WO2017135589A9 - 라프 키나제 및 혈관내피성장인자 수용체를 저해하는 피리딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

라프 키나제 및 혈관내피성장인자 수용체를 저해하는 피리딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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신희종
기민효
권호석
이재웅
주정호
이근국
김종민
박용빈
강성현
조형민
김현태
안순길
홍성표
김성혜
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to tyrosine kinases, in particular to all Lafkinases and pyridine derivatives which inhibit the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR2), to a process for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them and to their use.
  • VEGFR2 vascular endothelial growth factor receptor
  • Cancer is a fatal disease that is one of the major causes of adult mortality worldwide, and the incidence is increasing.
  • various drugs are used for the purpose of chemotherapy.
  • drugs treat cancer through cytotoxicity, they have low selectivity for cancer cells and show side effects such as toxicity to normal cells.
  • the expression of resistance to anticancer drugs makes chemotherapy more difficult.
  • recent molecular genome-based targets have been unearthed through human genome sequence analysis and have been applied to therapy.
  • research is actively conducted to maximize the effect of treatment while minimizing side effects by developing an anticancer agent that selectively acts only on the target in the cell, instead of the existing action mechanism that attacks the cell itself.
  • the signal transduction systems present in the cells organically connect to each other to form a complex mechanism that regulates cell proliferation, growth, metastasis, and death.
  • protein tyrosine kinases play an important role in regulatory functions in cells, and abnormal expression and mutations of them are observed in cancer cells.
  • Protein tyrosine kinases are enzymes that catalyze the transfer of phosphate groups from ATP to tyrosine located on the protein substrate.
  • Numerous growth factor receptor proteins act as tyrosine kinases, in which they carry out cell signaling.
  • protein tyrosine kinase receptors play an important role in biochemical signal transduction through the plasma membrane of cells. These transmembrane molecules characteristically are connected to the tyrosine kinase domain inside the cell and the domain that forms the ligand binding outside the cell in the plasma membrane.
  • the ligand binding of the receptor stimulates the phosphorylation of tyrosine kinase residues between the receptor and another molecule inside the cell, and the changes caused by the phosphorylation of tyrosine cause signaling through a variety of cellular responses.
  • Protein tyrosine kinases are classified into various families in relation to growth factors. In particular, studies on VEGF-related neovascular growth factor receptor (VEGFR) tyrosine kinases have been actively conducted.
  • VAGFR VEGF-related neovascular growth factor receptor
  • VEGFR tyrosine kinase is composed of a receptor part and a tyrosine kinase part, and is a protein that penetrates the cell membrane and transmits a signal outside the cell to the inside of the cell.
  • VEGFR tyrosine kinases are divided into VEGFR1, VEGFR2 and VEGFR3, and the main VEGFR involved in angiogenesis is known as VEGFR2 (KDR).
  • VEGFR2 VEGFR2
  • KDR VEGFR2
  • Undesirable pathological neovascularization is associated with diseases such as retinopathy, psoriasis, cancer, rheumatoid arthritis, atheroma, Kaposi sarcoma, hemangioma, etc. in diabetic patients [Trends Pharmacol.
  • VEGF growth factors of VEGF are relatively active only in certain endothelial cells due to limited expression of these receptors. Recently, VEGF has been shown to induce normal and pathological neovascularization [Jakeman et al ., Endocrimology 133: 848-859, 1993; And Kolch et al ., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995] and vascular metastasis [Connolly et al ., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989), and it has been reported that the antagonistic action of VEGF due to the removal of VEGF using an antibody can inhibit cancer cell proliferation (Nature, 1993, 362, 841-844.
  • the processes involved in tumor growth, progression, and metastasis are mediated by signaling pathways that are activated in cancer cells.
  • the ERK pathway plays a pivotal role in regulating mammalian cell growth by relaying signals with cells from ligand-associated cell surface tyrosine kinase receptors, such as the ErbB family, PDGF, FGF and VEGF receptor tyrosine kinases.
  • ligand-associated cell surface tyrosine kinase receptors such as the ErbB family, PDGF, FGF and VEGF receptor tyrosine kinases.
  • Activation of the ERK pathway is achieved through a series of phosphorylations initiated by the activation of Ras.
  • Activation of Ras flows through the proliferation and activation of Raf, serine-threonine kinase.
  • Raf activates MEK1 / 2 by phosphorylation and MEK1 / 2 phosphorylates ERK1 / 2 to activate.
  • ERK1 / 2 phosphorylates several downstream targets involved in a number of cellular actions, including cytoskeletal changes and transcriptional activation.
  • the ERK / MAPK pathway is one of the most important in cell proliferation, and RAF plays an important role in linking MEK signaling in the Ras-Raf-MEK-ERK signaling pathway, and plays a major role in tumorigenesis [Nature 2002, 417, 949-954].
  • Raf proteins include three isoforms of A-raf, B-raf, and C-raf [Biochim. Biophys.
  • the present invention relates to pyridine derivatives, and a process for their preparation. And to provide a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof.
  • the pharmaceutical composition comprising the pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a pharmaceutical composition for the treatment of all vascular endothelial growth factor receptor (B-Raf, Raf-1, B-Raf V600E) (VEGFR2), thereby preventing or treating abnormal cell growth disorders induced by RAS mutation.
  • B-Raf, Raf-1, B-Raf V600E vascular endothelial growth factor receptor 2
  • the present inventors confirmed that the pyridine derivative of the present invention inhibits the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR2) involved in angiogenesis with all the Raff kinases (B-Raf, Raf-1 and B-Raf V600E) Completed.
  • VEGFR2 vascular endothelial growth factor receptor
  • the pyridine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR2) involved in angiogenesis with all of the Raff kinases (B-Raf, Raf-1, B-Raf V600E) Can be used for the prevention or treatment of abnormal cell growth disorders induced by mutations.
  • VEGFR2 vascular endothelial growth factor receptor
  • Fig. 1 shows the results of in vivo antitumor effects of Example 21 and Example 30.
  • Figure 2 shows the results of in vivo antitumor effects of Example 33, Example 36 and Example 63.
  • Fig. 3 shows the results of in vivo antitumor effects of Example 59, Example 60 and Comparative Example 1.
  • Fig. 4 shows the results of in vivo antitumor effects of Example 65, Example 135, Example 139 and Example 154.
  • Figure 5 shows the results of in vivo antitumor effect of Example 135 according to concentration.
  • the present invention provides a pyridine derivative, and a process for producing the same.
  • Pharmaceutical compositions comprising them and their uses.
  • the present invention provides a pyridine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein at least one hydrogen of said C 1-6 alkyl may be substituted with halogen;
  • A is , , , , or ;
  • B is Ci_8 alkyl, aryl or heteroaryl
  • At least one hydrogen of the C 1-8 alkoxy of said substituents may each independently be substituted with halogen
  • At least one hydrogen of C 1-8 alkyl or C 3-6 cycloalkyl of said substituents is independently selected from the group consisting of 3 to 6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-8 alkyl, O) can be substituted by NH 2,
  • At least one hydrogen of the 3-6 membered heterocycloalkyl of said substituents may each be independently substituted with C 1-8 alkyl or -OH,
  • At least one of the C 5-8 aryl or heteroaryl of the 5-8 membered heteroaryl of each of the substituents is independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -NO 2 , -OH, -SH, -CN, -NR 3 R 4 , (O) OR 5 , -C (O) NR 3 R 4 , C 1-8 alkoxy, C 1-8 thioalkoxy or C 1-8 alkyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl, wherein at least one hydrogen of said C 1-6 alkyl may be substituted with halogen.
  • the compound of Formula 1 may be a pyridine derivative represented by Formula 4 below.
  • X is a carbon or nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein at least one hydrogen of said C 1-6 alkyl may be substituted with halogen;
  • A is , , , or ;
  • B is Ci_8 alkyl, aryl or heteroaryl
  • the aryl or heteroaryl of at least one hydrogen is independently halogen, -CF 3, -NO 2, -CN , -NR 3 R 4, -NHC (O) OR 5, -SO 2 R 6, C 1 -8 alkoxy, C 1-8 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl, optionally substituted with substituents selected from the group consisting of heteroaryl, C 5-8 aryl, and a 5 to 8-membered
  • substituents selected from the group consisting of heteroaryl, C 5-8 aryl, and a 5 to 8-membered
  • At least one hydrogen of the C 1-8 alkoxy of said substituents may each independently be substituted with halogen
  • At least one hydrogen of C 1-8 alkyl or C 3-6 cycloalkyl of said substituents is independently selected from the group consisting of 3 to 6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with C 1-8 alkyl, O) can be substituted by NH 2,
  • At least one hydrogen of the 3-6 membered heterocycloalkyl of said substituents may each be independently substituted with C 1-8 alkyl or -OH,
  • At least one of the C 5-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl of said substituents is independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -NO 2 , -CN, -NR 3 R 4 , -NHC (O) OR 5 , -C (O) NR 3 R 4 , C 1-8 alkoxy or C 1-8 alkyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl, wherein at least one hydrogen of said C 1-6 alkyl may be substituted with halogen.
  • the compound of Formula 1 may be a pyridine derivative represented by Formula 5 below.
  • X is a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or halogen
  • A is or ;
  • B is aryl or heteroaryl.
  • At least one of the hydrogens of the aryl or heteroaryl may each independently be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, -CF 3, and C 1-8 alkyl,
  • At least one hydrogen of the C 1-8 alkyl of said substituents may each independently be replaced by -CN.
  • X is a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, wherein at least one hydrogen of said C 1-4 alkyl may be substituted with halogen;
  • A is , , , or ;
  • B is Ci_8 alkyl, aryl or heteroaryl
  • the aryl or heteroaryl of at least one hydrogen is independently halogen, -CF 3, -NO 2, -CN , -NR 3 R 4, -NHC (O) OR 5, -SO 2 R 6, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl, the optionally substituted with substituents selected from C 5-8 aryl, and the group consisting of heteroaryl of 5 to 8 Can,
  • At least one hydrogen of the C 1-8 alkoxy of said substituents may each independently be substituted with halogen
  • the substituent of the C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, at least one of the hydrogen are each independently a C 1-4 substituted alkyl or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl of, -CN, -C ( O) can be substituted by NH 2,
  • At least one hydrogen of the 3-6 membered heterocycloalkyl of said substituents may each be independently substituted with C 1-8 alkyl or -OH,
  • At least one hydrogen of the C 5-8 aryl or 5-8 membered heteroaryl of said substituents may each be independently substituted with halogen or C 1-4 alkyl.
  • X is a carbon atom
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, wherein at least one hydrogen of said C 1-4 alkyl may be substituted with halogen;
  • B is aryl
  • one or more of the hydrogens of the aryl may each be independently substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , C 1 -4 alkoxy or C 1-4 alkyl,
  • One or more of the hydrogens of the C 1-4 alkyl of said substituents may each independently be replaced by -CN or -C (O) NH 2 .
  • &quot means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • &quot alkyl " as used herein, unless otherwise indicated, refers to straight, branched, or branched hydrocarbon residues.
  • &quot refers to cyclic alkyl including cyclopropyl and the like.
  • &quot refers to an aromatic group including phenyl, naphthyl, and the like.
  • heterocycloalkyl &quot refers to a monocyclic or bicyclic or more cyclic moiety containing one or more, preferably one to four, heteroatoms selected from O, N, Alkyl.
  • monoheterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl, and similar groups no.
  • Examples of monocyclic heteroaryl include thiazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridine Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and similar groups, but are not limited thereto.
  • bicyclic heteroaryl examples include, but are not limited to, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, iso But are not limited to, quinolinyl, purine, furopyridinyl, oxochromene, dioxoisoindoline, and similar groups.
  • the pyridine derivative represented by Formula 1 may be selected from the group consisting of the following compounds.
  • the compounds according to the invention may form pharmaceutically acceptable salts.
  • a pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as long as it is an acid which forms a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and the like;
  • Organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid and maleic acid; Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like.
  • the compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a solvate or a hydrate thereof.
  • the compounds represented by formula (1) of the present invention may contain one or more asymmetric carbons, and thus can be used as racemates, racemic mixtures, single enantiomers, mixtures of diastereomers and diastereomers Can exist.
  • Such isomers can be separated by conventional techniques, for example, by dividing a compound represented by the formula (1) by tube chromatography or HPLC.
  • stereoisomers of each of the compounds of formula (I) may be stereospecifically synthesized using optically pure starting materials and / or reagents of known sequence.
  • the present invention provides a process for preparing pyridine derivatives of the present invention, which comprises reacting a compound of formula (2) with a compound of formula (3) to obtain a compound of formula (1) according to the following reaction scheme.
  • the base may be lithium (bistrimethylsilyl) amide and the solvent may be tetrahydrofuran.
  • the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 were dissolved in tetrahydrofuran as a solvent, and then lithium (bistrimethylsilyl) amide as a base at 0 ° C was slowly added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour to obtain pyridine Derivatives can be prepared.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating abnormal cell growth disorders induced by RAS mutation containing a pyridine derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • X, A, B, R < 1 > and R < 2 > are as defined above.
  • the pyridine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as an agent for inhibiting the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR2) involved in angiogenesis and all of the Raff kinases (B-Raf, Raf-1, B-RafV600E) .
  • a pharmaceutical composition comprising the pyridine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by excessive activity of Raf Kinase and vascular endothelial growth factor receptor involved in angiogenesis May be useful for the prevention or treatment of abnormal cell growth disorders (diseases caused by abnormal activation), that is, abnormal cell growth disorders induced by RAS mutations.
  • the abnormal cell growth disease induced by the RAS mutation may be selected from the group consisting of gastric cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small bowel cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast cancer, cystic adenoma, uterine cancer, , Cancer of the head and neck, cancer of the esophagus, cancer of the thyroid, pituitary cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, bladder cancer, leukemia, multiple myeloma, blood cancer, lymphoma, fibroadenoma, inflammation, diabetes, obesity, psoriasis, rheumatoid arthritis, , Acute or chronic nephropathy, coronary artery stenosis, autoimmune disease, asthma, neurodegenerative disease, acute infection, and ocular disease due to vascular breakdown. More preferably, the abnormal cell growth disorder induced by the RAS mutation can be any one selected from the group consisting of melanoma,
  • compositions of the present invention can be used in combination with various pharmaceutical agents such as cell signal transduction inhibitors, mitosis inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, growth factor inhibitors ), Cell cycle inhibitors, topoisomerase inhibitors, biological reaction modifiers, antihormonal agents, antiandrogen, cell differentiation / proliferation / May further comprise agents selected from the group consisting of cell differentiation / proliferation / survival inhibitors, apoptosis inhibitors, inflammation inhibitors and P-glycoprotein inhibitors, When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated, it may be used in combination with the above- Can be combined.
  • various pharmaceutical agents such as cell signal transduction inhibitors, mitosis inhibitors, alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, growth factor inhibitors ), Cell cycle inhibitors, topoisomerase inhibitors, biological reaction modifiers, antihormonal agents, antiandrogen, cell differentiation / proliferation / May further comprise agents selected from the group consisting of cell differentiation / proliferation / survival inhibitors, a
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) depending on the intended method, and the dose may be appropriately determined depending on the patient's body weight, The range varies depending on the health condition, diet, administration time, method of administration, excretion rate, and severity of the disease.
  • the daily dose of the compound represented by the formula (1) of the present invention is about 1 to 1000 mg / kg, preferably 5 to 100 mg / kg, and can be administered once or several times a day.
  • compositions of the present invention may comprise conventional pharmaceutically acceptable carriers, excipients or additives.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated according to a conventional method and may be formulated into various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions and microemulsions or parenteral administration such as intramuscular, intravenous or subcutaneous administration Can be prepared in a dosage form.
  • the additives or carriers to be used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, Calcium stearate, gelatin, talc, a surfactant, a suspending agent, an emulsifying agent and a diluent.
  • the additive or carrier includes water, saline solution, glucose aqueous solution, pseudosugar solution, alcohol, glycol, ether (e.g.
  • composition according to the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable additive.
  • Pharmacologically acceptable herein means physiologically acceptable and when administered to humans, does not normally cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness or a similar reaction.
  • the additive include a carrier, an excipient, and a diluent.
  • Examples of the carrier, excipient and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. Further, it may further include a filler, an anticoagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent and an antiseptic agent.
  • the present invention also provides the use of a pyridine derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention or treatment of abnormal cell growth disorders induced by RAS mutation.
  • the present invention also provides the use of a pyridine derivative of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of abnormal cell growth disorders induced by RAS mutation.
  • the present invention also relates to a method for the treatment or prophylaxis of RAS mutation-induced abnormal cell growth disorders, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pyridine derivative or a pharmaceutical salt thereof, A method for preventing or treating abnormal cell growth disorders induced by mutation is provided.
  • the " subject " includes mammals, particularly humans.
  • &quot therapeutically effective amount " refers to the amount of the pyridine derivative represented by Formula 1, which is effective for preventing or treating abnormal cell growth disorders induced by RAS mutation.
  • step 1 2 , 6- Difluoro -3-nitrobenzoic acid
  • the reaction was refluxed and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure. After concentration, the residue was washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, and extracted with ethyl acetate. The organic matter was concentrated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by column chromatography to obtain the title compound.
  • Butyl 2,6-difluoro-3-nitrophenylcarbamate (1 g, 3.6 mmol) prepared in Step 2 was dissolved in methanol solvent, palladium carbon (100 mg) was added thereto, and the mixture was stirred under hydrogen pressure for 15 hours Lt; / RTI > After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography to obtain the title compound.
  • Step 4 Preparation of t-butyl 2,6- Difluoro -3- (3- ( Trifluoromethyl ) Benzamido ) Phenylcarbamate Produce
  • step 5 6 - Chloro -9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purine
  • step 6 6 -(2- Fluoropyridine Yl) -9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purine
  • 6-chloro-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -9H-purine (239 mg, 1 mmol) prepared in Step 5 above was added to a mixed solvent of ethanol and water (5/1 v / v) (189 mg, 1.3 mmol), potassium acetate (216 mg, 2.2 mmol) and bis (di-t-butyl- (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium 14 mg, 0.02 mmol), and the reaction mixture was refluxed and stirred at 80 ° C for 2 hours under a nitrogen pressure. After completion of the reaction, the solution was concentrated, washed with water and brine, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound.
  • Step 7 N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami Chloro-phenyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide
  • Step 8 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -3- ( Trifluoromethyl ) Ben Lt; / RTI >
  • Step 1 Preparation of t-butyl 2,6- Difluoro -3- (3- (4- methyl -1H-imidazol-1-yl) -5- ( Trifluoromethyl ) Benzamido ) Preparation of phenyl carbamate
  • Butyl-3-amino-2,6-difluorophenylcarbamate (30 mg, 0.12 mmol) and 3- (4-methyl-1H-imidazole Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (35 mg, 0.18 mmol) and N, N-diisopropylethylamine N-dimethylaminopyridine (15 mg, 0.12 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction product was washed with water and brine, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography to obtain the title compound.
  • Step 2 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami Phenyl) -3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide
  • Step 3 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -3- (4- methyl -1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide
  • Step 1 t-Butyl-3- (4 - ((4- Ethylpiperazine -1 day) methyl ) -3- ( Trifluoromethyl ) Benzamido ) -2,6- Difluoro Preparation of phenylcarbamate
  • Butyl-3-amino-2,6-difluorophenylcarbamate (30 mg, 0.12 mmol) and 4 - ((4-ethylpiperazine- (35 mg, 0.18 mmol) and N (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (50 mg, 0.18 mmol)
  • N-dimethylaminopyridine 15 mg, 0.12 mmol
  • Step 2 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami Phenyl) -4 - ((4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide
  • Step 3 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -4 - ((4- Ethylpiperazine -1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide
  • Step 1 benzyl t- Butyl (2,4-difluoro-1,3-phenylene) dicarbamate Produce
  • Butyl 2,6-difluoro-3-aminophenylcarbamate (305 mg, 1.25 mmol) and diisopropylethylamine (371 L, 2.13 mmol) prepared in Step 3 of Example 1 were added to a dichloromethane solvent, And benzyl chloroformate (194 ⁇ L, 1.38 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with water and brine, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give the title compound.
  • Step 3 benzyl -2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami No) phenyl Carbamate Produce
  • step 4 2 , 6- Difluoro -N- (3- (9- ( Tetrahydro Pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2-yl) benzene-1,3-diamine
  • Step 5 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami 2-yl) phenyl) isobutylamide
  • Step 6 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) Of isobutylamide Produce
  • Step 1 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami O) phenyl) thiophene-2-carboxamide
  • Step 2 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) Thiophene-2- Carboxyamine Manufacture of de
  • Step 1 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami Phenyl) furan-2-carboxamide < / RTI >
  • Step 2 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) Furan -2- Carboxyamide Manufacturing
  • Step 1 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami Phenoxy) phenyl) isoxazole-5-carboxamide
  • Step 2 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) Isoxazole -5- Carboxy Manufacture of mide
  • Step 1 Preparation of N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) Sun Ami Phenyl) thiazole-5-carboxamide < / RTI >
  • Step 2 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) Thiazole -5- Carboxyflax Manufacture of Id
  • step 1 3 -(2- Cyanopropane -2-yl) -N- (2,4- Difluoro -3- (3- (9- ( Tetrahydro Pyran-2-yl) -9H-purin-6-yl) pyridin-2- ylamino) phenyl) benzamide
  • Step 2 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -3- (2- Cyanopropane Yl) benzamide < / RTI >
  • Butyl (3-aminophenyl) carbamate was used instead of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) carbamate in step 1 of Example 2 and 3-
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, except for using 3- (2-cyanopropan-2-yl) benzoic acid instead of 5- (trifluoromethyl) benzoic acid .
  • Butyl (3-amino-4-chlorophenyl) carbamate was used instead of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) carbamate in Step 1 of Example 2, (Trifluoromethyl) benzoic acid was used instead of 3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) Compounds were synthesized.
  • Butyl (3-amino-4-fluorophenyl) carbamate was used in place of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) The title compound was synthesized.
  • Butyl (4-amino-2-fluorophenyl) carbamate was used instead of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) carbamate in step 1 of Example 2, (2-cyanopropane-2-yl) benzoic acid was used in the place of 4- (4-methyl-1H-imidazol- The title compound was synthesized.
  • Butyl (3-aminophenyl) carbamate was used instead of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) carbamate in step 1 of Example 2 and 3- Imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzoic acid was used in the place of 3-chlorobenzoic acid, the titled compound was synthesized.
  • Example 50 N- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2- Amino )-4- Fluorophenyl ) -3- (trifluoromethyl) benzamide < / RTI >
  • Butyl (5-amino-2-fluorophenyl) carbamate was used instead of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) carbamate in Step 1 of Example 2,
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2 using 3- (trifluoromethyl) benzoic acid instead of 4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) .
  • Butyl (3-aminophenyl) carbamate was used instead of t-butyl (3-amino-2,6-difluorophenyl) carbamate in step 1 of Example 2 and 3- (Trifluoromethyl) benzoic acid was used instead of 5- (trifluoromethyl) benzoic acid in the same manner as in Example 2, the title compound was synthesized.
  • Example 54 N- (3- (3- (9H-Purin-6-yl) pyridin-2- Amino ) -2,4- Difluorophe Yl) -3-aminobenzamide < / RTI >
  • Example 55 methyl 3- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Amino ) -2,4- Difluoro Phenylcarbamoyl) phenylcarbamate < / RTI >
  • Example 2 was repeated using 3-methoxycarbonylaminobenzoic acid instead of 3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzoic acid in step 1 of Example 2
  • the title compound was synthesized by the same procedure.
  • Example 59 1- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using phenyl carbamate.
  • Example 60 1- (3- (3- (9H-purin-6-yl) pyridin- 2- Amino ) -2,4- Difluorophe (4-ethylpiperazin-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) urea
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • Phenylcarbamate instead of t-butyl 2,6-difluoro- [3- (3- (4-ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3- (trifluoromethylphenyl) ureido] phenylcarbamate ,
  • the title compound was synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide Butyl) carbamic acid tert-butyl ester instead of phenylcarbamate, the title compound was obtained as a colorless oil from the fraction eluted with ethyl acetate in the same manner as in Example 2, using the [3- (4-chloro-3-trifluoromethyl-benzoylamino) Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was prepared by a method similar to that of Example 2, using [4-fluoro-3- (3-nitro-5-trifluoromethyl-benzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester in place of phenylcarbamate Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • [4-fluoro-3- (3-methoxy-5-trifluoromethyl-benzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester for phenylcarbamate, the title compound Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 ) Pyridine-2-carbonyl) amino] phenylcarbamic acid t-butyl ester in place of 4-fluoro-3-methylphenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [3- (3,5-bistrifluoromethylbenzoylamino) -4-fluorophenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate .
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [4-chloro- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [4-chloro-3- (3-fluoro-5-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate. Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [4-methyl-3- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [4-methoxy-3- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [2-methoxy-5- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [2-methyl-5- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [2,4-difluoro-3- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate .
  • Step 1 [4- Fluoro -3- (3- Trifluoromethylphenylcarbamoyl ) Phenyl] Carbamoic acid Preparation of t-butyl ester
  • step 2 2 - Fluoro -5- [3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2- Amino ] -N- (3- Trifluoromethylphenyl ) Benzma flax Manufacture of Id
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was obtained by a method similar to that of Example 2, using [4-fluoro-3- (3-trifluoromethylphenylcarbamoyl) phenyl] carbamic acid t-butyl ester prepared in Step 1 instead of phenylcarbamate Were synthesized.
  • step 1 3 - [3- (4- Chloro -3- Trifluorophenyl ) Ureido ]-4- Fluorophenylcarbamic acid Preparation of t-butyl ester
  • step 2 1 -(4- Chloro -3- Trifluoromethylphenyl ) -3-2- Fluoro -5- [3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2- Sun Ami Yl] phenyl] urea
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 ) was prepared in the same manner as in Example 2 and using 3- [3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ureido-4-fluorophenyl] carbamic acid t- The title compound was synthesized by the same procedure.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using 2-fluoro-4- [3- (3-trifluoromethylphenyl) ureido] phenylcarbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2 using 4-fluoro-3- [2- (3-trifluoromethylphenyl) acetylamino] phenylcarbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [5- (3-cyanomethylphenylcarbamoyl) -2-fluorophenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using 4- [4- (cyanomethyl) benzamido] -2-fluorophenylcarbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [4- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using [3-methoxy-4- (3-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl] carbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was prepared by using the same method as in Example 2, using 4- [3- (2-cyanopropan-2-yl) benzamido] -2-fluorophenylcarbamic acid t-butyl ester instead of phenylcarbamate. Were synthesized.
  • step 1 4 -(2- Fluoropyridine Yl) -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Produce
  • step 2 4 -(2- Fluoropyridine Yl) -7- ( Methoxymethyl ) -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Produce
  • step 3 3 -(2- Cyanopropane -2-yl) -N- (2,4- Difluoro -3- (3- (7- ( Methoxymethyl ) -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Methyl-pyridin-4-yl) pyridin-2-ylamino) phenyl) benzamide
  • Step 4 N- (3- (3- (7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Yl) pyridin-2- Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -3- (1-amino-2-methyl-1-oxopropan-2-yl) benzamide
  • step 1 4 -(2- Fluoropyridine Yl) -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Produce
  • Step 2 N- (5- (3- (7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Yl) pyridin-2- Amino ) -2,4- Difluorophenyl ) -3- (2-cyanopropan-2-yl) benzamide
  • Example 90 N-2- Fluoro -5- [3- (7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Yl) pyridin-2- Work Amino] phenyl-3,5-bistrifluoromethylbenzamide < / RTI >
  • Example 111 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • t-butyl [4-fluoro-3- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzamido) phenyl] carbamate By substituting t-butyl [4-fluoro-3- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzamido) phenyl] carbamate for phenylcarbamate, Compounds were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [4-fluoro-3- (3-fluorobenzamido) phenyl] carbamate in place of phenylcarbamate.
  • Example 114 5- [3- (9H-purin-6-yl) pyridin-2- yl] Difluorope Yl) -2-fluorobenzamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [4-fluoro-3- (3,4-difluorobenzamido) phenyl] carbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [4-fluoro-3- (3,5-difluorobenzamido) phenyl] carbamate in place of phenyl carbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 ) was obtained by using t-butyl 3- [3- (2-cyanopropan-2-yl) -4-fluorobenzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate The title compound was synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • t-butyl 3- [3- (2-cyanopropan-2-yl) -4-chlorobenzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate
  • the title compound was synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ureido] phenylcarbamate in place of t- Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was prepared using the same method as in Example 2, using t-butyl 3- [6- (2-cyanopropan-2-yl) picolinamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate. Were synthesized.
  • Example 120 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • t-butyl [4-fluoro-3- (2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzamido) phenyl] carbamate By substituting t-butyl [4-fluoro-3- (2-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzamido) phenyl] carbamate in place of phenyl carbamate, Compounds were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • t-butyl [4-fluoro-3- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzamido) phenyl] carbamate By substituting t-butyl [4-fluoro-3- (2-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzamido) phenyl] carbamate in place of phenylcarbamate, Compounds were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 2-fluoro-3- [3- (trifluoromethyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3- (3- (trifluoromethyl) phenyl) ureido] phenylcarbamate in place of t- Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-chloro-3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3- (methylthio) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3- (methylsulfonyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • t-butyl 3- [3- (2-cyanopropan-2-yl) -5-fluorobenzamido] -4-chlorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate
  • the title compound was synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate .
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [3,4-bis (trifluoromethyl) benzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate .
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [2,5-bis (trifluoromethyl) benzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate .
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3- (trifluoromethoxy) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Example 132 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -3,5-dimethoxybenzamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [3- (3,5-dimethoxybenzamido) -4-fluorophenyl] carbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was obtained by a method similar to that of Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was obtained by a method similar to that of Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [4-methoxy-3- (trifluoromethyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [6- (trifluoromethyl) picolinamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [4-fluoro-3- (4-fluoro-3-methylbenzamido) phenyl] carbamate in place of phenyl carbamate.
  • Example 138 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -4-methyl-3- (trifluoromethyl) benzamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol- 1 -yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3-methyl-5- (trifluoromethyl) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was obtained by a method similar to that of Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [3-methoxy-5- (trifluoromethoxy) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Were synthesized.
  • Example 141 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -3-cyclopropylbenzamide < / RTI >
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [3- (3-cyclopropylbenzamido) -4-fluorophenyl] carbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [3-chloro-5- (trifluoromethoxy) benzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate Respectively.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was prepared by a method similar to that of Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [4-fluoro-3- (trifluoromethoxy) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [4- (trifluoromethyl) picolinamide] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [4-fluoro-3- (3-methylbenzamido) phenyl] carbamate in place of phenyl carbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl [3- (3-chlorobenzamido) -4-fluorophenyl] carbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [4-chloro-3- (trifluoromethoxy) benzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate Respectively.
  • Example 148 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -3-fluoro-2- (trifluoromethyl) isonicotinamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [5- (trifluoromethyl) nicotinamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Example 150 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -4-methoxy-3- (trifluoromethoxy) benzamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was prepared by a method similar to that of Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [4-methoxy-3- (trifluoromethoxy) benzamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate Were synthesized.
  • Example 151 N-5 - [(3- (9H-purin-6-yl) pyridin- Fluorophenyl -2- (trifluoromethyl) isonicotinamide < / RTI >
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 4-fluoro-3- [2- (trifluoromethyl) isonicotinoamido] phenylcarbamate in place of phenylcarbamate.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was prepared by a method similar to that of Example 2, using t-butyl 5- [3- (2-cyanopropan-2-yl) benzamido] -2-methoxyphenylcarbamate in place of phenylcarbamate. Were synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2, using t-butyl 5- [3- (2-cyanopropan-2-yl) benzamido] -2-methylphenylcarbamate in place of phenylcarbamate .
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 2, using t-butyl 3- [3- (2-cyanopropan-2-yl) -5- methylbenzamido] -4-fluorophenylcarbamate in place of phenylcarbamate
  • the title compound was synthesized.
  • Butyl-2,6-difluoro-3- (3- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) benzamide in step 2 of Example 2 )
  • T-butyl 3- [2-bromo-3- (2-cyanopropan-2-yl) -5-methoxybenzamido] -4-fluorophenylcarbamate instead of phenylcarbamate
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 2.

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Abstract

본 발명은 신규한 피리딘 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 의한 피리딘 유도체는 모든 라프 키나제(B-Raf, Raf-1, B-RafV600E)와 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 저해함으로서, RAS 돌연변이에 의해 유도되는 흑색종, 대장암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 췌장암 또는 난소암 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

라프 키나제 및 혈관내피성장인자 수용체를 저해하는 피리딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 티로신 키나제, 특히 모든 라프 키나제 및 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 저해하는 피리딘 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 성인사망의 중요한 원인의 하나가 되는 치명적인 질병으로 그 발생 빈도가 점차 증가하는 추세에 있다. 현재 다양한 약물들이 항암치료의 목적으로 사용되고 있는데, 대부분의 약물은 세포독성을 통해 암을 치료하지만, 암세포에 대한 선택성이 낮아 정상세포에도 독성을 나타내는 등의 부작용을 나타내고 있다. 또한, 항암제에 대한 내성발현은 항암치료를 더욱 어렵게 만들고 있다. 이러한 문제점들을 극복하기 위한 노력으로, 최근 인간의 게놈 염기서열 분석을 통해 새로운 분자 수준의 표적이 많이 발굴되었고, 이를 치료에 응용할 수 있게 되었다. 이와 같이 세포 자체를 공격하는 기존의 작용기전이 아닌 선택적으로 세포내의 표적에만 작용하는 항암제를 개발하여 부작용을 최소화하면서도 치료의 효과를 극대화하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
세포 내에 존재하는 신호전달체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘을 형성함으로써 세포의 증식, 성장, 전이, 사멸 등을 조절한다. 신호전달체계에서 단백질 티로신 키나제는 세포 내의 조절기능에 중요한 역할을 담당하는데, 암세포 내에서는 이의 비정상적인 발현 및 변이가 많이 관찰된다. 단백질 티로신 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 인산기의 전달을 촉매하는 효소로서, 수많은 성장인자 수용체 단백질들은 티로신 키나제로 작용하며, 이 과정에서 이들은 세포신호전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포성장의 정상적인 조절에 필수적이나, 특정 조건 하에서 돌연변이 또는 과발현에 의해 이들 수용체에 의한 정상적인 신호조절이 불가능해지면 여러 질병들을 유발하게 된다. 또한, 단백질 티로신 키나제 수용체는 세포의 원형질막을 통과하는 생화학적인 신호전달에 중요한 역할을 한다. 이러한 세포막 투과성 분자들은 특징적으로 원형질막에서 세포 안쪽의 티로신 키나제 도메인과 세포 바깥쪽에서 리간드 결합을 이루는 도메인이 서로 연결되어 있다. 수용체의 리간드 결합은 수용체와 세포 안쪽의 또 다른 분자사이에서 티로신 키나제 잔기의 인산화 작용이 일어나도록 자극하게 되고, 티로신의 인산화 작용으로 야기되는 변화는 다양한 세포반응을 통해 신호전달을 일으킨다. 단백질 티로신 키나제는 성장인자와 관련하여 여러 패밀리로 분류되는데, 특히 VEGF와 관련된 신생혈관 성장인자 수용체 (VEGFR) 티로신 키나제에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
VEGFR 티로신 키나제는 수용체 부분과 티로신 키나제 부분으로 구성되며, 세포막을 관통하는 단백질로서 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달한다. VEGFR 티로신 키나제는 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3으로 나뉘며, 신생혈관형성에 관여하는 주 VEGFR은 VEGFR2 (KDR)로 알려져 있다. 바람직하지 못한 병리학적인 신생혈관형성은 당뇨환자의 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 아테롬, 카포시 육종, 혈관종 등의 질환과 관련되어 있다[Trends Pharmacol. Sci, 1995, 16, 57-66 및 Nature Medicine, 1995, 1, 27-31]. FGFs와는 정반대로 VEGF의 성장인자는 이들 수용체의 제한적인 발현으로 인해 상대적으로 특정한 내피세포에서만 활성을 나타낸다. 최근에 VEGF가 정상적 및 병리학적인 신생혈관형성 [Jakeman et al., Endocrimology 133: 848-859, 1993; 및 Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995] 과 혈관의 전이 [Connolly et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989]에 중요한 자극제로 작용한다는 것이 보고되었고, 항체를 이용한 VEGF의 제거로 인한 VEGF의 길항작용이 암세포 증식을 억제할 수 있다는 것이 발표된 바 있다 [Nature, 1993, 362, 841-844].
종양 성장, 진행 및 전이에 관여하는 프로세스는 암세포에서 활성화되는 신호전달경로(signaling pathway)에 의해 매개된다. ERK 경로는 리간드-결합 세포 표면 티로신 키나제 수용체, 예를 들면, ErbB 계열, PDGF, FGF 및 VEGF 수용체 티로신 키나제로부터의 세포와 신호를 중계함으로써 포유류 세포 성장을 조절하는 데 중추적인 역할을 한다. ERK 경로의 활성화는 Ras의 활성화로 개시되는 일련의 포스포릴화를 통해 이루어진다. Ras의 활성화는 Raf, 세린-트레오닌 키나제의 점증 및 활성화를 유동한다. 이후에, 활성화된 Raf는 MEK1/2를 포스포릴화하여 활성화시키고, MEK1/2가 ERK1/2를 포스포릴화하여 활성화시킨다. 활성화되면, ERK1/2는 세포골격 변화 및 전사 활성화를 포함하는 다수의 세포 작용에 관여하는 몇 가지 다운스트림 표적(downstream target)을 포스포릴화한다. ERK/MAPK 경로는 세포 증식에 있어서 가장 중요한 것 중의 하나이며, RAF는 Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로에서 MEK 신호전달을 연결하는 중요한 역할을 하며, 종양형성 과정에서 주된 역할을 한다 [Nature 2002, 417, 949-954]. Raf 단백질에는 A-raf, B-raf, C-raf의 세 가지 이성질 형태(isoform)가 있는데[Biochim. Biophys. Acta., 2003, 1653,25~40], 그 중에서 B-raf와 C-raf가 Ras로부터 MEK로 신호전달을 연결하는데 중요한 역할을 한다. 각각의 Raf 이성질 형태(isoform)들은 매우 유사한 아미노산 배열을 하고 있지만, 생화학적 활성 및 생물학적 기능은 서로 구분이 되는 특징을 가지고 있다 [Exp. Cell. Res. 1999, 253, 34~46]. 지금까지 B-raf의 가장 빈번한 돌연변이는 발린 600번이 글루탐산(V600E)으로 변이가 일어나는 것으로 인간 암의 90 % 이상에서 관찰되고 있다. 따라서, B-raf를 선택적으로 표적하는 항암제가 FDA 승인을 받아 악성 피부 흑색종 치료제로 사용되고 있다. 하지만, 이 치료제들은 RAS 돌연변이를 가진 세포에서는 자기 모순적 활성화(paradoxical activation)에 의해 B-raf와 C-raf의 결합을 촉진시키고 결합된 RAF 이합체(dimer)를 활성화시켜 세포증식을 촉진시키는 것으로 알려졌다 [Nature 2010, 464, 431435 및 Cell, 2010, 140, 209221]. 왜냐하면 RAS 돌연변이 암세포에서는 B-raf 뿐만 아니라 C-raf가 암세포 성장에 중요한 역할을 담당하고 있기 때문에 B-raf 하나만을 저해해서는 하위로의 신호를 억제할 수 없기 때문이다 [Cancer Discov, 2011, 1, 128136]. 임상 시험결과에서도 선택적인 B-raf 저해제는 RAS 돌연변이와 관련되어 있는 피부편평암(cutaneous squamous cell carcinoma)의 부작용을 일으키는 것이 보고되었고 [N. Engl. J. Med., 2011, 364, 25072516], 전임상 동물 시험에서도 선택적인 B-raf 저해제는 RAS 돌연변이를 가진 암의 성장과 전이를 오히려 촉진시키는 것이 보고 되어 있다 [Nature, 2010, 464, 431435 및 Sci. Signal, 2014, 7, ra30].
따라서, RAS 돌연변이를 가진 암세포의 성장과 증식을 억제하기 위해서는 모든 라프 키나제(B-raf, raf-1, B-raf V600E)를 저해해야 하고, in vivo에서 더욱 큰 효과를 나타내기 위해서 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 동시에 저해하여야만 한다.
국제특허공개 WO 2008/153947호 및 국내공개특허공보 제2012-0060744호는 3-(9H-퓨린-6-일)-피리딘-2-일 아미노 유도체 골격의 화합물을 개시하고 있고, 이들은 티로신 키나제 수용체 중 B-raf를 억제할 뿐이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
국제특허공개공보 WO 2008/153947호
국내공개특허공보 제2012-0060744호
본 발명은 피리딘 유도체, 이의 제조방법. 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상기 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 모든 라프 키나제(B-Raf, Raf-1, B-Raf V600E)와 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 저해함으로써, RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 사용됨을 목적으로 한다.
본 발명자들은 본 발명의 피리딘 유도체가 모든 라프 키나제(B-Raf, Raf-1, B-Raf V600E)와 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 저해함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 모든 라프 키나제(B-Raf, Raf-1, B-Raf V600E)와 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 저해함으로써, RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 21 및 실시예 30의 생체 내 항종양 효과를 관찰한 결과이다.
도 2는 실시예 33, 실시예 36 및 실시예 63의 생체 내 항종양 효과를 관찰한 결과이다.
도 3은 실시예 59, 실시예 60 및 비교예 1의 생체 내 항종양 효과를 관찰한 결과이다.
도 4는 실시예 65, 실시예 135, 실시예 139 및 실시예 154의 생체 내 항종양 효과를 관찰한 결과이다.
도 5는 농도별 실시예 135의 생체 내 항종양 효과를 관찰한 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 피리딘 유도체, 이의 제조방법. 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
피리딘 유도체 화합물
본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
[규칙 제91조에 의한 정정 21.07.2017]　
Figure WO-DOC-FIGURE-26
상기 식 중,
X 는 탄소 또는 질소 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고 여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음;
A 는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000002
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000003
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000004
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000005
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000006
또는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000007
이며; 그리고
B 는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다
{여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -SO2R6 , C1-8 알콕시, C1-8 티오알콕시, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C5-8 아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-8 알콕시의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-8 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬로 치환 또는 비치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있으며,
상기 치환기들 중 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C5-8 아릴 또는 5 내지 8원의 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -C(O)NR3R4, C1-8 알콕시, C1-8 티오알콕시 또는 C1-8 알킬로 치환될 수 있으며,
R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다 [여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음]}.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4 로 표시되는 피리딘 유도체일 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000008
상기 식 중,
X 는 탄소 또는 질소 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고 여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음;
A 는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000009
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000010
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000011
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000012
또는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000013
이며; 그리고
B 는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다
여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -SO2R6 , C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C5-8 아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-8 알콕시의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-8 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬로 치환 또는 비치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있으며,
상기 치환기들 중 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C5-8 아릴 또는 5 내지 8원의 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -C(O)NR3R4, C1-8 알콕시 또는 C1-8 알킬로 치환될 수 있으며,
R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다 {여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음}.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 5 로 표시되는 피리딘 유도체일 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000014
상기 식 중,
X 는 질소 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
A 는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000015
또는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000016
이며; 그리고
B 는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
{여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-8 알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 -CN 로 치환될 수 있음}.
또한, 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면,
상기 화학식 1에서,
X 는 질소 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고 {여기서, 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음};
A 는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000017
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000018
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000019
,
Figure PCTKR2017000387-appb-I000020
또는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000021
이며; 그리고
B 는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다
{여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -SO2R6 , C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C5-8 아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-8 알콕시의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있으며,
상기 치환기들 중 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C5-8 아릴 또는 5 내지 8원의 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있음}.
또한, 본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면,
상기 화학식 1에서,
X 는 탄소 원자이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고 {여기서, 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음};
A는
Figure PCTKR2017000387-appb-I000022
이며; 그리고
B 는 아릴이다.
{여기서, 상기 아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, C1 -4 알콕시 또는 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
상기 치환기들 중 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있음}.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N, 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미하고, 또한 환을 이루는 탄소 중 하나 이상의 탄소가 C=O로 치환된 방향족 그룹을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
1) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
2) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
3) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
4) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)이소부틸아마이드;
5) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복시아마이드;
6) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복시아마이드;
7) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-카르복시아마이드;
8) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)싸이아졸-5-카르복시아마이드;
9) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
10) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
11) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-티오모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
12) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
13) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
14) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-티오모폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
15) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
16) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
17) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사마이드;
18) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
19) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(파이로리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
20) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아마이드;
21) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
22) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드;
23) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
24) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-클로로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
25) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,6-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
26) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
27) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
28) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
29) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
30) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
31) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
32) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
33) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드;
34) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-나이트로벤즈아마이드;
35) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시벤즈아마이드;
36) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-플루오로-5-(트리플로메틸)벤즈아마이드;
37) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-시아노벤즈아마이드;
38) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
39) N-(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-3-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
40) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-나이트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
41) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
42) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
43) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드;
44) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-4,5-디플루오로벤즈아마이드;
45) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
46) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)벤즈아마이드;
47) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-메틸벤즈아마이드;
48) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
49) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2일)벤즈아마이드;
50) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
51) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
52) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
53) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시벤즈아마이드;
54) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-아미노벤즈아마이드;
55) 메틸 3-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐카바모일)페닐카바메이트;
56) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
57) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)벤즈아마이드;
58) N-2,4-디플루오로-3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-페닐-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드;
59) 1-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
60) 1-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
61) 4-클로로-N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
62) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
63) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
64) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-(6-메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드 ;
65) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
66) N-2-클로로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
67) N-2-클로로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
68) N-2-메틸-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
69) N-2-메톡시-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
70) N-4-메톡시-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
71) N-4-메틸-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
72) N-2,6-디플루오로-3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
73) 2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아마이드;
74) 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐우레아;
75) 1-3-플루오로-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
76) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아마이드;
77) N-(3-시아노메틸페닐)-4-플루오로-3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]벤즈아마이드;
78) N-4-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-3-플루오로페닐-4-(시아노메틸)벤즈아마이드;
79) N-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
80) N-2-메톡시-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
81) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복사마이드;
82) N-(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-3-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미드;
83) N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드;
84) N-(5-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
85) N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
86) N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
87) N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
88) 3-플루오로-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-5-트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
89) 4-클로로-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-5-트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
90) N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3,5-비스트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
91) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
92) 3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
93) 4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
94) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
95) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-4-플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
96) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-2,6-디플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
97) N-2-클로로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
98) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-3-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드;
99) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-4-메틸-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드;
100) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-4-메톡시-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드;
101) N-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
102) N-2-플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
103) N-4-플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
104) N-2,4-디플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
105) N-2,6-디플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
106) N-2,4-디플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
107) N-2-클로로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
108) N-4-메틸-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
109) N-4-메톡시-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
110) N-3-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
111) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
112) 5-[3-(9H-퓨린-6-일)아미노]-N-[3-(2-시아노프로판-2-일)페닐]-2-플루오로벤즈아마이드;
113) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-플루오로벤즈아마이드;
114) 5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일]아미노-N-(3,4-다이플루오로페닐)-2-플루오로벤즈아마이드;
115) 5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일]아미노-N-(3,5-다이플루오로페닐)-2-플루오로벤즈아마이드;
116) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3- (2-시아노프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드;
117) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
118) 1-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
119) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아마이드;
120) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
121) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
122) N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
123) 1-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
124) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-클로로페닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
125) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(메틸티오)벤즈아마이드;
126) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(메틸설포닐)벤즈아마이드;
127) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-클로로페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드;
128) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
129) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
130) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
131) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
132) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3,5-다이메톡시벤즈아마이드;
133) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
134) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
135) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
136) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-6-(트리플루오로메틸)피콜린아마이드;
137) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-플루오로-3-메틸벤즈아마이드;
138) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
139) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
140) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
141) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-사이클로프로필벤즈아마이드;
142) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
143) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
144) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-(트리플루오로메틸)피콜린아마이드;
145) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-메틸벤즈아마이드;
146) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-클로로벤즈아마이드;
147) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
148) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아마이드;
149) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-5-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드;
150) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
151) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아마이드;
152) N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-4-메톡시페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
153) N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-4-메틸페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
154) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
155) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메틸벤즈아마이드;
156) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메톡시벤즈아마이드;
157) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 및
158) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
본 발명에 따른 상기 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염에는 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 용매화물 또는 수화물 형태도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 1 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 반응식 따라 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 본 발명의 피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000023
상기 반응식 1에서, X, A, B, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 염기는 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드이고 상기 용매는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 용매인 테트라하이드로퓨란에 넣고 녹인 후, 0 ℃에서 염기인 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드를 천천히 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하여 화학식 1의 피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
피리딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000024
상기 X, A, B, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 모든 라프 키나제(B-Raf, Raf-1, B-RafV600E)와 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 저해하는 작용효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은, 라프 키나제(Raf Kinase)와 혈관형성에 관여하는 혈관내피성장인자 수용체의 과도한 활동을 원인으로 하는 비정상 세포 성장 질환(비정상적 활성화에 기인된 질환), 즉 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병, 관상동맥 재협착증, 자가면역질환, 천식, 신경변성 질환, 급성감염 및 혈관 분열로 인한 안구질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환은 흑색종, 대장암, 전립선암, 갑상선암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation /survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors) 및 P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 본 발명의 약학적 조성물을 제제화 하는 경우에는 상기 추가적으로 포함되는 약제와 병용하거나 또는 복합 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육 내, 정맥 내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스터, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 허용 가능한 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 첨가제의 예로는 담체, 부형제 및 희석제 등을 들 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 사용을 위한, 화학식 1의 피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한, 화학식 1의 피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 1 로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는, RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 “대상체”는 포유류, 특히 인간을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1 로 표시되는 피리딘 유도체의 양을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000025
단계 1 : 2 ,6- 디플루오로 -3-니트로 벤조산의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000026
2,6-디플루오로 벤조산(1.4 g, 9 mmol)에 진한 황산(5 mL)을 넣고 0 ℃에서 포타슘 나이트레이트(1 g, 9.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 올린 후 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음물을 부은 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고 잔여물을 감압 여과하여 얻은 고체를 디에틸에테르로 씻어주고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H)
단계 2: t-부틸 2,6- 디플루오로 -3- 니트로페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000027
디클로로메탄과 N,N-디메틸폼아마이드 혼합용매에 상기 단계 1에서 제조한 2,6-디플루오로-3-니트로 벤조산(16 g, 79 mmol)을 넣고 옥살릴 클로라이드(14 mL, 158 mmol)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 용매를 농축한 후, 잔여물을 디클로로메탄과 N,N-디메틸폼아미트로 묽히고 0 ℃로 온도를 낮추었다. 소듐아자이드(5.6 g, 87 mmol)를 조금씩 천천히 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후 t-부탄올(40 mL)을 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류 교반하고 반응 종료 후 용매를 감압 농축하였다. 농축 후 잔여물을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하여 유기물을 농축하고 무수 황산마그네슘으로 건조 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 1.51 (s, 9H)
단계 3: t-부틸 3-아미노-2,6- 디플루오로페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000028
메탄올 용매에 상기 단계 2에서 제조한 t-부틸 2,6-디플루오로-3-니트로페닐카바메이트(1 g, 3.6 mmol)를 녹인 후 팔라듐 카본(100 mg)을 넣고 수소 압력 하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트 여과 후 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.74 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.95 (bs, 1H), 3.62 (bs, 2H), 1.51 (s, 9H)
단계 4: t-부틸 2,6- 디플루오로 -3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 ) 페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000029
디클로로메탄 용매에 상기 단계 3에서 제조한 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트(30 mg, 0.12 mmol)를 넣고 녹였다. 반응 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(19 μL, 0.13 mmol)와 트리에틸아민(25 μL, 0.18 mmol)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H) 6.06 (s, 1H), 1.54 (s, 9H)
단계 5: 6 - 클로로 -9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000030
에틸아세테이트 용매에 6-클로로-9H-퓨린(500 mg, 3.2 mmol), 4-메탄술포닐산(12 mg, 0.07 mmol)과 3,4-디히드로-2H-피란(0.9 mL, 9.7 mmol)을 넣고 교반하였다. 반응물을 90 ℃에서 고체가 다 녹을 때까지 약 1 시간 가량 교반하였다. 용매를 농축 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.36 (s,1H), 5.80 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.21-1.67 (m, 6H).
단계 6: 6 -(2- 플루오로피리딘 -3-일)-9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000031
에탄올과 물 혼합용매(5/1 v/v)에 상기 단계 5에서 제조한 6-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(239 mg, 1 mmol), 2-플루오로피리딘-3-일 보론산(189 mg, 1.3 mmol), 포타슘 아세테이트(216 mg, 2.2 mmol)와 비스(디-t-부틸-(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로 팔라듐(14 mg, 0.02 mmol)을 넣고 반응물을 질소 압력 하에서 80 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 용액을 농축하고 물과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.84 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H)
단계 7: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000032
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 4에서 제조한 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트(30 mg, 0.09 mmol)에 4 M 하이드로겐클로라이드 용액(4 M solution in 1,4-dioxane)을 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하고 감압 여과하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 얻었다.
얻어진 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(19 mg, 0.06 mmol)와 상기 단계 6에서 제조한 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(16 mg, 0.054 mmol)을 테트라히드로퓨란 용매에 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드(270 μL, 1.0 M solution in THF)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.66 (s, 1H), 9.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.24-1.61 (m, 6H)
단계 8: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤 즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000033
상기 단계 7에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(20 mg, 0.034 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)
실시예 2. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000034
단계 1: t-부틸 2,6- 디플루오로 -3-(3-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000035
디클로로메탄 용매에 실시예 1의 단계 3에서 제조한 t-부틸-3-아미노-2,6-디플루오로페닐카바메이트(30 mg, 0.12 mmol), 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(48 mg, 0.18 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보다이이미드(35 mg, 0.18 mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(15 mg, 0.12 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.09 (td, J = Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
단계 2: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000036
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 1에서 제조한 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트(30 mg, 0.06 mmol)에 하이드로겐클로라이드 용액(4 M solution in 1,4-dioxane)을 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하고 감압 여과하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플로로메틸)벤즈아마이드를 얻었다.
얻어진 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(26 mg, 0.07 mmol)와 실시예 1의 단계 6에서 제조한 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(18 mg, 0.059 mmol)을 테트라히드로퓨란 용매에 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드(295 μL, 1.0 M solution in THF)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.69 (s, 1H), 9.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.24 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.24-1.73 (m, 6H)
단계 3: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(4- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000037
상기 단계 2에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(20 mg, 0.030 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 3. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000038
단계 1: t-부틸-3-(4-((4- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미도 )-2,6- 디플루오 로페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000039
디클로로메탄 용매에 실시예 1의 상기 단계 3에서 제조한 t-부틸-3-아미노-2,6-디플루오로페닐카바메이트(30 mg, 0.12 mmol), 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조산(50 mg, 0.18 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보다이이미드(35 mg, 0.18 mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(15 mg, 0.12 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.16-7.98 (s, 5H), 6.98 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.57 (bs, 8H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000040
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 1에서 제조한 t-부틸-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2,6-디플루오로페닐카바메이트(30 mg, 0.06 mmol)에 하이드로겐클로라이드 용액(4 M solution in 1,4-dioxane)을 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하고 감압 여과하여 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드를 얻었다.
얻어진 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(22 mg, 0.05 mmol)와 실시예 1의 단계 6에서 제조한 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(14 mg, 0.05 mmol)을 테트라히드로퓨란 용매에 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드(225 μL, 1.0 M solution in THF)를 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.65 (s, 1H), 9.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.07 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.47 (m, 10H), 2.25-1.71 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
단계 3: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-4-((4- 에틸피페라진 -1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000041
상기 단계 2에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드(20 mg, 0.03 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 실온으로 온도를 내리고 생성된 고체를 감압여과한 후 물과 디클로로메탄으로 씻어주고 실온에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.6, 6.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
실시예 4. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )이소부틸아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000042
단계 1: 벤질 t- 부틸(2,4-디플루오로-1,3-페닐렌)디카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000043
디클로로메탄 용매에 실시예 1의 단계 3에서 제조한 t-부틸 2,6-디플루오로-3-아미노페닐카바메이트(305 mg, 1.25 mmol), 디이소프로필에틸아민(371 μL, 2.13 mmol)과 벤질 클로로포메이트(194 μL, 1.38 mmol)을 넣고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후 물과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.94 (bs, 1H), 7.39 (m, 5H), 6.93 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: 벤질 3-아미노-2,4- 디플루오로페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000044
에틸아세테이트 용매에 상기 단계 1에서 제조한 벤질 t-부틸(2,4-디플루오로-1,3-페닐렌)디카바메이트(400 mg, 1.06 mmol)를 넣고 4 M 하이드로겐클로라이드 용액(4 M solution in 1,4-dioxane)을 가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 농축하여 감압 여과한 고체를 디에틸에테르로 씻어주어 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 6H), 6.80 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (bs, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.76 (bs, 2H).
단계 3: 벤질 -2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐 카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000045
무수 테트라히드로퓨란에 상기 단계 2에서 제조한 벤질 3-아미노-2,4-디플루오로페닐카바메이트(100 mg, 0.32 mmol)과 실시예 1의 단계 6에서 제조한 6-(2-플루오로피리딘-3-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(86 mg, 0.29 mmol)를 넣고 녹인 후 0 ℃에서 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드(1.0 M solution in THF, 1.45 mL)를 천천히 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고 반응 완료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.57 (s, 1H), 9.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H ), 7.92 (bs, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.98 (m, 3H), 5.89 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.23-1.68 (m, 6H)
단계 4: 2 ,6- 디플루오로 -N-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000046
메탄올 용매에 상기 단계 3에서 제조한 벤질-2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐 카바메이트(100 mg, 0.18 mmol)를 녹인 후 팔라듐 카본(50 mg)을 넣고 수소 압력 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 셀라이트 여과하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.49 (s, 1H), 9.63 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H ), 6.92 (m, 1H), 6.82 (td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.49 (bs, 2H), 2.22-1.69 (m, 6H)
단계 5: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)이소부틸아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000047
디클로로메탄 용매에 상기 단계 4에서 제조한 2,6-디플루오로-N-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(30 mg, 0.07 mmol), 이소부틸일 클로라이드(8 μL, 0.078 mmol)와 트리에틸아민(20 μL, 0.14 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.57 (s, 1H), 9.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.23-1.68 (m, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
단계 6: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 ) 이소부틸아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000048
상기 단계 5에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)이소부틸아마이드(20 mg, 0.040 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2시간 환류 교반한다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (s, 1H), 9.67 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 5. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )티오펜-2-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000049
단계 1: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)티오펜-2-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000050
디클로로메탄 용매에 실시예 4의 단계 4에서 제조한 2,6-디플루오로-N-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(30 mg, 0.07 mmol), 티오펜-2-카보닐 클로라이드(8.3 μL, 0.078 mmol)와 트리에틸아민(20 μL, 0.14 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.61 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.22-1.61 (m, 6H)
단계 2: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )티오펜-2- 카르복시아마이 드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000051
상기 단계 1에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)티오펜-2-카르복시아마이드(20 mg, 0.037 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.65 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.68 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H).
실시예 6. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )퓨란-2-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000052
단계 1: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)퓨란-2-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000053
디클로로메탄 용매에 실시예 4의 단계 4에서 제조한 2,6-디플루오로-N-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(30 mg, 0.07 mmol), 퓨란-2-카보닐 클로라이드(8 μL, 0.078 mmol)와 트리에틸아민(20 μL, 0.14 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.62 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.22-1.69 (m, 6H)
단계 2: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 ) 퓨란 -2- 카르복시아마이드 의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000054
상기 단계 1에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)퓨란-2-카르복시아마이드(20 mg, 0.038 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 온도를 실온으로 내리고 생성된 고체를 감압 여과하고 물과 디클로로메탄으로 씻어주고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.70 (m, 1H)
실시예 7. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )이소옥사졸-5-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000055
단계 1: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)이소옥사졸-5-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000056
디클로로메탄 용매에 실시예 4의 단계 4에서 제조한 2,6-디플루오로-N-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(20 mg, 0.047 mmol), 이소옥사졸-5-카르보닐 클로라이드(5.0 μL, 0.052 mmol), 트리에틸아민(7.9 μL, 0.056 mmol)을 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.67 (s, 1H), 9.69 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.25-1.74 (m, 6H).
단계 2: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 ) 이소옥사졸 -5- 카르복시아 마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000057
상기 단계 1에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)이소옥사졸-5-카르복시아마이드(20 mg, 0.039 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 온도를 실온으로 내리고 생성된 고체를 감압 여과하고 물과 디클로로메탄으로 씻어주고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)
실시예 8. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)싸이아졸-5-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000058
단계 1: N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노)페닐)싸이아졸-5-카르복시아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000059
디클로로메탄 용매에 실시예 4의 단계 4에서 제조한 2,6-디플루오로-N-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(30 mg, 0.07 mmol), 싸이아졸-5-카르보닐 클로라이드(11 mg, 0.078 mmol), 트리에틸아민(11.8 μL, 0.084 mmol)을 넣고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.64 (s, 1H), 9.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (m, 4H), 7.08 (td, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.24-1.73 (m, 6H).
단계 2: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 ) 싸이아졸 -5- 카르복시아마 이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000060
상기 단계 1에서 제조한 N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)싸이아졸-5-카르복시아마이드(20 mg, 0.037 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 온도를 실온으로 내리고 생성된 고체를 감압 여과한 후 물과 디클로로메탄으로 씻어주고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.24 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)
실시예 9. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000061
단계 1: 3 -(2- 시아노프로판 -2-일)-N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(9-( 테트라히드로 -2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000062
디클로로메탄 용매에 실시예 4의 단계 4에서 제조한 2,6-디플루오로-N-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)벤젠-1,3-디아민(40 mg, 0.095 mmol), 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산(20 mg, 0.11 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보다이이미드(27 mg, 0.14 mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(17 mg, 0.14 mmol)을 넣고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.64 (s, 1H), 9.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.24-1.70 (m, 12H)
단계 2: N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(2- 시아노프로판 -2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000063
상기 단계 1에서 제조한 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2,4-디플루오로-3-(3-(9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤즈아마이드(20 mg, 0.034 mmol)에 1M 염산 수용액을 넣고 2 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후 포화 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H).
실시예 10. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.67 (s, 1H), 9.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).
실시예 11. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-티오모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000065
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-티오모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 2.70 (s, 4H).
실시예 12. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000066
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD): δ 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (s, 2H)
실시예 13. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000067
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.67 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.00 (s, 3H)
실시예 14. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-티오모폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000068
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-티오모폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.67 (s, 1H), 9.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
실시예 15. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000069
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.66 (s, 1H), 9.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 16. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표기 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.33 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H)
실시예 17. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000071
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.64 (s, 1H), 9.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.33 (m, 4H)
실시예 18. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000072
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.68 (s, 1H), 11.55 (brs, 1H), 9.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 3.29 (m, 2H)
실시예 19. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-(파이로리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000073
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-(파이로리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 11.64 (s, 1H), 9.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.24 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.02 (m, 2H)
실시예 20. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000074
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(1-시아노시클로프로필)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (brs, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
실시예 21. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2- 플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000075
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.77 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 1.77 (s, 6H)
실시예 22. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000076
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 12.40 (brs, 1H), 11.67 (s, 1H), 9.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.11 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 1.64 (s, 6H)
실시예 23. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐)-3-(2- 시아노프 로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000077
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 1.78 (s, 6H)
실시예 24. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2- 클로로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000078
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노-4-클로로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (brs, 1H), 12.75 (brs, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H)
실시예 25. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,6- 디플루오로페 닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000079
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (brs, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.92 (brs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 1.78 (s, 6H)
실시예 26. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000080
실시예 1의 단계 4에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.61 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (m, 1H)
실시예 27. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 ) -4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000081
실시예 1의 단계 4에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (brs, 1H), 11.60 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (m, 1H)
실시예 28. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000082
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (brs, 1H), 10.54 (brs, 1H), 9.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (m, 1H)
실시예 29. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2- 플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000083
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (brs, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)
실시예 30. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2- 플루오로페닐 )-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000084
실시예 1의 단계 4에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (brs, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (m, 3H), 8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H)
실시예 31. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000085
상기 실시예 1의 단계 4에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (5-아미노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (brs, 1H), 12.88 (brs, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.86 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H)
실시예 32. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000086
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (5-아미노-2,4-디플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.89 (brs, 1H), 12.87 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.85 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 1.77 (s, 6H)
실시예 33. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2- 플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000087
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (5-아미노-4-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로-벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.64 (brs, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.78 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 1.78 (s, 6H)
실시예 34. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-나이트로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000088
실시예 1의 단계 4에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 3-나이트로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (brs, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (m, 3H), 8.22 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H)
실시예 35. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-메톡시벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000089
실시예 1의 단계 4에서 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신에 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.92 (brs, 1H), 11.65 (brs, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 3.84 (s, 3H)
실시예 36. N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2- 플루오로페닐 )-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000090
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노-4-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.87 (brs, 1H), 12.65 (brs, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.79 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H)
실시예 37. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-시아노벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000091
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-시아노벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (brs, 1H), 11.64 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (m, 1H)
실시예 38. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000092
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.87 (brs, 1H), 11.63 (brs, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 3.99 (s, 3H)
실시예 39. N-(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000093
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (4-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (brs, 1H), 12.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H)
실시예 40. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-나이트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000094
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-나이트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.87 (brs, 1H), 11.71 (brs, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H), 9.05 (m, 2H), 8.75 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H)
실시예 41. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000095
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.64 (S, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.8 Hz, 4.4Hz, 1H), 1.87 (S, 6H)
실시예 42. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-2-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000096
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 2-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.66 (s, 1H) 8.21(dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.84 (s, 6H)
실시예 43. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000097
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (brs, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H)
실시예 44. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-4,5-디플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000098
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2-일)-4,5-디플루오로벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (brs, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 1.82 (s, 1H)
실시예 45. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-클로로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000099
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-클로로벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (brs, 1H), 11.61 (brs, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.71 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8 Hz, 2 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8 Hz, 2 Hz, 1H)
실시예 46. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(다이메틸아미노)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000100
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(다이메틸아미노)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (brs, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.6 Hz, 2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 4.2 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 2.96 (s, 6H)
실시예 47. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000101
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-메틸벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.87 (brs, 1H), 11.59 (brs, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.6 Hz, 2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)
실시예 48. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐)-3- 클로로벤즈아 마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000102
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-클로로벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (brs, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.77 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H)
실시예 49. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-4- 플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000103
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (5-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(2-시아노프로판-2일)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (brs, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.84 (brs, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 4.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H)
실시예 50. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-4- 플루오로페닐 )-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000104
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (5-아미노-2-플루오로페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (brs, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.99 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz), 7.80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 4.8 Hz, 1H)
실시예 51. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐)-3-( 트리플루오 로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000105
실시예 2의 단계 1에서 t-부틸 (3-아미노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트 대신에 t-부틸 (3-아미노페닐)카바메이트를 사용하고, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (brs, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.71 (brs, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 4.4 Hz, 2 Hz, 1H), 8.31 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8 Hz, 4.8 Hz, 1H)
실시예 52. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-나이트로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000106
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-나이트로벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (brs, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.22 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8 Hz, 4.4 Hz, 1H)
실시예 53. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-4-메톡시벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000107
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 4-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.03 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)
실시예 54. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-아미노벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000108
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-아미노벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)
실시예 55. 메틸 3-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로 페닐카바모일)페닐카바메이트의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000109
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3-메톡시카르보닐아미노벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H)
실시예 56. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )피라진-2-카복스아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000110
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 피라진-2-카르복실산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.05 (t, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz 1H), 8.84 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24-8.23 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H)
실시예 57. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000111
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H)
실시예 58. N-2,4- 디플루오로 -3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-페닐-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000112
실시예 2의 단계 1에서 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 대신에 3,5-비스트리플루오로메틸벤조산을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.62 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (q, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H)
실시예 59. 1-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure PCTKR2017000387-appb-I000113
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 2,6-디플루오로-[3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐우레이도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (bs, 1H), 9.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.53 (bs, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)
실시예 60. 1-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000114
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 2,6-디플루오로-[3-(3-(4-에틸피페라진-1-일메틸)-3-(트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.11 (m, 6H), 2.50 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 61. 4- 클로로 -N-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000115
상기 실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-4-플루오로페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (s, 1H), 9.67 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.22 (q, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 62. N-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000116
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-플루오로-3-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.32 (q, 1H), 7.04 (q, 1H)
실시예 63. N-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 메 톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000117
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-플루오로-3-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04(dd, 1H), 3.93 (s, 3H)
실시예 64. N-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-(6- 메 틸피리딘-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000118
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 4-플루오로-3-6-메틸피리딘-2-카르보닐)아미노]페닐카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (brs, 1H), 12.48 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.35 (q, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.05(dd, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 65. N-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000119
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [3-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일아미노)-4-플루오로페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.68 (dd, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.17(dd, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H)
실시예 66. N-2- 클로로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 트리 플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000120
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-클로로-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.75 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.75 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H)
실시예 67. N-2- 클로로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 플루 오로-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000121
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-클로로-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.65 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.71 (dd, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H)
실시예 68. N-2- 메틸 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 트리플 루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000122
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-메틸-3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (s, 1H), 12.63 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.74 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 2.19 (s, 1H)
실시예 69. N-2- 메톡시 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 트리 플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000123
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-메톡시-3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.86 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.87 (s, 3H)
실시예 70. N-4- 메톡시 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 트리 플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000124
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [2-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.83 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H)
실시예 71. N-4- 메틸 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3- 트리플 루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000125
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.77 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 8.34 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H)
실시예 72. N-2,6- 디플루오로 -3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000126
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [2,4-디플루오로-3-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.58 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.04 (dd, 1H), 8.72-8.67 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H)
실시예 73. 2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 ]-N-(3- 트리플 루오로메틸페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000127
단계 1: [4- 플루오로 -3-(3- 트리플루오로메틸페닐카바모일 )페닐] 카바모익산 t-부틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000128
DMF 용매에 5-(t-부톡시카보닐아미노)-2-플루오로벤조산(1 g, 4.6 mmol), (3-트리플루오로메틸)아닐린(0.74 g, 4.6 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보다이이미드(1.3 g, 6.9 mmol), 1-하이드로시벤조트리아졸(1.9 g, 6.9 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료후 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.23 (S, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)
단계 2: 2 - 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 ]-N-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 벤즈아마 이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000129
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 단계 1에서 제조한 [4-플루오로-3-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.80 (d, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H)
실시예 74. 1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-3-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐우레아의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000130
단계 1: 3 -[3-(4- 클로로 -3- 트리플루오로페닐 ) 우레이도 ]-4- 플루오로페닐카바믹산 t-부틸 에스터의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000131
에틸아세테이트 용매에 (3-아미노-4-플루오로페닐)카바믹산 t-부틸 에스터(1 g, 4 mmol), 1-클로로-4-이소시아네이토-2-트리플루오로메틸벤젠(1 g, 4.6 mmol)을 넣고 40 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물을 물과 소금물로 씻어주고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)
단계 2: 1 -(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-3-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미 노]페닐우레아의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000132
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 단계 1에서 제조한 3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도-4-플루오로페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H)
실시예 75. 1-3- 플루오로 -4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 ]페닐-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000133
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 2-플루오로-4-[3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (s, 1H), 12.75 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H)
실시예 76. N-2- 플루오로 -5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 ]페닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000134
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 4-플루오로-3-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세틸아미노]페닐카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.22 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H). 3.88 (s, 2H)
실시예 77. N-(3- 시아노메틸페닐 )-4- 플루오로 -3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000135
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [5-(3-시아노메틸페닐카바모일)-2-플루오로페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 9.83 (d, 1H), 9.20 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (dd, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H). 7.38 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.07 (s, 2H)
실시예 78. N-4-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-3- 플루오로페닐 -4-(시아노메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000136
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 4-[4-(시아노메틸)벤즈아미도]-2-플루오로페닐카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.89 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.87 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H). 7.52-7.46 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.01 (s, 2H)
실시예 79. N-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 ]페닐-3- 트리플루오로메 틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000137
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [4-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H). 7.01 (dd, 1H)
실시예 80. N-2- 메톡시 -4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 ]페닐-3- 트리 플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000138
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 [3-메톡시-4-(3-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐]카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.78 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.77 (t, 2H), 7.51 (d, 1H). 7.40 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H)
실시예 81. N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페 닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복사마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000139
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 (2,6-디플루오로-3-[3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르보닐]아미노페닐)카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.64 (s, 1H), 10.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 3.96 (s, 4H)
실시예 82. N-(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2- 일아미노 )-3- 플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000140
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 4-[3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도]-2-플루오로페닐카바믹산 t-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.88 (brs, 1H), 12.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 1.77 (s, 6H).(m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 3.96 (s, 4H)
실시예 83. N-(3-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000141
단계 1: 4 -(2- 플루오로피리딘 -3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000142
디메톡시에탄과 물의 혼합용매에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(100 mg, 0.65 mmol), 2-플루오로피리딘-3-일보론산(119 mg, 0.846 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(30 mg, 0.026 mmol)와 탄산칼륨(179 mg, 1.3 mmol)을 넣고 100 ℃에서 6 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하고 잔여물을 탄산수소나트륨 수용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 33 mg(수율: 23.9%) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.33 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.38 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.6Hz, 1H),7.58 (t, J=5.5Hz, 1H), 6.55 (t, J=3Hz, 1H)
단계 2: 4 -(2- 플루오로피리딘 -3-일)-7-( 메톡시메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000143
N,N-디메틸폼아마이드 용매에 단계 1에서 제조한 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(50 mg, 0.233 mmol)을 녹인 후 0 ℃로 온도를 낮추고 수소화나트륨(60 % dispersion in mineral oil, 14 mg, 0.3495 mmol)을 조금씩 천천히 넣어주었다. 0 ℃에서 30 분간 교반 후 클로로메틸에테르(0.02 mL, 0.2563 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 46 mg(수율: 73.7%) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.72 (t, J=4.1Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)
단계 3: 3 -(2- 시아노프로판 -2-일)-N-(2,4- 디플루오로 -3-(3-(7-( 메톡시메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000144
테트라히드로퓨란 용매에 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드(30 mg, 0.1162 mmol)와 단계 2에서 제조한 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-7-(메톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(40 mg, 0.1278 mmol)을 녹인 후 0 ℃로 온도를 낮추고, 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드(1.0 M solution in THF, 0.581 mL, 0.3495 mmol)를 조금씩 천천히 넣어주었다. 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 1M 염산 수용액을 소량 첨가하여 남은 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드를 제거한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 57 mg(수율: 89 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.86 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)
단계 4: N-(3-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000145
트리플루오로아세트산(1.8 mL)과 물(0.2 mL)의 혼합액에 단계 3에서 제조한 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2,4-디플루오로-3-(3-(7-(메톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)페닐)벤즈아마이드(50 mg, 0.0975 mmol)를 녹인 후 80 ℃에서 24 시간 동안 환류 교반하였다. 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 5 mg(수율: 9.7 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.88 (s, 1H), 9.80 (brs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.5Hz, 1H), 8.28 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.04 (t, J=9Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.89 (brs, 1H), 5.57 (brs, 1H), 5.27 (brs, 1H), 1.64 (s, 6H)
실시예 84. N-(5-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000146
단계 1: 4 -(2- 플루오로피리딘 -3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
상기 실시예 83의 단계 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: N-(5-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000147
테트라히드로퓨란 용매에 단계 1에서 제조한 4-(2-플루오로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(20 mg, 0.0934 mmol)과 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드(32 mg, 0.1027 mmol)을 녹인 후 0 ℃로 온도를 낮추고 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드(1.0 M solution in THF, 0.467 mL, 0.467 mmol)를 조금씩 천천히 넣어주었다. 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 1M 염산 수용액을 소량 첨가하여 남은 리튬(비스트리메틸실릴)아마이드를 제거 후 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 고체를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용액으로 씻어주어 표제 화합물을 18 mg(수율: 37.8 %) 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (brs, 1H), 11.98 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H)
실시예 85. N-(3-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 )-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000148
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 10.91 (brs, 1H), 9.33 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 1.78 (s, 6H)
실시예 86. N-(3-(3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 )-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000149
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 12.41 (brs, 1H), 12.01 (s, 1H), 10.26 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H)
실시예 87. N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일 아미노]페닐-3-트리플루오로메틸 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000150
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 11.49 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.26-8.34 (m, 3H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.23-7.27 (q, 1H), 7.01-7.04 (q, 1H), 6.87 (d, 1H)
실시예 88. 3- 플루오로 -N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-5-트리플루오로메틸 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000151
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 11.50 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.03 (q, 1H), 6.87 (d, 1H)
실시예 89. 4- 클로로 -N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-5-트리플루오로메틸 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000152
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 90. N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일 아미노]페닐-3,5-비스트리플루오로메틸 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000153
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 91. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000154
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 12.44 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.02(q, 1H), 6.87 (d, 1H), 1.75 (6H, s).
실시예 92. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-5- 플루오로 -N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피 롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000155
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 12.44 (brs, 1H), 11.50 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.25 (q, 1H), 7.02(q, 1H), 6.87 (d, 1H), 1.75 (6H, s)
실시예 93. 4- 클로로 -3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-2- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000156
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 94. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000157
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 95. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-4- 플루오로 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000158
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 96. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-2,6- 디플루오로 -3-[3-(7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000159
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 <실시예 59>와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 97. N-2- 클로로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아 미노]페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000160
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 98. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-3- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000161
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-5-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 99. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-4- 메틸 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000162
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 100. 3-(2- 시아노프로판 -2-일)-N-4- 메톡시 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피 리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000163
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 101. N-3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아미노 ]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000164
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 102. N-2- 플루오로 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000165
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-2-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 103. N-4- 플루오로 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000166
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 104. N-2,4- 디플루오로 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000167
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 105. N-2,6- 디플루오로 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000168
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 106. N-2,4- 디플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000169
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 107. N-2- 클로로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일 아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000170
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(5-아미노-2-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 108. N-4- 메틸 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일아 미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000171
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 109. N-4- 메톡시 -3-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2- 일 아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000172
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 110. N-3- 플루오로 -5-[3-(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000173
실시예 84의 단계 2에서 N-(5-아미노-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드 대신에 N-(3-아미노-5-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드를 사용하여 실시예 84와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 111. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000174
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.69 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.43-8.32 (m, 3H), 8.11 (dd, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.02 (q, 1H)
실시예 112. 5-[3-(9H-퓨린-6-일)아미노]-N-[3-(2- 시아노프로판 -2-일)페닐]-2-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000175
실시예 73의 단계 2에서 t-부틸 [4-플루오로-3-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일)페닐]카바메이트대신에 t-부틸 3-[(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)카바모일]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 9.77 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.03 (q, 1H), 6.95 (m, 1H), 1.44 (s, 6H)
실시예 113. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000176
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(3-플루오로벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.02 (q, 1H)
실시예 114. 5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일]아미노-N-(3,4- 다이플루오로페 닐)-2-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000177
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(3,4-다이플루오로벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (q, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.89 (q, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.02 (q, 1H)
실시예 115. 5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일]아미노-N-(3,5- 다이플루오로페 닐)-2-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000178
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(3,5-다이플루오로벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.09 (q, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 116. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(2-시아노프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000179
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-(2-시아노프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.62 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.77 (d, 1H), 9.11(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.12-8.07 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.02 (q, 1H), 1.81 (s, 6H)
실시예 117. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000180
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-(2-시아노프로판-2-일)-4-클로로벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (q, 1H), 1.88 (s, 6H)
실시예 118. 1-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000181
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 9.74 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 n(d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (q, 1H), 7.00 (q, 1H)
실시예 119. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000182
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.78 (t, 1H), 12.53 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.35 (q, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.93 (q, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.03 (q, 1H), 1.82 (s, 6H)
실시예 120. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000183
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.80 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (q, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.02 (q, 1H)
실시예 121. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000184
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (d, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.04 (q, 1H)
실시예 122. N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000185
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 2-플루오로-3-[3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (d, 1H), 12.89 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.42 (q, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (q, 1H)
실시예 123. 1-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000186
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 9.74 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (q, 1H)
실시예 124. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 클로로페닐 -3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000187
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-클로로-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (d, 1H), 12.73 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (q, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.07 (q, 1H)
실시예 125. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(메틸티오)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000188
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-(메틸티오)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (q, 2H), 8.07 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.02 (q, 1H), 2.60 (s, 3H)
실시예 126. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(메틸설포닐)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000189
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-(메틸설포닐)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (q, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.03 (q, 1H), 1.35 (s, 3H)
실시예 127. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 클로로페닐 -3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000190
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아미도]-4-클로로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.73 (d, 1H), 9.14(s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (q, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.07 (q, 1H), 1.77 (s, 6H)
실시예 128. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000191
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (d, 1H), 12.43 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (q, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 129. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000192
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (d, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 130. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000193
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (d, 1H), 12.45 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 131. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000194
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (d, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.02 (q, 1H)
실시예 132. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3,5-다이메톡시벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000195
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [3-(3,5-다이메톡시벤즈아미도)-4-플루오로페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (d, 1H), 12.54 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.04 (q, 1H), 6.72 (t, 1H), 3.83 (s, 6H)
실시예 133. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000196
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.04 (q, 1H)
실시예 134. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000197
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.04 (q, 1H)
실시예 135. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000198
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 136. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -6-(트리플루오로메틸)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000199
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (q, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 137. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-플루오로-3-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000200
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(4-플루오로-3-메틸벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.02 (q, 1H), 2.32 (s, 3H)
실시예 138. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000201
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.74 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (q, 1H), 2.50 (s, 3H)
실시예 139. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000202
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.81 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.13-8.10 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03 (q, 1H), 2.49 (s, 3H)
실시예 140. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000203
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.75 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (q, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (q, 1H), 3.90 (s, 3H)
실시예 141. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-사이클로프로필벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000204
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [3-(3-사이클로프로필벤즈아미도)-4-플루오로페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.74 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (q, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.05 (q, 1H), 2.06-1.99 (m, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.810-0.76 (m, 1H)
실시예 142. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000205
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 143. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000206
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.19-8.10 (m, 4H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 144. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-(트리플루오로메틸)피콜린아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000207
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 145. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000208
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [4-플루오로-3-(3-메틸벤즈아미도)페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.02 (q, 1H), 2.41 (s, 3H)
실시예 146. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-클로로벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000209
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 [3-(3-클로로벤즈아미도)-4-플루오로페닐]카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.54 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 147. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000210
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.14-8.08 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 148. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000211
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.86 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (q, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (q, 1H)
실시예 149. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -5-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000212
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[5-(트리플루오로메틸)니코틴아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 150. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000213
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (q, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.03 (q, 1H), 3.96 (s, 3H)
실시예 151. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000214
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 4-플루오로-3-[2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아미도]페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (q, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18 (q, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.03(q, 1H)
실시예 152. N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-4- 메톡시페닐 -3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000215
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 5-[3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도]-2-메톡시페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)
실시예 153. N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-4- 메틸페닐 -3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000216
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 5-[3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미도]-2-메틸페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.85 (s, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (q, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)
실시예 154. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000217
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36-8.35 (m, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.03 (q, 2H)
실시예 155. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메틸벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000218
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메틸벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.02 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)
실시예 156. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -2-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메톡시벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000219
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[2-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메톡시벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.42 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (q, 2H), 3.87 (s, 3H)
실시예 157. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000220
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.83 (s, 1H), 12.58 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.31 (s, 2H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (q, 1H)
실시예 158. N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 -3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드의 제조
Figure PCTKR2017000387-appb-I000221
실시예 2의 단계 2에서 t-부틸-2,6-디플루오로-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐카바메이트 대신에 t-부틸 3-[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도]-4-플루오로페닐카바메이트를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.84 (s, 1H), 12.59 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.30 (s, 2H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.02 (q, 1H)
실시예 1 내지 158에서 제조한 본 발명의 화합물들의 구조는 다음 표 1에 정리된 바와 같다.
[표 1]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000222
Figure PCTKR2017000387-appb-I000223
Figure PCTKR2017000387-appb-I000224
Figure PCTKR2017000387-appb-I000225
Figure PCTKR2017000387-appb-I000226
Figure PCTKR2017000387-appb-I000227
Figure PCTKR2017000387-appb-I000228
Figure PCTKR2017000387-appb-I000229
Figure PCTKR2017000387-appb-I000230
Figure PCTKR2017000387-appb-I000231
실험예 1. VEGFR -2 티로신 키나아제 억제활성 실험
본 발명의 화합물들의 VEGFR-2 티로신 키나아제에 대한 저해활성을 Promega에서 판매하는 ADP-GloTM kinase assay kit을 이용하여 분석하였다. Kinase와 기질 그리고 ATP를 넣어 반응시킨 뒤, ADP-GloTM 용액을 넣어, 생산되는 ADP를 남겨둔 체, ATP는 제거하고, kinase detection reagent를 이용하여, 남아있는 ADP를 ATP로 변환하고, 이 ATP를 luciferin 기질과 반응하여, 발생하는 luminescence를 측정하는 원리이다. 약물(5X)을 5 μl씩 각 well에 넣고, kinase enzyme을 10 μl 씩 각 well에 넣은 후, kinase의 substrate와 ATP용액을 1:1로 섞어 10 μl씩 각 well에 넣었다 (substrate 5 μg / 5 μl, ATP 20 μM / 5 μl). 빛을 차단하여 30 분 동안 반응기에서 반응(30 ℃ 800 RPM)하고 ADP-GloTM 용액을 25 μl씩 넣고, 빛을 차단하여 40 분 동안 반응하였다 (RT, 150 ~ 170 RPM). kinase detection reagent를 50 μl씩 넣고, 빛을 차단하여 30 분 동안 반응(RT, 150 ~ 170 RPM)한 다음, luminometer로 측정(Molecular Devices, LMax II 384)하여 IC50 값으로 변환하였다.
VEGFR-2 분석
- KDR : 50 ng
- Substrate : 5 μg
- ATP : 20 μM
- Tris-HCl : 40 mM
- MgCl2 : 20 mM
- DTT : 50 μM
- BSA : 0.1 mg/ml
- Reaction time: 30 min(30 ℃) / 40 min / 30 min
- Detection: LMaxII-384
실험 용매는 다음과 같이 분주 및 조성하였다.
- 2X Buffer : kit에 포함된 5X buffer 400 μl, DTT(0.1 M) 1 μl, DIW 599 μl를 섞어 1 ml의 volume으로 조성하였다.
- 1X Buffer : 2X buffer를 DIW 1:1로 섞어 조성하였다.
- Enzyme : kit에 포함된 10 μg/ 100 μl vial에 들어있는 enzyme을 4 μl(400 ng)씩 분주하여 -70 ℃에 보관하고, 사용 시 76 μl의 1X buffer를 넣어준 뒤 10 μl 씩 각 well에 넣었다.
- ATP 용액 : kit에 포함된 10 mM ATP를 25 μl 씩 분주하여 -70 ℃에 보관하고, 사용시 2X buffer로 희석하여 250 μM(5X)로 만들어서 사용하였다.
- Substrate: kit에 포함된 1mg/1ml vial 에 들어있는 substrate를 40ul(40ug)씩 분주하여 -70도에 보관하고, 사용 시 ATP 용액과 1:1로 섞어 10ul씩 well에 넣어 사용하였다.
국내공개특허공보 제2012-0060744호의 실시예 18에 개시된 화합물을 합성하여 대조군으로 사용하고, 그 실험결과 값을 비교예 1로 나타냈었다. 본 발명의 화합물 및 비교예 1의 VEGFR 저해 활성은 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000232
실험예 2. Raf 키나제 활성효과 시험
본 발명의 화합물들에 대한 Raf(B-Raf, C-Raf, B-RafV600E) 키나제 저해 활성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
(1) 연쇄 신호전달 반응
원심분리튜브에 희석용매(20 mM MOPS, pH 7.2, 25 mM β-글리세롤포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM 나트륨 오르토바나드산염(sodium orthovanadate), 1 mM 디티오트레이톨(dithiothreitol)) 20 ㎕와 Mg/ATP 혼합용액(500 μMATP, 75 mM 염화마그네슘) 10 ㎕을 넣고, 화학식 1의 유도체 화합물을 넣거나 대조군으로는 상기 실시예의 화합물을 넣지 않고, 활성화된 raf 1 ng, 비활성화된 MEK1 0.4 ng, 비활성화된 MAPK2 1 ㎍을 첨가하였다. 원심분리를 통해 튜브 안의 용액들을 바닥으로 모이게 한 다음, 30 ℃에서 30 분간 반응시키고, 이 혼합용액 4㎕를 취하여 다음 단계시험을 진행하였다.
(2) MAPK2에 의한 기질 단백질 MBP의 인산화 반응
상기 (1)에서 취한 4 ㎕의 혼합용액에 희석용매 10 ㎕와 기질로 쓰이는 MBP 20 ㎍, 희석된 [γ-32P]ATP(1 μCi/μL) 10 ㎕를 첨가하였다. 원심분리를 통해 튜브 안의 용액들을 바닥으로 모이게 한 다음, 30 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 이 반응액 25 ㎕를 조심스레 2 cm × 2 cm P81 여과지 중앙에 30 초간 올려놓았다. 이후, 상기 여과지를 0.75 % 인산용액(phosphoric acid)으로 10 분 단위로 3회, 아세톤으로 5 분간 1회 세척하였다. 다음으로 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 상기 여과지를 옮겨 넣고 5 ml의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 넣었다. 대조군과 비교하며 신틸레이션 카운터(scintillation counter)로 방사능을 읽음으로써 Raf 활성 억제율(IC50)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000233
실험예 3. MTT assay
MTT assay는 항암제의 민감도에 대한 1차 선별검사의 목적 및 세포독성을 확인하는 실험으로도 많이 사용되고 있다. 암세포에 어떤 항암제를 농도 별로 일정시간 처리해서 세포의 사멸을 유도한 뒤 MTT를 처리하여 formazan의 형성을 측정하면 약 50 % 정도의 세포가 살아있는 농도를 결정할 수 있는데, 이 값을 IC50이라 부르며 IC50 값은 약물마다 다르기 때문에 그 약물의 고유한 특성이 될 수 있다. 이 방법을 이용하여 세포증식에 대한 항암제의 효능을 정량적으로 비교할 수 있다. 따라서 시료의 세포독성을 측정하기 위하여 Promega사의 CellTiter 96 Non-radioactive Cell Proliferation Assay Kit를 이용하여 MTT assay를 진행하였다.
Cell suspension을 hematocytometer를 사용하여 counting한 다음, 96 well plate의 각 well에 원하는 적정농도의 (세포주에 맞게 세포량을 결정) cell 부유액 200 μL를 넣고, Cell seeding 후 37 ℃, CO2 incubator에서 밤새 배양하였다. 하루간의 세포안정화 시기 후 원하는 농도 별로 약물을 처리하였다. 3 일간 37 ℃, CO2 incubator에서 배양한 후, 시료를 제거하고, 각 well에 MTT solution을 200 μL씩 첨가하였다. 2 시간 동안 배양시킨 후 MTT 희석액을 조심스럽게 흔들어준 후, 각 well에 200 μL의 DMSO를 첨가하여 60 분간 plate shaker로 흔들어 주었다. ELISA reader를 사용하여 wave length 570 nm에서 흡광도를 측정하여 IC50 값을 구하였다(이 흡광도는 MTT가 세포에 의해 환원된 양을 나타내며 각 well에 존재하는 생존 세포수와 비례한다).
국내공개특허공보 제2012-0060744호의 실시예 18에 개시된 화합물을 합성하여 대조군으로 사용하고, 그 실험결과 값을 비교예 1로 나타냈었다. 그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000234
Figure PCTKR2017000387-appb-I000235
[표 5]
Figure PCTKR2017000387-appb-I000236
실험예 4. 인간 대장암 LS513 세포주 xenograft에서의 항종양 효과
LS513 인간 대장암 종양 세포주(cell line)를 미국 ATCC로부터 구입하여 10% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum), 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)을 함유하는 RPMI-1640b배지로 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
본 실험에서 Balb/c nu/nu 누드 마우스는 암컷 5 ~ 6 주령, 18 ~ 20 g의 체중을 가진 마우스를 사용하였으며 상기 마우스는 ㈜나라바이오텍으로 부터 제공받았다. 모든 동물은 실험이 진행되는 동안 마우스 항온항습 사육선반(Individually Ventilated Cages System, LAB & BIO)에서 사육하였다.
각 케이지(길이 37.2cm x 너비 19.2cm x 높이 13.1cm)는 멸균 소독기로 소독하고, 케이지 당 8마리를 수용하여 낮/밤 12시간 주기로 온도(20 ~ 24 ℃) 및 습도(40 ~ 70 %)로 조절된 위생적인 환경에서 상기 마우스를 유지시켜 주었다. 상기 동물은 소독된 사료와 음료를 마음대로 섭취하게 하였다. 이러한 동물의 수용 및 처분은 삼진제약(주)의 동물실 사육관리 규정에 따라 수행되었다.
상기 마우스를 1 주일간 사육환경에 적응시킨 다음, 1 x 107 세포를 함유하는 세포 현탁액 0.1 mL를 마우스 오른쪽 측면 옆구리(frank)에 피하 주사하였다. 세포 이식 후 형성된 종양 크기를 측정하여 150 mm3 이상 종양이 형성된 마우스를 선별하여 시험 화합물 및 대조군 처리를 위해 임의적으로 그룹 당 7 ~ 8마리씩 나누었다. 대조군은 하루 두 번 비히클(Cremophor ELP / Dimetylacetamide / Hydroxypropyl-β-cyclodextrin / DW, 19.2 / 6.4 / 16 / 58.8, %, w/w, pH 3)을 경구 투여하였으며, 시험군은 시험 화합물들을 60 mg/kg 혹은 30 mg/kg의 농도로 하루 두 번 경구 투여하였다. 약물투여는 14 일간 지속하였다. 한편, 시험군 중에서 실시예 65, 실시예 135, 실시예 139 및 실시예 154는 시험 화합물들을 50 mg/kg의 농도로 하루 한 번 경구 투여하였고, 약물 투여는 13일간 지속하였다. 또한, 시험군 중에서 실시예 135는 12.5mg/kg, 25mg/kg 및 50mg/kg으로 농도를 달리하여 하루 한 번 경구 투여하였고, 약물 투여는 21일간 지속하였다. 투여 시작일 부터 3일 간격으로 종양의 장축과 단축을 디지털 버니어 캘리퍼스로 측정하여 종양부피(Tumor Volume)를 하기 공식을 이용하여 계산하고 기록하였다.
종양부피(TV)= 장축 x 단축2/2
절대적 종양 부피를 위한 종양 성장 억제(Tumor Growth Inhibition)는 하기 식에 의해 계산하였다. 하기 식에서 V0는 약물투여 0 일째의 종양 부피이며, Vt는 최종 약물 투여후의 종양 부피이다.
종양 성장 억제(TGI)= [1-(Vt-V0)화합물처리군/(Vt-V0)비히클대조군] x 100 %
실시예 21 및 실시예 30의 생체 내 항종양 효과를 관찰한 결과, 두 화합물 모두 비히클 대조군과 비교하여 높은 항종양 효과를 보였으며, 이는 복용 농도에 비례하여 나타났다. 실시예 21의 경우 30 mg/kg 처리군에서는 대조군에 비하여 약 66.7%(P<0.01) 항종양 효과가 관찰되었으며, 60 mg/kg을 처리한 군에서는 90.3%(P<0.01)의 항종양 효과가 있었다. 마찬가지로 실시예 30의 경우 30 mg/kg 처리군에서는 76.9%(P<0.01), 60 mg/kg 처리한 군에서는 88.7%(P<0.01)의 항종양 효과가 있는 것으로 관찰되었다(도 1).
실시예 33, 실시예 36 및 실시예 63 역시 비히클 대조군과 비교하여 우수한 항종양 효과가 확인되었다. 실시예 33의 경우 96.0%(P<0.01), 실시예 36의 경우 78.5%(P<0.01), 실시예 63의 경우 57.9%(P<0.01)의 항종양 효과가 있었다(도 2).
실시예 59, 실시예 60 및 비교예 1(국제공개특허공보 제2012-0060744호의 실시예 18의 화합물)의 생체 내 항종양 효과를 비교 관찰한 결과, 비히클 대조군에 비하여 비교예 1은 3.82%(P>0.05), 실시예 59는 83.51%(P<0.01), 실시예 60은 69.06%(P<0.01)의 항종양 효과가 관찰되었다(도 3).
실시예 65, 실시예 135, 실시예 139 및 실시예 154의 생체 내 항종양 효과를 비교 관찰한 결과, 비히클 대조군에 비하여 실시예 65는 95.42%(P<0.01), 실시예 135는 92.66%(P<0.01), 실시예 139는 91.04%(P<0.01), 실시예 154는 83.19%(P<0.01)의 항 종양 효과가 관찰되었다(도 4).
실시예 135의 농도별 생체 내 항종양 효과를 비교 관찰한 결과, 비히클 대조군에 비하여 12.5mg/kg의 실시예 135는 52.36%, 25mg/kg의 실시예 135는 74.73%, 50mg/kg의 실시예 135는 86.85%의 항 종양 효과가 관찰되었다(도 5).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000237
    상기 식 중,
    X 는 탄소 또는 질소 원자이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고 여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음;
    A 는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000238
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000239
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000240
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000241
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000242
    또는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000243
    이며; 그리고
    B 는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다
    {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -SO2R6, C1-8 알콕시, C1-8 티오알콕시, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C5-8 아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-8 알콕시의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-8 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬로 치환 또는 비치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있으며,
    상기 치환기들 중 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C5-8 아릴 또는 5 내지 8원의 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -C(O)NR3R4, C1-8 알콕시, C1-8 티오알콕시 또는 C1-8 알킬로 치환될 수 있으며,
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다 [여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음]}.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 4 로 표시되는 것인 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000244
    상기 식 중,
    X 는 탄소 또는 질소 원자이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고 {여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음};
    A 는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000245
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000246
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000247
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000248
    또는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000249
    이며; 그리고
    B 는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다
    {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -SO2R6 , C1-8 알콕시, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C5-8 아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-8 알콕시의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-8 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬로 치환 또는 비치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있으며,
    상기 치환기들 중 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C5-8 아릴 또는 5 내지 8원의 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -C(O)NR3R4, C1-8 알콕시 또는 C1-8 알킬로 치환될 수 있으며,
    R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다 [여기서, 상기 C1-6 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음]}.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 5 로 표시되는 것인 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000250
    X 는 질소 원자이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    A 는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000251
    또는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000252
    이며; 그리고
    B 는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
    {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-8 알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 -CN 로 치환될 수 있음}.
  4. 제1항에 있어서,
    X 는 질소 원자이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고 여기서, 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음;
    A 는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000253
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000254
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000255
    ,
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000256
    또는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000257
    이며; 그리고
    B 는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인;
    {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, -NR3R4, -NHC(O)OR5, -SO2R6 , C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, C5-8 아릴, 및 5 내지 8원의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-8 알콕시의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로 치환 또는 비치환된 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있으며,
    상기 치환기들 중 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C5-8 아릴 또는 5 내지 8원의 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있음}
    피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X 는 탄소 원자이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고 여기서, 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐으로 치환될 수 있음;
    A는
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000258
    이며; 그리고
    B 는 아릴인;
    {여기서, 상기 아릴의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, C1 -4 알콕시 또는 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 치환기들 중 C1-4 알킬의 하나 이상의 수소는 각각 독립적으로 -CN 또는 -C(O)NH2 로 치환될 수 있음}
    피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    1) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    2) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    3) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    4) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)이소부틸아마이드;
    5) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)티오펜-2-카르복시아마이드;
    6) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)퓨란-2-카르복시아마이드;
    7) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)이소옥사졸-5-카르복시아마이드;
    8) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)싸이아졸-5-카르복시아마이드;
    9) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    10) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    11) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-티오모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    12) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    13) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    14) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-티오모폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    15) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    16) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    17) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복사마이드;
    18) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-모포리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    19) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(파이로리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    20) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-시아노시클로프로필)벤즈아마이드;
    21) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    22) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드;
    23) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    24) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-클로로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    25) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,6-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    26) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    27) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    28) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    29) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    30) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    31) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    32) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    33) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드;
    34) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-나이트로벤즈아마이드;
    35) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시벤즈아마이드;
    36) N-(5-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-플루오로-5-(트리플로메틸)벤즈아마이드;
    37) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-시아노벤즈아마이드;
    38) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    39) N-(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-3-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    40) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-나이트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    41) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    42) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    43) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드;
    44) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)-4,5-디플루오로벤즈아마이드;
    45) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
    46) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)벤즈아마이드;
    47) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-메틸벤즈아마이드;
    48) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-클로로벤즈아마이드;
    49) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2일)벤즈아마이드;
    50) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    51) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    52) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-나이트로벤즈아마이드;
    53) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-4-메톡시벤즈아마이드;
    54) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-아미노벤즈아마이드;
    55) 메틸 3-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐카바모일)페닐카바메이트;
    56) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)피라진-2-카복스아마이드;
    57) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)벤즈아마이드;
    58) N-2,4-디플루오로-3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-페닐-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    59) 1-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    60) 1-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    61) 4-클로로-N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    62) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    63) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    64) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-(6-메틸피리딘-2-일)벤즈아마이드 ;
    65) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    66) N-2-클로로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    67) N-2-클로로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    68) N-2-메틸-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    69) N-2-메톡시-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    70) N-4-메톡시-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    71) N-4-메틸-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    72) N-2,6-디플루오로-3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    73) 2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아마이드;
    74) 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐우레아;
    75) 1-3-플루오로-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
    76) N-2-플루오로-5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아마이드;
    77) N-(3-시아노메틸페닐)-4-플루오로-3-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]벤즈아마이드;
    78) N-4-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-3-플루오로페닐-4-(시아노메틸)벤즈아마이드;
    79) N-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    80) N-2-메톡시-4-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    81) N-(3-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복사마이드;
    82) N-(4-(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일아미노)-3-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아미드;
    83) N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)벤즈아마이드;
    84) N-(5-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    85) N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2,4-디플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    86) N-(3-(3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    87) N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
    88) 3-플루오로-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-5-트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
    89) 4-클로로-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-5-트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
    90) N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3,5-비스트리플루오로메틸 벤즈아마이드;
    91) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
    92) 3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
    93) 4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)-N-2-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
    94) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
    95) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-4-플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
    96) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-2,6-디플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐 벤즈아마이드;
    97) N-2-클로로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    98) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-3-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드;
    99) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-4-메틸-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드;
    100) 3-(2-시아노프로판-2-일)-N-4-메톡시-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐벤즈아마이드;
    101) N-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    102) N-2-플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    103) N-4-플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    104) N-2,4-디플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    105) N-2,6-디플루오로-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    106) N-2,4-디플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    107) N-2-클로로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    108) N-4-메틸-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    109) N-4-메톡시-3-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    110) N-3-플루오로-5-[3-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일아미노]페닐-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
    111) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    112) 5-[3-(9H-퓨린-6-일)아미노]-N-[3-(2-시아노프로판-2-일)페닐]-2-플루오로벤즈아마이드;
    113) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-플루오로벤즈아마이드;
    114) 5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일]아미노-N-(3,4-다이플루오로페닐)-2-플루오로벤즈아마이드;
    115) 5-[3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일]아미노-N-(3,5-다이플루오로페닐)-2-플루오로벤즈아마이드;
    116) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3- (2-시아노프로판-2-일)-4-플루오로벤즈아마이드;
    117) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-클로로-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    118) 1-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    119) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-6-(2-시아노프로판-2-일)피콜린아마이드;
    120) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    121) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    122) N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    123) 1-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    124) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-클로로페닐-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    125) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(메틸티오)벤즈아마이드;
    126) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(메틸설포닐)벤즈아마이드;
    127) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-클로로페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-플루오로벤즈아마이드;
    128) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    129) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3,4-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    130) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    131) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    132) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3,5-다이메톡시벤즈아마이드;
    133) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    134) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    135) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    136) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-6-(트리플루오로메틸)피콜린아마이드;
    137) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-플루오로-3-메틸벤즈아마이드;
    138) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    139) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    140) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    141) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-사이클로프로필벤즈아마이드;
    142) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    143) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    144) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-(트리플루오로메틸)피콜린아마이드;
    145) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-메틸벤즈아마이드;
    146) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-클로로벤즈아마이드;
    147) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    148) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아마이드;
    149) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-5-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드;
    150) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-4-메톡시-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아마이드;
    151) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-(트리플루오로메틸)아이소니코틴아마이드;
    152) N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-4-메톡시페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    153) N-3-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-4-메틸페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)벤즈아마이드;
    154) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드;
    155) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메틸벤즈아마이드;
    156) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-2-브로모-3-(2-시아노프로판-2-일)-5-메톡시벤즈아마이드;
    157) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드; 및
    158) N-5-[(3-(9H-퓨린-6-일)피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로페닐-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드.
  7. 하기 반응식 1에 따라 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제1항의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017000387-appb-I000259
    상기 반응식 1에서, X, A, B, R1 및 R2 는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이다.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 섬유선종, 염증, 당뇨, 비만, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관종, 급성 또는 만성 신장병, 관상동맥 재협착증, 자가면역질환, 천식, 신경변성 질환, 급성감염 및 혈관 분열로 인한 안구질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 RAS 돌연변이에 의해 유도되는 비정상 세포 성장 질환은 흑색종, 대장암, 전립선암, 갑상선암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 약학적 조성물.
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