KR20090038487A - 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상기-언급된 화합물의 제조, 그를 함유하는 의약 및 이의 제조뿐 아니라 암과 같은 질병의 억제 또는 예방에서의 상기 언급된 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009013575598-PCT00037
화학식 I

Description

단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 유도체 {HETEROARYL DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규 헤테로아릴 유도체, 신규 헤테로아릴 유도체의 제조 방법, 신규 헤테로아릴 유도체를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법뿐 아니라 약학적 활성화제로서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 ("PK") 는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기 상에 있는 히드록시기의 인산화를 촉진시키는 효소이다 (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829). 간단한 활동일 것 같은 순서는 복잡하다; 세포 성장, 분화 및 증식, 즉, 사실상 모든 양상의 세포의 수명은 결국 PK 활성에 따라 다르다. 더욱이, 비정상 PK 활성은 건선과 같이 비교적 생명을 위협하지 않는 질병에서부터 교모종세포 (뇌 암) 와 같이 극히 악성인 질병까지의 범위에 있는 수 많은 장애와 관련된다.
PK 는 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK) 의 두 종류로 통상적으로 분류될 수 있다.
PTK 활성의 주된 양상 중 하나는 성장 인자 수용체와 관련된다. 성장 인자 수용체는 세포-표면 단백질이다. 성장 인자 리간드에 의해 결합되는 경우, 성장 인자 수용체는 세포막 내부의 표면에서 단백질과 상호작용하는 활성 형태로 전환된다. 이것은 수용체 및 다른 단백질의 티로신 잔기에서의 인산화, 및 다양한 세포질 신호 분자를 갖는 복합체 세포 내부에서 세포 분열 (증식), 세포 분화, 세포 성장과 같은 수 많은 세포성 반응의 형성, 세포외 미세환경에 대한 대사 효과의 발현 등을 유발한다. 더욱 완전한 설명을 위해, 본원에 충분히 언급된 바와 같이, 임의의 도면을 포함하며 참조로서 인용되는 [Schlessinger, J., and Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 383-391] 를 참조하였다.
PTK 활성을 갖는 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나제 ("RTK") 로 알려져 있다. 그것은 다양한 생물학적 활성을 갖는 많은 계열의 막통과 수용체를 포함한다. 현재, 19 가지 이상의 상이한 PTK 의 하위계열이 확인되고 있다. 이것의 예는 EGFR (표피 성장 인자 수용체), HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2), HER3 및 HER4 를 포함하는, "HER" RTK 를 나타내는 하위부류이다. 이러한 PTK 는 세포외 글리코실화 리간드 결합 도메인, 막통과 도메인 및 단백질 상의 티로신 잔기를 인산화할 수 있는 세포내 세포질 촉매작용 도메인으로 이루어진다.
또 다른 RTK 하위계열은 인슐린 수용체 (IR), 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체 (IRR) 로 이루어진다. IR 및 IGF-1R 는 인슐린, IGF-I 및 IGF-II 와 상호작용하여, 세포막을 관통하고 티로신 키나제 도메인을 함유하는 두 개의 완전히 세포외 글리코실화된 α 서브유닛 및 두 개의 β 서브유닛의 헤테로사합체를 형성한다.
또 다른 RTK 하위계열은 PDGFR 알파, PDGFR 베타, 콜로니-자극 인자 1 수용체 (CSF-1R), c-kit 및 flt-3 를 포함하는, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 ("PDGFR") 군으로서 언급된다. 이러한 수용체는 5 개의 면역글로불린-유사 루프로 구성된 글리코실화된 세포외 도메인 및 티로신 키나제 도메인이 키나제 비활성 도메인에 의해 중단된 세포내 도메인으로 이루어진다.
PDGFR 하위계열과의 유사성으로 인해, 다른 군은 때로는 태아 간 키나제 ("Flk") 수용체 하위계열인 군에 포함된다. 세포외 면역글로불린 루프를 함유하는 상기 군은 키나제 삽입 도메인-수용체 태아 간 키나제-1 (KDR/Flk-1), 및 fins-유사 티로신 키나제 1 (Flt-1 및 Flt-4) 로 이루어진다.
티로신 키나제 성장 인자 수용체 계열의 추가 구성원은 섬유모세포 성장 인자 ("FGF") 수용체 아형이다. 상기 군은 4 개의 수용체, FGFR1-4, 및 많은 리간드로 이루어진다. 대안적 스플라이싱이 고려될 수 있는 한, 통상적으로 수용체는 3 개의 면역글로불린-유사 루프를 함유하는 글리코실화된 세포외 도메인 및 티로신 키나제 서열이 키나제 삽입 도메인의 영역에 의해 중단된 세포내 도메인으로 이루어진다.
티로신 키나제 성장 인자 수용체 계열의 또 다른 구성원은 MET 이고, 종종 또한 인간 간세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 (hHGFR) 로서 알려진 c-Met 로 언급된다. c-Met 은 초기 종양 성장 및 전이에 역할을 하는 것으로 고려된다.
알려진 RTK 하위계열의 좀더 완전한 목록은 본원에 충분히 언급된 바와 같이, 임의의 도면을 포함하며 참조로서 인용되는 [Plowman 등의, DN&P, 7 (1994) 334-339] 에 기재된다.
RTK 외에도, 또한 "비-수용체 티로신 키나제" 또는 "세포질 티로신 키나제" 로 언급된 완전한 세포내 PTK 의 계열로 존재한다. "세포질 티로신 키나제" 의 명칭은 본원에서 약어로 "CTK" 로 사용될 것이다. CTK 는 세포외 및 막통과 도메인을 함유하지 않는다. 현재, 24 개의 CTK 중에 11 개의 하위계열 (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes, Fak, Jak, LIMK 및 Ack) 이 확인되었다. Src 하위계열은 현재까지 CTK 의 가장 큰 군인 것으로 보이고, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, 및 Yrk 을 포함한다. CTK 의 추가 주요 군은 Abl 및 Arg 를 포함하는 Abl 과이다. CTK 의 더욱 상세한 설명을 위해, 본원에 충분히 언급된 바와 같이, 임의의 도면을 포함하며 참조로서 인용되는 [Bolen, J. B., Oncogene, 8 (1993) 2025-2031] 를 참조하였다.
CTK 와 유사한 세린/트레오닌 키나제인 STK 는 STK 유형의 수용체 키나제가 조금 있음에도 불구하고, 주로 세포내에 있다. STK 는 가장 통상적인 세포질 키나제이다; 즉, 세포질 소기관 및 세포골격 이외의 세포질의 부분에서 그들의 기능을 수행하는 키나제이다. 시토졸은 많은 세포의 중간 대사 및 생합성 활성이 발생하는, 세포내에 있는 영역이다; 예를 들어, 단백질이 리보솜으로부터 합성되는 곳은 시토졸이다. STK 는 CDk2, Raf, 키나제의 ZC 과, 키나제의 NEK 계열, 및 BUB1 을 포함한다.
RTK, CTK 및 STK 는 특히, 암을 포함하는 수 많은 병원성 상태와 관련된다. PTK 와 관련된 다른 병원성 상태는 제한 없이, 건선, 간경변, 당뇨병, 혈관신생, 섬유증, 재협착, 안구 질병, 류마티스 관절염 및 기타 염증성 장애, 자가면역 질병과 같은 면역 장애, 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 질병, 및 다양한 신장 장애 를 포함한다.
암에 있어, 종양 발달을 유발하는 과다 세포 증식을 설명하기 위한 주요 가설 중 2 개는 PK 를 조절하는 것으로 알려진 기능에 관한 것이다. 즉, 악성 세포 성장은 세포분열 및/또는 분화를 조절하는 메카니즘의 파괴로부터 유발된다는 것을 제안했다. 원종양유전자는 세포 성장 및 분화를 조절하는 신호 전달 경로에 수반되는 것으로 나타난다. 원종양유전자의 이러한 단백질 생성물은 상기 언급된 세포외 성장 인자, 막통과 성장 인자 PTK 수용체 (RTK), 세포질 PTK (CTK) 및 시토졸 STK 를 포함한다.
PK-관련 세포 활성과 광범위한 인간 장애 사이의 명백한 관계를 고려하여, PK 활성을 조절하는 경로를 확인하기 위한 시도로서, 상당한 노력이 있었다는 것은 놀랍지 않다. 이들 중 일부는 PK 억제제로서 작용하는 소분자를 확인하고자 하였다. WO 2006/066913 은 src 및 lck 키나제 억제제로서, 이미다졸로피리디닐 벤즈아미드 유도체 및 관련 화합물에 관한 것이다.
WO 2004/024897 은 알레르기성 및 증식성 질병의 치료에서의 IgE 면역 반응을 위한 조절자로서의 이미다조피리딘에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 의 헤테로아릴 유도체 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009013575598-PCT00001
화학식 I
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 디플루오로메톡시이고;
L 은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알킬렌, 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 또는 1 이고;
고리 A 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3 는 a) 수소 또는 알콕시;
b) 불소, 염소, 브롬, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 불소, 염소, 알킬, 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는
d) 알킬, -C(O)-알킬, 또는 -S(O)2-알킬에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소, 알킬, 불소, 염소, 알콕시 또는 시아노이고;
V 는 단일 결합 또는 -O- 이고;
T 는 단일 결합 또는 알킬렌이고;
X 는 N 또는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O-, -NR-, -S- 또는 -S(O)2- 이고;
Z 는 -OR, -NRR', -C(O)-NRR', 시아노, -NRR'-C(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-NRR' 또는 -NR-S(O)2-알킬이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나제 억제제로서의 활성을 나타낸다. 많은 질병이 단백질 키나제 매개 증상에 의해 유발되는 비정상 세포 반응과 관련된다. 이러한 질병은 자가면역 질병, 염증성 질병, 신경계 및 신경변성 질병, 암, 심혈관 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 또는 호르몬-관련 질병을 포함한다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위해, 약화학에서 상당한 노력이 있었다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 키나제 억제제, 특히 Src 계열 키나제 억제제 (예를 들어, Src 키나제 억제제), Abl 계열 키나제 억제제 (예를 들어, Abl 키나제 억제제), PDGFR 계열 키나제 억제제 (예를 들어, PDGFR 베타 또는 CSF-1R 키나제 억제제) 및 EGFR 키나제 억제제로서의 활성을 나타내므로 상기 키나제 매개 질병의 치료에 유용할 수 있다.
Src, Abl 또는 PDGFR 계열 키나제 억제 및 EGFR 억제는 종양 세포주에서 항증식성 효과를 나타낸다. 이는 Src, Abl 또는 PDGFR 계열 키나제 억제제 및 EGFR 키나제 억제제가 암, 특히, 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종과 같은 과다증식성 질병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
Src 계열 키나제는 더욱이 다양한 기타 질병 상태와 관련된 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 더욱이, 예를 들어, 이식 거부, 염증성 대장 증후군, 류마티스 관절염, 건선, 재협착, 알레르기 천식, 알츠하이머병, 파킨슨, 뇌졸중, 골다공증 및 양성의 예방 및 치료에서, Src 계열 키나제 억제제, 특히, Src 키나제 억제제로서 사용될 수 있다.
Abl 계열 키나제는 더욱이 다양한 기타 질병 상태와 관련된 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 더욱이, 예를 들어, 신경변성 질병, 류마티스 관절염 및 유형 I 또는 유형 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병의 예방 및 치료에서, Abl 계열 키나제 억제제, 특히, Abl 키나제 억제제로서 사용될 수 있다.
PDGFR 계열 키나제는 더욱이 다양한 기타 질병 상태와 관련된 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 더욱이, 예를 들어, 유형 I 또는 유형 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 재협착 (예를 들어, 풍선 손상 유도 재협착), 죽상동맥경화증 또는 폐섬유증의 예방 및 치료에서, PDGFR 계열 키나제 억제제, 특히, PDGFR 키나제 억제제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 및 그의 호변이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 특히, Src, Abl 또는 PDGFR 계열 키나제 억제제 및 EGFR 키나제 억제제와 같은 단백질 키나제 억제제로서의 그의 용도, 상기 언급된 화합물의 제제, 이를 포함하는 의약 또는 약학적 조성물 및 이의 제조뿐만 아니라 질병, 특히, 상기 언급된 종양 또는 암 (예를 들어, 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종) 과 같은 질병 및 장애의 치료, 억제 또는 예방, 또는 해당하는 의약 또는 약학적 조성물의 제조에 있어서 상기 언급된 화합물의 용도이다.
발명의 상세한 설명
1. 정의:
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬이 상기 정의된 것과 같은, 알킬-O- 기, 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴" 은 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5 및 6 개의 고리 원자를 갖는, 모노- 또는 비시클릭 완전 또는 부분 불포화 고리계를 의미한다 (나머지 고리 원자는 탄소 원자임). 바람직하게는 헤테로아릴기는 완전히 불포화된다. 즉, 본 발명의 한 구현예에서, 헤테로아릴기는 완전히 불포화되고, L 은 -C(O)-NH- 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴기는 완전히 또는 부분적으로 불포화되고, L 은 -NH-C(O)- 이다.
상기 완전 불포화 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등, 바람직하게는 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리다지닐 또는 피리미딜을 포함한다.
부분적 불포화 헤테로아릴기는 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일 등, 바람직하게는 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일을 포함한다.
바람직하게는 고리 A 의 헤테로아릴은 피라졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일로부터 선택된다.
바람직하게는 R3 의 헤테로아릴은 피라졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는, 5 및 6 개의 고리 원자를 갖는 포화, 모노시클릭 고리를 의미한다 (나머지 고리 원자는 탄소 원자임). 바람직하게는 고리의 하나 이상의 헤테로 원자는 N 이고, 남아있는 헤테로원자는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로시클릴기는 바람직하게는 고리 N 원자를 통해 부착된다. 상기 포화 헤테로시클기의 예는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 등이고, 바람직하게는 모르폴리닐 또는 피페라지닐, 더욱 바람직하게는 모르폴리닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌" 은 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 탄화수소, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 (1,3-프로필렌); 테트라메틸렌 (부틸렌), 펜타메틸렌, 메틸-메틸렌, 디메틸-메틸렌, 에틸-메틸렌, 메틸-에틸렌 (1,2-프로필렌), 에틸-에틸렌, 프로필-에틸렌, 1-메틸-트리메틸렌, 2-메틸-트리메틸렌, 1-에틸-트리메틸렌, 2-에틸-트리메틸렌 등, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 디메틸-메틸렌 또는 메틸-메틸렌을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌" 은 하나의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 5, 바람직하게는 탄소수 2 및 3 의 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 바람직하게는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 상기 "알케닐렌" 의 예는 비닐렌 (에테닐렌), 메틸-비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-에틸-1-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌 등, 바람직하게는 비닐렌 또는 메틸-비닐렌, 더욱 바람직하게는 비닐렌이다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌" 은 3 내지 6 개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 5 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 시클로알킬렌기의 예는 1,2-시클로프로필렌, 1,1-시클로프로필렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,3-시클로펜틸렌 등, 바람직하게는 1,2-시클로프로필렌 또는 1,1-시클로프로필렌, 더욱 바람직하게는 1,2-시클로프로필렌이다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체" 는 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항균제, 등장 및 흡수 지연제를 포함하는 약학적 투여로 상용가능한 임의의 모든 물질, 및 약학적 투여로 상용가능한 다른 물질 및 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제는 활성 화합물로 상용할 수 있다면, 본 발명의 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 추가 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본원에서 사용되는 화합물의 용어 "치료학적 유효량" 은 질병의 징후를 예방, 완화 또는 개선하거나 치료될 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 당업자들 사이에서 결정된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 업계에 알려진 방식으로 결정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 상태뿐만 아니라 치료된 환자를 포함하는 각각의 특정 경우에서의 개별적인 요구 조건에 대해 조절될 수 있다. 통상적으로 체중이 약 70 kg 의 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우에서, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 일일 투여량이 적합할 것이고, 지시가 있을 경우에만 상한을 초과할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 비경구 투여에 대해서는 지속적인 주입이 제시될 수 있다.
2. 상세한 설명:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 디플루오로메톡시, 바람직하게는 수소, 불소, 염소, 브롬, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시, 더욱 바람직하게는 수소, 염소, 불소 또는 메틸, 훨씬 더 바람직하게는 수소, 염소 또는 메틸이다. R1 및 R2 중 오직 하나만이 바람직하게는 수소이다.
L 은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH- 이다.
Q 는 알킬렌, 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 더욱 바람직하게는 알케닐렌이다.
n 은 0 또는 1, 바람직하게는 0 이다.
고리 A 는 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 피라졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이다.
R3 는 a) 수소 또는 알콕시, 바람직하게는 수소;
b) 불소, 염소, 브롬, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z, 바람직하게는 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번, 바람직하게는 한번 또는 두 번 임의로 치환된 -V-페닐,
c) 불소, 염소, 알킬, 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시, 바람직하게는 알킬에 의해 한번 또는 여러 번, 바람직하게는 한번 또는 두 번 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는
d) 알킬, -C(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬, 바람직하게는 알킬에 의해 한번 또는 여러 번, 바람직하게는 한번 또는 두 번 임의로 치환된 -T-헤테로시클릴이다.
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z, 바람직하게는 수소, 염소 또는 알콕시이다.
R5 는 수소, 알킬, 불소, 염소, 알콕시 또는 시아노; 바람직하게는 수소이다.
V 는 단일 결합 또는 -O-; 바람직하게는 단일 결합이다.
T 는 단일 결합 또는 알킬렌이고, 바람직하게는 단일 결합이다.
X 는 N 또는 CH 이고, 바람직하게는 CH 이다.
Y 는 단일 결합, -O-, -NR-, -S- 또는 -S(O)2-, 바람직하게는 단일 결합, -O-, -NR- 또는 -S-, 더욱 바람직하게는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이다.
Z 는 -OR, -NRR', -C(O)-NRR', 시아노, -NRR'-C(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-NRR' 또는 -NR-S(O)2-알킬, 바람직하게는 -OR, -NRR' 또는 -C(O)-NRR' 또는 시아노, 더욱 바람직하게는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이다.
R 및 R' 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 한 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중,
R3 는 a) 수소;
b) 불소, 염소, 브롬, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V- 페닐;
c) 불소, 염소, 알킬, 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는
d) 알킬, -C(O)-알킬, 또는 -S(O)2-알킬에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -T-헤테로시클릴이고;
R5 는 수소, 불소, 염소, 알콕시 또는 시아노임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 메틸이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 또는 1 이고;
고리 A 는 피라졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 페닐이고;
R3 는 a) 수소 또는 알콕시;
b) 염소, 알콕시, 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 두 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 알킬에 의해 한번 또는 두 번 임의로 치환된, 피라졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; 또는
d) -T-모르폴리닐이고;
R4 는 수소, 염소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소, 알킬, 불소, 염소, 알콕시 또는 시아노이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 N 또는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O-, -NR- 또는 -S- 이고;
Z 는 -OR, -NRR', -C(O)-NRR', 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
1-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
3,4,5-트리메톡시-N-[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-벤즈아미드;
2,4,5-트리메톡시-N-[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-벤즈아미드;
1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
2-메틸-5-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
2-메틸-5-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
5-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
5-[(E)-3-(2,4-디메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
2-메틸-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
5-[(Z)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
2-클로로-4-플루오로-5-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-5-(2,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-5-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-5-(3,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이소프탈아미드;
N1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
4-메틸-N1-(2-페닐-시클로프로필)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
4-메틸-N1-(3-옥사졸-5-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
N1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이소프탈아미드;
N1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
4-메틸-N1-(3-모르폴린-4-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
4-메틸-N1-(3-피라졸-1-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드; 및
2-클로로-5-[4-(2-히드록시에틸)아미노-3-클로로-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중,
R1 은 염소 또는 알킬이고;
R2 는 수소이고;
L 은 -C(O)-NH-이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명의 한 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중, L 은 -C(O)-NH- 임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 O 또는 1 이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중, X 는 CH 임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중, n 은 0 이고;
고리 A 는 아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 에 따른 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 0 이고;
고리 A 는 아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V- 페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
3'-(1-카르바모일-에틸설파닐)-비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
비페닐-3-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
2-클로로-5-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
5-(4-tert-부톡시-벤조일아미노)-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드; 및
2-클로로-5-[3-(시아노-디메틸-메틸)-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
n 은 0 이고;
고리 A 는 헤테로아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 0 이고;
고리 A 는 헤테로아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드; 및
5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, n 은 1 이고;
고리 A 는 아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 1 이고;
고리 A 는 아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-클로로-5-((E)-3-페닐-부트-2-에노일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-5-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-아크릴로일아미노}-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[3-(3-시아노-페닐)-2-메틸-아크릴로일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드; 및
2-클로로-5-{[(1S,2S)-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-아미노}-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, n 은 1 이고;
고리 A 는 헤테로아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 1 이고;
고리 A 는 헤테로아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V- 페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-클로로-5-((E)-3-피리미딘-5-일-아크릴로일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드; 및
2-클로로-5-((E)-3-피리다진-3-일-아크릴로일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, X 는 N 임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, n 은 0 이고;
고리 A 는 아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 0 이고;
고리 A 는 아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 N 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
5-벤조일아미노-N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-벤즈아미드;
비페닐-3-카르복실산[3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일카르바모일)-4-메틸-페닐]-아미드; 및
비페닐-4-카르복실산[3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일카르바모일)-4-메틸-페닐]-아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, n 은 0 이고;
고리 A 는 헤테로아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 O 이고;
고리 A 는 헤테로아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 N 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, n 은 1 이고;
고리 A 는 아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 1 이고;
고리 A 는 아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 N 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-5-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)아미노]-벤즈아미드이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, n 은 1 이고;
고리 A 는 헤테로아릴임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소 또는 알킬이고;
L 은 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 알케닐렌이고;
n 은 1이고;
고리 A 는 헤테로아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
V 는 단일 결합이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 N 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중, L 은 -NH-C(O)- 임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 염소 또는 알킬이고;
L 은 -NH-C(O)- 이고;
Q 는 알킬렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 또는 1, 바람직하게는 0 이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
T 는 단일 결합이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 염소 또는 알킬이고;
L 은 -NH-C(O)- 이고;
Q 는 알킬렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 이고;
고리 A 는 아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐이고;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
4-클로로-N1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
4-클로로-N1-(3-모르폴린-4-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
4-클로로-N1-(3-피라졸-1-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드; 및
4-클로로-N1-[3-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 염소 또는 알킬이고;
L 은 -NH-C(O)- 이고;
Q 는 알킬렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 이고;
고리 A 는 헤테로아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
4-클로로-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N1-(4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
4-클로로-N1-(6-페녹시-피리딘-3-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
4-클로로-N1-(1-에틸-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드; 및
4-클로로-N1-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 염소 또는 알킬이고;
L 은 -NH-C(O)- 이고;
Q 는 알킬렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로알킬렌이고;
n 은 1 이고;
고리 A 는 아릴이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V- 페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 CH 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
상기 화합물은 예를 들어, 4-클로로-N1-((1S,2R)-2-페닐-시클로프로필)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드; 히드로클로라이드이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 및 R2 는 독립적으로 염소 또는 알킬이고;
L 은 -NH-C(O)- 이고;
Q 는 알킬렌 또는 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 이고;
R3 는 a) 수소;
b) 염소 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
c) 헤테로아릴; 또는
d) -T-헤테로시클릴이고;
R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -Y-알킬렌-Z 이고;
R5 는 수소이고;
T 는 단일 결합이고;
X 는 N 이고;
Y 는 단일 결합, -O- 또는 -S- 이고;
Z 는 -NRR', -C(O)-NRR' 또는 시아노이고;
R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
L 은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH- 이고;
Q 는 알킬렌, 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
n 은 0 또는 1 이고;
단, L 이 -NH-C(O)- 인 경우, Q 는 알케닐렌이 아님).
본 발명의 또 다른 구현예는 하기의 단계를 포함하는, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 XIIIa 의 화합물을 하기 화학식 XIVa 의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물을 산출하는 단계:
Figure 112009013575598-PCT00002
화학식 XIIIa
(식 중, R1, R2 및 X 는 상기 화학식 I 에 대해 정의된 의미를 갖고, RG1 은 -NH2 또는 -C(O)OH 임),
Figure 112009013575598-PCT00003
화학식 XIVa
(식 중, 고리 A, R3, R4, R5, Q 및 n 는 상기 화학식 I 에 대해 정의된 의미를 갖고, RG1 이 -NH2 인 경우, RG2 는 -C(O)OH 이거나; RG1 이 -C(O)OH 인 경우, RG2 는 -NH2 임),
Figure 112009013575598-PCT00004
화학식 I
(식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, Q, n, X 및 L 은 상기 화학식 I 에 대해 정의된 의미를 가짐),
b) 화학식 I 의 화합물을 단리시키는 단계; 및
c) 필요한 경우, 화학식 I 의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
화학식 I 의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에 의해 화학적으로 관련된 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I 의 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 있어서 상기 방법이 사용되는 경우, 상기 방법은 본 발명의 추가적인 특징으로 제공되고, 하기의 반응식 1 및 2 의 대표예에 의해 예증되며, 여기서, 달리 언급하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, Q, L, X 및 n 은 화학식 I 에 대해 본원에서 상기 제시된 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 상기 출발 물질의 제조는 수반되는 실시예에 기재된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학 당업자에 의해 예증된 것과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조는 L 의 특징에 따라서 다르다. L 이 -C(O)-NH- 인 화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 하기의 반응식 1 에 따라 제조되며, Ia 로 명명된다.
Figure 112009013575598-PCT00005
반응식 1
반응식 1 에서, R1, R2, R3, R4, R5, Q, X 및 n 은 화학식 I 에 대해 상기 제시된 의미를 갖고, L 은 -NH-C(O)- 이다.
단계 1: N-메틸피롤리디논 (NMP), 테트라히드로퓨란 (THF), 디옥산, 디메틸포름아미드 (DMF), 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매에서, CuI 또는 CuCl 와 같은 구리 촉매, 및 PdCl2(PPh3)2 또는 PdCl2(PhCN)2/PtBu3 와 같은 팔라듐 촉매, 및 트리에틸 아민 또는 디-이소프로필 아민과 같은 염기와 함께, 트리메틸실릴에틴 (III) 을 소위 Sonogashira 반응의 표준 조건 하에 2-아미노-3-브로모-5-니트로피리딘과 커플링시킬 수 있다. 상기 반응을 실온 이상에서 160 ℃ 이하로 진행하여, 화학식 IV 의 화합물을 산출하였다.
단계 2 : 화합물 IV 의 문헌에 알려진 아자인돌 V 로의 고리화 반응은 주변온도 내지 170 ℃ 범위의 온도에서, 에탄올, DMSO, NMP 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중의 NaOH, KOH, 또는 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기로 처리하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 고리화 반응은 190 ℃ 이하의 승온에서, NMP 또는 퀴놀린과 같은 비활성 용매 중의 CuI 또는 CuCl 과 같은 구리 (I) 염에 의해 촉진될 수 있다.
단계 3 : 화합물 V 의 니트로기를 문헌에 알려진 아미노-아자인돌 VIa 로 환원시키는 것은 실온에서 테트라히드로퓨란 (THF) 과 같은 비활성 용매 중의 챠콜 상의 Pd 를 촉매로하는 불균일 수소화반응에 의해 수행된다. 대안적으로, 환류 조건 하에 메탄올과 같은 용매에서, Pd 촉매와 트리에틸 암모늄 포르메이트의 불균일 수소화반응이 사용될 수 있다. 또한 환원은 실온 내지 120 ℃ 에서, 아세트산 또는 HCl 수용액과 같은 산성 매질에서 철 또는 주석과 같은 염기성 금속으로 수행될 수 있다. 또 다른 적절한 환원제는 물 또는 메탄올 중의 암모늄 설파이드, 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 HCl 수용액 중의 주석 (II) 클로라이드이다.
단계 4 : 는 문헌으로부터 알려져 있고, 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 (VII) 의 염소을 아미노기로 치환하는 것이다 그것은 실온의 에탄올에서 암모니아와의 반응에 의해 수행된다.
단계 5 : 2,3,5-트리아미노피리딘 (IX) 을 제공하는 화합물 VIII 의 두 개의 니트로기의 동시 환원은 표준 조건 하에 수행될 수 있다. 단계 3 에 대해 기재된 조건이 사용될 수 있거나, 챠콜 상의 팔라듐과 같은 더욱 반응성인 수소화 촉매가 사용될 수 있다.
단계 6 : 트리아미노 화합물 IX 의 문헌에 알려진 이미다조피리딘 X 로의 고리화 반응은 아미노기의 포르밀화 반응에 이어서, 동시에 이미다졸 고리를 산출하는 고리화반응에 의해 달성된다. 표준 포르밀화 시약은 150 ℃ 이하의 승온에서 포름산, 또는 에틸 포르메이트 또는 페닐 포르메이트와 같은 포름산 에스테르와 같이 사용할 수 있다.
단계 7 : n-포르밀 잔기의 간단한 가수분해에 의해, 화합물 X 은 문헌에 알려진 아미노-이미다조피리딘 VIb 로 전환될 수 있다. 상기 변형에 대한 표준 조건은 메탄올 또는 에탄올 또는 이들과 물의 혼합물에서의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 의한 염기성 가수분해반응, 또는 물 및 에탄올 또는 메탄올 또는 디옥산의 혼합물에서의 염산 또는 황산에 의한 산 촉매화 가수분해반응이다. 온도는 주변 온도 내지 100 ℃ 로 변할 수 있다.
단계 8 : 화학식 VI 의 화합물 상의 아미노 잔기의 아실화는 적절한 카르복실산 유도체로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 XI 의 단리된 산 클로라이드가 사용된다. 대안적으로, 두 단계 방법으로, 해당하는 카르복실산은 일차적으로 활성화된다 상기 반응은 활성화제의 존재 하에, 비활성 용매 또는 희석액, 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 에서 수행된다. 적절한 활성화제는 예를 들어, 옥살릴 또는 티오닐 클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트, N-히드록시벤조트리아졸, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), 2-모르폴리노-에틸-이소시아나이드 (MEI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 등이다. 또한 기타 활성화제가 사용될 수 있고, 당업자에게 잘 알려져 있다. 활성화된 카르복실산 유도체 (예를 들어, 화학식 XI 의 산 클로라이드) 를 때로는 중간체로서 단리시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고 반응은 종종 활성화된 카르복실산 중간체를 단리시키지 않고, 연속반응으로 수행된다. 두 번째 단계에서, 화학식 VI 의 아민을 적절한 활성화된 카르복실산과 반응시켜, 화학식 XII 의 화합물을 산출한다. 또한 다른 반응은 활성화 단계와 동일한 용매, 또는 피리딘에서, 임의로 트리에틸 아민 또는 에틸 디이소프로필 아민과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있고, 때로는 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등에 의해 촉진될 수 있다.
과량의 벤조일 클로라이드 (XI) 가 사용되는 경우, 화합물 XII 의 헤테로시클릭 핵, 예를 들어, N-1 (X=CH) 또는 N-1 또는 N-3 (X=N) 에서 동시에 아실화가 발생할 수 있다. 상기 비스-아실화 중간체는 실온에서, 물 또는 메탄올에서 암모니아와의 후속 처리에 의해, 목표한 모노-아실화 화합물 XII 로 쉽게 분해될 수 있다.
단계 9 : 니트로기의 환원은 단계 3 에 기재된 조건 하에 수행될 수 있다.
단계 10 : 중간체 XIII 의 유리 아미노기의 아실화는 단계 8 에 기재된 조건 하에, 화학식 XIV 의 적절한 카르복실산으로 수행된다. 과량의 해당하는 산 클로라이드가 사용되는 경우, 화합물 I 의 헤테로시클릭 핵, 예를 들어, N-1 (X=CH) 또는 N-1 또는 N-3 (X=N) 에서 동시에 아실화가 발생할 수 있다. 상기 비스-아실화 중간체는 실온에서, 물 또는 메탄올에서 암모니아와의 후속 처리에 의해, 목표한 모노-아실화 화합물 I 으로 쉽게 분해될 수 있다.
L 이 -NH-C(O)- 인 화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 하기의 반응식 2 에 따라 제조되고, Ib 로 명명된다.
Figure 112009013575598-PCT00006
반응식 2
반응식 2 에서, R1, R2, R3, R4, R5, Q, X 및 n 은 화학식 I 에 대해 상기 제시된 의미를 갖고, L 은 -NH-C(O)- 이다.
단계 11 : 화학식 VI 의 화합물 상의 아미노 잔기의 아실화는 적절한 카르복실산 유도체로 수행될 수 있다. 바람직하게는 두 단계의 방법으로, 해당하는 카르복실산 XIV 를 일차로 활성화시켰다. 상기 반응은 활성화제의 존재 하에, 비활성 용매 또는 희석액, 예를 들어, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 에서 수행된다. 적절한 활성화제는 예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트, N-히드록시벤조트리아졸, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), 2-모르폴리노-에틸-이소시아나이드 (MEI) 등이다. 또한 다른 활성화제가 사용될 수 있고, 당업자들에게 잘 알려져 있다. 활성화된 카르복실산 유도체를 때로는 중간체로 단리시킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 반응은 종종 활성화된 카르복실산 중간체를 단리시키지 않고, 연속 반응으로 수행된다. 두 번째 단계에서, 화학식 VI 의 아민을 적절한 활성화된 카르복실산과 반응시켜, 화학식 XVI 의 화합물을 산출한다. 또한 상기 반응은 활성화 단계와 동일한 용매, 또는 피리딘에서, 임의로 트리에틸 아민 또는 에틸 디이소프로필 아민과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있고, 때로는 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등에 의해 촉진될 수 있다.
과량의 벤조산 (XIV) 이 사용되는 경우, 화합물 XVI 의 헤테로시클릭 핵, 예를 들어, N-1 (X=CH) 또는 N-1 또는 N-3 (X=N) 에서 동시에 아실화가 발생할 수 있다. 상기 비스-아실화 중간체는 실온에서, 물 또는 메탄올 내 암모니아와의 후속 처리에 의해, 목표한 모노-아실화 화합물 XVI 로 쉽게 분해될 수 있다.
단계 12 : 유리 산 XVII 를 제공하기 위한 화합물 XVI 의 tert-부틸 에스테르 잔기의 가수분해반응은 표준 방법에 의해, 임의로 물의 존재 하에 바람직하게는 산성 조건 하에, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 또는 디에틸 에테르와 같은 비활성 용매에서 수행될 수 있다. 상기 가수분해 단계에서 사용되는 통상의 산은 트리플로오로아세트산, 염산 또는 황산이다. 트리플루오로아세트산은 또한 용매로서 제공될 수 있다.
단계 13 : 카르복실산 중간체 XVII 의 화학식 Ib 의 아미드 화합물로의 전환은 일차로 카르복실산 잔기를 활성화시킨 다음, 그것을 화학식 XVIII 의 아민 화합물과 커플링시켜 수행된다. 적절한 조건은 반응식 1 의 단계 8 에 기재된 것과 같다.
기 R3 ,R4 및 R5 에 대한 특정 치환기는 상기 기재된 합성 순서의 조건에 대해 비활성일 수는 없으므로, 업계에 알려진 표준 보호기에 의해 보호되는 것을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 아미노 또는 히드록실기는 tert-부톡시카르보닐 유도체로서 보호될 수 있다. 대안적으로, 일부 치환기는 반응 순서의 끝에서 다른 것으로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 의 화합물은 치환기가 표준 방법에 의해 마지막으로 아미노로 전환되는, 니트로-치환기를 갖는 것으로 합성될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 하나 또는 여러 개의 키랄 중심 (chiral center) 을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 알려진 방법에 따라서 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 입체 이성질체 염은 예를 들어, D- 또는 L-캄포설폰산과 같은 광학적으로 활성인 산과 반응시켜, 라세미 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로, 거울상 이성질체의 분리는 또한 시판되는 카이랄 HPLC-상 (HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피) 의 크로마토그래피를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물이 본 발명의 목적이듯, 본 발명의 하나 이상이 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 필요하다면, 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 기질을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 생약 투여 형태가 되도록하는 것을 포함하는 그의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염은 질병의 억제 또는 예방에 유용하다. 그의 단백질 키나제 활성, 예를 들어, Src, Abl 또는 PDGFR 계열 키나제 억제제 또는 EGFR 키나제 억제제 및 그의 항증식성 활성을 기준으로, 상기 화합물은 인간 또는 동물에서 암과 같은 질병의 치료 및 해당하는 약학적 조성물의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개개인의 건강 상태와 같은 다양한 요인에 따라 다르다.
본 발명의 한 구현예는 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 Src 계열 키나제 (예를 들어, Src 키나제) 의 부적절한 활성에 의해 매개된 질병의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 Abl 계열 키나제 (예를 들어, Abl 키나제) 의 부적절한 활성에 의해 매개된 질병의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 PDGFR 계열 키나제 (예를 들어, PDGFR 알파, PDGFR 베타 또는 CSF-1R 키나제) 의 부적절한 활성에 의해 매개된 질병의 치료를 위한, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 EGFR 키나제의 의 부적절한 활성에 의해 매개된 질병의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장의 억제를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장의 억제용의 해당하는 약학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위해 해당하는 약학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 예는 항-증식제로서의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암의 치료를 위한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 치료학적 유효량, 이를 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 치료학적 유효량, 이를 필요로하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법으로서, 상기 암은 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립샘암, 이자암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장암 또는 신암, 백혈병 또는 림프종이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적 유효성 및 화학식 I 의 화합물의 특성을 유지하는 통상적인 산-부가 염을 언급하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산으로부터 형성된다. 시료 산-부가 염은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 시트르산, 아스코르브산 등과 같은 유기산에서 유래된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 을 염으로 화학적 개질시키는 것은 화합물의 개선된 물리학적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한, 약화학자들에게 잘 알려진 기술이다. 예를 들어, [Stahl, P. H., and Wermuth, G., (편집자), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)] 또는 [Bastin, R.J., 등의, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435] 을 참조하였다.
약리학적 활성
화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 상기 화합물이 Src, Abl 및 PDGFR 키나제의 억제제로서의 활성을 나타내고, 또한 항-증식성 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 Src, Abl 및 PDGFR 키나제의 알려진 과다발현에 의한 질병의 치료 및/또는 예방, 특히, 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. Src, Abl 및 PDGFR 키나제의 억제제로서 본 화합물의 활성은 하기의 생물학적 분석에 의해 증명된다:
Src 키나제의 억제제의 IC50 측정
Src 분석은 마우스 전장 Src 단백질, 형광 표지된 펩타이드 기질 (KVEKIGEGTYGVVYK 의 서열을 가짐) 을 사용하여 수행하고, Molecular Devices' IMAP 형광 편광 기술에 의해 정량화하였다. 화합물을 384 웰 플레이트에서 연속으로 희석된 농도로 시험하였다. 키나제 반응을 KAB 완충액 (10 mM HEPES, pH 7, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 0.02% BSA) 에서, 24 uM ATP 의 존재 하에 수행하고, 37 ℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 IMAP 비드 믹스 (1:400 희석도) 로 중단시켰다. 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션 후, 반응 생성물을 LJL Acquest (여기 485 nM 및 방출 53O nM) 에서 분석하였다.
FP 판독 (mP) 을 반응 속도를 계산하는데 사용하였다. 분석은 Tomtec Quadra 웨크스테이션으로 반-자동화되었다. 결과를 표 1 에 나타냈다.
표 1
Figure 112009013575598-PCT00007
Abl 키나제의 억제제에 대한 IC50 측정
Abl 분석을 마우스 Abl (27-말단) 에 해당하는 융합 단백질, 형광 표지된 펩타이드 기질 (EAIYAAPFAKKK 의 서열을 가짐) 을 사용하여 수행하고, Molecular Devices' IMAP 형광 편광 기술에 의해 정량화하였다. 화합물을 384 웰 플레이트에서 연속으로 희석된 농도로 시험하였다. 키나제 반응을 KAB 완충액 (10 mM HEPES, pH 7, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 0.02% BSA) 에서 22.8 uM ATP 의 존재 하에 수행하고, 37 ℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 IMAP 비드 믹스 (1:400 로 희석됨) 로 중단시켰다. 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션 후, 반응 생성물을 LJL Acquest (여기 485 nM 및 방출 53O nM) 에서 분석하였다.
FP 판독 (mP) 을 반응 속도를 계산하는데 사용하였다. 분석은 Tomtec Quadra 웨크스테이션으로 반-자동화되었다. 결과를 표 2 에 나타냈다.
표 2
Figure 112009013575598-PCT00008
PDGFR 키나제의 억제제에 대한 IC50 측정
분석 원리
PDGFR 분석을 인간 재조합 PDGFR 베타, 형광 표지된 펩타이드 기질 (ALTSNQEYLDLSMPL 의 펩타이드 서열을 가짐) 및 시험 화합물 (연속 희석) 로 384-웰 플레이트를 사용하여 수행하였다. 키나제 반응을 MOPS 완충액 (20 mM MOPS pH 7.1, 5 mM 나트륨 아세테이트, 6.25 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.04 mM NaVO4, 0.02% BSA) 에서 48 uM ATP 의 존재 하에 수행하고, 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 IMAP 비드 결합 시스템 (Molecular Devices) 으로 중단시켰다. 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션 후, 반응 생성물을 LJL Acquest 에서 분석하였다.
FD 판독 (mP) 을 반응 속도를 계산하는데 사용하였다. 분석은 Tomtec Quadra 웨크스테이션으로 반-자동화되었다. 결과를 표 3 에 나타냈다.
표 3
Figure 112009013575598-PCT00009
항증식성 활성
항증식제로서 본 발명의 화합물의 활성을 하기의 생물학적 분석으로 증명하였다:
HCT 116 세포에서 CellTiter-Glo™ 분석
CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존력 분석 (Promega) 은 대사 활성 세포의 존재를 나타내는, ATP 존재의 정량화를 기준으로, 배양물 내 생존가능한 세포의 수를 측정하는 균일한 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 대장암종, ATCC-No. CCl-247) 을 GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010) , 5 % 소태아혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); l00 유닛/페니실린 ml/l00μg/스트렙토마이신 ml (= Pen/Strep from Invitrogen Cat. No. 15140) 이 있는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 분석을 위해 세포를 동일한 배지에서, 웰 당 1000 개의 세포로 384 웰 플레이트에 시드하였다. 다음 날, 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 다양한 농도로 첨가하였다 (10 개의 농도, 1:3 으로 희석됨). 5 일 후, CellTiter-Glo™ 분석을 제조자의 지침에 따라 수행하였다 (Promega 의 CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존력 분석). 요약하면, 세포-플레이트를 약 30 분 동안 실온으로 유지한 다음, CellTiter-Glo™ 시약을 첨가하였다. 내용물을 15 분 동안 조심스럽게 혼합하여 세포의 용해를 유도하였다. 45 분 후, 발광 신호를 Victor 2 (스캐닝 다중웰 분광 광도계, Wallac) 에서 측정하였다.
세부 사항:
제 1 일:
- 배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat.-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No. 15140) 가 있는 RPMI 1640.
- HCT l16 (ATCC-No. CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 의 웰 당 60 ㎕ 의 1000 세포
- 시딩 후, 플레이트를 37 ℃, 5 % CO2 에서 24 시간 동안 인큐베이션
제 2 일: 유도 (화합물로 처리, 10 개의 농도):
최고 농도로서 30 μM 의 최종 농도를 달성하기 위해, 3,5 ㎕ 의 10 mM 의 화합물 저장액을 163 ㎕ 의 배지에 직접 첨가하였다. 그 다음, 하기에 기재된 희석 과정의 단계 e) 를 수행하였다.
이차 최고 농도를 최저 농도가 되도록 하기위해, 희석 단계로 1:3 의 연속 희석을 하기에 기재된 과정 (a-e) 에 따라 수행하였다:
a) 이차 최고 농도에 대해, 10 ㎕ 의 10 mM 의 화합물의 저장액을 20 ㎕ 의 디메틸설폭시드 (DMSO) 에 첨가하는 단계
b) 상기 DMSO 희석 열에서 8 x 1:3 (항상 10 ㎕ 내지 20 ㎕ 의 DMSO) 로 희석시키는 단계 (9 개의 웰이 3333.3 μM 내지 0.51 μM 의 농도를 가지도록 함)
c) 각 농도를 1:47.6 로 희석시키는 단계 (3.5 ㎕ 의 화합물 희석액 대 163 ㎕ 배지)
d) 세포 플레이트에서 60 ㎕ 의 배지에 대해 각 농도를 10 ㎕ 씩 첨가하여, 각 웰에서 DMSO:0.3% 의 최종 농도를 유발하고, 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 화합물의 10 개의 최종 농도를 산출하는 단계.
- 각 화합물을 삼중 반복하여 시험하였다.
- 37 ℃, 5% CO2 에서 120 시간 (5 일) 인큐베이션
분석:
- 웰 당 30 ㎕ 의 CellTiter-Glo™ 시약 (Promega 사의 CellTiter-Glo™ 완충액 및 CellTiter-Glo™ 기질 (동결건조) 로부터 제조됨) 을 첨가
- 실온에서 15 분 진탕
- 진탕하지 않고, 실온에서 추가로 45 분 인큐베이션
측정:
- Victor 2 스캐닝 다중웰 분광 광도계 (Wallac), 발광 방식 (0.5 초/판독, 477 nm)
- 비선형 커브 피팅 (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 사용하여 IC50 을 측정
모든 화합물로 HCT 116 세포 생존력의 현저한 억제가 측정되었고, 화합물에 의해 예증된 결과를 표 4 에 나타냈다.
표 4
Figure 112009013575598-PCT00010
본 발명에 따른 화합물은 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 의약, 예를 들어, 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예를 들어, 좌약의 형태로 직장으로, 또는 예를 들어, 주사액의 형태로 비경구로 투여되는 것이 효과적일 수 있다.
상기-언급된 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 수득될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대해 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적절한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 기질의 특징에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적절한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 대해 적절한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학적 조성물은 더욱이 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 그것은 또한 또 다른 치료학적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습식 과립화):
Figure 112009013575598-PCT00011
제조 과정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 50 ℃ 에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 밀링 기기에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고; 적절한 프레스에서 압축한다.
b) 캡슐 제형:
Figure 112009013575598-PCT00012
제조 과정:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 채운다.
c) 미세 현탁액:
1. 4 cm 의 맞춤 튜브 GL 25 에 유리 비드 4.0 g 을 칭량한다 (비드는 튜브의 반을 채운다).
2. 50 mg 의 화합물을 첨가하고, 스파툴럼 (spatulum) 및 보텍스 (vortex) 로 분산시킨다.
3. 2 ml 의 젤라틴 용액 (칭량한 비드: 젤라틴 용액 = 2:1) 을 첨가하고 보텍스시킨다.
4. 차광을 위해 알루미늄 호일을 씌우고 감싼다.
5. 밀링을 위해 카운터-밸런스를 제작한다.
6. Retsch 밀에서 20/s 로 4 시간 동안 밀링한다 (일부 성분에 대해서는 30/s 에서 24 시간이하).
7. 2 분 동안 400 g 에서 원심분리하여, 수납 바이알에 연결된 여과기 홀더 상에서 2 층 여과기로 여과 비드로부터 현탁액을 추출한다 (100 ㎛).
8. 추출물을 측정 실린더로 이동시킨다.
9. 최종 부피에 도달하거나 추출물이 맑아질때까지, 소량 (여기서는 1 ml) 으로 세정하는 것을 반복한다.
10. 최종 부피까지 젤라틴을 채우고, 균질화한다.
하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되고, 그의 실제 범위는 청구의 범위에서 설명된다. 본 발명의 주제를 벗어나지 않는 한, 절차를 변형할 수 있는 것으로 이해된다.
실험 방법
출발 물질
실시예 a
5-니트로-3-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
12.0 g 의 2-아미노-3-브로모-5-니트로피리딘, 1.93 g 의 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 및 0.524 g 의 요오드화 구리(I) 를 질소 하에 60 ml 의 건조 테트라히드로퓨란 (THF) 에 분산시켰다. 7.03 g 의 트리메틸실릴아세틸렌 및 16.71 g 의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온 (RT) 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 혼합물) 로 정제하였다.
12.2 g 을 산출하였다.
실시예 b
5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
4 ml 의 에탄올 중의 500 mg 의 5-니트로-3-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민의 용액에 93.5 mg 의 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서의 조사 하에 140 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 종류의 20 개의 동일한 배치를 혼합하고 증발시켰다. 잔류물을 100 ml 의 농축 염산에 용해하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그것을 다시 증발시키고, 잔류물을 THF 로 30 분 동안 환류시켰다. 불용성 부분을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 혼합물) 했다.
2.30 g 을 산출하였다.
실시예 c
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민
200 ml 의 THF 중의 2.675 g 의 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 탄소 상의 1.0 g 의 백금으로 대기압, RT 에서 3 시간 동안 수소화하였다 (박층 크로마토그래피 (TLC) 대조군). 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시키고, 잔류물 을 실리카 상에 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 혼합물) 로 정제하였다.
1.84 g 을 산출하였다.
실시예 d
2-클로로-5-니트로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
60 ml 의 건조 피리딘 중의 1.87 g 의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민을 RT 에서 10 ml 의 디클로로메탄 중의 6.79 g 의 2-클로로-5-니트로벤조일 클로라이드의 용액으로 적가 처리하였다. 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 25 ml 의 메탄올 및 10 ml 의 농축 암모니아로 RT 에서 2 시간 동안 처리하였다. 용매를 다시 증발시키고, 잔류물을 물에 분산시켰다. 조 생성물을 여과로 단리시키고, 물 및 디에틸에테르로 완전히 세정하였다.
3.85 g 을 산출하였다.
실시예 e
5-아미노-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
600 ml 의 THF 중의 3.85 g 의 2-클로로-5-니트로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드를 대기압, RT 에서 탄소 상의 2.5 g 의 백금으로 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 처음에는 에틸 아세테이트에서 최종으로 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 용리하는, 실리카 상에 크로마토그래피로 정제하였다.
2.06 g 을 산출하였다.
실시예 f
2-아미노-3,5-디니트로피리딘
190 ml 의 에탄올 중의 25 g 의 2-클로로-3,5-디니트로피리딘의 용액에 75 ml 의 농축 암모니아를 실온에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 생성물을 여과로 단리시키고, 냉각수로 세정하였다.
22.1 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 g
2,3,5-트리아미노피리딘
66 ml 의 메탄올과 33 ml 의 THF 의 혼합물 중의 5 g 의 2-아미노-3,5-디니트로피리딘을 대기압, 실온에서 챠콜 상에 800 mg 의 10% 팔라듐으로 수소화시켰다. 소비된 수소의 양을 계산한 후, 촉매를 여과해내고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 하기의 단계에서 추가의 정제없이 사용되는 3.31 g 의 조 생성물을 산출하였다.
실시예 h
N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-포름아미드
150 ml 의 포름산에 3.1 g 의 2,3,5-트리아미노피리딘을 110 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 건조될 때까지 증발시켜, 4.17 g 의 조 표제 생성물을 산출하였다.
실시예 i
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일아민 히드로클로라이드 염
100 ml 의 메탄올 및 100 ml 의 농축 염산 중의 4.17 g 의 N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-포름아미드를 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 건조시켜, 4.3 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 j
N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-5-니트로-벤즈아미드
10 ml 의 건조 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 2 ml 의 건조 피리딘 중의 1.0 g 의 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일아민 히드로클로라이드 염을 실온에서 2.34 g 의 2-메틸-5-니트로벤조일 클로라이드로 적가 처리하였다. 3 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 10 ml 의 메탄올과 10 ml 의 농축 암모니아의 혼합물에서 1 시간 교반하였다. 20 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 40 ℃ 농축시켰다. 생성물을 침전시키고, 여과로 수집하고, 희석된 암모니아로 세정하였다.
건조 후 750 mg 을 산출하였다.
실시예 k
5-아미노-N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-벤즈아미드
20 ml 의 메탄올 중의 0.75 g 의 N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-5-니트로-벤즈아미드를 실온의 대기압에서 챠콜 상에 10 % 팔라듐으로 수소화하였다. 3 시간 후, HPLC/MS 로 전환이 완료된 것으로 판단하고, 촉매를 여과해냈다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
0.51 g 을 산출하였다.
실시예 l
4-클로로-이소프탈산 1-tert-부틸 에스테르
60 ml 의 건조 THF 중의 5.34 g 의 3-브로모-4-클로로벤조산 tert-부틸 에스테르를 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 헥산 중의 1.6 M 의 n-부틸 리튬 용액 12.59 ml (1.1 당량) 을 서서히 첨가하고, -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 20 g 의 고체 이산화탄소를 빠르게 분쇄하고, 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 추가 30 분 동안 냉각시킨후, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1 시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기상을 증발시키고, 실리카 상에 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배) 로 정제하였다
2.82 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 m
4-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산 tert-부틸 에스테르
10 ml 의 건조 DMF 중의 4.16 g 의 4-클로로-이소프탈산 1-tert-부틸 에스테르를 2.63 g 의 카르보닐디이미다졸과 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1.80 g 의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 및 10 mg 의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 로 가열했다. 4 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 5 ml 의 메탄올과 5 ml 의 농축 암모니아의 혼합물에 용해하였다. 실온에서 20 분 동안 교반 후, 혼합물을 다시 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크 로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 혼합물) 로 정제하였다.
3.00 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 n
4-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산
1 ml 의 디클로로메탄 중의 45 mg 의 4-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산 tert-부틸 에스테르에 1 ml 의 트리플루오로아세트산을 실온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켜, 28 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
시판되지 않는 치환 카르복실산 XIV 를 하기의 방법에 따라 제조하였다:
실시예 o
2-(3-브로모-페닐설파닐)-프로피온아미드
50 ml 의 DMF 중의 5.0 g 의 3-브로모벤젠티올과 5.96 g 의 탄산칼륨의 혼합물에 3.86 g 의 2-브로모프로피온아미드를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 데우고, 70 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 200 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 번 추출하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜, 추가의 정제없이 사용되는 6.5 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 p-1
3'-(1-카르바모일-에틸설파닐)-비페닐-4-카르복실산
3.0 g 의 2-(3-브로모-페닐설파닐)-프로피온아미드, 1.95 g 의 4-카르복시벤젠-보론산, 및 8.05 g 의 탄산칼륨을 25 ml 의 디옥산과 25 ml 의 물의 혼합물에서 교반하였다. 1.35 g 의 테트라키스-트리페닐포스피노-팔라듐을 질소 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 40 ml 의 물로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축 HCl 로 pH 2 로 조절하고, 침전된 생성물을 여과로 단리시켰다.
2.8 g 을 산출하였다.
실시예 p-2
3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산
3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산을 [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-디메틸-아민로부터 출발하여, 실시예 p-1 과 유사하게 제조하였다.
실시예 q
1-(3-브로모-벤질)-4-메틸-피페라진
2 ml 의 THF 중의 0.30 g 의 1-메틸피페라진을 실온에서 3 ml 의 THF 중의 0.5 g 의 3-브로모벤질 브로마이드의 용액으로 적가 처리하였다. 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 60 ℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄 ~ 헵탄/디클로로메탄/농축 암모니아 (4/6/0.5) 구배를 사용하여, 실리카 상에 크로마토그래피했다.
0.16 g 의 표제 화합물을 산출했다.
실시예 r
3'-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-4-카르복실산
98 mg 의 4-카르복시벤젠보론산, 159 mg 의 1-(3-브로모-벤질)-4-메틸-피페 라진, 410 mg 의 탄산칼륨, 및 69 mg 의 테트라키스-트리페닐포스피노-팔라듐을 아르곤 대기하에 85 ℃ 에서 16 시간 동안 1 ml 의 디옥산과 1 ml 의 물의 혼합물에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100 ml 의 물로 희석하고, 여과했다. 여과액을 생성물이 침전될 때까지 농축 염산으로 조심스럽게 처리하였다. 잔류물을 여과하고 건조시켜, 190 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 s
3'-(1-카르바모일-에틸설파닐)-비페닐-4-카르복실산
1.0 g 의 2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-디메틸-아민, 0.694 g 의 4-카르복시- 벤젠보론산, 및 2.86 g 의 탄산칼륨을 5 ml 의 디옥산과 5 ml 의 물의 혼합물에서 교반하였다. 0.478 g 의 테트라키스-트리페닐포스피노-팔라듐을 질소 대기 하에 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 15 ml 의 물로 희석하고, 여과했다. 여과액을 농축 HCl 로 pH 2 로 조절하고, 침전된 생성물을 여과로 단리시켰다.
1.06 g 을 산출하였다.
실시예 t
3-(1-시아노-에틸)-벤조산 에틸 에스테르
20 ml 의 디클로로메탄 중의 700 mg 의 3-(1-시아노-에틸)-벤조산의 용액에 610 mg 의 옥살릴 클로라이드 및 DMF 2 방울을 실온에서 적가하였다 1 시간 동안 교반 후, 10 ml 의 에탄올을 첨가하고, 추가 수 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 디클로로메탄상을 건조하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 혼합물) 로 정제하였다.
570 mg 을 산출하였다.
실시예 u
3-(1-시아노-1-메틸-에틸)-벤조산 에틸 에스테르
3-(1-시아노-에틸)-벤조산 에틸 에스테르를 4 ml 의 건조 DMF 에 용해하였다. 질소 대기 하에, 138 mg 의 60% 나트륨 하이드라이드 및 423 mg 의 요오드화 메틸을 실온에서 첨가하였다 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음, 1 ml 의 메탄올을 첨가하여 퀀칭하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 헵탄 혼합물) 로 정제하였다.
300 mg 을 산출하였다.
실시예 v
3-(1-시아노-1-메틸-에틸)-벤조산
1 ml 의 에탄올 및 0.5 ml 의 물 중의 300 mg 의 3-(1-시아노-1-메틸-에틸)-벤조산 에틸 에스테르과 165 mg 의 수산화 나트륨의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 20 ml 의 물을 첨가하고, pH 를 농축 염산을 첨가하여 1-2 로 조절하였다. 표제 생성물을 침전시키고, 여과로 단리시키고, 물로 세정하고 건조시켜, 184 mg 을 산출하였다.
실시예 w
3-피리미딘-5-일-아크릴산
4.25 g 의 5-브로모피리미딘, 8.83 g 의 tert-부틸 아크릴레이트, 900 mg 의 팔라듐 (II) 아세테이트, 1.79 g 의 트리페닐포스판 및 351 mg 의 트리에틸아민을 밀폐된 유리 바이알에 채우고, 밤새 교반 하에 80 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 실리카 패드로 여과했다. 여과액을 증발시켜, 2.0 g 의 조 3-피리미딘-5-일-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다.
조 tert-부틸 에스테르를 20 ml 의 디클로로메탄에 용해하고, 10 ml 의 트리플루오로아세트산을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 메탄올의 구배) 로 정제하였다.
143 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
시판되지 않는 치환 아민 XVIII 을 하기와 같이 제조하였다:
실시예 x
2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
257 mg 의 95% 나트륨 하이드라이드를 실온의 질소 대기 하에 25 ml 의 건조 DMF 에서 교반하였다. 10 ml 의 건조 디에틸 에테르 중의 1 g 의 3-브로모페닐아세토니트릴 및 1.593 g 의 요오도메탄의 용액을 30 ℃ 미만에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 소량의 물을 첨가하여 퀀칭했다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배) 로 정제하였다.
0.97 g 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 y
2-(3-아미노-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
1.0 g 의 2-(3-브로모-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴, 204 mg 의 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) 및 156 mg 의 (비페닐-2-일)디시클로헥실포스핀을 10 ml 의 건조 THF 에 용해하고, 완전히 탈가스하고, 질소로 퍼지하였다. THF 중의 10.7 ml 의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 분리했다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 실리카 상에 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배) 로 정제하였다.
481 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 z
5-아미노-1-에틸-3,3-디메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
을 WO 91/06545 및 [Mertens, A., 등의, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287] 에 기재된 것과 같이 제조하였다.
실시예 z-a
7-아미노-4-메틸-4H-벤조[1,4]티아진-3-온
을 WO 2004/041823 에 기재된 것과 같이 제조하였다.
최종 생성물
실시예 1-1
3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드
4 ml 의 건조 DMF 중의 150 mg 의 3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산에 114 mg 의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 60 mg 의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 2 ml 의 DMF 중의 158 mg 의 5-아미노-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (실시예 e) 을 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 50 ℃ 로 가열했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 소량의 메탄올에 용해하고, 역상 C-18 실리카 상에 크로마토그래피 (물 메탄올 구배) 로 정제하였다.
12 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00013
실시예 1-2
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 1-1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00014
실시예 2-1
비페닐-3-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드
500 mg 의 비페닐-3-카르복실산을 10 ml 의 디클로로메탄에 용해하고, DMF 한 방울을 첨가하였다. 385 mg 의 옥살릴 클로라이드를 실온에서 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 166 mg 의 상기 잔류물을 실온에서 2 ml 의 건조 피리딘 중의 100 mg 의 5-아미노-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (실시예 e) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 증발시키고, 잔류물을 3 ml 의 메탄올 및 1 ml 의 농축 암모니아로 취하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반 후, 용매를 다시 증발시키고, 잔류물을 물에 분산시켰다. 생성물을 여과로 단리시키고, 물에 이어서 디에틸 에테르로 완전히 세정했다.
84 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00015
실시예 2-2 내지 2-8
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 2-1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00016
실시예 3-1
2-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2, 3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
200 mg 의 4-(2-카르복시페닐)-3,5-디메틸피라졸 (Fluorochem 사에서 구입) 을 2 ml 의 건조 DMF 에 용해하였다. 225 mg 의 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 278 mg 의 이소부틸 클로로포르메이트를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 교반을 추가 2 시간 동안 계속한 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 680 mg 의 잔류물을 산출하였다. 320 mg 의 상기 잔류물을 1 ml 의 건조 DMF 에 용해하고, 실온에서 1 ml 의 건조 DMF 중의 100 mg 의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민의 용액에 첨가하였다. 교반을 밤새 계속한 다음, 물을 몇 ml 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 5 ml 의 메탄올에 용해하고, 1 시간 동안 실온에서 1 ml 의 농축 암모니아와 교반하여, 임의의 비스-아크릴화 반응 생성물을 분해시켰다. 그것을 다시 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 C-18 역상 실리카 상에 크로마토그래피 (물/메탄올 구배) 로 정제하였다. 일차 용리 생성물은 2-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (3 mg) 이고, 이차 용리 생성물은 [4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-카르밤산 이소부틸 에스테르 (8 mg) 이었다.
Figure 112009013575598-PCT00017
실시예 4-1
3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-3-( lH-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (0.084 g, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol) 을 DMF (1 ml) 중의 3-(2-클로로-페닐)-2,3-디히드로-이속사졸-5-카르복실산 (0.058 g, 0.26 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 5-아미노-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (0.050 g, 0.175 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 메탄올 (3 ml) 및 수산화 암모늄 (1 ml) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 고체를 아세토니트릴:물 (1:1, 5 ml) 로 가루화했다. 고체를 여과하여, 3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드 0.033 g (37 % 의 수율) 을 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00018
실시예 4-2 내지 4-7
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 4-1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00019
실시예 5-1
2-클로로-5-((E)-3-피리미딘-5-일-아크릴로일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피 리딘-5-일)-벤즈아미드
TBTU (0.225 g, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민 (64 ㎕, 0.45 mmol) 을 DMF (2ml) 중의 (E)-3-피리미딘-2-일-아크릴산 (0.079 g, 0.53 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 5-아미노-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (O.1 g, 0.35 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 70 ℃ 에서 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 메탄올 (5 ml) 및 수산화 암모늄 (2ml) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 아세토니트릴:물 (1:1, 5 ml) 로 가루화하였다. 고체를 여과하여 0.065 g 의 3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드를 산출하였다 (44 % 의 수율).
실시예 5-2
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 5-1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00020
실시예 6-1
5-벤조일아미노-N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-벤즈아미드
50 mg 의 5-아미노-N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-벤즈아미드 (실시예 k) 를 0.5 ml 의 건조 DMF 및 0.5 ml 의 피리딘에 용해하고, 실온에서 66 mg 의 벤조일 클로라이드로 적가 처리하였다. 16 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1 시간 동안 실온에서 2 ml 의 메탄올과 1 ml 의 농축 암모니아의 혼합물에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올/물/아세트산으로 HPLC/MS 에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고 희석 암모니아로 세정하여, 11 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00021
실시예 6-2 내지 6-4
하기의 실시예는 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 6-1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00022
실시예 7-1
4-클로로-N 1 -(4-모르폴린-4-일-페닐)-N 3 -(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드
1 ml 의 건조 DMF 중의 100 mg 의 4-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산을 56.5 mg 의 카르보닐디이미다졸로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 69 mg 의 4-모르폴리노-아닐린 및 10 mg 의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 3 ml 의 메탄올과 0.5 ml 의 농축 암모니아의 혼합물에 용해하였다. 실온에서 20 분 동안 교반 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 예비 HPLC/MS 로 정제하였다.
55 mg 의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8-1
4-클로로-N 1 -(6-페녹시-피리딘-3-일)-N 3 -(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드
티오닐 클로라이드 (0.170 g, 1.43 mmol) 및 DMF (1 방울) 을 THF (8 ml) 중의 4-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산 (0.15 g, 0.48 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응물을 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여, 추가의 정제없이 사용되는 조 산 클로라이드를 산출하였다.
6-페녹시-피리딘-3-일아민 (0.078 g, 0.42 mmol) 을 DCM (5 ml) 중의 4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-벤조일 클로라이드의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 아세토니트릴:물 (1:1, 10 ml) 로 가루화하였다. 고체를 여과하여, 히드로클로라이드 염으로서 0.086 g 의 4-클로로-N1-(6-페녹시-피리딘-3-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드를 두 단계에 걸쳐 산출하였다 (37 % 의 수율).
실시예 8-2 내지 8-8
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 8-1 에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00023
실시예 9-1 내지 9-12
실시예 d-1
2-메틸-5-니트로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
벤젠 (40 ml) 중의 2-메틸-4-니트로벤조산 (2 g, 11 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (2 ml) 를 첨가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조 아세토니트릴 (20 ml) 로 희석하였다 상기 용액에 건조 K2CO3 (2 g, 14 mmol) 에 이어서, 아세토니트릴 (20 ml) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (실시예 c), 1.4 g, 11 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 15 분 동안 교반 하에 물로 희석하고 여과했다. 고체 잔류물을 EtOAc 로 세정하여, 2.4 g 의 조 표제 생성물을 산출하였다. LC-MS: (m/z 297)
실시예 e-1
5-아미노-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
메탄올 (50 ml) 중의 실시예 d-1 로부터의 조 생성물 (2.4 g) 의 용액에 Zn 가루 (2 g) 및 암모늄 클로라이드 (3 g) 의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고, 15 분 동안 교반하고, 여과하고 진공 하에 건조시켰다. 조 생성물을 수성 암모니아에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 MeOH 로 세정하여, 1.3 g 의 표제 화합물을 산출하였다 (46.4 %, 두 단계).
Figure 112009013575598-PCT00024
실시예 9-1 내지 9-12 의 통상의 제조:
실시예 9-1 내지 9-12 를 하기에 제시된 두 개의 방법 중 하나로 제조하였다:
(i) CH3CN (5 ml) 및 K2CO3 (2 mmol) 중의 5-아미노-2-메틸-N-(1H-피롤 로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (0.5 mmol) 의 용액에 적절한 산 클로라이드 (0.5 mmol) [3 시간 동안 환류 하에 건조 벤젠 중의 산 및 SOCl2 로부터 제조됨] 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고 물로 세정하고 재결정화 또는 예비 HPLC 로 정제하여, 순수한 9-1 내지 9-12 를 산출하였다.
(ii) DMF (5 ml) 중의 5-아미노-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)- 벤즈아미드 (0.5 mmol) 의 용액에 적절한 산 (0.5 mmol), HBTU (0.5 mmol), HOBT (0.5 mmol) 및 후니그의 (Hunig's) 염기 (0.6 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 물로 세정하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 HPLC 로 정제하여, 순수한 9-1 내지 9-12 를 산출하였다.
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 기재된 두 개의 방법 중 하나와 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00025
실시예 10-1 내지 10-12
실시예 d-2
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산
농축 H2SO4 (259 ml) 니트로화 혼합물 (103 ml, 농축 H2SO4 - 발연 HNO3, 1:1) 중의 2-클로로 4-플루오로-벤조산 (50 g, 28.6 mmol) 의 교반 용액에 적하 깔대기로부터 0 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 동일한 반응물을 2 시간 동안 교반 하에 실온으로 데웠다. 반응물을 분쇄된 얼음에 부웠다. 고체를 여과하고, 건조하였다. 조 생성물을 EtOAc 로부터 재결정화로 정제하여, 흰색 고체로서 표제 생성물을 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00026
실시예 d-3
2-클로로-4-플루오로-5-니트로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
벤젠 (40 ml) 중의 실시예 d-2 로부터의 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산의 용액 (2 g, 9.1 mmol) 에 티오닐 클로라이드 (2 ml) 를 첨가하고, 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 건조 아세토니트릴 (20 ml) 로 희석하였다 상기 용액에, 건조 K2CO3 (2 g, 14 mmol) 를 첨가한 다음, 아세토니트릴 (20 ml) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (실시예 c), 1.2 g, 9.1 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 cintered faunal 을 통해 여과하였다. 잔류물을 건조 아세토니트릴로 여러 번 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 2.8g 의 조 표제 생성물을 산출하였다. LC-MS: (m/z 335)
실시예 e-2
5-아미노-2-클로로-4-플루오로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
EtOAc (50 ml) 중의 실시예 d-3 로부터의 조 생성물 (2.8 g) 의 교반 용액에, SnCl2 (7.5 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1(N) NaOH 로 퀀칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 ml) 로 추출했다. 유기물을 감압 하에 농축하고 Et2O 로 세정하여, 1.1 g 의 표제 화합물을 산출하였다 (40.4 %, 두 단계).
Figure 112009013575598-PCT00027
실시예 10-1 내지 10-10 의 통상의 제조:
실시예 10-1 내지 10-10 을 하기에 제시된 세 개의 방법 중 하나로 제조하였다:
i) CH3CN (5 ml) 중의 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (0.5 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (2.5 mmol), 및 적절한 산 클로라이드 (0.5 mmol) [3 시간 동안 환류 하에 건조 벤젠 중의 산 및 SOCl2 로부터 제조됨] 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, EtOAc (10 ml) 로 희석하고 물 (2 x 5 ml) 로 세정하였다. 유기물을 농축하고 조 생성물을 재결정화 또는 예비 HPLC 로 정제하여, 순수한 10-1 내지 10-10 을 산출하였다.
ii) DMF (5 ml) 중의 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (0.5 mmol) 의 용액에 적절한 산 (0.5 mmol), HBTU (0.5 mmol), HOBT (0.5 mmol) 및 후니그의 염기 (0.6 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, EtOAc (10 ml) 로 희석하고 물 (2 x 5 ml) 로 세정하였다. 유기물을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 HPLC 로 정제하여, 순수한 10-1 내지 10-10 을 산출하였다.
iii) THF (3 ml) 중의 NaH (0.5 mmol) 의 현탁액에 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 (0.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF (2 ml) 에 용해된 적절한 산 클로라이드를 0 ℃ 에서 실시예 9 의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭하였다. 반응물을 50 ml 의 EtOAc 로 희석하고, 물 (2 x 25 ml) 로 세정하였다. 유기물을 농축하고, 조생성물을 예비 HPLC 로 정제하여 순수한 10-1 내지 10-10 을 산출하였다.
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 기재된 방법 중 하나와 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00028
실시예 11-1 내지 11-9
실시예 l-1
4-메틸-이소프탈산 1-tert-부틸 에스테르
0 ℃ 에서 테트라플루오로보릭산 중의 용액을 교반하여, 3-아미노-4-메틸벤조산을 디아조화하였다. NaNO2 를 서서히 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 흰색 고체를 여과했다. 고체를 냉각수에 이어서 Et2O 로 세정하였다. 조 디아조늄염을 공기로 건조하고, 냉동 상태를 유지하였다.
상기 디아조늄염을 MeOH 용액에서 카르보닐화하였다. 아르곤을 15 분 동 안 용액에 통과시켰다. Pd(OAc)2 을 아르곤 대기 하에 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 일산화탄소를 실온에서 교반 하에 1 시간 동안 용액에 통과시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기물을 농축하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-이소프탈산 3-메틸 에스테르를 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00029
THF 중의 상기 모노-에스테르의 교반 용액에 4-DMAP 를 0 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. (BOC)2O 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-이소프탈산 1-tert-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00030
DMF-H2O 중의 상기 혼합 메틸-(tert-부틸) 에스테르의 용액에, NaOH 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응물의 pH 를 1(N) HCl 을 사용하여 중성으로 조절하였다. 반응물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기물을 농축하고; 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 4-메틸-이소프탈산 1-tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 산출하였다.
Figure 112009013575598-PCT00031
실시예 m-1
4-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산 tert-부틸 에스테르
ii) THF (5 ml) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민 (실시예 c), 0.5 mmol) 및 실시예 l-1 로부터의 4-메틸-이소프탈산 1-tert-부틸 에스테르 (0.5 mmol) 의 용액에 TBTU (0.5 mmol), HOBT (0.5 mmol) 및 후니그의 염기 (0.6 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 1(N) NaOH 로 세정하였다. 유기물을 농축하여, 2.8g 의 조 표제 생성물을 산출하였다. LC-MS: (m/z 352)
실시예 n-1
4-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산
TFA (5 ml) 중의 실시예 m-1 로부터의 조 생성물 (2.8 g) 의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. TFA 를 완전히 제거하여 표제 생성물을 산출하였다. LC-MS (m/z 296)
실시예 11-1 내지 11-9 의 통상의 제조:
실시예 11-1 내지 11-9 를 하기에 제시된 방법으로 제조하였다:
DMF (5 ml) 중의 4-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈람산 (0.5 mmol) 의 용액에 적절한 아민 (0.5 mmol), HBTU (0.5 mmol), HOBT (0.5 mmol) 및 후니그의 염기 (0.6 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축하고, 물로 세정하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 HPLC 로 정제하여 순수한 11-1 내지 11-9 를 산출하였다.
하기의 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure 112009013575598-PCT00032
실시예 12
2-클로로-5-[4-(2-히드록시에틸)아미노-3-클로로-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드
실시예 2-7 의 50 mg 의 2-클로로-5-[3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드 및 1 g 의 2-아미노에탄올을 1 시간 동 안 140 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 고진공 하에 농축하고, 잔류물을 소량의 메탄올로 건져내고, 조 생성물에 물을 첨가하여 침전시켰다. 에틸 아세테이트의 실리카 상에 크로마그래피로 18.9 mg 의 표제 화합물을 산출하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009013575598-PCT00033
    화학식 I
    (식 중,
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸 또는 디플루오로메톡시이고;
    L 은 -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH- 이고;
    Q 는 알킬렌, 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    고리 A 는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 는 a) 수소 또는 알콕시;
    b) 불소, 염소, 브롬, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -V-페닐;
    c) 불소, 염소, 알킬, 알콕시, 옥소, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 헤테로아릴; 또는
    d) 알킬, -C(O)-알킬, 또는 -S(O)2-알킬에 의해 한번 또는 여러 번 임의로 치환된 -T-헤테로시클릴이고;
    R4 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 -Y-알킬렌-Z 이고;
    R5 는 수소, 알킬, 불소, 염소, 알콕시 또는 시아노이고;
    V 는 단일 결합 또는 -O- 이고;
    T 는 단일 결합 또는 알킬렌이고;
    X 는 N 또는 CH 이고;
    Y 는 단일 결합, -O-, -NR-, -S- 또는 -S(O)2- 이고;
    Z 는 -OR, -NRR', -C(O)-NRR', 시아노, -NRR'-C(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)2-NRR' 또는 -NR-S(O)2-알킬이고;
    R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬임).
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 메틸이고;
    Q 는 알케닐렌 또는 시클로알킬렌이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    고리 A 는 피라졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 페닐이고;
    R3 는 a) 수소 또는 알콕시;
    b) 염소, 알콕시, 또는 -Y-알킬렌-Z 에 의해 한번 또는 두 번 임의로 치환된 -V-페닐;
    c) 알킬에 의해 한번 또는 두 번 임의로 치환된, 피라졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; 또는
    d) -T-모르폴리닐이고;
    R4 는 수소, 염소, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -Y-알킬렌-Z 이고;
    R5 는 수소, 알킬, 불소, 염소, 알콕시 또는 시아노이고;
    T 는 단일 결합이고;
    X 는 N 또는 CH 이고;
    Y 는 단일 결합, -O-, -NR- 또는 -S- 이고;
    Z 는 -OR, -NRR', -C(O)-NRR', 시아노이고;
    R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, L 은 -C(O)-NH- 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, L 은 -NH-C(O)- 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 CH 인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 N 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    3'-(1-카르바모일-에틸설파닐)-비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    비페닐-3-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    비페닐-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    2-클로로-5-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5- 일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    5-(4-tert-부톡시-벤조일아미노)-2-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[3-(시아노-디메틸-메틸)-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    2-클로로-5-((E)-3-페닐-부트-2-에노일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘- 5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-아크릴로일아미노}-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[3-(3-시아노-페닐)-2-메틸-아크릴로일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일)-벤즈아미드; 및
    2-클로로-5-{[(1S,2S)-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-아미노}-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-((E)-3-피리미딘-5-일-아크릴로일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-((E)-3-피리다진-3-일-아크릴로일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    5-벤조일아미노-N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-벤즈아미드;
    비페닐-3-카르복실산[3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일카르바모일)-4-메틸-페닐]-아미드;
    비페닐-4-카르복실산[3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일카르바모일)-4-메틸-페닐]-아미드;
    N-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2-메틸-5-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)아미노]-벤즈아미드;
    4-클로로-N1-(4-모르폴린-4-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
    4-클로로-N1-(3-모르폴린-4-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N1-(3-피라졸-1-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소 프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N1-[3-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N1-(4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린-2-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N1-(6-페녹시-피리딘-3-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N1-(1-에틸-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N1-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-7-일)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N1-((1S,2R)-2-페닐-시클로프로필)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드 히드로클로라이드;
    2-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    1-(2-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산[4-클로로-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    3,4,5-트리메톡시-N-[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4,5-트리메톡시-N-[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-벤즈아미드;
    1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    5-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    5-[(E)-3-(2,4-디메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    2-메틸-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    5-[(Z)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-2-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤조일아미노)-N- (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    2-클로로-4-플루오로-5-(3-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-5-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-5-(2,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-5-[(E)-3-(2-메톡시-페닐)-아크릴로일아미노]-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-5-(3,4,5-트리메톡시-벤조일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드;
    3-(2-클로로-페닐)-이속사졸-5-카르복실산[4-클로로-2-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카르바모일)-페닐]-아미드;
    4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3 -일)-이소프탈아미드;
    N1-(2-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
    4-메틸-N1-(2-페닐-시클로프로필)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
    4-메틸-N1-(3-옥사졸-5-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
    N1-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
    4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이소프탈아미드;
    N1-(5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메틸-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리 딘-5-일)-이소프탈아미드;
    4-메틸-N1-(3-모르폴린-4-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드;
    4-메틸-N1-(3-피라졸-1-일-페닐)-N3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이소프탈아미드; 및
    2-클로로-5-[4-(2-히드록시에틸)아미노-3-클로로-벤조일아미노]-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤즈아미드.
  8. 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 XIIIa 의 화합물을 하기 화학식 XIVa 의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I 의 화합물을 산출하는 단계:
    Figure 112009013575598-PCT00034
    화학식 XIIIa
    (식 중, R1, R2 및 X 는 제 1 항의 화학식 I 에 대해 정의된 의미를 갖고, RG1 은 -NH2 또는 -C(O)OH 임),
    Figure 112009013575598-PCT00035
    화학식 XIVa
    (식 중, 고리 A, R3, R4, R5, Q 및 n 은 제 1 항의 화학식 I 에 대해 정의된 의미를 갖고, RG1 이 -NH2 인 경우, RG2 는 -C(O)OH 이거나; RG1 이 -C(O)OH 인 경우, RG2 는 -NH2 임),
    Figure 112009013575598-PCT00036
    화학식 I
    (식 중, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, Q, n, X 및 L 은 제 1 항의 화학식 I 에 대해 정의된 의미를 가짐),
    b) 화학식 I 의 화합물을 단리시키는 단계; 및
    c) 필요한 경우, 화학식 I 의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
  9. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 암의 치료를 위한 약학적 조성물.
  11. 암의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
  12. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물의 용도.
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