JP2016033166A - Arry−380の多形体、選択的erbb2(her2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Arry−380の多形体、選択的erbb2(her2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】ARRY−380の多形体、選択的ERBB2(HER2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物を提供すること。【解決手段】N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの多形体が本明細書において提供される。また、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの多形体を含む薬学的組成物、およびそれらの多形体を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。【選択図】なし

Description

N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの多形体が本明細書において提供される。また、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの多形体を含む薬学的組成物、およびそれらの多形体を調製するためのプロセスが本明細書において提供される。
以下の構造

を有するN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(「ARRY−380」とも呼ばれる)は、国際公開第2007/059257号(参照によりその全体が組み込まれる)に記載されている選択的ErbB2(HER2)阻害剤である。N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンは、過剰増殖性疾患、具体的には、癌に対して、人間での臨床試験で試験されている(Koch,Kevin.“ARRY−380:A Selective,Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors.” American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting,April 3,2011を参照のこと。これは、http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdfにおいて見出すこともできる)。
多形は、単一の化合物の異なる結晶形態の発生であり、それは、いくつかの化合物および複合体の特性である。したがって、多形体は、同じ分子式を共有する別の固体であるが、それぞれの多形体が別の固体状態の物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物が、それぞれの形態が、異なる溶解特性、融点温度、流動性、溶解速度、および/または異なるX線回折ピーク等の、異なる独特の固体状態の物理的特性を有する様々な多形形態を生じ得る。これらの実際の物理的特徴は、単位格子内の分子の構造および配向に影響され、それが物質の特定の多形形態を画定する。それぞれの多形体の溶解性にばらつきがある可能性のため、薬学的多形体の存在の特定が、予測可能な溶解プロファイルを有する薬剤を提供するために不可欠である。薬物の、すべての多形形態を含むすべての固体状態の形態を調査し、それぞれの多形形態の安定性、溶解、および流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、X線粉末回折(「XRPD」)等のX線回折分光法により、そして赤外線分光法等の他の方法により、実験室において識別することができる。さらに、多形形態の同じ薬物物質または原薬は、単独で投与することができるか、または薬物生成物(薬学的組成物)として製剤化することができ、例えば、薬物物質の溶解性、安定性、流動性、取扱い性、および圧縮性、ならびに薬物生成物の安全性および有効性に影響を及ぼすことが、薬学的分野において公知である。詳細には、Hilfiker,Rolf(ed.),Polymorphism in the Pharmaceutical Industry.Weinheim,Germany:Wiley−VCH 2006を参照のこと。
薬学的に有用な化合物の新しい多形形態の発見は、薬学的生成物の性能特徴を向上させる新しい機会を与える。現在、驚くことには、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの新しい結晶形態が存在することが見出されている。
Koch,Kevin."ARRY−380:A Selective,Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting,April 3,2011 http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf Hilfiker,Rolf(ed.),Polymorphism in the Pharmaceutical Industry.Weinheim,Germany:Wiley−VCH 2006
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン遊離塩基の結晶多形体。
(項目2)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態A。
(項目3)
前記多形体が、実質的に図1と同じXRPDパターンを有する、項目2に記載の結晶多形体。
(項目4)
前記多形体が、約20.3の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目2または3に記載の結晶多形体。
(項目5)
前記多形体が、約19.1、20.3、21.9、23.1、および25.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目2〜4のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目6)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、1:1のEtOH:水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Aを調製することと、を含む、項目2〜5のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目7)
ステップ(a)における前記混合物が加熱される、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
ステップ(a)における前記混合物が、約50℃に加熱される、項目6または7に記載のプロセス。
(項目9)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態B。
(項目10)
前記多形体が、約9.9および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目9に記載の結晶多形体。
(項目11)
前記多形体が、約9.9、16.9、18.0、20.7、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目9または10に記載の結晶多形体。
(項目12)
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、MeOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MeOH、アセトン、およびDCMから選択される溶媒とを混合すること、または
(a3)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a4)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAから選択される溶媒とを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよび前記溶媒を含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(d1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合すること、または
(d2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(e)前記固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(f)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールを加熱することと、
(g)前記固体を回収して、形態Bを調製することと、を含む、項目9〜11のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目13)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a2)または(a4)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
ステップ(b)における前記溶液が、前記溶媒としてEtOHを用い、ステップ(a3)の前記混合物を約70℃に加熱することにより作製される、項目12に記載のプロセス。
(項目15)
ステップ(f)における前記加熱が、約100〜約200℃で行われる、項目12に記載のプロセス。
(項目16)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bメタノール。
(項目17)
前記多形体が、実質的に図2と同じXRPDパターンを有する、項目16に記載の結晶多形体。
(項目18)
前記多形体が、約10.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目16または17に記載の結晶多形体。
(項目19)
前記多形体が、約8.5、10.0、13.4、17.0、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目16〜18に記載の結晶多形体。
(項目20)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOHとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびMeOHを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bメタノールを調製することと、を含む、項目16〜19のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目21)
ステップ(b)おける前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目20に記載のプロセス。
(項目22)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bエタノール。
(項目23)
前記多形体が、実質的に図3と同じXRPDパターンを有する、項目22に記載の結晶多形体。
(項目24)
前記多形体が、約25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目22または23に記載の結晶多形体。
(項目25)
前記多形体が、約9.9、13.3、20.7、24.6、および25.4のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目22〜24のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目26)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびEtOHを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bエタノールを調製することと、を含む、項目22〜25のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目27)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を約70℃に加熱することにより作製される、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bイソプロピルアルコール。
(項目29)
前記多形体が、実質的に図4と同じXRPDパターンを有する、項目28に記載の結晶多形体。
(項目30)
前記多形体が、約16.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目28または29に記載の結晶多形体。
(項目31)
前記多形体が、約9.8、16.9、17.9、20.6、および25.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目28〜30のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目32)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびIPAを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bイソプロピルアルコールを調製することと、を含む、項目28〜31のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目33)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目32に記載のプロセス。
(項目34)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bアセトニトリル。
(項目35)
前記多形体が、実質的に図5と同じXRPDパターンを有する、項目34に記載の結晶多形体。
(項目36)
前記多形体が、約25.7の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目34または35に記載の結晶多形体。
(項目37)
前記多形体が、約10.0、13.5、16.9、24.9、および25.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目34〜36のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目38)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Bアセトニトリルを調製することと、を含む、項目34〜37のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目39)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bアセトン。
(項目40)
前記多形体が、実質的に図6と同じXRPDパターンを有する、項目39に記載の結晶多形体。
(項目41)
前記多形体が、約9.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目39または40に記載の結晶多形体。
(項目42)
前記多形体が、約9.9、17.0、18.0、24.7、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目39〜41のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目43)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、アセトンとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびアセトンを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bアセトンを調製することと、を含む、項目39〜42のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目44)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bジクロロメタン。
(項目46)
前記多形体が、実質的に図7と同じXRPDパターンを有する、項目45に記載の結晶多形体。
(項目47)
前記多形体が、約16.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目45または46に記載の結晶多形体。
(項目48)
前記多形体が、約10.0、13.4、16.9、20.7、および25.6のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目45〜47のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目49)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、DCMとを混合することと、
(b)前記N4−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびDCMを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bジクロロメタンを調製することと、を含む、項目45〜48のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目50)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目49に記載のプロセス。
(項目51)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bテトラヒドロフラン。
(項目52)
前記多形体が、実質的に図8と同じXRPDパターンを有する、項目51に記載の結晶多形体。
(項目53)
前記多形体が、約25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目51または52に記載の結晶多形体。
(項目54)
前記多形体が、約9.8、16.7、17.9、24.7、および25.4のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目51〜53のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目55)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Bテトラヒドロフランを調製することと、を含む、項目51〜54のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目56)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態B無水物。
(項目57)
前記多形体が、実質的に図9と同じXRPDパターンを有する、項目56に記載の結晶多形体。
(項目58)
前記多形体が、約9.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目56または57に記載の結晶多形体。
(項目59)
前記多形体が、約9.9、13.6、18.1、21.5、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目56〜58のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目60)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bを加熱することと、
(b)前記固体を回収して、形態B無水物を調製することと、を含む、項目56〜59のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目61)
ステップ(a)における前記加熱が、約100〜約200℃で行われる、項目60に記載のプロセス。
(項目62)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態C。
(項目63)
前記多形体が、実質的に図10と同じXRPDパターンを有する、項目62に記載の結晶多形体。
(項目64)
前記多形体が、約5.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目62または63に記載の結晶多形体。
(項目65)
前記多形体が、約5.0、14.4、15.3、18.4、および18.9のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目62〜64のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目66)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよび2−メトキシエタノールを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Cを調製することと、を含む、項目62〜65のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目67)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を約50℃に加熱することにより作製される、項目66に記載のプロセス。
(項目68)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態D。
(項目69)
前記多形体が、約8.0および12.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目68に記載の結晶多形体。
(項目70)
前記多形体が、約8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2、および19.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目68または69に記載の結晶多形体。
(項目71)
(a1)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAc、ジオキサン、および酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンおよび酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Dを調製することと、を含む、項目68〜70のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目72)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態D酢酸エチル。
(項目73)
前記多形体が、実質的に図11と同じXRPDパターンを有する、項目72に記載の結晶多形体。
(項目74)
前記多形体が、約8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目72または73に記載の結晶多形体。
(項目75)
前記多形体が、約8.0、12.7、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目72〜74のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目76)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAcとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態D酢酸エチルを調製することと、を含む、項目72〜75のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目77)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Dジオキサン。
(項目78)
前記多形体が、実質的に図12と同じXRPDパターンを有する、項目77に記載の結晶多形体。
(項目79)
前記多形体が、約19.5の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目77または78に記載の結晶多形体。
(項目80)
前記多形体が、約7.8、11.1、12.5、19.5、および23.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目77〜79のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目81)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、ジオキサンとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Dジオキサンを調製することと、を含む、項目77〜80のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目82)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Dアセトン。
(項目83)
前記多形体が、実質的に図13と同じXRPDパターンを有する、項目82に記載の結晶多形体。
(項目84)
前記多形体が、約8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目82または83に記載の結晶多形体。
(項目85)
前記多形体が、約8.0、17.1、21.4、23.6、および27.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目82〜84のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目86)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Dアセトンを調製することと、を含む、項目82〜85のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目87)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態D酢酸プロピル。
(項目88)
前記多形体が、実質的に図14と同じXRPDパターンを有する、項目87に記載の結晶多形体。
(項目89)
前記多形体が、約8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目87または88に記載の結晶多形体。
(項目90)
前記多形体が、約8.0、12.7、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目87〜89のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目91)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸プロピルとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態D酢酸プロピルを調製することと、を含む、項目87〜90のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目92)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態E。
(項目93)
前記多形体が、実質的に図15と同じXRPDパターンを有する、項目92に記載の結晶多形体。
(項目94)
前記多形体が、約16.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目92または93に記載の結晶多形体。
(項目95)
前記多形体が、約8.7、9.4、11.9、16.1、および23.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目92〜94のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目96)
(a)塩基性条件下で、THF中の1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素を混合することと、
(b)水を前記混合物に加えて、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの油を形成することと、
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eとして前記生成物を回収することと、を含む、項目92〜94のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目97)
ステップ(a)における前記塩基性条件が、2.5N NaOHにより提供される、項目96に記載のプロセス。
(項目98)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態F。
(項目99)
前記多形体が、実質的に図16と同じXRPDパターンを有する、項目98に記載の結晶多形体。
(項目100)
前記多形体が、約16.6の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目98または99に記載の結晶多形体。
(項目101)
前記多形体が、約14.9、16.6、16.9、19.1、および21.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目98〜100のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目102)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、酢酸エチルとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Fを調製することと、を含む、項目98〜101のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目103)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態G。
(項目104)
前記多形体が、約7.8および23.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目103に記載の結晶多形体。
(項目105)
前記多形体が、約7.8、11.2、および23.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目103または104に記載の結晶多形体。
(項目106)
前記多形体が、約7.8、8.1、9.3、11.2、16.6、23.2、24.3、および27.6のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目103〜105のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目107)
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルおよびMIBKから選択される溶媒とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Gを調製することと、あるいは
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(d)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(e)前記固体を再結晶して、形態Gを調製することと、を含む、項目103〜106のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目108)
ステップ(d)における前記溶液が、ステップ(c)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目107に記載のプロセス。
(項目109)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Gヘミテトラヒドロフラン。
(項目110)
前記多形体が、実質的に図17と同じXRPDパターンを有する、項目109に記載の結晶多形体。
(項目111)
前記多形体が、約23.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目109または110に記載の結晶多形体。
(項目112)
前記多形体が、約7.7、11.1、12.3、23.1、および24.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目109〜111のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目113)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Gヘミテトラヒドロフランを調製することと、を含む、項目109〜112のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目114)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Gモノテトラヒドロフラン。
(項目115)
前記多形体が、実質的に図18と同じXRPDパターンを有する、項目114に記載の結晶多形体。
(項目116)
前記多形体が、約23.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目114または115に記載の結晶多形体。
(項目117)
前記多形体が、約7.7、11.1、12.4、23.0、および24.0のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目114〜116のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目118)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Gモノテトラヒドロフランを調製することと、を含む、項目114〜117のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目119)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目118に記載のプロセス。
(項目120)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態G酢酸イソプロピル。
(項目121)
前記多形体が、実質的に図19と同じXRPDパターンを有する、項目120に記載の結晶多形体。
(項目122)
前記多形体が、約23.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目120または121に記載の結晶多形体。
(項目123)
前記多形体が、約7.8、8.3、11.4、13.2、および23.4のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目120〜12のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目124)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態G酢酸イソプロピルを調製することと、を含む、項目120〜123のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目125)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Gメチルイソブチルケトン。
(項目126)
前記多形体が、実質的に図20と同じXRPDパターンを有する、項目125に記載の結晶多形体。
(項目127)
前記多形体が、約23.3の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目125または126に記載の結晶多形体。
(項目128)
前記多形体が、約7.8、8.2、11.2、16.5、および23.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目125〜127のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目129)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MIBKとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Gメチルイソブチルケトンを調製することと、を含む、項目125〜128のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目130)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態H。
(項目131)
前記多形体が、実質的に図21と同じXRPDパターンを有する、項目130に記載の結晶多形体。
(項目132)
前記多形体が、約11.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目130または131に記載の結晶多形体。
(項目133)
前記多形体が、約11.2、16.1、19.6、22.0、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目130〜132のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目134)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MTBEとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Hを調製することと、を含む、項目130〜133のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目135)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態I。
(項目136)
前記多形体が、実質的に図22と同じXRPDパターンを有する、項目135に記載の結晶多形体。
(項目137)
前記多形体が、約7.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目135または136に記載の結晶多形体。
(項目138)
前記多形体が、約7.2、16.6、18.3、22.3、および23.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目135〜137のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目139)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、キシレンとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Iを調製することと、を含む、項目135〜138のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目140)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態J。
(項目141)
前記多形体が、実質的に図23と同じXRPDパターンを有する、項目140に記載の結晶多形体。
(項目142)
前記多形体が、約17.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目140または141に記載の結晶多形体。
(項目143)
前記多形体が、約4.5、9.0、17.0、18.0、および18.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目140〜142のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目144)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Jを調製することと、を含む、項目140〜143のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目145)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態K。
(項目146)
前記多形体が、実質的に図24と同じXRPDパターンを有する、項目145に記載の結晶多形体。
(項目147)
前記多形体が、約22.8の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目145または146に記載の結晶多形体。
(項目148)
前記多形体が、約15.8、17.6、22.8、23.0、および25.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目145〜147のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目149)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、DMEとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Kを調製することと、を含む、項目145〜148のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目150)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態L。
(項目151)
前記多形体が、実質的に図25と同じXRPDパターンを有する、項目150に記載の結晶多形体。
(項目152)
前記多形体が、約17.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目150または151に記載の結晶多形体。
(項目153)
前記多形体が、約14.9、17.0、19.0、21.1、および22.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目150〜152のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目154)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOAcとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Lを調製することと、を含む、項目150〜153のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目155)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態M。
(項目156)
前記多形体が、実質的に図26と同じXRPDパターンを有する、項目155に記載の結晶多形体。
(項目157)
前記多形体が、約9.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目155または156に記載の結晶多形体。
(項目158)
前記多形体が、約9.0、15.1、20.7、23.1、および26.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目155〜157のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目159)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、1:1のTHF:水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Mを調製することと、を含む、項目155〜158のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目160)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態N。
(項目161)
前記多形体が、実質的に図27と同じXRPDパターンを有する、項目160に記載の結晶多形体。
(項目162)
前記多形体が、約22.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目160または161に記載の結晶多形体。
(項目163)
前記多形体が、約15.9、17.8、19.2、22.9、および25.9のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目160〜162のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目164)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、水中の1%のカルボキシルメチルセルロースナトリウム、0.1%のTween(登録商標)の溶液とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Nを調製することと、を含む、項目160〜163のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目165)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態O。
(項目166)
前記多形体が、実質的に図28と同じXRPDパターンを有する、項目165に記載の結晶多形体。
(項目167)
前記多形体が、約11.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目165または166に記載の結晶多形体。
(項目168)
前記多形体が、約11.2、16.5、20.0、22.2、および25.6のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目165〜167のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目169)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Oを調製することと、を含む、項目165〜168のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目170)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を約50℃に加熱することにより作製される、項目169に記載のプロセス。
(項目171)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態P。
(項目172)
前記多形体が、実質的に図29と同じXRPDパターンを有する、項目171に記載の結晶多形体。
(項目173)
前記多形体が、約23.5の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目171または172に記載の結晶多形体。
(項目174)
前記多形体が、約9.9、13.7、15.7、17.7、および23.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目171〜173のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目175)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gテトラヒドロフランと、水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Pを調製することと、を含む、項目171〜174のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目176)
非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン。
(項目177)
前記多形体が、実質的に図30と同じXRPDパターンを有する、項目176に記載の非晶質多形体。
(項目178)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、3:7の水:THFとを混合することと、
(b)ステップ(a)の前記溶液を超音波処理することと、
(c)前記溶液を冷凍し、凍結乾燥させて、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを調製することと、を含む、項目176〜177のいずれか一項に記載の非晶質多形体を調製するためのプロセス。
(項目179)
項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目180)
ErbB2により調節される疾患または障害の予防または治療の方法であって、有効量の、項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目181)
哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療有効量の、項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目182)
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目181に記載の方法。
(項目183)
前記癌がErbB2陽性である、項目182に記載の方法。
(項目184)
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される、項目182または183に記載の方法。
(項目185)
抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物が併用投与される、項目180〜184のいずれか一項に記載の方法。
(項目186)
過剰増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目187)
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目186に記載の使用。
(項目188)
前記癌がErbB2陽性である、項目187に記載の使用。
(項目189)
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される、項目187または188に記載の使用。
(項目190)
抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物が併用投与される、項目186〜189のいずれか一項に記載の使用。
(項目191)
疾患の治療のための項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物。
(項目192)
前記疾患が過剰増殖性疾患である、項目191に記載の化合物。
(項目193)
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目192に記載の化合物。
(項目194)
前記癌がErbB2陽性である、項目193に記載の化合物。
(項目195)
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される、項目193または194に記載の化合物。
(項目196)
抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物が併用投与される、項目191〜195のいずれか一項に記載の化合物。
形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、およびPを含む、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの多形形態が、本明細書において記載されている。さらに、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが本明細書に記載されている。したがって、当該化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療において有用である。
別の態様は、ErbB2により調節される疾患または障害の予防または治療方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様は、癌の予防または治療方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に、単独でまたは抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物と併用投与することを含む、方法を提供する。
別の態様は、哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の本明細書に記載される化合物をその哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
別の態様は、癌の治療で用いる本明細書に記載される化合物を提供する。
別の態様は、本明細書に記載される化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の態様は、本明細書に記載される化合物を調製するためのプロセスを提供する。
形態Aの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bメタノールの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bエタノールの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bイソプロピルアルコールの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bアセトニトリルの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bアセトンの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bジクロロメタンの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Bテトラヒドロフランの特徴的なXRPD走査を示す。 形態B無水物の特徴的なXRPD走査を示す。 形態Cの特徴的なXRPD走査を示す。 形態D酢酸エチルの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Dジオキサンの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Dアセトンの特徴的なXRPD走査を示す。 形態D酢酸プロピルの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Eの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Fの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Gヘミテトラヒドロフランの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Gモノテトラヒドロフランの特徴的なXRPD走査を示す。 形態G酢酸イソプロピルの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Gメチルイソブチルケトンの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Hの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Iの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Jの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Kの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Lの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Mの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Nの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Oの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Pの特徴的なXRPD走査を示す。 非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの特徴的なXRPD走査を示す。 形態Aの特徴的な示差走査熱量測定(「DSC」)走査を示す。 形態Bメタノールの特徴的なDSC走査を示す。 形態Bエタノールの特徴的なDSC走査を示す。 形態Bイソプロピルアルコールの特徴的なDSC走査を示す。 形態Bアセトニトリルの特徴的なDSC走査を示す。 形態Bアセトンの特徴的なDSC走査を示す。 形態Bジクロロメタンの特徴的なDSC走査を示す。 形態Bテトラヒドロフランの特徴的なDSC走査を示す。 形態Cの特徴的なDSC走査を示す。 形態D酢酸エチルの特徴的なDSC走査を示す。 形態Dジオキサンの特徴的なDSC走査を示す。 形態Dアセトンの特徴的なDSC走査を示す。 形態D酢酸プロピルの特徴的なDSC走査を示す。 形態Eの特徴的なDSC走査を示す。 形態Fの特徴的なDSC走査を示す。 形態Gヘミテトラヒドロフランの特徴的なDSC走査を示す。 形態Gモノモノテトラヒドロフランの熱重量分析(「TGA」)の重ね合わせを有する特徴的なDSC走査を示す。 形態G酢酸イソプロピルの特徴的なDSC走査を示す。 形態Gメチルイソブチルケトンの特徴的なDSC走査を示す。 形態Hの特徴的なDSC走査を示す。 形態Iの特徴的なDSC走査を示す。 形態Kの特徴的なDSC走査を示す。 形態Lの特徴的なDSC走査を示す。 形態Mの特徴的なDSC走査を示す。 形態Nの特徴的なDSC走査を示す。 形態Oの特徴的なDSC走査を示す。 形態Pの特徴的なDSC走査を示す。 非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの特徴的なmDSC走査を示す。
ここで参照がある特定の実施形態に対して詳細に行われ、それらの例が添付の構造および式において説明される。列挙された実施形態が記載されるが、これらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義されるように、本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、変更、および同等物を網羅することが意図される。当業者は、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されているものと類似または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法および材料にいかようにも限定されない。1つ以上の組み込まれた文献および類似の材料が本出願(定義された用語、用語の用法、記載された技術等が含まれるが、これらに限定されない)と異なる、または相反する場合、本出願が優先する。
定義
いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル(「Me」)およびエチル(「Et」)のように短縮されている。略語は、時には、例えば、メタノール(「MeOH」)またはエタノール(「EtOH」)のように、元素略語および化学構造と共に使用される。本出願を通して使用されるさらなる略語には、例えば、酢酸塩(「Ac」)、アセトニトリル(「ACN」)、ジクロロメタン(「DCM」)、ジメトキシエタン(「DME」)、酢酸エチル(「EtOAc」)、イソプロピルアルコール(「IPA」)、酢酸メチル(「MeOAc」)、メチルイソブチルケトン(「MIBK」)、メチルtert−ブチルエーテル(「MTBE」)、カルボキシルメチルセルロースナトリウム(「NaCMC」)、およびテトラヒドロフラン(「THF」)が含まれ得る。
「約」という用語は、およそ、あたり、ほぼ、または前後を意味するために本明細書において使用される。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、記載された数値の境界を上回って、および下回って延長させることによって、範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、記述された値を20%の変動で上回って、および下回って数値を変更するために本明細書において使用される。2θ°に関しては、別途に記載されない限り、約という用語は、多形体については、±0.2°、同形の多形体については、±0.6°を意味する。
「癌」および「癌性」という用語は、典型的には異常または調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、または記載する。「腫瘍」は、1つ以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、扁平細胞癌(例えば、上皮扁平細胞癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃または腹部の癌、膵癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、脳、子宮内膜、または子宮の癌、唾液腺癌、腎臓または腎性の癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌、陰茎癌、黒色腫を含む皮膚癌、ならびに頭頸部癌が含まれる。
「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載される疾患を有する、または疾患を発症する危険性のある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれを用いて治療されるべき哺乳動物と化学的および/または毒物学的に適合することを示す。
「実質的に純粋な」という語句は、多形形態または非晶質材料が、他の多形形態を含む、約15重量%未満の不純物を含むことを意味する。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態または非晶質材料は、他の多形形態を含む、約10重量%未満の不純物を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態または非晶質材料は、他の多形形態を含む、約5重量%未満の不純物を含む。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な多形形態または非晶質材料は、他の多形形態を含む、約1重量%未満の不純物を含む。
「治療有効量」または「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与されたとき、本明細書に記載される(i)特定の疾患、状態、もしくは障害を治療または予防する、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または(iii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延するのに十分な、本明細書に記載される化合物の量を意味する。そのような量に対応するであろう化合物の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重篤度、治療を必要とする哺乳動物の固有性(例えば、体重)等の要因によって異なるが、いずれにしても当業者によって日常的に決定することができる。
「治療する」または「治療」という用語は、治療、予防、一時緩和、または予防的な手段を意味する。有益または所望の臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化した(即ち、悪化していない)状態、疾患の進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または一時緩和、および寛解(部分的または完全な)が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率も意味し得る。治療を必要とするものには、既に状態もしくは障害を有しているもの、ならびに状態もしくは障害を有する傾向のあるもの、または状態もしくは障害が予防されなければならないものが含まれる。
多形体
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの遊離塩基の多形体が本明細書に提供され、形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、およびPで示される。また、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンも本明細書に提供される。当該多形体を調製するためのプロセス、ならびにErbB2により調節される疾患、状態、および/または障害の治療に有用である可能性のあるその薬学的組成物も提供される。
本明細書に記載される多形体の多くは、溶媒和物である。しかしながら、多形体のいくつかは、溶媒和物ではないが、例えば、無水物形態として存在する。また、多形体のいくつかは、セルパラメーターがわずかに変化する同じ空間群において結晶化し、かつ化学的に関連した構造を含むが、異なる元素組成である、同形溶媒和物の多形体(または溶媒和形態(solvatomorph))である。この場合、同形体間の化学組成の差異は、異なる水/溶媒分子の取り込みから生じる。その結果、同形体は、類似しているが、同一ではないXRPDパターンを示す。同形多形体におけるさらなる情報については、Hilfiker、上記を参照のこと。
形態A
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。形態Aは、図1中のXRPD回折および/または表1中の図1のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)20.3の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)20.278の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)19.1、20.3、21.9、23.1、および25.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)19.138、20.278、21.863、23.139、および25.202のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)16.9、19.1、20.3、21.1、21.9、23.1、および25.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.94、19.138、20.278、21.16、21.863、23.139、および25.202のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)12.8、13.6、16.3、16.9、19.1、19.4、20.3、21.1、21.9、23.1、24.5、および25.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)12.78、13.637、16.3、16.94、19.138、19.44、20.278、21.16、21.863、23.139、24.519、および25.202のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図1と同じXRPDパターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表1と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、約203.7℃および240.0℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図31と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、1:1のEtOH:水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Aを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(a)における混合物が加熱される。さらなる実施形態において、ステップ(a)における混合物が、約50℃に加熱される。
形態B
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。形態Bは、同形溶媒和物を形成する。形態Bは、図2〜9中の代表的なXRPD回折および/または表2〜9中の図2〜9のXRPD回折の代表的なピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)9.9および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)9.9、16.9、18.0、20.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9、16.9、18.0、20.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)8.4、9.9、13.4、16.9、18.0、20.7、21.2、24.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.4、9.9、16.9、18.0、20.7、21.2、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bを調製するためのプロセスを提供し、
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、MeOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MeOH、アセトン、およびDCMから選択される溶媒とを混合すること、または
(a3)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a4)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAから選択される溶媒とを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびその溶媒を含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(d1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合すること、または
(d2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(e)当該固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(f)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールを加熱することと、
(g)当該固体を回収して、形態Bを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a2)または(a4)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、溶媒としてEtOHを用い、ステップ(a3)の混合物を約70℃に加熱することにより作製される。
ある特定の実施形態において、ステップ(f)における加熱は、約100〜約200℃で行われる。
ある特定の実施形態において、ステップ(a2)における溶媒は、アセトンおよびDCMから選択される。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(d1)において使用される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。形態Bメタノールは、図2中のXRPD回折および/または表2中の図2のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)10.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.98の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.5、10.0、13.4、17.0、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.46、9.98、13.438、16.981、および25.519のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.5、10.0、13.4、17.0、18.0、20.8、24.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.46、9.98、13.438、16.981、18.042、20.799、24.72、および25.519のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.5、10.0、13.4、15.8、17.0、18.0、19.7、20.8、21.1、21.6、23.2、24.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.46、9.98、13.438、15.802、16.981、18.042、19.72、20.799、21.143、21.622、23.161、24.72、および25.519のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図2と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表2と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約226.8℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図32と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOHとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびMeOHを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bのメタノールを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。形態Bエタノールは、図3中のXRPD回折および/または表3中の図3のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9、13.3、20.7、24.6、および25.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.859、13.3、20.718、24.621、および25.419のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9、13.3、16.9、17.9、19.6、20.7、21.5、23.1、24.6、および25.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.859、13.3、16.862、17.94、19.602、20.718、21.502、23.08、24.621、および25.419のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図3と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表3と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、約224.8℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図33と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびEtOHを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bエタノールを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を約70℃に加熱することにより作製される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。形態Bイソプロピルアルコールは、図4中のXRPD回折および/または表4中の図4のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)16.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.88の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.8、16.9、17.9、20.6、および25.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.78、16.88、17.899、20.6、および25.082のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.8、13.2、16.9、17.9、20.6、25.1、および25.3のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.78、13.201、16.88、17.899、20.6、25.082、および25.362のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.3、9.8、13.2、16.9、17.9、20.6、21.2、23.0、24.2、24.6、25.1、および25.3のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.283、9.78、13.201、16.88、17.899、20.6、21.202、22.981、24.198、24.582、25.082、および25.362のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図4と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表4と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、約222.3℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図34と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびIPAを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bイソプロピルアルコールを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。形態Bアセトニトリルは、図5中のXRPD回折および/または表5中の図5のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)25.7の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)25.661の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)10.0、13.5、16.9、24.9、および25.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.98、13.46、16.921、24.899、および25.661のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)10.0、13.5、16.9、21.7、24.9、および25.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.98、13.46、16.921、21.741、24.899、および25.661のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.5、10.0、13.5、16.9、18.1、19.8、21.2、21.7、23.3、24.9、および25.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.46、9.98、13.46、16.921、18.12、19.842、21.239、21.741、23.319、24.899、および25.661のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図5と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表5と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、約224.2℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図35と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Bアセトニトリルを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。形態Bアセトンは、図6中のXRPD回折および/または表6中の図6のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.936の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9、17.0、18.0、24.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.936、17.02、17.98、24.679、および25.52のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.4、9.9、13.0、17.0、18.0、19.8、23.5、24.7、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.378、9.936、13.041、17.02、17.98、19.758、23.498、24.679、および25.52のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図6と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表6と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約114.5℃および224.1℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。ある特定の実施形態において、約224.1℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図36と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、アセトンとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびアセトンを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bアセトンを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。形態Bジクロロメタンは、図7中のXRPD回折および/または表7中の図7のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)16.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.918の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)10.0、13.4、16.9、20.7、および25.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.977、13.381、16.918、20.738、および25.641のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.4、10.0、13.4、16.9、18.0、20.7、24.8、および25.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.439、9.977、13.381、16.918、18.041、20.738、24.779、および25.641のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.4、10.0、13.4、16.9、17.4、18.0、18.3、19.9、20.7、21.2、21.8、23.5、24.8、および25.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.439、9.977、13.381、16.918、17.438、18.041、18.34、19.899、20.738、21.161、21.802、23.46、24.779、および25.641のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図7と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表7と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、約129.1℃および220.7℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。ある特定の実施形態において、約220.7℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図37と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、DCMとを混合することと、
(b)N4−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびDCMを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bジクロロメタンを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。形態Bテトラヒドロフランは、図8中のXRPD回折および/または表8中の図8のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)25.44の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.8、16.7、17.9、24.7、および25.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.819、16.7、17.92、24.66、および25.44のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.8、13.4、16.7、17.9、21.4、24.7、および25.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.819、13.38、16.7、17.92、21.4、24.66、および25.44のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.8、13.4、16.7、17.9、21.4、22.9、24.7、および25.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.819、13.38、16.7、17.92、21.4、22.92、24.66、および25.44のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図8と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表8と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約228.5℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図38と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Bテトラヒドロフランを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。形態B無水物は、図9中のXRPD回折および/または表9中の図9のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.938の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9、13.6、18.1、21.5、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.938、13.641、18.1、21.498、および25.541のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.4、9.9、13.6、16.8、17.1、18.1、21.2、21.5、24.9、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.44、9.938、13.641、16.841、17.099、18.1、21.22、21.498、24.901、および25.541のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図9と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表9と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物が提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物を調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bを加熱することと、
(b)当該固体を回収して、形態B無水物を調製することと、を含む。
ステップ(a)における形態Bは、形態Bメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフランであり得る。ある特定の実施形態において、ステップ(a)における形態Bは、形態Bエタノールである。ある特定の実施形態において、ステップ(a)における加熱は、約100〜200℃で行われる。
形態C
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。形態Cは、図10中のXRPD回折および/または表10中の図10のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)5.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)5.04の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)5.0、14.4、15.3、18.4、および18.9のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)5.04、14.435、15.301、18.437、および18.902のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)5.0、7.2、10.2、14.4、15.3、15.7、17.5、18.4、18.9、19.6、22.3、および24.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)5.04、7.159、10.159、14.435、15.301、15.717、17.501、18.437、18.902、19.638、22.34、および24.181のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)5.0、7.2、10.2、14.4、15.3、15.7、16.7、17.5、18.1、18.4、18.9、19.6、21.1、21.4、22.3、および24.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)5.04、7.159、10.159、14.435、15.301、15.717、16.719、17.501、18.059、18.437、18.902、19.638、21.08、21.437、22.34、および24.181のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図10と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表10と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、約253.6℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図39と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Cを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよび2−メトキシエタノールを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Cを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を約50℃に加熱することにより作製される。
形態D
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。形態Dは、同形溶媒和物を形成する。形態Dは、図11〜14中の代表的なXRPD回折および/または表11〜14中の図11〜14のXRPD回折の代表的なピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)8.0および12.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0および12.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)8.0、および12.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、および12.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.4)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、および17.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2、および19.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、17.2、および19.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.5)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、16.1、17.1、19.8、21.4、22.1、23.6、25.3、および27.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.8、11.3、12.7、13.9、17.2、22.1、および25.3のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2、19.7、21.3、22.1、23.4、25.3、および27.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、17.2、19.7、22.1、および25.3のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dを調製するためのプロセスを提供し、
(a1)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAc、ジオキサン、および酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンおよび酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Dを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(a1)における溶媒は、EtOAcおよびジオキサンから選択される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。形態D酢酸エチルは、図11中のXRPD回折および/または表11中の図11のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.959の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、12.7、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.959、12.66、16.099、17.118、および19.761のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.8、11.3、12.7、16.1、17.1、19.8、および23.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.959、9.798、11.321、12.66、16.099、17.118、19.761、および23.599のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図11と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表11と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態において、約113.0℃および240.3℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図40と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAcとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態D酢酸エチルを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。形態Dジオキサンは、図12中のXRPD回折および/または表12中の図12のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)19.5の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)19.54の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、11.1、12.5、19.5、および23.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.822、11.139、12.5、19.54、および23.139のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、11.1、12.5、19.5、21.1、23.1、24.0、および27.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.822、11.139、12.5、19.54、21.062、23.139、24.022、および27.179のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、11.1、12.5、17.1、17.7、19.5、21.1、23.1、24.0、および27.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.822、11.139、12.5、17.135、17.703、19.54、21.062、23.139、24.022、および27.179のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図12と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表12と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、約109.8℃、238.2℃、および250.2℃での吸熱、ならびに約170.8℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。ある特定の実施形態において、約109.8℃、238.2℃、および250.2℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図41と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、ジオキサンとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Dジオキサンを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。形態Dアセトンは、図13中のXRPD回折および/または表13中の図13のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.999の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、17.1、21.4、23.6、および27.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.999、17.14、21.378、23.561、および27.482のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、13.9、16.1、17.1、19.8、21.4、23.6、および27.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.999、13.923、16.101、17.14、19.761、21.378、23.561、および27.482のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.9、12.7、13.9、16.1、17.1、18.0、19.8、21.4、22.1、23.6、24.3、および27.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.999、9.856、12.681、13.923、16.101、17.14、18、19.761、21.378、22.103、23.561、24.259、および27.482のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図13と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表13と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約108.5℃および235.1℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図42と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Dアセトンを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。形態D酢酸プロピルは、図14中のXRPD回折および/または表14中の図14のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.999の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、12.7、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.99、12.719、16.121、17.16、および19.782のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、12.7、16.1、17.1、19.8、23.6、および27.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.99、12.719、16.121、17.16、19.782、23.62、および27.579のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.0、9.8、12.7、13.9、16.1、17.1、18.0、19.8、21.4、23.6、24.3、および27.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.99、9.839、12.719、13.903、16.121、17.16、18.021、19.782、21.42、23.62、24.28、および27.579のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図14と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表14と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約119.6℃および247.7℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図43と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸プロピルとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態D酢酸プロピルを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
形態E
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。形態Eは、図15中のXRPD回折および/または表15中の図15のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)16.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.06の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)8.7、9.4、11.9、16.1、および23.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.659、9.353、11.904、16.06、および23.739のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図15と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表15と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。
ある特定の実施形態において、約149.7℃および253.1℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図44と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eを調製するためのプロセスを提供し、
(a)塩基性条件下で、THF中の1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチル−フェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素を混合することと、
(b)水をこの混合物に加えて、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの油を形成することと、
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eとして生成物を回収することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(a)における塩基性条件は、2.5N NaOHにより提供される。
形態F
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。形態Fは、図16中のXRPD回折および/または表16中の図16のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)16.6の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.56の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)14.9、16.6、16.9、19.1、および21.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)14.899、16.56、16.92、19.098、および21.18のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)14.9、16.6、16.9、19.1、21.2、および22.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)14.899、16.56、16.92、19.098、21.18、および22.537のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図16と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表16と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態において、約122.7℃、234.2℃、および250.5℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。ある特定の実施形態において、約122.7℃および250.5℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図45と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Fを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、酢酸エチルとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Fを調製することと、を含む。
形態G
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。形態Gは、同形溶媒和物を形成する。形態Gは、図17〜20中の代表的なXRPD回折および/または表17〜20中の図17〜20のXRPD回折の代表的なピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.4)7.8および23.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)7.8および23.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.4)7.8、11.1、および23.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)7.8、11.2、および23.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8および11.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.5)7.8、8.2、9.4、11.1、16.6、23.1、24.1、および27.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.2、9.4、および16.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)7.8、8.1、9.3、11.2、16.6、23.2、24.3、および27.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.1、9.3、11.2、および16.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.5)5.6、7.8、8.2、9.4、11.1、12.7、15.6、16.6、20.0、21.0、23.1、23.4、24.1、および27.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)5.6、7.8、8.2、9.4、12.7、および16.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.3)5.6、7.8、8.1、9.3、11.2、12.7、15.7、16.6、20.0、21.2、23.2、23.5、24.3、および27.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)5.6、7.8、8.1、9.3、11.2、12.7、16.6、および21.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gを調製するためのプロセスを提供し、
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルおよびMIBKから選択される溶媒とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Gを調製することと、あるいは
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(d)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(e)当該固体を再結晶して、形態Gを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(d)における溶液は、ステップ(c)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a2)において使用される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。形態Gヘミテトラヒドロフランは、図17中のXRPD回折および/または表17中の図17のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)23.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)23.079の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.7、11.1、12.3、23.1、および24.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.719、11.102、12.281、23.079、および24.099のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.7、11.1、12.3、23.1、24.1、および27.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.719、11.102、12.281、23.079、24.099、および27.503のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図17と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表17と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約106.1℃および232.3℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図46と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Gヘミテトラヒドロフランを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。形態Gモノテトラヒドロフランは、図18中のXRPD回折および/または表18中の図18のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)23.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)23.022の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.7、11.1、12.4、23.0、および24.0のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.72、11.137、12.401、23.022、および24.042のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.7、8.0、9.4、11.1、12.4、16.6、21.0、23.0、23.4、24.0、および27.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.72、8.003、9.417、11.137、12.401、16.599、21.017、23.022、23.397、24.042、および27.482のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図18と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表18と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、約113.2℃および232.3℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図47と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Gモノテトラヒドロフランを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を加熱還流することにより作製される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。形態G酢酸イソプロピルは、図19中のXRPD回折および/または表19中の図19のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)23.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)23.438の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.3、11.4、13.2、および23.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.803、8.299、11.398、13.18、および23.438のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.3、9.4、11.4、13.2、16.6、23.4、および24.4のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.803、8.299、9.361、11.398、13.18、16.64、23.438、および24.381のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.3、9.4、11.4、12.7、13.2、16.6、18.1、19.6、20.0、21.7、23.4、24.4、および27.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.803、8.299、9.361、11.398、12.7、13.18、16.64、18.099、19.639、19.979、21.738、23.438、24.381、および27.821のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図19と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表19と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、約123.3℃、221.3℃および237.0℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。ある特定の実施形態において、約123.3℃および237.0℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図48と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態G酢酸イソプロピルを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。形態Gメチルイソブチルケトンは、図20中のXRPD回折および/または表20中の図20のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)23.3の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)23.28の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.2、11.2、16.5、および23.2のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.78、8.217、11.239、16.503、および23.28のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.2、9.3、11.2、13.1、16.5、19.9、21.4、23.2、24.6、および27.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.78、8.217、9.298、11.239、13.079、16.503、19.858、21.442、23.28、24.562、および27.759のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.8、8.2、9.3、11.2、12.3、12.6、13.1、16.5、19.9、21.4、23.2、23.6、24.6、および27.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.78、8.217、9.298、11.239、12.341、12.575、13.079、16.503、19.858、21.442、23.28、23.619、24.562、および27.759のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図20と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表20と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、約102.2℃、234.8℃、および251.4℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。ある特定の実施形態において、約234.8℃および251.4℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図49と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MIBKとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Gメチルイソブチルケトンを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
形態H
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。形態Hは、図21中のXRPD回折および/または表21中の図21のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)11.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)11.18の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)11.2、16.1、19.6、22.0、および25.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)11.18、16.08、19.58、22.04、および25.501のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図21と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表21と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。
ある特定の実施形態において、約231.6℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図50と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Hを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MTBEとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Hを調製することと、を含む。
形態I
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。形態Iは、図22中のXRPD回折および/または表22中の図22のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.2、16.6、18.3、22.3、および23.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.2、16.559、18.303、22.282、および23.101のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)7.2、12.1、16.3、16.6、18.3、19.3、19.5、20.6、22.3、および23.1のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)7.2、12.117、16.319、16.559、18.303、19.32、19.54、20.641、22.282、および23.101のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図22と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表22と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態において、約132.6℃および236.3℃での吸熱、ならびに約183.3℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図51と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Iを調製するためのプロセスを提供し、
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、キシレンとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Iを調製することと、を含む。
形態J
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。形態Jは、図23中のXRPD回折および/または表23中の図23のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)17.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.963の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)4.5、9.0、17.0、18.0、および18.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)4.479、8.982、16.963、18.078、および18.797のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図23と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表23と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Jを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Jを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
形態K
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。形態Kは、図24中のXRPD回折および/または表24中の図24のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)22.8の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)22.78の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)15.8、17.6、22.8、23.0、および25.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)15.797、17.62、22.78、23、および25.701のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)13.9、15.8、17.6、19.0、22.8、23.0、および25.7のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)13.923、15.797、17.62、18.999、22.78、23、および25.701のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図24と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表24と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態において、約119.3℃、241.2℃、および253.4℃での吸熱、ならびに約171.6℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。ある特定の実施形態において、約241.2℃および253.4℃での吸熱、ならびに約171.6℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図52と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Kを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、DMEとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Kを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
形態L
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。形態Lは、図25中のXRPD回折および/または表25中の図25のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)17.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)16.98の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)14.9、17.0、19.0、21.1、および22.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)14.899、16.98、18.958、21.062、および22.457のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図25と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表25と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。
ある特定の実施形態において、約120.4℃および251.6℃での吸熱、ならびに約202.3℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図53と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Lを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOAcとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Lを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eは、ステップ(a)において使用される。
形態M
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。形態Mは、図26中のXRPD回折および/または表26中の図26のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.982の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.0、15.1、20.7、23.1、および26.8のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)8.982、15.136、20.738、23.083、および26.76のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図26と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表26と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。
ある特定の実施形態において、約124.2℃、229.0℃、246.0℃、および256.0℃での吸熱、ならびに約198.4℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。ある特定の実施形態において、約124.2℃および246.0℃での吸熱、ならびに約198.4℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図54と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Mを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、1:1のTHF:水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Mを調製することと、を含む。
形態N
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。形態Nは、図27中のXRPD回折および/または表27中の図27のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)22.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)22.92の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)15.9、17.8、19.2、22.9、および25.9のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)15.88、17.759、19.202、22.92、および25.881のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)14.0、15.9、17.8、18.1、19.2、22.9、および25.9のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)14.02、15.88、17.759、18.08、19.202、22.92、および25.881のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図27と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表27と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態において、約111.0℃および242.4℃での吸熱、ならびに約146.1℃での発熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図55と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Nを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、水中の1%のカルボキシルメチルセルロースナトリウム、0.1%のTween(登録商標)の溶液とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Nを調製することと、を含む。
形態O
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。形態Oは、図28中のXRPD回折および/または表28中の図28のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)11.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)11.238の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)11.2、16.5、20.0、22.2、および25.6のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)11.238、16.52、19.98、22.179、および25.638のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図28と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表28と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。
ある特定の実施形態において、約245.4℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図56と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Oを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Oを調製することと、を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ(b)における溶液は、ステップ(a)の混合物を約50℃に加熱することにより作製される。
形態P
ある特定の実施形態において、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。形態Pは、図29中のXRPD回折および/または表29中の図29のXRPD回折のピーク割当により識別することができる。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)23.5の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。
ある特定の実施形態において、約(2θ°±0.2)9.9、13.7、15.7、17.7、および23.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。さらなる実施形態において、約(2θ°±0.2)9.901、13.74、15.662、17.661、および23.5のXRPD回折ピークを特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図29と同じXRPD回折パターンを有する、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に表29と同じXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。
ある特定の実施形態において、約159.2℃、246.7℃、および262.2℃での吸熱を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図57と同じDSC走査を特徴とする、結晶多形体N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pが提供される。
ある特定の実施形態は、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Pを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gテトラヒドロフランと、水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Pを調製することと、を含む。
非晶質
ある特定の実施形態において、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが提供される。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが提供される。非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンは、図30のXRPDにおいて特定される。
ある特定の実施形態において、実質的に図30と同じXRPD回折パターンを有する、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが提供される。
ある特定の実施形態において、実質的に図58と同じmDSC走査を特徴とする、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが提供される。
ある特定の実施形態は、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを調製するためのプロセスを提供し、
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、3:7の水:THFとを混合することと、
(b)ステップ(a)の溶液を超音波で処理することと、
(c)当該溶液を冷凍し、凍結乾燥させて、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを調製することと、を含む。
本発明はまた、1個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いては、同一である、同位体で標識されたN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンも含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、および17O等の水素、炭素、窒素、および酸素の同位体が含まれる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される多形体は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体で標識された化合物、例えば、Hおよび14C等の放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、即ち、Hおよび炭素−14、即ち、14C同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に広範に使用される。さらに、重水素、即ち、Hのようなより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少等に起因するある特定の治療上の利点を得ることが可能であるため、幾つかの特定の状況において使用される場合がある。本発明の同位体で標識された塩は、概して、調製時、同位体で標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体で標識された試薬に代えることにより、または必要に応じて、塩の調製時に同位体で標識された硫酸を用いることにより、国際公開第03/077914号に開示される手順を実施することにより調製することができる。
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、化学分野でよく知られている、特に、本明細書に含まれる説明を考慮に入れたものに類似したプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発材料は、概して、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)、またはTCI(Portland,OR)等の商業的供給業者より入手可能であるか、または当業者には公知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.v.1−23,New York:Wiley 1967−2006 ed.(また、Wiley InterScience(登録商標)ウェブサイトにより入手可能)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer−Verlag,Berlin(追加を含む)(また、Beilsteinオンラインデータベースにより入手可能)に一般的に説明される方法により調製される)。
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの合成は、国際公開第2007/059257号に記載されている。概して、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンは、(E)−N’−(2−シアノ−4−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオウレイド)フェニル)−N,N−ジメチルホルムイミダミドを、45℃で酢酸イソプロピル:酢酸(65:35v/v)中の4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルアニリンと結合させることにより調製して、1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素を得ることができる。次いで、テトラヒドロフラン中、1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素を、塩基性条件下(2.5N NaOH)で撹拌し、続いて、p−トルエンスルホニルクロリドを添加することができる。次いで、水を加えて、多形体の混合物(一般に、形態C、形態GヘミTHF、形態GモノTHF、形態M、または形態Pのうちの1つ以上を含有する混合物)としてN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを得ることができる。最終的な結晶または単離は、多形形態を決定し、これらは、実施例の項において詳細に説明される。
個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用して、化合物を合成することができることを認識するであろう。
投与および薬学的製剤
本明細書に記載される化合物は、治療されるべき状態に適した任意の都合の良い経路により投与することができる。好適な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、および硬膜外を含む)、経皮、直腸内、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、眼内、膣内、腹腔内、肺臓内、ならびに鼻腔内が含まれる。
化合物を、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製物において従来的な構成成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる活性薬剤を含んでもよい。非経口投与が所望される場合、組成物は、滅菌の、注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態となるであろう。
一般的な製剤は、本明細書に記載される化合物と、担体または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者には公知であり、例えば、Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2004、Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2000、およびRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005において詳細に説明される。製剤はまた、薬物(即ち、本明細書に記載される化合物またはその薬学的組成物)の美しい外観を提供するため、または薬学的生成物(即ち、薬剤)の製造を補助するために、1つ以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、および他の既知の添加剤を含んでもよい。
一実施形態には、本明細書に記載される多形体または非晶質化合物を含む、薬学的組成物が含まれる。さらなる実施形態は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、本明細書に記載される多形体または非晶質化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、ならびに処方する医師の判断に依存するであろう。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量で、1日、体重1kg当たり約0.01〜約100mg、好ましくは、約1〜約35mg/kg/日である。70kgのヒトの場合、これは、約0.7〜7000mg/日、好ましくは、約70〜約2500mg/日に相当する。場合によって、上記範囲の下限より低い投与量レベルが充分である可能性があり、他の場合には、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多い用量が用いられる可能性もあるが、但しそのような多い用量は、1日を通じて投与するために、最初にいくつかの小用量に分割される。錠剤またはカプセル剤等の単位剤形は、通常、例えば、1〜1000mgの活性成分、好ましくは、5〜420mgの活性成分を含有する。好ましくは、0.03〜6mg/kgの範囲内の1日用量が使用される。
本発明の化合物による治療方法
本明細書に記載される薬学的組成物を投与することによる疾患または状態の治療または予防方法も提供される。一実施形態において、ヒト患者は、本明細書に記載される薬学的組成物により、ErbB2活性を検出可能に阻害する量で治療される。
別の実施形態において、哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療方法であって、本明細書に記載される薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
別の実施形態において、そのような治療を必要とする哺乳動物における癌の治療または予防方法であって、本方法は、上述の哺乳動物に、本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄性障害、リンパ性障害、毛様細胞、頬側口腔および咽頭(口腔内)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン、ならびに白血病から選択される。別の実施形態は、癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
別の実施形態において、癌は、ErbB2陽性である。
別の実施形態において、癌は、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される。
別の実施形態において、癌は、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される。
別の実施形態において、癌は、乳房、胃、結腸直腸、肺、および卵巣の癌から選択される。
別の実施形態において、癌は、乳房、卵巣、胃、および子宮の癌から選択される。
別の実施形態において、癌は、乳房、胃、結腸直腸、NSCLC、および卵巣の癌から選択される。
別の実施形態において、癌は、乳房、肺、膵臓、結腸直腸、および頭頸部の癌から選択される。
別の実施形態において、癌は乳癌である。
別の実施形態において、癌は胃癌である。
別の実施形態において、癌は胆道癌である。
別の実施形態において、癌は直腸結腸癌である。
別の実施形態において、癌は肺癌である。
別の実施形態において、癌はNSCLCである。
別の実施形態において、癌は膵癌である。
別の実施形態において、癌は頭頸部癌である。
別の実施形態において、癌は卵巣癌である。
別の実施形態において、癌は子宮癌である。
別の実施形態において、癌は脳癌である。
別の実施形態において、ErbB2により調節される疾患または障害の治療または予防方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。そのような疾患および障害の例には、癌が含まれるが、これに限定されない。
別の実施形態は、疾患の治療における、本明細書に記載される化合物を提供する。さらなる実施形態において、疾患は過剰増殖性疾患である。さらなる実施形態において、過剰増殖性疾患は癌である。
別の実施形態は、癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される薬学的組成物の使用を提供する。
併用療法
本明細書に記載される多形体および薬学的組成物は、治療のために、単独で、または他の治療剤と併用して採用され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、異なる標的タンパク質における作用によって効き目がある抗過剰増殖性(または抗癌)剤等の、1つ以上の付加的な薬物と併用して使用され得る。薬学的併用製剤の第2の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本明細書に記載される化合物に対して相補的活性を有する。そのような分子は、好ましくは、意図する目的に対して有効な量での組み合わせで好適に存在する。これらの化合物は、単一の薬学的組成物で一緒に、または別々に投与されてもよく、別々に投与される場合には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。そのような逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
実施例
説明のために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することのみを意味することを理解されよう。当業者は、記載される化学反応が、本明細書に記載される化合物または多形体を調製するために容易に適合され得、本化合物または多形体を調製するための代替の方法が、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本化合物または多形体の合成は、当業者には明らかな修正により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されるもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、および/または反応条件の日常的な修正を行うことにより、首尾よく行われ得る。代替として、本明細書に開示される、または当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に記載される化合物または多形体を調製するための適用性を有するものとして認識されよう。当業者はまた、記載される多形体および組成物が、他の多形体および組成物を調製するために容易に適合され得、本多形体および組成物を調製するための代替的な方法、ならびに代替の組成物は、本発明の範囲内にあるとみなされることも認識するであろう。
以下に記載される実施例では、別途明記されない限り、すべての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Sigma−Aldrich、Alfa Aesar、またはTCI等の商業的供給業者から購入し、別途明記されない限り、さらなる精製を行わずに使用した。以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素もしくはアルゴンの正圧下で、または乾燥管(別途記載されない限り)により行い、反応フラスコには、一般的に、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および/または加熱して乾燥させた。
40kW、40mAのCu放射源で作動するRigaku X線粉末回折計(モデルUltima III)を用いてXRPD分析が行われた。円形のゼロバックグラウンドを有する円形の標準アルミニウム試料ホルダーおよび/または水晶プレートを、試料調製のために使用した。走査パラメーターは、約3〜40°の2θ(±0.2°)範囲にわたり、約2°の2θ/分の速度の連続走査であった。Si標準を用いて2θキャリブレーションが行われた。
強度データの計数統計と組み合わせたSavitzky−Golayの2次導関数に基づくピーク検索アルゴリズムを使用する、Materials Data Inc.Jade 7(バージョンV5.1.2600)プログラムを用いて、ピーク割当分析が行われた。それぞれの結晶形態におけるピーク検索は、以下のパラメーターを用いて行われた。放物線フィルター、ピーク閾値=3.0、強度カットオフ=0.1%、バックグラウンド=3/1.0、およびピーク位置=頂点。下の表は、この分析を含み、以下の近似データが提供される。2θは±0.2度の度で測定され、dは±0.2オングストロームのオングストロームで測定され、相対強度は1秒当たりのカウント数で高さ%(H%)を測定するピーク高さを用いた。
熱遷移値は、不活性窒素雰囲気下で、ふたに小さい穴の開いたアルミ製の密閉された鍋内の約2〜10mgの試料においてTA Instruments Q1000 DSCを用いた示差走査熱量測定法(「DSC」)により測定された。10℃/分の加熱速度が、25〜275℃の温度範囲にわたって使用され、第2の空のアルミ製鍋が参照として使用された。
ガラス遷移値は、不活性窒素雰囲気下で、ふたに小さい穴の開いたアルミ製の密閉された鍋内の約2〜10mgの試料においてTA Instruments Q1000 DSCを用いた変調示差走査熱量測定法(「mDSC」)により測定された。60秒間にわたって+/−1.3℃の変調の振幅を有する2℃/分の加熱速度が使用された。25〜150℃の温度範囲にわたって試料が分析され、第2の空のアルミ製鍋が参照として使用された。
(実施例1)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態A
非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(20mg)を、1:1のEtOH:水(0.5mL)を含むバイアルに加え、50℃で48時間撹拌した。この溶液を冷却し、濾過して、形態A(水和物)を得た。
XRPD走査を図1に示し、ピーク割当を表1に示す。

(実施例2)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールの同形溶媒和物
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(666.5mg)を、20mLのシンチレーションバイアルに加え、MeOH(3.0mL)を加えた。懸濁液を、磁気撹拌棒を用いて室温で一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、MeOH(2.0mL)で洗浄した。固体を、45℃で約5時間、真空下で乾燥させ、次いで、MeOH(50mL)中で還流溶解した。この溶液を冷却し、約5℃で5日間冷蔵庫中に入れた。回転蒸発器(rotovap)を用いて溶媒体積を減じた後、得られた固体を濾過により回収して、形態Bメタノールを得た。
XRPD走査を図2に示し、ピーク割当を表2に示す。

(実施例3)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールの同形溶媒和物
無水エタノール(8.5L)(10〜16mL/g)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン多形体(553g、化合物の合成の項において上記されるように調製)の混合物を含有するバイアルに加え、次いで、70℃に加熱した。この懸濁液を室温まで冷却し、12時間以上にわたり撹拌した。この懸濁液を濾過し、無水エタノール(2×670mL)で2回洗浄した。この固体を、40トールで、窒素流出下、55℃〜60℃の真空オーブン内で乾燥させて、形態Bエタノール(収率74.3%)を得た。
XRPD走査を図3に示し、ピーク割当を表3に示す。

(実施例4)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールの同形溶媒和物
IPA(50mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態A(5.0g)を含有するフラスコに加え、加熱還流した。さらなるIPA(20mL)を加え、加熱還流を継続した。この溶液は撹拌した状態で、室温まで冷却し、次いで、冷蔵庫中で一晩保存した。この懸濁液を濾過し、室温で乾燥させて、形態Bイソプロピルアルコールを得た。
XRPD走査を図4に示し、ピーク割当を表4に示す。

(実施例5)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルの同形溶媒和物
ACN(4mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(647.9mg)を含有する20mLのシンチレーションバイアルに加え、この懸濁液を室温で一晩磁気撹拌した。この懸濁液を濾過し、ACN(2mL)で洗浄した。固体を、45℃で約5時間、真空下で乾燥させて、形態Bアセトニトリルを得た。
XRPD走査を図5に示し、ピーク割当を表5に示す。

(実施例6)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンの同形溶媒和物
アセトン(1mL)を、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(113.0mg)を含有する20mLのシンチレーションバイアルに加え、この懸濁液を、磁気撹拌棒を用いて室温で約2時間撹拌した。N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(503.5mg)およびアセトン(2mL)を加え、この懸濁液を室温で一晩磁気撹拌した。この懸濁液を濾過し、アセトン(2mL)で洗浄した。固体を、45℃で約5時間、真空下で乾燥させた。固体を、アセトン(100mL)中で、還流でスラリー化し、冷却し、約5℃で5日間以上にわたり冷蔵庫中で保存した。溶媒を回転蒸発器(rotovap)により除去し、固体を濾過により回収して、形態Bアセトンを得た。
XRPD走査を図6に示し、ピーク割当を表6に示す。

(実施例7)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンの同形溶媒和物
DCM(1mL)を、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(181.7mg)を含有する20mLのシンチレーションバイアルに加え、この懸濁液を、磁気撹拌棒を用いて室温で約2時間撹拌した。N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(506.3mg)およびDCM(2mL)を加え、この懸濁液を室温で一晩磁気撹拌した。この懸濁液を濾過し、DCM(2mL)で洗浄した。固体を、45℃で約5時間、真空下で乾燥させた。固体をDCM(5mL)中で、還流でスラリー化し、冷却し、約5℃で5日間以上にわたり冷蔵庫中で保存した。固体を濾過により回収して、形態Bジクロロメタンを得た。
XRPD走査を図7に示し、ピーク割当を表7に示す。


(実施例8)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランの同形溶媒和物
THF(4mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフラン(300mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で撹拌した。この内容物を濾過し、THF(3×0.8mL)で洗浄した。この固体を、窒素流出下、45℃の真空オーブン内で乾燥させて、形態Bテトラヒドロフラン(収率91.8%)を得た。
XRPD走査を図8に示し、ピーク割当を表8に示す。

(実施例9)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノール(1.10g)を、時計皿に入れ、次いで、それを100℃のオーブン内に窒素を流しながら入れた。5日後、この固体を取り出し、25mLの丸底フラスコ内に入れ、高真空下で、1時間200℃に加熱した。試料を、高真空下で、3時間200℃のオーブン内に再度入れた。この固体を20mLのシンチレーションバイアル中に回収して、形態B無水物を得た。
XRPD走査を図9に示し、ピーク割当を表9に示す。

(実施例10)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C
2−メトキシエタノール(200mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態A(15.11g)を含有する500mLのエルレンマイヤーフラスコに加え、この溶液を撹拌しながら50℃に加熱した。このフラスコを室温まで冷却し、この体積を回転蒸発器(rotovap)により約50mLまで減じた。このフラスコを2時間静置した。EtOH(200mL)を加え、フラスコの内容物を撹拌し、濾過し、EtOH(3×15mL)で洗浄した。固体を50℃で一晩、真空下で乾燥させて、形態C(無水物)を得た。
XRPD走査を図10に示し、ピーク割当を表10に示す。

(実施例11)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルの同形溶媒和物
EtOAc(2.0mL)を、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(394mg)を含有する4mLのバイアルに加え、この内容物を室温で一晩撹拌した。この固体を窒素流れ下で乾燥させて、形態D酢酸エチルを得た。
XRPD走査を図11に示し、ピーク割当を表11に示す。

(実施例12)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンの同形溶媒和物
ジオキサン(600μL)を、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(90mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を一晩撹拌した。この固体を濾過し、室温で乾燥させて、形態Dジオキサンを得た。
XRPD走査を図12に示し、ピーク割当を表12に示す。

(実施例13)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンの同形溶媒和物
アセトン(300μL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(100mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を一晩撹拌した。この固体を濾過し、室温で乾燥させて、形態Dアセトンを得た。
XRPD走査を図13に示し、ピーク割当を表13に示す。

(実施例14)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルの同形溶媒和物
酢酸プロピル(400μL)を、N4−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(50mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を一晩撹拌した。この固体を濾過し、室温で乾燥させて、形態D酢酸プロピルを得た。
XRPD走査を図14に示し、ピーク割当を表14に示す。


(実施例15)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを、THF(3L)中の1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素(322g)から0℃で合成した。水(10L)を加え、この溶液を1時間撹拌し、この時点で、この物質は油状化した(oiled out)。次いで、有機物を酢酸エチル(3×5000mL)に抽出し、混合し、水(2×5000mL)および食塩水(2×5000mL)で洗浄した。有機物を回転蒸発(rotoevaporation)により乾燥させて、この物質を油になるまで濃縮した。この油を室温で凝固するために観察して、形態Eを得た。
XRPD走査を図15に示し、ピーク割当を表15に示す。


(実施例16)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態F
酢酸エチル(5mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(1g)を含有するバイアルに加え、この内容物を48時間撹拌した。この固体を濾過し、室温で一晩、真空オーブン内で乾燥させて、形態F(酢酸エチル溶媒和物)を得た。
XRPD走査を図16に示し、ピーク割当を表16に示す。

(実施例17)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランの同形溶媒和物
THF:水(2mL、20:80)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフラン(100mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で一晩撹拌した。次いで、この内容物を40℃に加熱し、一晩撹拌した。この固体を濾過し、回収して、形態Gヘミテトラヒドロフランを得た。
XRPD走査を図17に示し、ピーク割当を表17に示す。

(実施例18)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランの同形溶媒和物
THF(150mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態A(5.17g)を含有するフラスコに加え、固体のすべてが溶解するまでこの内容物を加熱還流した。熱を除去し、一晩撹拌しながらこのフラスコを室温まで冷却した。窒素蒸発によりこの体積を約50mLまで減じた。このフラスコを一晩冷蔵庫中で保存した。フラスコの内容物を濾過し、THF(2×10mL)で洗浄した。固体を50℃で一晩、真空下で乾燥させて、形態Gモノテトラヒドロフランを得た。
XRPD走査を図18に示し、ピーク割当を表18に示す。

(実施例19)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルの同形溶媒和物
酢酸イソプロピル(5mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(500mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で48時間撹拌した。この内容物を濾過し、室温で一晩、真空オーブン内で乾燥させて、形態G酢酸イソプロピルを得た。
XRPD走査を図19に示し、ピーク割当を表19に示す。

(実施例20)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンの同形溶媒和物
MIBK(400μL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(50mg)を含有するバイアルに加え、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この固体を濾過し、乾燥させて、形態Gメチルイソブチルケトンを得た。
XRPD走査を図20に示し、ピーク割当を表20に示す。


(実施例21)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態H
MTBE(600μL)を、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(90mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で一晩撹拌した。この固体を濾過し、室温で乾燥させて、形態H(メチルtert−ブチルエーテル溶媒和物)を得た。
XRPD走査を図21に示し、ピーク割当を表21に示す。

(実施例22)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態I
キシレン(600μL)を、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(90mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で一晩撹拌した。この固体を濾過し、室温で乾燥させて、形態I(キシレン溶媒和物)を得た。
XRPD走査を図22に示し、ピーク割当を表22に示す。

(実施例23)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態J
2−メトキシエタノール(4mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(1013.25mg)を含有する20mLのシンチレーションバイアルに加え、この内容物を室温で約6時間撹拌した。この内容物を濾過し、2−メトキシエタノール(2×10mL)で洗浄した。この固体を、室温で約1時間、フィルター上で乾燥させて、形態J(2−メトキシエタノール溶媒和物)を得た。
XRPD走査を図23に示し、ピーク割当を表23に示す。


(実施例24)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態K
DME(4mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(939.4mg)を含有する20mLのシンチレーションバイアルに加え、この内容物を室温で約6時間撹拌した。この内容物を濾過し、DME(2×10mL)で洗浄した。固体を50℃で一晩、真空下で乾燥させて、形態K(ジメトキシエタン溶媒和物)を得た。
XRPD走査を図24に示し、ピーク割当を表24に示す。


(実施例25)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態L
MeOAc(400μL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E(50mg)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で一晩撹拌した。この固体を濾過し、乾燥させて、形態L(酢酸メチル溶媒和物)を得た。
XRPD走査を図25に示し、ピーク割当を表25に示す。


(実施例26)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態M
THF:水(0.4mL、1:1)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノール(50mg)を含有するフラスコに加え、この内容物を室温で24時間撹拌した。この固体を濾過し、室温で乾燥させて、形態M(テトラヒドロフラン:水の溶媒和物)(収率86%)を得た。
XRPD走査を図26に示し、ピーク割当を表26に示す。

(実施例27)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態N
水(2mL)中の1%のNaCMCおよび0.1%のTween(登録商標)の溶液を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノール(51.26mg)を含有するバイアルに加えた。このバイアルを撹拌プレート上に置き、室温で2週間撹拌した。固体を濾過により回収し、水(2×3mL)で洗浄した。固体を回収し、室温で一晩、真空下で乾燥させて、形態N(水和物)を得た。
XRPD走査を図27に示し、ピーク割当を表27に示す。

(実施例28)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態O
THF(40g)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフラン(3g)を含有するバイアルに加え、この内容物を50℃で撹拌した。この内容物を濾過し、THF(3×6mL)で洗浄した。この固体を、窒素流出下、45℃の真空オーブン内で乾燥させて、形態O(無水物)(収率45%)を得た。
XRPD走査を図28に示し、ピーク割当を表28に示す。

(実施例29)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態P
水(12mL)を、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gテトラヒドロフラン(1.5g)を含有するバイアルに加え、この内容物を室温で撹拌した。内容物を濾過し、THF:水(1:2.2v/v、7.2mL)および水(7.2mL)で洗浄した。この湿潤ケーキを、窒素流出下、55℃の真空オーブン内で乾燥させて、形態P(無水物)(収率81%)を得た。
XRPD走査を図29に示し、ピーク割当を表29に示す。


(実施例30)
非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノール(402mg)を、3:7の水:THF(40mL)を含有するバイアルに加えた。この溶液を超音波で処理し、すべての固体が溶解するまで撹拌した。次いで、この溶液をドライアイス/アセトン浴(4時間)で冷凍し、48時間にわたって凍結乾燥させて、非晶質粉末を得た。
XRPD走査を図30に示す。
(実施例31)
薬学的組成物
薬学的組成物は、実施例1〜30由来の25mgまたは100mgのN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを含有するカプセル散剤(「PIC」)組成物を形成することにより、調製することができる。このPIC組成物は、サイズ00の白色の不透明な硬ゼラチンカプセル中に調製することができる。
列挙された実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解されよう。むしろ、本発明は、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、変更、および同等物を網羅することが意図される。したがって、前述の説明は、本発明の原理の例示のみとして考慮される。
「含む(comprise)」、「含んでいる(comprising)」、「含む(include)」、「含んでいる(including)」、および「含む(includes)」という語は、本明細書および以下の特許請求の範囲において使用されるとき、提示された特徴、整数、構成成分、またはステップの存在を特定するように意図されるが、1つ以上の他の特徴、整数、構成成分、ステップ、またはこれらの群の存在または追加を排除しない。

Claims (1)

  1. 本明細書中に記載される発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017128612A (ja) * 2011-10-14 2017-07-27 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Arry−380の多形体、選択的erbb2(her2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122020010643B1 (pt) 2011-10-14 2022-05-17 Array Biopharma Inc Dispersão sólida, composições farmacêuticas compreendendo a referida dispersão, usos das composições farmacêuticas e processo de preparação de uma dispersão sólida
NZ724544A (en) * 2012-03-23 2018-05-25 Array Biopharma Inc Treatment of brain cancer
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CN111032082A (zh) 2017-04-28 2020-04-17 西雅图基因公司 Her2阳性癌症的治疗
CA3064989A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Urovant Sciences Gmbh Use of vibegron to treat overactive bladder
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109942576B (zh) * 2019-03-07 2020-09-11 上海工程技术大学 Irbinitinib及中间体的制备方法
GEP20237561B (en) 2019-04-02 2023-10-25 Array Biopharma Inc Protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN114746094A (zh) 2019-10-21 2022-07-12 思进公司 图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗her2阳性乳腺癌的方法
WO2021097220A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
WO2021243123A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive cancer with tucatinib in combination with trastuzumab and an oxaliplatin-based chemotherapy
WO2022026510A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive cancer with tucatinib in combination with trastuzumab, a taxane, and a vegfr-2 antagonist
WO2022093904A1 (en) * 2020-10-27 2022-05-05 Trevena, Inc. Crystalline and amorphous forms of a delta-opioid modulator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009515988A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性疾患の処置のためのErbBI型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのN4−フェニルキナゾリン−4−アミン誘導体および関連化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
SI2130537T1 (sl) 2002-03-13 2013-01-31 Array Biopharma, Inc. N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7452895B2 (en) 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
GB0321648D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
WO2013056183A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Polymorphs of arry-380, a selective herb2 inhibitor and pharmaceutical compositions contianing them
BR122020010643B1 (pt) 2011-10-14 2022-05-17 Array Biopharma Inc Dispersão sólida, composições farmacêuticas compreendendo a referida dispersão, usos das composições farmacêuticas e processo de preparação de uma dispersão sólida
NZ724544A (en) 2012-03-23 2018-05-25 Array Biopharma Inc Treatment of brain cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009515988A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性疾患の処置のためのErbBI型受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのN4−フェニルキナゾリン−4−アミン誘導体および関連化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0003786641 *
芦澤 一英、他, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN7016001492, 20 September 2002 (2002-09-20), pages 272 - 317, ISSN: 0003786640 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017128612A (ja) * 2011-10-14 2017-07-27 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Arry−380の多形体、選択的erbb2(her2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2018177822A (ja) * 2011-10-14 2018-11-15 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Arry−380の多形体、選択的erbb2(her2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物

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