JP2016033166A - Arry−380の多形体、選択的erbb2(her2)阻害剤、およびそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
を有するN4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン(「ARRY−380」とも呼ばれる)は、国際公開第2007/059257号(参照によりその全体が組み込まれる)に記載されている選択的ErbB2(HER2)阻害剤である。N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンは、過剰増殖性疾患、具体的には、癌に対して、人間での臨床試験で試験されている(Koch,Kevin.“ARRY−380:A Selective,Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors.” American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting,April 3,2011を参照のこと。これは、http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdfにおいて見出すこともできる)。
(項目1)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン遊離塩基の結晶多形体。
(項目2)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態A。
(項目3)
前記多形体が、実質的に図1と同じXRPDパターンを有する、項目2に記載の結晶多形体。
(項目4)
前記多形体が、約20.3の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目2または3に記載の結晶多形体。
(項目5)
前記多形体が、約19.1、20.3、21.9、23.1、および25.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目2〜4のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目6)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、1:1のEtOH:水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Aを調製することと、を含む、項目2〜5のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目7)
ステップ(a)における前記混合物が加熱される、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
ステップ(a)における前記混合物が、約50℃に加熱される、項目6または7に記載のプロセス。
(項目9)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態B。
(項目10)
前記多形体が、約9.9および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目9に記載の結晶多形体。
(項目11)
前記多形体が、約9.9、16.9、18.0、20.7、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目9または10に記載の結晶多形体。
(項目12)
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、MeOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MeOH、アセトン、およびDCMから選択される溶媒とを混合すること、または
(a3)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a4)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAから選択される溶媒とを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよび前記溶媒を含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(d1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合すること、または
(d2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(e)前記固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(f)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールを加熱することと、
(g)前記固体を回収して、形態Bを調製することと、を含む、項目9〜11のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目13)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a2)または(a4)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
ステップ(b)における前記溶液が、前記溶媒としてEtOHを用い、ステップ(a3)の前記混合物を約70℃に加熱することにより作製される、項目12に記載のプロセス。
(項目15)
ステップ(f)における前記加熱が、約100〜約200℃で行われる、項目12に記載のプロセス。
(項目16)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bメタノール。
(項目17)
前記多形体が、実質的に図2と同じXRPDパターンを有する、項目16に記載の結晶多形体。
(項目18)
前記多形体が、約10.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目16または17に記載の結晶多形体。
(項目19)
前記多形体が、約8.5、10.0、13.4、17.0、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目16〜18に記載の結晶多形体。
(項目20)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOHとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびMeOHを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bメタノールを調製することと、を含む、項目16〜19のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目21)
ステップ(b)おける前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目20に記載のプロセス。
(項目22)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bエタノール。
(項目23)
前記多形体が、実質的に図3と同じXRPDパターンを有する、項目22に記載の結晶多形体。
(項目24)
前記多形体が、約25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目22または23に記載の結晶多形体。
(項目25)
前記多形体が、約9.9、13.3、20.7、24.6、および25.4のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目22〜24のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目26)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびEtOHを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bエタノールを調製することと、を含む、項目22〜25のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目27)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を約70℃に加熱することにより作製される、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bイソプロピルアルコール。
(項目29)
前記多形体が、実質的に図4と同じXRPDパターンを有する、項目28に記載の結晶多形体。
(項目30)
前記多形体が、約16.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目28または29に記載の結晶多形体。
(項目31)
前記多形体が、約9.8、16.9、17.9、20.6、および25.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目28〜30のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目32)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびIPAを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bイソプロピルアルコールを調製することと、を含む、項目28〜31のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目33)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目32に記載のプロセス。
(項目34)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bアセトニトリル。
(項目35)
前記多形体が、実質的に図5と同じXRPDパターンを有する、項目34に記載の結晶多形体。
(項目36)
前記多形体が、約25.7の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目34または35に記載の結晶多形体。
(項目37)
前記多形体が、約10.0、13.5、16.9、24.9、および25.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目34〜36のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目38)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Bアセトニトリルを調製することと、を含む、項目34〜37のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目39)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bアセトン。
(項目40)
前記多形体が、実質的に図6と同じXRPDパターンを有する、項目39に記載の結晶多形体。
(項目41)
前記多形体が、約9.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目39または40に記載の結晶多形体。
(項目42)
前記多形体が、約9.9、17.0、18.0、24.7、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目39〜41のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目43)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、アセトンとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびアセトンを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bアセトンを調製することと、を含む、項目39〜42のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目44)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目43に記載のプロセス。
(項目45)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bジクロロメタン。
(項目46)
前記多形体が、実質的に図7と同じXRPDパターンを有する、項目45に記載の結晶多形体。
(項目47)
前記多形体が、約16.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目45または46に記載の結晶多形体。
(項目48)
前記多形体が、約10.0、13.4、16.9、20.7、および25.6のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目45〜47のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目49)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、DCMとを混合することと、
(b)前記N4−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびDCMを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Bジクロロメタンを調製することと、を含む、項目45〜48のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目50)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目49に記載のプロセス。
(項目51)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Bテトラヒドロフラン。
(項目52)
前記多形体が、実質的に図8と同じXRPDパターンを有する、項目51に記載の結晶多形体。
(項目53)
前記多形体が、約25.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目51または52に記載の結晶多形体。
(項目54)
前記多形体が、約9.8、16.7、17.9、24.7、および25.4のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目51〜53のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目55)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Bテトラヒドロフランを調製することと、を含む、項目51〜54のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目56)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態B無水物。
(項目57)
前記多形体が、実質的に図9と同じXRPDパターンを有する、項目56に記載の結晶多形体。
(項目58)
前記多形体が、約9.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目56または57に記載の結晶多形体。
(項目59)
前記多形体が、約9.9、13.6、18.1、21.5、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目56〜58のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目60)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bを加熱することと、
(b)前記固体を回収して、形態B無水物を調製することと、を含む、項目56〜59のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目61)
ステップ(a)における前記加熱が、約100〜約200℃で行われる、項目60に記載のプロセス。
(項目62)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態C。
(項目63)
前記多形体が、実質的に図10と同じXRPDパターンを有する、項目62に記載の結晶多形体。
(項目64)
前記多形体が、約5.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目62または63に記載の結晶多形体。
(項目65)
前記多形体が、約5.0、14.4、15.3、18.4、および18.9のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目62〜64のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目66)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよび2−メトキシエタノールを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Cを調製することと、を含む、項目62〜65のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目67)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を約50℃に加熱することにより作製される、項目66に記載のプロセス。
(項目68)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態D。
(項目69)
前記多形体が、約8.0および12.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目68に記載の結晶多形体。
(項目70)
前記多形体が、約8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2、および19.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目68または69に記載の結晶多形体。
(項目71)
(a1)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAc、ジオキサン、および酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンおよび酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Dを調製することと、を含む、項目68〜70のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目72)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態D酢酸エチル。
(項目73)
前記多形体が、実質的に図11と同じXRPDパターンを有する、項目72に記載の結晶多形体。
(項目74)
前記多形体が、約8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目72または73に記載の結晶多形体。
(項目75)
前記多形体が、約8.0、12.7、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目72〜74のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目76)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAcとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態D酢酸エチルを調製することと、を含む、項目72〜75のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目77)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Dジオキサン。
(項目78)
前記多形体が、実質的に図12と同じXRPDパターンを有する、項目77に記載の結晶多形体。
(項目79)
前記多形体が、約19.5の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目77または78に記載の結晶多形体。
(項目80)
前記多形体が、約7.8、11.1、12.5、19.5、および23.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目77〜79のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目81)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、ジオキサンとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Dジオキサンを調製することと、を含む、項目77〜80のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目82)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Dアセトン。
(項目83)
前記多形体が、実質的に図13と同じXRPDパターンを有する、項目82に記載の結晶多形体。
(項目84)
前記多形体が、約8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目82または83に記載の結晶多形体。
(項目85)
前記多形体が、約8.0、17.1、21.4、23.6、および27.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目82〜84のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目86)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Dアセトンを調製することと、を含む、項目82〜85のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目87)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態D酢酸プロピル。
(項目88)
前記多形体が、実質的に図14と同じXRPDパターンを有する、項目87に記載の結晶多形体。
(項目89)
前記多形体が、約8.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目87または88に記載の結晶多形体。
(項目90)
前記多形体が、約8.0、12.7、16.1、17.1、および19.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目87〜89のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目91)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸プロピルとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態D酢酸プロピルを調製することと、を含む、項目87〜90のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目92)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態E。
(項目93)
前記多形体が、実質的に図15と同じXRPDパターンを有する、項目92に記載の結晶多形体。
(項目94)
前記多形体が、約16.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目92または93に記載の結晶多形体。
(項目95)
前記多形体が、約8.7、9.4、11.9、16.1、および23.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目92〜94のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目96)
(a)塩基性条件下で、THF中の1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素を混合することと、
(b)水を前記混合物に加えて、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの油を形成することと、
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eとして前記生成物を回収することと、を含む、項目92〜94のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目97)
ステップ(a)における前記塩基性条件が、2.5N NaOHにより提供される、項目96に記載のプロセス。
(項目98)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態F。
(項目99)
前記多形体が、実質的に図16と同じXRPDパターンを有する、項目98に記載の結晶多形体。
(項目100)
前記多形体が、約16.6の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目98または99に記載の結晶多形体。
(項目101)
前記多形体が、約14.9、16.6、16.9、19.1、および21.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目98〜100のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目102)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、酢酸エチルとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Fを調製することと、を含む、項目98〜101のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目103)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態G。
(項目104)
前記多形体が、約7.8および23.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目103に記載の結晶多形体。
(項目105)
前記多形体が、約7.8、11.2、および23.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目103または104に記載の結晶多形体。
(項目106)
前記多形体が、約7.8、8.1、9.3、11.2、16.6、23.2、24.3、および27.6のXRPD回折ピーク(2θ°±0.3)を特徴とする、項目103〜105のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目107)
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルおよびMIBKから選択される溶媒とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Gを調製することと、あるいは
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(d)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(e)前記固体を再結晶して、形態Gを調製することと、を含む、項目103〜106のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目108)
ステップ(d)における前記溶液が、ステップ(c)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目107に記載のプロセス。
(項目109)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Gヘミテトラヒドロフラン。
(項目110)
前記多形体が、実質的に図17と同じXRPDパターンを有する、項目109に記載の結晶多形体。
(項目111)
前記多形体が、約23.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目109または110に記載の結晶多形体。
(項目112)
前記多形体が、約7.7、11.1、12.3、23.1、および24.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目109〜111のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目113)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Gヘミテトラヒドロフランを調製することと、を含む、項目109〜112のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目114)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Gモノテトラヒドロフラン。
(項目115)
前記多形体が、実質的に図18と同じXRPDパターンを有する、項目114に記載の結晶多形体。
(項目116)
前記多形体が、約23.1の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目114または115に記載の結晶多形体。
(項目117)
前記多形体が、約7.7、11.1、12.4、23.0、および24.0のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目114〜116のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目118)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Gモノテトラヒドロフランを調製することと、を含む、項目114〜117のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目119)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を加熱還流することにより作製される、項目118に記載のプロセス。
(項目120)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態G酢酸イソプロピル。
(項目121)
前記多形体が、実質的に図19と同じXRPDパターンを有する、項目120に記載の結晶多形体。
(項目122)
前記多形体が、約23.4の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目120または121に記載の結晶多形体。
(項目123)
前記多形体が、約7.8、8.3、11.4、13.2、および23.4のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目120〜12のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目124)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態G酢酸イソプロピルを調製することと、を含む、項目120〜123のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目125)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態Gメチルイソブチルケトン。
(項目126)
前記多形体が、実質的に図20と同じXRPDパターンを有する、項目125に記載の結晶多形体。
(項目127)
前記多形体が、約23.3の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目125または126に記載の結晶多形体。
(項目128)
前記多形体が、約7.8、8.2、11.2、16.5、および23.2のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目125〜127のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目129)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MIBKとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Gメチルイソブチルケトンを調製することと、を含む、項目125〜128のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目130)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態H。
(項目131)
前記多形体が、実質的に図21と同じXRPDパターンを有する、項目130に記載の結晶多形体。
(項目132)
前記多形体が、約11.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目130または131に記載の結晶多形体。
(項目133)
前記多形体が、約11.2、16.1、19.6、22.0、および25.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目130〜132のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目134)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MTBEとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Hを調製することと、を含む、項目130〜133のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目135)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態I。
(項目136)
前記多形体が、実質的に図22と同じXRPDパターンを有する、項目135に記載の結晶多形体。
(項目137)
前記多形体が、約7.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目135または136に記載の結晶多形体。
(項目138)
前記多形体が、約7.2、16.6、18.3、22.3、および23.1のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目135〜137のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目139)
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、キシレンとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Iを調製することと、を含む、項目135〜138のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目140)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態J。
(項目141)
前記多形体が、実質的に図23と同じXRPDパターンを有する、項目140に記載の結晶多形体。
(項目142)
前記多形体が、約17.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目140または141に記載の結晶多形体。
(項目143)
前記多形体が、約4.5、9.0、17.0、18.0、および18.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目140〜142のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目144)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Jを調製することと、を含む、項目140〜143のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目145)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態K。
(項目146)
前記多形体が、実質的に図24と同じXRPDパターンを有する、項目145に記載の結晶多形体。
(項目147)
前記多形体が、約22.8の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目145または146に記載の結晶多形体。
(項目148)
前記多形体が、約15.8、17.6、22.8、23.0、および25.7のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目145〜147のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目149)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、DMEとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Kを調製することと、を含む、項目145〜148のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目150)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態L。
(項目151)
前記多形体が、実質的に図25と同じXRPDパターンを有する、項目150に記載の結晶多形体。
(項目152)
前記多形体が、約17.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目150または151に記載の結晶多形体。
(項目153)
前記多形体が、約14.9、17.0、19.0、21.1、および22.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目150〜152のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目154)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOAcとを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Lを調製することと、を含む、項目150〜153のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目155)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態M。
(項目156)
前記多形体が、実質的に図26と同じXRPDパターンを有する、項目155に記載の結晶多形体。
(項目157)
前記多形体が、約9.0の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目155または156に記載の結晶多形体。
(項目158)
前記多形体が、約9.0、15.1、20.7、23.1、および26.8のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目155〜157のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目159)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、1:1のTHF:水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Mを調製することと、を含む、項目155〜158のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目160)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態N。
(項目161)
前記多形体が、実質的に図27と同じXRPDパターンを有する、項目160に記載の結晶多形体。
(項目162)
前記多形体が、約22.9の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目160または161に記載の結晶多形体。
(項目163)
前記多形体が、約15.9、17.8、19.2、22.9、および25.9のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目160〜162のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目164)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、水中の1%のカルボキシルメチルセルロースナトリウム、0.1%のTween(登録商標)の溶液とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Nを調製することと、を含む、項目160〜163のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目165)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態O。
(項目166)
前記多形体が、実質的に図28と同じXRPDパターンを有する、項目165に記載の結晶多形体。
(項目167)
前記多形体が、約11.2の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目165または166に記載の結晶多形体。
(項目168)
前記多形体が、約11.2、16.5、20.0、22.2、および25.6のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目165〜167のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目169)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)前記N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)前記固体を再結晶して、形態Oを調製することと、を含む、項目165〜168のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目170)
ステップ(b)における前記溶液が、ステップ(a)の前記混合物を約50℃に加熱することにより作製される、項目169に記載のプロセス。
(項目171)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの結晶多形体である、形態P。
(項目172)
前記多形体が、実質的に図29と同じXRPDパターンを有する、項目171に記載の結晶多形体。
(項目173)
前記多形体が、約23.5の少なくとも1つの特定のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目171または172に記載の結晶多形体。
(項目174)
前記多形体が、約9.9、13.7、15.7、17.7、および23.5のXRPD回折ピーク(2θ°±0.2)を特徴とする、項目171〜173のいずれか一項に記載の結晶多形体。
(項目175)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gテトラヒドロフランと、水とを混合することと、
(b)前記固体を再結晶して、形態Pを調製することと、を含む、項目171〜174のいずれか一項に記載の結晶多形体を調製するためのプロセス。
(項目176)
非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン。
(項目177)
前記多形体が、実質的に図30と同じXRPDパターンを有する、項目176に記載の非晶質多形体。
(項目178)
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、3:7の水:THFとを混合することと、
(b)ステップ(a)の前記溶液を超音波処理することと、
(c)前記溶液を冷凍し、凍結乾燥させて、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを調製することと、を含む、項目176〜177のいずれか一項に記載の非晶質多形体を調製するためのプロセス。
(項目179)
項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目180)
ErbB2により調節される疾患または障害の予防または治療の方法であって、有効量の、項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目181)
哺乳動物における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療有効量の、項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
(項目182)
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目181に記載の方法。
(項目183)
前記癌がErbB2陽性である、項目182に記載の方法。
(項目184)
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される、項目182または183に記載の方法。
(項目185)
抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物が併用投与される、項目180〜184のいずれか一項に記載の方法。
(項目186)
過剰増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目187)
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目186に記載の使用。
(項目188)
前記癌がErbB2陽性である、項目187に記載の使用。
(項目189)
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される、項目187または188に記載の使用。
(項目190)
抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物が併用投与される、項目186〜189のいずれか一項に記載の使用。
(項目191)
疾患の治療のための項目1〜5、9〜11、16〜19、22〜25、28〜31、34〜37、39〜42、45〜48、51〜54、56〜59、62〜65、68〜70、72〜75、77〜80、82〜85、87〜90、92〜95、98〜101、103〜106、109〜112、114〜117、120〜123、125〜128、130〜133、135〜138、140〜143、145〜148、150〜153、155〜158、160〜163、165〜168、171〜174、176、または177のいずれか一項に記載の化合物。
(項目192)
前記疾患が過剰増殖性疾患である、項目191に記載の化合物。
(項目193)
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目192に記載の化合物。
(項目194)
前記癌がErbB2陽性である、項目193に記載の化合物。
(項目195)
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、脳、肺、NSCLC、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される、項目193または194に記載の化合物。
(項目196)
抗癌特性を有する1つ以上のさらなる化合物が併用投与される、項目191〜195のいずれか一項に記載の化合物。
形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、およびPを含む、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの多形形態が、本明細書において記載されている。さらに、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンが本明細書に記載されている。したがって、当該化合物は、癌等の過剰増殖性疾患の治療において有用である。
定義
多形体
形態A
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、1:1のEtOH:水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Aを調製することと、を含む。
形態B
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、MeOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MeOH、アセトン、およびDCMから選択される溶媒とを混合すること、または
(a3)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHから選択される溶媒とを混合すること、または
(a4)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAから選択される溶媒とを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびその溶媒を含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(d1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合すること、または
(d2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(e)当該固体を再結晶して、形態Bを調製することと、あるいは
(f)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールを加熱することと、
(g)当該固体を回収して、形態Bを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOHとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびMeOHを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bのメタノールを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C/Gの混合物と、EtOHとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびEtOHを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bエタノールを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、IPAとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびIPAを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bイソプロピルアルコールを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、ACNとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Bアセトニトリルを調製することと、を含む。
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、アセトンとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびアセトンを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bアセトンを調製することと、を含む。
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、DCMとを混合することと、
(b)N4−(4−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびDCMを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Bジクロロメタンを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Bテトラヒドロフランを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bを加熱することと、
(b)当該固体を回収して、形態B無水物を調製することと、を含む。
形態C
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよび2−メトキシエタノールを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Cを調製することと、を含む。
形態D
(a1)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAc、ジオキサン、および酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンおよび酢酸プロピルから選択される溶媒とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Dを調製することと、を含む。
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、EtOAcとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態D酢酸エチルを調製することと、を含む。
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、ジオキサンとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Dジオキサンを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、アセトンとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Dアセトンを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸プロピルとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態D酢酸プロピルを調製することと、を含む。
形態E
(a)塩基性条件下で、THF中の1−(4−((4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチル−フェニル)アミノ)キナゾリン−6−イル)−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)チオ尿素を混合することと、
(b)水をこの混合物に加えて、N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの油を形成することと、
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eとして生成物を回収することと、を含む。
形態F
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eと、酢酸エチルとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Fを調製することと、を含む。
形態G
(a1)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合すること、または
(a2)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルおよびMIBKから選択される溶媒とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Gを調製することと、あるいは
(c)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(d)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(e)当該固体を再結晶して、形態Gを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランと、20:80のTHF:水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Gヘミテトラヒドロフランを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Aと、テトラヒドロフランとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Gモノテトラヒドロフランを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、酢酸イソプロピルとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態G酢酸イソプロピルを調製することと、を含む。
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MIBKとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Gメチルイソブチルケトンを調製することと、を含む。
形態H
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、MTBEとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Hを調製することと、を含む。
形態I
(a)非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンと、キシレンとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Iを調製することと、を含む。
形態J
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、2−メトキシエタノールとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Jを調製することと、を含む。
形態K
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、DMEとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Kを調製することと、を含む。
形態L
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Eまたは非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンのいずれかと、MeOAcとを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Lを調製することと、を含む。
形態M
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、1:1のTHF:水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Mを調製することと、を含む。
形態N
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、水中の1%のカルボキシルメチルセルロースナトリウム、0.1%のTween(登録商標)の溶液とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Nを調製することと、を含む。
形態O
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランと、THFとを混合することと、
(b)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンおよびTHFを含む溶液を作製することと、
(c)当該固体を再結晶して、形態Oを調製することと、を含む。
形態P
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gテトラヒドロフランと、水とを混合することと、
(b)当該固体を再結晶して、形態Pを調製することと、を含む。
非晶質
(a)N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールと、3:7の水:THFとを混合することと、
(b)ステップ(a)の溶液を超音波で処理することと、
(c)当該溶液を冷凍し、凍結乾燥させて、非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンを調製することと、を含む。
化合物の合成
投与および薬学的製剤
本発明の化合物による治療方法
併用療法
説明のために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することのみを意味することを理解されよう。当業者は、記載される化学反応が、本明細書に記載される化合物または多形体を調製するために容易に適合され得、本化合物または多形体を調製するための代替の方法が、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本化合物または多形体の合成は、当業者には明らかな修正により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されるもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、および/または反応条件の日常的な修正を行うことにより、首尾よく行われ得る。代替として、本明細書に開示される、または当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に記載される化合物または多形体を調製するための適用性を有するものとして認識されよう。当業者はまた、記載される多形体および組成物が、他の多形体および組成物を調製するために容易に適合され得、本多形体および組成物を調製するための代替的な方法、ならびに代替の組成物は、本発明の範囲内にあるとみなされることも認識するであろう。
(実施例1)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態A
(実施例2)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bメタノールの同形溶媒和物
(実施例3)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bエタノールの同形溶媒和物
(実施例4)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bイソプロピルアルコールの同形溶媒和物
(実施例5)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトニトリルの同形溶媒和物
(実施例6)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bアセトンの同形溶媒和物
(実施例7)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bジクロロメタンの同形溶媒和物
(実施例8)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Bテトラヒドロフランの同形溶媒和物
(実施例9)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態B無水物
(実施例10)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態C
(実施例11)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸エチルの同形溶媒和物
(実施例12)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dジオキサンの同形溶媒和物
(実施例13)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Dアセトンの同形溶媒和物
(実施例14)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態D酢酸プロピルの同形溶媒和物
(実施例15)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態E
(実施例16)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態F
(実施例17)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gヘミテトラヒドロフランの同形溶媒和物
(実施例18)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gモノテトラヒドロフランの同形溶媒和物
(実施例19)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態G酢酸イソプロピルの同形溶媒和物
(実施例20)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態Gメチルイソブチルケトンの同形溶媒和物
(実施例21)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態H
(実施例22)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態I
(実施例23)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態J
(実施例24)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態K
(実施例25)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態L
(実施例26)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態M
(実施例27)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態N
(実施例28)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態O
(実施例29)
N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミンの形態P
(実施例30)
非晶質N4−(4−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−N6−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)キナゾリン−4,6−ジアミン
(実施例31)
薬学的組成物
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