 1- [1-(環丙基甲基）吖丁啶-3-基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫- 5Η-σΛ吐并[3,4-c]異唾琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 313 (M+H)+。 實例127 1-(1-異丁基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 315 (M+H)+。 實例128 2- (3-乙基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9_六氫-311-吡唑并[3,4-〇]異 118871.doc -109- 200811173 喹啉-1 -基）吡咯啶_ 1 _甲酸苄酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 421 (M+H)+。 實例129 3 -乙基_1 ^比咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H_吡唑并[3,4_c] 異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 287 (M+H)+。 實例130 4-[(3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并[3,4_c]異 喹啉-1-基）甲基]苄基胺基甲酸苄酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 457 (M+H)+ 〇 實例131 1- [4-(胺基曱基）苄基]-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫_5H-吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 323 (M+H)+。 實例132 2- [5-侧氧基-3-(2,2,2-三氟乙基）-455,6,758,9-六氫_3H_吡唑 并[3，4-c]異啥琳基]口比洛咬4-甲酸节酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 475 (Μ+Η)+ 〇 實例133 118871.doc -110- 200811173 3-乙基-1-(1-甲基吡咯啶-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-¾ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 300 (M+H)+。 實例134 1-(1-壞丁基11比洛11定-2-基）-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六氯-511-11比11坐 并[3,4-c]異喧琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 341 (M+H)+。 實例135 1-[1-(環丙基甲基）吡咯啶-2-基]-3-乙基-3,4,6,7,8,9_六氫- 峻并[3,4-c]異啥琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 341 (M+H)+。 實例136 1-(1-環戊基吡咯啶-2-基）-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異啥琳-5·酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例137 1-(1-環己基吡咯啶-2-基）-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 369 (M+H).。 118871.doc -Ill - 200811173 實例13 8 1-(1-環庚基料咬·24)_3_乙基_3,4,6,7,8,9_六氫_5心比唾 并[3,4_c]異喹琳-5-嗣 根據相關實例之程序製備二羞r』 衣侑一鼠乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 383 (M+H).。 實例13 9 3-乙基-1-(1-異丙基t各唆_2_基）_3,4,6,7,8,9_六氫_5心比唾 并[3,4-c]異喹琳_5_酮 根據相關實例之程序製備三銳乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 329 (M+H)+。 實例140 3-乙基小卜…乙基丙基）0比咯啶_2_基]_3,4,6,7,8,9_六氮_ 5H-咄唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 357 (M+H)+。 實例141 1-{4-[(二甲基胺基）甲基]节基卜3_甲基_3,4,6,7,8，、六氯_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 351 (M+H)+。 實例142 1-{4-[(環丁基胺基）甲基]节基卜3_曱基_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H_°比唾并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 118871.doc -112- 200811173 物。MS (DCI): m/z 376 (M+H)+。 實例143 l-{4-[(二環丁基胺基）甲基]苄基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉巧_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 431 (M+H).。 實例144 1-{4-[(環戊基胺基）甲基]苄基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-吼嗤并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 391 (M+H)+。 實例145 1-{4-[(環己基胺基）甲基]苄基}-3_甲基_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 405 (M+H)+。 實例14 6 1-[(2尺）_11比洛咬-2-基]-3_(2,2,2-三氟乙基）_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 341 (M+H)+。 實例147 1-[(2化)-1-曱基0比口各咬-2-基]-3-(2,2,2_三氟乙基）- 3,4,6,7,8,9-/、鼠- 5Η-σ&ϋ圭弁[3,4_c]異啥琳 -明 -113- 118871.doc 200811173 乙酸鹽形式之標題化合 根據相關實例之程序製備三氣 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例148 1-[(2R)-1-異丙基。比》各咬 _2_ 基]·3_(2,2,2_μ 乙基）_ 3,4,6,7,8,9-^ A-5H-〇tb〇t # [3,4-c]^ 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 383 (M+H)+。 口 實例149 1-[(2R)-1·壞丁基啦咯唆_2_基卜3_(2,2,2_三氟乙基）_ 3,4,6,7,8,9-六氫_5心比嗤并[3,4叫異啥琳_5_綱 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 395 (M+H)+。 實例150 1-[(211)-1-(環丙基甲基）吼咯啶-2_基]_3_(2,2,2_三氟乙基）_ 3,4,6,7,8,9-六氫-5«^比唾并[3,4<]異喹淋_5_酉同 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 395 (M+H)+。 實例15 1 1-[(2R)-1-環戊基吡咯啶-2-基]-3_(2,2,2_三氟乙美） 3,4,6,7,8,9-六氫 _5Hj比嗤并[3,4-c]異喹啉 _5__ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化人 物。MS (DCI): m/z 409 (M+H).。 實例152 1-[(2尺)-1-環己基°比略咬-2-基]-3-(2,2,2-三氣乙美） 118871.doc -114- 200811173 3.4.6.7.8.9- 六氫-511-。比唾并[3,4-(：]異嗅琳-5-_ 根據相關實例之程序製備三敗乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 423 (M+H)+。 實例153 1-[(211)-1-環庚基吼洛。定-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙基）- 3.4.6.7.8.9- 六氫-511-吼唑并[3,4_〇]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 437 (M+H)+ 〇 實例154 乙基胺基甲酸2-{5 -側氧基_l-[(2R)-u比洛0定_2_基]· 4.5.6.7.8.9- 六氫-311-吡唑并[3,4-〇]異喹啉-3-基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 374 (M+H)+。 實例155 乙基胺基甲酸2-{l-[(2R)-l·曱基吼咯啶_2•基]_5_側氧基_ 4.5.6.7.8.9- 六氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_3_基丨乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 388 (M+H)+。 實例156 乙基胺基甲酸2-{l·[(2R)-l-異丙基吡咯啶_2_基]_5_側氧基_ 4,5,6,7,8,9_六氫-3H“比唾并[3,4_c]異喹琳_3_基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氣乙*鹽形《之標題化合 物。MS (DCI): m/z 415 (M+H)+。 實例157 118871.doc > 115- 200811173 乙基胺基甲酸2-{5-側氧基-1_[(2&)_1_丙基咄咯啶_2_夷] 4.5.6.7.8.9- 六氫-311-°比。坐并[3,4-〇]異啥琳-3-基}乙酉匕 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化人 物。MS (DCI): m/z 415 (M+H).。 實例158 乙基胺基甲酸2-{l-[(2R)-l-環丁基σ比咯啶_2_基]_5_側氧基_ 4.5.6.7.8.9- 六氫-311_吼唾并[3,4_(：]異喹琳_3_基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 428 (M+H)+。 實例159 乙基月女基甲酸2-{1-[(211)-1-(環丙基甲基）17比17各咬_2_基]_5_側 氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-咣唑并[3,4<]異喹啉_3_基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 428 (M+H)+。 實例160 乙基胺基甲酸2-{l-[(2R)-l-環戊基。比咯啶_2_基]_5_側氧基_ 4,5,6,7,8,9_六氫-3Η-咣唑并[3,4-c]異喹啉-3_基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 442 (M+H)、 實例161 乙基胺基甲酸環己基。比咯啶_2_基]_5_側氧基_ 4.5.6.7.8.9- 六氫-311-口比嗤并[3,4<]異喧琳_3_基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 456 (M+H)+ 〇 118871.doc -116 - 200811173 實例162 乙基胺基甲S义2 - { 1 - [(2R) -1 -環庚基α比略咬_2_基]侧氧基_ 4,5,6,7,8,9-六氫-31吡唑并[3,4<]異喹啉-3_基}乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 470 (Μ+Η). 〇 實例163 3-{5-側氧基-1_[(211)_吡咯啶-2_基]_4,5,6,7,8,9-六氫-311-吡 唑并[3,4-c]異喹啉_3_基}丙醯胺 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 330 (M+H)+。 實例164 3-{5-側氧基-1-[(211)-吡咯啶_2-基]_4,5,6,7,8,9-六氫_311_吡 唑并[3,4-c]異喹啉_3-基}丙腈 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 312 (M+H)+。 實例165 3-{l-[(2R)-l-甲基吡咯啶-2_ 基]-5-側氧基 _4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-3_基}丙腈 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物·。MS (DCI): m/z 326 (M+H)+。 實例166 3-{1-[(2&)-1_異丙基吼咯啶_2_基]_5_侧氧基-4,5,6,7,8,9-六 氫-3H-吼唑并[3,4-c]異喹啉-3-基}丙腈 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 118871.doc •117- 200811173 物。MS (DCI): m/z 354 (M+H)+ 〇 實例167 3-{l-[(2R)]·環丁 基吼略咬_2_基]_5，氧基 _4,5,6,7,8,9_六 氫-3Η-»比。坐并[3,4-c]異喹琳_3_幻丙腈 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 366 (M+H)+。 實例168 3-{l-[(2R)-l-(環丙基曱基）n比咯唆_2•基]_5_側氧基_ 4,5,6,7,8,9-六氫-3H-n比哇并[3,4_c]異㈣_3_基}丙腈 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 366 (M+H)+。 實例169 3_{1-[(2R)小環戊基吼略咬_2_基]5_側氧基WWW六 氫-3Η-»比唑并[3,4_c]異喹琳_3•基}丙腈 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 380 (M+H)+。 實例170 3-{l-[(2R)_l-環己基料咬 _2_基]_5 側氧基 _4,5,6,78,9_六 氫-3H-°比唑并[3,4-c]異喹琳-3-基}丙腈 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 394 (M+H)+。 實例171 3-{1_[(2R)小環庚基 ^各 侧氧基 _4,5,6,7,8,9六 氫-3H-吼唑并[3,4_c]異喹琳_3_基}丙腈 118871.doc -118- 200811173 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 408 (M+H)+。 實例172 3-(3-羥基苄基）-1-吡咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異啥琳·5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 365 (Μ+Η).。 實例173 3-[2-(二甲基胺基）苄基]-1-吡咯啶—2_基-3,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-吼唾并[3,4_c]異喹啉酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 392 (M+H)+。 實例174 3-(3-羥基丙基）-1-[(211)-吡咯啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511- °比唑并[3,4-c]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 451 (M+H)+。 實例175 3-[3-(環戊基胺基）丙基]-i_[(2R)_吡咯啶_2-基卜3,4,6,7,8,9- 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 384 (M+H).。 實例176 3-(3_羥基苄基）-i_[(2R)-i·甲基吡咯啶_2_基]_3,4,6,7,8,9_六 118871.doc -119- 200811173 氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉巧__ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 379 (M+H)+。 實例177 3-(3-羥基苄基）-14(211)4-異丙基啦咯啶_2_基]·3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化人 物。MS (DCI): m/z 407 (M+H)+。 實例178 l-[(2R)-l-(環丙基曱基）吼咯啶-2_基]_3_(3_羥基苄基）_ 3,4,6,7,8,9_六氫_5Η·吼嗤并[3,4_e]異啥琳士明 根據相關實例之程序製備三I乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 419 (M+H).。 ° 實例179 1-[(2R)-1-環 丁基吼咯啶-2-基]_3-(3-羥基苄基）_3,4,6,7,8,9_ 六氫-511_吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 419 (M+H)+。 實例180 1-[(211)-1-環戊基'1比咯啶-2-基]_3_(3-羥基苄基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 433 (M+H)+。 實例1 8 1 118871.doc -120- 200811173 W(2R)-1·環己基 t各咬 _2_ 基]_3_(3_經基节基）·3,4,6,7,8,9_ 六氫-5Η-吡唑并[3,4_c]異喹啉巧_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 447 (M+H)+。 實例182 W(2R)_1-環庚基料 六氫-5H-咄唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備2氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 461 (M+H)+。 實例183 3-[3-(二甲基胺基）丙基]小,比^定·2备3,4,6,7,8,9_六氮_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 344 (M+H)+。 實例184 3-[3_(甲基胺基）丙基]_im各啶_2_基-3,4,6,7,8,9_六氫_511_ 吼唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 330 (M+H)+。 實例185 3-[3-(乙基胺基）丙基]-1 —吡咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9_六氫-511- °比唑并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 344 (M+H)+。 118871.doc -121 - 200811173 實例186 3-[3-(異丙基胺基）丙基]-1-°比略唆基_3 4 6 7 ’ ’〇’ /’8,9-六氯- 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5一酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化人 物。MS (DCI): m/z 358 (M+H)+。 〇 實例187 3-[3-(環丙基胺基）丙基]-1-。比洛咬_2-基_3 4 6 7 8 9 ^ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5__ 飞 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 356 (M+H)+。 實例188 3-[3-(環丁基胺基）丙基吡咯啶_2_基-3,4,6,7,89_六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 370 (M+H)+。 實例189 3-[3-(環己基胺基）丙基卜卜比咯啶_2_基_3,4,6,7,8,9_六氮_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5•酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 398 (M+H)+。 實例190 1-吡咯啶-2·基-3〇比咯咬基丙基）_3,4,6,7,8,9_六氯-5H_吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 118871.doc •122- 200811173 物。MS (DCI): m/z 370 (M+H)+ 〇 實例191 3-(3-哌啶-1-基丙基）_1-吡咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H_ °比味并[3,4_c]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 384 (M+H)+。 實例192 3-(3-嗎啉-4-基丙基）-1-咣咯啶_2_基-3,4,6,7,8,9_六氫-5H- 吼唑并[3,4-C]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 386 (M+H)+。 實例193 1-環丁基-3-[3-(甲基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9-六氫-511-°比唑 并[3,4-c]異喧琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 315 (M+H)+。 實例194 1-¼ 丁基- 3-[3-(乙基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9-六 氫-5Η-σ比嗤 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三I乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 329 (M+H)+。 實例195 1-環丁基-3-[3-(異丙基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9_六氫_51^_11比 嗤并[3,4-c]異喹啉_5_酮 118871.doc -123- 200811173 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 343 (M+H)+。 實例196 1-環丁基-3-[3-(環丙基胺基）丙基]-3,4,6,7,8,9-六氫-5^1-口比 嗤并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 341 (M+H)+。 實例197 1-環丁基-3-[3-(環丁基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡 嗤并[3,4-c]異啥琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例198 1-環丁基-3-[3-(環戊基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-。比 嗤并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 369 (M+H)+。 實例199 1-環丁基-3-[3_(環己基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9-六氫-511-'1比 σ坐并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 382 (M+H)+。 實例200 1 -環丁基-3-(3-吡咯啶-1·基丙基）·3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑 118871.doc -124- 200811173 并[3,4-c]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H).。 實例201 1-環丁基-3-(3-哌啶-1-基丙基）_3,4,6,7,8,9_六氫_5H_吡唑并 [3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 369 (M+H).。 實例202 1-環丁基-3-(3-嗎啉_4-基丙基）_3,4,6,7,8,9_六氫_5H_吡唑并 [3,4_c]異喧琳 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 371 (M+H)+。 實例203 1-環丁基-3-[3-(二甲基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9_六氫—5]^吡 唑并P，4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 329 (M+H)+ 〇 實例204 3_(1_環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9_六氫 _3H-吡唑并[3,4_c] 異喧琳-3-基）丙腈 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 297 (M+H)+。 實例205 -125- 118871.doc 200811173 3-(1-環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并[3,4-c] 異喹啉-3-基）丙醛 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 300 (M+H)+。 實例206 1-環丁基-3-(3-羥基丙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4- c]異喧琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 302 (M+H)+。 實例207 3-(1-環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-吡唑并[3,4_〇] 異啥淋-3 -基）丙酸 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 330 (M+H)+。 實例208 1-環丁基-3-[4-(二甲基胺基）苄基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼 峻并[3,4-c]異喧淋-5·酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 377 (M+H)+。 實例209 3-異丙基-1-(1-曱基吡咯啶-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-u比唑 并[3,4-c]異喹琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 315 (M+H)+。 118871.doc -126- 200811173 實例210 3-異丙基異丙基吡咯啶-2-基）_3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡 唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 343 (M+H)+。 1-[1-(環丙基甲基）吡咯啶-2-基]-3-異丙基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉 根據相關實例之程序製備三氟乙酸 孤心式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例212 1-(1-環丁基吡咯啶-2-基）-3_異丙基4 ，，〇，/，8,9•六氫-5H-咄 唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸趟 文意形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例213 1-(1-環戊基㈣咬_2_基）_3·異丙基切，7，M_六氫咖比 唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之 物。MS (DCI)·· m/z 369 (M+H)+。 ' 一 實例214 1_(1_環己基°比°各。定_2·基）！異丙基氫-5心比 唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備二氤乙醅 顸一亂乙酉夂鹽形式之標題化合 118871.doc -127- 200811173 物。MS (DCI): m/z 383 (M+H)+。 實例215 3- [(1-環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9_六氫-31^-吼。坐并[3,4<] 異喹啉-3-基）甲基]苯甲腈 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 359 (M+H)+。 實例216 4- [(1_環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-吡唑并[3,4-〇] 異喹啉-3-基）曱基]苯甲腈 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 359 (M+H)+。 實例217 1-環丁基-3-{4-[(甲基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 377 (M+H)+。 實例218 1-環丁基-3-{4-[(乙基胺基）甲基；|苄基}-3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 391 (M+H)+。 實例219 1-環丁基-3-{4-[(異丙基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉_5-酮 118871.doc -128- 200811173 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 405 (M+H)+。 實例220 1-環丁基-3-{4-[(二甲基胺基）甲基]苄基13,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-。比嗤并[3,4-c]異喹啉酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 391 (M+H)+ 〇 實例221 1-環丁基-3-{4-[(環丙基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-^h唾并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 403 (M+H)+ 〇 實例222 1-環丁基-3-{4-[(環丁基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 417 (M+H)+。 實例223 1-環丁基- 3·{4-[(環己基胺基）曱基]苄基}_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉·5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 445 (Μ+Η)+。 實例224 1-環丁基-3-(叱啶-3-基甲基）-3,4,657,8,9-六氫-511-吼唑并 118871.doc -129- 200811173 [3,4-c]異啥琳-5-¾ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 335 (M+H)+。 實例225 1-環丁基-3-[4-(羥基甲基）苄基]-^，^，^-六氫^^比唑 并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 364 (M+H)+。 實例226 1-環丁基-3-{4-[(環戊基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5^^°比ϋ坐并[3,4-c]異唾琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 431 (M+H)+。 實例227 1-環丁基-3-(哌啶-3-基甲基）_3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼唑并 [3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 341 (M+H).。 實例228 1-環丁基-3-{3-[(甲基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吼唾并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 377 (M+H). 〇 實例229 118871.doc -130- 200811173 1_環丁基-3-{3-[(乙基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 391 (M+H)+。 實例230 1-環丁基-3-{3-[(環丙基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5·酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 403 (M+H)+。 實例231 1-環丁基-3-{3-[(環丁基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六氫_ 5Η·σΛ» 嗅并[3,4-c]異啥琳-5-_ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 417 (M+H)+ 〇 實例232 1_環丁基-3-{3-[(二甲基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六氫_ 511-°比唾并[3,4-c]異噎琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 391 (M+H)+ 〇 實例233 1-環丁基-3-[3-(羥基曱基）苄基]_3,4,6,7,8,9-六氫-511^比唑 并[3,4-c]異喧琳 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 364 (M+H)+。 118871.doc -131- 200811173 實例234 t 丁基3 [(1-甲基哌啶_3_基）甲基]_3,4,6,7,8,9_六氮·^ 吡唑并[3,4-c]異喹啉巧_酮 根據相關實例之程序製備三氣乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 355 (M+H)+。 實例235 1-¼ 丁基-3-{[l_(環丙基甲基）哌啶_3_基]甲基卜3,4,6,7,8,9_ 六氫-5ίί-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5-酮 根據相时狀程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 395 (M+H)+。 實例236 1-環丁基-3-[(l-異丙基哌啶_3_基）甲基]_3,4,6,7,8,9_六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 383 (M+H)+。 實例237 1-環丁基-3-[(l_異丁基哌啶-3-基）曱基>3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H_吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 397 (M+H)+。 實例238 1-環丁基-3-[(1-環丁基哌啶-3-基）甲基卜3,4,6,7,8,9_六氫· 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化人 118871.doc -132- 200811173 物。MS (DCI): m/z 395 (M+H)+。 實例239 1 -環丁基-3-[(1-環戊基旅π定-3·基）甲基]·3,4 6 7 8 $ 5Η_吡唑并[3,4-c]異喹啉5 /、虱_ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形 β π 八之標題化合 物。MS (DCI): m/z 409 (Μ+Η)+。 1-環丁基-3-[(1-環己基哌啶-3_基）曱基]-3,4,6789丄扣 5Η-吼嗤并[3,4-c]異喹啉_5__ 、乳 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形 嚴^八之標題化合 物。MS (DCI): m/z 423 (Μ+Η)+ 〇 實例241 1-環丁基-3-[(1-環庚基派咬_3-基）甲基]_346 ，'Ό，/，8,9_六氫 _ 5Η-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5·_ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式 八< 題化合 物。MS (DCI): m/z 437 (M+H)+。 實例242 1-環丁基·3·[(1-四氫-2H_旅喃·4_基略啶_3•基）甲美] 3,4,6,7,8,9-六氫_511“比4并[3,4_〇]異嗜琳_5·^ 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之样題化 物。MS (DCI): m/z 425 (Μ+Η)+。 實例243 1-環丁基_3-{[1-(吼咬-2-基甲基）旅咬_3-基]甲基} 3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并[3,4_(：]異喹琳_5-_ 118871.doc •133- 200811173 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 432 (M+H)+。 實例244 1-環丁基-3-{[l-(吼啶·3-基甲基）哌啶·3·基]曱基卜 3.4.6.7.8.9- 六氫-511_吡唑并[3,4-〇]異喹琳_5_明 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 432 (Μ+Η)+。 實例245 1-環丁基-3-{[1-(吡啶-4-基甲基）哌啶_3_基]甲基卜 3.4.6.7.8.9- 六氫_511-吡唑并[3,4-(：]異喹啉_5_酉同 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 432 (Μ+Η)+。 實例246 (1-環丁基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3Η-吡唑并[3,4_c]異 喹啉-3-基）乙酸乙酯 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 330 (M+H)+。 實例247 1-環丁基-3-(2-羥基乙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-n比咯并[2 3_ c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 288 (M+H)+。 實例248 (1-環丁基-5_側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-吡唑并[3,4_(^異 118871.doc -134- 200811173 口奎琳-3-基）乙酸 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 302 (M+H)+。 實例249 1-環丁基-3-[2-(111-四唑-5_基）乙基]-3,4,6,7,8,9-六氫_511- 吡唑并[3,4-c]異喹啉 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 340 (M+H)+。 實例250 1-環丁基-3-{[1-(甲基績酿基）旅唆-3-基]甲基卜3,4,6,7 8 9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 419 (M+H)+。 實例251 3-異丙基_1_吡咯啶-2_基-3,4,6,7,8,9-六氫-5丹-吡唑并[3,4_ c]異喹琳-5-酮 MS (DCI): m/z 301 (M+H)+。 實例252 1-環丁基-3-[3-(1Η-四唑 基）苄基]_3,4,6,7,8,9_六氫_511_ 吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 402 (M+H)+。 實例253 曱基[(3-甲基-5-側氧基_4,5,6,7,8,9-六氫_311-吡唑并[3,4-〇] 118871.doc -135- 200811173 異喹啉-1-基）曱基]胺基曱酸苄酯 標題化合物係根據相關實例之程序製備。MS (DCI): m/z 381 (Μ+Η)+ 〇 實例254 3-曱基-1-[(2S)-哌啶 _2_基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-酮 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 287 (M+H)+。 實例255 ^ 3-甲基-1-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]_3,4,6,7,8,9_六氫-5H-咄唑 并[3,4-c]異啥琳-5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 301 (M+H)+。 實例256 3-甲基-1-[(2S)-1-丙基哌啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-咄唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 329 (M+H)、 實例257 3-甲基-l-{[甲基（丙基）胺基]甲基卜3,4,6,7,8,9_六氫乃η-吡 σ坐弁[3,4-c]異啥琳酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 289 (M+H)+。 實例258 118871.doc -136 - 200811173 1-{[(環丙基甲基）（甲基）胺基]甲基卜3-甲基_3,4,6,7,8,9六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 301 (M+H)+ 〇 實例259 1-{[環丁基（甲基）胺基]甲基卜3-甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_仙 吼峻并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 301 (M+H)+。 實例260 1-{[環戊基（甲基）胺基]甲基}-3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_511_ 吡唑并[3,4-C]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 315 (M+H)+。 實例261 1-{[環己基（曱基）胺基]甲基}·3-甲基_3,4,6,7,8,9-六氮_511_ 吡唑并[3,4-c]異喹啉 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 329 (M+H).。 實例262 l-[(2S)-l-(環丙基甲基）旅咬_2•基]_3甲基_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吼嗤并[3,4_c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 〇 118871.doc -137. 200811173 實例263 1-[(2S)-1-環丁 基派唆 _2-基]_3甲基 _3,4,6,7,8,9_ 六氣 _5H_〇 比 唑并[3,4<]異喹啉-5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 〇 實例264 i-WSW-異丁基旅唆-2-基]_3甲基_3,4,6,7,8,9_六氯-5心比 唑并[3,4-c]異喹琳_5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 343 (M+H)+ 〇 實例265 1-[(2S)小環戊基略咬-2-基]-3-甲基_3,4,6,7,8,9_六氣別_口比 唾并[3,4-c]異噎琳_5-嗣 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 355 (M+H)+ 〇 實例266 (2R)-2-(3-曱基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氮 _3Η·^π坐并[3,4_ c]異喹琳-1-基）吡咯啶·i-甲酸苄酯 標題化合物係根據相關實例之程序製備。MS (DCI): m/z 407 (M+H)+。 實例267 3-甲基-1-[(2R)-吼 口各咬-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比唑并 [3,4-c]異喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 118871.doc 200811173 MS (DCI): m/z 273 (M+H)+ 〇 實例2 6 8 3-甲基-l_[(2R)-l-(2-苯基乙基户比咯啶·2_基卜3,4,6,7,8,9_六 氫H坐并[3,4-c]異喹啉巧__ 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 377 (M+H). 〇 實例269 3-甲基各咬_2_基]_3,4,6,7,8,9_六氯-5h_ 吡唑并[3,4-c]異喹啉·5_酉同 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 287 (M+H)+ 〇 實例270 1-[(21〇-1-(環丙基甲基）吡咯啶_2_基]_3-甲 氣-5H㈣并[3,4谓㈣相 ’’’7’8’9_/、 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 327 (M+H)+ 〇 實例271 3-甲基·1-[(2ΙΙ)_1-四氫_2H-哌喃-4-基吡咯啶_2-基]_ 3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉·5_酉同 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 357 (Μ+Η)+ 〇 實例272 3-(3-甲基-5-側氧基_4,5,6,7,8,9-六氫-311_吡唑并[3,4<]異 喹淋_1_基）哌啶4-甲酸苄酯 118871.doc •139- 200811173 標題化合物係根據相關實例之程序製備。MS (DCI): m/z 421 (M+H)+。 實例273 1-環丙基-3-甲基-5-側氧基-3,4,5,6,8,9-六氫-711-吡唑并 [3,4-c]-2,7-喑啶-7-甲酸苄酯 標題化合物係根據相關實例之程序製備。MS (DCI): m/z 379 (M+H)+ 〇 實例274 4-(3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3Η-吡唑并[3,4-c]異 噎琳-1 -基）σ辰咬-1 -甲酸节醋 標題化合物係根據相關實例之程序製備。MS (DCI): m/z 421 (M+H)+。 實例275 3·曱基-1-旅0定-3 -基-3,4,6,7,8,9-六氯_511-〇比唾并[3,4-。]異 喹啉-5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 287 (M+H)+ 〇 實例276 3-甲基-1-哌啶-4-基-3,4,6,7,8,9_六氫_511_吡唑并[3,4<]異 啥咐^ - 5 _綱 根據相關實例之程序製備三氟乙酸鹽形式之標題化合 物。MS (DCI): m/z 287 (M+H)+。 實例277 1-環丙基-3,7-二曱基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吼，坐并[3，“]異 118871.doc -140. 200811173 喧琳-5-_ 標題化合物係根據相關實例之程序製備。MS (DCI): m/z 258 (M+H)+。 實例278 1-環丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]-2,7-4. 咬-5 -酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式標題化合物。Ms (DCI): m/z 245 (M+H)+。 實例279 3-曱基-1-(1-甲基娘啶_3-基）_3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異啥琳酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 301 (M+H)+ 〇 實例280 3-甲基-丙基錢_3_基）_3,4,6,7,8,9_六氯-5h_吼嗤并 [3,4-c]異啥琳_5_g同 根據相關實例之程序製锯臨 斤氣備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 329 (M+H)+ 〇 實例281 · 1_(1-異丙基11 辰咬_3_基）-3-甲其1 / ， τ 卷-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異喹啉·5_酉同 根據相關實例之程序製倕臨 表備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 329 (Μ+Η)+ 〇 實例282 118871.doc -141. 200811173 環丙基甲基）派咬-3-基]_3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_511· 咄唑并[3,4-c]異喹啉酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 〇 實例283 1-(1-環丁基㈣-3-基）-3_f基_3,4,6,7,8,9_六氫_5心比嗤并 [3,4-c]異喹啉-5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 〇 實例284 1-(1-環戊基M-3-基）-3-甲基_3,4,6,7,8,9_六氣_5H•。比〇坐并 [3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 355 (M+H)+ 〇 實例285 3-甲基-l-[l-(2-苯基乙基）旅咬_3_基]_3,4,6,7,8,9_六氯_511_ 吡唑并[3,4-c]異喹啉-5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 391 (M+H)+ 〇 實例286 3-曱基小（1_四氫一2H“辰口南I基旅咬I基）_3,4,6,7,8，、六 氫_5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之私序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 371 (M+H)+ 〇 118871.doc -142- 200811173 實例287 1-[1-(環戊基甲基）旅咬-3-基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫_511- °比σ坐并[3,4_c]異喧琳_5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 369 (M+H)、 實例288 3-甲基-1-(1-曱基哌啶-4-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H_吡唑并 [3,4-c]異噎琳_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 301 (M+H)+ 〇 實例289 3-甲基-1-(1•丙基旅咬-4-基）-3,4,6,7,8,9_六氳_511 -η比唾并 [3,4-c]異喹啉酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 329 (M+H)+ 〇 1·(1-異丙基派°定-4-基）-3·甲其^ 土 T 暴-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并 [3,4-c]異喹啉_5-酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 329 (M+H)+ 〇 實例291 1-[1-(環丙基曱基）哌啶- 心基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫_511· 。比唑并[3,4 •c]異喹啉_5_酮 〇 根據相關實例之程序製 <肴 鹽酸鹽形式之標題化合物 118871.doc -143 - 200811173 MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 〇 實例292 1-(1-環丁基口底咬-4-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9_六氣_51^比唾并 [3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 341 (M+H)+ 〇 實例293 3_甲基苯基乙基）派唆_4_基]3,4,6,7,8 9_六氯抓 吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮 根據相關實例之程序製備鹽酸鹽形式之標題化合物。 MS (DCI): m/z 391 (M+H)+ 〇 實例294 1-環丙基·3,6-二甲基-4,6,7,8·四氫環戊⑷响。坐并[3,4_b]ij比 咬- 5(3H)-酮與1-環丙基- 3,7-二甲其a & 7 0 卜 T丞-4,6,7,8·四氫環戊吡 °坐并[3，“]吡啶的混合物(1:1) 標題化合物係根據相關實例之程序夢備 244 (M+H)、 MS (DCI): m/z 1-[(2S)-1-異丙基旅淀-2-基]-3-甲其q 1T 土 _3,4,6,7,8,9-六氫-5H- 唑并[3,4<]異喹啉_5__ 口比 118871.doc •144-

Claims (1)

  1. 200811173 十、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物 Η
    或其治療上可接雙之鹽，其中 R及R連同其所連接的原子一起形成5、6、7或8員環 烷基或雜環，該環烷基或雜環可未經取代或經丨、2或3 個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：烯 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、C1-C6烷基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環 烷基烷基、氰基、_烷氧基、_烷基、函素、雜環、雜 環烧基、雜環羰基、雜環羰基烧基、雜環績醯基、雜芳 基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、、 (NRARB)烷基、（nrarb)羰基、（nrArB)羰基烷基及 (NRARB)磺醯基； R係選自由以下各基組成之群：烯基、烷氧基、烷氧 基烧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-C6烷基、 快基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、 鹵烧氧基、_烷基、鹵素、雜環、雜環烷基、雜環幾 基、雜環羰基烷基、雜環磺醯基、雜芳基、雜芳基烧 基、氫、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB、（NRarB)燒 基、（NrArB)羰基、（NRARB)羰基烷基及（NRARB)磺醯 118871.doc 200811173 基； 且當R3為芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 壞、雜壤烧基、雜環羰基、雜環羰基烷基、雜環磺醯 基、雜芳基或雜芳基烷基時，R3可經1、2或3個獨立地 選自由以下各基組成之群的取代基取代：烯基、烷氧 基、烧氧基烧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C1-C6烷基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷 氧基羰基、環烷基、環烷基烷基、氰基、_烷氧基、鹵 烷基、_素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 羥基、羥基烷基、硝基、nrarb、（nrArB)烷基、 (NRARB)戴基、（nrarb)羰基烷基及（nrarb)磺醯基； X 為 NR4 ; R4係選自由以下各基組成之群：C1-C6烷基、烷氧基 Ik基烧基、芳基烧基、魏基烧基、氰基烧基、環烧基、 環烷基烷基、氫、（NRARB)烷基、（NRARB)羰基、 (NRARB)羰基烷基、-烷基_〇_c(〇hnrarB)、甲醯基烷 基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基及 鹵烷基；且 RA及RB係獨立地選自由以下各基組成之群：氫、燒 基、芳基、芳基烧基、芳基烧基幾基、芳基燒氧基、芳 基烷氧基羰基、環烷基、環烷基烷基及雜環；且 若R3為C1烷基且R4為C1烷基且由R1及R2形成的環為雜 環，則該雜環可不經曱基或曱基羰基取代； 且若R3為C1烷基且R4為C1烷基且R1及R2形成的環為 118871.doc 200811173 烷基，則該環烷基必需經取代。 2· —種式（I)之化合物 Η
    或其治療上可接受之鹽，其中 Ri及R2連同其所連接的原子一起形成5、⑻員環烷 基或雜J裒’該環烧&或雜環可未經$代或經獨立地選自 由雜環及NRARB組成之群的取代基取代； R3係選自由以下各基組成之群：C1_C6烷基、芳基、 裱烷基、雜環、雜芳基、氫及（nrarb)烷基； 且當R3為芳基、環烷基、雜環或雜芳基時，R3可經 1、2或3個獨立地自由以下各基組成之群的取代基取 代：C1-C6烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、環烷 基、裱烷基烷基、鹵素、四氫哌喃基及（nrArB)烷基； X 為 NR4 ; R4係選自由以下各基組成之群：Ci_C6烷基、-烧基-0-C(〇HNRARB)、烷氧基羰基烷基、芳基烷基、羧基烷 基、氰基烷基、氫、_烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、 羥基烷基、曱醯基烷基及（nrarb)烷基； 且其中R4為芳基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基，該芳 基、雜芳基或雜環可經1、2或3個獨立地選自由以下各 118871.doc 200811173 基組成之群的取代基取代··烷基、烷基磺醯基、幾其 羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、NrArB、 (NRARB)烷基及四氫哌喃基；且 RA及RB係獨立地選自由以下各基組成之群··氣、d C6烷基、芳基烷氧基羰基、環烷基、環烷基烷基及 環；且 ^ ” 若R3為C1烷基且…為。烷基且由汉1及义2形成的環為雜 環，則該雜環可不經甲基或甲基羰基取代； ” 且若R3為C1烷基且R^^C1烷基且Rl&R2形成的環為環 烧基，則該環燒基必需經取代。 3· —種式（I)之化合物
    或其治療上可接受之鹽，其中 R1及R2連同其所連接的原子_起形成5、6、7或8員 烧基或雜環’該環烧基或雜環可未經取代或經卜23 個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代： 基、烧乳基、院氧基烧基、燒氧基隸、燒氧基幾基 基、C卜⑽基、炔基、芳基、芳純基、環院基、 ^基烧基、氛基4絲基、㈣基、i素、雜環、 環烧基、雜賴基、雜㈣錢基、雜環相基、雜 118871.doc 200811173 基、雜芳基烷基、羥基、羥基烷基、硝基、NRARB、 (nrArB)烷基、（NRARB)幾基、（NRARB)幾基烷基及 (NRARB)磺醯基； R係選自由以下各基組成之群：稀基、烧氧基、烧氧 基烧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6烷基、 炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、氰基、 鹵烷氧基、鹵烷基、齒素、雜環、雜環烷基、雜環羰 基、雜環羰基烷基、雜環磺醯基、雜芳基、雜芳基烷 基、氫、羥基、羥基烷基、硝基、nrarb、（nrArB)烷 基、(NRARB)羰基、（nrarb)羰基烷基及（nrArB)磺醯 基； 且當R3為芳基、芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環、雜裱烷基、雜環羰基、雜環羰基烷基、雜環磺醯 基、雜芳基或雜芳基烷基時，R3可經i、2或3個獨立地 選自由以下各基組成之群的取代基取代：烯基、烷氧 基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、ei_ C6烷基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷 氧基羰基、環烷基、環烷基烷基、氰基、鹵烷氧基、鹵 烷基、齒素、雜環、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 羥基、羥基烷基、硝基、nrarb、（nrArB)烷基、 (NRARB)羰基、（NRARB)魏基烷基及（nrarb)績醯基； X 為 NR4 ; R4係選自由以下各基組成之群· C2_C6烷基、芳棊烷 基、環烷基、環烷基烷基、氫、（nrArB)烷基、羥基烷 118871.doc 200811173 基、燒氧基烷基及齒烷基；且 RA&RB係獨立地選自由以丁各基組成之群：氫、烷 基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基烷氧基、芳 基烷氧基羰基、環烷基、環烷基烷基及雜環。 4. 5. 6 · 8. 如睛求項1之化合物，其中Ri&R2連同其所連接之原子 一起形成5、6、7或8員環烷基。 如睛求項1之化合物’其連同其所連接之原子 一起形成5、6、7或8員雜環。 如請求項1之化合物，其中…及尺2連同其所連接之原子 一起形成5、6、7或8員環烷基；且 四以係選自由以下各基組成之群·· CKC6烷基、芳基、 環烷基、雜環、雜芳基、氫及（NRARB)烷基。 如請：们之化合物，其中r3係選自由以下各基組成之 群·芳基、環烷基、雜環及雜芳基。 ㈣求項1之化合物’ 連同其所連接之原子 一起形成5、ό、7或8員環烷基；且 R3係選自由以下各基組成之群：芳基、 及雜芳基。 . ^ 連同其所連接之原子 9·如請求項1之化合物，其中r1&r2 一起形成5、6、7或8員環烷基； R4為C1-C6烷基；且 雜環 系k自由以下各基組成之群：芳基、環烷基、 及雜芳基。 組成之 10.如請求項1之化合物，其中R4係選自由以下各基 118871.doc 200811173 群：C1-C6烷基、-烷基-0-C(0)_(NRaRb)、烷氧基羰基烷 基、方基烧基、叛基烧基、氣基烧基、氣、函烧基、雜 芳基烷基、雜環烷基、羥基烷基、甲醯基烷基及 (NRARB)烷基。 11 · 一種如請求項1之化合物，其係選自由以下各化合物組 成之群： 9-環丁基胺基_1，3_二甲基_3,4,6,7,8,9-六氫o比tl坐并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1，3-二甲基_9-嗎琳-4-基-3,4,6,7,8,9_六氫吼0坐并[3,4<] 異喹琳-5-酮； 1，3-—曱基-9-哌咬-1-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4-(：] 異喹琳-5 -酮； 1，3-二甲基-9-(4·曱基哌嗪_1_基）_3,4,6,7,8，、六氫吡唑 并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-(2-二甲基胺基乙基）·；!•甲基汔^以^六氫啦唑并 [3,4-c]異噎琳-5-酮； 3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吨唑并[3，“]異喹啉_5_酮； 3-曱基-1-苯基-3,4,6,7,8,9-六氫。比。坐并[3,4_c]異嗜琳_5_ 酮； 3 >基1-甲基_3,4,6,7,8,9-六氫!7比嗤并[3,4-0]異喧琳_5_ 酮； 3-曱基-1“塞吩-2-基-3,4,6,7,8,9_六氫啦唑并[3,4_(：]異喹 啉-5-酮； 118871.doc 200811173 1-異丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4-习異喹 4木-5 -闕， 1-環丙基-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4-〇]異喹 嚇^ - 5 -酬， 1-環丙基-3-甲基-4,6,8,9-四氫-3H-7-氧雜-2,3,4-三氮 雜_環戊[a]萘-5-酮； 1-(3-氯苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫说唑并[3,4-(：]異 口奎琳-5 -酮； 3-甲基-1-噻吩-2-基-4,6,7,8-四氫-311-2,3,4_三氮雜-似-二環戊二烯并苯-5-酮； 1-環丙基-3-甲·基-4,6,7,8-四氫-311-2,3,4-三氮雜-似-二 環戊二烯并苯-5_酮； 1-環丙基-3-甲基-4,6,7,8,9，10-六氫-311-2,3,4-三氮雜環 庚[e]茚-5 -嗣， 3-(3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4_c]異喹 啉-1-基）-吡咯啶-1-曱酸苄酯； 3-甲基-1-吼咯啶-3-基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4-(：]異 喧琳-5 -酮； 3-甲基-1-(1-曱基吡咯啶-3·基）-3,4,6,7,8,9-六氳吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-(1-異丙基吡咯啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑 弁[3,4-c]異啥琳-5-晒， 3-甲基-1-(1-丙基吡咯啶-3-基）-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5-酮； 118871.doc 200811173 1-(1-¾丙基甲基°比洛^-3-基）-3 -甲基-3，4,6，7,8，9 -六氮 0比嗤并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-(1-環丁基吡咯啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮； (S)-3-甲基-1-吡咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡唑并[3,4-c]異喧琳-5-酮； (S)-3-甲基-1-(1-曱基吡咯啶-2_基）-3,4,6,7,8,9-六氫吡 唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； (S)-3-甲基-1-(1-丙基-吡咯啶-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫吡 σ坐并[3,4-c]異啥琳-5-酮； (8)-1-(1-異丙基吡咯啶-2-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫 口比σ坐并[3,4-c]異喧琳-5-酮； (8)-1_(1-環丙基甲基吼咯啶-2-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吨峻并[3,4-c]異喧琳-5-酉同； (S)-l-(l-環丁基吡咯啶-2-基）_3_曱基-3,4,6,7,8,9-六氫 0比峻并[3,4-c]異啥琳·5·酮； (8)-1-(1-異丁基吡咯啶-2-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫 °比唾并[3,4-(：]異喧琳-5-酮； 3-曱基-1-甲基胺基曱基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4-(：] 異喧琳-5 -酮； [4-(3-甲基-5-側氧基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4-(：]異 啥琳-1-基）卡基]-胺基曱酸节醋； 1-(4-胺基甲基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吨唑并 [3，4 - c ]異啥琳-5 ·酉同； 118871.doc 200811173 1-(4-二甲基胺基甲基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡 唾并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-[4-(異丙基胺基-曱基）-苯基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫 °比°坐并[3,4-(：]異啥琳-5-酮； 1-(4-環己基胺基曱基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼 唾并[3,4-c]異喧琳-5-_ ; 1-(4-環苯基胺基甲基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼 σ坐并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-(4-環庚基胺基甲基苯基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼 唾并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-[4-(異丁基胺基甲基）苯基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫 口比ΰ坐并[3,4_c]異喧琳-5-酮； 1-[4-(環丁基胺基甲基）苯基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫 °比唾并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-{4-[(環丙基甲基胺基）曱基]苯基}-3-甲基_3,4,6,7,8,9_ 六氫啦嗤并[3,4-(：]異喧琳-5-酮； 1-{4-[(雙環丙基甲基胺基）甲基]苯基卜3-甲基-3,4,6,7,8,9_ 六氫吼嗤并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 3-甲基-1-(4-丙基胺基甲基苯基）-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-二甲基胺基甲基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吼唑并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-[(異丙基甲基胺基）甲基]-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫。比 唆并[3,4-c]異啥淋-5-酮； 118871.doc -10- 200811173 (S)-3-甲基-1-哌啶-2-基^^'^，，、六氫吡唑并!^〆-。] 異喹啉-5-酮； 3-甲基-l-{4-[(2-甲基四氫呋喃-3-基胺基）甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫处。坐并[3,4-〇]異啥琳-5-酮；及 1-(3-胺基曱基苯基）-3-曱基-3，4,6,7,8，9 -六氫11比唾并 [3,4-c]異喹啉-5-酮； 甲基[(3-甲基-5-侧氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并 [3,4-c]異喹啉-1-基）甲基]胺基甲酸苄酯； 3-甲基-1-[(2 8)-哌啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氳-5!1-吡唑并 [3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-{3-[(二甲基胺基）甲基]苯基}-3_甲基-3,4,6,7,8，、六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5·酮； 1-(3-{[(環丙基甲基）胺基]甲基}苯基）_3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫- 5H-Ab。坐并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-(3-{[雙（環丙基甲基）胺基]甲基}苯基）_3_甲基_ 3,4,6,7,8,9_六氫-511-吡唑并[3,4-(：]異喹啉-5-酮； 1-{3·[(環丁基胺基）甲基]苯基}-3·甲基·3,4,6,7,8,9-六 氫- 5Η-σΛ唾并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-{3_ [(二環丁基胺基）甲基]苯基}_3_甲基_3,4,6,7,8,9_ 六氫_5H-uit嗤并[3,4-c]異唾琳-5-酮； 1-{3_[(環戊基胺基）曱基]苯基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9_六 氫- 5Η-σ比嗤并[3,4-c]異喧琳-5·酮； 3-甲基-l-{3-[(丙基胺基）甲基]苯基卜354,6,7,8,9_六氫_ 5Η-σΛ唾并[3,4-c]異啥琳-5_国； 118871.doc • 11 - 200811173 1-{3-[(環庚基胺基）甲基]苯基}_3_甲基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-{3-[(環己基胺基）甲基]苯基卜甲基-3,4,6,7,8，^六 氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉-5-酮； 1-{3-[(異丙基胺基）甲基]苯基}_3_甲基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-{3-[(異丁基胺基）曱基]苯基卜3-甲基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-曱基-1-[(2S)_1-甲基哌啶 _2_ 基]_3,4,6,7,8,9-六氫-511· °比唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-[(28)-1-異丙基哌啶-2_基卜3_曱基-3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H_吼唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-甲基-1_[(2S)-1-丙基哌啶-2-基]-3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-啦嗤并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-甲基-1_{[甲基（丙基）胺基]甲基}-3,4,6,7,8,9_六氫-5H-u比唑并[3,4_c]異喹啉_5•酮； 1-{[(環丙基甲基）（甲基）胺基]甲基}_3_甲基_3,4,6,7,8,9-六氫-5H_吡唑并[3,4_c]異喹啉-5-酮； 1_{[環丁基（甲基）胺基]甲基}_3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-口比唑并[3,4_c]異喹啉酮； hU環戊基（甲基）胺基]甲基}_3_甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η_ϋ比唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-{[環己基（甲基）胺基]甲基卜3_甲基_3,4,6,7,8,9-六氫-5H_°比嗤并[3,4_c]異喹啉-5-酮； 118871.doc -12- 200811173 3-(3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3H·吡唑并[3,4-c] 異喹啉-1-基）吖丁啶-1-甲酸苄酯； 1-吖丁啶-3-基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并 [3,4-c]異啥琳_5_酮； 1-[(28)-1-(環丙基甲基）哌啶-2-基]-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六鼠· 5 Η -ϋ比ϋ坐并[3，4 - c ]異喧咐^ - 5 -酉同， 1-[(2S)-1-壞 丁基旅 σ定-2_ 基]-3 -甲基-3,4,6,7,8,9-六氮-5Η-σΛ嗤并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-[(28)-1-異丁基哌啶-2-基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫- 511-°比吃并[3,4-〇]異啥琳_5-酮； 1-[(28)-1-環戊基哌啶-2-基]_3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-°比°坐并[3,4-c]異啥琳-5_酮； (2R)_2-(3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9_六氫-311-。比唑并 [3,4-c]異喹啉-1-基）吡咯啶-1-甲酸苄酯； 3-甲基-1-(1-甲基吖丁啶-3-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡 嗤并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 3 -甲基-1-(1-丙基吖丁啶-3-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡 吐并[3,4-c]異喧琳-5-_ ; 1-(1-異丙基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-°比峻并[3,4-c]異唾琳·5-酮； 1-(1-環丁基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比。坐并[3，4-c]異喧琳-5-酮； 1-(1-環戊基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比峻并[3,4_c]異噎淋-5-酮； 118871.doc -13- 200811173 1-(1-¾ 己基 ϋ丫丁 咬-3 -基）-3 -甲基-3,4,6,7,8,9-六氮-511-°比唾并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-(1-環庚基吖丁啶-3-基）-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-°比σ坐并[3，4-c]異喧琳-5-酮； 1-[1-(環丙基甲基）吖丁啶-3-基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5Η-σΛσ坐并[3,4-c]異 口查琳-5-_ ; 1- (1-異丁基吖丁啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比σ坐并[3，4-c]異唾琳-5-酮； 2- (3_ 乙基 _5_側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫_311-吡唑并[3,4-〇] 異喹啉-1-基）吡咯啶-1-甲酸苄酯； 3- 乙基-1-吼咯啶-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H_ 口比唑并 [3,4-c]異喧琳-5-酮； 4- [(3-甲基-5-侧氧基-4,5,6,7,8,9-六氫_311-吼唑并[3,4-c]異喹啉-1-基）甲基]苄基胺基甲酸苄酯； 1-[4-(胺基甲基）苄基]-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吼 峻并[3,4-c]異喹琳-5-酮； 3-甲基-1-[(2R)-吡咯啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-曱基 _l-[(2R)-l-(2-苯基乙基）吨咯啶-2-基]_3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-%b唾并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 3-甲基-1-[(2R)-1-甲基吡咯啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； l-[(2R)_l-(環丙基甲基）吼咯啶-2-基]-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η-σΛσ坐并[3,4-c]異喧淋-5-酮； 118871.doc •14- 200811173 3-甲基-1-[(2R)_1_四氫-2H-哌喃-4-基吼咯啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并[3,4-〇]異喹啉-5-酮； 3- (3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-吼唑并[3,4-(：] 異喹啉-1-基）哌啶-1-甲酸苄酯； 1-環丙基-3-甲基-5-側氧基-3,4,5,6,8,9-六氫-711-吡唑并 [3,4-c]-2,7_嗉啶-7-曱酸苄酯； 4- (3-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-311-吼唑并[3,4-习 異喹啉-1-基）哌啶-1-甲酸苄酯； 3-曱基-1-哌啶-3-基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比唑并[3,4-〇^ 異啥琳-5-蒙1 ; 3_ 曱基-1-哌啶-4_基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c] 異π奎淋-5 -酮； 1- 環丙基-3,7-二甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-。比唑并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1_環丙基-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]-2,7-喑啶-5-酮； 2- [5-側氧基-3-(2,2,2-三氟乙基）-4,5,6,7,8,9-六氮-311-吼峻并[3,4-c]異啥琳-1 -基]ϋ比洛咬-1 -曱酸苄酯； 3- 乙基-1-(1-甲基吡咯啶-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η-吡 唾并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-(1-環丁基吡咯啶-2-基）-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-σ比峻并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-[1_(環丙基甲基）吼咯啶-2-基]-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5Η-σΛ»峻并[3,4-c]異喧琳-5-S同； 118871.doc •15- 200811173 1-(1-壤戍基11比洛17定-2-基）-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六氮-511-口比σ坐并[3,4-c]異喧琳-5-酉同； 1-(1·壞己基ϋ比洛ϋ定-2 -基）·3 -乙基-3,4,6,7,8,9_六氮- 5H-叶匕唾并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-(1-環庚基吡咯啶-2-基）-3-乙基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-口比σ坐并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 3-乙基-1-(1-異丙基吡咯啶-2-基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-σ比唾并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 3-乙基-1-[1-(1-乙基丙基）吡咯啶-2-基]-3,4,6,7,8,9-六 氫-5Η-σΛ唆并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-{4-[(二甲基胺基）甲基]苄基}-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六 氳-5Η-σ&σ坐并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-{4-[(環丁基胺基）甲基]苄基}-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六 氳坐并[3,4-c]異啥淋; 1-{4-[(二環丁基胺基）曱基]苄基}_3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η-σΛ嗤并[3,4-c]異喧琳-5-酮； 1-{4-[(環戊基胺基）甲基]苄基}-3-甲基-3,4,6,7,8,9_六 氫-5Η-πΛσ坐并[3,4-c]異喧淋- 5_S同； 1-{4-[(環己基胺基）曱基]苄基}-3-甲基-3,4,6,7,8,9-六 氫-5H_°比唾并[3,4-c]異啥淋-5-酮； 1-[(2R)_ 吡咯啶-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η-σΛ嗤并[3,4-c]異啥琳-5-酮； 1-[(2R)-1-甲基吼咯啶-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡唑并[3,4-(：]異喹啉-5-酮； 118871.doc -16- 200811173 1-[(叫1-異丙基心各啶1基]_3_(2,2,2_三氟乙基） 3,4,6,7,8,9_六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5•酮； WGR)]-環丁基吼洛啶冬基]_3_(2,2,2_三氟乙幻_ 3.4.6.7.8.9- 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉 _5_g同； l-[(2R)-l-(環丙基甲基）吡咯啶_2_基]_弘（2,2，孓三氟乙 基）_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吼唑并[3,4_c]異喹啉_5_g同； W(2R)小環戊基吼咯啶_2_基]_3_(2,2,2_三氟乙基 3.4.6.7.8.9- 六氫-511-吡唑并[3,4-(：]異喹啉-5-酮； W(2R)-1_環己基吼洛啶_2_基]_3_(2,2,2_三氟乙基）_ 3.4.6.7.8.9- 六氫-511-吡唑并[3,4<]異喹啉_5-酮； W(2R)-1-環庚基吡咯啶_2_基]-3-(2,2,2_三氟乙基）_ 3.4.6.7.8.9- 六氫-5H-Ab 唑并[3,4-c]異喹琳-5-酮； 3-甲基甲基哌啶-3_基）_3,4,6,7,8,9_六氫_5；^吡唑 并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-甲基-1-(1-丙基哌啶_3_基）_3,4,6,7,8,9_六氳_511_吡唑 并[3,4_c]異喹啉-5-酮； 1-(1•異丙基哌啶-3-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9_六氫_511_吡 嗤并[3,4-c]異喹啉-5-酮； ^[1-(環丙基甲基）哌啶-3-基]-3-甲基_3,4,6,7,8,9_六氫· 5H·-比唑并[3,4_c]異喹啉-5_酮； ^(1-環丁基哌啶-3-基）-3 -甲基-354,6,7,8,9-六氫-5H-吡 σ坐并[3,4-c]異喹啉·5-酮； 1-(1-環戊基哌啶-3-基）-3-曱基-3,4,6,7,8,9-六氫-511-吡 °坐并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 118871.doc -17- 200811173 3-甲基-WW2-苯基乙 _+34]_3,4,6,7,8,9 ^_ 5Η·-比唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3_ 甲基四氫·2Η_旅。南_4_基錢 _3_基）·3,4,6,7,8,9· 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_嗣； ，， ι-π-(環戊基甲基㈣心-基卜甲基_3,4,6,7,8,9_六氯_ 5Η-σ比嗤并[3,4-c]異啥琳-5-¾ ; 乙基胺基甲酸2-{5-側氧基_W(2R)_吡咯啶_2·基]_ 4,5,6,7,8,9-六氫-3Η-吡唑并[3,4-c]異喹琳_3_基}乙醋，· 乙基胺基甲酸2-{1-[(2RH_甲基口比[定_2_基]巧-侧氧 基-4,5,6,7,8,9-六氫.吼β坐并[3,4_c]異唾琳_3_基^乙 酉旨； p乙基胺基甲酸2-{1_[(2R)小異&基吼口各咬_2_基]士侧 氧基-4,5,6,7,8,9-六氫·3Η-η比唑并[3,4_c]異喹啉_3_基）乙 酯； 1 乙基胺基甲酸2-{5_侧氧基“-[PR)]•丙基吡咯啶_2_ 基]-4’5,6,7,8,9-六氫_311_吡唑并[3,4_c]異喹啉_3_基）乙 酯； 乙基胺基甲酸2-{1_[(2R)-l-環丁基吡咯啶_2_基]_5_侧 氧基-4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_3_基}乙 酯； 乙基胺基甲酸2-{l_[(2R)_;u(環丙基甲基）吡咯啶_2_基]_ 5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫比唑并[3,4-c]異喹淋_3_ 基}乙酯； 乙基胺基曱酸2-{l-[(2R)-l-環戊基吡咯啶-2-基]-5-側 118871.doc -18- 200811173 2基-4,5,6,7,8,9_六氫_3H_^并[3,4叫異㈣^基}乙 /基胺基甲酸印-咖)·1·環己基_ Μ基]·5_侧 酉旨， /基胺基甲酸印-卿)·1·環庚基。比^-2_基]_5•側 氧基-4,5,6,7，M-六氫-3H-吼唾并[3,4_c]異㈣_3 酯； 3-{5_側氧基比咯啶士基η，5,6,7,8,9_六氣_ 3H_吡唑并[3,4_c]異喹啉_3_基}丙醯胺； 3-{5-側氧基 _ W(2R)^比咯啶 _2_基 μ，5,6,7,8,9·六氫-3Η_Π比峻并[3,4<]異喹啉-3-基}丙腈； 3-曱基-1-(1•甲基哌啶|基>3,4,6,7,8,9_六氮_51^比唑 并[3,4-c]異喧琳_5_酉同； 3-甲基-1-(1-丙基哌啶基）_3,4,6,7,859_六氫_5沁吡唑 并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-(1·異丙基哌啶-4-基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9·六氫-511_吡 嗤并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 環丙基甲基）哌啶_4_基]_3_甲基_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-u比嗤并[3,4-c]異啥琳_5·酮； 1-(1-環丁基哌啶_4_基）-3-甲基-3,4,6,7,8,9·六氫·5ϋ-吡 峻并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3_曱基-l-[l-(2-笨基乙基）哌啶_4_基卜3,4,6,7,8,9-六氫-5H-比嗤并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 118871.doc -19- 200811173 3_{1_[(2R)小甲基，比咯唆_2_基]_5_側氧基u 六氫-3H-吼唑并[3,4-c]異喹啉_3_基}丙腈； ，8’9_ 3-{l-[(2R)-l-異丙基.比咯咬基卜5_側氧基·4，Μ 7 六氫-3Η-吡唑并[3,4-c]異喹啉·3_*}丙腈；，，，，8,9_ 3-{l_[(2R)-l_環丁基吼咯咬_2_基]_5_側氧基_4,5幻 六氫-3H-吼唑并[3,4_c]異喹啉_3_基}丙腈； ，，，H 3-{l-[(2R)-l-(環丙基甲基）σ比咯啶_2·基]d·側氧 4,5,6,7,8,9-六氫_311_吡唑并[3,4_〇]異喹啉_3_基}丙猜氣基-3-{l-[(2R)小環戊基，比咯咬_2_基卜5_側氧基_4,5，m & 六氫-3H-吡唑并[3,4_c]異喹啉-3_基}丙腈； ，，，，、 3-{W(2R)小環己基吡咯啶_2_基]_5_側氧基_4,5,6,7,8，^ 六氫-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_3-基}丙腈； 3-{i-[(2R)小環庚基吨略啶·2_基卜5_側氧基_4,5，m9-六氫-3H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_3_基}丙腈； 3-(3-經基节基）小吼咯啶备3,4,6,7,8,9_六氮_5仏口比 唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； % 3-[2-(二曱基胺基）苄基]」_吡咯啶_2_基_3,4,6,7,8,9_六 氳-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 3-(3-經基丙基）_W(2R)•吡咯啶_2_ 基]_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 3[3(環戊基胺基）丙基]_1_[(2反)_吼略唆_2_基]_ 3,4,6,7,8,9-六氫_511-吡唑并[3,4<]異喹啉-5-酮； 3 (3 基节基）小[(2R)小甲基π比咯啶_2_基] 六氫吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 118871.doc -20- 200811173 3-(3-羥基苄基）小[(2R)小異丙基。比咯啶_2_基卜 3,456?758?9-Λ [3?4-c]^ ； 1-[(2R)-1·(環丙基甲基）σ比咯啶·2_基]_3_(3_經基节基）_ 3,4,6,7,8,9-六氫-511“比嗤并[3,4<]異喧琳_5-酮； 1-[(2R)-1-環丁基吡咯啶_2_基]_3_(3々基苄基Η，4,6,7,8，、 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉·5_酮； 1-[(2R)小環戊基吡咯啶_2_基]Ι(3_經基苄基>；3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉酮； 1-[(2R)-1·環己基。比咯啶-2-基]_3_(3_經基节基）_3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹琳_5_酮； 1-[(2R)_1·環庚基π比咯啶_2_基卜3-(3-羥基苄基）_3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉·5-酮； 1-環丙基-3,6-二甲基_4,6,7,8-四氫環戊[d]吡唑并[3,4_ b]吼唆_5(3H)-酮與1-環丙基_3,7_二甲基_4,6,7,8-四氫環 戊[d]吡唑并[3,4-b]吡啶-5(3H)-酮的混合物（1:1); 1-(1_環丁基吡咯啶-3-基）-3,4-二甲基-3,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-[3-( —甲基胺基）丙基]-l-n比哈0定-2 -基-3,4,657,8,9-六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[3_(甲基胺基）丙基]比U各U定-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫_ 5Η-β比唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-[3-(乙基胺基）丙基]比p各唆_2-基-3,4,6,7,8,9-六氫_ 5Η-β比唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 3-[3-(異丙基胺基）丙基卜i_u比洛淀-2 -基-3,4,6,7,8,9-六 118871.doc -21- 200811173 氫-5H-吼唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-[3-(環丙基胺基）丙基]_丨·吡咯啶_2-基_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉·5_酮； 3-[3-(環丁基胺基）丙基]_^吡咯啶_2_基_3,4,6,7,8,9_六 氫-5Η-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 、[^-(環己基胺基丨丙基卜丨-吡咯啶^-基-^七^^六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-吡咯啶-2-基_3-(3-吡咯啶基丙基）_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-(3-哌啶-1-基丙基咣咯啶_2•基-3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-咄唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-(3-嗎啉-4-基丙基）_；[_吡咯啶_2_基 5Η-σ比唾并[3,4-c]異喧琳; 1-壤丁基_3-[3_(甲基胺基）丙基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511· σ比唾并[3,4-c]異喹琳_5_酮； 1-環丁基-3-C3-(乙基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9_六氩別_ u比唾并[3,4-c]異喹啉酮； 1-% 丁基-3-[3-(異丙基胺基）丙基卜3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5•酮； 1%丁基-3-[3-(環丙基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H_吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3-[3-(環丁基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5•酮； 裒丁基-3-[3-(環戊基胺基）丙基]_3,4,6,7,8,9_六氫_ 118871.doc -22- 200811173 5H_°比唾并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3-[3-(環己基胺基）丙基]-3,4,6,7,8,9-六氫-5Η^比唾并[3,4_c]異喹啉酮； 1 -環丁基-3-(3-吡咯啶-i-基丙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3_(3-哌啶-丨_基丙基）_3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡 唑并[3,4-c]異喹啉酮； 1-壞丁基-3-(3-嗎啉_4_基丙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡 唾并[3,4-c]異喧琳_5-酮； 1一環丁基_3_[3-(二甲基胺基）丙基]-3,4,6,7,8,9-六氫· 5H·吡唑并[3,4_c]異喹啉酮； 3_(1-環丁基-5-側氧基_4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并 [3,4-c]異喹啉_3_基）丙腈； 3_(1-環丁基·5-側氧基-455,6,7,859-六氫_3H_吡唑并 [3,4-c]異喹啉_3_基）丙醛； ^環丁基_3_(3-羥基丙基）-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并 [3,4-c]異啥琳-5_酮； 3·(1-環丁基-5-側氧基_4,5,6,7,8,9-六氫_311_吡唑并 [3,4-c]異喹啉_3_基）丙酸； 卜環丁基-3·[4·(二甲基胺基）节基]-3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉酮； V、丙基1-(1-甲基D比洛0定_2_基）_3,4,6,7,8,9_六氫_5幵_ 吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 3-異丙基-1_(1-異丙基σ比咯啶基）-3,4,6,7,8,9•六氫_ 118871.doc -23- 200811173 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉·％酮； 1 [1-(%丙基甲基）π比咯啶_2_基卜3_異丙基_3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-%唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 1-(1-% 丁基吡咯啶-2-基）_3_異丙基_3,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 戊基吡咯啶-2-基）_3_異丙基-3,4,6,7,8,9-六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 1-(1-環己基吡咯啶基）_3_異丙基_3,4,6,7,8,9_六氫_ 5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 3- [(1-壤丁基-5_側氧基_4,5,6,7,8,9_六氫_3H_吡唑并 [3,4-c]異喹啉-3-基）甲基]苯甲腈； 4- [(1-壞丁基-5-側氧基_4,5,6,7,8,9-六氫-3H-吡唑并 [3,4-c]異喹啉-3-基）甲基]苯甲腈； 1-環丁基-3-{4-[(甲基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六 氫·5Η·-比唑并[3,4_c]異喹啉酮； 1-環丁基-3-{4-[(乙基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1·環丁基-3·{4-[(異丙基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9-六氫-5Η-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3-{4-[(二甲基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-環丁基-3-{4-[(環丙基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9-六氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-環丁基-3-{4-[(環丁基胺基）甲基]苄基}-3,4,6,7,8,9- -24- 118871.doc 200811173 六氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； l-ί展丁基-3_{4-[(環己基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_ 六氫-5Η-。比唑并[3,4_c]異喹啉酮； 1-壞丁基-3-(π比啶_3_基甲基>3,4,6,7,8,9•六氫_5H_吡唑 并[3,4-c]異啥淋_5-酮； 1-壞丁基_3-[4_(羥基甲基）苄基]-3,4,6,7,8,9-六氫-511-处嗤并[3,4-c]異喹啉_5_酮； l-ί哀丁基-3_{4-[(環戊基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_ 六氫-5Η-吡唑并[3,4_c]異喹啉酮； l-ί辰丁基-3-(π辰啶_3_基甲基）_3,4,6,7,8,9_六氫-5H_吡唑 并[3,4-c]異啥淋_5-顯| ; 1-環丁基-3-{3-[(甲基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉_5-酮； 1-¼ 丁基-3-{3_ [(乙基胺基）甲基]苄基卜3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 1-¼ 丁基-3-{3_[(環丙基胺基）曱基]苄基卜3,4,6,7,8,9_ 六氫_5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 卜環丁基_3-{3-[(環丁基胺基）甲基]苄基}_3,4,6,7,8,9_ 六氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5酮； 卜環丁基_3气3_[(二甲基胺基）甲基]苄基}-3,4,6,7,8,9· 六氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5•酮； 1-¼ 丁基-3_[3_(羥基甲基）苄基卜3,4,6,7,8,9_六氫-511_ 吼。坐并[3,4-c]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3-[(1_甲基哌啶-3_基）甲基]-3,4,6,7,8,9_六氫_ 118871.doc -25- 200811173 5IHb唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-環丁基-3-{[l-(環丙基曱基）哌啶_3_基]甲基卜3,4,6,7,8,9_ 六氫比唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； l-ί哀丁基-3·[(1_異丙基哌啶_3_基）甲基]_3,4,6,7,8,9_六 氫-5Η-吼唑并[3,4-c]異喹啉_5·酮； 1-% 丁基-3-[(l-異丁 基哌啶基）甲基]-3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5·酮； 1-環丁基-3-[(l-環丁基哌啶_3_基）曱基卜3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-環丁基環戊基哌啶_3_基）甲基]_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉酮； 1-環丁基-3-[(1_環己基哌咬_3_基）甲基]_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-5-酮； 1-環丁基-3-[(l-環庚基哌唆_3_基）甲基]_3,4,6,7,8,9_六 氫-5H-吡唑并[3,4_c]異喹啉酮； 1_裱丁基-3_[(1-四氫-2H_派喃_4_基哌啶_3_基）曱基卜 3.4.6.7.8.9- 六氫-5H_吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3-{[1-(吼啶_2_基甲基）派啶·3_基]甲基卜 3.4.6.7.8.9- 六氫_51^比嗤并[3,4_(：]異啥琳_5_酉同； 1-環丁基·3_{[1个比啶_3_基甲基）派啶_3_基]甲基卜 3,4,6,7,8,9_六氫-5心比,坐并[3，“]異喹啉_5_酮； 1_環丁基-ΜΠ-(吼，定I基甲基）派。定_3·基]甲基卜 3,4,6,7,8,9_六氫_51^唾并[3,4叫異噎琳_5_明； (1 -環丁基·5-側氧基-4,5,6,7,8,9_六氫孤呢唾并[3叫 118871.doc -26 - 200811173 異喹啉-3-基）乙酸乙酯； 1 % 丁基-3_(2-·基乙基）_3,4,6,7,8,9_ 六氫 _5H_吡咯并 [2,3-c]異啥琳_5•酮； (1-環丁基-5-側氧基 _4,5,6,7,8,9_ 六氫 _3H♦坐并[3,4_c] 異啥琳-3 -基）乙酸； 1-環丁基·3-[2-(1Η_四嗤 _5_基）乙基]3,4,6,7,8,9_六氯_ 5Η-吡唑并[3,4_c]異喹啉_5_酮； 1 % 丁基(甲基磺醯基）哌啶-3-基]曱基}_ 3,4,6,7,8,9-六氫-511_吡唑并[3,4_(：]異喹啉_5_酮； 1-環丁基-3-[3-(1Η-四唑基）节基卜3,4,6,7,8,9_六氮_ 5H_u比嗤并[3,4_c]異喹啉酮； 3-異丙基吡咯啶-2_基-3,4,6,7,8,9-六氫_5丑_吡唑并 [3,4-c]異喹琳_5_酮；及 7,9-一甲基-3,4,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4_h][l，6]喑啶- 5(2H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽。 12. 種醫藥組合物，其包含如請求項1之式⑴之化合物或 其冶療上可接受之鹽與治療上可接受之載劑組合。 13. 種如請求項1之式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽 之用途，其係用於製備在認為需要該治療之哺乳動物體 内抑制聚（ADP_核糖）聚合酶（parp)之醫藥品。 14·種如請求項1之式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽 之用途’其係用於製備在認為需要該治療之哺乳動物體 内治療炎症之醫藥品。 15· —種如請求項！之式⑴之化合物或其治療上可接受之鹽 118871.doc -27- 200811173 鳍 9 、途其係用於製備在認為需要該治療之哺乳動物體 内治療敗血症之醫藥品。 16·種如明求項1之式（I)之化合物或其治療上可接受之鹽 之用途，其係用於製備在認為需要該治療之哺乳動物體 内治療敗血性休克之醫藥品。 17· —種如請求項1之式（1)之化合物或其治療上可接受之鹽 之用途’其係用於製備在4為需要該治療之哺乳動物體 内治療癌症之醫藥品。 118871.doc -28 - 200811173 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Η
    式(I) 118871.doc
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