ES2915830T3 - Forma cristalina del inhibidor de parp-1 y procedimiento de preparación del mismo - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina A del compuesto de fórmula I, en la que, el patrón de difracción de rayos X en polvo expresado por un ángulo de difracción de 2θ obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka tiene picos característicos en 9,58, 15,25, 17,09, 18,63, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97,
Description
DESCRIPCIÓN
Forma cristalina del inhibidor de parp-1 y procedimiento de preparación del mismo
La presente invención reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente China No. CN201710737513.4, presentada el 24 de agosto de 2017.
Campo de la invención
La invención se refiere a una forma cristalina del inhibidor de PARP-1 y a un procedimiento de preparación del mismo.
Técnicas anteriores
Las poli (ADP ribosa) polimerasas (PARP), que se caracterizan por la poli adenosina difosfato-ribosilación, constituyen una superfamilia de 18 enzimas celulares nucleares y citoplasmáticas. PARP-1 es uno de los miembros importantes de la familia PARP y se considera un objetivo prometedor para explorar nuevos tratamientos contra el cáncer. El documento ZL201180003990.9 divulgó un nuevo inhibidor de PARP, 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonil]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I). El compuesto puede inhibir la actividad de la enzima PARP de forma significativa in vitro, y puede inhibir el crecimiento del tumor de forma significativa en el modelo de tumor trasplantado de ratón desnudo. Mientras tanto, los datos toxicológicos en ratas y perros también confirmaron que el compuesto tiene la correspondiente seguridad. La estructura específica es la siguiente:
La polimorfia se refiere al fenómeno de que las sustancias sólidas existen en dos o más disposiciones espaciales diferentes, que tienen propiedades físicas y químicas distintas. La biodisponibilidad del mismo producto farmacéutico también puede diferir entre las distintas formas cristalinas debido a las diferentes disposiciones. Teniendo en cuenta la importancia de las formas cristalinas y su estabilidad de los fármacos sólidos en el tratamiento clínico, es necesario que los investigadores de fármacos lleven a cabo investigaciones sobre múltiples formas cristalinas de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I).
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona una forma cristalina A de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I), que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de la radiación Cu-Ka, que tiene picos característicos en 9,58, 15,25, 17,09, 18,63, 21,11,22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97,
Además, en un ejemplo no limitado, la forma cristalina A del compuesto de fórmula I se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka, que tiene picos característicos en 9,58, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11,22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97. Además, la forma cristalina A del compuesto de fórmula I se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka, que tiene picos característicos en 9,58, 10,22, 13,00, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11,22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.
En una realización preferida, la forma cristalina A del compuesto de fórmula I se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka, que tiene picos característicos en 9,58, 10,22, 12,76, 13,00, 15,25, 15,82, 16,11, 16,90, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 20,65, 21,11,22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97. Además, en la Figura 1 se muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina A.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación para la forma cristalina A del compuesto de fórmula I, que comprende:
(a) añadir 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonil]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a un disolvente (I), disolver por agitación o calentamiento, filtrar, concentrar hasta sequedad, en la que el disolvente (I) se selecciona entre al menos uno de los siguientes: butanona, diclorometano, acetato de etilo y tetrahidrofurano, el volumen utilizado es de 20 a 200 veces el peso de la fórmula I, preferentemente de 50 a 100 veces, y puede ser de 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 veces en una realización no limitada;
(b) añadir un disolvente (II), disolver dicho sólido por agitación o calentamiento y agitar para su cristalización; o añadir un disolvente (II), calentar y batir a reflujo, agitar y enfriar;
(c) filtrar para obtener el cristal del compuesto de fórmula I.
El disolvente (II) descrito en el presente procedimiento puede seleccionarse entre, pero sin limitarse a, al menos uno de los siguientes: butanona, tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol, agua acetonitrilo y acetato de etilo, preferentemente entre butanona, tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol/agua, tetrahidrofurano/agua, acetona/agua, acetonitrilo, acetonitrilo/agua, acetato de etilo, butanona/agua; el volumen del disolvente (II) utilizado puede ser de 1 a 100 veces el peso de la fórmula I, preferentemente de 5 a 70 veces, y puede ser de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 2728, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 veces en una realización no limitada.
La temperatura de cristalización descrita en este procedimiento puede ser de 0-40 °C, y en una realización no limitada, la temperatura de cristalización puede ser de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 °C, preferentemente 10-30 °C.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica sólida, que se prepara a partir de la forma cristalina A del mencionado compuesto de fórmula I. La composición farmacéutica también puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse además en una solución inyectable o en una preparación sólida con una preparación intermedia, y la preparación sólida se selecciona entre, pero no se limita a, comprimidos, píldoras, gránulos, inyecciones de polvo liofilizado o cápsulas.
Además, el excipiente en la preparación sólida es bien conocido o puede ser determinado por los expertos en la técnica, y se selecciona entre, pero no se limita a, al menos uno de un desintegrante, un relleno, un aglutinante y un lubricante; el excipiente en la solución inyectable se selecciona entre, pero no se limita a, al menos uno de un portador líquido fisiológicamente aceptable no tóxico, tal como solución salina fisiológica, agua para inyección, solución inyectable de glucosa al 5%, solución inyectable de cloruro sódico de glucosa, regulador de pH o conservante.
La presente invención también proporciona un uso de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I o de la mencionada composición farmacéutica en la preparación de un medicamento para inhibir PARP, o un uso en la preparación de un medicamento que se utiliza como adyuvante o para hacer que las células tumorales sean sensibles a la radiación ionizante o a la quimioterapia en el tratamiento del cáncer, el cáncer se selecciona entre el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata, el cáncer de recto, el cáncer de hígado o el cáncer de colon.
Además, el medicamento mencionado puede utilizarse en combinación con una dosis terapéuticamente eficaz de productos farmacéuticos seleccionados entre temozolomida, doxorrubicina, cisplatino, carboplatino o dacarbazina.
El "patrón de difracción de rayos X en polvo o XRPD" en la presente invención se refiere a aquel de acuerdo con la fórmula de Bragg 2dsin0 = nA (en la que A es la longitud de onda de los rayos X, A = 154056Á, y el orden de difracción n es cualquier número entero positivo, se toma generalmente el pico de difracción de primer orden, n = 1), cuando los rayos X inciden con un ángulo de pastoreo (ángulo de complemento del ángulo de incidencia, también conocido como ángulo de Bragg) sobre un plano atómico de una muestra de cristal o de un cristal parcial con un espaciamiento del plano de red de d, se puede satisfacer la fórmula de Bragg, obteniéndose así el patrón de difracción de rayos X en polvo.
La "calorimetría diferencial de barrido o DSC" en la presente invención se refiere a que durante el proceso de
calentamiento o de temperatura constante de la muestra, se mide la diferencia de temperatura y la diferencia de flujo de calor entre la muestra y la referencia para caracterizar todos los cambios físicos y los cambios químicos relacionados con los efectos térmicos, con el fin de obtener la información de transición de fase de la muestra. El "ángulo 20 o 20" en la presente invención se refiere a un ángulo de difracción, 0 es un ángulo de Bragg, con la unidad como ° o grado.
El intervalo de error de 20 en la presente invención puede ser ±0,5, y también puede ser ±0,1, ±0,2, ±0,3, ±0,4, ±0,5. El "batido" descrito en la presente invención se refiere a un procedimiento para purificar utilizando las características de mala solubilidad de una sustancia en un disolvente, pero buena solubilidad de las impurezas en el disolvente. La purificación por batido puede eliminar el color, cambiar la forma del cristal o eliminar una pequeña cantidad de impurezas.
La temperatura de secado en la presente invención es generalmente de 20°C-100°C, preferentemente de 30°C-70°C, y el secado puede realizarse bajo presión atmosférica o bajo presión reducida. Preferentemente, el secado se realiza bajo presión reducida.
La 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) utilizada en la presente invención puede adquirirse o prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en ZL2011800039909. Pueden adquirirse otros reactivos químicos o disolventes utilizados en la presente invención.
El "espaciado cristalino interplanar o espaciado interplanar (valor d)" en la presente invención se refiere a que en la red espacial se seleccionan tres vectores unitarios no paralelos a, b y c que conectan cada uno dos puntos adyacentes de la red, que dividen la red en unidades paralelepípedas yuxtapuestas, denominadas espaciado cristalino interplanar. La red espacial se divide por las líneas conectadas entre las unidades de paralelepípedo determinadas, para obtener un conjunto de rejillas lineales, que se denominan red espacial o red de cristal. La red y la red de cristal reflejan la periodicidad de la estructura del cristal con puntos y líneas geométricas, respectivamente. Los distintos planos cristalinos tienen diferentes distancias interplanares (es decir, la distancia entre dos planos cristalinos paralelos adyacentes); la unidad es A o angstrom.
Condiciones de prueba del aparato utilizado en los experimentos de la presente invención:
1. Calorímetro Diferencial de Barrido, DSC
Modelo de instrumento: Sistema de análisis térmico Perkin-Elmer Serie Pyris 7 Gas de purga: nitrógeno
Velocidad de calentamiento: 10,0°C/min
Intervalo de temperaturas: 50-250 °C
2. Difracción de rayos X en polvo, XRPD
(1) Modelo de instrumento: Difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 Discover A25 Rayo: Rayos Cu-Ka monocromos (A = 1,5418A)
Procedimiento de escaneo: 0/20, intervalo de escaneo: 8-35°
Voltaje: 40KV, intervalo de temperatura: 294K.
Breve Descripción de los Dibujos
Figura 1: Patrón XRPD de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I.
Figura 2: Espectro DSC de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I.
Figura 3: Patrón XRPD de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I tras 6 meses de prueba de estabilidad acelerada (40°C, humedad relativa del 75 %).
Figura 4: Patrón XRPD comparativo de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I tras la prueba de estabilidad acelerada.
Figura 5: Patrón XRPD de un compuesto amorfo de fórmula I.
Descripción detallada de las realizaciones ilustradas
En lo sucesivo, la presente invención se explicará con más detalle en combinación con ejemplos o ejemplos experimentales. Los ejemplos o ejemplos experimentales de la presente invención sólo se utilizan para ilustrar la solución técnica de la presente invención, y no limitan el alcance de la misma.
Ejemplo 1: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0 g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en 20ml de butanona, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1,6g de un sólido blanco. El patrón XRPD de esta muestra cristalina se muestra en la Figura 1 y su espectro DSC se muestra en la Figura 2. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,4 °C, y la temperatura de fusión inicial es de 242,0 °C. Las posiciones de los picos característicos se muestran en la Tabla 1 a continuación:
Tabla 1
(continuación)
Ejemplo 2: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 0,7g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de244,3 °C, y la temperatura de fusión inicial es 242,1 °C.
Ejemplo 3: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en 20 ml de acetona, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1.s4g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,2 °C, y la temperatura de fusión inicial es 242,1 °C.
Ejemplo 4: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en 20 ml de metanol, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1, 3g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,3 °C, y la temperatura de fusión inicial es 242,2 °C.
Ejemplo 5: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en 20 ml de etanol, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1,8g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,1 °C, y la temperatura de fusión inicial es 241,9 °C.
Ejemplo 6: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se añadió a 20ml de tetrahidrofurano, se añadieron 100ml de agua gota a gota bajo calentamiento y reflujo, se agitó para la cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1, 9g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,1 °C, y la temperatura de fusión inicial es 241,9 °C.
Ejemplo 7: preparación de la forma cristalina A
2.0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) se añadió a 160ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se añadió a 20ml de acetona, se añadieron 100ml de agua gota a gota bajo calentamiento y reflujo, se agitó para la cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, 1.se obtuvieron 6g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,1 °C, y la temperatura de fusión inicial es de 241,8 °C.
Ejemplo 8: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se añadió a 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 100 ml de agua gota a gota bajo calentamiento y reflujo, se agitó para la cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1,9g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 243,7 °C, y la temperatura de fusión inicial es 241,6 °C.
Ejemplo 9: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se añadió a 20 ml de acetonitrilo, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1,8g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de244,3 °C, y la temperatura de fusión inicial es 242,1 °C.
Ejemplo 10: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se disolvió en 20 ml de acetato de etilo, se agitó para su cristalización a temperatura ambiente, se filtró y se secó, obteniéndose 1,8g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 244,0° C, y la temperatura de fusión inicial es 241,6 °C.
Ejemplo 11: preparación de la forma cristalina A
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a 160 ml de butanona, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad, luego se añadió a 21 ml de butanona, se añadieron 80 ml de agua gota a gota bajo calentamiento y reflujo, calentamiento y reflujo para batir durante 10h, se enfrió, se filtró y se secó, obteniéndose 1,2g de un sólido blanco. El pico de fusión DSC de la muestra se sitúa alrededor de 243,9 °C, y la temperatura de fusión inicial es 241,7 °C.
El análisis exhaustivo de los datos de difracción de polvo de rayos X y DSC muestra que las formas cristalinas sólidas obtenidas por cristalización en las condiciones de los sistemas de disolventes mencionados anteriormente son completamente consistentes, y son todas la forma cristalina A.
Ejemplo 12: estudio sobre la estabilidad de los cristales
La muestra del Ejemplo 1 se sometió a una prueba de estabilidad acelerada (40 °C, humedad relativa del 75%) durante 6 meses y luego se envió a XRD para su análisis, y se comparó con los datos originales para confirmar si la forma cristalina había cambiado. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Entre ellos, el patrón XRPD de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I después de 6 meses de la prueba de estabilidad acelerada (40 °C, humedad relativa del 75%) se muestra en la Figura 3. En la Figura 4 se muestra el patrón XRPD comparativo de la forma cristalina A del compuesto de fórmula I después de la prueba de estabilidad acelerada.
Tabla 2: Comparación de los datos de XRD de la muestra y de la muestra después de 6 meses de prueba de estabilidad acelerada
(continuación)
Conclusión:
La forma cristalina de la muestra no cambió después de ser colocada bajo condiciones de prueba de estabilidad acelerada (40 °C, humedad relativa del 75 %) durante 6 meses, lo que indica que la forma cristalina es estable y adecuada para el desarrollo de medicamentos,
Ejemplo 13:
El ácido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il) metil]benzoico 1a (780mg, 2,65mmol) se disolvió en 15 ml de N,N-dimetilformamida, luego el hexafluorofosfato de benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametilurea (1,80g, 4,77mmol), 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidrogeno-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (560mg, 2,92mmol, preparado por el procedimiento conocido en la "patente WO2009025784") y N,N-diisopropiletilamina(1,4ml, 7,95mmol) se añadieron y reaccionaron durante 12 horas. Se concentró a presión reducida, se añadió con 30 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (30 ml*3), se combinaron las fases orgánicas, se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, los residuos se eludieron y se purificaron con metanol/diclorometano mediante cromatografía en capa fina, obteniéndose 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (2 l0 mg, sólido amarillo pálido). No se detectaron picos característicos significativos mediante XRPD, como se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 14:
Se añadieron 2,0g de 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) al diclorometano, se disolvió por calentamiento, se filtró, se concentró hasta sequedad y se obtuvo el sólido. No se detectaron picos característicos significativos mediante XRPD.
Claims (12)
1. Una forma cristalina A del compuesto de fórmula I, en la que, el patrón de difracción de rayos X en polvo expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka tiene picos característicos en 9,58, 15,25, 17,09, 18,63, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97,
2. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, el patrón de difracción de rayos X en polvo expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka tiene picos característicos en 9,58, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.
3. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que, el patrón de difracción de polvo de rayos X expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka tiene picos característicos en 9,58, 10,22, 13,00, 15,25, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.
4. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que, el patrón de difracción de rayos X en polvo expresado por un ángulo de difracción de 20 obtenido mediante el uso de radiación Cu-Ka tiene picos característicos en 9,58, 10,22, 12,76, 13,00, 15,25, 15,82, 16,11, 16,90, 17,09, 18,29, 18,63, 19,18, 20,65, 21,11, 22,79, 23,99, 24,23, 27,26, 28,97.
5. La forma cristalina A de acuerdo con la reivindicación 1, en la que, el patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido utilizando la radiación Cu-Ka se muestra en la Figura 1.
6. Un procedimiento de preparación de la forma cristalina A de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 5, que comprende:
(a) añadir 4-[[3-[[2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-il]carbonilo]-4-fluorofenil]metil-1(2H)-ftalazinona (fórmula I) a un disolvente (I) disolver, filtrar, concentrar hasta sequedad, en el que el disolvente (I) se selecciona entre al menos uno de los siguientes: butanona, diclorometano, acetato de etilo y tetrahidrofurano;
(b) añadir un disolvente (II), disolver dicho sólido por agitación o calentamiento y agitar para su cristalización; o añadir un disolvente (II), calentar y batir a reflujo, agitar y enfriar;
(c) filtrar para obtener el cristal del compuesto de fórmula I.
7. El procedimiento de preparación de acuerdo con la reivindicación 6, en el que, el disolvente (II) se selecciona entre al menos uno de los siguientes: butanona, tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo agua y acetato de etilo, preferentemente entre butanona, tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol/agua, tetrahidrofurano/agua, acetona/agua, acetonitrilo, acetonitrilo/agua, acetato de etilo, butanona/agua.
8. Una composición farmacéutica, que contiene un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en forma de cristal A.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que contiene además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. La forma cristalina A del compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para su uso en el tratamiento del cáncer como adyuvante o para hacer que las células tumorales sean sensibles a la radiación ionizante o a la quimioterapia.
11. La forma cristalina A del compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 para su uso en el tratamiento del cáncer, donde el cáncer se selecciona entre el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata, el cáncer de recto, el cáncer de hígado o el cáncer de colon.
12. La forma cristalina A del compuesto de fórmula I para su uso, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en la que, la forma cristalina A del compuesto de fórmula I, o la composición farmacéutica se utiliza además en combinación con una dosis terapéuticamente eficaz de productos farmacéuticos seleccionados entre temozolomida, doxorrubicina, cisplatino, carboplatino o dacarbazina.
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