CN113453764A - 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物 - Google Patents

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种抑制EGFR的新型的化合物或其盐。根据本发明的一个方式，提供以下通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

Description

7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物
技术领域
本发明涉及具有表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)抑制作用的取代化合物以及含有这些化合物作为有效成分的医药组合物。
背景技术
EGFR是受体型酪氨酸激酶，在正常组织中与作为配体的表皮生长因子(EpidermalGrowth Factor，EGF)结合而发挥生理功能，在上皮组织中参与增殖和细胞凋亡抑制等(非专利文献1)。
另外，EGFR也是癌基因之一，EGFR基因的扩增、蛋白质的高表达或变异在各种各样的癌种类例如头颈部癌、乳腺癌、大肠癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、皮肤癌、脑肿瘤等中已知(非专利文献2)。东亚和欧美各国中，人口每10万人中约90人到105人每年因癌而死亡，是导致死亡的首要原因(非专利文献3)。其中，因肺癌致死的人数在整个世界上每年约达到140万人，非小细胞肺癌占到肺癌的80％以上，所以希望开发出有效的治疗方法(非专利文献4)。
近年来这些癌的原因基因不断被确定，EGFR基因的变异也是其中之一，带来活性型变异EGFR蛋白质。活性型变异EGFR蛋白质是指例如外显子19的一部分(746－750位氨基酸等)缺失后的蛋白(EGFR(Del19))或第858位氨基酸从亮氨酸突变成精氨酸后的蛋白(EGFR(L858R))等，在日本报道了例如非小细胞肺癌的20－40％中存在这样的变异，另外，在欧美也报道了非小细胞肺癌的10－15％中存在这样的变异。具有这些变异的非小细胞肺癌对于抑制EGFR的激酶活性的药剂(EGFR抑制剂)吉非替尼(gefitinib)(商品名Iressa(注册商标))和厄洛替尼(erlotinib)(商品名Tarceva(注册商标))的敏感性高，因此这些药剂在日本和欧美作为治疗药使用。但是，从使用开始经过6－12个月后就会获得对吉非替尼和厄洛替尼的耐受性而导致治疗效果减弱，因此该获得耐受性在具有高敏感性变异型EGFR的非小细胞肺癌的治疗中成为了严重的问题。判明了该获得耐受性的约50％是由于在EGFR基因产生了第2变异，结果第790位氨基酸从苏氨酸变成甲硫氨酸而得到的耐受性型变异EGFR蛋白质(EGFR(Del19/T790M)或EGFR(T790M/L858R))的出现造成的，对具有该药剂耐受性变异型EGFR的非小细胞肺癌也有效的治疗药的开发成为了重要的课题(非专利文献5)。
之后，进行了对耐受性型变异EGFR蛋白质(EGFR(Del19/T790M)和EGFR(T790M/L858R))有效的EGFR抑制剂的开发，奥西替尼(osimertinib)(商品名Tagrisso(注册商标))在日本和欧美已经得到了许可。其结果，在临床上作为继对于EGFR阳性肺癌的一次治疗药的吉非替尼和厄洛替尼之后开出处方的二次治疗药使用。但已知在使用奥西替尼后，经过约10个月效果再次减弱，获得耐受性。基因解析的结果表明，作为奥西替尼耐受性型变异，进一步出现了第797位氨基酸从半胱氨酸变成丝氨酸得到的EGFR(Del19/T790M/C797S)和EGFR(T790M/C797S/L858R)。因此，需要开发出对发生了活性型变异和两种耐受性变异的具有EGFR三重变异的非小细胞性肺癌也有效的治疗方法(非专利文献6)。
最近，变成了奥西替尼除了作为以往的对EGFR阳性非小细胞性肺癌的二次治疗药利用之外，还作为一次治疗药在临床上应用的治疗体系。报道了在该情况下，产生除了活性型变异之外、还作为新的耐受性变异第797位氨基酸突变成丝氨酸的双重变异型的EGFR(Del19/C797S)和EGFR(L858R/C797S)。因此，为了对于对奥西替尼为药剂耐受性或不响应的EGFR阳性肺癌细胞显示效果，需要开发出抑制该双重变异耐受性型EGFR蛋白质的EGFR抑制剂(非专利文献7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2013/118817号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature Rev.Cancer，vol.6，pp803－811(2006)
非专利文献2：Current Opinion in Oncology，vol.13，pp506－513(2001)
非专利文献3：International Agency for Research on Cancer，WHO，CancerFact Sheets，“All Cancers”(2018)[平成31年2月13日检索]、网址<URL：http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf>
非专利文献4：Lung Cancer，vol.69，pp1－12(2010)
非专利文献5：Nature Rev.Cancer，vol.10，pp760－774(2010)
非专利文献6：ESMO Open，vol.1，e000060(2016)
非专利文献7：J.Clin.Oncol.，vol.36，pp841－849(2018)
发明内容
发明所要解决的技术问题
基于这样的治疗体系的状况，要求开发出在奥西替尼在二次治疗中使用时的耐受性型变异和在一次治疗中使用时的耐受性型变异这两种情况下都有效的药剂。即，期待通过给予相比于对除了活性型变异之外第790位氨基酸突变成甲硫氨酸且第797位氨基酸突变成丝氨酸且表达了厄洛替尼、吉非替尼、奥西替尼药剂耐受性变异型EGFR的细胞、或者除了活性型变异之外第797位氨基酸突变成丝氨酸且表达了奥西替尼药剂耐受性型变异EGFR的细胞的抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性较弱的药剂，在不强烈出现皮肤或消化道中的副作用的给药量下能够抑制具有药剂耐受性变异型EGFR的非小细胞肺癌细胞的增殖。
如上所述，EGFR抑制剂可以期待在癌治疗中的效果，但在目前的状况下，发生了活性型变异和奥西替尼耐受性变异的癌中临床上的效果并不能令人满意。
基于如上所述的状况，需求抑制EGFR的新型的化合物或其盐。此外，还需求抑制变异型EGFR、例如EGFR(Del19/C797S)、EGFR(L858R/C797S)、EGFR(Del19/T790M/C797S)或EGFR(L858R/T790M/C797S)，但对野生型的EGFR(WT)的抑制活性较弱的新型的化合物或其盐。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人进行了深入研究，结果发现了以下的式(I)所示的嘧啶系的新型的化合物(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物)。这些化合物是特征在于以吡咯并[2,3-d]嘧啶为基本骨架、其5位被喹啉环取代、而且7位被双环取代的结构的新型的化合物。
即，本发明的一个方式提供如下的[1]～[16]。
[1]一种下述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003206143960000041
[式中，
R1为氢原子或者可以具有取代基的C1－C3烷基，
X为NR2R3、OR4或者可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子或者可以具有取代基的C1－C6烷基，
R3为氢原子、C(＝O)R5、C(＝S)R6、S(＝O)2R7、可以具有取代基的C1－C6烷基、或者可以具有取代基的C3－C7环烷基，
R4为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的羰基氨基，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
R6为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、或者可以具有取代基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基，
R7为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的5－10元的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的芳香族烃基，
环A为双环[2.2.1]庚烷或者双环[2.2.2]辛烷，
n表示0至3的任意整数。]
[2]如[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子或者C1－C3烷基。
[3]如[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为NR2R3、OR4或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子或者C1－C6烷基，
R3为C(＝O)R5、C(＝S)R6或者C1－C6烷基(作为取代基，可以具有氰基、卤原子、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的不饱和杂环基)，
R4为氢原子，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
R6为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、或者可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为0或1。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子，
R3为C(＝O)R5，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和杂环基，
R2为氢原子，
R3为C(＝O)R5，
R5为可以具有卤原子的C1－C6烷基、或者可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或部分饱和的杂环基。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A为双环[2.2.1]庚烷。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为0。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述取代基选自卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、甲基磺酰基、烷氧基烷基、氟代甲氧基、单烷基氨基或二烷基氨基、羰基氨基、氧代基、羧基、烷氧基羰基、饱和或不饱和杂环基和芳香族烃基。
[10-1]如[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述取代基选自卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、甲基磺酰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氟代甲氧基、单烷基氨基或二烷基氨基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、羰基氨基、氧代基、氧化物基、羧基、烷氧基羰基、氧化膦基、饱和或不饱和杂环基、杂环烷基和芳香族烃基。
[11]一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
(1)6-乙炔基-7-(4-吗啉代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(2)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(3)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙酰胺，
(4)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，
(5)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，
(6)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺，
(7)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(8)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺。
[11-1]一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
(1)6-乙炔基-7-(4-吗啉代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(2)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(3)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙酰胺，
(4)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，
(5)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，
(6)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺，
(7)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(8)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺，
(9)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(10)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(11)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)异噁唑-5-甲酰胺。
[12]一种抗肿瘤剂，其含有[1]～[11-1]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[13]一种医药组合物，其含有[1]～[11-1]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[14]一种肿瘤的治疗方法，其特征在于，给予[1]～[11-1]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[14-1]一种肿瘤的治疗方法，其特征在于，向需要治疗肿瘤的对象给予有效量的[1]～[11-1]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[15]如[1]～[11-1]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肿瘤。
[16][1]～[11-1]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗肿瘤剂的用途。
发明效果
根据本发明的一个方式，提供抑制EGFR的上述通式(I)所示的新型的化合物或其盐。
具体实施方式
以下式(I)所示的本发明的化合物是以吡咯并[2,3-d]嘧啶为基本骨架的化合物，是新型的化合物。
Figure BDA0003206143960000091
[式中，
R1为氢原子或者可以具有取代基的C1－C3烷基，
X为NR2R3、OR4或者可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子或者可以具有取代基的C1－C6烷基，
R3为氢原子、C(＝O)R5、C(＝S)R6、S(＝O)2R7、可以具有取代基的C1－C6烷基、或者可以具有取代基的C3－C7环烷基，
R4为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的羰基氨基，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
R6为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、或者可以具有取代基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基，
R7为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的5－10元的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的芳香族烃基，
环A为双环[2.2.1]庚烷或者双环[2.2.2]辛烷，
n表示0至3的任意整数。]
[取代基的定义]
在本说明书中，作为“取代基”，在没有明确否定的情况下，例如可以列举氢原子、卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、甲基磺酰基、烷氧基烷基、氟代甲氧基、单烷基氨基或二烷基氨基、羰基氨基、氧代基、羧基、烷氧基羰基、饱和或不饱和杂环基、芳香族烃基等，在存在上述取代基时，在没有明确否定的情况下，其个数典型地为1个、2个或3个，优选为1个或2个，最优选为1个。
在本发明的一个方式中，取代基可以选自卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、甲基磺酰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氟代甲氧基、单烷基氨基或二烷基氨基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、羰基氨基、氧代基、氧化物基、羧基、烷氧基羰基、氧化膦基、饱和或不饱和杂环基、杂环烷基和芳香族烃基。
在本说明书中，作为“卤原子”，具体可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，优选为氯原子、氟原子。
在本说明书中，“烷基”表示直链状或支链状的饱和烃基，具体可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在本说明书中，“卤代烷基”表示直链状或支链状的饱和烃基的1个～全部氢原子被上述的卤原子取代的基团，具体可以列举单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基等。
在本说明书中，“芳烷基”表示烷基的1个氢原子被芳基取代的基团，具体可以列举苄基(苯基甲基)、苯乙基(苯基乙基)、萘基甲基和萘基乙基等。
在本说明书中，“烷氧基”表示具有上述烷基的氧基，具体可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
在本说明书中，“环烷基”表示单环式或多环式的饱和烃基，具体可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在本说明书中，“单-C1－C6烷基氨基”表示1个氢原子被碳原子数1～6的直链状或支链状的烃基取代后的氨基，具体可以列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
在本说明书中，“二-C1－C6烷基氨基”表示2个氢原子被碳原子数1～6的直链状或支链状的烃基取代后的氨基，具体可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
在本说明书中，作为“单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基”表示具有至少1个单烷基氨基或二烷基氨基的上述烷基，例如可以列举甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、乙基氨基丙基、二甲基氨基甲基等的单-C1－C6烷基氨基-C1－C6烷基或二-C1－C6烷基氨基-C1－C6烷基。
在本说明书中，作为“烷氧基烷基”表示具有至少1个上述烷氧基的上述烷基，例如可以列举甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基(例如2-甲氧基乙基)、甲氧基丙基等C1－C6烷氧基-C1－C6烷基。
在本说明书中，作为“氧化膦基”，表示具有至少1个上述氧化物基的膦酰基(例如－P(＝O)R2(R分别为卤原子、烷基或芳基)所示的基团)，例如可以列举甲基氧化膦基、二甲基氧化膦基、二苯基氧化膦基。
在本说明书中，“饱和杂环基”表示具有至少1个(优选为1～5个、更优选为1～3个)选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的单环式或多环式的完全饱和的杂环基，具体可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷等。
在本说明书中，“不饱和杂环基”表示具有至少1个(优选为1～5个、更优选为1～3个)选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基，具体而言，作为完全不饱和的不饱和杂环基，可以列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基(Isoxazolyl group)、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等，作为部分饱和的不饱和杂环基，可以列举吲哚啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、二氢苯并呋喃基等。
在本说明书中，“芳香族烃基”是具有不饱和键的由碳和氢构成的环状的取代基，表示环状的π电子体系包含4e+2个(e为1以上的整数)电子的取代基，具体可以列举苯基、萘基、四氢萘基等。
在本说明书中，“杂环烷基”表示具有上述饱和或不饱和杂环的上述烷基，具体可以列举吡啶基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉代甲基等。
在本说明书中，“双环”表示至少2个(例如2个或3个)饱和烃环与相邻的环各共有至少2个碳原子的多环式(例如2环式、3环式)的饱和烃，具体可以列举双环[3.2.1]辛烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.1.1]己烷、双环[1.1.1]戊烷等，优选列举双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.1]庚烷等。
在本说明书中，“螺环”是具有仅与一个原子结合的环的二环式有机化合物，例如可以列举螺[4.5]癸烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]庚烷等。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R1为“氢原子或C1－C3烷基”。
作为R1所示的“C1－C3烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基。
R1优选为氢原子或甲基，最优选为氢原子。
本说明书的基团的记载中“CA－CB”表示碳原子数为A～B的基团。例如，“C1－C6烷基”表示碳原子数1～6的烷基，“C6－C10芳香族烃基”表示结合有碳原子数6～10的芳香族烃基的基团。另外“A～B元”表示构成环的原子数(环元数)为A～B。例如，“4～10元饱和杂环式基”指环元数为4～10的饱和杂环式基。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，环A为双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.2]辛烷，优选为双环[2.2.1]庚烷。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，环A的结合形式没有限定，在为双环[2.2.1]庚烷的情况下，例如包含以下的形式。优选为(1)。
Figure BDA0003206143960000131
双环[2.2.2]辛烷的情况下，例如包含以下的形式。优选为(9)。
Figure BDA0003206143960000132
在本发明的通式(I)所示的化合物中，X为NR2R3、OR4或者可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基。
作为X所示的“可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基”中的“单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基”，优选为具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，更优选为吡啶基、嘧啶基、哌嗪基(Piperazinyl)、哌嗪基(Piperazyl)、吗啉代基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]庚烷，更优选为吗啉代基、哌嗪基，更优选为吗啉代基。
作为X所示的“可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基”中的“取代基”，优选为上述的取代基，更优选为氧代基或C1－C6烷基，更优选为氧代基或甲基。
作为X所示的“可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基”，优选为具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1-甲基-2-氧代哌嗪基、吗啉代基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]庚烷、或者下述式所示的哌嗪基系的取代基
Figure BDA0003206143960000141
更优选为哌嗪基、吗啉代基或上述式所示的哌嗪基系的取代基，更优选为吗啉代基。
X优选为NR2R3、OR4或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，更优选为NR2R3、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，更优选为NR2R3、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和杂环基，更优选为NR2R3。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R2为氢原子、或者可以具有取代基的C1－C6烷基。
作为R2所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“C1－C6烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基。
作为R2所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“取代基”，优选为上述的取代基，更优选为卤原子。
作为R2所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为C1－C6烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，最优选为甲基。
R2优选为氢原子或C1－C6烷基，更优选为氢原子或甲基，最优选为氢原子。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R3为氢原子、C(＝O)R5、C(＝S)R6、S(＝O)2R7、可以具有取代基的C1－C6烷基、或者可以具有取代基的C3－C7环烷基。
作为R3所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“C1－C6烷基”，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基。
作为R3所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“取代基”，优选为上述的取代基，更优选为卤原子、氰基、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的不饱和杂环基，更优选为氰基或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的不饱和杂环基，更优选为氰基或吡啶基。
作为R3所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为可以具有氰基或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的不饱和杂环基作为取代基的C1－C6烷基，更优选为甲基、氰基甲基或吡啶基甲基。
作为R3所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”，优选为C3－C5环烷基，更优选为环丙基、环丁基。
R3优选为C(＝O)R5、C(＝S)R6、或者可以具有取代基的C1－C6烷基，更优选为C(＝O)R5、C(＝S)R6、或者可以具有氰基、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的不饱和杂环基作为取代基的C1－C6烷基，更优选为C(＝O)R5或C(＝S)R6，最优选为C(＝O)R5。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R4为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的羰基氨基。
作为R4所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为C1－C6烷基，更优选为甲基。
作为R4所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”，优选为C3－C7环烷基，更优选为环丙基、环丁基。
作为R4所示的“可以具有取代基的羰基氨基”，优选为可以具有C1－C6烷基的羰基氨基，更优选为甲基羰基氨基、二甲基羰基氨基。
R4优选为氢原子或C1－C6烷基，更优选为氢原子。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基。
作为R5所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“C1－C6烷基”，优选为甲基。
作为R5所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”中的“取代基”，优选为上述的取代基，更优选为卤原子、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基，更优选为氟原子、甲氧基、乙氧基、单甲基氨基、二甲基氨基，最优选为氟原子。
作为R5所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为可以具有卤原子、C1－C6烷氧基、或者C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基作为取代基的C1－C6烷基，更优选为可以具有氟原子、甲氧基、乙氧基、单甲基氨基或二甲基氨基作为取代基的C1－C6烷基，更优选为可以具有氟原子的C1－C6烷基，最优选为二氟甲基。
作为R5所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”，优选为C3－C5环烷基，更优选为环丙基、环丁基。
作为R5所示的“可以具有取代基的C1－C6烷氧基”，优选为C1－C6烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、吡嗪-2-基甲氧基，更优选为乙氧基、吡嗪-2-基甲氧基。
作为R5所示的“可以具有取代基的氨基”，优选为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基，更优选为C1－C6单烷基氨基，更优选为乙基氨基。
作为R5所示的“可以具有取代基的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基”，优选为具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的完全饱和的杂环基，更优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉代基。
作为R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”的“5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”，优选为具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或部分饱和的杂环基，优选为哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡嗪基、吡唑基，更优选为异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基，更优选为吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基。
在本发明的一个方式中，R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”的“5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”可以为咪唑并吡啶基或者咪唑并吡嗪基。
作为R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”的“取代基”，优选为上述的取代基，更优选为卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基、或者C6－C10芳香族烃基，更优选为氟原子、氯原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、单氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、单氟代甲氧基、二甲基氨基、甲基磺酰基、环丙基或苯基，更优选为C1－C6烷基，最优选为甲基。
在本发明的一个方式中，R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”的“取代基”可以为羟基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、氧化膦基或者吗啉代甲基，优选为羟基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基或者吗啉代甲基。
作为R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”，为可以具有选自卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基和C6－C10芳香族烃基中的基团作为取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基，更优选为可以具有选自卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基和C6－C10芳香族烃基中的基团作为取代基的、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡嗪基、或者吡唑基，更优选为可以具有C1－C6烷基的、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡嗪基、或者吡唑基，更优选为可以具有C1－C6烷基的、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基，更优选为可以具有C1－C6烷基的、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基。
在本发明的一个方式中，作为R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”，为可以具有选自卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基、羟基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、氧化膦基、吗啉代甲基和C6－C10芳香族烃基中的基团作为取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基，更优选为可以具有选自卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基、羟基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、氧化膦基、吗啉代甲基和C6－C10芳香族烃基中的基团作为取代基的、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基或者吡唑基，更优选为可以具有C1－C6烷基的、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、异噁唑基、三唑并吡啶基、三唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基或者吡唑基，更优选为可以具有C1－C6烷基的、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基，更优选为可以具有C1－C6烷基的、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基。
在本发明的一个方式中，作为R5所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基”，例如包括以下的结构。
Figure BDA0003206143960000191
作为R5所示的“可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基”优选为6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，更优选为苯基。
R5优选为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，更优选为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，更优选为可以具有卤原子、C1－C6烷氧基或者C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基作为取代基的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基；可以具有选自卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基和C6－C10芳香族烃基中的基团作为取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基；或者6－10元的芳香族烃基，更优选为可以具有卤原子的C1－C6烷基；可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基。
在本发明的一个方式中，R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，更优选为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，更优选为可以具有卤原子、C1－C6烷氧基、或者C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基作为取代基的C1－C6烷基；C1－C6烷氧基；C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基；可以具有选自卤原子、氰基、氧代基、C1－C6烷基、C1－C6卤代烷基、C1－C6烷氧基-C1－C6烷基、C1－C6羟基烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6卤代烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、C1－C6单或二烷基氨基C1－C6烷基、C1－C6烷基磺酰基、C3－C7环烷基、氧化膦基和C6－C10芳香族烃基中的基团作为取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基、杂环烷基；或者6－10元的芳香族烃基，更优选为可以具有卤原子的C1－C6烷基；可以具有C1－C6烷基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R6为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、或者可以具有取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基。
作为R6所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为C1－C6烷基，更优选为乙基。
作为R6所示的“可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基”，优选为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基，更优选为C1－C6单烷基氨基，更优选为乙基氨基。
作为R6所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”，优选为C3－C7环烷基，更优选为C3－C5环烷基，更优选为环丙基、环丁基。
作为R6所示的“可以具有取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基”的“具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基”，优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，更优选为2,6-二氮杂环[3.3]庚烷。
作为R6所示的“可以具有取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基”的“取代基”，优选为上述的取代基，更优选为C1－C6烷基，更优选为甲基。
作为R6所示的“可以具有取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基”，优选为可以具有C1－C6烷基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基，更优选为2-甲基-2,6-二氮杂环[3.3]庚烷。
R6优选为可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、或者可以具有取代基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基，更优选为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、或者可以具有C1－C6烷基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基，更优选为乙基氨基、或者2-甲基-2,6-二氮杂环[3.3]庚烷。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，R7为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基。
作为R7所示的“可以具有取代基的C1－C6烷基”，优选为C1－C6烷基，更优选为甲基或乙基。
作为R7所示的“可以具有取代基的C3－C7环烷基”，优选为C3－C7环烷基，更优选为环丙基或者环丁基。
作为R7所示的“可以具有取代基的C1－C6卤代烷基”，优选为C1－C6卤代烷基，更优选为三氟乙基。
作为R7所示的“可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基”，优选为具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－10元的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基，更优选为吡啶基或嘧啶基。
作为R7所示的“可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基”，优选为6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，更优选为苯基。
在本发明的通式(I)所示的化合物中，n为0至3的任意整数，优选为0或1，更加优选为0。
本发明的优选的一个方式为如下的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(I)中，
R1为氢原子或C1－C3烷基，
X为NR2R3、OR4或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子或C1－C6烷基，
R3为氢原子、C(＝O)R5、C(＝S)R6或者C1－C6烷基(作为取代基可以具有氰基或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的不饱和杂环基)，
R4为氢原子，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
R6为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、或者可以具有C1－C6烷基的、具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4～10元的单环式或多环式的饱和杂环基，
环A为双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.2]辛烷，
n为0或1。
更优选为如下的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，在本发明的通式(I)中，
R1为氢原子，
X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子，
R3为C(＝O)R5，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
环A为双环[2.2.1]庚烷或者双环[2.2.2]辛烷，
n为0或1。
更优选为如下的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，在本发明的通式(I)中，
R1为氢原子，
X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5～7元的单环式的饱和杂环基，
R2为氢原子，
R3为C(＝O)R5，
R5为可以具有卤原子的C1－C6烷基、可以具有C1－C6烷基的5～10元的单环式或多环式的完全不饱和或者部分饱和的杂环基，
环A为双环[2.2.1]庚烷，
n为0。
作为具体的本发明的化合物，能够例示以下的实施例中制造的化合物，但不限定于这些化合物。
本发明的一个实施方式为选自下列(1)～(8)的化合物、或其药学上可接受的盐。这些化合物特别是药理活性强，可以观察到高的血中浓度的持续，口服吸收性良好。
(1)6-乙炔基-7-(4-吗啉代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(2)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(3)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙酰胺，
(4)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，
(5)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，
(6)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺，
(7)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(8)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺，
(9)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(10)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(11)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)异噁唑-5-甲酰胺。
＜式(I)所示的化合物的制造方法＞
下面，对本发明所涉及的化合物的制造方法进行说明。
本发明的式(I)所示的化合物例如可以按照以下的制造方法或者实施例所示的方法等制造。但本发明的式(I)所示的化合物的制造方法不限定于这些反应例。各工序中得到的产物可以通过公知的分离提纯手段、例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂萃取、再沉淀、色谱等进行分离提纯或者不进行分离提纯而交付于后续工序。另外，在下述的制造方法中，不论是否记载，都可以根据需要进行保护基的导入或者脱保护，各工序的顺序可以适当变更。
[制造方法1]
Figure BDA0003206143960000251
[式中，Y表示NH或O，P1表示氢原子或氨基的保护基，L1、L2、L3和L4表示脱离基，环A和n的含义同上。]
(工序1)
本工序是使通式(II)所示的化合物与通式(III)所示的化合物在碱存在下进行反应，制造通式(IV)所示的化合物的方法。
在通式(II)中作为L1所示的脱离基，为氟原子或氯原子。另外作为L2所示的脱离基，为碘原子或溴原子。通式(II)和(III)所示的化合物可以为市售品或者按照公知的方法制造。
相对于通式(II)所示的化合物1摩尔，通式(III)所示的化合物可以使用1～10摩尔，优选使用1～3摩尔。
本工序中使用的碱例如可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、磷酸钾、叔丁酸钾等无机碱。
该碱的使用量相对于通式(II)所示的化合物1摩尔通常为1摩尔至过量摩尔，优选为1至3摩尔。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选为四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等或其混合溶剂等。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为50℃至120℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为30分钟至24小时。
(工序2)
本工序是通过式(IV)所示的化合物与式(V)所示的化合物的薗头反应制造式(VI)所示的化合物的工序。
作为薗头反应的方法，可以按照通常公知的方法(例如Chemical Reviews,Vol.107,p.874(2007))中记载的方法、或者以此为基准的方法来进行，例如可以在过渡金属催化剂和碱的存在下，在不对反应造成不良影响的溶剂中实施。
作为过渡金属催化剂，例如可以单独或者组合使用钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等)、铜催化剂(例如溴化铜、碘化铜等)等。
能够使用的过渡金属催化剂的量相对于式(IV)所示的化合物1摩尔优选在0.001～1摩尔的范围内。
根据需要，作为钯的配体，可以使用三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9′-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基联苯等。
作为能够使用的反应溶剂，只要不参与反应就没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、苯、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、水、或者它们的混合溶剂。
作为本工序中的碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁酸钾等无机碱。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为30分钟至24小时。
反应温度通常为25℃至200℃，优选为30℃至100℃。
(工序3)
本工序是使通式(VI)所示的化合物在碱存在下发生反应，制造通式(VII)所示的化合物的方法。
作为本工序中的碱，可以使用二异丙基乙胺、吡啶、四丁基氟化铵等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁酸钾等无机碱。
作为能够使用的反应溶剂，例如可以列举四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、苯、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、水、或者它们的混合溶剂。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为30分钟至24小时。
反应温度通常为25℃至200℃，优选为50℃至100℃。
(工序4)
本工序是在碱的存在下或者非存在下将式(VII)所示的化合物卤化，制造式(VIII)所示的化合物的工序。
在通式(VIII)中，作为L3所示的脱离基，为氯原子、溴原子或碘原子。
本工序可以使用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、溴和碘等进行。
作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如可以在乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等不阻碍反应的适当的溶剂中进行。
作为能够使用的碱，可以列举二异丙基乙胺、吡啶、四丁基氟化铵等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁酸钾等。
反应温度通常为0℃至100℃，优选为室温至回流温度。
反应时间通常为10分钟至3天，优选为30分钟至24小时。
(工序5)
本工序是使通式(VIII)所示的化合物与氨或其盐反应，制造通式(IX)所示的化合物的方法。
本工序中使用的氨或其盐的量相对于通式(VIII)所示的化合物1摩尔通常为等摩尔～过量摩尔。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为70℃至120℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至24小时。
(工序6)
本工序是在酸性条件下由结构式(IX)所示的化合物制造结构式(X)所示的化合物的方法。
作为酸，可以列举盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。酸的使用量相对于结构式(IX)所示的化合物1摩尔为1摩尔至过剩量，优选为1摩尔至100摩尔。
作为反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂即可，例如可以使用水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或它们的混合物。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为25℃至80℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至24小时。
(工序7)
本工序是通过使通式(X)所示的化合物与3-喹啉硼酸进行偶联反应而制造结构式(XII)所示的化合物的方法。
本工序可以按照通常公知的方法(例如Chemical Reviews,Vol.95,p2457,1995)进行，例如可以在过渡金属催化剂和碱的存在下，在不对反应造成不良影响的溶剂中实施。
3-喹啉硼酸的使用量相对于通式(X)所示的化合物1摩尔使用1至10摩尔，优选为1至3摩尔。
作为过渡金属催化剂，例如可以使用钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、1,1′－双(二苯基膦基)二茂铁－二氯化钯(II)等)、镍催化剂(例如氯化镍等)等，可以根据需要添加配体(例如三苯基膦、三叔丁基膦等)，使用金属氧化物(例如氧化铜、氧化银等)等作为共催化剂。
过渡金属催化剂的使用量根据催化剂的种类而有所不同，相对于通式(X)所示的化合物1摩尔，通常为0.0001至1摩尔，优选为0.01至0.5摩尔，配体的使用量相对于通式(X)所示的化合物1摩尔通常为0.0001至4摩尔，优选为0.01至2摩尔，共催化剂的使用量相对于通式(X)所示的化合物1摩尔通常为0.0001至4摩尔，优选为0.01至2摩尔。
作为碱，例如可以列举有机胺化合物(例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)、碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。
碱的使用量相对于通式(X)所示的化合物1摩尔通常为0.1至10摩尔，优选为1至5摩尔。
作为溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂即可，例如可以列举烃系溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈系溶剂(例如乙腈等)、醚系溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇系溶剂(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)、水或它们的混合物等。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为60℃至120℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至24小时。
(工序8)
本工序是使式(XII)所示的化合物与式(XIII)所示的化合物反应，制造式(XIV)所示的化合物的工序。
在通式(XIII)中，作为L4所示的脱离基，为氢原子或乙酰基。
本工序可以按照通常公知的方法(例如Synthetic Communications,Vol.19,p561,19895)进行，例如可以在碱存在下在不对反应造成不良影响的溶剂中实施。
作为碱，例如可以列举碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。
作为溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂即可，例如可以列举烃系溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯等)、腈系溶剂(例如乙腈等)、醚系溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇系溶剂(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)、水或它们的混合物等。
反应温度通常为－100℃至100℃，优选为－78℃至50℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至24小时。
[制造方法2]
Figure BDA0003206143960000301
[式中，Y表示NH或O，P1表示氢原子或氨基的保护基，L5、L6和L7表示脱离基，R1、环A和n的含义同上。]
(工序9)
本工序是使通式(XV)所示的化合物与通式(XVI)所示的化合物在碱存在下反应，制造通式(XVII)所示的化合物的方法。
在通式(XV)中，作为L5所示的脱离基，为氟原子或氯原子。通式(XV)和(XVI)所示的化合物可以为市售品或者按照公知的方法制造。
通式(XVI)所示的化合物相对于通式(XV)所示的化合物1摩尔可以使用1～10摩尔，优选使用1～3摩尔。
本工序中使用的碱，例如可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、磷酸钾、叔丁酸钾等无机碱。
该碱的使用量相对于通式(XV)所示的化合物1摩尔通常为1摩尔至过量摩尔，优选为1至3摩尔。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选为四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等、甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂等。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为50℃至120℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为30分钟至24小时。
(工序10)
本工序是在碱的存在下或者非存在下将式(XVII)所示的化合物卤化，制造式(XVIII)所示的化合物的工序。
在通式(XVIII)中，作为L6所示的脱离基，为氯原子、溴原子或碘原子。
本工序可以使用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、溴和碘等进行。
作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如可以在乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不阻碍反应的适当的溶剂中进行。
作为能够使用的碱，可以列举二异丙基乙胺、吡啶、四丁基氟化铵等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁酸钾等。
反应温度通常为0℃至100℃，优选为室温至回流温度。
反应时间通常为10分钟至3天，优选为30分钟至24小时。
(工序11)
本工序是使通式(XVIII)所示的化合物与氨或其盐反应，制造通式(XIX)所示的化合物的方法。
本工序中使用的氨或其盐的量相对于通式(XVIII)所示的化合物1摩尔通常为等摩尔～过量摩尔。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为70℃至120℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至24小时。
(工序12)
本工序是通过使通式(XIX)所示的化合物与3-喹啉硼酸(通式(XX))进行偶联反应，制造结构式(XXI)所示的化合物的方法。
本工序可以按照通常公知的方法(例如Chemical Reviews,Vol.95,p2457 1995)进行，例如可以在过渡金属催化剂和碱存在下，在不对反应造成不良影响的溶剂中实施。
3-喹啉硼酸的使用量相对于通式(XIX)所示的化合物1摩尔可以使用1至10摩尔，优选为1至3摩尔
作为过渡金属催化剂，例如可以使用钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、1,1′－双(二苯基膦基)二茂铁－二氯化钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)等)、镍催化剂(例如氯化镍等)等，可以根据需要添加配体(例如三苯基膦、三叔丁基膦等)，可以使用金属氧化物(例如氧化铜、氧化银等)等作为共催化剂。
过渡金属催化剂的使用量根据催化剂的种类而有所不同，相对于通式(XIX)所示的化合物1摩尔通常为0.0001至1摩尔，优选为0.01至0.5摩尔，配体的使用量相对于通式(XIX)所示的化合物1摩尔通常为0.0001至4摩尔，优选为0.01至2摩尔，共催化剂的使用量相对于通式(XIX)所示的化合物1摩尔通常为0.0001至4摩尔，优选为0.01至2摩尔。
作为碱，例如可以列举有机胺化合物(例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)、碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠等)、金属氢化物(例如氢化钾、氢化钠等)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。
碱的使用量相对于通式(XIX)所示的化合物1摩尔通常为0.1至10摩尔，优选为1至5摩尔。
作为溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂即可，例如可以列举烃系溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃系溶剂(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈系溶剂(例如乙腈等)、醚系溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇系溶剂(例如甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)、水或它们的混合物等。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为60℃至120℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至24小时。
(工序13)
本工序是在碱的存在下或者非存在下将式(XXI)所示的化合物卤化，制造式(XXII)所示的化合物的工序。
在通式(XXII)中，作为L7所示的脱离基，为氯原子、溴原子或碘原子。
本工序可以使用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、溴和碘等进行。
作为溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如可以在乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等不阻碍反应的适当的溶剂中进行。
作为能够使用的碱，可以列举二异丙基乙胺、吡啶、四丁基氟化铵等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁酸钾等。
反应温度通常为0℃至100℃，优选为室温至回流温度。
反应时间通常为10分钟至3天，优选为30分钟至24小时。
(工序14)
本工序是通过式(XXII)所示的化合物与式(XXIII)所示的化合物的薗头反应制造式(XXIV)所示的化合物的工序。
作为薗头反应的方法，可以按照通常公知的方法(例如Chemical Reviews,Vol.107,p.874(2007))中记载的方法、或者以此为基准的方法来进行，例如可以在过渡金属催化剂和碱的存在下，在不对反应造成不良影响的溶剂中实施。
作为过渡金属催化剂，例如可以单独或者组合使用钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等)、铜催化剂(例如溴化铜、碘化铜等)等。
能够使用的过渡金属催化剂的量相对于式(XXII)所示的化合物1摩尔优选在0.001～1摩尔的范围内。
根据需要，作为钯的配体，可以使用三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁、4,5-双(二苯基膦基)-9,9′-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基联苯等。
作为能够使用的反应溶剂，只要不参与反应就没有特别限定，例如可以列举四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、苯、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、水、或者它们的混合溶剂。
作为本工序中的碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钾、磷酸钠、叔丁酸钾等无机碱。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为30分钟至24小时。
反应温度通常为25℃至200℃，优选为30℃至100℃。
[制造方法3]
Figure BDA0003206143960000351
[式中，Y表示NH，P1表示氨基的保护基，环A、R1和n的含义同上。]
(工序15)
本工序是将式(XXIV)所示的化合物的氨基的保护脱保护，制造式(XXV)所示的化合物的工序。
作为脱保护的方法，可以按照通常公知的方法、例如Protective Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons(1981年)中记载的方法、或者以此为基准的方法来进行。
在作为保护基使用叔丁氧羰基的情况下，脱保护试剂可以列举盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等。试剂的使用量相对于化合物(XXIV)1摩尔优选为1～100摩尔。
作为反应中使用的溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂即可，例如可以使用水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等或者它们的混合溶剂。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为0℃至80℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选为1小时至48小时。
[制造方法4]
Figure BDA0003206143960000361
[式中，环A、R1、R2、R3和n的含义同上。]
(工序16)
本工序是通过通式(XXV)所示的化合物与羧酸、酰卤、酸酐、异氰酸酯、异硫氰酸酯或胺的酰化反应，制造通式(XXVI)所示的本发明的化合物的方法。
相对于通式(XXV)所示的化合物1摩尔使用0.5～10摩尔、优选1～3摩尔的上述酰化试剂来进行。其中，该酰化试剂可以为市售品或者按照公知的方法制造。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选为甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等。
反应温度通常为－78～200℃，优选为0～70℃。
反应时间通常为5分钟～3天，优选为5分钟～10小时。
反应可以根据需要使用缩合剂，作为缩合剂，例如可以列举叠氮磷酸二苯酯、N,N′-二环己基碳化二亚胺、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺与1-羟基苯并三唑的组合、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、羰基二咪唑等。
另外，上述反应可以根据需要添加碱。作为碱，例如可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、丁基锂等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。作为添加量，相对于通式(XXV)所示的化合物1摩尔为1～100摩尔，优选为1～10摩尔。
另外，本工序也可以通过使通式(XXV)所示的化合物与卤代烷烃在碱的存在下进行反应，制造通式(XXVI)所示的化合物。
卤代烷烃相对于通式(XXV)所示的化合物1摩尔使用0.5～10摩尔、优选为1～3摩尔来进行。此外，该卤代烷烃可以为市售品或者按照公知的方法制造。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选为甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等。
作为碱，例如可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、丁基锂等有机碱、或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。作为添加量，相对于通式(XXV)所示的化合物1摩尔为1～100摩尔，优选为1～10摩尔。
反应温度通常为－78～200℃，优选为50～100℃。
反应时间通常为5分钟～3天，优选为5分钟～10小时。
另外，本工序还可以通过使通式(XXV)所示的化合物与醛试剂在还原剂的存在下进行还原性氨基化反应，制造通式(XXVI)所示的化合物。
相对于通式(XXV)所示的化合物1摩尔，使用0.5～10摩尔、优选1～3摩尔的醛试剂来进行。此外，该醛试剂可以为市售品、或者按照公知的方法来制造。
作为还原剂，没有特别限定，可以列举氢化金属配位化合物等、例如0.1摩尔至大过量的硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化三乙酰氧基硼氢化物等。
反应可以根据需要加入添加剂，可以列举酸、碱、无机盐或者有机盐等，例如0.01摩尔至大过量的三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、硫酸钠、硫酸镁、原钛酸四异丙酯、氯化锌等。
反应溶剂只要是不阻碍反应的溶剂就没有特别限定，例如优选甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等或其混合溶剂等。
反应温度通常为－78～200℃，优选为0～60℃。
反应时间通常为5分钟～3天，优选为5分钟～10小时。
在本发明的化合物具有光学异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异性体等异构体的情况下，只要没有特别说明，任何异构体和混合物都包括在本发明的化合物中。例如，在本发明的化合物存在光学异构体的情况下，只要没有特别说明，外消旋体和由外消旋体拆分得到的光学异构体也包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物的盐是指药学上可接受的盐，可以列举碱加合盐或酸加合盐。
本发明的化合物或其盐不论是非晶态还是晶体、晶型不论是单一晶型还是多晶型混合物，都包括在本发明的化合物或其盐中。晶体可以应用公知的结晶法进行结晶化来制造。本发明的化合物或其盐不论是溶剂合物(例如水合物等)还是无溶剂合物，都包括在本发明的化合物或其盐中。用同位素(例如3H、14C、35S、125I等)等标记的化合物也包括在本发明的化合物或其盐中。
本发明的化合物或其盐作为医药品使用时，可以根据需要配合药学上可接受的载体，根据预防或者治疗目的，采用各种给药形态，作为该形态，例如口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴附剂等任意形态均可，优选采用口服剂。这些给药形态可以分别通过本领域技术人员所公知惯用的制剂方法制造。
本发明的一个实施方式提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。在本发明的一个实施方式中，抗肿瘤剂为口服给药用的抗肿瘤剂。另外，本发明的一个实施方式提供一种肿瘤的预防和/或治疗方法，其包括对需要预防和/或治疗肿瘤的对象给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。另外，本发明的一个实施方式提供一种肿瘤的预防和/或治疗方法，其包括对需要预防和/或治疗肿瘤的对象口服给予有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。另外，本发明的一个实施方式提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗肿瘤剂的用途。另外，本发明的一个实施方式提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造口服给药用的抗肿瘤剂的用途。另外，本发明的一个实施方式提供用于预防和/或治疗肿瘤的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明的一个实施方式提供用于口服给药而预防和/或治疗肿瘤的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，本发明的化合物的“有效量”这一术语是指引起对象的生物学或医学响应、例如酶或蛋白质活性的减少或抑制，或者改善症状、缓和状态、减慢或延缓疾病的进展、或者预防疾病等的、本发明的化合物的量(治疗有效量)。
在本说明书中，术语“对象”包括哺乳动物和非哺乳动物。作为哺乳动物的例子，没有限定，可以列举人、黑猩猩、类人猿、猴、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、刺猬、袋鼠、鼹鼠、野猪、熊、老虎、狮子等。作为非哺乳动物的例子，没有限定，可以列举鸟类、鱼类或虫类等。在一个实施方式中，对象为人，可以是被诊断出需要用于本说明书中公开的症状、状态或疾病的处置的人。
本发明的一个方式提供包含本发明的化合物或其盐的医药组合物。本发明的一个实施方式的医药组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。另外，本发明的一个实施方式提供本发明的化合物或其盐用于制造医药组合物的用途。本发明的另一实施方式提供作为医药品使用的本发明的化合物或其盐。
在本发明的化合物或其盐作为医药品使用时，根据需要配合药学上可接受的载体，可以根据预防或者治疗目的采用各种给药形态，作为该形态，例如口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴附剂等的任意形态均可，优选采用口服剂。这些给药形态可以分别通过本领域技术人员所公知惯用的制剂方法制造。
作为药学上可接受的载体，可以使用惯用的各种有机或无机载体物质作为制剂原材料，作为固态制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、镇痛剂等来配合。另外，还可以根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
在制备口服用固态制剂的情况下，可以在本发明的化合物中添加赋形剂、根据需要的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等后，按照常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂的情况下，可以在本发明的化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，按照常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
在上述的各给药单位形态中应该配合的本发明的化合物的量，根据要应用本发明化合物的对象的症状、其剂型等而有所不同，通常情况下，每给药单位形态，口服剂时优选为0.05～1000mg，注射剂时优选为0.01～500mg，栓剂时优选为1～1000mg。
另外，具有上述给药形态的药剂的每1天的给药量根据对象的症状、体重、年龄、性别等而有所不同，不能一概而论，以本发明的化合物计，通常情况下，成人(体重50kg)可以为每1天0.05～5000mg、优选为0.1～1000mg。
作为本发明的对象的肿瘤没有特别限制，例如可以列举头颈部癌、消化系统癌(食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝脏癌、胆道癌(胆囊·胆管癌等)、胰腺癌、大肠癌(结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌等)等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤(胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤、精巢间皮瘤等))、乳腺癌、生殖系统癌(卵巢癌、外阴部癌、子宫癌(子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌等)等)、泌尿系统癌(肾癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢肿瘤、尿路上皮癌、肾盂癌、尿道癌等)、造血系统肿瘤(白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)、骨-软组织肉瘤、横纹肌肉瘤、皮肤癌、脑肿瘤、恶性神经鞘瘤、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌等。优选头颈部癌、乳腺癌、大肠癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、皮肤癌、脑肿瘤，特别优选肺癌。此外，这里癌不仅包括原发灶，而且包括转移到其他脏器(肝脏等)的癌。并且，本发明的化合物或其盐对变异型EGFR具有优异的抑制活性。作为那样的变异型EGFR的例子，可以列举药剂耐受性变异型EGFR或高敏感性变异型EGFR。因此，本发明的化合物或其盐对于具有变异型EGFR的上述恶性肿瘤，作为抗肿瘤剂也有用。
本发明的一个方式的化合物或其盐具有优异的EGFR抑制活性。其中，对于EGFR(Del19/C797S)、EGFR(L858R/C797S)、EGFR(Del19/T790M/C797S)和EGFR(L858R/T790M/C797S)具有优异的抑制活性，作为抗肿瘤剂有用。另外，具有对变异型EGFR的优异的选择性，具有野生型EGFR或其他激酶带来的副作用少的优点。
在本说明书中，“野生型EGFR”例如由GenBank登录号：NP＿005219.2的氨基酸序列表示。
在本说明书中，“外显子19”表示野生型EGFR(例如GenBank登录号：NP＿005219.2)的氨基酸序列中的729－823的区域。
在本说明书中，“Del19”表示野生型EGFR的外显子19区域中缺失了1个以上的氨基酸的变异。也包括在该区域的缺失以外插入了1个或多个任意的氨基酸的变异。作为外显子19缺失变异，表示外显子19区域的第746位谷氨酸至第750位丙氨酸的5个氨基酸缺失的变异(Del E746－A750(或者也称为d746－750))、外显子19区域的第747位亮氨酸至第753位脯氨酸的7个氨基酸缺失后插入了丝氨酸的变异(Del 747―P753insS)、外显子19区域的第747位亮氨酸至第751位苏氨酸的5个氨基酸缺失的变异(Del L747-T751)、外显子19区域的第747位亮氨酸至第750位丙氨酸的4个氨基酸缺失后插入了脯氨酸的变异(Del 747―A750insP)等。优选列举外显子19区域的第746位谷氨酸至第750位丙氨酸的5个氨基酸缺失的变异(Del E746－A750)。
以下表示实施例和试验例，进一步详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
只要没有特别记载，实施例中使用的各种试剂使用市售品。硅胶柱色谱和碱性硅胶柱色谱使用Shoko Science Co.,Ltd.制、或者Biotage公司制预装柱。
反相分配HPLC柱色谱以下述条件实施。进样量和梯度适当设定实施。
色谱柱：OSAKA SODA制CAPCELL PAK C18 MGIII，30×50mm，5μm
UV检测：254nm
柱流速：40mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
进样量：0.1－1.0mL
梯度水/乙腈10％→90％(7分钟)
NMR谱使用AL400(400MHz，日本电子(JEOL))、Mercury400(400MHz，AgilentTechnologies)、AVANCE NEO(400MHz，Bruker)、AVANCE III HD(500MHz，Bruker)型光谱仪，在氘代溶剂中含有四甲基硅烷时，使用四甲基硅烷作为内标，此外的情况使用NMR溶剂作为内标进行测定，以ppm表示全部δ值。
另外，LCMS谱使用Waters公司制SQD，以下述2种条件测定，表示[M+H]+值。
MS检测：ESI positive
UV检测：254和210nm
柱流速：0.5mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
进样量：1μL
柱：Acquity BEH、2.1X50mm、1.7μm
梯度：
Figure BDA0003206143960000421
缩写的含义如下所示。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
DMSO－d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA：二异丙基乙胺
TBAF：四丁基氟化铵
NMP：N-甲基吡咯烷-2-酮
DMPU：N,N-二甲基丙烯基脲
WSC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
[制造例1]
7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-胺的制造
(工序1)
将4,6-二氯-5-碘代嘧啶(0.38g)、叔丁基(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(0.30g)、DIPEA(0.69ml)、THF(3ml)的混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温后浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到叔丁基(4-((6-氯-5-碘代嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-1))。
(工序2)
将制造例(1-1)的化合物(390mg)、三(2-呋喃基)膦(39mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg)、碘化铜(I)(32mg)、炔丙醛二乙基乙缩醛(0.24ml)、DIPEA(0.22ml)、DMF(5.9ml)的混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到叔丁基(4-((6-氯-5-(3,3-二乙氧基丙炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-2))。
(工序3)
将制造例(1-2)的化合物(325mg)、TBAF(THF溶液、1M、0.7ml)、THF(3.5ml)的混合物在70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温后，浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到(4-(4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-3))。
(工序4)
在制造例(1-3)的化合物(329mg)、DMF(3.3ml)的混合物中，在室温加入NBS(72mg)，搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到叔丁基(4-(5-溴-4-氯-6-(二乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-4))。
(工序5)
将制造例(1-4)的化合物(358mg)、DME(2ml)、氨水(2ml)的混合物装入耐压反应容器，在90℃搅拌12小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯萃取后，浓缩有机层。在所得到的残渣中加入THF(1.8ml)、乙酸(1.8ml)、水(0.4ml)，在45℃搅拌16小时。将反应混合物浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到叔丁基(4-(4-氨基-5-溴-6-甲酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-5))。
(工序6)
将制造例(1-5)的化合物(4.1g)、3-喹啉硼酸(1.8g)、四(三苯基膦)钯(0)(460mg)、碳酸钠(2.1g)、DME(4ml)、水(21ml)的混合物在氮气氛下加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到叔丁基(4-(4-氨基-6-甲酰基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-6))。
(工序7)
将制造例(1-6)的化合物(3.9g)、二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(4.8ml)、碳酸钾(3.3g)、甲醇(60ml)的混合物在室温搅拌过夜。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到叔丁基(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(1-7))。
(工序8)
在制造例(1-7)的化合物的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(40ml)，在室温搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释，用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用碱性硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物(7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)。
[制造例2]
7-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶-4-胺的制造
代替制造例1的工序1中使用的叔丁基(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯，使用叔丁基(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基甲酸酯，除此以外，通过进行与制造例1(工序1-8)同样的方法，得到上述标题化合物(7-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)。
[制造例3]
叔丁基(4-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯的制造
(工序1)
将2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(4.6g)、叔丁基(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(5.0g)、DIPEA(7.7ml)、乙腈(50ml)的混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温后，进行浓缩。用乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)稀释后，过滤不溶物。将有机层用饱和食盐水氯化铵水溶液、接着用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，进行浓缩，由此得到粗叔丁基(4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(3-1))。
(工序2)
在制造例(3-1)的化合物的NMP(50ml)溶液中在0℃加入NBS(4.3g)，在室温搅拌30分钟。在反应混合物中缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液(5ml)和水(100ml)，搅拌10分钟。滤取产生的固体，用水清洗，由此得到叔丁基(4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(3-2))。
(工序3)
将制造例(3-2)的化合物(11.1g)、DME(110ml)、氨水(55ml)的混合物装入耐压反应容器，在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，加入水(150ml)，搅拌30分钟。滤取产生的固体，用水清洗，由此得到叔丁基(4-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(3-3))。
(工序4)
将制造例(3-3)的化合物(4.3g)、3-喹啉硼酸(2.1g)、氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(240mg)、碳酸钠(2.2g)、THF(44ml)、水(22ml)的混合物在氮气氛下加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯(44ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，搅拌过夜。将有机层分离后，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯。将所得到的固体悬浮于乙腈(25ml)，加热回流5小时，冷却到0℃。滤取固体，用乙腈清洗，由此得到叔丁基(4-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(3-4))。
(工序5)
在制造例(3-4)的化合物(60mg)的THF(2ml)溶液中，在0℃加入NBS(25mg)，搅拌15分钟。在反应混合物中加入5％亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，进行浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，由此得到叔丁基(4-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(制造例(3-5))。
[实施例1]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)苯甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10mg)的THF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.013ml)，加入苯甲酰氯(0.006ml)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例2]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7mg)的THF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.013ml)、嘧啶-5-羧酸(24mg)，加入HATU(10mg)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例3]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)哒嗪-4-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7mg)的THF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.013ml)、哒嗪-4-羧酸(24mg)，加入HATU(10mg)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例4]
2-((4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)氨基)乙腈
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10mg)的THF(1ml)、乙腈(1ml)的混合溶液中加入DIPEA(0.013ml)、溴乙腈(0.003ml)。在室温搅拌1小时，在50℃搅拌过夜，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例5]
4-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
(工序1)在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三乙胺(0.011ml)、溴乙酸甲酯(0.005ml)，在室温搅拌过夜后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用碱性硅胶柱色谱提纯，得到甲基(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基乙酸酯。
(工序2)在上述工序1中得到的甲基(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基乙酸酯的甲醇(0.2ml)溶液中，加入叔丁基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯(0.01ml)，在搅拌下，加入0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.3ml)，在60℃搅拌过夜。在反应混合物中再加入0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.3ml)，进一步搅拌1天。冷却到室温后，加入三氟乙酸(0.5ml)，搅拌3天。将反应混合物浓缩后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩。将所得到的残渣用碱性硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例6]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.2]辛烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
代替实施例1中使用的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和苯甲酰氯，分别使用7-(1-氨基-4-双环[2.2.2]辛基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-甲基-1H-吡唑-5-羰酰氯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例7]
4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.2]辛烷-1-醇
代替制造例1(工序1)中使用的叔丁基(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯，使用4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-醇，除此以外，通过进行与制造例1(工序1-7)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例8]
6-乙炔基-7-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-5-(喹啉-3- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在制造例2中得到的7-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10mg)的THF(0.5ml)溶液中加入碳酸钾(17mg)、DIPEA(0.02ml)、3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(20mg)。将反应混合物在80℃搅拌2天。冷却到室温后，将混合物用碱性硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例9]
6-乙炔基-7-(4-吗啉代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺
将7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40mg)、DIPEA(0.11ml)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.26ml)、DMF(5ml)的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，进行浓缩。将残渣用乙酸乙酯清洗，得到上述标题化合物。
[实施例10]
(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)甲醇
代替制造例1(工序1)中使用的叔丁基(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯，使用(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇，除此以外，通过进行与制造例1(工序1-7)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例11]
7-(4-(二甲基氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10mg)的甲醇(0.5ml)、THF(0.5ml)混合溶液中加入37％甲醛水溶液(0.01ml)，加入另外制备的0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.1ml)，在室温搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例12]
乙基(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用氯甲酸乙酯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例13]
N-((4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(工序1)在实施例10中得到的(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇(200mg)的二氯甲烷(4.9ml)、THF(4.9ml)的混合溶液中在冰浴下加入甲磺酰氯(0.076ml)、三乙胺(0.272ml)。在室温搅拌1.5小时，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，进行浓缩。将残渣用乙酸乙酯清洗，得到(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基甲烷磺酸酯。
(工序2)将(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基甲烷磺酸酯(139mg)、叠氮化钠(55mg)、DMSO(5.7ml)的混合溶液在80℃搅拌24小时后，在60℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，过滤，将残渣用水清洗。在所得到的残渣的THF溶液(5.6ml)中加入三苯基膦(0.089mg)，在40℃搅拌过夜。在反应混合物中加入水(0.10ml)，在40℃搅拌6小时，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用碱性硅胶柱色谱提纯，得到7-(4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
(工序3)在7-(4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)、1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(1.7mg)、HATU(6.9mg)的DMSO溶液(0.5ml)中加入DIPEA(0.0064ml)，在室温搅拌1小时。将反应混合物用反相HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例14]
N-((4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺
代替实施例13(工序3)中使用的1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，使用5-甲基吡嗪-2-羧酸，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例15]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)的DMF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.004ml)、5-氯吡嗪-2-羧酸(5mg)，加入WSC(4mg)和HOBT(3mg)。在50℃搅拌2小时后，将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例16]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4mg)的THF(1ml)溶液中加入DMF(0.05ml)和DIPEA(0.006ml)、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸(1.7mg)，加入HATU(6mg)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例17]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
代替实施例2中使用的THF，使用DMSO，代替嘧啶-5-羧酸，使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例2同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例18]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用1,2,3-噻二唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例19]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1,2,4-三嗪-3-甲酰胺
代替实施例13(工序3)中使用的7-(4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，使用1,2,4-三嗪-3-羧酸钠，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例20]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用1-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例21]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9.5mg)的DMF(0.4ml)溶液中加入羰基二咪唑(8mg)，在室温搅拌1小时。加入吡唑(5mg)，在室温搅拌过夜后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例22]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例23]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例24]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用1-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例25]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例26]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例27]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙酰胺
在7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(25mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中，在冰浴下加入2,2-二氟乙酸酐(0.0079ml)的二氯甲烷溶液(0.5ml)，在冰浴下搅拌1小时。将反应混合物用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例28]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-2-甲氧基乙酰胺
代替实施例13(工序3)中使用的7-(4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，使用2-甲氧基乙酸，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例29]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-3-(氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(工序1)在叔丁醇钾(6.1g)的THF(50ml)悬浮液中加入2-乙酰呋喃(3.0g)、草酸二乙酯(8.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(50ml)混合溶液。在室温搅拌2小时后，将溶剂减压蒸馏除去，加入1M盐酸(20ml)。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水清洗，进行浓缩，由此得到4-(呋喃-2-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。
(工序2)在工序1中得到的4-(呋喃-2-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(2.4g)的1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(25ml)溶液中，加入甲基肼(1.1ml)在室温搅拌。反应结束后，进行浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
(工序3)在氢化铝锂(0.5g)的THF(10ml)悬浮液中在冰浴下加入5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5g)。将反应液在60℃搅拌，反应结束后，冷却到室温，加入硫酸钠饱和水溶液(5ml)。过滤残渣，将溶液浓缩后，用硅胶柱色谱提纯，由此得到(5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。
(工序4)在5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.16g)的二氯甲烷(2ml)溶液中在冰浴下加入双(2-甲氧基乙基)氨基磺酰氟(0.34ml)。在室温搅拌1小时后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(1ml)，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用水清洗。将有机层浓缩后，将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，由此得到3-(氟甲基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑。
(工序5)在3-(氟甲基)-5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(62mg)的乙腈(2ml)、四氯化碳(2ml)、水(3ml)的混合溶液中加入高碘酸钠(0.73g)和氯化钌(III)水合物(5mg)，在室温搅拌。反应结束后，过滤残渣，将滤液浓缩，由此得到5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸。
(工序6)在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)的THF(2ml)溶液中，加入DMF(0.02ml)和DIPEA(0.007ml)、5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(2.0mg)，加入HATU(7mg)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例30]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-4-(甲基磺酰基)吡啶甲酰胺
(工序1)将甲基4-氯吡啶羧酸(343mg)、甲烷亚磺酸钠(204mg)、氯化铜(I)(19.8mg)、喹啉(26mg)、NMP(3ml)的混合物在微波照射下，在140℃搅拌5.5小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，将不溶物过滤分离，将滤液用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，将残渣用硅胶柱色谱提纯，得到4-(甲基磺酰基)吡啶羧酸甲酯。
(工序2)在4-(甲基磺酰基)吡啶羧酸甲酯(113mg)的THF溶液(1.3ml)中加入0.2N氢氧化钠水溶液(2.6ml)，在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到4-(甲基磺酰基)吡啶羧酸钠。
(工序3)代替实施例13(工序3)中使用的7-(4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，使用7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，使用4-(甲基磺酰基)吡啶羧酸钠，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例31]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-4-甲氧基烟酰胺
代替实施例29中使用的5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸，使用4-甲氧基烟酸，除此以外，通过进行与实施例29(工序6)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例32]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-(二甲基氨基)吡嗪-2-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用5-(二甲基氨基)吡嗪-2-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例33]
N-(4-(4-氨基-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双 环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(工序1)在制造例3中得到的叔丁基(4-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯(40mg)的DMSO(2ml)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mg)、碘化铜(I)(6mg)、DIPEA(0.02ml)、丙炔DMF溶液(1M、0.15ml)，在氮气氛下以80℃搅拌过夜。将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到叔丁基(4-(4-氨基-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯。
(工序2)代替制造例1(工序8)中使用的叔丁基(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯，使用上述工序1中得到的叔丁基(4-(4-氨基-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯，除此以外，通过进行与制造例1(工序8)同样的方法，得到7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
(工序3)代替实施例15中使用的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和5-氯吡嗪-2-羧酸，使用上述工序2中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-(丙炔-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺和1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例15同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例34]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-氰基烟酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)的DMF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.004ml)、5-氰基吡啶-3-羧酸(5mg)，加入WSC(4mg)和HOBT(3mg)。在50℃搅拌2小时后，将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例35]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-氟烟酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)的DMSO(1ml)溶液中加入DIPEA(0.004ml)、5-氟吡啶-3-羧酸(5mg)，加入WSC(4mg)和HOBT(3mg)。在50℃搅拌1小时后，将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例36]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-羧酸锂，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例37]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺
代替实施例29中使用的5-(氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸，使用5-甲基吡嗪-2-羧酸，除此以外，通过进行与实施例29(工序6)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例38]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-6-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(工序1)将6-溴吡嗪-2-醇(221mg)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(200mg)、碳酸铯(383mg)、DMPU(1.6ml)的混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到2-溴-6-(氟甲氧基)吡嗪。
(工序2)将2-溴-6-(氟甲氧基)吡嗪(179mg)的DMA(1.5ml)和甲醇(3ml)的混合溶液装入耐压管，加入乙酸钠(124mg)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(28mg)，在一氧化碳气氛下以50℃搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温后，用水和乙酸乙酯稀释，将不溶物过滤分离，将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到6-(氟甲氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯。
(工序3)代替实施例30(工序2)中使用的4-(甲基磺酰基)吡啶羧酸甲酯，使用6-(氟甲氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯，除此以外，通过进行与实施例30(工序2)同样的方法，得到6-(氟甲氧基)吡嗪-2-羧酸钠。
(工序4)代替实施例13(工序3)中使用的7-(4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，，使用7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，代替5-甲基吡嗪-2-羧酸，使用6-(氟甲氧基)吡嗪-2-羧酸钠，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例39]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)乙酰胺
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用乙酸酐，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例40]
7-(4-((二甲基氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
(工序1)将实施例10中得到的(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲醇(30mg)、戴斯-马丁试剂(Dess-Martinperiodinane)(47mg)、二氯甲烷(2.9ml)的混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤，将滤液浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛。
(工序2)在4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(5mg)的甲醇溶液(0.5ml)中加入2M二甲基胺THF溶液(0.012ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，加入0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.07ml)。将反应混合物在40℃搅拌30分钟后，将反应混合物用碱性硅胶柱色谱提纯并浓缩。将所得到的残渣用反相HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例41]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)呋喃-2-甲酰胺
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用2-呋喃碳酰氯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例42]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例43]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)异烟酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(9mg)的THF(0.5ml)溶液中加入DIPEA(0.008ml)、异烟酸(42mg)，并加入HATU(13mg)。在室温搅拌30分钟后，加入二氯甲烷(0.5ml)，搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将所得到的残渣用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例44]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)异噁唑-5-甲酰胺
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用异噁唑-5-碳酰氯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例45]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)烟酰胺
代替实施例43中使用的异烟酸，使用烟酸，除此以外，通过进行与实施例43同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例46]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用噁唑-2-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例47]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-5-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用噁唑-5-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例48]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
代替实施例2中使用的嘧啶-5-羧酸，使用2-吡嗪羧酸，除此以外，通过进行与实施例2同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例49]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺
代替实施例17中使用的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸，使用哒嗪-3-羧酸，除此以外，通过进行与实施例17同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例50]
1-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-3-乙基脲
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用异氰酸乙酯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例51]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-2-甲酰胺
将7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10mg)、嘧啶-2-羧酸(2.5mg)、HATU(14.5mg)、DIPEA(0.013ml)的THF(1ml)和DMF(0.01ml)的混合溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用硅胶柱色谱提纯，得到上述标题化合物。
[实施例52]
1-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-3-乙基硫脲
代替实施例1中使用的苯甲酰氯，使用异硫氰酸乙酯，除此以外，通过进行与实施例1同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例53]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)噻唑-2-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)的DMF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.004ml)、噻唑-2-羧酸(5mg)，加入WSC(4mg)和HOBT(3mg)。在50℃搅拌1小时后，将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例54]
6-乙炔基-7-(4-(((2-氟乙基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将实施例40(工序1)中得到的4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(7.7mg)、2-氟乙基胺盐酸盐(3.8mg)、DIPEA(0.0066ml)的甲醇(0.5ml)和THF(0.5ml)的混合溶液在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.1ml)。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，将反应混合物用碱性硅胶柱色谱提纯，并浓缩。将所得到的残渣用反相HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例55]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.2]辛烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
在制造例2中得到的7-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5mg)的DMF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.004ml)、N,N-二甲基甘氨酸(0.003ml)，加入WSC(4mg)和HOBT(3mg)。在60℃搅拌2小时后，将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例56]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.2]辛烷-1-基)-6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-硫代酰胺
在制造例2中得到的7-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(10mg)的DMF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.013ml)、1,1′-硫代羰基二咪唑(9mg)，在室温搅拌30分钟。再加入2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷2盐酸盐(9mg)，在60℃搅拌4小时。将反应混合物用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例57]
N-[4-(4-氨基-6-乙炔基-5-喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-双环 [2.2.1]庚烷-1-基]-N,5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
(工序1)将实施例37中得到的N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(100mg)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1ml)的混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，加入二异丙基醚(1ml)，在室温搅拌1小时。滤取所得到的固体，用二异丙基醚清洗，由此得到粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺。
(工序2)在上述工序1中得到的粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(10mg)、THF(1ml)的混合物中加入碘甲烷(0.02ml)、过剩量的氢化钠，在室温搅拌15分钟。在反应混合物中加入DMF(0.2ml)，进一步搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例58]
N-[4-(4-氨基-6-乙炔基-5-喹啉-3-基吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-双环 [2.2.1]庚烷-1-基]-N-甲基噁唑-2-甲酰胺
(工序1)代替实施例57中使用的N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，使用实施例46中得到的N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺，除此以外，通过进行与实施例57(工序1)同样的方法，得到粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺。
(工序2)在上述工序1中得到的粗(E)-N-(4-(4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺(7mg)、THF(2ml)的混合物中，加入碘甲烷(0.02ml)、过剩量的氢化钠，在室温搅拌15分钟，在50℃搅拌20分钟。将反应混合物用水、乙酸乙酯稀释，将有机层用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，得到(E)-N-(4-(4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-甲基噁唑-2-甲酰胺。
(工序3)将上述工序2中得到的(E)-N-(4-(4-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-N-甲基噁唑-2-甲酰胺(7mg)、7M氨甲醇溶液(1ml)的混合物在室温搅拌过夜后，在60℃搅拌4小时。浓缩反应混合物，用反相分配HPLC(水：乙腈(0.1％甲酸))提纯，得到上述标题化合物。
[实施例59]
吡嗪-2-基甲基(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶- 7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酸酯
在吡嗪-2-基甲醇(100mg)的THF(1ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(147mg)，在室温搅拌2小时。在反应混合物中加入制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15mg)，在40℃搅拌12小时。浓缩反应混合物，将所得到的残渣用反相HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例60]
2-((4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酰基)吡啶1-氧化物
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20mg)的DMSO(1ml)溶液中加入DIPEA(0.013ml)、吡啶羧酸-N-氧化物(7mg)，加入WSC(15mg)和HOBT(12mg)。在室温搅拌22小时后，将反应混合物用反相分配HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例61]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)吗啉-4-甲酰胺
在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7.5mg)的THF(1ml)溶液中加入DIPEA(0.03ml)、叔丁基4-(氯羰基)哌嗪-1-羧酸酯(4.7mg)，在室温搅拌10分钟。将反应混合物浓缩后，用反相分配HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例62]
(S)-N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双 环[2.2.1]庚烷-1-基)吗啉-2-甲酰胺
(工序1)在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60mg)的DMSO(2ml)溶液中加入DIPEA(0.04ml)、(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸(33mg)、HATU(69mg)，在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，进行浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱提纯，由此得到叔丁基(S)-2-((4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸酯。
(工序2)在上述工序1中得到的叔丁基(S)-2-((4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸酯(87mg)中加入氯仿(1ml)、三氟乙酸(0.5ml)，在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，用碱性硅胶柱色谱提纯，由此得到标题化合物。
[实施例63]
(S)-N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双 环[2.2.1]庚烷-1-基)-4-甲基吗啉-2-甲酰胺
在实施例63中得到的(S)-N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-4-甲基吗啉-2-甲酰胺(72mg)、THF(2ml)、37％甲醛水溶液(0.05ml)的混合物中加入0.5M氰基硼氢化钠―0.25M氯化锌甲醇溶液(0.5ml)，在室温搅拌15分钟。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩。将所得到的残渣用碱性硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物。
[实施例64]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
代替实施例16中使用的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸，使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸，除此以外，通过进行与实施例16同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例65]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
代替实施例13(工序3)中使用的1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，使用咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例66]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-(羟基甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(工序1)在5-甲酰基吡嗪羧酸甲酯(0.2g)的甲醇(1.0ml)溶液中加入分子筛3A(0.1g)、原甲酸甲酯(0.26ml)、对甲苯磺酸一水合物(0.23g)，在70℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残渣用硅胶柱色谱提纯，由此得到5-(二甲氧基甲基)吡嗪羧酸甲酯。
(工序2)在上述工序1中得到的5-(二甲氧基甲基)吡嗪羧酸甲酯(0.26g)的THF(1.2ml)、甲醇(1.2ml)的混合溶剂中，在0℃加入0.5M氢氧化钠水溶液(2.4ml)，搅拌1小时。将反应混合物浓缩，由此得到5-(二甲氧基甲基)吡嗪羧酸钠。
(工序3)在制造例1中得到的7-(4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg)的DMSO(5.1ml)溶液中加入DIPEA(0.26ml)、上述工序2中得到的5-(二甲氧基甲基)吡嗪羧酸钠(0.11g)、HATU(0.29g)，在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水(10ml)，在室温搅拌1小时后，滤取固体。将所得到的固体悬浮于乙酸乙酯(4ml)、甲醇(4ml)的混合溶剂，在室温搅拌1小时。滤取固体，用甲醇清洗，由此得到N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(二甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺。
(工序4)在上述工序3中得到的N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(二甲氧基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(0.33g)的THF(3.3ml)溶液中加入三氟乙酸(3.3ml)、水(1.6ml)，在60℃搅拌过夜。将反应混合物用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯－THF(1：1)萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后进行浓缩，由此得到粗N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲酰基吡嗪-2-甲酰胺。
(工序5)在上述工序4中得到的粗N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲酰基吡嗪-2-甲酰胺(10mg)的THF(1ml)、甲醇(1ml)的混合溶液中加入硼氢化钠(1.4mg)，在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，将残渣用反相分配HPLC提纯，得到上述标题化合物。
[实施例67]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-((甲基氨基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
在实施例66(工序4)中得到的粗N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲酰基吡嗪-2-甲酰胺(10mg)的THF(0.5ml)、甲醇(0.5ml)混合溶液中加入2M甲基胺甲醇溶液(0.03ml)，在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.1ml)，在室温搅拌1.5小时。在反应混合物中进一步加入2M甲基胺甲醇溶液(0.03ml)后，30分钟后加入0.5M氰基硼氢化钠－0.25M氯化锌甲醇溶液(0.1ml)，在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩后，用反相分配HPLC提纯，由此得到上述标题化合物。
[实施例68]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-((二甲基氨基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
代替实施例67中使用的2M甲基胺甲醇溶液，使用二甲基胺盐酸盐，并加入DIPEA(0.06ml)，除此以外，通过进行与实施例67同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例69]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-(吗啉代甲基)吡嗪-2-甲酰胺
代替实施例67中使用的2M甲基胺甲醇溶液，使用吗啉，除此以外，通过进行与实施例67同样的方法，得到上述标题化合物。
[实施例70]
N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环 [2.2.1]庚烷-1-基)-5-(二甲基磷酰基)吡啶甲酰胺
(工序1)在6-溴烟酸甲酯(0.05g)的1,4-二噁烷(1ml)溶液中加入磷酸三钾(0.15g)、二甲基氧化膦(0.036ml)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷氯化镍(II)(0.013g)，在氮气氛下，在120℃搅拌12小时。浓缩反应混合物，将残渣用硅胶柱色谱提纯，由此得到5-(二甲基磷酰基)吡啶羧酸甲酯。
(工序2)在上述工序1中得到的5-(二甲基磷酰基)吡啶羧酸甲酯(0.019g)的THF(0.5ml)、甲醇(0.5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在室温搅拌2小时。在反应混合物中加入1N盐酸(0.5ml)，进行浓缩，由此得到粗5-(二甲基磷酰基)吡啶羧酸。
(工序3)代替实施例13(工序3)中使用的1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，使用上述工序2中得到的粗5-(二甲基磷酰基)吡啶羧酸，除此以外，通过进行与实施例13(工序3)同样的方法，得到上述标题化合物。
将实施例1～70的化合物的化学结构式和物性值表示于以下的表1。
[表1]
表1
Figure BDA0003206143960000691
Figure BDA0003206143960000701
Figure BDA0003206143960000711
Figure BDA0003206143960000721
Figure BDA0003206143960000731
Figure BDA0003206143960000741
Figure BDA0003206143960000751
Figure BDA0003206143960000761
Figure BDA0003206143960000771
Figure BDA0003206143960000781
Figure BDA0003206143960000791
Figure BDA0003206143960000801
Figure BDA0003206143960000811
比较例A
(R)-1-(3-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0003206143960000821
比较例B
(R)-1-(3-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0003206143960000822
根据国际公开WO2013/118817号小册子中记载的方法进行合成。
试验例
利用以下的试验方法评价上述实施例和比较例的化合物。
试验例1各种EGFR激酶活性抑制作用试验(体外，in vitro)
1)EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶抑制活性测定测定上述实施例和比较例的化合物对于EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶活性的抑制活性。该抑制活性测定的材料中，激酶蛋白质使用将在氨基末端融合有谷胱甘肽－S－转移酶(GST)标签的人EGFR(d746－750/T790M/C797S)的细胞质内结构域通过杆状病毒表达系统在昆虫细胞Sf9中表达、并用谷胱甘肽琼脂糖柱提纯后的产物(序列编号1)。作为底物肽，参考PerkinElmer公司的LabChip(注册商标)系列试剂FL－Peptide 22，合成将N末端生物素化的肽(biotin－EEPLYWSFPAKKK)。
抑制活性测定方法如下所述。首先，将本发明的化合物分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解后，用DMSO制备系列稀释。接着，将化合物的系列稀释溶液(激酶反应时的DMSO的终浓度为2.5％)或者DMSO(终浓度为2.5％)和在激酶反应用缓冲液(Carna Biosciences株式会社)中包含底物肽(终浓度为250nM)、氯化镁(终浓度为10mM)、氯化锰(终浓度为10mM)、ATP(终浓度为6μM)的溶液混合，再加入EGFR(d746－750/T790M/C797S)蛋白在25℃孵育120分钟进行激酶反应。在其中加入EDTA使得终浓度成为24mM，使反应停止，添加包含铕标签化抗磷酸化酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer公司)和SureLight APC－SA(PerkinElmer公司)的磷酸化酪氨酸检测液，在室温静置2小时以上。作为背景，代替化合物的DMSO溶液，使用DMSO，在添加EGFR(d746－750/T790M/C797S)蛋白前添加EDTA在25℃孵育120分钟。在其中也添加检测液静置2小时以上。最后，对全部该试验样品用PHERA star FS(BMG LABTECH公司)以620nm和665nm两种波长测定波长337nm的激发光照射时的荧光量，作为数据得到两种波长的荧光量的比。
测定数据的解析中，首先将添加终浓度2.5％的DMSO进行激酶反应的样品中荧光量比数据作为磷酸化反应抑制率0％，将背景的荧光量比数据作为磷酸化反应抑制率100％，将抑制通过EGFR(d746－750/T790M/C797S)的磷酸化反应50％的化合物浓度定义为IC50值(nM)。
另外，作为对照化合物，使用以下的已知的具有EGFR抑制活性的比较例A(WO2013/118817中的实施例3)和比较例B(WO2013/118817中的实施例35)。
将测定数据表示于表2。
[表2]
表2
Figure BDA0003206143960000841
2)EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性测定
测定本发明的化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶活性的抑制活性。
使用的材料、测定方法、数据解析方法与EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶抑制活性测定的部分所示的基本相同。但材料中，激酶蛋白质使用将在氨基末端融合有GST标签的人EGFR(L858R/T790M/C797S)的细胞质内结构域通过杆状病毒表达系统在昆虫细胞Sf9中表达并用谷胱甘肽琼脂糖柱提纯后的产物(序列编号2)。测定方法中ATP的终浓度设为0.5μM。最终通过数据解析求出各化合物对于EGFR(L858R/T790M/C797S)的IC50值(nM)。
另外，作为对照化合物，使用以下的已知的具有EGFR抑制活性的比较例A(WO2013/118817中的实施例3)和比较例B(WO2013/118817中的实施例35)。
将测定数据表示于表3。
[表3]
表3
Figure BDA0003206143960000851
3)EGFR(d746－750/C797S)激酶抑制活性测定
测定本发明的化合物对EGFR(d746－750/C797S)激酶活性的抑制活性。
使用的材料、测定方法、数据解析方法与EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶抑制活性测定的部分所示的基本相同。但材料中，激酶蛋白质使用从SignalChem公司购得的提纯重组人EGFR(d746－750/C797S)蛋白质，激酶反应用缓冲液使用13.5mM Tris(pH7.5)、2mM二硫苏糖醇(dithiothreitol)、0.009％Tween－20，测定方法中，ATP的终浓度为14μM，氯化镁的终浓度为20mM，氯化锰的终浓度为12.5mM，激酶反应的孵育为60分钟，激酶反应停止所使用的EDTA的终浓度设为40mM。最终，通过数据解析求出各化合物对于EGFR(d746－750/C797S)的IC50值(nM)。
另外，作为对照化合物，使用以下的已知的具有EGFR抑制活性的比较例A(WO2013/118817中的实施例3)和比较例B(WO2013/118817中的实施例35)。
将测定数据表示于表4。
[表4]
表4
Figure BDA0003206143960000861
4)EGFR(L858R/C797S)激酶抑制活性测定
测定本发明的化合物对EGFR(L858R/C797S)激酶活性的抑制活性。
使用的材料、测定方法、数据解析方法与EGFR(d746－750/C797S)激酶抑制活性测定的部分所示的基本相同。但材料中激酶蛋白质使用从SignalChem公司购得的提纯重组人EGFR(C797S/L858R)蛋白质，测定方法中，ATP的终浓度设为4μM，激酶反应的孵育设为90分钟，最终通过数据解析求出各化合物对于EGFR(L858R/C797S)的IC50值(nM)。
另外，作为对照化合物，使用以下的已知的具有EGFR抑制活性的比较例A(WO2013/118817中的实施例3)和比较例B(WO2013/118817中的实施例35)。
将测定数据表示于表5。
[表5]
表5
Figure BDA0003206143960000871
5)EGFR(WT)
测定本发明的化合物对EGFR(WT)激酶活性的抑制活性。
使用的材料、测定方法、数据解析方法与EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶抑制活性测定的部分所示的基本相同。但材料中，作为激酶蛋白质，使用从Carna Biosciences公司购得的提纯重组人EGFR(WT)，测定方法中，ATP的终浓度设为1.5μM。最终通过数据解析求出各化合物对于EGFR(WT)的IC50值(nM)。
另外，作为对照化合物，使用以下的已知的具有EGFR抑制活性的比较例A(WO2013/118817中的实施例3)和比较例B(WO2013/118817中的实施例35)。
将测定数据表示于表6。
[表6]
表6
Figure BDA0003206143960000881
由试验例1的1)至5)的结果可以确认，本发明的化合物不仅对于EGFR(d746－750/C797S)、EGFR(L858R/C797S)，而且对于EGFR(d746－750/T790M/C797S)和EGFR(L858R/T790M/C797S)，与已知的化合物相比较，都具有更强的抑制活性。另外，由与比较例A、B的对比可知具有6位的炔烃和7位具有双环结构对抑制活性具有显著影响。这样的取代基带来的活性的差异是完全不知道的，是出乎意料的发现。
试验例2对于野生型和变异型EGFR表达细胞株的增殖抑制活性试验(体外，in vitro)
(1)将导入基因EGFR(d746－750/T790M/C797S)且稳定表达的小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(d746－750/T790M/C797S)、导入基因EGFR(L858R/T790M/C797S)且稳定表达的小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(L858R/T790M/C797S)、导入野生型EGFR基因且稳定表达的小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(WT)分别悬浮于RPMI-1640细胞培养培养基(RPMI-1640、10％FBS、青霉素100unit/ml、链霉素0.1mg/ml)。小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(WT)使用在RPMI-1640细胞培养基包含EGF最终浓度50ng/ml的培养基悬浮。此外，导入基因EGFR(d746－750/T790M/C797S)且稳定表达的小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(d746－750/T790M/C797S)、导入基因EGFR(L858R/T790M/C797S)且稳定表达的小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(L858R/T790M/C797S)、导入野生型EGFR基因且稳定表达的小鼠细胞株Ba/F3－EGFR(WT)根据WO2018/079310中的试验例1，利用编码序列编号1和序列编号2的蛋白质的核苷酸序列来制作。将细胞悬浊液接种于平底96孔板的各孔。将本发明的化合物溶解于DMSO，使用DMSO制备被测化合物的系列稀释(终浓度的1000倍)。将被测化合物的DMSO溶液或DMSO用各细胞的RPMI-1640细胞培养培养基稀释，将其加入到细胞培养板的各孔使得DMSO的终浓度成为0.1％，在含有5％二氧化碳的培养器中在37℃培养3天。被测化合物DMSO溶液添加前和添加培养后的细胞数的测量使用CellTiter－Glo(注册商标)(Promega公司)按照Promega公司推荐的操作步骤(protocol)进行。
在各细胞中，通过以下的式子算出以各种浓度添加了被测化合物的孔的细胞增殖抑制率。然后，对每种被测化合物绘制各浓度下的抑制率，通过曲线拟合软件XLfit(IDBS公司)求出细胞生存率为50％的被测化合物的浓度IC50(nM)。
细胞生存率(％)＝T/C X 100
T：添加被测化合物溶液培养3天后的孔的发光强度
C：添加DMSO培养3天后的孔的发光强度
另外，作为对照化合物使用以下的已知的具有EGFR抑制活性的比较例A(WO2013/118817中的实施例3)和比较例B(WO2013/118817中的实施例35)。
将这些结果表示于表7。
[表7]
表7
Figure BDA0003206143960000901
本发明的化合物对野生型EGFR表达细胞株显示较弱的增殖抑制效果。相对于此，对EGFR(d746－750/T790M/C797S)表达细胞株和EGFR(L858R/T790M/C797S)表达细胞株具有较强的增殖抑制效果。由该结果可知本发明的化合物对变异型EGFR表达细胞株显示选择性的增殖抑制作用。
试验例3各种EGFR激酶活性抑制作用试验(体外，in vitro)
1)按照与EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶抑制活性测定试验例1的1)相同的步骤，测定上述实施例的化合物对EGFR(d746－750/T790M/C797S)激酶活性的抑制活性。将测定数据表示于表8。
[表8]
表8
Figure BDA0003206143960000911
2)EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性测定
按照与试验例1的2)相同的步骤，测定本发明的化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶活性的抑制活性。将测定数据表示于表9。
[表9]
表9
Figure BDA0003206143960000921
3)EGFR(d746－750/C797S)激酶抑制活性测定
按照与试验例1的3)相同的步骤，测定本发明的化合物对EGFR(d746－750/C797S)激酶活性的抑制活性。将测定数据表示于表10。
[表10]
表10
Figure BDA0003206143960000922
4)EGFR(L858R/C797S)激酶抑制活性测定
按照与试验例1的4)相同的步骤，测定本发明的化合物对EGFR(L858R/C797S)激酶活性的抑制活性。将测定数据表示于表11。
[表11]
表11
Figure BDA0003206143960000931
5)EGFR(WT)
按照与试验例1的5)相同的步骤，测定本发明的化合物对EGFR(WT)激酶活性的抑制活性。将测定数据表示于表12。
[表12]
表12
Figure BDA0003206143960000932
由试验例2的1)至5)的结果可以确认，本发明的化合物不仅对EGFR(d746－750/C797S)、EGFR(L858R/C797S)，而且对EGFR(d746－750/T790M/C797S)和EGFR(L858R/T790M/C797S)，都具有强的抑制活性。
试验例4对野生型和变异型EGFR表达细胞株的增殖抑制活性试验(体外，in vitro)
按照与试验例2相同的步骤，对本发明的化合物对野生型和变异型EGFR表达细胞株的增殖抑制活性进行试验。将测定数据表示于表13。
[表13]
表13
Figure BDA0003206143960000941
本发明的化合物对野生型EGFR表达细胞株显示较弱的增殖抑制效果。相对于此，对EGFR(d746－750/T790M/C797S)表达细胞株、和EGFR(L858R/T790M/C797S)表达细胞株具有较强的增殖抑制效果。由该结果可知，本发明的化合物对变异型EGFR表达细胞株显示选择性的增殖抑制作用。
序列：
EGFRd746－750/T790M/C797S
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKTSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA(序列编号1)
EGFRL858R/T790M/C797S
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGRAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA(序列编号2)
序列表自由文本
序列编号1和2：合成蛋白质
序列表
<110> 大鹏药品工业株式会社
<120> 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物
<130> G2250
<150> JP2019-025844
<151> 2019-02-15
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 759
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成蛋白质
<400> 1
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg
210 215 220
Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg
225 230 235 240
Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala
245 250 255
Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu
260 265 270
Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu
275 280 285
Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Thr Ser Pro Lys Ala
290 295 300
Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn
305 310 315 320
Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln
325 330 335
Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu Leu Asp Tyr Val Arg
340 345 350
Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val
355 360 365
Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His
370 375 380
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro Gln His Val
385 390 395 400
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys
405 410 415
Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu
420 425 430
Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser
435 440 445
Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr
450 455 460
Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu
465 470 475 480
Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met
485 490 495
Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu
500 505 510
Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu
515 520 525
Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser
530 535 540
Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val
545 550 555 560
Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe Phe Ser Ser Pro
565 570 575
Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn
580 585 590
Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly Leu Gln Ser Cys Pro
595 600 605
Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly
610 615 620
Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu
625 630 635 640
Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn
645 650 655
Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro
660 665 670
His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu
675 680 685
Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala
690 695 700
His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp
705 710 715 720
Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe
725 730 735
Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln
740 745 750
Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
755
<210> 2
<211> 764
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成蛋白质
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Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly
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Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser
610 615 620
Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe
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Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala
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Arg Val Ala Pro Gln Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
755 760

Claims (16)

1.一种下述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003206143950000011
式中，
R1为氢原子或者可以具有取代基的C1－C3烷基，
X为NR2R3、OR4或者可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子或者可以具有取代基的C1－C6烷基，
R3为氢原子、C(＝O)R5、C(＝S)R6、S(＝O)2R7、可以具有取代基的C1－C6烷基、或者可以具有取代基的C3－C7环烷基，
R4为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的羰基氨基，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
R6为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、或者可以具有取代基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基，
R7为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的5－10元的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的芳香族烃基，
环A为双环[2.2.1]庚烷或者双环[2.2.2]辛烷，
n表示0至3的任意整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢原子或者C1－C3烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为NR2R3、OR4或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子或者C1－C6烷基，
R3为C(＝O)R5、C(＝S)R6或者可以具有取代基的C1－C6烷基，其中，C1－C6烷基的所述取代基为氰基、卤原子、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的不饱和杂环基，
R4为氢原子，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，
R6为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、或者可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
n为0或1。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢原子。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，
R2为氢原子，
R3为C(＝O)R5，
R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的饱和杂环基，
R2为氢原子，
R3为C(＝O)R5，
R5为可以具有卤原子的C1－C6烷基、或者可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－10元的单环式或多环式的完全不饱和或部分饱和的杂环基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A为双环[2.2.1]庚烷。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
n为0。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述取代基选自卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、甲基磺酰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氟代甲氧基、单烷基氨基或二烷基氨基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、羰基氨基、氧代基、氧化物基、羧基、烷氧基羰基、氧化膦基、饱和或不饱和杂环基、杂环烷基和芳香族烃基。
11.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
(1)6-乙炔基-7-(4-吗啉代双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，
(2)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(3)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-2,2-二氟乙酰胺，
(4)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺，
(5)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，
(6)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)噁唑-2-甲酰胺，
(7)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(8)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)哒嗪-3-甲酰胺，
(9)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(10)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
(11)N-(4-(4-氨基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)异噁唑-5-甲酰胺。
12.一种抗肿瘤剂，其特征在于，
含有权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.一种医药组合物，其特征在于，
含有权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14.一种肿瘤的治疗方法，其特征在于，
向需要治疗肿瘤的对象给予有效量的权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
用于治疗肿瘤。
16.权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造抗肿瘤剂的用途。
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